US Regulation of Biosimilars

US Regulation of Biosimilars:
Still Too Early to Know What It All Means
Regulação de Biosimilares dos EUA:
Ainda é muito cedo para saber o que tudo
isso significa
Philip Katz
Hogan Lovells US LLP
September 10, 2012
São Paulo, Brazil
US & Brazil: Navigating New Frontiers in
Pharmaceutical, Medical Device &
Food Law & Regulation
EUA e Brasil: Navegando em Novas
Fronteiras na Indústria Farmacêutica,
Aparelhos Médicos e Legislação
Alimentícia e Regulamentações
Overview
Escopo
• Food, Drug, and Cosmetic Act (FDCA)
• Ato Alimentício, Medicamentoso e
Cosmético (AMRC)
– Hatch-Waxman Amendments
– Alterações de Hatch-Waxman
– Generic drugs and other follow-on products
– Medicamentos genéricos e outros produtos
sucessores
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Overview
Escopo
• Public Health Service Act (PHSA)
• Ato de Serviço da Saúde Pública (ASSP)
– Biologics Price Control and Innovation Act (BPCIA)
– Ato de Controle de Preço Biológico e Inovações
(ACPBI)
– Biosimilars
– Biosimilares
• Next Steps / Open Issues
• Próximos passos / Questões em aberto
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Food, Drug, and Cosmetic Act
Ato Alimentício, Medicamentoso e
Cosmético (AMRC)
• “Drug” is defined to include articles intended:
• “Medicamento” é definido para incluir artigos
planejados:
– for use in the diagnosis, cure, mitigation,
treatment or prevention of disease, or
– para usar em diagnósticos, cura,
mitigação, tratamento ou prevenção de
doenças, ou
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Food, Drug, and Cosmetic Act
Ato Alimentício, Medicamentoso e
Cosmético (AMRC)
– to affect the structure or function of the body
– para afetar a estrutura ou função do corpo
• This includes chemically synthesized molecules
and biologically derived products, which typically
have larger, more complex molecules
• Isso inclui moléculas quimicamente sintetizadas
e produtos biologicamente derivados, o que
tipicamente tem moléculas maiores e mais
complexas
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FDCA Approval Pathways
AMRC Caminhos para aprovação
• New Drug Application (NDA)
• Aplicação de Novos Medicamentos (ANM)
– Innovator/Pioneer drug must demonstrate safety
and efficacy with clinical data
– A droga inovadora/pioneira deve demonstrar
segurança e eficácia com dados clínicos
– Drug that is similar to an approved drug may rely to
some degree on the previous drug’s safety and
efficacy [505(b)(2) NDA]
– Um medicamento que é similar a um outro
aprovado pode depender de algum grau sobre a
segurança e eficácia do anterior [505(b)(2) NDA]
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FDCA Approval Pathways
AMRC Caminhos para aprovação
• Abbreviated New Drug Application (ANDA)
• Aplicação Abreviada do Novo Medicamento
(AANM)
– Generic drug demonstrates sameness to
an approved product
– Medicamentos genéricos demonstram
similaridade aos produtos aprovados
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Generic Drugs
Medicamentos Genéricos
• Safety and efficacy are implied by sameness
to approved “reference listed drug” (RLD)
• Segurança e eficácia estão implícitas pela
similaridade para aprovação do
“medicamento de referência listado” (MRL)
– Same active ingredient, strength, dosage
form, route of administration
– Ingredientes ativos similares, força,
fórmula de dosagem, rota de
administração
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Generic Drugs
Medicamentos Genéricos
– Bioequivalent
– Bioequivalente
– Same labeling, with exceptions for indications
and other information protected by patent or
regulatory exclusivity
– Mesmo rótulo, com exceções para indicações e
outras informações protegidas por patente ou
exclusividade reguladora
• Pharmacy substitution under state law
• Substituição farmacêutica sob lei estadual
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505(b)(2) NDAs
• Product is similar to, but not the same as,
RLD, and therefore can’t submit ANDA
• Produto é similar, mas não idêntico, MRL, e,
portanto, não pode apresentar AANM
• Rely on LMR safety/efficacy to the extent
permitted by nature and extent of similarity.
• Conte com a segurança e eficácia MRL , na
medida permitida pela natureza e extensão
de similaridade
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505(b)(2) NDAs
• Provide original data as necessary because of
differences
• Fornecer dados originais como necessário por
causa das diferenças
• Demonstrating sameness of active ingredient
can be difficult for complex molecules, which can
lead to 505(b)(2) NDA
• Demonstrando uniformidade de ingrediente
ativo pode ser difícil para moléculas complexas,
que podem conduzir a 505 (b) (2) NDA
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Exclusivity & Patent Protection
Exclusividade e Proteção de patente
• Benefits to RLD sponsor:
• Beneficios para o patrocinador do MRL:
– New Chemical Entity (NCE) exclusivity
– Nova Entidade Química Exclusiva (NEC)
– New clinical trials exclusivity
– Novos ensaios clínicos exclusivos
– Orphan drug exclusivity
– Exclusividades de medicamentos órfãos
– Pediatric exclusivity
– Pediatria exclusiva
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Exclusivity & Patent Protection
Exclusividade e Proteção de patente
– Patent term extension
– Extenção de termo de patente
– Patent listing and certification
– Certificado e listagem de patente
• Benefit to first generic to challenge RLD
patent is 180-day exclusivity
• Benefício para primeiro genérico a desafiar
patente MRL é de 180 dias exclusivos
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Complex Molecules Under FDCA
Moléculas complexas sob AMRC
• Certain therapeutic proteins and other
complex, biologically derived products have
been approved under FDCA
• Certas proteínas terapêuticas e outros
complexos, produtos derivados
biologicamente foram aprovadas sob AMRC
– Lovenox (enoxaparin sodium)
– Lovenox (enoxaparina sódica)
– Copaxone (glatiramer acetate)
– Copaxone (acetato de glatirâmer)
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Complex Molecules Under FDCA
Moléculas complexas sob AMRC
• FDA has been creative in how sameness of
active ingredient can be shown, so ANDAs
have become possible
• FDA foi criado como cópia do ingrediente
ativo podendo ser mostrado, assim ANDAs
tornaram-se possíveis
• These products will be transitioned to BPCIA
• Estes produtos serão transferidos para o
BPCIA
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Public Health Service Act
Ato de serviço de saúde publica
• “Biological product” is a virus, therapeutic
serum, toxin, antitoxin, vaccine, blood, blood
component or derivative, allergenic product,
protein (not a chemically synthesized
polypeptide), or analogous product, or
arsphenamine or derivative of arsphenamine
(or any other trivalent organic arsenic
compound), this is applicable to preventing,
treating or curing a disease or condition.
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Public Health Service Act
Ato de serviço de saúde publica
• Produto biológico "é um vírus, soro
terapêutico, toxina, antitoxina, vacina, sangue,
componentes de sangue ou derivado, produto
alergénico, proteína (não é um polipeptídeo
sintetizado quimicamente), ou um produto
análogo ou derivado de arsphenamine ou
arsphenamine (ou qualquer outro trivalente
composto orgânico de arsénio), isto é aplicável
para a prevenção, tratamento ou cura de uma
doença ou condição.
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PHSA Approval Pathways
Caminho de aprovação PHSA
• Biologic License Application (BLA)
• Aplicação de Licença Biológica(ALB)
– Sponsor must demonstrate “safety, purity
and potency,” which is equivalent to NDA’s
safety and efficacy
– Patrocinador deverá demonstrar a "pureza,
segurança e potência", o qual é
equivalente à segurança e eficácia do
AMN
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PHSA Approval Pathways
Caminho de aprovação PHSA
– Until BPCIA, no abbreviated pathway for a followon product
– Até BPCIA, nenhum caminho abreviado para um
produto sucessor
• Biosimilar Application (351(k) BLA)
• Aplicação biosimilar (351 (k) ALB)
– Must demonstrate safety, purity, potency, but
may rely to some degree on similarity to an
approved “reference product” (RP)
– Devem demonstrar segurança, pureza, potência,
mas pode-se confiar em algum grau na
semelhança com um "medicamento de
referência" aprovado (PR)
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Biosimilarity
Biosimilaridade
• A “biosimilar” product:
• Um produto “biosimilar”:
– Is “highly similar” to the RP, despite “minor
differences in clinically inactive
components,” and
– É "muito semelhante" ao PR, apesar das
"pequenas diferenças de componentes
clinicamente inativos", e
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Biosimilarity
Biosimilaridade
– Has no “clinically meaningful differences”
with the RP in terms of safety, purity, or
potency
– Não tem "diferenças clinicamente
significativas", com a PR em termos de
segurança, pureza ou potência
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Biosimilar Applications
Aplicações Biosimilares
• Must show biosimilarity by:
• Deve apresentar biosimilaridade por:
– Analytical studies showing that the product
is highly similar to the reference product
– Estudos analíticos mostram que o produto
é altamente similar ao produto referência
– Animal studies, including toxicity
assessment
– Estudos em animais, incluindo avaliação
de toxicidade
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Biosimilar Applications
Aplicações Biosimilares
• Must show biosimilarity by:
• Deve apresentar biosimilaridade por:
– Clinical data (including PK or PD and
immunogenicity) demonstrating safety,
purity, and potency in one or more
indications for which RP is approved
– Os dados clínicos (incluindo PK ou PD e
imunogenicidade) demostrando
segurança, pureza e potência em uma ou
mais indicações para cada PR é aprovada
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Biosimilar Applications
Aplicações Biosimilares
• Must demonstrate:
• Devem demonstrar:
– Same mechanism of action as RP, to the
extent known
– Mesmo mecanismo de reação do PR, na
medida conhecida
– Indication(s) for which approval is sought are
previously approved for RP
– Indicação (ões) para cada aprovação
solicitada são previamente aprovadas pelo
PR
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Biosimilar Applications
Aplicações Biosimilares
• Must demonstrate:
• Devem demonstrar:
– Route of administration, dosage form, and
strength are same as RP
– Rota de administração, formulário de
dosagem e força são os mesmos do PR
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Biosimilar Applications
Aplicações Biosimilares
• FDA may waive any of the biosimilarity
requirements
• FDA pode renunciar a qualquer um dos
requisitos de biosimilaridade
– FDA guidance suggests that greater confidence
in similarity from analytical and animal data will
lead to reduced requirements for clinical data
– Guia do FDA sugere que uma maior confiança
na similaridade dos dados analíticos e animais
vão reduzir requerimentos de dado clínicos
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Biosimilar Applications
Aplicações Biosimilares
• FDA may waive any of the biosimilarity
requirements
• FDA pode renunciar a qualquer um dos
requisitos de biosimilaridade
– FDA will consider “totality of the evidence” in
determining what data are necessary to
demonstrate biosimilarity
– FDA vai considerar “totalidade das evidências”
na determinação de quais dados serão
necessários para demonstrar biosimilaridade
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Biosimilar Applications
Aplicações Biosimilares
• Demonstration of biosimilarity with regard to a single
indication can be basis for approving a biosimilar product
for multiple indications
• Demonstração de biossimilaridade em relação à uma
única indicação pode ser base para abrovação de um
produto biosimilar com múltiplas indicações
• Under certain conditions, sponsor may rely on data from
comparator products not licensed in the US
• Sob certas condições, o patrocinador pode confiar em
dados de produtos comparativos não licenciados nos
EUA
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Biosimilar Applications
Aplicações Biosimilares
• Labeling must provide information necessary for
healthcare provider to make informed decisions
• Rotulagem deve fornecer informações necessárias
para os profissionais da saúde tomarem decisões
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Interchangeability
Intercambialidade
• “Biosimilarity” is not like the “sameness” of a
generic drug
• “Biosimilaridade” não é como a “igualdade”
de uma droga genérica
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Interchangeability
Intercambialidade
• BPCIA provides for a separate finding that a
biosimilar product is interchangeable with the
RP
• BPCIA prevê uma separação que um produto
biosimilar é intercambiável com um PR
– By definition, an interchangeable product is one
that may be substituted for the RP without the
intervention of the prescribing healthcare provider
– Por definição, um produto intercambiável é um
produto que pode ser substituído por um PR sem
a intervenção do médico para prescrevê-lo
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Interchangeability
Intercambialidade
• To be interchangeable, a product must be biosimilar, and
expected to produce the same clinical result as the RP “in any
given patient”
• Para ser intercambiável, um produto deve ser biosimilar e
espera-se que ele produza os mesmos resultados clínicos
que o PR “em um determinado paciente”
– If the product is administered more than once to a patient, the
applicant must show that switching between the biosimilar and
RP presents no greater risk (safety or reduced efficacy) than
continued use of the RP
– Se o produto for admistrado mais de uma vez em um paciente, a
aplicação deve mostrar que a mudança entre o biosimilar e o PR
não apresenta maior risco (segurança ou redução de eficácia)
do que o uso continuo do PR
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RP Exclusivity
Exclusivadade PR
• No biosimilar application may be submitted
until four years after RP approval, or
approved until 12 years after BP approval
• Nenhuma aplicação biosimilar deve ser
apresentada até 4 anos após aprovação do
PR ou aprovada até 12 anos após aprovação
do PR
• No exclusivity for supplement to BP BLA
• Sem exclusividade para suplemento BP BLA
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RP Exclusivity
Exclusivadade PR
• New BLA for BP gets exclusivity only with
structural modification leading to change in
safety, purity, or potency
• Novo BLA para BP tem exclusividade
somente com modificação estrutural principal
com segurança, pureza e potência
• Pediatric exclusivity
• Exclusividade pediátrica
• Orphan drug exclusivity
• Exclusividade de medicamento órfão
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Biosimilar Exclusivity
Exclusividade Biossimilar
• First biosimilar found to be interchangeable with RP
gets a period of exclusivity blocking approval of
another interchangeable biosimilar
• O primeiro biosimilar encontrado para
intercambialidade com o PR recebe um período de
exclusividade que bloqueia a aprovação de outro
biossimilar intercambiável
– Length of period varies, but doesn’t exceed one year
– A duração do período varia, mas não pode ultrapassar um
ano
– Exclusivity blocks finding of interchangeability, but not
approval of biosimilar
– Blocos de exclusividade encontrados em
intercambialidade, mas não a aprovação do biosimilar
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Next Steps
Próximos passos
• BPCIA is in early stages of implementation
• BPCIA está em estágios iniciais de implementação
– Much will be resolved through regulations (which will take
years), agency guidance documents, and decisions on
individual applications
– Muita coisa vai ser resolvida através de regulamentos (que
vai levar anos), documentos de orientação da agência, e
decisões em aplicações individuais
– As of December 2011, FDA had received 31 pre-IND meeting
requests, referencing 11 different RPs
– Em Dezembro de 2011 a FDA recebeu 31 pedidos de
reunião pre-IND, referenciando 11 PR’s diferentes
– In February 2012, FDA issued three draft guidance
documents
– Em Fevereiro de 2012 a FDA emitiu três documentos de
orientação de projetos
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Open Issues
Questões em aberto
• Among the outstanding questions:
• Entre as questões pendentes:
– Can RP be a pre-BPCIA product?
– Um PR pode ser um produto pre-BPCIA?
– Can FDA waive clinical trials requirement?
– A FDA pode renunciar as exigências de
testes clínicos?
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Open Issues
Questões em aberto
• Among the outstanding questions:
• Entre as questões pendentes:
– How will finding of interchangeability intersect with
state laws governing drug substitution?
– Como encontrar intersecções intercambiais com leis
estaduais que regem a substituição das drogas?
– What must labeling contain to communicate
necessary information?
– Quais informações necessárias devem estar contidas
na rotulagem?
– What convention will govern non-proprietary names?
– Qual convenção irá governar as denominações
comuns?
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Thank you for your attention.
Obrigado pela atenção.
Philip Katz
Hogan Lovells US LLP
555 Thirteenth Street, NW
Washington, DC 20004
USA
[email protected]
+1.202.637.5632
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