Resumo de Características do Medicamento

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20-09-2011
INFARMED
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1. NOME DO MEDICAMENTO
Fosamax, 10 mg, comprimidos.
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Fosamax contém o equivalente a 10 mg de ácido alendrónico, na forma de 13,05 mg de
alendronato sódico tri-hidratado, como substância activa.
Excipiente (s):lactose – 103,95 mg.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido.
Comprimidos ovais, brancos a esbranquiçados, lisos de um lado e com a gravação "936" do
outro lado.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
Fosamax está indicado no tratamento da osteoporose em mulheres pós–menopáusicas para
prevenir fracturas, incluindo as fracturas da anca e coluna (fracturas de compressão vertebral).
Fosamax está indicado no tratamento da osteoporose em homens para prevenir fracturas
vertebrais.
Fosamax está indicado no tratamento e prevenção da osteoporose induzida por
glucocorticóides em mulheres pós-menopáusicas que não estão a tomar estrogénios.
4.2 Posologia e modo de administração
No tratamento da osteoporose em mulheres pós-menopáusicas: a dose recomendada é de 10
mg, uma vez por dia.
No tratamento e prevenção da osteoporose induzida por glucocorticóides nas mulheres pósmenopáusicas que não estão a tomar estrogénios: a dose recomendada é 10 mg uma vez por
dia.
No tratamento da osteoporose em homens: a dose recomendada é 10 mg, uma vez por dia.
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Não foi estabelecida a duração adequada para o tratamento da osteoporose com bifosfonatos.
A necessidade da continuação do tratamento deve ser reavaliada periodicamente de acordo
com os benefícios e potenciais riscos de Fosamax em cada doente individualmente,
particularmente após 5 ou mais anos de utilização.
Fosamax deve ser tomado, pelo menos, meia hora antes da ingestão dos primeiros alimentos
ou bebida, ou medicação do dia, apenas com água sem gás. As outras bebidas (incluindo água
mineral gaseificada), os alimentos e alguns medicamentos podem reduzir a absorção de
Fosamax (ver secção 4.5).
Para facilitar a progressão dos comprimidos até ao estômago e reduzir a possibilidade de
irritação e de experiências adversas locais e esofágicas (ver secção 4.4):
Fosamax deve ser engolido ao levantar-se de manhã com um copo cheio (pelo menos 200 ml)
de água.
- Os doentes apenas devem engolir o Fosamax inteiro. Os doentes não devem partir ou
mastigar o comprimido nem deixar que este se dissolva na boca, devido ao potencial de
ulceração orofaríngea.
- Os doentes não devem deitar-se nos 30 minutos após tomar o comprimido.
- Os doentes não devem deitar-se até à ingestão da primeira refeição do dia, que deverá ser
pelo menos 30 minutos após a toma.
- Fosamax não deve ser tomado ao deitar ou antes de levantar.
Os doentes com osteoporose deverão tomar suplementos de cálcio e vitamina D, caso estes
não sejam ingeridos em quantidade suficiente na dieta (ver secção 4.4).
Não são necessários ajustamentos posológicos nos doentes idosos ou nos doentes com
insuficiência renal ligeira a moderada (depuração da creatinina entre os 35 e os 60 ml/min).
Fosamax não está recomendado nos doentes com insuficiência renal grave (depuração da
creatinina <35 ml/min) devido a falta de experiência clínica.
Uso pediátrico (idade inferior a 18 anos): o alendronato foi estudado num pequeno número de
doentes de idade inferior a 18 anos com osteogénese imperfeita. Os resultados são
insuficientes para suportar a sua utilização em crianças.
4.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes.
Anormalidades do esófago que atrasam o esvaziamento esofágico, tais como constrição ou
acalásia.
Incapacidade de manter a posição vertical ou sentada durante pelo menos 30 minutos.
Hipocalcemia (ver secção 4.4).
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Fosamax pode causar irritação local da mucosa gastrointestinal superior. Devido a
um potencial agravamento de doença subjacente, deve administrar-se alendronato com
precaução em doentes com patologia activa da porção superior do tracto
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gastrointestinal, tais como disfagia, doença esofágica, gastrite, duodenite, úlceras ou
com história recente (no ano anterior) de doença gastrointestinal major tal como úlcera
péptica, ou hemorragia gastro-intestinal activa ou cirurgia da porção superior do
aparelho gastrointestinal com excepção de piloroplastia (ver secção 4.3). Em doentes
com esófago de Barrett diagnosticado, os médicos devem considerar os benefícios e os
potenciais riscos do alendronato individualmente para cada doente.
Têm sido relatadas experiências esofágicas adversas, tais como esofagite, úlceras esofágicas e
erosões esofágicas raramente seguidas por estreitamento esofágico ou perfuração esofágica,
em doentes sob tratamento com Fosamax. Em alguns casos estes incidentes têm sido graves
necessitando de hospitalização. Os médicos devem portanto estar atentos a quaisquer sinais
ou sintomas de uma possível reacção esofágica e deve ser recomendado aos doentes que
parem de tomar Fosamax e procurem cuidados médicos, no caso de desenvolverem disfagia,
odinofagia, dor retro-esternal ou sintomas recentes de azia ou agravamento desses sintomas.
O risco de reacções esofágicas adversas graves parece ser maior em doentes que não tomam
devidamente Fosamax e/ou que continuaram a tomar Fosamax após o desenvolvimento de
sintomas sugestivos de irritação esofágica. Por isso, é muito importante que sejam dadas
instruções de utilização aos doentes e que eles percebam perfeitamente que: devem engolir o
comprimido ao levantarem-se de manhã com um copo cheio de água; não devem mastigar ou
deixar que o comprimido se dissolva na boca; não devem deitar-se até à ingestão da primeira
refeição do dia, que deverá ser pelo menos 30 minutos após a toma; e não devem tomar o
comprimido ao deitar nem antes de se levantarem (ver secção 4.2). Os doentes devem ser
informados de que podem aumentar o risco de problemas esofágicos, caso não cumpram estas
instruções.
Embora não tenha sido observado um aumento de risco nos ensaios clínicos de grande
dimensão, têm sido relatados (pós-comercialização) casos raros de úlceras gástricas e
duodenais, algumas graves e com complicações.
Foi notificada osteonecrose do maxilar, geralmente associada a extracção dentária e/ou
infecção local (incluindo osteomielite), em doentes com cancro tratados com regimes
terapêuticos que incluíam principalmente bifosfonatos administrados por via intravenosa. A
maioria destes doentes estava também em tratamento com quimioterapia e corticosteróides.
Foi também relatada osteonecrose do maxilar em doentes com osteoporose tratados com
bifosfonatos por via oral.
Os seguintes factores de risco devem ser considerados ao avaliar o risco individual de
desenvolver osteonecrose do maxilar:
- Potência do bifosfonato (maior para o ácido zolendrónico), via de administração (ver atrás) e
dose cumulativa;
- Cancro, quimioterapia, radioterapia, corticosteróides, hábitos tabágicos;
- Antecedentes de doença dentária, higiene dentária insuficiente, doença periodontal,
procedimentos dentários invasivos e dentaduras mal ajustadas.
Deverá considerar-se a realização de um exame dentário com odontologia preventiva
apropriada previamente ao tratamento com bifosfonatos por via oral em doentes com fraca
saúde dentária.
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Durante o tratamento, estes doentes deverão evitar procedimentos dentários invasivos, se
possível. Em doentes que desenvolvam osteonecrose do maxilar durante o tratamento com
bifosfonatos, a cirurgia dentária poderá exacerbar a situação. Caso seja necessário tratamento
dentário, não há dados disponíveis sugestivos de que a interrupção do tratamento com
bifosfonatos reduza o risco de osteonecrose do maxilar. O plano terapêutico de cada doente
deverá ser executado com base na avaliação clínica do médico e de acordo com a avaliação
benefício-risco individual.
Durante o tratamento com bifosfonatos todos os doentes devem ser encorajados a manter uma
boa higiene oral, a fazer verificações dentárias de rotina e notificar qualquer sintoma oral tal
como mobilidade dentária, dor ou inchaço.
Foi relatada dor óssea, articular e/ou muscular em doentes a tomar bifosfonatos. Na
experiência pós-comercialização, estes sintomas raramente foram graves e/ou incapacitantes
(ver secção 4.8). O tempo de aparecimento dos primeiros sintomas variou de um dia a vários
meses após o início do tratamento. A maioria dos doentes teve um alívio dos sintomas após
interrupção do tratamento. Um subgrupo teve uma recorrência dos sintomas quando retomou
o mesmo medicamento ou outro bifosfonato.
Fracturas atípicas do fémur
Foram notificadas fracturas femorais subtrocantéricas e diafisárias atípicas com o tratamento
com bifosfonatos, principalmente em doentes a receber tratamento prolongado para a
osteoporose. Estas fracturas transversas ou oblíquas curtas podem ocorrer em qualquer local
ao longo do fémur, desde imediatamente abaixo do pequeno trocanter até imediatamente
acima da zona supracondiliana. Essas fracturas ocorrem após um traumatismo ligeiro, ou sem
traumatismo, e alguns doentes sentem dor na coxa ou virilha, muitas vezes associadas às
características imagiológicas de fracturas de esforço, semanas ou meses antes de apresentarem
uma fractura femoral completa. As fracturas são muitas vezes bilaterais; portanto o fémur
contra-lateral deve ser observado em doentes tratados com bifosfonatos que tenham sofrido
uma fractura do eixo femoral. Também foi notificada cicatrização deficiente destas fracturas.
Deve ser considerada a descontinuação da terapêutica com bifosfonatos em doentes com
suspeita de uma fractura atípica do fémur na sequência da avaliação do doente, com base
numa avaliação risco/benefício individual.
Durante o tratamento com bifosfonatos os doentes devem ser aconselhados a notificar
qualquer dor na coxa, anca ou virilha e qualquer doente que apresente estes sintomas deve ser
avaliado relativamente a uma fractura de fémur incompleta.
Fosamax não está recomendado para doentes com depuração da creatinina < 35 ml/min (ver
secção 4.2).
Dever-se-á ter em consideração outras causas da osteoporose, para além da deficiência de
estrogénios, do envelhecimento e do uso de corticosteróides.
A hipocalcemia deve ser corrigida antes de iniciar a terapêutica com Fosamax (ver secção
4.3). Outros distúrbios do metabolismo dos sais minerais (como por exemplo, deficiência de
vitamina D) deverão ser eficazmente tratados. O cálcio sérico e os sintomas de hipocalcemia
deverão ser monitorizados durante a terapêutica com Fosamax nos doentes nesta situação.
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Podem ocorrer diminuições pequenas e assintomáticas do cálcio e dos fosfatos séricos devido
aos efeitos positivos de Fosamax no aumento mineral do osso, especialmente em doentes a
tomar glucocorticóides, nos quais a absorção do cálcio pode estar diminuída.
Em doentes a tomar glucocorticóides é especialmente importante assegurar uma ingestão
adequada de cálcio e vitamina D.
Excipientes
Este medicamento contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância
à galactose, deficiência em lactase ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar
este medicamento.
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Quando tomados ao mesmo tempo, é possível que suplementos de cálcio, antiácidos e outros
medicamentos de administração oral interfiram na absorção de Fosamax. Por isso, os doentes
deverão esperar, pelo menos, meia-hora após ingestão de Fosamax, para poderem tomar outra
medicação oral.
O uso concomitante de Terapêutica Hormonal de Substituição – THS (estrogénios ±
progestina) e Fosamax foi avaliado em dois estudos clínicos com duração de um ou dois anos
em mulheres pós-menopáusicas osteoporóticas. A associação de Fosamax e THS resultou
num maior aumento da massa óssea, juntamente com maior diminuição na mobilização óssea,
em relação à observada com qualquer um dos tratamentos isoladamente. Nestes estudos, a
segurança e o perfil de tolerabilidade da associação foram consistentes com os dos
tratamentos individuais (ver secções 4. e 5.).
Uma vez que a utilização de anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) está associada a
irritação gastrointestinal, deve ser usada precaução durante a utilização concomitante com o
alendronato.
Não se esperam outras interacções medicamentosas de significado clínico, com base em
efeitos na ligação às proteínas, na excreção renal ou no metabolismo de outros medicamentos
(ver secção 5.2), nem foram observadas nos estudos sobre osteoporose efectuados com
Fosamax em homens, em mulheres pós-menopáusicas e em utilizadores de glucocorticóides.
Nos estudos clínicos, a incidência de reacções adversas na porção superior do tubo digestivo
aumentou em doentes que receberam terapêutica diária com Fosamax em doses superiores a
10 mg concomitantemente com medicamentos contendo ácido acetilsalicílico.
4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento
Gravidez
O alendronato não deve ser utilizado durante a gravidez. Fosamax não foi estudado em
mulheres grávidas, pelo que não lhes deverá ser administrado.
Estudos em animais não indicam quaisquer efeitos nefastos directos no que respeita à
gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal ou ao desenvolvimento pós-natal. O
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alendronato administrado durante a gravidez, em ratos, provocou distocia relacionada com
hipocalcalcemia (ver secção 5.3).
Aleitamento
Fosamax não foi estudado em mulheres em fase de aleitação, pelo que não lhes deverá ser
administrado.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram estudados os efeitos sobre capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Contudo,
algumas reacções adversas que foram notificadas com Fosamax podem afectar a capacidade
de alguns doentes para conduzir ou utilizar máquinas. As respostas individuais ao Fosamax
podem variar (ver secção 4.8).
4.8 Efeitos indesejáveis
Estudos clínicos
Nos estudos clínicos Fosamax foi geralmente bem tolerado. Em estudos com uma duração de
até 5 anos os efeitos indesejáveis, usualmente ligeiros, não obrigaram à interrupção do
tratamento.
Tratamento da osteoporose em mulheres pós-menopaúsicas
Nos dois estudos com características virtualmente idênticas, efectuados durante três anos,
num total de 994 mulheres pós-menopáusicas (Fosamax: n=597), os perfis de segurança
globais nas 196 doentes que tomaram 10 mg/dia de Fosamax e nas que tomaram placebo
foram semelhantes. Os investigadores registaram os seguintes efeitos adversos, considerados
como possível, provável ou definitivamente relacionados em ≥1% de doentes tratadas com
Fosamax, 10 mg/dia, e numa incidência superior à verificada com o placebo apresentados no
seguinte quadro:
FOSAMAX 10 mg/dia
(n=196)
%
Placebo
(n=397)
%
Gastrointestinais
dor abdominal
dispepsia
obstipação
diarreia
flatulência
úlcera esofágica
disfagia
distensão abdominal
6,6
3,6
3,1
3,1
2,6
1,5
1,0
1,0
4,8
3,5
1,8
1.8
0,5
0,0
0,0
0,8
Músculo-esqueléticas
dores ósseas, musculares ou das articulações
4,1
2,5
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Neurológicas
cefaleias
2,6
1,5
Registaram–se raros casos de exantema e eritema.
Nos dois anos de prolongamento dos estudos acima referidos (4º e 5º anos de tratamento), o
perfil global de segurança de Fosamax 10 mg/dia foi idêntico ao observado durante o período
correspondente ao 3º ano controlado por placebo. Adicionalmente, a proporção de doentes
que interromperam Fosamax 10 mg/dia devido a uma qualquer experiência clínica adversa foi
similar à proporção de doentes que interromperam Fosamax 10 mg/dia durante os primeiros 3
anos do estudo.
Utilização concomitante com estrogénios/terapêutica hormonal de substituição
Em dois estudos (com duração de um e dois anos) em mulheres pós-menopáusicas
osteoporóticas (total: n=853), a segurança e perfil de tolerabilidade da terapêutica de
associação com Fosamax 10 mg, uma vez por dia e estrogénios ± progestina (n=354) foram
consistentes com os da terapêutica individual.
Tratamento da osteoporose em homens
Num estudo multicêntrico, com duração de dois anos, controlado por placebo, de dupla
ocultação, o perfil de segurança do Fosamax, 10 mg por dia, em 146 homens, foi de uma
maneira geral, similar ao observado para as mulheres pós-menopáusicas.
Prevenção e tratamento de osteoporose induzida por glucocorticóides
Em dois estudos multicêntricos em dupla-ocultação, controlados por placebo, com a duração
de um ano em doentes com terapêutica glucocorticóide, os perfis de segurança e
tolerabilidade globais do Fosamax 5 e10 mg/dia foram semelhantes aos do placebo. Os
investigadores registaram as seguintes experiências adversas gastrointestinais, considerados
como possível, provável ou definitivamente relacionadas com o fármaco em ≥1% de doentes
tratados com Fosamax 5 ou10 mg/dia, e numa incidência superior à verificada com o
placebo, apresentados no seguinte quadro:
dor abdominal
regurgitação ácida
obstipação
melena
naúsea
FOSAMAX 10 mg/dia
%
FOSAMAX 5 mg/dia
%
3,2
1,9
2,5
1,9
1,3
0,6
1,3
0,0
0,6
1,2
Placebo
%
0,0
1,3
0,0
0,0
0,6
O perfil global de segurança e tolerabilidade na população com osteoporose induzida por
glucocorticóides que continuou o tratamento no segundo ano dos estudos foi consistente com
o observado no primeiro ano.
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Experiência pós-comercialização
Foram registadas durante os estudos clínicos e/ou no uso pós-comercialização as seguintes
experiências adversas:
[Frequentes (≥1/100, <1/10), Pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), Raros (≥1/10.000,
<1/1.000), Muito raros ( <1/10.000 incluindo casos isolados)]
Doenças do sistema imunitário:
Raros: reacções de hipersensibilidade incluindo urticária e angioedema
Doenças do metabolismo e da nutrição:
Raros: hipocalcemiasintomática, geralmente associada a predisposição para estas situações
(ver secção 4.4.)
Doenças do sistema nervoso:
Frequentes: cefaleia
Afecções oculares:
Raros: uveíte, esclerite, epiesclerite
Doenças gastrointestinais:
Frequentes: dor abdominal, dispepsia, obstipação, diarreia, flatulência, úlcera esofágica*,
disfagia*, distensão abdominal, regurgitação ácida
Pouco frequentes: náusea, vómito, gastrite, esofagite*, erosões esofágicas*, melena
Raros: estreitamento esofágico*, ulceração orofaríngea*, PUHs (perfurações, úlceras,
hemorragias) da porção superior do aparelho gastrointestinal (ver secção 4.4)
*Ver secções 4.2 e 4.4
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:
Pouco frequentes: exantema, prurido, eritema
Raros: exantema com fotosensibilidade
Muito raros e casos isolados: casos isolados de reacções cutâneas graves, incluindo a
síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica
Afecções musculosqueléticas, dos tecidos conjuntivos e dos ossos:
Frequentes: dor musculosquelética (óssea, muscular ou das articulações)
Raros: osteonecrose do maxilar (ver secção 4.4); dor músculosquelética (óssea, muscular ou
das articulações) grave (ver secção 4.4); fracturas femorais subtrocantéricas e diafisárias
atípicas (reacção adversa da classe dos bifosfonatos).
Perturbações gerais e alterações no local de administração:
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Raros: sintomas transitórios tal como numa fase aguda de resposta à terapêutica (mialgia,
mal-estar e raramente febre), tipicamente associados ao início do tratamento
Durante a experiência pós-comercialização foram também notificadas as seguintes reacções
(frequência desconhecida):
Doenças do sistema nervoso: tonturas, disgeusia
Afecções do ouvido e do labirinto: vertigens
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: alopecia
Afecções músculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos: tumefacção das articulações;
fracturas de stress da parte proximal da diáfise femoral (ver secção 4.4).
Perturbações gerais e alterações no local de administração: astenia, edema periférico
Achados Laboratoriais
Foram observadas, em estudos clínicos, diminuições transitórias, ligeiras e assintomáticas do
cálcio e do fosfato séricos em aproximadamente 18 e 10%, respectivamente, das doentes a
tomar Fosamax versus aproximadamente 12 e 3% das que receberam placebo. Contudo, as
incidências de diminuições do cálcio sérico para valores < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) e do fosfato
sérico para valores ≤ 2,0mg/dl (0,65mmol/l) foram semelhantes em ambos os grupos de
tratamento.
4.9 Sobredosagem
Verificou–se letalidade significativa em ratos e ratinhos fêmeas com doses per orais, em toma
única, de 552 mg/kg (3256 mg/m²) e de 966 mg/kg (2898 mg/m²) respectivamente
(equivalentes a doses per orais* no homem de 27.600 e 48.300 mg). Nos machos, os valores
foram ligeiramente superiores, 626 e 1280 mg/kg, respectivamente. Não houve letalidade em
cães com doses orais até 200 mg/kg (4000 mg/m²) (equivalente a uma dose per oral* no
homem de 10.000 mg).
Não se dispõe de informação específica sobre o tratamento da sobredosagem aguda de
Fosamax. Podem resultar da sobredosagem per oral: hipocalcemia, hipofosfatemia e efeitos
adversos na porção superior do aparelho gastrointestinal, tais como mal-estar gástrico, pirose,
esofagite, gastrite ou úlcera. Deverão ser administrados leite ou anti-ácidos como adsorvente
do alendronato. Devido ao risco de irritação esofágica, não deve ser induzido o vómito e o
doente deve manter-se na posição vertical.
*Para um doente de 50 kg de peso.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
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Grupo farmacoterapêutico: 9.6.2 Aparelho locomotor. Medicamentos que actuam no osso e
no metabolismo do cálcio. Bifosfonatos, código ATC: M05BA04
O alendronato é um bifosfonato que, em estudos animais, se fixa preferencialmente em locais
de reabsorção óssea, em especial sob os osteoclastos, e inibe a sua actividade na reabsorção
óssea, sem afectar directamente a formação de osso. Uma vez que a reabsorção e a formação
ósseas são processos interligados, a formação também diminui, embora em menor grau do
que a reabsorção, conduzindo a um ganho progressivo de massa óssea. Durante a exposição
ao alendronato, forma-se osso normal que incorpora alendronato na matriz, onde é
farmacologicamente inactivo.
Compararam-se as acções inibidoras relativas do alendronato e do etidronato na reabsorção e
mineralização ósseas, em ratos em crescimento. A dose mais baixa de alendronato que
interferiu na mineralização do osso (conduzindo a osteomalácia) foi 6000 vezes a dose antireabsorção. A razão correspondente para o etidronato foi de um para um. Estes dados indicam
que, ao contrário do etidronato, é extremamente improvável que o alendronato induza
osteomalácia, quando administrado em doses terapêuticas.
Osteoporose em mulheres pós-menopaúsicas
A osteoporose caracteriza-se pela diminuição da massa óssea e pelo risco consequentemente
aumentado de fractura, mais vulgar a nível da coluna, anca e punho. Ocorre nos dois sexos,
mas é mais comum nas mulheres, após menopausa, quando a mobilização óssea aumenta e a
velocidade de reabsorção de osso excede a sua formação, conduzindo à perda de massa óssea.
Em mulheres pós-menopáusicas, doses orais diárias de alendronato produziram modificações
bioquímicas indicativas de inibição da reabsorção óssea em função da dose, incluindo
diminuição da calciúria e dos marcadores urinários da degradação do colagénio ósseo (tais
como a hidroxiprolina, a desoxipiridinolina e os N–telopeptidos de ligação cruzada do
colagénio do tipo I). Estas alterações bioquímicas voltaram aos valores basais ao fim de três
semanas após interrupção do alendronato, apesar da sua longa retenção no esqueleto.
O tratamento prolongado da osteoporose com Fosamax, 10 mg por dia (até 5 anos), diminuiu
a excreção urinária de marcadores de reabsorção óssea, da desoxipiridinolina e N–
telopeptidos de ligação cruzada do colagénio do tipo I, em cerca de 50 e 70%,
respectivamente, aproximando–a dos níveis observados na mulher pré–menopáusica saudável.
A diminuição da taxa de reabsorção óssea indicada por estes marcadores era evidente ao fim
de um mês, e entrou em planalto aos 3 a 6 meses, o qual se manteve durante todo o tratamento
com Fosamax. Em estudos de tratamento da osteoporose, Fosamax 10 mg/dia diminuiu os
marcadores de mobilização óssea, a osteocalcina e a fosfatase alcalina específica do osso em
aproximadamente 50%, e a fosfatase alcalina sérica total em cerca de 25 a 30%, entrando em
planalto aos 6 a 12 meses.
Tratamento da osteoporose em mulheres pós-menopaúsicas
Efeitos sobre a densidade mineral óssea
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A eficácia de 10 mg diários de Fosamax na osteoporose da mulher pós–menopáusica foi
demonstrada em quatro estudos clínicos de dois ou três anos de duração. Nas doentes que
tomaram Fosamax, 10 mg por dia, os aumentos médios da densidade mineral óssea (DMO) da
coluna lombar, do colo do fémur e do grande trocânter, verificados nos dados acumulados nos
dois grandes estudos, virtualmente idênticos, com a duração de três anos, foram de 8,82%,
5,90% e 7,81%, respectivamente, em relação ao placebo.
Estes aumentos foram altamente significativos, quer em relação aos valores basais, quer em
relação ao placebo, em cada um dos pontos de medição de ambos os estudos. A DMO total do
corpo também aumentou significativamente nos dois estudos, indicando que o aumento da
massa óssea da coluna lombar e da anca não ocorreu à custa de outras regiões do esqueleto.
Os aumentos da DMO foram evidentes aos três meses e continuaram ao longo de cada um dos
três anos de tratamento, (por exemplo, na coluna lombar: 1º ano - 5,42%, 2º ano - 1,63%, 3º
ano - 1,14%). Nos dois anos de prolongamento destes estudos, o tratamento com Fosamax 10
mg/dia resultou em aumentos contínuos da DMO da coluna lombar e trocânter (aumentos
adicionais absolutos entre 3 e 5 anos: coluna lombar - 0,94%; trocânter - 0,88%). A DMO do
colo do fémur, antebraço e na totalidade do corpo foram mantidas. Portanto, Fosamax reverte
a progressão da osteoporose. A eficácia de Fosamax foi semelhante, independentemente da
idade, raça, ritmo basal de remodelação óssea, função renal e utilização com uma vasta gama
de medicações comuns.
Avaliaram-se os efeitos da interrupção da terapêutica num estudo que incluiu doentes com
osteoporose pós-menopáusica tratadas com Fosamax 10 mg/dia durante um ou dois anos.
Após a interrupção, a reabsorção óssea voltou gradualmente aos níveis do pré-tratamento e a
DMO não voltou a aumentar apesar de não se ter observado perda acelarada de osso. Estes
dados indicam a necessidade de um tratamento contínuo com Fosamax para que se produzam
aumentos progressivos na massa óssea.
Efeitos sobre a incidência de fracturas
A análise dos dados acumulados extraídos de dois grandes estudos em mulheres pósmenopáusicas com osteoporose efectuados com várias dosagens, durante três anos, revelou
uma redução de 48%, estatística e clinicamente significativa, na proporção das doentes
tratadas com Fosamax, que tiveram uma ou mais fracturas vertebrais (3,2%), versus as que
receberam placebo (6,2%). Além disso, nas doentes que já apresentavam qualquer fractura
vertebral, as que foram tratadas com Fosamax tiveram uma menor perda de altura (5,9 mm vs.
23,3 mm), devido a uma redução do número e gravidade de fracturas.
Adicionalmente, a análise dos dados acumulados extraídos dos cinco estudos com duração de
dois ou três anos, incluindo os dois estudos de tratamento, revelou uma redução significativa
de 29% na incidência das fracturas não vertebrais (Fosamax 9,0% versus placebo 12,6%).
O estudo "Fracture Intervention Trial" (FIT) consistiu em dois estudos controlados por
placebo em mulheres pós-menopáusicas: o Estudo de Três Anos de 2027 doentes que tiveram
pelo menos uma fractura (compressão) vertebral e o Estudo de Quatro Anos de 4432 doentes
com diminuição de massa óssea mas sem uma fractura vertebral, dos quais 69% tinha
osteoporose definida como um valor basal da DMO do cólo do fémur de pelo menos dois
desvios padrão abaixo do valor médio em mulheres adultas jovens.
APROVADO EM
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INFARMED
Os resultados combinados dos dois estudos de doentes com osteoporose, demonstraram
reduções estatística e clinicamente significativas na incidência de: ≥1 fractura vertebral
(Fosamax 4,7% vs. placebo 8,9%, redução de 48%); ≥2 fracturas vertebrais (0,3% vs.2,3%,
uma redução de 88%); ≥1 fractura vertebral dolorosa (1,5% vs. 3,0%, redução de 50%);
qualquer fractura dolorosa (13,2% vs. 16,9%, redução de 24%); e fractura da anca (1,1% vs.
1,7%, redução 40%). Foi observada uma redução não significativa de 18% na fractura do
punho (antebraço). Em todos os doentes do FIT, incluindo aqueles sem osteoporose, a
redução na incidência das seguintes fracturas foi de: ≥1 vertebral, 46%; ≥2 vertebrais, 84%;
vertebral dolorosa, 47%; qualquer dolorosa, 18%; anca, 36%; e punho (antebraço) 6%.
O Estudo de Três Anos demonstrou reduções estatisticamente significativas na incidência de:
≥1 nova fractura vertebral (Fosamax 7,9% vs. placebo15,0%, redução de 47%); ≥2 novas
fracturas vertebrais (0,5% vs. 4,9%, redução de 90%); ≥1 fractura vertebral dolorosa (2,3%
vs. 5,0%, redução de 54%); fractura da anca (1,1% vs. 2,2%, redução de 51%); e fractura do
punho (antebraço) (2,2% vs. 4,1%, redução de 48%). Além disso, nesta população de doentes
com fractura vertebral tratadas com Fosamax houve uma redução significativa da incidência
de hospitalizações (25,0% vs. 30,7%).
No Estudo de Quatro Anos, a análise de mulheres osteoporóticas revelou reduções
estatisticamente significativas na incidência de ≥1 fractura dolorosa (Fosamax 12,9% vs.
placebo 16,2%, redução de 22%); e ≥1 fractura vertebral (2,5% vs. 4,8%, redução de 48%). A
redução de 29% na incidência da fractura da anca (Fosamax 1,0% vs. placebo 1,4%) não
atingiu significado estatístico neste estudo. Em todas as doentes (incluindo aquelas sem
osteoporose) a incidência de ≥1 fractura dolorosa foi reduzida em 14% e ≥1 fractura vertebral
em 44%. A incidência da fractura do punho foi idêntica em doentes osteoporóticas tratadas
com Fosamax (3,9%) ou placebo (3,8%); a incidência da fractura do punho foi também
idêntica em todas as doentes tratadas com Fosamax (3,7%) ou placebo (3,2%).
Globalmente, estes resultados demonstram a eficácia consistente de Fosamax na redução da
incidência de fracturas, incluindo as da coluna e anca, que são os locais de fractura
osteoporótica associados à maior morbilidade.
Histologia óssea
A histologia óssea de 270 doentes pós–menopáusicas com osteoporose, tratadas com Fosamax
em posologias de 1 a 20 mg/dia, durante um, dois ou três anos, revelou mineralização e
estrutura normais, bem como a esperada diminuição da mobilização óssea, em comparação
com o placebo. Estes dados, juntamente com a normal histologia do osso e a resistência óssea
aumentada, observadas em ratinhos e babuínos fêmea ovariectomizadas e expostas a
tratamento de longa duração com o alendronato, indicam que o osso formado durante a
terapêutica com Fosamax é de qualidade normal.
Utilização concomitante com estrogénios/terapêutica hormonal de substituição (THS)
Num estudo de dois anos, em mulheres pós-menopáusicas osteoporóticas histerectomizadas
foram avaliados os efeitos na DMO, da terapêutica com Fosamax 10 mg uma vez por dia e
estrogénios conjugados (0,625 mg/dia), quer individualmente, quer em associação. Ao fim
dos dois anos, o aumento da DMO na coluna lombar relativamente aos valores basais foi
APROVADO EM
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INFARMED
significativamente maior com a associação medicamentosa (8,3%) do que com estrogénios ou
com Fosamax individualmente (ambos 6,0%).
Num estudo de um ano em mulheres pós-menopáusicas osteoporóticas foram avaliados os
efeitos na DMO da adição de Fosamax (pelo menos durante um ano) a doses mantidas de
THS (estrogénios ± progestina). Ao fim de um ano, a adição de Fosamax 10 mg, uma vez por
dia, à THS produziu aumentos significativamente maiores da DMO na coluna lombar (3.7%)
vs. a THS individualmente (1,1%).
Nestes estudos, foram observados aumentos significativos ou tendências favoráveis da DMO
na totalidade da anca, no colo do fémur e no trocânter para a terapêutica de associação em
comparação com a THS individualmente. Na totalidade do corpo não foi observado efeito
significativo da DMO.
Tratamento da osteoporose em homens
Embora a osteoporose seja menos prevalente nos homens que nas mulheres pósmenopáusicas, uma proporção significativa de fracturas osteoporóticas ocorrem em homens.
A prevalência de deformidades vertebrais parece ser idêntica nos homens e nas mulheres. O
tratamento de homens com osteoporose, com 10 mg por dia de Fosamax, durante dois anos,
reduziu a excreção urinária de N-telopeptidos de ligação cruzada de colagénio do tipo I em
cerca de 60% e a fosfatase alcalina específica do osso em cerca de 40%.
Num estudo de dois anos de duração foi demonstrada a eficácia de 10 mg por dia de Fosamax,
em homens com osteoporose (idades compreendidas entre 31 a 87; média, 63). Ao fim dos
dois anos, os aumentos médios da DMO em homens a tomar 10 mg por dia de Fosamax, em
relação ao placebo, foram: coluna lombar, 5,3%; colo do fémur, 2,6%; trocânter, 3,1%;
totalidade do corpo, 1,6% (todos p≤0,001). Fosamax foi eficaz independentemente da idade,
raça, função das gónadas, taxa inicial da mobilização do osso ou valores iniciais de DMO.
Nestes homens, consistentemente com estudos muito maiores em mulheres pósmenopáusicas, 10 mg por dia de Fosamax reduziram a incidência de novas fracturas
vertebrais (avaliada por radiografia quantitativa) comparativamente ao placebo (0,8% vs.
7,1%, respectivamente; p=0,017) e correspondentemente, reduziram também a perda de altura
(-0,6 vs. –2,4 mm, respectivamente; p=0,022).
Osteoporose induzida por glucocorticóides
A utilização prolongada de glucocorticóides é frequentemente associada ao desenvolvimento
de osteoporose e consequentes fracturas (especialmente da coluna, anca e costelas). Ocorre
quer nos homens, quer nas mulheres de todas as idades. A osteoporose ocorre em
consequência da inibição da formação óssea e do aumento da reabsorção óssea, conduzindo à
perda de massa óssea. O alendronato diminui a reabsorção óssea sem inibir directamente a
formação de osso.
Em estudos clínicos com duração até dois anos, Fosamax 5 e 10 mg/dia reduziram os Ntelopeptidos de ligação cruzada do colagénio tipo I (marcadores da reabsorção óssea) em
aproximadamente 60% e reduziram a fosfatase alcalina específica do osso e fosfatase alcalina
total sérica (marcadores da formação óssea) em aproximadamente 15 a 30% e 8 a 18%,
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INFARMED
respectivamente. Fosamax 5 e 10 mg/dia induziram diminuições assintomáticas no cálcio
sérico (aproximadamente 1 a 2%) e fosfato sérico (aproximadamente 1 a 8%) como resultado
da inibição da reabsorção do osso.
A eficácia de Fosamax 5 e 10 mg diários em homens e mulheres a tomar glucocorticóides
(pelo menos 7,5 mg/dia de prednisona ou equivalente) foi demonstrada em dois estudos de
concepção virtualmente idêntica com a duração de um ano (um estudo também incluiu
Fosamax 2,5 mg/dia). Os doentes receberam suplementos de cálcio e vitamina D. Os
aumentos médios da DMO em relação ao placebo em doentes a tomar Fosamax 5 mg/dia nos
estudos combinados, ao fim de um ano, foram de 2,4% na coluna lombar; 2,2% no colo do
fémur e 1,6% no trocânter. Em todos os sítios estes aumentos foram significativos. Com o
Fosamax 5 mg/dia manteve-se a DMO na totalidade do corpo. Os aumentos na DMO com o
Fosamax 10 mg/dia foram idênticos aos observados com o Fosamax 5 mg/dia em todos os
doentes, excepto nas mulheres pós-menopaúsicas que não estavam a receber terapêutica
estrogénica. Nestas mulheres, os aumentos com Fosamax 10 mg/dia (em relação ao placebo)
foram superiores aos verificados com Fosamax 5 mg/dia na coluna lombar (4,1% vs. 1,6%) e
no trocânter (2,8% vs. 1,7%), mas não se verificou nos outros locais. Fosamax foi eficaz
independentemente da dose e da duração da utilização de glucocorticóides. Fosamax foi
também similarmente eficaz independentemente da idade ( <65 vs. ≥65 anos), raça
(caucasiana vs. outras raças), sexo, doenças subjacentes, valores basais da DMO, mobilização
óssea basal e utilização com uma variedade de outras medicações comuns.
A maioria dos doentes destes estudos que permaneceram com pelo menos 7,5 mg/dia de
prednisona ou equivalente, continuaram no prolongamento de um ano do estudo. Após dois
anos de tratamento com Fosamax 5 mg/dia e 10 mg/dia, a DMO na coluna aumentou,
respectivamente, 3,7% e 5,0% em relação ao placebo. Foram também observados aumentos
significativos (em relação ao placebo) na DMO do colo do fémur, trocânter e totalidade do
corpo.
Após um ano, 2,3% dos doentes tratados com Fosamax 5 ou 10 mg/dia (em conjunto) vs.
3,7% dos doentes tratados com placebo, sofreram nova fractura vertebral (não significativo).
Contudo, na população estudada durante dois anos, o tratamento com Fosamax (grupos de
doses em conjunto: 5 ou 10 mg durante dois anos, ou 2,5 mg durante um ano seguido de 10
mg durante um ano) reduziu significativamente a incidência de doentes com novas fracturas
vertebrais (Fosamax 0,7% vs. placebo 6,8%).
Ao fim de um ano, a histologia óssea estava normal nos 49 doentes biopsíados que tinham
recebido Fosamax em doses até 10 mg/dia.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Relativamente a uma dose intravenosa (IV) de referência, a biodisponibilidade oral média do
alendronato, nas mulheres, foi de 0,7% para doses entre 5 e 40 mg, administradas após jejum
nocturno e duas horas antes de um pequeno-almoço padronizado. A biodisponibilidade oral
nos homens (0,6%) foi semelhante à das mulheres. A biodisponibilidade foi igualmente
diminuída (em aproximadamente 40%), quando o alendronato foi dado uma hora ou meia
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hora antes do pequeno-almoço padronizado. Nos estudos de osteoporose, Fosamax foi eficaz
quando administrado pelo menos 30 minutos antes da primeira refeição ou bebida do dia.
A biodisponibilidade revelou–se insignificante quando o alendronato foi administrado com o
pequeno–almoço ou até duas horas depois desta refeição. A administração de alendronato
com café ou sumo de laranja reduziu–lhe a biodisponibilidade em aproximadamente 60%.
A prednisona administrada por via oral (20 mg três vezes ao dia, durante 5 dias) não induziu
alterações clinicamente significativas na biodisponibilidade oral do alendronato em
indivíduos saudáveis (um aumento médio que varia entre 20 a 44%).
Distribuição
Estudos em ratos mostram que o alendronato se distribui transitoriamente pelos tecidos moles,
após a administração IV de 1 mg/kg mas depois é rapidamente redistribuído para o osso ou
excretado na urina. O volume de distribuição médio no estado estacionário, exclusivo do osso,
é de pelo menos 28 L no ser humano. As concentrações do fármaco no plasma, após doses
terapêuticas orais, são demasiado baixas para detecção laboratorial ( <5 ng/ml). A ligação às
proteínas plasmáticas no homem é de aproximadamente 78%.
Biotransformação
Não há provas de que o alendronato seja metabolizado, nos animais ou nos seres humanos.
Eliminação
Após uma única dose IV de 14C – alendronato, cerca de 50% da radioactividade foi excretada
na urina, em 72 horas, e pouca ou nenhuma radioactividade foi detectada nas fezes. Depois de
uma dose única IV de 10 mg de alendronato, a sua depuração renal foi de 71 ml/min. As
concentrações plasmáticas desceram mais de 95%, em seis horas, após administração IV. A
semi–vida terminal, no ser humano, é estimada como excedendo 10 anos, reflectindo a
libertação do alendronato a partir do esqueleto. O alendronato não é eliminado através dos
sistemas ácido ou alcalino de transporte do rim do rato, não se prevendo assim que, no ser
humano, interfira na excreção de outros fármacos, através desses sistemas.
Características nos doentes
Os estudos pré–clínicos mostram que o fármaco não depositado no osso é rapidamente
excretado na urina. Não se encontrou evidência de saturação da captação óssea após
medicação crónica com doses IV cumulativas até 35 mg/kg, em animais.
Embora não haja informação clínica disponível, é provável que, tal como nos animais, a
eliminação do alendronato por via renal esteja diminuída em doentes com insuficiência renal.
Por isso, poderá esperar–se uma acumulação algo maior de alendronato nos ossos, em doentes
insuficientes renais (ver secção 4.2).
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Os dados não-clínicos não revelaram qualquer risco especial para o ser humano, com base nos
estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida,
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genotoxicidade e potenciais carcinogénicos. Os estudos em ratos, demonstraram que o
tratamento com alendronato durante a gravidez, está associado com distocia nas progenitoras
durante o parto, a qual está relacionada com hipocalcemia. Em estudos, demonstrou-se o
aumento da incidência de ossificação fetal incompleta em ratos aos quais foram administradas
doses elevadas. É desconhecida a relevância para os humanos.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1 Lista dos excipientes
Celulose microcristalina
Lactose
Croscarmelose de sódio
Estearato de magnésio
Cera de carnaúba
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
2 anos.
6.4 Precauções especiais de conservação
O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagens de 14, 28 e 56 comprimidos doseados a 10 mg acondicionados em blisters.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não existem requisitos especiais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Merck Sharp & Dohme, Lda.
Quinta da Fonte
Edifício Vasco da Gama, 19
Porto Salvo
2770-192 Paço de Arcos
Tel. 21 446 57 00
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INFARMED
Fax: 21 446 58 80
8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Nº de registo: 2353886 – 14 comprimidos, 10 mg, blisters
Nº de registo: 2353787 – 28 comprimidos, 10 mg, blisters
Nº de registo: 2353985 – 56 comprimidos, 10 mg, blisters
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 12 Fevereiro 1996
Data da última renovação: 10 Novembro 2005
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO