Neurofibromatose Perspetiva de um neurocirurgião
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Neurofibromatose Perspetiva de um neurocirurgião
Neurofibromatose perspetiva de um neurocirurgião José Miguens Serviço de Neurocirurgia HSM – CHLN Neurofibromatose 1882 – Frederick von Recklingausen Coexistência de alterações cutâneas e do sistema nervoso (tecidos com origem comum, ectodérmica) Facomatoses Neurofibromatose – identificação de patologias distintas: • Neurofibromatose 1 (NF 1) • Neurofibromatose 2 (NF 2) • Schwannomatose Neurofibromatose Predisposição para tumores com origem nas células de Schwann – neurofibromas, schwannomas Predisposição (menor) para outros tumores, benignos e malignos Origem em alterações genéticas especificas – ausência de genes supressores tumorais • NF-1 – mutação cromossoma 17q11.2 (codifica Neurofibromina) • NF-2 – mutação cromossoma 22q11.2 (codifica Merlina) • Schwannomatose – mal definida, mutação genes SMARCB 1, LZTR 1, cromossoma 22 Afeção = ausência congénita de 1 alelo; se houver perda do 2º alelo > tumor Diagnóstico de NF Definição de risco para patologias associadas • Diagnóstico e orientação precoces • Avaliação multidisciplinar • Aconselhamento genético Definição prognóstica Orientação terapêutica especifica • Patologias com evolução e resposta a tratamento diferentes de quando não associadas a NF Neurofibromatose 1 Incidência: 1/3000 – 1/4000 (Portugal: 2500-3500 afetados ?) Transmissão autossómica dominante 50% dos casos – novas mutações Mutação cromossoma 17q11.2 (codifica proteína Neurofibromina) Expressão fenotípica muito variável Aumento progressivo de alterações ao longo da vida – diagnóstico inicial difícil na ausência de história familiar Little et al, Pediatric Ann, 2015 Neurofibromatose 1 Expressão fenotípica muito variável, mesmo entre gémeos monozigóticos • Extensão de deleções dos genes? genes modificadores ? Correlação genótipo-fenótipo limitada Formas segmentares: alterações limitadas a um segmento do corpo – 5% dos doentes • Resultante de mosaicismo, por mutações tardias durante desenvolvimento embrionário Neurofibromatose 2 Incidência: 1/25000 (Evans et al, Otol Neurol, 2005) – Portugal: 200-400 ? Transmissão autossómica dominante Mutação cromossoma 22q12 (codifica proteína Merlina) Expressão fenotípica variável, correlação genótipo-fenótipo muito reduzida Wang et al, Orthopedics, 2010 Schwanomatose Descrição inicial: Niimura, 1973 (“NF 3”) Prevalência: 1:40000 (Plotkin et alt, Am J Med Genet, 2014) Schwannomas múltiplos em nervos cranianos, espinhais e periféricos na ausência de schwannomas do acústico bilaterais Dor crónica, alterações da sensibilidade (disestesias, parestesias) e força Formas segmentares (1/3 casos), limitada a uma parte do corpo Origem genética mal definida – genes SMARCB1, LZTR 1,cromossoma 22 (alteração não constante, casos familiares raros, mosaicismo possivelmente frequente) Neurofibromatose 1 – alterações sistémicas Alterações cutâneas – manchas, efélides Alterações esqueléticas Displasia ossos longos – deformação tíbia / fraturas patológicas Deformação do crânio – displasia do esfenoide Deformações da coluna • Escoliose • Deformações corpos vertebrais • Alargamento canal raquidiano e espaços durais Hipertrofia segmentar de parte do corpo Neurofibromatose 1 – alterações sistémicas Neurofibromatose 1 – alterações sistémicas Neurofibromatose 1- Alterações sistémicas Alterações endócrinas – independentes de lesões hipotalâmicas • Puberdade precoce • Défice hormona do crescimento Risco aumentado de tumores sistémicos – leucemia, linfoma não Hodgkin, melanoma, feocromocitoma, rabdomiossarcoma, adenocarcinoma da ampola de Vater Neurofibromatose 1 – alterações neurais 1 – Áreas focais encefálicas de alteração de sinal em RM – “Unidentified bright objects – UBOs” 2 – Gliomas opto-quiasmáticos 3 – Gliomas cerebrais e cerebelosos 4 – Gliomas do tronco cerebral 5 – Neurofibromas 6 – Tumores malignos das bainhas dos nervos periféricos Neurofibromatose 1 – alterações neurais Áreas focais de alteração de sinal em RM – “Unidentified bright objects – UBOs” Neurofibromatose 1 – alterações neurais Áreas focais de alteração de sinal em RM – “Unidentified bright objects – UBOs” Hipersinal nas ponderações RM com Tlongo (T2, Flair) • 60-80 % dos afetados • Solitárias, múltiplas ou confluentes • Sem efeito massa, sem captação contraste • Aumento no inicio da infância, regressão posterior, evolução flutuante • Correlação com défices aprendizagem – discutível (Hachon, Brain Dev, 2011) • Sem relação com desenvolvimento tumores (Szudek, J Pediatr Neurol, 2002) Natureza – alterações mielinização? hamartomas? Neurofibromatose 1 – alterações neurais Gliomas do nervo óptico 15% dos afetados Várias lesões características: • Espessamento nervo (hiperplasia? glioma?) • Alargamento globular do nervo – por xs alterações sinal ao longo do nervo e quiasma Evolução mais lenta do que em lesões não associadas a NF • Défice visual ausente ou ligeiro > vigilância – oftalmológica (OCT) e imagiológica • Défice visual significativo > tratamento Neurofibromatose 1 – alterações neurais Gliomas do nervo óptico Lesões volumosas envolvendo nervos, quiasma e hipotálamo • Evolução mais lenta que em tumores não associados a NF1 (Deliganis et al, Neurosurgery, 1996) • Défice visual habitual (por xs muito grave) • Indicação para tratamento Diagnóstico frequentemente tardio em crianças < 4-5 anos – défice visual grave Neurofibromatose 1 – alterações neurais Gliomas do nervo óptico – tratamento Cirurgia – indicações limitadas: Remoção de gliomas limitados a um nervo (intraorbitários), volumosos, com proptose e défice visual marcado – muito raros (normalmente extensão ao quiasma em RM) Remoção parcial de tumores volumosos – beneficio discutível, riscos Confirmação diagnóstica – habitualmente dispensável, mas podendo ser útil para caracterização de alterações genéticas Tratamento de complicações – hidrocefalia (colocação de válvula ventrículo-peritoneal) Neurofibromatose 1 – alterações neurais Gliomas do nervo óptico – tratamento de hidrocefalia (derivação ventrículo-peritoneal) Neurofibromatose 1 – alterações neurais Gliomas do nervo óptico – tratamento Quimioterapia – modalidade primária (+ < 5-10 anos) • Diminuição ou estabilização em 75-100% • Resultados melhores em crianças com NF 1 (Ater et al, J Clin Oncol, 2012) Terapêuticas biológicas Bevacizumab (Avery et al, JAMA Ophtalmol, 2014) Interferão α Neurofibromatose 1 – alterações neurais Gliomas do nervo óptico – tratamento Radioterapia Eficácia Riscos significativos: • Défices cognitivos e endocrinológicos • Neoplasias secundárias • Vasculopatias (síndrome de moyamoya) Terapêutica de recurso Neurofibromatose 1 – alterações neurais Gliomas cerebrais e cerebelosos Maioria gliomas benignos (“de baixo grau de malignidade”), fibrilhares, grau II OMS • Lesões circunscritas, hipointensas T1, hiperintensas T2, com captação de contraste variável Terapêutica primária – cirurgia Remoção completa > habitualmente curativa Remoção subtotal > vigilância ? QT ? QT – resposta superior a crianças sem NF 1 (Ater et al, Cancer, 2016) > RT – risco malignização? Tumores secundários ? > Radiocirurgia ?? Neurofibromatose 1 – alterações neurais Gliomas cerebrais e cerebelosos Gliomas malignos Incidência 5x superior a geral ? (Korf, Oncologist, 2000) • Orientação similar a tumores não associados a NF • Remoção cirúrgica máxima + RT (> 3 anos) + QT Número limitado de casos reportados – 12 até 2010 ? (Huttner et al, Pediatr Blood Cancer, 2010) Características patológicas indicando agressividade Relação com RT prévia? Prognóstico desfavorável – semelhante a gliomas não associados a NF ?? Neurofibromatose 1- Alterações neurais Gliomas do tronco cerebral Distintos dos não associadas a NF: Lesões difusas Hipersinal Tlongo, com efeito de massa Possível associação a alterações neurológicas Evolução habitualmente indolente (distinta de gliomas difusos do tronco sem NF) Neurofibromatose 1- Alterações neurais Gliomas do tronco cerebral Lesões difusas – Gliomas ? UBOs ? • Regressão espontânea reportada • Bons resultados de “tratamento”… Orientação conservadora: • Vigilância clínica e imagiológica • Biopsia e tratamento se progressão Neurofibromatose 1- Alterações neurais Gliomas do tronco cerebral Tumores focais nodulares • Bem delimitados, captação contraste variável, possível componente quístico, por xs exofiticos • Frequentemente gliomas benignos – astrocitomas pilocíticos (grau I OMS), gangliogliomas, por xs características anaplásicas • Evolução variável – estabilidade / crescimento lento / regressão espontânea • Resposta limitada a QT / RT • Indicação cirúrgica – remoção total curativa Neurofibromatose 1 – alterações neurais Gliomas do tronco cerebral focais nodulares Neurofibromatose 1 – alterações neurais Gliomas do tronco cerebral focais nodulares Neurofibromatose 1 – alterações neurais Gliomas do tronco cerebral Gliomas periaquedutais • Espessamento lâmina quadrigémea com estenose aqueduto Sylvius > hidrocefalia • Evolução indolente com progressão rara Indicação para tratamento de hidrocefalia Ventriculostomia endoscópica IIIº ventrículo Derivação ventrículo-peritoneal Sem indicação para biópsia ou tratamento da lesão, excepto se progressão Neurofibromatose 1 – alterações neurais Gliomas do tronco cerebral periaquedutais Neurofibromatose 1 – alterações neurais Gliomas do tronco cerebral periaquedutais Neurofibromatose 1 – alterações neurais Neurofibromas Crescimento em nervos paraespinhais ou periféricos • Fusiformes – crescimento circunscrito • Plexiformes – envolvimento difuso de vários nervos Localização: • Subcutâneos • Espinhais/paraespinhais • Craniofaciais • Viscerais Neurofibromatose 1 – alterações neurais Neurofibromas espinhais / paraespinhais Remoção de lesões intracanalares se compressão medular ou crescimento progressivo • Por xs necessária resseção de raiz envolvida – monitorização neurofisiológica intra-operatória Lesões paravertebrais > vigilância posterior – risco de escoliose progressiva Neurofibromatose 1- Alterações neurais Neurofibromas plexiformes Tratamento – cirurgia Origem a partir de vários feixes nervosos, difícil remoção sem sacrifício de nervos > compromisso funcional Remoção “total” difícil / impossível, e implicando défices mesmo com enxertos nervosos Utilidade de monitorização neurofisiológica intraoperatória Terapêuticas adjuvantes “clássicas” (RT / QT) ineficazes Neurofibromatose 1 – alterações neurais Neurofibromas plexiformes Orientação: Vigilância clínica e imagiológica Tratamento se défices neurológicos em agravamento ou aumento lesional • Remoções cirúrgicas parciais tentando preservação nervos (monitorização) Remoções subtotais > vigilância Malignização – aumento rápido, dor, sinais inflamatórios > tratamento multidisciplinar Neurofibromatose 1 – alterações neurais Neurofibromas plexiformes Comportamento variável, por xs indolente, regressão na idade adulta Neurofibromatose 1 – alterações neurais Neurofibromas plexiformes Indicação para vigilância, remoções parciais Tratamento ativo só se alterações neurológicas progressivas Terapêuticas biológicas – Tipifarnib, sirolimus, imatinib, interferon-α-2b, selumetinib Neurofibromatose 1 – alterações neurais Tumores malignos da bainha dos nervos periféricos (Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors – MPNST) Sarcomas malignos com origem num nervo periférico, num neurofibroma prévio e/ou com diferenciação em células de Schwann (antes schwannoma maligno, neurofibrosarcoma, sarcoma neurogénico) 50 % em afetados com NF-1 Ocorrem em 1-2% dos doentes com NF-1; 10% risco ao longo da vida ? (Evans et al, J Med Genet, 2002) Neurofibromatose 1 – alterações neurais Tumores malignos da bainha dos nervos periféricos (Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors – MPNST) Sobrevidas a 5 anos: 16-52% Prognóstico reservado, muito dependente de possibilidade de remoção cirúrgica total (“margens livres”) Pior prognóstico em NF 1 ? (Watson et al, J Neurosurg, 2016) Tratamento multimodal – cirurgia, RT, QT, idealmente em “Centro de sarcomas” Wang et al, Orthopedics, 2010 Neurofibromatose 2 Tumores bilaterais do VIIIº nervo craniano – Neurinomas do acústico / vestibulares AP – schwannomas / neurilemomas Frequentemente sintomáticos na idade adulta; quando sintomáticos na infância – curso mais agressivo Alterações sistémicas: cataratas subcapsulares posteriores (85 % afetados), agravamento com idade Neurofibromatose 2 Neurinomas do acústico Tendência para aumento progressivo (média: 1-1,8 mm/ano Ø) (Peyre et al, Neurosurgery 2013) Tendência para perda da audição – 16% dos d./ 3 a (Plotkin et al, Otol Neurotol, 2014) Evolução muito variável caso a caso Pior prognóstico: menor idade, maior volume inicial, lesões espinhais (Li et al, Acta Neurocir, 2015) Fenótipos “clássicos” – Wishart (agressivo), Feiling-Gardner (indolente) Correlação genótipo-fenótipo limitada Neurofibromatose 2 Neurinomas do acústico Orientação terapêutica controversa Lesões volumosas com compressão do tronco cerebral > Indicação cirúrgica Lesões pequenas assintomáticas?? • Intervenção precoce – cirurgia / radiocirurgia tentando preservação da função ? • Vigilância até inicio de agravamento ? Tratar a maior lesão ? Tratar a menor tentando preservar função ? Neurofibromatose 2 Neurinomas do acústico – tratamento Cirurgia • Preservação da audição – 0-20% • Lesão do nervo facial – 10-50 % Muito dependente do cirurgião Resultados piores em NF 2 – tumor mais aderente e infiltrando entre fascículos nervosos Possibilidade de cirurgia “conservadora”, deixando resíduo de tumor aderente ao nervo Controlo local mais baixo em NF 2 – 0% (Kim et al, Neurosurg Rev, 2016) Neurofibromatose 2 Neurinomas do acústico – tratamento Radiocirurgia Controlo lesional – 75-85% (Sun et al, J Neurosurg, 2014, Kim et al, Neurosurg Rev, 2016) Preservação da audição – 32-60% (Sun et al, J Neurosurg, 2014) Lesão do nervo facial – 10-30% Resultados piores que em neurinomas não associados a NF Défices retardados meses / anos Risco de neoplasias secundárias (2 % a 10 anos?) Neurofibromatose 2 Neurinomas do acústico na NF 2 – evolução muito variável caso a caso Casos graves (“Wishart”) – reservado Surdez Lesão bilateral nervos faciais – diplegia facial • Dificuldade de articulação verbal • Lesões bilaterais da córnea por exposição > ambliopia Défices neurológicos por compressão tronco ou outros tumores • Tetraparésia • Dificuldade de deglutição Esperança de vida – 30-35 a.? Neurofibromatose 2 Neurinomas do acústico – tratamento Terapêuticas biológicas Bevacizumab – controlo de progressão ? 60 % doentes com redução tumor, 57% d. melhoria audição (Plotkin et al, N Engl J Med, 2009) Everolimus – estabilização em 60% d. / 1 ano (Goutagny et al, J Neurooncol, 2015) , – sem resposta (Karajannis et al, Neuro Oncol, 2014) Controlo a prazo? Efeitos secundários?? Neurofibromatose 2 Neurinomas do acústico - Orientação Decisão individualizada Idade Ritmo de progressão Tolerância ao risco do doente e família • Vigilância • Tratamento ativo de um ou dos dois tumores Vigilância audiológica regular e imagiológica (RM) Neurofibromatose 2 Meningiomas (50 % dos afetados), schwannomas não vestibulares (30 %) Manifestação mais precoce em doentes com NF 2 Quando sintomáticos na infância > curso mais agressivo – crescimento, recidivas Subgrupo especifico? Discrepância genótipo – fenótipo: variabilidade entre pessoas com mutação idêntica, incluindo gémeos monozigóticos > Dificuldade em estabelecer prognóstico > Vigilância imagiológica regular Neurofibromatose 2 Gliomas / lesões neuroepiteliais Lesões encefálicas – menos comuns que na NF 1 Tumores medulares – mais comuns, principalmente ependimomas (NF 1 – astrocitomas) > Indicação cirúrgica (frequentemente bem circunscritos) Neurofibromatose 2 Meningiomas, schwannomas intrarraquidianos Evolução variável Indicação para tratamento – agravamento neurológico, compressão neural imagiológica, crescimento, Tratamento - cirurgia > Possibilidade de remoções completas (schwannomas – origem num só feixe nervoso > maior possibilidade de remoção que neurofibromas; meningiomas – extra-neurais) Neurofibromatose 2 Meningiomas, schwannomas intrarraquidianos Tratamento - cirurgia Possibilidade de remoções completas (schwannomas – origem num só feixe nervoso > maior possibilidade de remoção que neurofibromas; meningiomas – extra-neurais) Radiocirurgia – menor morbilidade, principalmente schwannomas dos nervos cranianos inferiores (Aboukais et al, Br J Neurosurg, 2014, Neurochirurgie, 2015) Neurofibromatose 2 Meningiomas, schwannomas intrarraquidianos Orientação terapêutica geral Vigilância clinica e imagiológica Remoção faseada de lesões sintomáticas ou em crescimento Lesões sem défices neurológicos ausentes ou ligeiros > possibilidade de melhoria ou ausência de défices acrescidos Se défices acentuados > possibilidade reduzida de melhoria funcional Neurofibromatose - Conclusões Afeção multissistémica Grande variabilidade individual, difícil de prever inicialmente Decisões terapêuticas individualizadas, salvaguardando possibilidade de intervenções posteriores Necessidade de conhecimento especifico, não substituível por “experiência” genérica, “bom senso” ou analogias com patologias semelhantes fora do contexto da NF
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