Avanços Atuais no Manejo da Hepatite C

Avanços Atuais no
Manejo da Hepatite C
Visão Geral de Boceprevir
Estudos Clínicos Fase 3 de Boceprevir
•
SPRINT-2: Pacientes infectados pelo genótipo 1 do
HCV não submetidos a tratamento anteriormente
•
RESPOND-2: Pacientes infectados pelo genótipo 1 do
HCV que não responderam ao tratamento anterior
(com recidiva e resposta parcial)
SPRINT-2
The New England Journal of Medicine
Estabelecido em 1812
31 de março de 2011
Vol. 364
Nº 13
2011;364:1195-1206
Boceprevir para Pacientes com Infecção
Crônica pelo Genótipo 1 do HCV
Fred Poordad, M.D., Jonathan McCone, Jr., M.D., Bruce R. Bacon, M.D., Savino Bruno, M.D.,
Michael P. Manns, M.D., Mark S. Sulkowski, M.D., Ira M.Jacobson, M.D., K. Rajender Reddy, M.D.,
Zachary D. Goodman, M.D., Ph.D., Navdeep Boparai, M.S., Mark J. DiNubile, M.D., Vilma Sniukiene, M.D.,
Clifford A. Brass, M.D., Ph.D., Janice K. Albrecht, Ph.D. e Jean-Pierre Bronowicki, M.D., Ph.D.,
para Pesquisadores do Estudo SPRINT-2*
SPRINT-2: Desenho do Estudo
•
Randômico, duplo cego, controlado com placebo
•
Sujeitos adultos com hepatite C (Genótipo 1 do HCV)
crônica com níveis detectáveis do RNA do HCV e não
submetidos anteriormente a terapia de IFN α
•
Comparou dois esquemas terapêuticos de 800 mg de
boceprevir três vezes ao dia em combinação com PegIFN/RBV (Peg-IFN 1,5 μg/kg/semana por via
subcutânea e RBV [dose de 600 - 1400 mg/dia por via
oral dividida em duas vezes ao dia]) baseado no peso
com Peg-IFN/RBV em monoterapia
Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS). Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co., Inc.,
Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011.
SPRINT-2: Desenho do Estudo (cont.)
•
Os sujeitos foram distribuídos randomicamente na
proporção de 1:1:1 em duas coortes separadas
– Coorte 1: Não Negros
– Coorte 2: Negros
•
Os sujeitos foram estratificados por:
– Genótipo: 1a ou 1b
– Carga viral do RNA do HCV: 400.000 IU/mL
versus >400.000 IU/mL
•
Após a distribuição randômica e estratificação, os
sujeitos foram incluídos em um dos três braços de
tratamento
Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS). Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co., Inc.,
Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011.
SPRINT-2: Desenho do Estudo (cont.)
•
Futilidade: todos os sujeitos com nível detectável do RNA do HCV
no plasma na ST 24 foram descontinuados do tratamento
•
RVS (Resposta Virológica Sustentada): definida como nível
indetectável do RNA do HCV no plasma na Semana de
Acompanhamento (SA) 24
•
Aspectos demográficos dos pacientes:
– Média de idade: 49 anos
– Distribuição racial: 82% de brancos; 14% de negros, 4% de outras
raças
– Gênero: 60% de homens; 40% de mulheres
Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS). Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co., Inc.,
Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011.
SPRINT-2: Braços de Tratamento
Boceprevir 800 mg 3X/Dia (TID)
P, Peg-IFN alfa-2b 1,5 μg/kg/semana
R, RBV 600-1400 mg/dia
Peginterferona -2b/Ribavirina - 48 semanas (PR Braço de Controle)
PR
Placebo + PR
Resposta Rápida (nível indetectável do RNA-HCV na ST 8-24)
TOR (Terapia Orientada por Resposta) com Boceprevir
PR
Boceprevir + PR
Placebo + PR
Resposta Tardia (nível detectável do RNA-HCV na ST 8
e nível indetectável na ST 24)
Boceprevir/PR - 48 semanas (BOC/PR48)
PR
ST 0
Boceprevir + PR
ST 4
ST 8
ST 24 ST 28
ST 48
SA 24
Futilidade
Conselho Consultivo para Medicamentos Antivirais do FDA -- Food and Drug Administration (órgão de controle de
alimentos e medicamentos) dos EUA, 27 de abril de 2011, Silver Spring MD.
SPRINT-2: Distribuição de Pacientes
para o Braço que Recebeu TOR
106/368
Descontinuaram entre
ST 4 e ST 28
29%
18/368
Descontinuaram durante
Período Inicial (Lead-in) 5%
com PR
82/368
Designados para
receber TOR
por 48 semanas
44%
162/368
Designados para
receber TOR
por 28 semanas
22%
Conselho Consultivo para Medicamentos Antivirais do FDA -- Food and Drug Administration (órgão de controle de
alimentos e medicamentos) dos EUA, 27 de abril de 2011, Silver Spring MD.
SPRINT-2: Taxas de RVS e Recidiva para Todos
os Sujeitos Segundo o Braço de Tratamento
100
PR48
p<0,0001
TOR
80
p<0,0001
63%
BOC/PR48
66%
60
% de
pacientes
40
38%
22%
20
0
n=363
n=368
RVS
n=366
n=176
9%
9%
n=257
n=265
Recidiva †
A recidiva é calculada em pacientes que apresentaram nível indetectável no final do tratamento e não tinham dados
em falta no final do período de acompanhamento
Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS). Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co., Inc.,
Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011.
SPRINT-2: RVS nas Coortes Primárias de
Pacientes Segundo o Braço de Tratamento
PR48
100
TOR
p<0,001
p<0,001
p<0,001
BOC/PR48
p<0,001
p=0,004
80
67% 68%
63% 66%
RVS
(%)
60
40
p=0,04
137/
363
38%
53%
42%
40%
23%
20
137/ 233/ 242/
363 368 366
125/ 211/ 213/
311 316 311
Todos os pacientes
(Ambas as Coortes)
Coorte de Não Negros
12/
52
22/
52
29/
53
0
Poordad F et al. N Engl J Med 2011:364:1195-1206.
Coorte de Negros
SPRINT-2: RVS Geral em TOR & BOC/PR48
por Raça e Escala de Fibrose METAVIR
(F0/1/2/3 versus F4)
100
TOR
BOC/PR48
80
72%
73%
60
% de
pacientes
50%
42%
41%
5/
12
9/
22
54%
50%
40
20
202/
280
0
195/
268
F0/1/2/3
Não Negros
F4
20/
40
28/
52
0%
0/3
F0/1/2/3
1/2
F4
Negros
Intenção de Tratar Modificada
Conselho Consultivo para Medicamentos Antivirais do FDA -- Food and Drug Administration (órgão de controle de
alimentos e medicamentos) dos EUA, 27 de abril de 2011, Silver Spring MD.
SPRINT-2: RVS na TOR nas Coortes Primárias de
Tratamento Segundo o Nível de Detecção do RNA do
HCV entre a Semana 8 e a Semana 24
Nível indetectável
100
Detectável
97%
96%
87%
80
74%
72%
RVS
(%) 60
58%
40
20
156/162
143/147
59/82
52/70
0
Todos os pacientes
(Ambas as Coortes)
Coorte de Não Negros
Poordad F et al. N Engl J Med 2011:364:1195-1206.
13/15
7/12
Coorte de Negros
SPRINT-2: Odds Ratios para RVS Segundo as Variáveis
de Predição de Fatores Significativos*
Odds Ratio
(IC de 95%)
valor p
Grupo de tratamento
TOR versus PR48
3,1 (2,3 – 4,3)
<0,001
Coorte de negros versus coorte de não negros
0,5 (0,3 – 0,7)
<0,001
Nível de RNA do HCV no período basal 400.000
versus >400.000 IU/mL
3,9 (2,1 – 7,1)
<0,001
Idade 40 versus >40 anos
1,5 (1,0 – 2,1)
0,03
Ausência de cirrose versus cirrose
2,5 ( 1,4 – 4,6)
0,003
Uso de estatina versus não uso de estatina
3,4 (1,1 – 10,7)
0,04
Variável
*As odds ratios foram estimadas em um modelo de regressão logística gradual multivariada que incluiu fatores de
predição no período basal de RVS nas coortes de negros e não negros combinadas.
Poordad F et al. N Engl J Med 2011:364:1195-1206.
Pacientes Não Submetidos a Tratamento Anterior
no Estudo SPRINT-2
Conclusões
•
O acréscimo de boceprevir ao padrão de tratamento com PR
resultou em um aumento estatisticamente significativo na eficácia
em pacientes nunca submetidos a tratamento
•
Com o uso de TOR, 44% dos pacientes receberam apenas 28
semanas de tratamento e atingiram uma taxa de RVS de 96%
•
Boceprevir/PR melhorou significativamente a eficácia em pacientes
negros difíceis de tratar
– TOR é o esquema recomendado
•
Boceprevir/PR melhorou a eficácia em pacientes com cirrose e
difíceis de tratar
– pacientes com cirrose podem precisar de 44 semanas de tratamento
com boceprevir
Conselho Consultivo para Medicamentos Antivirais do FDA -- Food and Drug Administration (órgão de controle de
alimentos e medicamentos) dos EUA, 27 de abril de 2011, Silver Spring MD.
RESPOND-2
The New England Journal of Medicine
2011;364:1207-1217
Artigo Original
Boceprevir para Pacientes com Infecção Crônica
pelo Genótipo 1 do HCV
Já Submetidos a Tratamento
Bruce R. Bacon, M.D., Staurt C.Gordon, M.D., Eric Lawitz, M.D.,
Patrick Marcellin, M.D., John M. Vierling, M.D., Stefan Zeuzam, M.D.,
Fred Poordad, M.D., Zachary D. Goodman, M.D., Ph.D., Heather L. Sings, Ph.D.,
Navdeep Boparai, M.S., Margaret Burroughs, M.D., Clifford A. Brass, M.D., Ph.D.,
Janice K. Albrecht, Ph.D. e Rafael Esteban, M.D.,
para os Pesquisadores do estudo sobre HCV RESPOND-2*
RESPOND-2: Desenho do Estudo
•
Randômico, grupos paralelos, duplo cego
•
Comparou dois esquemas terapêuticos de 800 mg de
boceprevir três vezes ao dia em combinação com PR
(Peg-IFN 1,5 μg/kg/semana por via subcutânea) e
RBV (dose de 600 - 1400 mg/dia por via oral dividida
em duas vezes ao dia) baseado no peso com PR em
monoterapia
Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS) . Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co., Inc.,
Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011.
RESPOND-2: Desenho do Estudo (cont.)
•
Sujeitos adultos com hepatite C (genótipo 1 do HCV)
crônica e resposta comprovada a IFN (conforme
definido historicamente por uma redução na carga viral
do RNA do HCV 2-log10 na Semana 12, mas que
nunca atingiram RVS [pacientes com resposta parcial]
ou nível indetectável do RNA do HCV no final do
tratamento anterior com nível detectável subsequente
do RNA do HCV no plasma [pacientes com recidiva])
–
Sujeitos com redução <2-log10 na Semana 12 do tratamento
anterior (pacientes com resposta nula anterior) não foram
elegíveis para admissão neste estudo clínico
Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS) . Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co., Inc.,
Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011.
RESPOND-2: Desenho do Estudo (cont.)
•
Os sujeitos foram distribuídos randomicamente em uma
proporção de 1:2:2 e estratificados com base na
resposta ao esquema de qualificação anterior
(pacientes com recidiva versus pacientes com resposta
parcial) e segundo o subtipo de HCV (1a versus 1b)
para um dos três braços de tratamento
Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS ) . Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co.,
Inc., Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011.
RESPOND-2: Desenho do Estudo (cont.)
•
Futilidade: todos os sujeitos com nível detectável do RNA do HCV
no plasma na ST12 foram descontinuados do tratamento
•
RVS (Resposta Virológica Sustentada): definida como nível
indetectável do RNA do HCV no plasma na Semana de
Acompanhamento (SA) 24
•
Aspectos demográficos dos pacientes:
–
Média de idade: 53 anos
–
Distribuição racial: 85% de brancos; 12% de negros, 3% de outras
raças
–
Gênero: 67% de homens; 33% de mulheres
Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS ) . Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co.,
Inc., Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011.
RESPOND-2: Braços de Tratamento
Boceprevir 800 mg 3X/dia (TID)
P, Peg-IFN alfa-2b 1,5 μg/kg/semana
R, RBV 600-1400 mg/dia
Peginterferona -2b/Ribavirina 48 semanas
(PR Grupo de Controle)
PR
Placebo + PR
Terapia Orientada por Resposta com Boceprevir
Resposta Rápida
(nível indetectável do RNA-HCV na ST 8-12)
PR
Boceprevir + PR
Placebo + PR
Resposta Tardia (nível detectável do RNA-HCV na ST 8
Boceprevir/PR 48 semanas (BOC/PR48)
PR
ST 0
e nível indetectável na ST 12)
Boceprevir + PR
ST 4
ST 8 ST12
ST 36
ST 48
SA 24
Futilidade
Conselho Consultivo para Medicamentos Antivirais do FDA -- Food and Drug Administration (órgão de controle de
alimentos e medicamentos) dos EUA, 27 de abril de 2011, Silver Spring MD.
Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS ) . Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co.,
Inc., Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011.
RESPOND-2: Distribuição de Pacientes
para o Braço que Recebeu TOR
50/162
Descontinuaram entre
ST4 e ST36
31%
71/162
44% Designados para
receber TOR
por 28
semanas
6/162
Descontinuaram durante 4%
Período Inicial (Lead-in)
com PR
35/162
Designados para
receber TOR
por 48 semanas
22%
Conselho Consultivo para Medicamentos Antivirais do FDA -- Food and Drug Administration (órgão de controle de
alimentos e medicamentos) dos EUA, 27 de abril de 2011, Silver Spring MD.
RESPOND-2: Taxas de RVS e Recidiva para Todos
os Sujeitos Segundo o Braço de Tratamento
100
PR48
TOR
80
BOC/PR48
66%
59%
60
% de
pacientes
40
28%
23%
20
n=80
n=162
n=161
n=25
14%
12%
n=111
n=121
0
RVS
Recidiva
Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS ) . Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co.,
Inc., Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011.
RESPOND-2: RVS em Pacientes com Resposta Rápida*
versus Resposta Tardia nos Braços que Receberam TOR
e BOC/PR48
TOR
100
89%
BOC/PR48
97%
80%
80
73%
RVS 60
(%)
40
20
0
63/71
71/73
Resposta Rápida
•
58/64
51/53
Resposta Tardia
44% dos pacientes atenderam aos critérios de resposta rápida
*Nível indetectável do RNA do HCV da ST8 à ST12 de pacientes que receberam pelo menos 36 semanas de terapia.
 Nível detectável do RNA do HCV na ST 8 e nível indetectável na ST 12 de pacientes que receberam pelo menos 36
semanas de terapia.
Conselho Consultivo para Medicamentos Antivirais do FDA -- Food and Drug Administration (órgão de controle de
alimentos e medicamentos) dos EUA, 27 de abril de 2011, Silver Spring MD.
RESPOND-2: RVS por Resposta a Terapia Anterior com
Peg-IFN/RBV Segundo o Braço de Tratamento*
100
PR 48
TOR
BOC/PR48
80
70%
60
RVS
(%)
75%
52%
40%
40
31%
20
7%
0
2/29
23/57
30/58
Resposta Parcial Anterior
16/51
73/105
77/103
Recidiva Anterior
*TOR não foi estudada em sujeitos que apresentaram declínio do RNA do HCV <2-log10 na semana de tratamento
12 durante a terapia anterior com Peg-IFN/RBV (pacientes com resposta nula).
Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS ) . Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co.,
Inc.,Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011.
RESPOND-2:
RVS Segundo a Carga Viral
PR48
TOR
BOC/PR48
100
80%
80%
80
65%
RVS
(%)
56%
60
40%
40
17%
20
6/15
12/15
16/20
11/65
83/147
91/141
0
Baixa ( 800,000 IU/mL)
Bacon BR et al. N Engl J Med 2011;364:1207-1217.
Alta (>800,000 Iu/mL)
RESPOND-2: RVS por Pacientes com Cirrose (F4) versus
Sem Cirrose (F0/1/2/3) Segundo o Braço de Tratamento
PR 48
100
TOR
BOC/PR48
77%
80
64%
66%
85/132
85/128
60
% de
pacientes
35%
40
24%
20
0%
0/10
6/17
17/22
16/66
0
Cirrose
Sem Cirrose
Conjunto Completo de Análise
Conselho Consultivo para Medicamentos Antivirais do FDA -- Food and Drug Administration (órgão de controle de
alimentos e medicamentos) dos EUA, 27 de abril de 2011, Silver Spring MD.
RESPOND-2: Odds Ratios para RVS Segundo as
Variáveis de Predição de Fatores Significativos*
Odds Ratio
(IC de 95%)
valor p
7,3
<0,001
3,1
<0,001
Nível de RNA do HCV no período basal
800.000 versus >800.000 IU/mL
2,5
0,02
Ausência de cirrose versus cirrose
2,1
0,04
Variável
Grupo de tratamento
TOR versus PR48
Recidiva anterior versus resposta nula
anterior
•As odds ratios foram estimadas em um modelo de regressão logística gradual multivariada que incluiu fatores de
predição no período basal de RVS (resposta virológica sustentada) nas coortes de negros e não negros combinadas.
Bacon BR et al. N Engl J Med 2011;364:1207-1217.
RESPOND-2: Falha no Tratamento Anterior
Conclusões
•
O acréscimo de boceprevir a PR para a população com
falha no tratamento resultou em um aumento
estatisticamente significativo de ~3 vezes na RVS
•
TOR proporcionou duração mais curta do tratamento a
44% dos pacientes (com resposta rápida) que atingiram
RVS de 89%
Conselho Consultivo para Medicamentos Antivirais do FDA -- Food and Drug Administration (órgão de controle de
alimentos e medicamentos) dos EUA, 27 de abril de 2011, Silver Spring MD.
RESPOND-2: Falha no Tratamento Anterior
Conclusões (cont.)
•
•
Independentemente da classificação da resposta
histórica de um paciente, o acréscimo de boceprevir
aumentou significativamente a RVS:
–
Resposta mais elevada em pacientes com recidiva
–
Resposta robusta em pacientes com resposta nula
–
TOR é o esquema ótimo
Boceprevir/PR também melhora a eficácia em
pacientes com cirrose difíceis de tratar
–
Pacientes com cirrose podem precisar de 44 semanas de
tratamento com boceprevir
Conselho Consultivo para Medicamentos Antivirais do FDA -- Food and Drug Administration (órgão de controle de
alimentos e medicamentos) dos EUA, 27 de abril de 2011, Silver Spring MD.
Dosagem e Administração
de Boceprevir
Boceprevir: Dosagem e Administração
•
Boceprevir deve ser administrado em combinação com Peg-IFN e
RBV
•
A dose de boceprevir é de 800 mg (quatro cápsulas de 200 mg)
três vezes ao dia (a cada 7-9 horas) com alimentos (refeição leve
ou lanche)
•
As recomendações de dosagem diferem para alguns subgrupos da
dosagem investigados em estudos clínicos Fase 3
•
A TOR (Terapia Orientada por Resposta) é recomendada para a
maioria dos indivíduos, mas terapias mais longas são
recomendadas para subgrupos alvo (p.ex. pacientes com cirrose)
Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS ) . Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co.,
Inc., Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011.
Diretrizes para TOR com Boceprevir/Peg-IFN/RBV
AVALIAÇÃO
(Resultados do RNA do HCV)
RECOMENDAÇÃO
Na ST8
Na ST 24
Pacientes
submetidos a
tratamento
anterior
Nível
indetectável
Nível
indetectável
Completar o esquema de três medicamentos na ST 28
Detectável
Nível
indetectável
1. Continuar os três medicamentos e terminar na
ST36; em seguida
2. Administrar Peg-IFN e RBV e terminar na
ST48
Pacientes
com resposta
parcial
anterior ou
recidiva
Nível
indetectável
Nível
indetectável
Completar os três medicamentos na ST36
Detectável
Nível
indetectável
1. Continuar os três medicamentos e terminar na
ST36; em seguida
2. Administrar Peg-IFN e RBV e terminar na
ST48
 Em estudos clínicos, o RNA do HCV no plasma foi medido através do ensaio TaqMan® da Roche COBAS® com
limite de quantificação inferior de 25 IU/ml e um limite de detecção 9,3 IU/mL.
Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS ) . Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co.,
Inc., Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011.
Diretrizes para TOR com Boceprevir/Peg-IFN/RBV
(cont.)
•
Futilidade do tratamento
–
Se o paciente apresentar resultados de RNA do HCV 100
IU/mL na ST12, deve-se descontinuar o esquema de três
medicamentos
–
Se o paciente tiver nível detectável de RNA do HCV
confirmado na ST24, deve-se descontinuar o esquema de três
medicamentos
Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS ) . Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co.,
Inc., Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011.
Algoritmo da Terapia Orientada por Resposta com
Boceprevir: Pacientes Nunca Submetidos a Tratamento
Período inicial (leadin) com Peg/RBV
ST 1-4
Paciente elegível anti-HCV positivo
Determinar RNA do HCV quantitativo
Determinar genótipo do HCV: se Genótipo 1
Peg/RBV/Boc
ST 5-8
NÃO
RNA do HCV Detectável
na ST 8?
Não submetido a tratamento
Nível indetectável
Peg/RBV/Boc ST 9-24
TOR
Início
SIM
Sem tratamento
Nível detectável
Peg/RBV/Boc Tx Wks 9-24
RNA do HCV detectável
na ST 24?
RNA do HCV
detectável
na ST 24?
NÃO
NÃO
Continuar Peg/RBV/Boc
ST 25-28
SIM
SIM
Continuar Peg/RBV/Boc
ST 25-36
PARAR
PARAR
Terapia dual com Peg/RBV +12 semanas
Acompanhar +24 semanas
Acompanhamento +24 semanas
Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS ) . Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co.,
Inc., Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011.
Algoritmo da Terapia Orientada por Resposta com
Boceprevir: Pacientes com Resposta Parcial ou Recidiva
Período inicial (leadin) com Peg/RBV
ST 1-4
Paciente elegível anti-HCV positivo
Determinar RNA do HCV quantitativo
Determinar genótipo do HCV: se Genótipo 1
Peg/RBV/Boc
ST 5-8
NÃO
RNA do HCV Detectável
na ST 8?
Não submetido a tratamento
Nível indetectável
Peg/RBV/Boc ST 9-12
TOR
Início
SIM
Sem tratamento
Nível detectável
Peg/RBV/Boc ST 9-12
RNA do HCV detectável
na ST 24?
RNA do HCV
detectável
na ST 24?
NÃO
NÃO
Continuar Peg/RBV/Boc
ST 25-28
SIM
SIM
Continuar Peg/RBV/Boc
ST 25-36
PARAR
PARAR
Terapia dual Peg/RBV +12 semanas
Acompanhar +24 semanas
Acompanhar +24 semanas
Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS ) . Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co.,
Inc., Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011.
Diretrizes de TOR com Boceprevir/Peg-IFN/RBV
•
TOR não foi estudada em sujeitos que apresentaram declínio do
RNA do HCV <2 log10 na ST12 durante terapia anterior com PegIFN/RBV
–
•
Se considerados para tratamento, estes sujeitos devem receber por 4
semanas Peg-IFN e RBV e então, por 44 semanas, 800 mg de
boceprevir por via oral três vezes ao dia (a cada 7-9 horas) em
combinação com Peg-IFN/RBV
Além disso, deve-se considerar administrar a pacientes não
submetidos a tratamento anterior e que apresentam resposta
inadequada a IFN (conforme determinado na ST4) por 4 semanas
Peg-IFN/RBV e então por 44 semanas 800 mg de boceprevir por
via oral três vezes ao dia em combinação com Peg-IFN/RBV para
maximizar as taxas de SVR
Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS ) . Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co.,
Inc., Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011.
Diretrizes de Tratamento com Boceprevir/PegIFN/RBV: Pacientes com Cirrose
•
Pacientes com cirrose compensada devem receber por
4 semanas Peg-IFN/RBV e então por 44 semanas 800
mg de boceprevir (quatro cápsulas de 200 mg) três
vezes ao dia (a cada 7-9 horas) em combinação com
Peg-IFN/RBV
Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS ) . Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co.,
Inc., Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011.
Diretrizes de Tratamento com Boceprevir/PegIFN/RBV: Modificação da Dose
•
A redução da dose de boceprevir não é recomendada
•
Se um paciente apresentar reação adversa grave
potencialmente relacionada com Peg-IFN e/ou RBV, a
dose de Peg-IFN e/ou RBV deve ser reduzida ou
descontinuada segundo as diretrizes listadas na bula
dos respectivos medicamentos
•
Boceprevir não deve ser administrado na ausência de
Peg-IFN e RBV
Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS ) . Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co.,
Inc., Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011.
Boceprevir:
Reações Adversas
Terapia de Combinação de Boceprevir/Peg-IFN/RBV:
Reações Adversas em Estudos Clínicos
•
As reações adversas mais comumente notificadas
(>35% dos sujeitos não importando a avaliação da
causalidade) foram fadiga, anemia, náusea, cefaleia e
disgeusia quando boceprevir foi usado em combinação
com Peg-IFN/RBV (n=2095)
Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS ) . Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co.,
Inc., Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011.
Terapia de Combinação de Boceprevir/Peg-IFN/RBV:
Descontinuação do Tratamento em Estudos Clínicos
Devido a Reações Adversas
•
EAs que levaram à descontinuação durante período inicial
(lead-in) de quatro semanas com Peg-IFN/RBV (n=1263)
2%
EAs que levaram à descontinuação durante todo o curso
de tratamento em sujeitos que receberam Boceprevir/ PegIFN/RBV (n=2095)
13%
EAs que levaram à descontinuação durante todo o curso
de tratamento em sujeitos que receberam Peg-IFN/RBV
12%
Os eventos que resultaram em descontinuação foram semelhantes
àqueles observados em estudos anteriores com Peg-IFN/RBV; somente
anemia e fadiga foram notificadas como eventos que levaram à
descontinuação em >1% dos sujeitos em qualquer um dos braços de
tratamento
Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS ) . Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co.,
Inc., Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011.
Terapia de Combinação de Boceprevir/Peg-IFN/RBV:
Reduções da Dose em Estudos Clínicos Devido a Reações
Adversas e Eventos Adversos Graves
•
Sujeitos que
Receberam
Boceprevir/PegIFN/RBV (n=2095)
Sujeitos que
Receberam PegIFN/RBV
Reações adversas que levaram a redução da
dose de um dos medicamentos (principalmente
Peg-IFN e RBV)
39%
24%
EAs graves (não importando a avaliação da
causalidade)
11%
8%
O motivo mais comum para redução da dose foi anemia, que ocorreu mais
frequentemente em sujeitos que receberam a terapia de combinação de
boceprevir/Peg-IFN/RBV do que em sujeitos que receberam Peg-IFN/RBV
em monoterapia
Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS ) . Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co.,
Inc., Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011.
Eventos Adversos Notificados em 10% dos Sujeitos que Receberam
Boceprevir/Peg-IFN/RBV e Taxa de Notificação 5% em Comparação
com Peg-IFN/RBV em Monoterapia
Porcentagem de Sujeitos que Notificaram Eventos Adversos
Não Tratados Anteriormente
(SPRINT-1 & SPRINT-2)
Eventos Adversos
Boceprevir +
Peg-IFN + RBV
(n=1225)
Falha no Tratamento Anterior
(RESPOND-2)
Peg-IFN + RBV
(n=467)
Boceprevir +
Peg-IFN + RBV
(n=323)
Peg-IFN + RBV
(n=80)
Distúrbios do Sangue e Sistema Linfático
Anemia
50
30
45
20
Neutropenia
25
19
14
10
Náusea
46
42
43
38
Disgeusia
35
16
44
11
Diarreia
25
22
24
16
Vômitos
20
13
15
8
Secura da Boca
11
10
15
9
Distúrbios Gastrintestinais
Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS ) . Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co.,
Inc., Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011.
Eventos Adversos Notificados em 10% dos Sujeitos que Receberam
Boceprevir/Peg-IFN/RBV e Taxa de Notificação 5% em Comparação
com Peg-IFN/RBV em Monoterapia (cont.)
Porcentagem de Sujeitos que Notificaram Eventos Adversos
Não Tratados Anteriormente
(SPRINT-1 & SPRINT-2)
Eventos Adversos
Boceprevir +
Peg-IFN + RBV
(n=1225)
Peg-IFN + RBV
(n=467)
Falha no Tratamento Anterior
(RESPOND-2)
Boceprevir +
Peg-IFN + RBV
(n=323)
Peg-IFN + RBV
(n=80)
Distúrbios Gerais e Administração das Condições do Local
Fadiga
58
59
55
50
Calafrios
34
29
33
30
Astenia
15
18
21
16
24
26
16
Distúrbios Metabólicos e Nutricionais
Perda de apetite
25
Distúrbios Musculoesqueletais e do Tecido Conectivo
Artralgia
19
19
23
16
19
16
16
10
Distúrbios do Sistema Nervoso
Tontura
Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS ) . Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co.,
Inc., Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011.
Eventos Adversos Notificados em 10% dos Sujeitos que Receberam
Boceprevir/Peg-IFN/RBV e Taxa de Notificação 5% em Comparação
com Peg-IFN/RBV em Monoterapia (cont.)
Porcentagem de Sujeitos que Notificaram Eventos Adversos
Não Tratados Anteriormente
(SPRINT-1 & SPRINT-2)
Falha no Tratamento Anterior
(RESPOND-2)
Boceprevir +
Peg-IFN + RBV
(n=1225)
Peg-IFN + RBV
(n=467)
Boceprevir +
Peg-IFN + RBV
(n=323)
Peg-IFN + RBV
(n=80)
Insônia
34
34
30
24
Irritabilidade
22
23
21
13
8
11
5
Eventos Adversos
Distúrbios Psiquiátricos
Distúrbios Respiratórios, Torácicos e Mediastinais
Dispneia por Esforço
8
Distúrbios da Pele e Tecidos Subcutâneos
Alopecia
27
27
22
16
Secura
18
18
22
9
Erupção cutânea
17
19
16
5
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Inc., Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011.
Mudanças nos Parâmetros Hematológicos Durante a
Terapia de Combinação de Boceprevir/Peg-IFN/RBV e
Peg-IFN/RBV em Monoterapia
Porcentagem de Sujeitos que Notificaram Parâmetros Hematológicos
Específicos
Não Tratados Anteriormente
(SPRINT-1 & SPRINT-2)
Falha no Tratamento Anterior
(RESPOND-2)
Boceprevir +
Peg-IFN + RBV
(n=1225)
Peg-IFN + RBV
(n=467)
Boceprevir +
Peg-IFN + RBV
(n=323)
Peg-IFN + RBV
(n=80)
<10
49
29
49
25
<8,5
6
3
10
1
<0,75
31
18
26
13
<0,5
8
4
7
4
<50
3
1
40
0
<25
<1
0
0
0
Parâmetros Hematológicos
Hemoglobina (g/dL)
Neutrófilos (x 109/L)
Plaquetas (x 109/L)
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Inc., Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011.