Volume 2, N.º 1 Ano: Janeiro/Junho 2013

Transcrição

A infecção por HIV – importância das fases iniciais e do diagnóstico precoce
1
ACTA FARMACÊUTICA PORTUGUESA
Vol 2 N.º 1
Acta Farmacêutica Portuguesa • Vol. 2 N.º 1
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Vol 2 N.º 1
www.ofporto.org
Conselho Editorial
Director
Agostinho Franklim Marques
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A Acta Farmacêutica Portuguesa é uma revista de carácter científico que funciona na modalidade de
revisão prévia dos textos submetidos ao corpo editorial constituído por peritos em anonimato mútuo (peer review). É essencialmente dirigida a Farmacêuticos e todos os que se interessam pelas Ciências Farmacêuticas. A
Acta Farmacêutica Portuguesa abarca um vasto leque de questões relacionadas com as Ciências Farmacêuticas,
publicando artigos de diferentes tipos: artigos de revisão, artigos originais, artigos sobre avanços nas Ciências
Farmacêuticas, editoriais e opiniões. Periodicamente a Acta Farmacêutica Portuguesa publica números especiais dedicados a uma área em específico das Ciências Farmacêuticas.
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Editorial
Franklim Marques
Director
A edição de uma Revista de carácter científico resume sempre a vontade de envolvimento de toda uma
equipa visando objectivos comuns ao interesse de quem a procura e a quem está destinada.
A Acta Farmacêutica Portuguesa é um exemplo desta determinação, deste fim.
Antes da edição do 1º Volume da AFP era para nós muito clara a necessidade de preencher um espaço
editorial que urgia ocupar, vocacionado para as Ciências Farmacêuticas e os Cuidados Farmacêuticos.
O desenvolvimento do então definido como um projecto e que hoje tem continuidade com a edição do
2.º Volume (n.º 1), vem pôr à evidência a justeza das nossas ideias e da certeza de um caminho a prosseguir.
Esta nova edição da AFP ocorre num momento temporal particular onde pela primeira vez, após a Declaração de Tóquio, emanada da reunião promovida pela OMS, em 1993, se revêem os conceitos e definição
de Cuidados Farmacêuticos.
Nos conturbados tempos de hoje, onde factores políticos, económicos e financeiros condicionam o
modo de ver e de organizar a Saúde, o exercício farmacêutico adquire uma importância acrescida.
Na implementação e/ou no crescimento dos distintos patamares da rede de Cuidados de Saúde (com
realce para os Cuidados de Saúde Primários), os conhecimentos e o envolvimento participativo e integrador
da actividade farmacêutica, particularmente na área do medicamento e do seguimento farmacoterapêutico
junto do doente, constituem por si só uma mais valia em Saúde que não pode ser desperdiçada.
Do mesmo modo, o ensino e o desenvolvimento da Investigação científica têm constituído uma linha
de continuidade da profissão farmacêutica. Bem documentada, aliás, pelos inúmeros contributos técnicos e
científicos que muito concorrem para o progresso da Ciência, estas áreas de exercício profissional constituem-se como ferramentas indispensáveis à evolução de uma actividade perene.
Esta revista constitui, e esperamos que continue a ser, o testemunho da actividade e do contributo das
Ciências Farmacêuticas para a melhoria e evolução da Ciência e das Ciências da Saúde.
Um porto seguro e de encontro obrigatório de todos os que nesta área participam.
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A infecção por HIV – importância das fases iniciais
e do diagnóstico precoce
Loreto, Sónia 1 e Azevedo-Pereira, José M. 1, 2
(1) Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa;
(2) Unidade dos Retrovírus e Infecções Associadas-Centro de Patogénese Molecular, Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa
Autor correspondente:
José Miguel Azevedo-Pereira; e-mail: [email protected]
Resumo
A infecção aguda/primária é definida como o período de tempo que vai desde a infecção pelo HIV até
ao início da resposta imunitária. Nesta fase ocorre uma intensa replicação viral (com valores de virémia até 108
cópias de RNA/mL de plama), com disseminação visceral e pelos tecidos linfóides, e uma diminuição acentuada dos linfócitos T CD4+. Nos tecidos linfóides associados ao aparelho digestivo – GALT (“gut-associated limphoid tissue”), a perda de células T CD4+ de memória é maioritariamente irreversível e apresenta profundas
consequências imunológicas, que eventualmente se manifestam, a médio/longo prazo, na falha das defesas
do hospedeiro e na consequente progressão para SIDA. A intervenção terapêutica na fase aguda da infecção
por HIV é, face ao exposto, extremamente importante na redução dessa depleção e, consequentemente, no
diminuição da taxa de progressão para SIDA.
O diagnóstico precoce da infecção primária pelo HIV é fundamental dado os indiscutíveis benefícios do
tratamento iniciado nessa fase e que se podem resumir no conceito de que quanto mais cedo o tratamento
for iniciado, maior será a eficácia na preservação da imunidade e menor a taxa de progressão para a doença.
Além disso, ao permitir a identificação precoce destas infecções, permite, também, que se tomem medidas
preventivas afim de evitar a transmissão do vírus numa fase caracterizada por elevadas cargas virais e, portanto, por uma elevada infecciosidade.
Palavras-chave: HIV; Infecção primária; Diagnóstico; Terapêutica anti-retroviral
Abstract
The HIV primary infection is defined as the phase that follows the initial events that leads to an HIV infection and precedes the onset of host immune response. This period is associated with a massive increase in
viral load (the viremia could reach 108 copies of viral RNA/mL of plasma), a viral dissemination to several body
compartments and lymphoid tissues, and also with a major depletion of T-CD4+ lymphocytes. Particularly in
the GALT (gut-associated lymphoid tissue), the massive destruction of memory T-cells is basically irreversible
and has major consequences in the immunological and pathogenic outcome of HIV infection and in AIDS
progression. Accordingly, a therapeutic intervention during this period, enabling the reduction of viral load
and the CD4+ T-cells depletion, is currently assumed as being of paramount importance.
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This concept could be summarized as follows: the earlier the treatment given after infection, the more
beneficial it will be on the preservation of the immune system and in the outcome of the disease. However, in
order to accomplish this, is crucial that HIV infection during acute phase could be identified by means of an
adequate diagnosis. Furthermore, this early diagnosis is also important to prevent new infections during the
acute phase of HIV infection, due to the high levels of viral load characteristically present in all the recently
infected patients.
Keywords: HIV; Primary infection; Diagnosis; Antiretroviral therapy
Introdução
O Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) é
o agente causal da Síndrome da Imunodeficiência
adquirida (SIDA), e o grande responsável pelo maior
flagelo das últimas décadas. Actualmente, existe um
potente arsenal terapêutico que prolonga e melhora
a qualidade de vida dos doentes; contudo, ainda não
existe nenhuma cura ou vacina. A infecção pelo HIV corresponde a uma das
mais complexas situações biológicas com que se
confrontam os seres humanos, sendo que a detecção da infecção numa fase precoce permite a
determinação dos aspectos clínicos, serológicos e
imunológicos que a caracterizam. Assim, o primeiro
contacto do sistema imunitário com o HIV fornece
preciosas informações, tanto sobre a imunopatogénese da infecção como sobre a resposta do hospedeiro ao vírus.
A compreensão dos mecanismos iniciais da
infecção primária é, pois, fundamental para que se
possam desenvolver estratégias e terapêuticas adequadas que impeçam a replicação do vírus e a sua
disseminação. Além disso, o diagnóstico precoce
dos doentes permite que sejam tomadas medidas
preventivas, com o intuito de evitar a propagação do
vírus a outros indivíduos da comunidade.
Características Gerais do HIV
O HIV pertence à família Retroviridae, sub-família Orthoretrovirinae, género Lentivirus e ao
sub-género dos Lentivírus dos Primatas. Existem
dois tipos, o HIV-1 e o HIV-2, e são ambos os agentes
causais do síndroma da imunodeficiência adquirida
(SIDA)1,2. A perturbação mais característica no sistema imunitário destes doentes é a alteração, quantitativa e qualitativa, de linfócitos T CD4+ circulantes, que resulta no aparecimento de uma marcada
imunodeficiência. Com o agravamento progressivo
desta imunodeficiência, o organismo diminui a sua
capacidade em produzir uma resposta imune eficaz, possibilitando o desenvolvimento de infecções
oportunistas e/ou neoplasias. Os principais alvos
atingidos são o aparelho respiratório, principalmente os pulmões, o sistema nervoso, o aparelho
digestivo, o sistema hemolinfopoiético, a pele e as
mucosas3.
Para que o HIV infecte uma célula é necessário que esta possua na sua membrana os receptores
CD4 e um dos receptores das quimiocinas, normalmente o CCR5 ou o CXCR4, que funcionam como
co-receptor. Assim sendo, o seu tropismo celular resume-se praticamente aos linfócitos T CD4+ (auxiliadores), aos monócitos, aos macrófagos e às células
dendríticas4-7. Podemos dizer que o maior reservatório da infecção pelo HIV são os órgãos e tecidos linfáticos, como por exemplo o baço, a medula óssea e
os nódulos linfáticos8-10.
O maior obstáculo para a erradicação do HIV
é a sua capacidade de permanecer latente em subpopulações celulares que o vírus infecta. As células
infectadas que se encontram num estado não activado podem escapar à resposta imunitária e persistir
por longos períodos de tempo, mesmo na presença
de terapêutica adequada; quando devidamente estimuladas, sofrem reactivação e começam a produzir
partículas virais10.
As principais vias de transmissão do HIV são a
via sexual (vaginal, oral e/ou anal), sanguínea e materno-fetal11,12.
História Natural da Infecção
A infecção pelo HIV é uma infecção dita crónica/persistente uma vez que o hospedeiro infectado
é incapaz de eliminar o agente infeccioso. Após a
exposição ao HIV, e no caso de ocorrer infecção, o
percurso patogénico desta infecção passa por três
etapas principais e sequenciais: fase inicial ou primária, fase assintomática ou de latência clínica e fase
sintomática (Figura 1)13.
A infecção primária, ou síndrome viral agudo,
é definida pelo período de tempo entre a infecção
inicial e o desenvolvimento da resposta imunológica, e tem uma duração não superior a duas ou três
semanas14,15. A infecção evolui com um quadro clínico semelhante ao da gripe ou da mononucleose
e reflecte tanto o tropismo linfocitopático como o
neurológio do vírus, com o doente a apresentar tipicamente sintomas agudos caracterizados por febre,
letargia, mal-estar geral, mialgias, diarreia, vómitos,
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cefaleias, faringite, linfoadenopatias, rash maculopapular, entre outros2,16. A gravidade e a duração dos
sintomas tem implicações prognósticas dado que
quanto mais prolongados e graves eles forem, mais
rápida é a progressão da doença para SIDA 17,18. Nesta
fase ocorre uma intensa replicação viral (com valores de virémia até 108 cópias de RNA/mL de plama),
com disseminação visceral e pelos tecidos linfóides,
uma diminuição acentuada dos linfócitos T CD4+ e
uma ausência de resposta imunológica por parte do
hospedeiro2,14.
Após a primo-infecção segue-se a fase assintomática onde ocorre a recuperação clínica, com redução da replicação viral, em consequência do desenvolvimento da resposta imunitária. É nesta fase
que ocorre a seroconversão, com desenvolvimento
de anticorpos que persistem no organismo durante
toda a vida. Vários factores podem estar implicados
no controlo da replicação viral, incluindo a presença
de anticorpos neutralizantes e células T citotóxicas.
De uma forma geral pode-se dizer que nesta etapa
se atinge um equilíbrio entre a replicação viral e a
resposta imunitária do hospedeiro2,3,19. A fase assintomática caracteriza-se, por isso, pela existência
Figura 1 – Curso da infecção pelo HIV
(adaptado de: Costin, J.M. ; Cytopathic Mechanisms of HIV-1. Virology Journal, 2007; 4:100)
8
de cargas virais reduzidas, devido à forte resposta
dos cerca de 10-12 dias após a infecção4,22. O início
imunológica do hospedeiro e pela ausência de sin-
da viremia é um ponto critico na história natural da
tomas e sinais clínicos da doença. A duração média
infecção pelo HIV, não só porque indica que o indi-
desta latência clínica pode ir, no caso de infecção
víduo adquiriu a capacidade de transmitir a infec-
por HIV-1, dos 8 aos 12 anos3. Apesar da latência clí-
ção, mas também porque permite o diagnóstico da
nica, e tal como foi mencionado anteriormente, não
infecção através de uma amostra de sangue. Mesmo
existe latência virológica nem imunológica. A viré-
nesta fase tão precoce da infecção pode ocorrer a
mia é constante e, após atingir um valor basal, que
mobilização de granulócitos, macrófagos e linfócitos
pode ser preditivo acerca da evolução da infecção,
para o local da infecção4,22.
vai persistir durante todo o curso evolutivo da doen-
Entretanto, o vírus e/ou as células infectadas
ça, embora com amplitudes variáveis. Durante esse
migram para os nódulos linfáticos, onde se encon-
período verifica-se, também, uma destruição de cer-
tram os linfócitos T CD4+ activados, que represen-
ca de 50 a 100 linfócitos T por ano, mas bem mais
tam um dos principais alvos de infecção do HIV.
acentuada nos anos que precedem o aparecimento
Isto vai permitir ao vírus replicar-se e disseminar-
da SIDA .
-se para outros tecidos linfáticos, com uma parti-
3
Por fim, na fase sintomática ocorre intensa re-
cular predilecção pelo tecido linfático associado
plicação viral e diminuição da resposta imunológica,
ao intestino (GALT), onde se encontram a maioria
devida à diminuição gradual dos linfócitos T CD4+
dos linfócitos T CD4+ de memória22,23. Assim sen-
ao longo da fase assintomática, que favorece o apa-
do, a fase aguda é acompanhada por uma depleção
recimento de neoplasias e infecções oportunistas de
massiva dos linfócitos CD4+ de memória, maiori-
gravidade e potencial letal crescentes. Este período
tariamente ao nível das mucosas; esta situação pode
pode durar alguns meses ou vários anos3,20,21.
ser explicada tento em conta a abundância de células que expressam os receptores CD4 e CCR5,
para os quais o vírus tem tropismo, e o relativo
Patogénese da Infecção
estado de activação das células T CD4+ nesses
locais22-24. O tracto gastrointestinal é por isso
A infecção pelo HIV corresponde a uma das
mais complexas situações biológicas com que se
extremamente afectado pelo vírus na fase inicial da
infecção.
confrontam os seres humanos, não só porque os
A virémia aumenta até atingir um pico por vol-
retrovírus apresentam uma elevada capacidade mu-
ta dos 21-28 dias de infecção, juntamente com um
tagénica mas também porque o alvo celular da infec-
pico na diminuição do número de células T CD4+; a
ção são os linfócitos T CD4+, elementos fulcrais no
quantidade de vírus pode atingir os 100 milhões de
auxílio e indução da resposta imunitária T e B. Para
cópias/mL de plasma4,22. Como o vírus já se instalou
melhor compreendermos a imunologia da infecção,
nos vários reservatórios virais, principalmente nos
é indispensável compreendermos o processamento
tecidos linfáticos, o hospedeiro já não o consegue
da infecção primária e as sequências fisiopatológicas
eliminar do seu organismo, nem mesmo com o au-
que conduzem à infecção crónica.
xílio da terapêutica anti-retroviral de alta eficiência
Após a transmissão do HIV, normalmente pela
(HAART)22. Contudo, os elevados níveis de virémia
via sexual, este replica-se localmente na mucosa va-
não se prolongam por muito tempo, uma vez que as
ginal ou rectal. Numa fase inicial, chamada de “eclip-
respostas humoral e celular são desencadeadas pelo
se phase”, não se consegue detectar o RNA do vírus
hospedeiro com o intuito de controlar a replicação
no plasma do doente, situação que se altera passa-
viral.
9
Durante as semanas seguintes, a virémia di-
estado de inflamação sistémica crónica. Como tal,
minui significativamente, atingindo-se o chamado
os efeitos patogénicos persistem com a indução de
“viral setpoint”, o qual é considerado um medidor
uma lenta e progressiva perda de linfócitos T CD4+
da virulência e um forte factor preditivo da taxa de
e consequente enfraquecimento do sistema imuni-
progressão da doença a longo prazo, isto é, quando
tário 4. Existem várias razões que justificam o porquê
maior for o valor da virémia nesse ponto, mais
do sistema imunitário não ser capaz de erradicar a
rápida é a progressão da doença para SIDA
. Só
infecção. Desde logo destaca-se o facto do vírus per-
nos primeiros 4 dias após o pico da virémia, cerca
sistir nos compartimentos linfáticos, utilizando-os
de 80% das células infectadas são eliminadas
como verdadeiros reservatórios, bem como a eleva-
25-27
.
22,24
Vários factores associados à resposta imunitária
da frequência mutacional do seu genoma 4.
inata e celular podem influenciar a replicação viral
A determinada altura ocorre uma acentuada re-
e a determinação do “viral setpoint” durante esta
plicação na lamina própria e na submucosa do intes-
fase da infecção. Contudo, o papel da resposta imu-
tino, que leva ao agravamento da depleção local dos
nitária mediada por células, mais especificamente a
linfócitos T CD4+4,22. A activação do sistema imuni-
actividade dos linfócitos T CD8+ citotóxicos, parece
tário durante a infecção crónica deveria ser vantajo-
ser fulcral no início do controlo da replicação viral,
sa, uma vez que permite a reposição de linfócitos T
mesmo antes do aparecimento dos anticorpos anti-
CD4+ de memória e a restauração da imunocom-
-HIV ligantes e neutralizantes
petência23. Contudo, existem estudos que garantem
.
4,22
O aparecimento dos anticorpos ocorre 3 a 5 se-
que esta activação acaba por ser desvantajosa para
manas após a infecção . Com a activação da respos-
o hospedeiro, sendo a principal razão para ocorrer
ta imunitária, para além da descida abrupta da viré-
a exaustão imunitária durante a infecção com o ví-
mia, verifica-se também um aumento do número de
rus. Isto deve-se em parte à estimulação e activação
linfócitos T CD4+, embora sem atingir os níveis que
dos linfócitos T CD4+, que resulta no aumento do
existiam antes da infecção, sugerindo que os efeitos
número de células alvo susceptíveis de serem infec-
patogénicos associados ao vírus persistem. Embora
tadas pelo vírus22.
28
a contagem de células T CD4+ em circulação volte
Outro factor importante é a intensa evolução
para valores perto do normal, o número destas cé-
viral que se verifica nesta fase, como consequência
lulas no GALT permanece severamente reduzido4. A
de uma sublime taxa de mutação por parte do vírus
perda de células T CD4+ de memória no GALT é,
e de uma alteração do seu tropismo celular22.
por isso, maioritariamente irreversível e apresenta
A partir deste ponto a evolução da doença vai
profundas consequências imunológicas, que even-
depender da capacidade do hospedeiro de conse-
tualmente se manifestam como a falha das defesas
guir conter a replicação do vírus e de conseguir re-
do hospedeiro e na consequente progressão para
por a população inicial de células T de memória nos
SIDA22,23,29.
tecidos linfáticos das mucosas e nos nódulos linfáti-
Apesar de se entrar num período da infecção
cos. Se o organismo não for capaz de conter o vírus,
tipicamente assintomática para a maioria dos doen-
a progressão da doença levará a uma destruição do
tes, está agora confirmado que a activação maciça
tecido linfático, em resultado da replicação viral e da
do sistema imunitário e o aumento da renovação ce-
activação crónica das células do sistema imunitário,
lular ocorre precisamente durante a fase crónica da
e a uma sucessiva diminuição de linfócitos T CD4+
infecção. No decorrer desta fase o HIV continua a re-
até valores inferiores a 200 células/µL, levando à
plicar-se nos vários compartimentos do organismo,
exaustão total do Sistema Imunitário (Figura 2)30.
contrariando a imunidade anti-viral, e induzindo um
10
Figura 2 – Curso da infecção pelo HIV
(retirada de: Jawetz, Melnick, & Adelberg’s “Medical Microbiology”)
Detecção da infecção primária
e importância do diagnóstico nesta fase
A infecção aguda/primária é definida como o
período de tempo que vai desde a infecção pelo HIV
até ao início da resposta imunitária. Assim, a formação
de anticorpos específicos para o HIV, geralmente
detectados 3 a 12 semanas após o contágio, marca
o fim da fase aguda da infecção14,15. Durante essa
fase, 40 a 80% dos indivíduos desenvolvem um
quadro sintomatológico não específico2,16,19. A
inespecificidade sintomática torna o diagnóstico
improvável nesta fase, a menos que haja um elevado
índice de suspeita clínica, muitas das vezes associado
à existência de um prévio comportamento de risco,
sexual ou sanguíneo14.
Os métodos de diagnóstico da infecção pelo
HIV dividem-se em dois grupos: os métodos directos
e os métodos indirectos. Nos métodos directos põese em evidência a presença da partícula viral ou
de componentes dessa partícula viral; neste grupo
estão incluídos os métodos de isolamento e cultura
viral, detecção do antigénio p24 (Ag p24) e detecção
do genoma viral (RNA e DNA) por RT-PCR e PCR,
respectivamente. Nos métodos indirectos põe-se
em evidência a presença de anticorpos específicos
para antigénios virais; deste grupo fazem parte os
testes de rastreio e de confirmação31.
Como os anticorpos apenas são detectáveis
a partir da seroconversão, que ocorre na fase
assintomática da infecção, para fazer o diagnóstico
de um indivíduo que se encontre na fase aguda da
infecção teremos de usar os métodos directos.
A forma mais comum e eficaz de proceder ao
isolamento e cultura do HIV baseia-se no método de
co-cultura. Neste método as células mononucleadas
do sangue periférico (CMSP: linfócitos e monócitos)
do doente, separadas previamente por centrifugação
em gradiente de Ficoll, são co-cultivadas com as
CMSP de dadores não infectados, previamente
estimuladas com um agente mitogénico 32,33. A
cultura é dada como positiva quando ocorre a
formação de sincícios, isto é, células gigantes,
multinucleares que resultam da fusão de várias
células CD4+ não infectadas com uma única célula
CD4+ infectada, ou pela detecção, no sobrenadante
da cultura, da presença da transcriptase reversa ou
da presença do Ag p24, eventos estes que traduzem
a existência de replicação viral32,33.
O isolamento viral caracteriza-se por ser um
método que apresenta uma especificidade elevada
e uma sensibilidade que varia conforme a fase da
infecção. A sua execução pressupõem a existência de
uma equipa de técnicos bem treinados e condições
laboratoriais de isolamento e segurança especiais,
só sendo permitido a sua realização em laboratórios
que apresentem pelo menos nível de segurança três;
tudo isto acaba por o tornar bastante dispendioso.
Além disso, é um processo moroso, um vez que os
resultados só são obtidos após 15-30 dias, ou mais.
Como tal, acaba por ser um método não muito
utilizado para fins de diagnóstico32,34,35.
Alternativamente, estão disponíveis ensaios
para a detecção do Ag p24, uma importante proteína
da cápside do HIV que se pode encontrar livre
na corrente sanguínea ou ligada a um anticorpo
contra o p24. Apesar de apresentar uma elevada
especificidade, o grande inconveniente deste
método é ter uma sensibilidade que depende da
fase da infecção em que o indivíduo se encontra. O
que acontece é que durante a fase assintomática da
infecção a quantidade de vírus no plasma é muito
reduzida e, como tal, nesse período este método
dá resultados negativos. De qualquer maneira, para
optimizarmos a sensibilidade do método impõe-se
que se faça sempre a dissociação dos imunocomplexos
antigénio-anticorpo que possam existir na amostra;
apesar dessa situação não ser provável em infecções
recentes o mesmo não acontece no caso de crianças,
com menos de 18 meses, filhas de mães portadoras
do vírus. A detecção do Ag p24 é feito através de
um ELISA, ou seja, um método imunoenzimático
com leitura final colorimétrica ou fluorimétrica, é
menos dispendioso do que os testes mencionados
anteriormente e envolve uma técnica laboratorial
mais simples34,35.
Hoje em dia existem ainda os testes de rastreio de
4º geração que combinam a detecção de anticorpos
11
para o HIV (tipo 1 e 2) e de Ag p24 numa única
reacção, diminuindo o “período de janela”, isto é,
reduzindo o tempo após a infecção inicial durante o
qual não há resultados reactivos. Assim, mesmo que
ainda não existam anticorpos em circulação, sempre
conseguimos a detecção do Ag p24 que permite a
identificação da infecção nessa amostra.
Os métodos de detecção do ácido nucleico, isto
é, do genoma viral, podem ser utilizados para detectar
o DNA proviral nas células infectadas ou o RNA em
circulação. Assim, a reacção em cadeia da polimerase
(PCR) é altamente sensível, específica e pode ainda
identificar o genótipo e fazer a quantificação viral 36. A
PCR do DNA detecta o vírus nas células hospedeiras,
sendo considerado um teste qualitativo que serve
como marcador da infecção. Actualmente, este é
o teste de eleição para fazer o diagnostico precoce
de bebés filhos de mães seropositivas, antes dos 18
meses de idade34. Enquanto a PCR do DNA é um
teste qualitativo que fornece resultados como sendo
positivos ou negativos, os testes de RT-PCR do RNA
são quantitativos e, por isso, indicam a concentração
do vírus no plasma. Este teste é utilizado como
um marcador de prognóstico, para monitorizar a
terapêutica e para estimar a infecciosidade32,34,37. A
quantificação da carga viral pode ser feita através de
outras tecnologias diferentes da RT-PCR, como por
exemplo pela branched DNA (bDNA), pela NASBA
(Nucleic Acid Sequenced Based Amplification)
ou pela reacção de ligação em cadeia (LCR). Os
testes de PCR do DNA e RNA são tecnologicamente
complexos e, por isso, requerem equipamentos
e condições laboratoriais especiais, bem como
técnicos devidamente treinados. A isto acresce o
facto de serem testes relativamente caros quando
comparados com outros testes de rotina32,34.
O diagnóstico da infecção aguda deve,
portanto, ser feito recorrendo aos métodos
directos, principalmente à detecção do Ag p24 e
do RNA/DNA viral, com a concomitante detecção
de anticorpos, que dará negativa ou indeterminada.
Posteriormente, dever-se-á repetir a detecção de
anticorpos pelo ELISA e pelo Western blot, como
prova da subsequente seroconversão.
12
Apesar dos métodos directos serem os
adequados para o diagnóstico precoce das infecções
primárias, o certo é que, devido à complexidade de
alguns dos procedimentos e ao custo inerente à sua
realização, os mesmos não estão disponíveis nem
em todos os países nem em todas as circunstâncias34.
Por conseguinte, a prática diária em muitos países
nos casos de suspeita de infecção, mesmo que na
fase primária, é a realização de testes de rastreio de
anticorpos, como por exemplo testes rápidos ou
um ELISA, uma vez que estes são ferramentas fáceis
e económicas para diagnosticar a infecção pelo
HIV. Embora estes testes apresentem uma elevada
sensibilidade e especificidade, os doentes com
infecção recente podem não dar resultados negativos,
uma vez que os anticorpos só são detectáveis 6 a 12
semanas após a infecção. Por esse motivo, é preciso
repetir o teste em todos os indivíduos cujo resultado
seja negativo e haja suspeita de transmissão recente,
pois podem-se encontrar no “período de janela”. Se
posteriormente um desses testes der positivo, devese fazer um teste de confirmação, normalmente por
Western-blot 34.
No caso dos bebés, como os anticorpos são
transferidos para o feto durante a gravidez, os
testes a anticorpos dão todos positivos nos recémnascidos de mães infectadas pelo HIV, quer estejam
ou não infectados. Mesmo que um bebé tenha
contraído a infecção e comece a produzir os seus
próprios anticorpos, os testes de anticorpos não os
conseguem distinguir dos anticorpos provenientes
da mãe. Como tal, um teste de anticorpos positivo
num bebé com menos de 18 meses não indica que
este esteja infectado33,34. Durante a primeira fase
da infância, devido à complicada interpretação dos
testes aos anticorpos, o melhor mesmo é recorrerse aos métodos directos para determinar se o bebé
está ou não infectado33,34,38,39.
O diagnóstico precoce da infecção primária
pelo HIV é fundamental para que os doentes
possam ser rapidamente encaminhados e seguidos
em centros de referência nessa área, dados os
indiscutíveis benefícios do tratamento e prevenção.
Assim, não só os profissionais de saúde têm a
possibilidade de determinar a melhor altura para
se iniciar o tratamento anti-viral, como o doente
tem a oportunidade de aceder precocemente aos
cuidados e tratamentos adequados contra o vírus. O
seguimento destes doentes permite, também, que
haja um aconselhamento psicológico, que se tomem
medidas preventivas afim de evitar a transmissão
do vírus ao parceiro sexual e/ou aos conviventes
e que se garanta a segurança do sangue e outros
hemoderivados3,34,36.
O diagnóstico numa fase inicial da infecção
deve ser feita com base nos testes virológicos, isto é,
nos métodos directos. Contudo, como se tratam de
testes mais dispendiosos, muitas das vezes acaba-se
por recorrer aos testes de anticorpos. Felizmente,
os testes virológicos estão cada vez mais disponíveis
em todo o mundo e desempenham um papel cada
vez mais importante na orientação de decisões
clínicas precoces34.
Importância do Tratamento
na fase aguda da infecção
Os fármacos usados na terapêutica anti-retroviral encontram-se classificados em diferentes classes, consoante o momento do ciclo de replicação do
HIV que interrompem. Temos, por isso, os Inibidores da Transcriptase Reversa (análogos dos nucleósidos: INTR; não análogos dos nucleósidos: INNTR),
os Inibidores da Protease, os Inibidores da entrada
do vírus e os Inibidores da Integrase40.
Actualmente, não é possível a erradicação do
HIV com os fármacos disponíveis. O objectivo do
tratamento é, pois, prolongar e melhorar a qualidade de vida dos doentes, tentando alcançar e manter
a supressão da replicação viral durante o máximo
tempo possível, de modo a reduzir as lesões que o
vírus pode provocar, com o decorrer do tempo, no
sistema imunitário e noutros órgãos vitais do doente. Assim, pretende-se preservar e reconstituir o sistema imunitário, bem como reduzir a morbilidade
e mortalidade associadas ao vírus40,41,42. O momento ideal para começar a terapêutica anti-retroviral
(TAR) permanece por determinar, não existindo ainda dados clínicos suficientes que permitam formular uma recomendação inequívoca; existem argu-
mentos que defendem que esta deve ser começada
o mais rapidamente possível, de preferência durante
a infecção primária, e outros que defendem o seu
início numa fase mais tardia da infecção43-45.
A infecção pelo HIV é uma doença que se vai
agravando progressivamente. Os actuais regimes terapêuticos, quando administrados precocemente,
permitirem uma boa supressão da virémia, uma longa resposta anti-retroviral (≥ 7 anos), um reduzido
risco de aparecimento de resistências aos fármacos,
um aumento da contagem das células CD4+, bem
como da generalidade das funções do sistema imunitário, e uma redução da transmissão do vírus na
comunidade43,46. Nos últimos anos têm, pois, surgido
vários estudos que apontam para os benefícios de
uma TAR numa fase inicial da infecção, conseguindo-se uma longa supressão viral, melhores respostas à
terapia, preservação e até mesmo aumento das funções imunitárias e a conservação de uma população
viral mais homogénea; esses dados sugerem também que o início precoce pode levar a resultados
bastante favoráveis a longo prazo42,45.
Num estudo recente, verificou-se um aumento
de 69% no risco de morte quando comparados doentes, com contagens de células T CD4+ de 351 a 500
células/µL, a fazer TAR numa fase precoce da infecção
com indivíduos sem TAR. O risco de morte foi ainda
superior (94%) no ensaio com indivíduos com contagens de células T CD4+ superiores a 500 células/
µL. Com estes resultados podemos inferir que a TAR
consegue melhorar significativamente a taxa de sobrevivência dos doentes, principalmente numa fase
inicial da infecção, quando as contagens de células T
CD4+ são superiores45. De igual modo, outro estudo
confirmou a relação entre a contagem inicial de células T CD4+ e o risco de desenvolver SIDA ou morte,
chegando-se à conclusão que o risco de morte é 1,4
vezes superior nos indivíduos que iniciaram a TAR
mais tardiamente, com contagens de células T CD4+
de 200-350 células/µL, comparado com os que a iniciaram com mais de 350 células CD4+/µL 43,47. Alguns
estudos documentaram os benefícios imunológicos
conseguidos em doentes que iniciaram a terapêutica
nas primeiras horas após a exposição ao VIH e em
13
doentes que iniciaram a TAR antes de haver uma descida da contagem de células T CD4+40,41.Os doentes
que iniciaram a TAR com contagens de células T
CD4+ superiores a 350 células/ µL demonstraram ter
maior probabilidade de ter uma contagem normal de
células T, após vários anos de terapêutica, do que os
que iniciaram a TAR com contagens de células CD4+
inferiores a 350 células/µL40.
Tal como já foi referido anteriormente, durante a infecção aguda ocorre uma depleção maciça e
irreversível de células CD4+ de memória no tecido
linfóide associado ao intestino (GALT). Algumas investigações comprovaram que a TAR surge nos dias
de hoje como a melhor maneira de proteger o GALT
levando à supressão da replicação viral, à prevenção
da translocação de microrganismos e ao aumento
de células T CD4+ no sangue periférico8,23,41,48,49.
Curiosamente, nos doentes a fazer a TAR durante a
fase primária da infecção, verificou-se também a reposição do número de células T CD4+ no intestino,
tecidos linfáticos e sangue periférico. Apesar de alguns dados indicarem uma modesta reconstituição
imunológica na mucosa gastrointestinal, a terapêutica na fase aguda da infecção surge como uma oportunidade única para se conseguir obter um beneficio imunológico duradoiro48,50.
Contudo, a decisão de iniciar a terapêutica
deve ter em conta vários factores que influenciam
negativamente essa decisão, como por exemplo o
facto da medicação estar associada a uma considerável toxicidade e a vários feitos adversos, muitos deles ainda desconhecidos, o baixo risco de progressão da doença na presença de elevadas contagens
de células CD4+, e os elevados custos da medicação
e monitorização. A falta de adesão à terapêutica é
também um factor problemático que contribui para
o aparecimento de resistências aos fármacos, uma
vez que assim que se inicia a medicação, esta tem de
ser continuada, ininterrupta e diariamente, conforme as indicações.
As novas TAR apresentam-se actualmente como
sendo mais potentes, com menos efeitos adversos
e requerem uma menor frequência de toma, o que
faz aumentar a adesão à terapêutica e, consequenActa Farmacêutica Portuguesa • Vol. 2 N.º 1
14
temente, diminuir o risco de desenvolvimento de
resistências 45. Os significativos avanços que se têm
vindo a sentir nesta área permitem uma maior compreensão do papel da infecção na inflamação e na
activação do sistema imunitário. Como os danos
que se verificam no sistema imunitário e nos órgãos são potencialmente irreversíveis, nasceu um
novo ímpeto para que haja um tratamento precoce
do HIV, de modo a evitar que ocorram estes danos
permanentes. Essa vontade implica que haja uma
mudança no conceito de “terapêutica precoce” de
semanas/meses para horas/dias8,23,45.
Uma vez que o início da TAR ainda não está
definido, a maior parte dos profissionais de saúde
baseia-se nas orientações emitidas pelas várias entidades competentes, como por exemplo a OMS,
para determinar a altura do início do tratamento. A
OMS defende que as decisões sobre o momento de
iniciar a TAR devem ser tomadas com base em fundamentos imunológicos ou, na ausência dos testes
que permitem as contagens das células T, nos fundamentos clínicos 40,51. A TAR reduz dramaticamente o risco de transmissão vertical da infecção pelo
HIV. Como tal, a maioria das guidelines recomenda
o seu uso em todas as mulheres grávidas infectadas
com o vírus, independentemente da quantidade de
células T, numa tentativa de se conseguir atingir níveis indetectáveis de RNA viral no plasma na altura
do parto. A continuação da sua administração pode
ser proveitosa no sentido de reduzir a transmissão
através da amamentação, uma vez que esta é uma
prática recorrente em mulheres infectadas pelo HIV
em muitas partes do mundo43,52.
A maioria dos regimes terapêuticos actuais baseiam-se na combinação de fármacos pertencentes a
mais do que um grupo ou classe. Muitas das orientações actualmente em vigor sugerem que se comece
com dois INTR, normalmente em combinação com
um INNTR ou um IP. Nos adultos, os INTR preferíveis no tratamento de primeira-linha são a Zidoviduna (AZT) ou o Tenofovir (TDF) combinada(o) com
a Lamivudina (3TC) ou com a Emtricitabina (FCT).
Nas crianças, é a Zidoviduna (AZT) ou o Abacavir
combinada(o) com a Lamivudina (3TC). Nas infec-
ções pelo HIV-2, como o vírus é resistente a todos
os fármacos INNTR, aconselha-se a utilização de um
regime triplo de INTR40,51.
Conclusões
Quase 30 anos após a descoberta do HIV por
Luc Montagnier e Roberto Gallo, o vírus continua
a assolar a população mundial, que vê com alguma
apreensão o aparecimento diário de novos casos e
a ausência de terapêuticas capazes de erradicar o
vírus. A infecção pelo HIV representa, efectivamente,
um grave problema de saúde pública; actualmente,
existem mais de 34 milhões de pessoas infectadas
em todo o mundo.
Durante a infecção primária pelo HIV, ocorrem
várias alterações imunopatogénicas que determinam
a evolução da infecção Como tal, a compreensão
destes mecanismos é fundamental para podermos
desenvolver estratégias eficazes que nos permitam
impedir a replicação viral e a disseminação do vírus
por todo o organismo, em particular pelo tecido
linfático do intestino. As principais barreiras para
a cura do HIV é a existência de células infectadas
que permanecem em estado latente, a constante
replicação viral que se verifica ao longo de toda a
infecção e a existência de reservatórios que permitem
que o vírus escape ao sistema imunitário.
Apesar das terapêuticas disponíveis serem
eficazes no combate à replicação viral, estamos longe
de alcançar a tão desejada cura para o HIV. Contudo,
pensa-se que a instituição precoce da terapêutica
anti-retroviral pode trazer sérios benefícios para o
doente, uma vez que procura evitar que os danos
irreversíveis que se verificam durante essa fase da
infecção ocorram. Além disso, como a medicação
faz diminuir a carga viral, a probabilidade de
transmissão é também menor. Os investimentos no
desenvolvimento de vacinas profiláticas e de novos
fármacos são cruciais para travar esta epidemia.
Enquanto estes não aparecem, há que apostar
nas medidas ao nosso alcance, nomeadamente na
difusão das medidas de prevenção.
Referências bibliográficas
1. International Committee on Taxonomy of Viruses
(ICTV). Available on: http://www.ictvonline.org/
index.asp
2. Sierra, S., Kupfer, B., Kaiser, R.. Basics of the
virology of HIV-1 and its replication. J. Clin. Virol.,
2005; 34:233-244.
3. Miranda, A. Evolução Natural da infecção por HIV
– Aspectos clínicos. Rev Port Clin Geral, 2003; 19:
587-597.
4. Fanales-Belasio, E., Raimondo, M., Suligoi,
B., Buttò, S.; HIV virology and pathogenetic
mechanisms of infection: a brief overview. Ann
Ist Super Sanità. 2010; 46: 5-14.
5. Coffin, J. M. Molecular Biology of HIV, In
A.Crandall (ed.), The Evolution of HIV. The Johns
Hopkins University Press, 1999; p. 3-40.
6. Levy, J.A.; HIV and the pathogenesis of AIDS.
2nd edition. ASM Press. 1998. Washington, DC.
United States of America. pp. 83-90.
7. Clapham, P. R., Mcknight, A.; Cell surface
receptors, virus entry and tropism of primate
lentiviruses. J. Gen. Virol. 2002; 83:18091829.
8. Brenchley, J.M., Schacker, T.W., Ruff, L.E., Price,
D.A., Taylor, J.H., Beilman, G.J., Nguyen, P.L.,
Khoruts, A., Larson, M., Haase, A.T., Douek,
D.C.; CD4+ T cell depletion during all stages
of HIV disease occurs predominantly in the
gastrointestinal tract. J Exp Med. 2004; 200:749759.
9. Pantaleo, G., Graziosi, C., Demarest, J.F., Butini,
L., Montroni, M., Fox, C.H., Orenstein, J.M.,
Kotler, D.P., Fauci, A.S.; HIV infection is active
and progressive in lymphoid tissue during the
clinically latent stage of disease. Nature 1993;
362:355-8.
10.Alexaki, A., Liu, Y., Wigdahl, B.; Cellular Reservoirs
of HIV-1 and their Role in Viral Persistence. Curr
HIV Res. 2008; 6(5): 388–400.
11.Klimas, N., Koneru, A., Fletcher, M.; Overview
of HIV. Psychosomatic Medicine. 2008; 70: 523530.
12.Lekkerkerker, A.N., van Kooyk, Y., Geijtenbeek,
15
T.B.; Viral piracy: HIV-1 targets dendritic cells for
transmission. Curr HIV Res 2006; 4:169–76.
13.Costin, J.M.; Cytopathic Mechanisms of HIV-1.
Virology Journal. 2007; 4:100.
14.Miranda, A. Evolução Natural da infecção por
HIV – Aspectos clínicos. Rev Port Clin Geral,
2003; 19: 587-597.
15.Clark, S.J., Saag, M.S., Decker, W.D., et al. High
titers of cytopathic virus in plasma of patients
with symptomatic primary HIV-1 infection. N
Eng J Med. 1991; 324:954-960.
16.Kahn, J.O., Walker, B.D.; Acute human
immunodeficiency virus type 1 infection. N Eng
J. Med. 1998; 339:33-39.
17. Sinicco, A., For a, R., Sciandra, M., Lucchini, A.,
Caramello, P., Gioannini, P.; Risk of developing
AIDS after primary acute HIV-1 infection. J Acquir
Immune Defic Syndr. 1993; 6:575-581.
18. Vanhems, P., Hirschel, B., Phillips, A.N., Cooper,
D.A., Vizzard, J., Brassard, J., et al. Incubation
time of acute human immunodeficiency virus
(HIV) infection and duration of acute HIV
infection are independent prognostic factors of
progression to AIDS. J Infect Dis. 2000; 182:334337.
19.Cooper, D.A., Gold, J., Maclean, P., Donovan,
B., Finlayson, R., Barnes, T.G., et al. Acute AIDS
retrovirus infection. Definition of a clinical
illness associated with seroconversion. Lancet
1985; 1:537-540.
20.
Rosenberg, E.S., Billingsley, J.M., Caliendo,
A.M., Boswell, S.L., Sax, P.E., Kalams, S.A., et al.
Vigorous HIV-1-specific CD4+ T cell responses
associated with control of viremia. Science 1997;
278:1447-1450.
21.Forsman, A., Weiss, R.A.; Why is HIV a pathogen?
Trends Microbiol. 2008; 16, 555-560.
22. Mogensen, T. H., Melchjorsen, J., Larsen, C.S.,
Paludan, S.; Innate immune recognition and
activation during HIV infection; Retrovirology;
2010; 7: 54.
23. Douek, D.; HIV disease progression: immune
activation, microbes and a leaky gut. Top HIV
Med. 2007; 15(4):114-117.
16
24. Mattapallil, J., et al. Massive infection and loss of
memory cd4+ t cells in multiples tissues during
acute SIV infection. Nature 2005; 434: 10931097.
25. Mellors, J.W., Munoz, A., Giorgi, J.V., Margolick,
J.B., Tassoni, C.J., et al. Plasma viral load and
CD4+ lymphocytes as prognostic markers of
HIV-1 infection. Ann Intern Med. 1997; 126:
946–954.
26. Mellors, J., Margolik, J B, Phair, J P, et al;
Prognostic value of HIV-1 RNA, CD4 cell count,
and CD4 Cell count slope for progression to
AIDS and death in untreated HIV-1 infection.
JAMA. 2007; 297(21):2349-50.
27. Alizon S, von Wyl V, Stadler T, Kouyos RD, Yerly S,
et al.; Phylogenetic Approach Reveals That Virus
Genotype Largely Determines HIV Set-Point
Viral Load, PLoS Pathog. 2010; 6(9).
28.Caetano, M.; Fisiopatologia e imunopatogénese
da infecção VIH - Perspecctiva geral. 2002.
Available on: http://www.aidscongress.net/
29. George, M.D., Reay, E., Sankaran, S., Dandekar,
S.; Early antiretroviral therapy for simian
immunodeficiency virus infection leads to
mucosal CD4+ T-cell restoration and enhanced
gene expression regulating mucosal repair and
regeneration. J Virol. 2005; 79(5):2709-19.
30. Calles,
N.R.,
Evans,
D.,
Terlonge,
D.;
Pathophysiology
of
the
human
immunodeficiency vírus; In: HIV curriculum
for the health professional. Baylor Pediatrics
International AIDS Iniciative, Texas, USA, Baylor
College of Medicine. 2010; 7-14.
31. Gürtler, L. Difficulties and strategies of HIV
diagnosis. Lancet. 1996.
32.Machado, A., Costa, J.C.; Métodos laboratoriais
para o diagnóstico da infecção pelo vírus da
imunodeficiência humana (HIV). Medicina,
Ribeirão Preto, 1999; 32: 138-146.
33. Jennifer S. Read, Committee on Pediatric AIDS;
Diagnosis of HIV-1 infection in children younger
than 18 months in the United States. Pediatrics.
2007; 120: e1547-62.
34. Phelps,R., Ferrer, K., Kim, J., Schwarzwald,
H; Diagnosis and Staging; In: HIV curriculum
for the health professional. Baylor Pediatrics
International AIDS Iniciative, Texas, USA, Baylor
College of Medicine. 2010; 15-44.
35. Metcalf JA; Davey RT, Lane HC. Acquired
immunodeficiency syndrome serologic and
virologic tests. In : DeVitta VT; Hellman S,
Rosenberg SA, eds.; AIDS etiology, diagnosis,
treatment and prevention, 4th ed, J. B. Lippincott,
Philadelphia, cap. 11, p. 177-195, 1997.
36. Hecht FM, Busch MP, Rawal B, Webb M,
Rosenberg E, Swanson M, et al. Use of laboratory
tests and clinical symptoms for identification
of primary HIV infection. Aids. 2002; 16:11191129.
37. Berger A, Preiser W. Viral genome quantification
as a tool for improving patient management: the
example of HIV, HBV, HCV and CMV. J Antimicrob
Chemother. 2002; 49:713-21.
38. CDC. Guidelines for national human
immunodeficiency virus case surveillance,
including
monitoring
for
human
immunodeficiency virus infection and acquired
immunodeficiency syndrome. MMWR Recomm
Rep. 1999;48(RR-13):1–27, 29–31.
39. WHO. WHO Recommendations on the diagnosis
of HIV infection in infants and children. HIV/
AIDS Programme: Strengthening health services
to fight HIV/AIDS. Geneva, 2010.
40. Tolle M, Schwarzwald H, Calles N; Antiretroviral
Treatment; In: HIV curriculum for the health
professional. Baylor Pediatrics International
AIDS Iniciative, Texas, USA, Baylor College of
Medicine. 2010; 45-78
41.Vasconcelos C, Oliveira J, Casquilho J, Malhado
J, Vera J, Caldeira L, et al; Recomendações
Portuguesas para o Tratamento da Infecção VIH/
sida. Coordenação Nacional para a Infecção VIH/
SIDA. 2009.
42. Altfeld M, Walker B; Acute HIV-1 Infection. In:
HIV Medicine 2007; 33-39.
43. Wilkin T, Gulick R.; When to Start Antiretroviral
Therapy? Clin. Infect. Dis. 2008; 47:15801586.
44. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults
and Adolescents. Guidelines for the use of
antiretroviral agents in HIV-1–infected adults and
adolescents. Department of Health and Human
Services, 2008.
45. Kitahata M, Gange S, Abraham A, et al; Effect of
Early versus Deferred Antiretroviral Therapy for
HIV on Survival; N Engl J Med, 2009;360:18151826.
46.Murphy RL, da Silva BA, Hicks CB, et al. Sevenyear efficacy of a lopinavir/ritonavir-based
regimen in antiretroviral-naive HIV-1–infected
patients. HIV Clin Trials, 2008; 9:1–10.
47. May M, Sterne JA, Sabin C, et al.; Antiretroviral
Therapy (ART) Cohort Collaboration. Prognosis
of HIV-1–infected patients up to 5 years after
initiation of HAART: collaborative analysis of
prospective studies. AIDS, 2007; 21:1185-97.
48. George M, Reay E, Sankaran S, Dandekar
S; Early Antiretroviral Therapy for Simian
Immunodeficiency Virus Infection Leads to
Mucosal CD4_ T-Cell Restoration and Enhanced
Gene Expression Regulating Mucosal Repair and
Regeneration. J. Virol. 2005; 79, 2709–2719.
17
49. Talal, A. H., S. Monard, M. Vesanen, Z. Zheng,
A. Hurley, Y. Cao, F. Fang, L. Smiley, J. Johnson,
R. Kost, and M. H. Markowitz. Virologic and
immunologic effect of antiretroviral therapy
on HIV-1 in gut-associated lymphoid tissue. J.
Acquir. Immune Defic. Syndr. 2001; 26:1–7.
50. Guadalupe, M., E. Reay, S. Sankaran, T. Prindiville,
J. Flamm, A. McNeil, S. Dandekar. Severe CD4_
T-cell depletion in gut lymphoid tissue during
primary human immunodeficiency virus type 1
infection and substantial delay in the restoration
following highly active antiretroviral therapy. J
Virol. 2003; 77:11708–11717.
51. WHO.
Priority
Interventions:
HIV/AIDS
prevention, treatment and care in the health
sector. HIV/AIDS Department, 2010.
52. Thomas T, Masaba R, Ndivo R, et al. Prevention
of mother-to-child transmission of HIV-1 among
breastfeeding mothers using HAART: The
Kisumu Breastfeeding Study. Presented at: 15th
Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections, 2007.
Evaluación de la mejora de conocimientos
y grado de satisfacción tras una acción formativa
en cuidados farmacéuticos
Andrés-Rodríguez, NF.1,5,6, Andrés-Iglesias, JC.1,5, Fornos-Pérez, JA.2,5,6,
Acuña-Ferradanes, A.3,5, Vérez-Cotelo, N.4,5
(1) Farmacéutico comunitario en Vigo (Pontevedra, España)
(2) Farmacéutico comunitario en Cangas do Morrazo (Pontevedra, España)
(3) Farmacéutico comunitario en Bueu (Pontevedra, España)
(4) Farmacéutica comunitaria en Pontevedra (Pontevedra, España)
(5) Grupo Berbés de Investigación y Docencia en Atención Farmacéutica
(6) Doctor en Farmacia
Dr. N. Floro Andrés Rodríguez. Farmacia C.C. A Laxe. Cánovas del Castillo, 1 - 36202 Vigo (Espanha). [email protected]
Resumen
Objetivo: Evaluar los resultados de una acción formativa en indicación farmacéutica, cuantificando
mejora de conocimientos y grado de satisfacción.
Método: Estudio analítico longitudinal sin grupo control. Participantes: 56 farmacéuticos inscritos en
el 1º Curso de Postgrado en Cuidados Farmacéuticos de la Sección Regional de Oporto de la Orden de los
Farmacéuticos.
Intervención formativa: Módulo III, impartido por el grupo Berbés. Primera fase los alumnos
recibieron el contenido teórico, un cuestionario inicial de evaluación de 14 preguntas, cuestionario y casos
prácticos de autoevaluación. Segunda fase sesión presencial 12 días después. Se realizaron entrenamientos
de casos prácticos mediante simulaciones (role-playing). Al finalizar, los alumnos repitieron el cuestionario
inicial de conocimientos, resolvieron cinco casos prácticos y cumplimentaron una encuesta anónima de satisfacción y valoración.
Resultados: Edad media de 30,6 (DE= 7,5), años de ejercicio 5,4 (DE= 6,0), 92,2% mujeres.
El número de respuestas correctas en el cuestionario de conocimientos aumentó un 13,9% (DE=
14,1%), mejora que resultó significativa (p< 0,001). En la resolución de casos prácticos puntuación media
de 6,6 puntos sobre 10 (DE= 1,2). El grado de satisfacción medio fue de 3,6 puntos sobre 4 (DE= 0,3). Preguntas mejor valoradas: “el curso es útil para la actividad profesional diaria” (3,9) y “las simulaciones de casos
prácticos le parecen útiles para el aprendizaje” (3,9), menos valorada: “el número de horas lectivas del curso
es adecuado” (3,0).
No se encontró relación significativa entre las variables puntuación final, mejora de conocimientos,
resolución de casos prácticos y sexo, años de ejercicio y edad.
Discusión: La mejora de conocimientos, la resolución de casos prácticos y el grado de satisfacción
obtenido se pueden considerar satisfactorios. Parece estimarse por los alumnos de manera especialmente
positiva la utilidad y metodología del módulo, lo que nos hace suponer que puede tener un impacto importante en el modo de actuar del farmacéutico en esta actividad profesional.
Palabras clave: Indicación farmacéutica, evaluación, mejora de conocimientos, casos prácticos, simulaciones.
20
Evaluación de la mejora de conocimientos y grado de satisfacción tras una acción formativa en cuidados farmacéuticos
Abstract
Purpose: Evaluate the results of a master class of pharmaceutical advice, namely in what concerns
knowledge increase and satisfaction.
Methodology: Longitudinal analytical study without control group. 56 pharmacists enrolled in the 1st
Post-graduation course in Pharmaceutical Care of Secção Regional do Porto da Ordem dos Farmacêuticos.
Master class taught by Berbés group. In the first phase the students received the theoretical material, an initial evaluation test of 14 questions and case studies. 12 days afterm following a second class, students were
trained with role play cas studies and repeated the initial test, solved 5 case studies and filled a satisfaction
questionair.
Results: Average Age 30,6 (SD= 7,5), years of practice 5,4 (DW= 6,0), 92,2% women.
The number of correct answers in the knowledge test increased 13,9% (SD=14,1%) and was statistically significant (p< 0,001). The average result for the case-studies solving was 6.6/10 (SD=1,2). Satisfaction
was 3.6/4 (SD=1,2). The most appreciated question was “the course is usefull for the daily profesional activity” (3,9) and “Role-play is useful for learning” (3,9), while the least apreciated was “the number of class hours
of the course is adequate” (3,0). No significant relation was found between the other tested variables.
Discussion: Knowledge increase, case study solving and satisfaction level can be considered satisfactory. The students seem to find positive and pleasant the methodology used during the teaching module,
therefore it can be inferred that it may have an important impacto on the pharmacist performance in the
community pharmacy.
Keywords: Pharmaceutical Counseling, Continous Professional development, evaluation, knowledge
increase, case studies, role playing.
Introducción
Para su ejercicio profesional al farmacéutico
comunitario (FC) se le plantean hoy nuevas necesidades formativas que no son satisfechas por el
contenido curricular del grado en la mayoría de las
universidades. La relación con los pacientes en el
nuevo modelo de Atención Farmacéutica (AF) (Cuidados Farmacéuticos) definido en diversos consensos profesionales1-3 implica la adquisición de nuevos
conocimientos y habilidades derivadas de una mayor
participación del farmacéutico en los procesos de
cuidado de la salud relacionados con el uso de los
medicamentos.
Si bien la AF no existe como asignatura troncal
en el grado universitario de Farmacia, sí está contemplada como oferta de posgrado en algunas universidades, aunque no de una forma generalizada, por lo
que en la actualidad la formación continuada es la vía
formativa más común para acceder al conocimiento
teórico y práctico en Atención Farmacéutica.
La Ley 44/2003 de ordenación de las profesiones
sanitarias4 define la formación continuada como:“el
proceso de enseñanza y aprendizaje activo y permanente al que tienen derecho y obligación los
profesionales sanitarios, que se inicia al finalizar
los estudios de pregrado o de especialización y que
está destinado a actualizar y mejorar los conocimientos, habilidades y actitudes de los profesionales sanitarios ante la evolución científica y tecnológica, y las demandas y necesidades, tanto sociales
como del propio sistema sanitario”.
Según la OMS/FIP5, “los farmacéuticos son
profesionales sanitarios cuyas responsabilidades
profesionales incluyen intentar garantizar que las
personas obtengan el beneficio terapéutico máximo de sus tratamientos farmacológicos. Para esto,
es necesario que se mantengan actualizados sobre
el desarrollo de la práctica y las ciencias farmacéuticas, las normas y los requerimientos profesionales, las leyes que regulan la farmacia y los medicamentos, y los avances en los conocimientos y la
tecnología relativos al uso de medicamentos”. Por
tanto, el rápido avance de los conocimientos científicos, las mayores exigencias de los usuarios del
sistema sanitario, y el deber ético de sus profesionales, convierten a la formación continuada en una
herramienta indispensable para garantizar la calidad
asistencial.
Sin embargo, y a pesar de que este sistema es
la base de la actualización profesional, es voluntario2
y por tanto, en España, la actualización de los profesionales sanitarios se debe exclusivamente a sus inquietudes profesionales y/o al cumplimiento de un
deber ético con los pacientes.
Los farmacéuticos comprometidos con su propia mejora profesional reciben el apoyo de las instituciones corporativas (Colegios de Farmacéuticos,
Consejo General6,7, Orden dos Farmacêuticos8,9, Sociedades Científicas, Industria Farmacéutica, etc.)
que colaboran mediante la organización de numerosas acciones formativas que siempre despiertan interés y logran elevadas tasas de participación.
Entre las actividades básicas de AF se encuentra
la consulta de indicación farmacéutica, definida en
el documento de Foro de AF en Farmacia Comunitaria como: “servicio profesional prestado ante la
demanda de un paciente o usuario que llega a la
21
farmacia sin saber qué medicamento debe adquirir y solicita al farmacéutico el remedio más adecuado para un problema de salud concreto”3. Que
podemos resumir en la frase: ¿qué me da para…?
(Figura 1)10. El farmacéutico comunitario ayuda al
paciente en la toma de decisiones para el autocuidado de su salud. El desarrollo de un proceso metodológico validado, criterios consensuados de derivación y guías farmacoterapéuticas compartidas, son
herramientas muy útiles para el abordaje correcto
de estas situaciones3. Su objetivo es facilitar la estandarización y homogeneización de las estrategias
seguidas por los farmacéuticos comunitarios, en el
momento de resolver las demandas de los usuarios,
asegurando unos estándares comunes mínimos en
el uso racional de los medicamentos que no precisan receta médica10.
La intervención del farmacéutico comunitario
ante la demanda de solución para un trastorno menor o problema leve de salud implica un procedimiento de actuación estructurado en dos etapas: en
primer lugar el farmacéutico debe decidir en qué
situaciones tiene que recomendar al paciente que
acuda a su médico, y en cuáles puede aconsejar al
paciente acerca de las medidas que debe tomar para
aliviar sus síntomas; en una segunda etapa indicará
al paciente en la farmacia los medicamentos sin receta y/o medidas no farmacológicas más adecuados
para la resolución del problema de salud que le ha
consultado10.
¿QUÉ ME DA PARA…?
¿DÉME…?
EVALUATION
MÉDICO
INDICACIÓN
SEGUIMIENTO
Figura 1 – Esquema de la consulta de indicación farmacéutica
22
Desde abril hasta octubre de 2012 la Sección
Regional do Porto de la Orden de los Farmacéuticos desarrolló el 1º Curso de Postgrado de Cuidados
Farmacéuticos, con 120 horas de aulas teóricas y 76
horas de orientación tutorial8, del cual forma parte
el Módulo III, dedicado a Cuidados Farmacéuticos e
Seguimiento Farmacoterapéutico en Patologías Autolimitadas, impartido por el grupo Berbés de Investigación y Docencia en Atención Farmacéutica y que
ha sido objeto de nuestra evaluación.
La evaluación de un programa formativo tiene como finalidad determinar en qué medida los
objetivos propuestos se han alcanzado11. Mediante
el presente trabajo se pretende comprobar la adecuación de la metodología aplicada y el aprovechamiento del esfuerzo formativo por parte de los
alumnos.
Objetivos
Evaluar los resultados de un módulo semipresencial sobre consulta de indicación farmacéutica.
Conocer el perfil profesional de los farmacéuticos participantes en el curso.
Cuantificar la mejora de conocimientos.
Determinar el grado de satisfacción de los participantes en la acción formativa.
Intervención formativa
Constituye el Módulo III del referido Curso de
Postgrado en Cuidados Farmacéuticos, de metodología mixta (semipresencial). Se estructura en dos fases: en una primera fase los alumnos recibieron una
guía didáctica del módulo, el contenido teórico, extractado de una publicación coordinada por el equipo docente10, un cuestionario inicial de evaluación
de 14 preguntas relacionadas con el contenido del
curso, una serie de ejercicios tipo test y casos prácticos de autoevaluación. La carga lectiva se estima en
unas 20 horas no presenciales. La segunda fase consistió en una sesión presencial de 8 horas de duración, 12 días después de iniciada la primera fase. En
ella se comentaron y debatieron los cuestionarios y
casos prácticos, se repasó la base teórica de los protocolos de actuación y se realizaron entrenamientos
de los casos prácticos mediante simulaciones con
la participación de los alumnos (“role-playing”) representando a farmacéutico y paciente con el fin de
fijar actitudes y modos de actuación en el proceso
de atención en la consulta de indicación farmacéutica (Figura 2). Al finalizar, los alumnos repitieron el
cuestionario inicial de conocimientos, resolvieron
cinco casos prácticos (en dos grupos con casos distintos) y cumplimentaron una encuesta anónima de
satisfacción y valoración del módulo (Figura 3).
Métodos
Diseño del estudio
Estudio analítico longitudinal sin grupo control, donde se realizó una acción docente desarrollada desde el 23 de junio hasta el 7 de julio de 2012
con farmacéuticos asociados a la Sección Regional
de Oporto de la Orden de los Farmacéuticos.
Participantes
Los 56 farmacéuticos procedentes de distintos
ámbitos de ejercicio inscritos en el 1º Curso de Postgrado en Cuidados Farmacéuticos.
Figura 2 – Simulación de casos prácticos en
el Aula de la Orden de los Farmacéuticos de
Porto
23
Figura 3 – Cuestionario de valoración del curso por los participantes
24
El idioma utilizado en el material didáctico y las
exposiciones por parte del equipo docente fue el
español. Los alumnos participantes utilizaron libremente español y portugués, tanto en sus intervenciones verbales como escritas.
Metodología evaluativa
En el ámbito de la educación médica, y en concreto en la evaluación de la competencia profesional, especialmente en los programas de postgrado
y de formación continuada, los modelos más utilizados son los de Kirkpatrik12 y Miller13 modificado por
Van der Vleuten14 (Figura 4).
La metodología de evaluación que nos hemos
planteado utiliza ambos modelos, presentándose
aquí los resultados de la satisfacción de los farmacéuticos participantes (nivel 1 de Kirkpatrik) y el
aprendizaje o adquisición de competencias (nivel 2
de Kirkpatrik y niveles 1 a 3 de Miller-Van der Vleuten)14-15. Por otro lado, tal como la hemos planteado,
la evaluación tiene una finalidad fundamentalmente
formativa, orientándose a proporcionar a los alum-
Variables e instrumentos de medida
El nivel de conocimientos se midió mediante
un cuestionario de 14 preguntas sobre los contenidos del módulo, cada pregunta con 4 cuatro posibles respuestas de las que una sola era correcta.
Se registró el porcentaje de preguntas acertadas. La
mejora de conocimientos se evaluó en función del
incremento de preguntas contestadas correctamente en el cuestionario final en relación al inicial. Para
evaluar la mejora de conocimientos y la comparación entre variables se tuvo en cuenta tan solo los resultados obtenidos por aquellos farmacéuticos que
cumplimentaron los cuestionarios inicial y final. Los
5 casos prácticos se valoraron de 0 a 2 cada uno en
función del juicio clínico elaborado y la resolución
indicada.
El grado de satisfacción se evaluó mediante un
cuestionario de 11 preguntas con 4 respuestas: muy
de acuerdo (4 puntos), de acuerdo (3 puntos), en
desacuerdo (2 puntos) y muy en desacuerdo (1 punto).
nos un feed-back sobre su aprendizaje15.
Figura 4 – Modelos de evaluación de Kirkpatrik y Miller-Van der Vleuten
Análisis de los resultados
25
Nivel de conocimientos inicial y final
El tratamiento estadístico de los datos se llevo
46 farmacéuticos respondieron al cuestiona-
a cabo mediante el programa estadístico SPSS 15.0
rio inicial de conocimientos, con un resultado me-
para Windows®. Las variables cualitativas se expresan
dio del 59,5% (DE= 13,4%) de respuestas correctas
como porcentajes y las variables cuantitativas como
(máx= 85,7%, mín= 28,6%). El cuestionario final
media (desviación estándar). Se utilizo la prueba de
fue cumplimentado por 39 farmacéuticos, con un
Wilcoxon para estudiar las diferencias en los resulta-
resultado medio del 74,7% (DE= 12,4) de aciertos
dos de conocimiento antes y después del curso. Para
(máx= 100,0%, mín= 50,0%).
®
comprobar diferencias entre los dos grupos de casos
Los cuestionarios para resolución de casos
prácticos se utilizó el test de U de Mann Whitney. Se
prácticos fueron cumplimentados por 43 participan-
utilizo también la correlación de Spearman para de-
tes, 18 (41,9%) del grupo de casos A y 25 (58,1%)
terminar la relación entre las diferentes variables. La
del grupo de casos B. Los participantes del grupo de
significación estadística se fijo en p<0.05.
cuestionarios A obtuvieron una puntuación media
de 6,3 (DE= 1,0) (máx= 8,5, mín= 5,0) y los del
Resultados
grupo de cuestionarios B 6,8 (DE= 1,2) (máx= 9,0,
mín= 4,5). La puntuación media global fue de 6,6
Características demográficas y profesionales de los participantes
De los 56 farmacéuticos inscritos, 51 (91,1%)
realizaron alguna de las actividades programadas. El
puntos sobre 10 (DE= 1,2) (máx= 9,0, mín= 4,5).
Dos alumnas obtuvieron una puntuación menor de
5. No se encontró diferencia estadística significativa
entre ambos grupos (p= 0,124)
número de mujeres fue de 47 (92,2%) y el de hombres de 4 (7,8%). La edad media de 30,6 (DE= 7,5)
Mejora de conocimientos
años (máx= 53, min= 23). El número de años de
Los cuestionarios inicial y final fueron com-
ejercicio era de 5,4 (DE= 6,0) años (máx= 30, mín=
pletados por 39 de los farmacéuticos participantes.
1). La localidad de trabajo y la modalidad de ejercicio
El número de respuestas correctas se incrementó
se muestran en la Figura 5.
en un 13,9% (DE= 14,1%) (máx= 51,1%, mín=
Figura 5 – Localidad y modalidad de ejercicio profesional
26
-7,1%), mejora que resultó significativa al aplicar la
Comparación entre variables
prueba de los rangos con signo de Wilcoxon (p<
No se encontró relación entre las variables pun-
0,001).
tuación final y sexo (p= 0,712), años de ejercicio
(p= 0,265) y edad (p= 0,091); ni entre la puntua-
Grado de satisfacción
ción obtenida en la resolución de los casos prácti-
Se cumplimentaron 43 encuestas anónimas
cos y las variables: sexo (p= 0,769), años de ejerci-
cuyos resultados se muestran en la Figura 6. El gra-
cio (p= 0,398), edad (p= 0,811) y puntuación en
do de satisfacción medio fue de 3,6 puntos sobre 4
el cuestionario final de conocimientos (p= 0,631).
(90%) (DE= 0,3) (máx= 3,9, mín= 3,0) (Tabla 1). 10
Tampoco resulto significativa la relación entre mejo-
alumnos hicieron comentarios o sugerencias que se
ra de conocimientos y sexo (p= 0,256), años de ejer-
presentan en la tabla 2.
cicio (p= 0,291), edad (p= 0,623) y puntuación en
el cuestionario final de conocimientos (p= 0,927).
MDA: Muy de acuerdo
DA: De acuerdo
ED: En desacuerdo
MED: Muy en desacuerdo
Figura 6 – Resultados de la encuesta de satisfacción y valoración del curso
27
Tabela 1– Resultados de la encuesta de satisfacción en Porto y Pontevedra.
Pregunta
Porto (n= 43)
Media (DE)
Pontevedra (n= 27)
Media (DE)
1. El curso proporciona conocimientos adecuados y actualizados
3,8 (0,4)
3,5 (0,5)
2. El número de horas lectivas del curso es adecuado
3,0 (0,6)
3,1 (0,5)
3. El curso es útil para la actividad profesional diaria
3,9 (0,3)
3,7 (0,5)
4. El material de estudio no presencial le parece apropiado
3,7 (0,5)
3,4 (0,5)
5. Las simulaciones de casos prácticos le parecen útiles para el aprendizaje
3,9 (0,3)
3,6 (0,5)
6. El formato mixto: No presencial+Presencial+ Trabajo práctico es adecuado
3,7 (0,5)
3,4 (0,5)
7. El trabajo práctico realizado en grupo puede ser útil para la práctica diaria
3,8 (0,4)
3,4 (0,7)
8. Las condiciones del local y el material audiovisual le parecieron idóneos
3,2 (0,5)
3,5 (0,5)
9. El nivel de conocimientos sobre el tema impartido por los ponentes fue bueno
3,8 (0,4)
3,4 (0,5)
10. La capacidad para explicar y transmitir esos conocimientos fue la adecuada
3,8 (0,4)
3,4 (0,5)
11. El curso satisface las expectativas del alumno cuando se inscribió
Media
3,5 (0,5)
3,4 (0,5)
3,6 (0,3)
3,4 (0,2)
Tabela 2 – Sugerencias y comentarios de los alumnos
• Formación de grupos de trabajo para práctica, análisis y resolución de casos con técnica de role playing.
• Envío del material no presencial con más antelación.
• Entrega de más casos clínicos para practicar en casa.
• Mayor duración de las horas lectivas presenciales (2).
• Dedicar menos tiempo a definir conceptos antes tratados.
• Visitar una farmacia comunitaria que ya tenga implantados servicios de cuidados farmacéuticos (3).
• Evaluar la implementación de estos protocolos en la práctica profesional.
• Hacer el descanso por la tarde más temprano, en medio de las horas de ponencias.
• Más silencio en el aula.
Discusión
investigador realizó acciones formativas similares a
la aquí evaluada en Pontevedra y Ourense (España)
A pesar de la importancia que se concede hoy
en el año 2006, cuyos resultados no han sido publi-
en la gestión de la calidad de los programas forma-
cados, pero nos van a servir para establecer algunas
tivos a la evaluación de la formación15-17, son pocas
comparaciones.
las referencias a estudios similares al que aquí se
El perfil de los participantes podemos definirlo
presenta, generalmente orientados a evaluar accio-
como: farmacéutica comunitaria de 30,6 años, con
nes docentes de pregrado Lucetta, Galato Medina.
5,4 de ejercicio en una localidad urbana.
García Corpas et al analizaron en 2006 la mejora en
El grado de conocimientos previo se conside-
los conocimientos (primer nivel de evaluación de
ra de nivel medio, obteniéndose una mejora en las
la competencia profesional de Miller-Van der Vleu-
respuestas al cuestionario tras la acción formativa
ten
) tras un taller sobre asma bronquial con far-
(13,9%), alcanzándose un resultado que se puede
macéuticos comunitarios en España, orientado a
considerar satisfactorio y que resultó estadística-
seguimiento farmacoterapéutico y no a indicación
mente significativo. Corresponde al primer nivel
farmacéutica como es nuestro caso. Nuestro grupo
de evaluación de Miller-Van der Vleuten13,14, “saber”
13,14
28
(knows-knowledge). Dos alumnas lograron en el segundo cuestionario el 100% de aciertos. En un programa similar que el grupo investigador llevó a cabo
en Pontevedra (Galicia) durante el año 2006, con 32
alumnos los resultados fueron del 54,4% al inicio y
87,7% al final. La metodología ligeramente distinta
(la parte teórica fue presencial en Pontevedra) y el
idioma pueden explicar las diferencias en los resultados.
La resolución de casos prácticos equivale al segundo nivel de la pirámide de Miller-Van der Vleuten13,14, el “saber cómo” (knows how-competence),
en el que se evalúa el saber contextualizado, incluyendo habilidades de razonamiento clínico y
toma de decisiones. En nuestro caso el resultado es
igualmente satisfactorio al haber resuelto correctamente los cinco casos planteados más del 95% de
los farmacéuticos participantes.
La satisfacción, además de un buen indicador de resultados es un índice de calidad y correcto funcionamiento18. Es fundamental si queremos
conseguir que la formación tenga impacto, ya que
si el profesional que la ha recibido no se encuentra
satisfecho con ella, no tendrá consecuencias en el
mantenimiento de los efectos o mejoras18. El grado
de satisfacción obtenido en la acción formativa que
analizamos es alto, del 90%, superando el resultado
de la realizada en Pontevedra en 2006, del 85%.
Las preguntas mejor valoradas coinciden en
ambas acciones formativas: “el curso es útil para la
actividad profesional diaria” (3,9 en Porto y 3,7 en
Pontevedra) y “las simulaciones de casos prácticos
le parecen útiles para el aprendizaje” (3,9 en Porto y
3,6 en Pontevedra). Corresponde esta última dimensión al tercer nivel de la pirámide de Miller-Van der
Vleuten13,14, “demostrar” (shows how-performance).
Coincide también la menos valorada: “el número de
horas lectivas del curso es adecuado” (3,0 en Porto
y 3,1 en Pontevedra).
Parece, por tanto, estimarse por los alumnos de
manera especialmente positiva la utilidad y metodología del módulo, y un cierto deseo de prolongar el
aprendizaje (tal como se recoge en las sugerencias),
lo que nos hace suponer que puede tener un impacto importante en el modo de actuar del farmacéutico en esta actividad profesional.
No se encontró relación entre las variables analizadas, las puntuaciones obtenidas en las evaluaciones resultaron independientes de las variables
demográficas y entre sí, lo que puede deberse a la
inexistencia de relación o bien al tamaño reducido
de la muestra, pese a que éste sí fue suficiente para
alcanzar significatividad en la mejora de conocimientos teóricos.
Limitaciones
Algunas circunstancias en el entorno de la acción docente pueden haber ejercido un papel limitador en cuanto al rendimiento obtenido en el
esfuerzo formativo, menor que en nuestra acción
formativa en Galicia y en el estudio de García Corpas et al. A pesar de no haber percibido ningún
problema por la diferencia en los idiomas, ya que
muchos de los alumnos se expresaban en español
sin ninguna dificultad, y el equipo docente entendía correctamente el portugués, es posible que el
uso de material (textos, cuestionarios, caso prácticos) en aquel idioma haya supuesto para algunos un
menor aprovechamiento. El mismo resultado puede
haberse derivado del corto plazo transcurrido desde
el envío a los alumnos del material docente y la realización de la sesión presencial, tal como se recoge
en alguna de las sugerencias.
Aplicabilidad práctica de los resultados
Se trató de una acción formativa eminentemente práctica, orientada a la adquisición por los farmacéuticos participantes de habilidades que incorporan nuevas formas de actuar, desarrollando una
consulta de indicación farmacéutica de alto valor
profesional. Teniendo en cuenta los buenos resultados en los diversos niveles evaluativos, consideramos que se han alcanzado los objetivos docentes.
Nos planteamos como objetivo para el futuro
inmediato la evaluación del cuarto nivel de Miller-Van der Vleuten13,14, el “hacer” (does), es decir, com-
probar la transferencia a la práctica habitual, en los
lugares de trabajo, de las competencias y habilidades adquiridas, en situaciones o contextos profesionales reales.
1. Panel de Expertos. Documento de Consenso sobre Atención Farmacéutica. Madrid: Ministerio
de Sanidad; 2001.
2. Grupo de Expertos de Foro de Atención Farmacéutica. Documento de Consenso. Madrid: Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos; 2008. ISBN 978-84-691-1243-4.
3. Grupo de Expertos de Foro de Atención Farmacéutica en Farmacia Comunitaria. Guía Práctica
para los Servicios de Atención Farmacéutica en
la Farmacia Comunitaria. Madrid: Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos; 2010.
ISBN: 978-84-693-1717-4.
4. Cortes españolas. Ley 44/2003, de 21 de noviembre, de ordenación de las profesiones sanitarias.
BOE 2003; 280: 41442-41458.
5. Organización Mundial de la Salud, Federación
Internacional Farmacéutica. Directrices conjuntas FIP/OMS sobre Buenas Prácticas en Farmacia:
estándares para la calidad de los servicios farmacéuticos. Genève: OMS/FIP; 2012.
6. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos [Internet]. Cursos del Plan Nacional
de Formación Continuada del CGCOF. [acceso
4/8/2012] Disponible en: http://www.portalfarma.com/pfarma/taxonomia/general/gp000010.
nsf/vwDocumentos/1ACC81C10F14B8C0C12571
C6003D361E?OpenDocument.
7. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos [Internet]. Acciones del Plan Estratégico para el Desarrollo de la Atención Farmacéutica. [acceso 4/8/2012]. Disponible en: http://
www.portalfarma.com/pfarma/taxonomia/general/taxonomia.nsf/vwDocumentos/2001F8C7A76
77FE8C12574E900469989?OpenDocument.
8.Orden dos Farmacêuticos, Sección Regional
do Porto [Internet]. Pós-Graduação em Cuidados Farmacêuticos 2012. [acceso 4/8/2012].
29
Disponible en: http://ofporto.org/actividades.
php?idCategoria=23.
9. Orden dos Farmacêuticos, Sección Regional do
Porto [Internet]. Curso de Pós- Graduação - “O
Ataque Viral”. Uma abordagem imunogênica
2012. [acceso 4/8/2012]. Disponible en: http://
ofporto.org/evento-detalhe.php?idEvento=70
10.Andrés Rodríguez NF [coordinador]. La consulta de indicación Farmacéutica. Actuación del
farmacéutico comunitario en la resolución de
los problemas de salud leves. Vigo: Aulacofano;
2006. ISBN 978-846110939-5.
11.Tyler R. Educational evaluation: new roles, new
means. Chicago: The National Society for the
Study of Education; 1969.
12.Kirkpatrik DL. Evaluación de acciones formativas: los cuatro niveles. Barcelona: Gestión 2000;
1999.
13.Miller G. The assessment of clinical skills/competence/performance. Acad Med 1990; 65(Supl. 9):
S63-7.
14.Van der Vleuten CPM. A paradigm shift in education: how to proceed with assessment? [Internet]. 9th International Ottawa Conference on
Medical Education. Cape Town, 28 February-3
March 2000. [acceso 20/8/2012]. Disponible en:
http://www.educ.unimaas.nl/ottawa.
15.Nolla-Domenjó M. La evaluación en educación
médica. Principios básicos. Educ Med 2009;
12(4): 223-9
16.Biencinto López Ch, Carballo Santaolalla R. Determinación del impacto de la formación continua en el sector sanitario: diseño de un modelo
de relaciones entre dimensiones. Revista Complutense de Educación 2006; 17(1): 77-88
17.Biencinto, C. y Carballo, R. Revisión de modelos
de evaluación del impacto de la formación en
el ámbito sanitario: de lo general a lo específico
[Internet]. RELIEVE 2004: v. 10, n. 2, p. 101-116.
[acceso 20/8/2012]. Disponible en: http://www.
uv.es/RELIEVE/v10n2/RELIEVEv10n2_5.htm
18.Biencinto López Ch. Evaluación del impacto de
la formación continua en el ámbito sanitario: diseño y especificación de un modelo casual [Tesis
doctoral]. Madrid: Universidad Complutense de
Madrid; 2003. ISBN: 84-669-2333-0.
30
19.García Corpas JP, Ocaña Arenas A, González García L, López Domínguez E, García Jiménez E,
Amariles P, et al. Changes in knowledge after attending a community pharmacists’ asthma workshop. Pharmacy Practice (Internet) 2006; 4(3):
139-42.
20.Medina MS, Stark JE, Vesta KS, Lockhart SM. Evaluating the impact of a pre-rotation workshop on
student preparation for clinical advanced pharmacy practice experiences. Pharmacy Practice
2008; 6(4): 219-23.
21.Lucchetta RC, Veiga Capela M, dos Santos JL, de
Carvalho Mastroianni P. Evaluación del impacto
de una intervención educativa en atención farmacéutica y farmacia clínica. Pharm Care Esp
2012; 14(3): 122-7.
22.Galato D, Alano GM, Trauthman SC, França TF.
Pharmacy practice simulations: performance
of senior pharmacy students at a University in
southern Brazil. Pharmacy Practice (Internet)
2011; 9(3): 136-40.
23.CovingtonTR. Nonprescription Drug Therapy:
Issues and Opportunities. Am J Pharm Educ
2006; 70(6): Article 137
24.González Añón D, Acuña Ferradanes A, Fernández Cordeiro M, García Rodríguez P. Mejora de
conocimientos en dolor osteomuscular. Farmacéuticos comunitarios 2009; 1(1): 25-26.
25.González Añón D, Acuña Ferradanes A, Castillo
Páramo A, Fornos Pérez JA, Andrés Iglesias JC,
Andrés Rodríguez NF. Implementación de procedimientos de indicación y dispensación en
farmacias comunitarias de la provincia de Pontevedra tras una acción formativa. Técnica del
paciente simulado. Pharm Care Esp. 2011; 13(3):
104-15.
Agradecimientos
Al Profesor Dr. Franklim Marques y la Dra. María Luís Chaves, Presidente y Secretaria de la Sección
Regional de Porto de la Orden de los Farmacéuticos,
por su decidida apuesta por la formación continuada de sus miembros en actividades de Atención Farmacéutica y por haber confiado en nuestro Grupo
Berbés de Investigación y Docencia para impartir el
Módulo III.
A los alumnos del módulo, por la buena acogida que nos dispensaron, por su esfuerzo en manejar
toda la documentación y escuchar a los ponentes en
español y por su implicación en las resoluciones de
casos prácticos y el desarrollo de las simulaciones
durante la sesión presencial.
Aspetos hematológicos do envelhecimento
Andrade, Rita 1, Costa, Elísio 1,2, Santos-Silva, Alice 1,2
(1) Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto, Porto, Portugal.
(2) Instituto de Biologia Molecular e Celular da Universidade do Porto, Porto, Portugal.
Alice Santos Silva. [email protected]
Resumo
Ainda que envelhecer e adoecer não sejam sinónimos, com o aumento da idade ocorrem alterações
anatómicas e fisiológicas que tornam os idosos mais vulneráveis ao aparecimento de diversas patologias. A
anemia é uma patologia frequente na população idosa, podendo ser subdividida em quatro tipos, anemia
por carências nutricionais, anemia da inflamação crónica, anemia da doença renal crónica e anemia de causa
inexplicada.
A anemia tem diversas consequências adversas nos idosos contribuindo para o aumento da morbilidade e da mortalidade. Assim, o diagnóstico e o tratamento adequados de cada tipo de anemia permitem
minimizar estas consequências adversas e melhorar a qualidade de vida dos doentes.
As alterações vasculares, renais, hematopoiéticas, o estado pró-inflamatório ligeiro e crónico, decorrentes do processo de envelhecimento, em associação com comorbilidades e a predisposição genética favorecem o desenvolvimento de anemia nesta população.
Neste artigo é feita uma revisão das principais etiologias associadas à anemia nos idosos e discutida a
sua fisiopatologia.
Palavras-chave: anemia, envelhecimento, inflamação, hematopoiese, doença renal
Abstract
Aging and illness are not synonymous, but with aging, anatomical and physiological changes occur and
make elderly most vulnerable to an onset of various diseases. Anaemia is a hematologic disease quite common in the elderly and has been subdivided into four types, anaemia by nutritional deficiencies, anaemia of
chronic inflammation, anaemia of chronic kidney disease and unexplained anaemia.
Anemia has many adverse consequences in the elderly, increasing morbidity and mortality. Thus, the
appropriate diagnosis and treatment of each type of anaemia allows to minimize these adverse consequences
and to improve the quality of life in these patients.
The vascular, renal and hematopoietic changes, as well as, the wild chronic proinflammatory state, that
are associated with the aging process, in combination with comorbidities and a genetic predisposition, favor
the development of anaemia in this population.
In this paper we performed a review of the main etiologies associated with anaemia in the elderly, and
discusse its pathophysiology.
Keywords: anaemia, aging, inflammation, hematopoiesis, renal disease.
32
Introdução
A anemia é a alteração hematológica mais frequente na população idosa1-3, sendo definida como
uma redução na concentração de hemoglobina
(Hb), desencadeada por diversos mecanismos fisiopatológicos4.
Embora exista algum debate sobre quais os valores de Hb que devem ser utilizados para a definição de anemia na população idosa5, segundo os
critérios da Organização Mundial de Saúde (OMS) a
anemia é definida por uma concentração de Hb <12
g/dL nas mulheres e Hb <13 g/dL nos homens4, 6. No
entanto, segundo o Cardiovascular Health Study7
os valores de Hb para o diagnóstico de anemia nos
idosos devem ser redefinidos.
A anemia nos idosos não é, por vezes, valorizada pelo facto de ser entendida como uma mera
consequência do processo de envelhecimento ou
como um marcador de doença crónica. No entanto,
estudos recentes têm questionado esta visão, defendendo que a presença de anemia nos idosos reflete
um estado de saúde comprometido e um aumento
da vulnerabilidade para consequências adversas8-10.
Ao contrário da anemia dos adultos jovens, a
anemia em idosos não é muitas vezes diagnosticada,
nem atribuível a uma única causa, podendo estar associada a uma variedade de causas, incluindo insuficiência renal, inflamação, deficiência de testosterona, diminuição de células estaminais proliferativas e
deficiências nutricionais11.
Neste artigo é feita uma revisão das principais
etiologias associadas à anemia nos idosos e discutida a sua fisiopatologia.
ções sobre a prevalência da anemia nos principais
subgrupos demográficos, incluindo a população
idosa. Este estudo demonstrou que 10,6% dos adultos com mais de 65 anos apresentavam anemia, com
uma prevalência de 11,0% e de 10,2% em homens
e mulheres, respetivamente. A grande maioria dos
casos de anemia era ligeira, com menos de 1% dos
idosos com uma concentração de Hb <10 g/dL e
menos de 3% com concentração de Hb <11 g/dL.
Neste estudo a incidência de anemia nos adultos
com idade superior a 85 anos duplicou, apresentando valores superiores a 20%. A prevalência de anemia nos homens é mais baixa entre os 17 e os 49
anos, enquanto para as mulheres, é entre os 50 e os
64 anos. A prevalência de anemia aumenta em função da idade, tanto nos homens como nas mulheres, mas esse aumento é mais evidente nos homens.
Nas idades superiores a 75 anos, a anemia é mais
comum nos homens do que nas mulheres12.
Estes valores de prevalência de anemia no idoso são semelhantes aos referidos no Leiden 85-plus
Study13, no Cardiovascular Health Study7 e no Established Population for Epidemiologic Studies of the
Elderly (EPESE)14, 15. A população negra apresenta
uma prevalência maior de anemia do que a caucasiana e nas faixas etárias mais avançadas (acima de
65 anos) chega a ser três vezes maior (27% versus
9%). Tal deve-se ao facto de a definição de anemia
ser a mesma para todas as raças. Provavelmente por
razões biológicas, os níveis de Hb nos indivíduos de
raça negra são mais baixos e, portanto, a definição
de anemia deveria considerar este aspeto5, 12.
Etiologia da anemia no idoso
Epidemiologia da anemia na população
idosa
Em Portugal, não existem estudos sobre a prevalência de anemia na população idosa. O Third
National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III 1991-1994)12 é um dos principais
estudos publicados nos Estados Unidos da América,
cujo principal objectivo era o de recolher informa-
Embora a anemia no idoso seja geralmente
multifatorial, são quatro os tipos de anemia mais
frequentes5, 12, 16:
- Anemia por deficiência em nutrientes (vitamina B12, folato e ferro);
- Anemia das doenças crónicas (ADC), ou anemia da inflamação crónica (AIC);
- Anemia da doença renal crónica (DRC);
- Anemia de causa inexplicada (AI).
Das anemias de causa conhecida, as que mais
frequentemente afetam os idosos são a AIC e a anemia por deficiência em ferro; no entanto, mesmo
após uma avaliação cuidadosa, o mecanismo subjacente à anemia permanece inexplicado numa grande quantidade de casos – AI3, 12, 17. O estudo NHANES
III demonstrou que aproximadamente um terço dos
idosos com anemia apresentavam deficiência nutricional, um terço AIC, DRC, ou ambas, e um terço
tinha AI12.
Anemia por deficiência em nutrientes eritropoiéticos
Tal como referido, aproximadamente um terço
dos casos de anemia nos idosos são atribuídos às
deficiências em ferro, folato e/ou de vitamina B12.
A deficiência em ferro, por si só, é responsável por
quase metade dos casos das anemias causadas por
deficiências nutricionais12.
Apenas alguns casos de deficiência em ferro resultam de uma dieta inadequada; a maior parte dos
casos deriva de perda sanguínea gastrointestinal crónica16. O diagnóstico de deficiência em ferro em idosos nem sempre é fácil, uma vez que a concentração
de ferritina sérica, indicadora das reservas em ferro,
aumenta nos processos inflamatórios, frequentemente observados em patologias associadas com a
idade5.
As deficiências em folato e vitamina B12 são responsáveis por cerca de 14% do total dos casos de
anemia no idoso. A identificação de deficiência em
vitamina B12 através da determinação da sua concentração sérica pode não detetar casos subclínicos
da deficiência em vitamina B1218. O doseamento
conjunto com o ácido metilmalónico e a homocisteína permitem detetar estes casos subclínicos5.
Anemia da inflamação crónica
A AIC é observada em associação com infeções, doenças reumatológicas, patologias malignas
e outras patologias crónicas. Em termos bioquímicos, é caracterizada por diminuição dos níveis séricos de ferro e da capacidade total de fixação de
33
ferro (TIBC), com ferritina sérica elevada19. Não é
surpreendente que quase um terço dos casos de
anemia (19,7%) em idosos seja classificado como
AIC, dado que os idosos apresentam frequentemente múltiplas comorbilidades12. É também comum
que a AIC ocorra concomitantemente com outras
causas de anemia, incluindo deficiência em ferro, o
que poderá dificultar a confirmação do diagnóstico
etiológico da anemia20, 21.
Considerando a enorme extensão de morbilidades clínicas e subclínicas entre os idosos, bem como
o aumento dos níveis de citocinas pró-inflamatórias
que acompanham o envelhecimento, a identificação
da patologia subjacente à AIC em idosos é bastante
difícil5.
Embora a etiologia da AIC tenha sido atribuída
a uma redução no tempo de vida dos eritrócitos, a
alterações na disponibilidade em ferro para a eritropoiese, a resistência progressiva dos progenitores
eritroides à ação da eritropoietina (EPO), a um aumento da apoptose dos precursores eritroides e à
produção inadequada de EPO, o papel relativo de
cada um destes mecanismos permanece ainda por
esclarecer. Estes mecanismos parecem ser mediados pelo aumento de citocinas pró-inflamatórias,
tais como a interleucina (IL)-1, IL-6 e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α)16.
A eritropoiese pode ser afetada por uma
patologia subjacente à AIC através da infiltração
de células tumorais ou de microrganismos na medula óssea, ou por outras patologias como a síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), hepatite C e malária. Nestas patologias há ativação
de células T (CD3+) e monócitos com produção
de citocinas, tais como interferon-γ, TNF-α, IL-1,
IL-6, e IL-10. As células tumorais podem produzir
citocinas pró-inflamatórias e radicais livres, capazes de danificar as células progenitoras eritroides21
(Figura 1).
A IL-6 e os lipopolissacarídeos (LPS) têm efeitos
no metabolismo do ferro, estimulando a expressão
hepática de hepcidina, que se liga à ferroportina 1
(Fpn 1), um canal de efluxo de ferro na membrana
dos enterócitos, dos macrófagos e dos hepatócitos,
induzindo a sua internalização e degradação. A reActa Farmacêutica Portuguesa • Vol. 2 N.º 1
e respetivas
34 Figuras
Aspetos hematológicos
do envelhecimentolegendas
LPS
Microrganismos
Células malignas
Desregulação autoimune
Mecanismos imunológicos
Interferon-γ
TNF-α
IL-1
IL-6
IL-10
Figura 1 - Mecanismos que levam à produção de citocinas pró-inflamatórias pelos linfócitos T e
Figura 1 - Mecanismos que levam à produção de citocinas pró-inflamatórias pelos linfócitos T e
monócitos.
Legenda: monócitos.
IL- interleucina; LPS – lipopolissacarídeos; TNF-α – fator de necrose tumoral alfa.
Legenda: IL- interleucina; LPS – lipopolissacarídeos; TNF-α – fator de necrose tumoral alfa.
dução da ferroportina vai diminuir a absorção intestinal de ferro, a libertação de ferro pelos macrófagos
e aumentar a retenção de ferro nos hepatócitos, o
que leva a uma queda dos níveis séricos de ferro,
que pode condicionar o desenvolvimento de anemia22.
A síntese de hepcidina é regulada pelos níveis
de ferro sérico, anemia, hipóxia tecidular e pelo
grau de inflamação. Em caso de anemia ou de hipóxia, os níveis de hepcidina diminuem havendo,
por isso, mais ferro disponível para a eritropoiese.
O promotor do gene da hepcidina contém muitos
locais de ligação para o fator induzido pela hipóxia
(HIF) sendo, provavelmente, este o mecanismo de
regulação hipóxica da hepcidina. Uma dieta rica em
ferro ou a transfusão sanguínea aumentam a síntese
de hepcidina; no entanto, os mecanismos reguladores associados a este aumento de hepcidina são ainda pouco conhecidos23 (Figura 2).
Na inflamação crónica, a internalização do ferro pelos macrófagos ocorre predominantemente
através de eritrofagocitose e pela importação transmembranar de ferro ferroso pela proteina divalent
metal transporter 1 (DMT1). O interferon-γ, LPS,
e TNF-α aumentam a expressão de DMT1, aumentando a absorção de ferro em macrófagos ativados.
Por outro lado, como se referiu, estes estímulos pró-inflamatórios induzem também a retenção de ferro em macrófagos, por diminuição da expressão de
ferroportina 1, bloqueando a libertação de ferro a
partir destas células22.
Sob condições normais, existe uma relação inversa entre a concentração de Hb e os níveis séricos
de EPO, na população idosa.
O TNF-α, interferon-γ, e IL-1 inibem diretamente a diferenciação e proliferação de células progenitoras eritroides. Assim, a disponibilidade limitada
em ferro, o decréscimo da atividade biológica da
EPO e o comprometimento da diferenciação e proliferação das células progenitoras eritroides inibem a
eritropoiese e contribuem para o desenvolvimento
de anemia (Figura 3).
A AIC pode ser tratada recorrendo ao uso de
agentes estimuladores da eritropoiese, embora esta
opção terapêutica seja controversa16.
35
IL-6 e LPS
Hipóxia tecidular
Elevado ferro sérico
+
Diminui a
mobilizaçãode Fe2+
+
-
Fpn 1
Fígado
Hepcidina
Diminui a
mobilizaçãode Fe2+
Fpn 1
Diminui a absorção
intestinal de Fe2+
Fpn 1
Intestinos
Macrófago
Figura 2 - Papel da hepcidina na regulação do metabolismo do ferro.
Figura 2 – PapelA da
hepcidina
na regulação
do metabolismo
doa reciclagem
ferro. de ferro pelos
hepcidina
regula negativamente
a absorção
intestinal de ferro,
macrófagos
e
a
libertação
de
ferro
pelos
hepatócitos.
A
secreção
de
hepcidina
é regulada
pelas
A hepcidina
regula negativamente a absorção intestinal de ferro,
a reciclagem
de ferro
reservas de ferro, oxigenação e pelos marcadores inflamatórios.
Legenda:
+:
aumenta
a
síntese
hepática
de
hepcidina;
-:
diminui
a
síntese
hepática
de
hepcidina;
pelos macrófagos e a libertação de ferro pelos hepatócitos. A secreção de hepcidina é
Fpn: ferroportina 1; :degradação e internalização da ferroportina nos lisossomas.
regulada pelas reservas de ferro, oxigenação e pelos marcadores inflamatórios.
Legenda: (+) aumenta a síntese hepática de hepcidina; (-): diminui a síntese hepática de hepcidina; Fpn: ferroportina 1; :degradação e internalização da ferroportina nos lisossomas.
IL-6
IL-1
TNF-α
IL-10
+
Degradação e
fagocitose dos
eritrócitos
+
+
senescentes
Aumento de
ferritina
+
Aumento Fe2+
LPS
+
Interferon-γ
+
Macrófago
c cDMT1
vv
-
c cFpn 1
vv
Hepcidina
-
Decréscimo Fe2+ sérico
Fémur
Medula óssea
Inibição da
produção de
EPO
Rim
AIC
Inibição da
eritropoiese
Figura 3 - Mecanismos fisiopatológicos subjacentes à AIC: alterações no metabolismo do ferro,
na produção renal de eritropoietina e na medula eritropoietica.
Figura 3 – Mecanismos fisiopatológicos
à AIC:
alterações
metabolismo
do ferro,
Legenda: AIC – anemia da subjacentes
inflamação crónica; DMT1
- protein
divalent metalno
transporter
1;
EPO – eritropoietina; Fnp 1 – ferroportina 1; IL – interleucina; LPS – lipopolissacarídeos.
na produção renal de eritropoietina e na medula eritropoietica.
Legenda: AIC – anemia da inflamação crónica; DMT1 - protein divalent metal transporter 1; EPO
– eritropoietina; Fpn 1 – ferroportina 1; IL – interleucina; LPS – lipopolissacarídeos.
36
Anemia da doença renal crónica
O rim é a maior fonte de EPO e, por consequência a anemia da doença renal deve-se à produção insuficiente de EPO nos doentes renais crónicos
e, portanto, esta é uma causa comum de anemia11.
Poucos estudos têm avaliado a relação entre a função renal e a anemia associada com o envelhecimento. No entanto, estes estudos indicam que há
um limiar de função renal abaixo do qual o risco de
anemia aumenta, mas o valor desse limiar varia de
estudo para estudo, de 30 mL/min a 60 mL/min24, 25.
Este problema é agravado pela utilização de diferentes equações para avaliar a taxa de filtração glomerular (TFG), e de diferentes métodos para avaliação da
creatinina sérica5.
Várias explicações têm sido propostas para o
aumento da AI com o envelhecimento: alterações
em progenitores eritroides, células estaminais hematopoiéticas (HSC), e no microambiente da medula
óssea30; redução da reserva de HSC totipotentes31, 32;
redução da produção de fatores de crescimento hematopoiéticos31, 32; redução da sensibilidade das HSC
e dos progenitores aos fatores de crescimento31, 32;
estimulação eritropoiética insuficiente em resposta
à anemia33, 34; diminuição da produção de EPO35, 36;
desregulação da produção de citocinas, que afetam
a produção ou a resposta à EPO ou alteram a disponibilidade em ferro37, 38; DRC não reconhecida31, 32;
mielodisplasia não diagnosticada31, 32; estado anterior
de AIC31, 32; redução dos níveis de androgénios39, 40.
Anemia de causa inexplicada
Resposta fisiológica à anemia no idoso
No estudo NHANES III12, um terço dos idosos
com anemia não apresentava critérios que permitiam classificar a anemia sendo, portanto, classificada como AI. Alguns destes casos de AI podem estar
associados a síndromes mielodisplásicos (SMD),
comum nos idosos5, e que associam neutropenia e
trombocitopenia12.
O SMD é uma síndrome de falência medular
comum em idosos, em que a anemia é uma das manifestações iniciais, podendo evoluir para pancitopenia e sofrer posteriormente transformação celular
para leucemia mielóide aguda (LMA)26. No SMD27 não
foi identificada nenhuma lesão recorrente no DNA,
o que sugere que alterações epigenéticas ou mudanças no microambiente da medula óssea possam estar
na origem desta transformação. A biópsia da medula
óssea é essencial para avaliar alterações displásicas
em múltiplas linhagens de células hematopoiéticas e
proceder a um diagnóstico definitivo de SMD28.
A fisiopatologia da AI nos idosos permanece
por esclarecer e o diagnóstico é feito habitualmente
por exclusão. Muitos processos biológicos conhecidos, que ocorrem com a idade, podem contribuir,
individualmente ou em combinação, para esta anemia11, 29.
O gene EPO é um dos muitos genes regulados
pela hipóxia e a sua expressão é controlada pelo
fator de transcrição HIF. Os fatores HIF-1 e HIF-2
(cada um composto por dímeros de subunidades α
e β) são fatores de transcrição que controlam a regulação transcricional de vários genes envolvidos em
diversos processos, incluindo a proliferação e sobrevivência celular eritroide, metabolismo glicolítico,
angiogénese e metabolismo do ferro41. Apenas as
subunidades α do HIF são reguladas pela hipóxia e
a sua expressão é controlada pós-transcricionalmente. Em normóxia, os resíduos de prolil do HIF-1α
são hidroxilados pela enzima prolil hidroxilase, que
permite que a pVHL se ligue ao HIF-1α. A pVHL faz
parte de um complexo multiproteico que atua como
uma ligase de ubiquitina. Após a ligação do pVHL ao
HIF-1α, uma cauda de poliubiquitina é adicionada
ao HIF-1α que é rapidamente degradado no proteossoma41. Sob condições de hipóxia o HIF-1α não
é hidroxilado, entra rapidamente no núcleo e liga-se
ao HIF-1β. O complexo heterodimérico de HIF-1α e
HIF-1β liga-se ao hypoxia response element (HRE),
localizado na região enhancer 3` do gene EPO e
atua em sinergismo com o promotor para iniciar a
transcrição de novo da EPO29 (Figura 4).
Hipóxia
37
O2 elevado
HIF1-α
HIF1-β
Prolil hidroxílase
EpoR - Eritropoiese
pVHL
OH
TfR - Suplemento de ferro
VEGF - Angiogénese
Enzimas glicolíticas
Suplemento de energia
Ub
Ub
HIF1-α
Ub
Degradação via
proteossoma
Oxigenação
Figura 2 –do
Regulação
do HIF1-α
em condições de
e de hipóxia.
Figura 4 – Regulação
HIF1-α
em condições
denormóxia
normóxia
e de hipóxia.
Em condições de normóxia o HIF1-α é degradado pela via da ubiquitina no proteossoma. Em
Em condições
normóxia
o liga-se
HIF1-α
degradado
pela vialiga-se
da ubiquitina
proteossoma. Em concondições de de
hipóxia
o HIF-1α
ao é
HIF-1β
e este complexo
ao hypoxia no
response
element
(HRE)
iniciando
a
transcrição
de
novo
da
EPO
e
consequentemente
a
estimulação
dições de hipóxia o HIF-1α liga-se ao HIF-1β e este complexo liga-se ao hypoxia response element
eritropoiética.
(HRE)
iniciando
transcrição
de novo daHIF1-α
EPO-efator
consequentemente
a estimulação
eritropoiética.
Legenda:
EpoR a
- recetores
de eritropoietina;
de transcrição 1 alfa induzido
pela
hipóxia; HIF1-β - fator de transcrição 1 beta induzido pela hipóxia; pVHL - proteína von Hippel
Legenda: EpoR - recetores de eritropoietina; HIF1-α - fator de transcrição 1 alfa induzido pela
Lindau; TfR – recetores de transferrina; Ub – ubiquitina; VEGF - Vascular endothelial growth
hipóxia;
factor.HIF1-β - fator de transcrição 1 beta induzido pela hipóxia; pVHL - proteína von Hippel-Lindau; TfR – recetores de transferrina; Ub – ubiquitina; VEGF - Vascular endothelial growth
factor.
A diminuição da disponibilidade de oxigénio
a nível renal desencadeia a produção de EPO pelas células que revestem os capilares peritubulares
renais. O fornecimento inadequado de oxigénio
aos rins pode ocorrer em diferentes situações, tais
como anemia, hipoperfusão devido a arteriosclerose renal, diminuição do fluxo sanguíneo renal, insuficiência cardíaca, ou diminuição da saturação de
oxigénio devido a patologias como a doença pulmonar obstrutiva crónica22. Tem sido sugerido
que a capacidade do rim para segregar EPO em resposta à hipoxia tecidular diminui com o envelhecimento42.
Complicações associadas à anemia no
idoso
A anemia tem diversas consequências adversas
nos idosos, tais como alterações na qualidade de
vida, comprometimento cognitivo e da capacidade
funcional, aumento do risco de quedas e fraturas,
maior incidência de doenças cardiovasculares (DCV)
e aumento da mortalidade43. Diagnosticar e corrigir
a causa subjacente à anemia é, portanto, um aspeto
importante no cuidado do doente idoso44.
Mortalidade
Diversos estudos têm demonstrado que a anemia, definida pelos critérios da OMS, está associada
com um aumento do risco de morte nos idosos7,14. A
maioria dos estudos 7,15,45 observou uma associação
negativa entre os níveis de Hb e a mortalidade, com
risco crescente em função da gravidade da anemia,
embora alguns estudos não tenham encontrado associação entre valores de Hb baixos e aumento do
risco de morte14, 46.
Complicações cardiovasculares
A anemia está associada a um aumento da mortalidade em idosos por enfarte agudo do miocárdio47
e é um fator de risco para hipertrofia ventricular esquerda (LVH)48.
38
O organismo apresenta mecanismos que inte-
do fluxo sanguíneo cerebral induzido pela anemia
ragem para compensar e manter a oxigenação teci-
pode resultar num aumento da distribuição de to-
dular em caso de anemia. Estes mecanismos podem
xinas urémicas para o cérebro, em caso de insufi-
ser classificados como mecanismos não-hemodi-
ciência renal, ou que o comprometimento da dis-
nâmicos (ex. aumento da produção de EPO e do
tribuição de oxigénio para o cérebro pode afetar di-
turnover de Hb) e mecanismos hemodinâmicos, os
ferentes processos metabólicos importantes a nível
quais levam ao aumento do output cardíaco .
cerebral9.
9
Estes mecanismos são complexos e envolvem
uma diminuição da pós-carga devido a vasodilatação, um aumento da pré-carga devido ao aumen-
Diagnóstico da anemia no idoso
to do retorno venoso, e a um aumento da função
ventricular esquerda. Embora estes mecanismos au-
Na prática clínica, os idosos com anemia são
mentem a oxigenação tecidular, levam a taquipneia,
avaliados de modo a detetar e tratar a causa subja-
palpitações e celafeia. A longo prazo, o aumento do
cente à anemia, o que é por vezes difícil, dado que
output cardíaco, causado por mecanismos compen-
os idosos apresentam frequentemente múltiplas co-
satórios, pode levar a um desenvolvimento gradual
morbilidades22.
O diagnóstico inclui a anamnese completa e
de LVH49.
o diagnóstico laboratorial. A anamnese completa, a
Alterações motoras
história alimentar, particularmente no que diz res-
A anemia tem sido indicada como um fator de
peito a dietas vegetarianas estritas, que aumentam o
risco independente para quedas e fraturas em ido-
risco de deficiência em vitamina B12, o consumo de
sos . A avaliação retrospetiva de 145 doentes com
álcool (aumenta o risco de deficiência em folato), a
idades entre 60-97 anos, de lares de idosos e da
poli-medicação (especial atenção para os fármacos
comunidade, que foram hospitalizados por fratura
que aumentam o risco de hemorragia, como os an-
do osso ilíaco indicou que este evento foi significa-
ti-inflamatórios não esteroides e para aqueles que
tivamente mais comum nos indivíduos com anemia
podem diminuir a eritropoiese, causando anemia),
(30% vs 13%). A análise dos resultados demonstrou
a perda de peso e o exame físico detalhado, são ou-
ainda uma associação entre a anemia e um aumento
tros aspetos a ter em consideração para o despiste
do risco de quedas (três vezes maior). Além disso, o
das causas subjacentes ao desenvolvimento de ane-
aumento de 1 g/dL na concentração de Hb foi asso-
mia52, 53.
50
ciado com uma redução de 45% no risco de quedas
Uma história de longa data de anemia é sugestiva de etiologia hereditária, como talassemia ou a
com fraturas16.
esferocitose hereditária. A perda de peso, linfadeAlterações na função cognitiva e neurológica
nopatia, localização de dor óssea e hepatoespleno-
O comprometimento cognitivo é um problema
megalia podem denotar patologias inflamatórias ou
extremamente comum na população idosa . Cefa51
neoplásicas54.
leia, perda de concentração e depressão, são sinto-
Depois do exame físico e avaliação clínica se-
mas neurológicos encontrados em doentes idosos
gue-se o diagnóstico laboratorial, que inclui o hemo-
com anemia9. No entanto, os mecanismos exatos
grama completo, que permitirá definir e classificar
subjacentes aos efeitos específicos neurológicos
morfologicamente a anemia55. O valor de red cell
da anemia não estão ainda completamente com-
distribution width (RDW), incluído no hemograma,
preendidos, mas tem sido indicado que o aumento
permite avaliar a presença de anisocitose (variação
39
de volume dos eritrócitos). A contagem do número
ção, reduzindo a inibição da produção de células
absoluto de reticulócitos é também importante para
sanguíneas pela medula óssea54.
avaliar a produção medular de eritrócitos56.
Quando a AIC no idoso é ligeira não requer intervenção terapêutica; no entanto, quando a sintomatologia é severa requer tratamento. A transfusão
Tratamento dos diferentes tipos de anemia no idoso
sanguínea e a administração de agentes estimuladores da eritropoiese são duas opções terapêuticas
para tratar a anemia severa, ambas tendo limitações
Anemia por deficiência nutricional
significativas. A transfusão sanguínea providencia a
eliminação dos sintomas comuns à anemia, incluin-
Nos idosos com anemia por deficiência em fer-
do dispneia, fadiga e tonturas. Os riscos da transfu-
ro o tratamento é feito administrando uma dose de
são incluem hipervolémia, aumento das reservas de
sulfato de ferro, ou de gluconato de ferro57. A terapia
ferro, risco de infeções e de reações agudas54. Os
com baixa dose de ferro corrige eficazmente as con-
agentes estimuladores da eritropoiese foram apro-
centrações de ferritina e de Hb, com menores efei-
vados para o tratamento da AIC em algumas situa-
tos gastrointestinais adversos, do que a terapia com
ções, mas o seu uso permanece controverso. Dois
altas doses de ferro . O tratamento é feito durante
estudos recentes sobre agentes estimuladores da
seis meses, de modo a repor as reservas de ferro do
eritropoiese em indivíduos com anemia por DRC
organismo. Para os indivíduos que não respondem
verificaram que o aumento dos níveis de Hb para
de forma adequada à terapêutica oral, pode fazer-se
valores de 13,5 g/dL60 ou de 13 g/dL61 resultou num
o tratamento por via parenteral, com ferro-dextran
aumento da taxa de morte e de eventos cardiovas-
ou sacarose de ferro . O tratamento da anemia por
culares.
58
59
deficiência em vitamina B12, por via oral, com ciano-
Embora alguns estudos tenham mostrado be-
cobalamina, é bem tolerado e eficaz . O tratamento
nefícios com a terapêutica com agentes estimula-
da anemia por deficiência em ácido fólico é feito por
dores da eritropoiese em indivíduos com cancro e
administração de ácido fólico .
anemia, outros referem um decréscimo da sobrevi-
59
54
O tratamento adequado e eficaz das anemias
vência destes doentes quando tratados com estes
por carência nutricional é confirmado pela reticu-
agentes. Em caso de anemia associada à quimiote-
locitose ao fim de uma semana de tratamento e por
rapia, os agentes estimuladores da eritropoiese são
um aumento gradual da concentração de Hb .
recomendados para níveis de Hb abaixo de 10 g/dL,
54
para evitar a transfusão de concentrado eritrocitáTratamento da anemia da inflamação crónica, an
mia da doença renal crónica e anemia de causa
inexplicada
rio62.
É prudente limitar o tratamento com agentes
estimuladores da eritropoiese às anemias severas
associadas com DRC e a outras indicações proto-
O tratamento da AIC, anemia da DRC e AI apre-
coladas (Tabela 1), a menos que os doentes façam
senta dificuldades. O tratamento inicial tem como
parte de estudos clínicos para avaliar os riscos/bene-
objetivo tratar a doença subjacente. O tratamento
fícios dos agentes estimuladores da eritropoiese54.
adequado da doença crónica minimizará a inflama-
40
Tabela 1 –Normas para a utilização dos agentes estimuladores da eritropoiese em indivíduos
com anemia. [adaptado de Bross MH et al, 2010]54
Normas para o uso dos agentes estimuladores da eritropoiese em doentes com anemia
Indicações aprovadas pela U.S. FDA (Food and Drug Administration)
• Doentes com anemia por DRC submetidos a diálise, para manter a Hb entre 10 e 12 g/dL;
• Doentes neoplásicos sob quimioterapia, com Hb abaixo de 10 g/dL;
• Doentes com VIH e anemia secundária à terapia com zidovuline (Retrovir);
• Indivíduos com anemia, com cirurgia agendada, em risco de necessitar de transfusão sanguínea (apenas a
epoetina alfa).
Outras indicações referidas pela Medicare
• Doentes com SMD;
• Doentes sob tratamento para hepatite C
• Doença intestinal crónica;
• Artrite reumatoide;
• Lúpus eritematoso sistémico.
Alterações vasculares associadas ao envelhecimento
A idade cronológica de um indivíduo pode ser
diferente da idade biológica. Certas variáveis biológicas, como a elasticidade da pele e função arterial
(envelhecimento vascular), correlacionam-se de
forma linear com a idade cronológica, enquanto outros marcadores biológicos, tais como a capacidade
pulmonar, audição e função cognitiva, bem como a
acuidade visual, não estão necessariamente associados com a idade cronológica63. A exposição a factores de risco e a predisposição genética influenciam a
idade biológica, permitindo a distinção entre idade
biológica e cronológica.
O sistema arterial consiste numa rede de grandes artérias elásticas, pequenas e médias artérias
de alta resistência e arteríolas. Com o aumento da
idade, a túnica íntima arterial torna-se menos lisa
e apresenta disfunção endotelial. Na túnica média,
ocorre proliferação de células musculares lisas, uma
redução do teor de elastina e fibrose progressiva da
adventícia e da média. Essas mudanças levam a um
aumento da espessura da túnica íntima-média, calcificações vasculares da parede, bem como a rigidez,
levando à perda de compliance da aorta e artérias
principais. O aumento da espessura da túnica íntima pode representar um estadio inicial de aterosclerose e pode ser um preditor de eventos cardiovasculares futuros. Tem vindo a ser demonstrado
que há um aumento da espessura da túnica íntima
dependente da idade em humanos, na ausência de
aterosclerose; assim, o excessivo espessamento da
túnica íntima pode não representar aterosclerose
precoce, podendo apenas refletir envelhecimento arterial. Por outro lado, o aumento da rigidez e
perda de compliance das artérias principais leva a
um aumento da pressão arterial sistólica e diminuição da pressão arterial diastólica, o que desempenha um papel fisiopatológico central na hipertensão
sistólica em idosos. Uma combinação de alterações
vasculares relacionadas com a idade (espessamento
da íntima e da média, rigidez da parede, dilatação
do lúmen, e compliance diminuída), ocorrendo em
diferentes graus, determina o envelhecimento vascular global do indivíduo. Combinações ligeiras podem representar envelhecimento vascular saudável,
enquanto combinações graves e progressivas, associadas à exposição a fatores de risco cardiovascular
tradicionais, podem levar a envelhecimento patoló-
gico. As variações individuais que ocorrem nas alterações vasculares relacionadas com a idade, podem
ser geneticamente programadas e/ou determinadas
durante a vida fetal ou influenciadas por padrões adversos de crescimento na vida precoce pós-natal63.
Alterações renais associadas ao envelhecimento
Os rins constituem o sistema purificador do organismo, removendo do sangue os produtos de degradação, muitos dos quais apresentam toxicidade64.
Ao longo da vida os rins sofrem várias alterações histológicas e fisiológicas que tornam o rim envelhecido diferente do rim jovem e podem conduzir a diversas condições clínicas observadas na população
idosa65.
O envelhecimento está associado com alterações estruturais renais e declínio funcional. Ainda
não está muito claro quanto da perda funcional é
devida à idade e quanta está relacionada com DCV e
exposição a fatores de risco vasculares (hipertensão,
diabetes e tabagismo). As principais características
histológicas do envelhecimento renal são a fibrose
arterial da túnica íntima, bem como glomeruloesclerose, atrofia tubular e fibrose intersticial66. No córtex
renal há uma perda da massa renal com o envelhecimento. Estas alterações estão associadas com um
aumento simultâneo da espessura vascular, hialinose arterial e arteriolar, e esclerose. Na medula renal,
a glomeruloesclerose é acompanhada pela formação de um canal direto entre as arteríolas aferentes
e eferentes, mantendo o fluxo de sangue medular e
ignorando o glomérulo, levando a isquemia e redução funcional (circulação aglomerular). Assim, uma
combinação de glomerulopenia funcional e glomeruloesclerose estrutural leva a progressiva redução
na TFG, com a idade63.
Os idosos sofrem frequentemente comorbilidades, que podem ter um efeito aditivo nas alterações
da estrutura e função renal, o que pode confundir
e amplificar o efeito da idade, por si só, sobre a es-
41
trutura e funcionalidade renal. No entanto, mesmo
com DCV, nem todos os idosos apresentam um declínio da função renal63.
Patogénese do envelhecimento renal
A senescência replicativa e o stress oxidativo
são os principais fatores identificados no processo
de envelhecimento renal natural. Estes fatores, bem
como doenças renais e toxinas, podem levar a alterações no sistema arterial renal, a mais importante das quais é a esclerose arterial renal. Sugere-se
que o meio hipóxico/isquémico criado por esta arteriopatia produz as alterações morfológicas renais
relacionadas com o envelhecimento de esclerose
glomerular, atrofia tubular e fibrose intersticial. A
subsequente insuficiência funcional conduz ao retorno do sistema renina-angiotensina-aldosterona
para produzir hipertensão, que então cria um ciclo
de novos danos arterial e arteriolar e isquemia renal66.
Embora o rim envelhecido tenha uma TFG diminuída, difere em vários aspetos do rim dos doentes com DRC, em qualquer idade65. Isto sugere que
a idade por si só não causa DRC, uma vez que os
indivíduos com DRC, em qualquer idade apresentam mais e mais graves alterações renais comparativamente com o rim simplesmente envelhecido.
Alterações nos níveis de eritropoietina
As alterações na função renal relacionadas com
a idade vieram colocar a hipótese da anemia do idoso estar relacionada com diminuição na produção
de EPO. Estudos transversais em indivíduos idosos
não anémicos mostraram resultados contraditórios
relativamente aos níveis de EPO; alguns estudos
referem não haver diferença nos níveis de EPO em
comparação com jovens não-anémicos controlos,
enquanto outros referem que os níveis de EPO estão
aumentados em idosos em comparação com controlos jovens29. No entanto, os níveis de EPO em idosos
anémicos são descritos como inapropriadamente
baixos para a concentração de Hb. Esta premissa baActa Farmacêutica Portuguesa • Vol. 2 N.º 1
42
seia-se numa comparação dos níveis de EPO séricos
de indivíduos idosos com anemia crónica com os de
adultos anémicos mais novos e com os de idosos
apenas com deficiência em ferro16.
A alteração na síntese de EPO pode também estar relacionada com a presença de comorbilidades,
como a diabetes e hipertensão, patologias comuns
em idosos29. Embora existam resultados contraditórios, uma grande parte das evidências sugerem
que a hipertensão e particularmente a diabetes estão associadas com níveis diminuídos de EPO em
idosos anémicos67. Num estudo feito em diabéticos
anémicos sem doença renal, os níveis de EPO eram
significativamente menores quando comparados
com os de anémicos não diabéticos, exceto em caso
de doenças mieloproliferativas e anemias megaloblásticas68. Os potenciais mecanismos patológicos
subjacentes aos níveis reduzidos de EPO em doentes com diabetes e/ou hipertensão incluem a perda
de resposta hipóxica, possivelmente devido a alterações funcionais e/ou estruturais no túbulo proximal e no interstício cortical, ao efeito de produtos
finais da glicação avançada ou a disfunção anatómica29.
Alterações hematopoiéticas associadas
ao envelhecimento
As HSCs têm capacidade de autorrenovação,
originando células do mesmo tipo ou mais diferenciadas e asseguram a homeostasia tecidular ao longo
da vida69.
O sistema hematopoiético apresenta-se esquematicamente em forma de ramo. As HSCs sofrem
proliferação e diferenciação, podendo originar células linfoides ou células mieloides. A série linfoide é
composta principalmente por células que compõem
o sistema imunitário adquirido, incluindo os linfócitos B e T, enquanto que a série mieloide está relacionada com a imunidade inata, estando envolvida
na fagocitose e na resposta inflamatória e, ainda, na
resposta hemostática e homeostase celular, uma vez
que a HSC mieloide pode diferenciar-se para dar
origem a granulócitos, monócitos, plaquetas e eritrócitos30.
As HSCs, por terem um papel fundamental na
manutenção do sistema hematopoiético ao longo
da vida, poderiam estar protegidas dos efeitos que
o envelhecimento provoca na diferenciação celular.
Todavia, muitos estudos têm sugerido que as HSCs
sofrem alterações drásticas na sua função e no seu
fenótipo com o envelhecimento, nomeadamente a
nível da linha linfoide, diminuindo a sua função imune30.
Nos idosos ocorre uma diminuição acentuada
da produção de células linfoides e uma maior produção de células mieloides, determinando um ambiente pró-inflamatório69.
As alterações no sistema hematopoiético associadas com o envelhecimento são demonstradas
pelo aumento da incidência de doenças mieloides
proliferativas, como o SMD70, e de cancro, devido a
um declínio do sistema imune adaptativo71.
Poderia esperar-se que as HSCs fossem uma
fonte de juventude, mas Chambers et al30 mostraram
que as HSCs envelhecem, com taxas e características semelhantes a qualquer outro tipo de células
somáticas. Assim, estimular simplesmente as HSCs
existentes não é uma solução para reforçar o sistema
hematopoiético. Estes autores pensam que provavelmente o microambiente não é inteiramente responsável pelo envelhecimento das HSCs, uma vez
que quando as HSCs envelhecidas são cultivadas
em ambiente jovem, a sua resposta inflamatória diminui, mas as outras alterações associadas ao envelhecimento, como a perda de regulação epigenética,
não retomam o seu estado juvenil.
Conclusão
A anemia no idoso está relacionada com alterações fisiológicas mas também é determinada
pela exposição a factores de risco e a tóxicos, pela
predisposição genética e pelo aparecimento de comorbilidades, frequentes nos idosos. Assim, existe
evidência de que a anemia do idoso resulta frequen-
temente da associação do envelhecimento fisiológico com o envelhecimento determinado pela existência de co-morbilidades.
Atualmente não existem dados relativos à prevalência e etiologia da anemia na população idosa
portuguesa. Assim, é de extrema importância efetuarem-se estudos neste sentido, para que o diagnóstico da anemia no idoso e a identificação da sua causa
se façam mais corretamente, o que permitirá uma
intervenção terapêutica atempada e consequente
melhoria na qualidade de vida destes doente, com
diminuição da morbilidade e mortalidade, contribuindo também para um decréscimo dos custos em
saúde no futuro.
1. Barbosa DL, Arruda IKG, Diniz AS. Prevalência e
caracterização da anemia em idosos do Programa de Saúde da Família. Rev bras hematol hemoter 2006; 28:288-92.
2. Beghé C, Wilson A, Ershler WB. Prevalence and
outcomes of anemia in geriatrics: a systematic review of the literature. Am J Med 2004; 116:S3-10.
3. Balducci L. Epidemiology of anemia in the elderly: information on diagnostic evaluation. J Am
Geriatr Soc 2003; 51:S2-9.
4. WHO (World health Organization). Iron deficiency anaemia: assessment, prevention and control:
a guide for programme managers. Geneve 2001.
5. Patel KV. Epidemiology of Anemia in Older
Adults. Semin Hematol 2008; 45:201-17.
6. Nandigam V, Nandigam K, Badhe BA, Dutta TK.
Is adult definition of anemia applicable to a geriatric population? Study of erythrocyte parameters in Indian geriatric inpatients. J Am Geriatr
Soc 2004; 52:1589-90.
7. Zakai NA, Katz R, Hirsch C, Shlipak MG, Chaves
PH, Newman AB, al e. A prospective study of
anemia status, hemoglobin concentration, and
mortality in an elderly cohort: the Cardiovascular Health Study. Arch Intern Med 2005; 165:
2214-20.
43
8. Patel KV, Guralnik JM. Prognostic implications
of anemia in older adults. Haematologica 2009;
94:1-2.
9. Lipschitz D. Medical and functional consequences of anemia in the elderly. J Am Geriatr Soc
2003; 51:S10-3.
10.Spivak JL. Anemia in the elderly. Time for new
blood in old vessels?. Arch Intern Med 2005;
165:2187-9.
11.Makipour S, Kanapuru B, Ershler WB. Unexplained anemia in the elderly. Semin Hematol
2008; 45:250-4.
12.Guralnik J, Eisenstaedt R, Ferrucci L, Klein H,
Woodman R. Prevalence of anemia in persons 65
years and older in the United States: evidence
for a high rate of unexplained anemia. Blood
2004; 104:2263-8.
13.Izaks GJ, Westendorp RG, Knook DL. The definition of anemia in older persons. JAMA 1999;
281:1714-7.
14.Denny SD, Kuchibhatla MN, Cohen HJ. Impact
of anemia on mortality, cognition, and function
in community-dwelling elderly. Am J Med 2006;
119:327-34.
15.Penninx BW, Pahor M, Woodman RC, Guralnik
JM. Anemia in old age is associated with increased mortality and hospitalization. J Gerontol
A Biol Sci Med Sci 2006; 61:474-9.
16.
Eisenstaedt R, Penninx BW, Woodman RC.
Anemia in the elderly: current understanding
and emerging concepts. Blood Rev 2006; 20:213-26.
17.Artz AS, Fergusson D, Drinka PJ, Gerald M, Gravenstein S, Lechich A, al e. Prevalence of anemia
in skilled-nursing home residents. Arch Gerontol Geriatr 2004; 39:201-6.
18.Carmel R, Green R, Rosenblatt DS, Watkins D.
Update on cobalamin, folate, and homocysteine. Hematology Am Soc Hematol Educ Program
2003:62-81.
19.Vanasse GJ, Berliner N. Anemia in Elderly:
An emerging problema for the 21st century.
Hematology Am Soc Hematol Educ Program
2010; 2010:271-5.
44
20.Spivak JL. The anaemia of cancer: death by a
thousand cuts. Nat Rev Cancer 2005; 5:543-55.
21.Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med 2005; 352:1011-23.
22.Elzen WPJ, Gussekloo J. Anaemia in older persons. Neth J Med 2011; 69:260-7.
23.Ganz T. Hepcidin-a regulator of intestinal iron
absorption and iron recycling by macrophages.
Best Pract Res Clin Haematol 2005; 18:171-82.
24.Ble A, Fink JC, Woodman RC, Klausner MA,
Windham BG, Guralnik JM, et al. Renal function,
erythropoietin, and anemia of older persons.
Arch Intern Med 2005; 165:2222- 7.
25.Cumming RG, Mitchell P, Craig JC, Knight JF.
Renal impairment and anaemia in a populationbased study of older people. Intern Med J 2004;
34:20-3.
26.Greenberg PL, Young NS, Gattermann N. Myelodysplastic syndromes. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2002:136-61.
27.Nishino HT, Chang CC. Myelodysplastic syndromes: Clinicopathologic features, pathobiology, and molecular pathogenesis. Arch Pathol
Lab Med 2005; 129:1299-310.
28.Roy CN. Anemia in frailty. Clin Geriatr Med 2011;
27:67-8.
29.Price EA. Aging and erythropoiesis: current state
of knowledge. Blood Cells Mol Dis 2008; 41:15865.
30.Chambers SM, Goodell MA. Hematopoietic stem
cell aging: wrinkles in stem cell potential. Stem
cell rev 2007; 3:201-11.
31.Balducci L, Hardy CL. Anemia of aging: a model
of erythropoiesis in cancer patients. Cancer Control 1998; 5:17-21.
32.Balducci L. Anemia, cancer, and aging. Cancer
Control 2003; 10:478-86.
33.Artz AS, Fergusson D, Drinka PJ, Gerald M,
Bidenbender R, Lechich A, al e. Mechanisms of
unexplained anemia in the nursing home. J Am
Geriatr Soc 2004; 52:423-7.
34.Ferrucci L, Guralnik JM, Bandinelli S, Semba RD,
Lauretani F, Corsi A, al e. Unexplained anaemia
in older persons is characterised by low eryth-
ropoietin and low levels of pro-inflammatory
markers. Br J Haematol 2007; 136:849-55.
35.Agnihotri P, Telfer M, Butt Z, Jella A, Cella D, Kozma CM, al e. Chronic anemia and fatigue in elderly patients: results of a randomized, doubleblind, placebo-controlled, crossover exploratory
study with epoetin alfa. J Am Geriatr Soc 2007;
55:1557-65.
36.Ferrucci L, Guralnik JM, Bandinelli S, Semba RD,
Lauretani F, Corsi A, al e. Unexplained anaemia
in older persons is characterized by low erythropoietin and low levels of pro-inflammatory
markers. Br J Haematol 2007; 136:849-55.
37.Nemeth E, Rivera S, Gabayan V, Kelle C, Taudorf
S, Pedersen BK, al e. IL-6 mediates hypoferremia
of inflammation by inducing the synthesis of the
iron regulatory hormone hepcidin. J Clin Invest
2004; 113:1271-6.
38.Ferrucci L, Guralnik JM, Woodman RC, Bandinelli S, Lauretani F, Corsi AM, al e. Proinflammatory state and circulating erythropoietin in persons with and without anemia. Am J Med 2005;
118:1288-96.
39.Sun WH, Keller ET, Stebler BS, Ershler WB. Estrogen inhibits phorbol ester-induced I kappa
B alpha transcription and protein degradation.
Biochem Biophys Res Commun 1998; 244:691-5.
40.Keller ET, Chang C, Ershler WB. Inhibition of
NFkappaB activity through maintenance of IkappaBalpha levels contributes to dihydrotestosterone-mediated repression of the interleukin-6
promoter. J Biol Chem 1996; 271:26267-75.
41.Agarwal N, Prchal JT. Erithropoietic agentes and
the elderly. Semin Hematol 2008; 45:267-75.
42. George J, Patal S, Wexler D, Abashidze A, Shmilovich H, Barak T, al e. Circulating erythropoietin
levels and prognosis in patients with congestive
heart failure: comparison with neurohormonal
and inflammatory markers. Arch Intern Med
2005; 165:1304-9.
43.Lash AA, Coyer SM. Anemia in older adults. Med.
Surg Nurs 2008; 17:298-304.
44.Metz J. A high prevalence of biochemical evidence of vitamin B12 or folate deficiency does
not translate into a comparable prevalence of
anemia. Food Nutr Bull 2008; 29:S74-85.
45.Culleton BF, Manns BJ, Zhang J, Tonelli M, Klarenbach S, Hemmelgarn BR. Impact of anemia
on hospitalization and mortality in older adults.
Blood 2006; 107:3841-6.
46.Patel KV, Harris TB, Faulhaber M, Angleman SB,
Connelly J, Bauer DC, al e. Racial variation in the
relationship of anemia with mortality and mobility disability among older adults. Blood 2007;
109:4663-70.
47.Wu WC, Rathore SS, Wang Y, Radford MJ, Krumholz HM. Blood transfusion in elderly patients
with acute myocardial infarction. N Engl J Med
2001; 345:1230-6.
48.Amin MG, Tighiouart H, Weiner DE, Stark PC,
Griffith JL, MacLeod B, al e. Hematocrit and left
ventricular mass: the Framingham Heart study. J
Am Coll Cardiol 2004; 43:1276-82.
49.Metivier F, Marchais SJ, Guerin AP, Pannier B,
London GM. Pathophysiology of anemia: Focus
on the heart and blood vessels. Nephrol Dial
Transplant 2000; 15:14-8.
50.Guse CE, Porinsky R. Risk factors associated with
hospitalization for unintentional falls: Wisconsin
hospital discharge data for patients aged 65 and
over. WMJ 2003; 102:37-42.
51.Argyriadou S, Vlachonikolis I, Melisopoulou H,
Katachanakis C, Lionis C. In what extent anemia
coexists with cognitive impairment in elderly: a
cross-sectional study in Greece. BMC Fam Pract
2001; 2.
52.Kolnaar BGM, Van Wijk MAM, Pijnenborg L, Assendelft WJJ. Summary of the Dutch College of
General Practitioners’ practice guideline ‘anemia’. Ned Tijdschr Geneeskd 2003; 147:1956-61.
53.Allen LH. Causes of vitamin B12 and folate deficiency. Food Nutr Bull 2008; 29:S5-7.
54.Bross MH, Soch K, Smith-Knuppel T. Anemia in
Older Persons. Am Fam Physician 2010; 82:480-7.
55.Mukhopadhyay D, Mohanaruban K. Iron deficiency anaemia in older people: investigation,
management and treatment. Age Ageing 2002;
31:87-91.
45
56.Hoffbrand AV, Moss PAH. Essencial Haematology.
Wiley-Blackwell, 2011.
57.Killip S, Bennett JM, Chambers MD. Iron deficiency anemia. Am Fam Physician 2007; 75:671-8.
58.Rimon E, Kagansky N, Kagansky M, Mechnick L,
Mashiah T, Namir M, al e. Are we giving too much
iron? Low-dose iron therapy is effective in octogenarians. Am J Med 2005; 118:1142-7.
59.Andrès E, Dali-Youcef N, Vogel T, Serraj K, Zimmer J. Oral cobalamin (vitamin B(12)) treatment.
An update. Int J Lab Hematol 2009; 31:1-8.
60.Singh AK, Szczech L, Tang KL, Barnhart H, Sapp
S, Wolfson M, al e. Correction of anemia with
epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J
Med 2006; 355:2085-98.
61.Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen CY, Cooper
ME, Zeeuw D, Eckardt KU, al e. A trial of
darbepoetin alfa in type 2 diabetes and
chronic kidney disease. N Engl J Med 2009;
361:2019-32.
62.Wright JR, Ung YC, Julian JA, Pritchard KI, Whelan TJ, Smith C, al e. Randomized, double-blind,
placebo-controlled trial of erythropoietin in
non-small-cell lung cancer with disease-related
anemia. J Clin Oncol 2007; 25:1027-32.
63.Abdelhafiz AH, Brown SHM, Bello A, El Nahas M.
Chronic Kidney Disease in Older People: Physiology, Pathology or Both?. Nephron Clin Pract
2010; 116:c19-24.
64.Seeley RR, Stephens TD, Tate P. Anatomia & Fisiologia. Lusociência, 2005:959-80.
65.Musso CG, Oreopoulos DG. Aging and physiological changes of the kidneys including changes
in glomerular filtration rate. Nephron Physiology
2011; 119:1-5.
66.Zhou XJ, Rakheja D, Yu X, Saxena R, Vaziri ND,
Silva FG. The aging kidney. Kidney Int 2008;
74:710-20.
67.Ershler WB, Sheng S, McKelvey J, Artz AS, Denduluri N, Tecson J, al e. Serum erythropoietin
and aging: a longitudinal analysis. J Am Geriatr
Soc 2005; 53:1360-5.
68.Symeonidis A, Kouraklis-Symeonidis A, Psiroyiannis A, Leotsinidis M, Kyriazopoulou V, VassilaActa Farmacêutica Portuguesa • Vol. 2 N.º 1
46
kos P, al e. Inappropriately low erythropoietin response for the degree of anemia in patients with
noninsulin-dependent diabetes mellitus. Ann
Hematol 2006; 85:79-85.
69.Ergen AV, Goodell MA. Mechanisms of hematopoietic stem cell aging. Exp Gerontol 2010;
45:286-90.
70.Corey SJ, Minden MD, Schimmer AD. Myelodysplastic syndromes: the complexity of stem-cell
diseases. Nat Rev Cancer 2007; 7:118-29.
71.Dorshkind K, Montecino-Rodriguez E, Signer
RAJ. The ageing immune system: is it ever too
old to become young again?. Nat Rev Immunol
2009; 9:57-62.
Adesão à terapêutica: Osteodistrofia Renal
Moura, M.J.1,2; Azevedo, A.L. 1,3
(1) Pós-Graduação em Cuidados Farmacêuticos, Secção Regional Porto Ordem Farmacêuticos
(2) Farmacêutica, Diaverum, Investimentos e Serviços Lda
(3) Farmacêutica, Farmácia Fernandes Machado
Resumo
A adesão à terapêutica é um indicador de qualidade nos sistemas de saúde particularmente relevante
na doença crónica. As estratégias terapêuticas actualmente instituídas para o tratamento da doença renal
crónica, comorbilidades e complicações associadas implicam frequentemente o uso de um elevado número de medicamentos, condicionando a adesão do doente, e conduzindo ao aumento de hospitalizações,
reacções adversas e progressão da doença. Desta forma, a avaliação e a implementação de estratégias são
fundamentais.
O farmacêutico tem um papel fundamental na promoção da adesão à terapêutica, através de aconselhamento, intervenções comportamentais, entre outras intervenções que demonstraram ser eficazes.
O objectivo deste trabalho é a proposta de um modelo de intervenção na adesão à terapêutica na
osteodistrofia renal em doentes insuficientes renais crónicos em hemodiálise. O modelo proposto envolve
a avaliação da adesão à terapêutica e a promoção através da intervenção de uma equipa multidisciplinar
(médico, farmacêutico, enfermeiro, nutricionista, assistente social) e posterior follow-up para avaliação da
estratégia implementada.
A população seleccionada são doentes renais crónicos em hemodiálise, com sessões e terapêutica para o
tratamento da osteodistrofia renal há mais de 6 meses, e com parâmetros analíticos não controlados. Propõem
a implementação de um questionário/entrevista para avaliação das variáveis (socio-demográficas, relacionadas com a família, serviços de saúde e com o conhecimento sobre a doença, clínicas). Como metodologia
de avaliação da adesão propõem a adaptação da escala simplificada para detecção de problemas de adesão
terapêutica. Nos doentes não aderentes e conhecendo os factores envolvidos será delineado um programa de
promoção da adesão ao regime terapêutico nos diferentes níveis, com intervenções registadas em formulário.
A intervenção pró-activa do farmacêutico na doença renal crónica conduzirá à diminuição do número
de hospitalizações e do número de medicamentos instituidos na terapêutica, promovendo a utilização adequada da medicação por parte do doente e a melhoria dos resultados clínicos.
Palavras-chave: adesão terapêutica; osteodistrofia renal; intervenção farmacêutica; hemodiálise;
doença renal crónica
Abstract
Medicine adherence is a qualitative indicator in health systems with the aim of providing a safe and
effective care; it is particularly relevant in chronic diseases. Therapeutic strategies currently adopted for the
treatment of chronic kidney disease, associated co-morbidities and complications often involve the use of a
48
large number of drugs which affects the patient’s adherence. In fact, the compliance failures in this pathology
lead to increased hospitalizations, adverse reactions and progression of the illness. Therefore, evaluation and
implementation of strategies for promoting adherence are essential.
Pharmacist has a key role in promoting adherence through counseling, behavioral intervention, among
other interventions that have being proven effective.
In this article we propose an intervention model in renal osteodystrophy in chronic kidney patients in
hemodialysis. It´s a two steps model: evaluation of adherence and intervention of a multidisciplinary team
(doctor, pharmacist, nurse, dietitian and social worker) to assess and promote compliance and afterwards
follow-up to evaluate the strategy.
The target population is chronic kidney disease patients on hemodialysis, with dialysis sessions and
on therapy for renal osteodystrophy for more than 6 months and have analytical parameters not controlled.
The implementations of a questionnaire/interview allow the assessment of variables (socio-demographic,
family-related, with health services and knowledge about the disease, clinical). The methodology to assess
adherence proposed is the adaptation of the simplified scale to detect adherence problems. Knowledge of
factors allows outlining a program to promoting adherence on non-adherent patients in different levels with
interventions recorded in form.
The proactive intervention of the pharmacist in chronic kidney patients will lead to a decrease on number of hospitalizations and number of administered drugs, promoting the appropriate use of drugs by the
patient and improving clinical outcomes.
Keywords: therapeutic compliance; renal osteodystrophy; pharmaceutical intervention, hemodialysis; chronic kidney disease.
Introdução
A OMS definiu a adesão à terapêutica a longo
prazo, como “a extensão em que o comportamento
de um indivíduo com a utilização de medicamentos
e cuidados de saúde, alimentação e estilos de vida,
está de acordo com as recomendações de um
profissional de saúde e com as quais concorda”1.
A adesão à terapêutica é um indicador de
qualidade nos sistemas de saúde que pretendam
uma prestação de cuidados segura e eficaz, sendo
particularmente relevante nos doentes crónicos.
O farmacêutico tem um papel fundamental na
promoção da adesão à terapêutica, através de
aconselhamento, intervenções comportamentais,
entre outras intervenções que demonstraram ser
eficazes. A sua integração com os outros profissionais
de saúde e a abordagem da adesão de uma forma
multifactorial permitiria maximizar os resultados
obtidos1.
O objectivo deste trabalho é a proposta de um
modelo de intervenção na adesão à terapêutica na
osteodistrofia renal em doentes insuficientes renais
crónicos em hemodiálise. O modelo proposto
envolve: a avaliação da adesão à terapêutica e a
promoção da mesma através da implementação de
um programa de intervenção.
Osteodistrofia renal
A insuficiência renal crónica conduz a alterações
no metabolismo ósseo que progridem com o
declínio da função renal. A doença do metabolismo
ósseo associada à doença renal crónica tem vários
aspectos, podendo apresentar-se somente com
alterações laboratoriais, doença óssea estabelecida e
calcificações extraesqueléticas. O termo osteodistrofia
compreende a descrição histológica das alterações
ósseas secundárias às alterações metabólicas. Os
doentes são usualmente assintomáticos até aos
últimos estádios da doença onde podem ocorrer
fracturas, dor (óssea e articular) e deformidades
ósseas 2-4. O hiperparatireoidismo secundário é a
principal causa da osteodistrofia renal e doença
óssea. A homestase do cálcio e do fósforo resulta de
um conjunto de relações complexas entre os níveis
de cálcio e de fósforo e das diferentes hormonas e
factores reguladores: paratormona (PTH), vitamina
D, FGF-232-4. Com a progressão do declínio da taxa de
filtração glomerular, ocorre diminuição significativa
da eliminação renal de fósforo, com consequente
hiperfosfatémia e diminuição da produção renal
de vitamina D, com consequente hipocalcémia. O
padrão laboratorial destas alterações compreende
hipocalcémia, hiperfosfatémia (conduzindo aumento do produto cálcio-fósforo) e elevação
da PTH (hiperparatireoidismo secundário)2-4. O
tratamento é um processo complexo que advoga
uma boa comunicação entre todos os profissionais
envolvidos e o doente e inclui: dieta pobre em
fósforo; captadores de fósforo; Vitamina D e
análogos; calcimiméticos e paratiroidectomia2-4.
Adesão à terapêutica: Doença Renal Crónica
Nas patologias crónicas a adesão à terapêutica
adquire particular importância. Usualmente nos
doentes crónicos a adesão diminui após os seis
primeiros meses de instituição da terapêutica5,6.
Na doença renal crónica os doentes necessitam de
um regime terapêutico ajustado ao tratamento da
doença e das suas comorbilidades. A terapêutica
instituida advoga a utilização de várias classes
terapêuticas, com tomas distribuidas ao longo do
dia, com uso de cerca de 10-12 medicamentos/
doente7-9.
No que respeita à adesão na osteodistrofia
renal alguns estudos têm sido publicados sobre a
adesão ao cinacalcet e captadores de fósforo10,11.
Relativamente ao cinacalcet a adesão ao tratamento
reportada com base nos registos de dispensa foi de
cerca de 56% no primeiro ano, sendo que apenas 29%
apresentam uma boa adesão (> 80%)10. Os factores
relacionados com a baixa adesão ao tratamento
com os captadores de fosforo referidos na literatura
são: crenças do doente, o elevado pill burden,
preferências do doente relativamente aos fármacos
utilizados no tratamento e efeitos secundários entre
outros 12-15.
49
É fundamental a utilização de meios de
avaliação da adesão à terapêutica por parte dos
doentes e a implementação de estratégias de
promoção da mesma. Para tal é necessária a
implementação de um regime terapêutico que
considere a situação individual do doente, a redução
dos efeitos secundários, a promoção da motivação
do doente através de intervenções educacionais e
de aconselhamento acerca da terapia farmacológica
implementada15,16.
Metodologias de Avaliação da Adesão
A monitorização da adesão à terapêutica
está descrita desde o tempo de Hipócrates6. Os
métodos de análise de adesão podem ser divididos
essencialmente em: directos - permitem afirmar
com alguma segurança que o doente cumpre
regularmente a toma de prescrição através de
observação ou de resultados no organismo do
doente e indirectos - avaliação através de informação
fornecidas pelo doente/profissional de saúde5,6.
Linda Fogarty criou outras três categorias:
subjectivos (baseados na auto-comunicação do
doente ou profissional de saúde); objectivos
(contagem comprimidos/registos dispensa/sistemas
electrónicos) e fisiológicos (monitorização sérica/
marcadores biológicos)5.
Todos os métodos apresentam vantagens
e desvantagens na sua implementação, sendo a
combinação de métodos descrita como a melhor
opção5,6. A entrevista ou o questionário podem
ser uma opção na prática clínica na identificação
de doentes não aderentes, todavia recomenda-se
que o entrevistador a conduza no sentido de não
intimidar o doente de forma a obter respostas não
condicionadas 5,6.Com base nos registos médicos,
registos de dispensa dos serviços farmacêuticos,
(com a premissa que o doente adquira os
medicamentos apenas por esta via) e se aplicável a
monitorização sérica ou de indicadores biológicos,
obtém-se informação objectiva de taxas de adesão
que permita corroborar as respostas do doente em
processos de entrevista/questionário 5,6
50
Proposta de adaptação da escala simplificada para
detecção de problemas de adesão terapêutica
na osteodistrofia renal em doentes insuficientes
renais crónicos em hemodiálise.
A escala simplificada para detecção de
problemas de adesão terapêutica foi construída por J.
M. Ventura-Cerdá (2006) para detectar problemas de
adesão ao tratamento antiretroviral nos doentes com
HIV 17. A versão em português da escala simplificada
para detecção de problemas de adesão terapêutica,
conforme descrito por Ribeiro, C. (2010) realizou-se
mediante um processo de tradução e retrotradução,
efectuada por especialistas bilingues espanholportuguês de forma independente, utilizada para
avaliação da adesão na mesma patologia18.
Trata-se de uma escala dicotómica composta
por seis itens; cada item com resposta positiva vale
um ponto, e resposta negativa vale zero pontos.
A pontuação total é obtida pela soma de todos os
itens (valor mínimo possível um e máximo seis).
As questões 1 e 2 têm que ser necessariamente
positivas para considerar um doente como isento de
problemas relacionados com adesão. Se qualquer
uma das duas for negativa, o grau de adesão é
independentemente do resto das pontuações.
Considera-se que um doente não tem problemas
de adesão se tiver obtido a classificação de 5 ou 6
pontos 17,18.
Na Tabela 1 efectua-se a descrição da proposta
de adaptação às questões da escala simplificada para
detecção de problemas de adesão à terapêutica
na osteodistrofia renal em doentes insuficientes
renais crónicos em programa de hemodiálise em
ambulatório.
Tabela 1: Descrição da proposta de adaptação da escala simplificada para detecção de problemas
de adesão à terapêutica na osteodistrofia renal em doentes insuficientes renais crónicos em programa de hemodiálise em ambulatório.
1. O doente levanta medicação na data Propõe-se a adaptação à realidade da dispensa em regime de farmácia ambulatório fechada,
prevista ou de maneira justificada (15 considerando que o doente levanta medicação na data prevista se apresentar uma percentadias antes ou depois desta data) *
gem de adesão da farmácia superior ou igual a 80%.
Propõe-se a quantificação deste parâmetro através do cálculo do Índice de Adesão à Terapêutica
= (número de dias de terapêutica dispensada no conjunto de dispensas com cobertura de pelo
menos 90 dias) / (número de dias decorridos entre a 1ª e a última dispensa seleccionadas).a
2. O doente tem conhecimento da po- Percepção do entrevistador a partir de perguntas abertas acerca do conhecimento do doente.
sologia da medicação *
Positiva se o doente sabe o horário e a posologia dos medicamentos a tomar para a patologia
em análise.
3. O doente conhece o nome comer- Positiva se o doente sabe o nome comercial ou a substância activa dos medicamentos que
cial ou genérico dos medicamentos que toma para a patologia em análise.
toma
4. O doente toma adequadamente a Resposta positiva, se o doente cumpre as recomendações de administração dos seus medicamedicação segundo a prescrição mé- mentos (difere da questão 2 - ter conhecimento das recomendações não significa que estas
dica (horários, alimentos, interacções sejam postas em prática).
com álcool ou outras substâncias, ...)
5. Evolução clínica adequada e avalia- Adaptação desta questão à patologia em análise: considera-se a resposta positiva se há uma
ção subjectiva satisfatória
resposta adequada ao tratamento: parâmetros analíticos fósforo, cálcio, iPTH, produto PxC
dentro dos limites de referência para o estadio.
6. A medicação que o doente tem no Adaptação desta questão aos intervalos adequados: Positiva se a medicação que o doente tem
domicílio não é superior à quantidade no domicílio não excede os 30 dias de tratamento, ou o correspondente à embalagem dispennecessária para 30 dias de tratamen- sada de acordo com a posologia prescrita.
to ou o correspondente à embalagem
dispensada de acordo com a posologia
prescrita.
NOTA: * As questões 1 e 2 devem ser necessariamente ambas positivas para considerar um doente como isento de problemas relacionados
com a adesão. Se qualquer uma das duas for negativa, o grau de adesão é 1 independentemente do resto das pontuações.
a
Cálculo do Índice Adesão Terapêutica proposto adaptado de: ELIAS; F.P el Al Identificação e caracterização do doente com VIH/SIDA
relativamente ao seu comportamento de adesão à terapêutica anti-retroviral no Hospital Professor Doutor Fernando Pessoa, EPE. 13º Congresso
Nacional da APEF, 18,21.11.2009
Factores Condicionantes da adesão à
terapêutica| Estratégias de Intervenção
A OMS agrupa os diferentes factores que
poderão influenciar a adesão ao regime terapêutico
em cinco grupos, enfatizando o facto de que estes
exercerão uma influência variável19.
51
Para promover o seguimento do regime
terapêutico, todas as barreiras à adesão têm que ser
consideradas (Tabela 2). É fundamental uma visão
alargada, que tenha em consideração os factores
sob o controlo do doente e as interacções entre o
doente e os profissionais de saúde6 (Tabela 3).
Tabela 2: Factores condicionantes da adesão à terapêutica pelo doente
Factores
Sociais, económicos
e culturais
-nível de escolaridade e
analfabetismo19, 20, 21
- situação profissional19
- apoios e problemas sociais19
- alcoolismo e toxicodependência3
- preço dos medicamentos19
- distância ao local de
tratamento19
- raça, crenças culturais,
desigualdades sociais19
- idade, sexo, estado civil19
Relacionados com os
serviços e profissionais
de saúde
- falha na explicação dos
benefícios e dos efeitos
secundários dos medicamentos 6
- falha na relação com os
doentes 6
- acesso aos medicamentos 19
- grau de esclarecimento
dos doentes face aos cuidados de tratamento 19
- recursos humanos disponíveis nos serviços 19
- horários e duração das
consultas 19
- rotatividade de profissionais no atendimento ao
doente 3
- gestão da adesão ao tratamento 19
Relacionados com
a doença de base e
co-morbilidade
Relacionados com
o tratamento
- incapacidade física, psi- -complexidade e duracológica, social e profisção do regime terapêusional 19
tico 19,20
- gravidade dos sintomas -alterações frequentes
19
na terapêutica 19,20
- grau de risco que a pes- -
ausência imediata de
soa atribui à doença 19
melhoria dos sinto- impacto que a doença
mas19
representa na vida do -efeitos secundários da
doente 19
medicação
- doença aguda/crónia 19 -custo elevado 20,21
- doença sintomática / as- -características organosintomática 19
lépticas dos medica- doenças concomitantes,
mentos 21
como a depressão ou
consumo de substâncias
ilícitas 19
Discussão | Conclusão
A não-adesão à terapêutica é um problema
subjacente às diferentes áreas da medicina. Nas
patologias crónicas a adesão à terapêutica adquire
particular importância: estima-se que, nos países
desenvolvidos, apenas 50% dos doentes crónicos
cumprem o tratamento acordado com o profissional
de saúde, condicionando a economia, o bem-estar e
a qualidade de vida5,6,19.
As estratégias terapêuticas actualmente
instituídas para o tratamento da doença renal
crónica, comorbilidades e complicações associadas
implicam frequentemente o uso de um elevado
Relacionados com
o doente
-conhecimento,
atitudes, crenças relativas à
doença19
-
questões de saúde
mental19
-expectativas da própria
doença19
-falta de capacidade de
motivação, de auto-eficácia para gerir o
regime terapêutico19
-intolerância aos medicamentos 21
-erros sistemáticos com
a medicação 22
-pouca informação em
relação ao medicamento 6
número de medicamentos o que condiciona a
adesão à terapêutica por parte do doente. Desta
forma, a avaliação e a implementação de estratégias
de adesão à terapêutica são fundamentais. A falha
na adesão nesta patologia conduz ao aumento de
hospitalizações, reacções adversas, e progressão da
doença7.
A terapêutica implementada na doença mineral
óssea compreende não só a sessão de hemodiálise,
mas também o tratamento farmacológico e regime
dietético. Desta forma a intervenção na adesão
terá como premissa a intervenção de uma equipa
multidisciplinar (médico, farmacêutico, enfermeiro,
nutricionista, assistente social) para avaliação da
52
Tabela 3: Estratégias de promoção da adesão à terapêutica: plano de implementação
pelos profissionais de saúde.
ESTRATÉGIAS PARA PROMOÇÃO DA ADESÃO À
TERAPÊUTICA
1. Identificar a falta de adesão
PLANO DE IMPLEMENTAÇÃO
a. Análise da adesão à terapêutica
6
6
b. Obter informação acerca das barreiras de não adesão
6
2. Realçar o valor do regime terapêutico, os objectivos terapêuticos a. Prestar informação sobre a doença e suas causas, justificar a
e a importância da adesão
necessidade do tratamento e os resultados esperados
6,23
24
3. Captar os sentimentos/crenças do doente em relação à sua capa- a. Verificar o que preocupa o doente e as suas expectativas
24
cidade para seguir o regime terapêutico e desenvolver programas
para aumentar a adesão
6
4. Fornecer informações simples e claras em relação aos medica- a. Fornecer ao doente informação oral, escrita, audiovisual, informentos, nomeadamente em termos de efeitos secundários e bene- matizada (panfletos, filmes)
fícios dos medicamentos
19
6,19
5. Encorajar o uso de sistemas de dispensa de medicamentos para a. Promover o uso de dispositivos tipo pillbox para organizar as
prevenir o esquecimento da toma dos medicamentos
6
doses diárias ou semanais
6
b. Usar embalagens especiais, por exemplo, com o dia da semana
inscrito
10
c. Usar alertas para lembrar a toma dos medicamentos ou as consultas médicas
6,19
d. Entregar um cartão com a lista dos medicamentos a tomar, doses, indicações e hora da toma
24
6. Ouvir o doente e adaptar o regime de acordo com os desejos do a. Análise do regime terapêutico e simplificação do mesmo sempre
doente e o horário diário do mesmo
6,19
que possível (formas farmacêuticas de libertação prolongada, sistemas transdérmicos, substâncias activas com tempo de semi-vida
longo)
25
b. Adaptar a terapêutica ao estilo de vida do doente
26
7. Obter a ajuda dos familiares, amigos e se necessário, dos servi- a. Utilizar o método de toma de medicamentos assistida por profisços da comunidade
6
sionais de saúde qualificados
6
b. Envolvimento do prestador de cuidados
6
8. Reforçar o comportamento desejável e os resultados quando for a. Ajustar a frequência das consultas médicas
apropriado e recompensar o doente6,19
9. Envolver os doentes no seu tratamento
19
b. Facilitar a aquisição de equipamentos de auto-monitorização
19
19
a. Promover a auto-monitorização da doença por parte do doente19
b. Manter o doente informado em relação aos progressos da
doença
adesão, promoção da mesma e conseguinte followup para avaliação da estratégia implementada.
No cumprimento do objectivo propõe-se o
modelo que tem como população alvo doentes
insuficientes renais crónicos em hemodiálise, com
sessões de hemodialise há mais de 6 meses e com
terapêutica para o tratamento da osteodistrofia
renal (vitamina D e análogos, captadores de fósforo,
calcimiméticos) instituída há mais de 6 meses e
com parâmetros analíticos não controlados (Figura
19
1). De forma a obtermos dados que permitam a
avaliação da adesão, é essencial que o doente possua
registos de dispensa, pelos serviços farmacêuticos,
com histórico de pelo menos 90 dias. É essencial o
conhecimento dos factores que influenciam a adesão,
e a associação entre variáveis internas e externas
ao doente, assim como as variáveis relacionais19.
Neste sentido, propõem-se a implementação de
um questionário/entrevista (Figura 2) com questões
que abordam variáveis socio-demográficas, variáveis
relacionadas com a família, com os serviços de saúde
e com o conhecimento sobre a doença. É também
constituído por um grupo de questões relacionadas
com variáveis clínicas de preenchimento pelo
profissional de saúde.
O conhecimento das variáveis permite delinear
um programa de intervenção que promova a adesão
ao regime terapêutico nos diferentes níveis19. Na
osteodistrofia renal não existem desenvolvidos
modelos adaptados à patologia, como acontece
noutras áreas. Desta forma, no âmbito do
objectivo do trabalho, elaboramos uma proposta
de formulário para registo de intervenções na
adesão à terapêutica (Figura 3). Não existindo um
modelo ideal, as intervenções devem ser adaptadas,
mediante as circunstâncias, ao doente com as suas
características individuais e considerando igualmente
as características do profissional de saúde 19.
53
No âmbito da doença renal crónica diversos
estudos referem o papel que o farmacêutico
pode desempenhar nestes doentes através do
aconselhamento aos mesmos, reconciliação da
terapêutica e na redução de problemas relacionados
com medicamentos27. A intervenção pró-activa do
farmacêutico conduz à diminuição do número de
hospitalizações e do número de medicamentos
instituidos na terapêutica, promovendo a utilização
adequada da medicação por parte do doente e a
melhoria dos resultados clínicos27.
Como perspectivas futuras advoga-se a
aplicação do questionário e do modelo de
intervenção a uma população real, de forma a
efectuar a validação do modelo proposto e avaliar
os beneficios da intervenção do farmacêutico na
adesão à terapêutica nesta população.
Figura 1: Proposta de modelo de intervenção na adesão à terapêutica na osteodistrofia renal em
doentes insuficientes renais crónicos em programa de hemodiálise em ambulatório
54
Figura 2: Proposta para questionário para análise de variáveis
55
Figura 2: Proposta para questionário para análise de variáveis (continuação)
56
Figura 2: Proposta para questionário para análise de variáveis (continuação)
57
Figura 3: Proposta de formulário para registo de intervenções na adesão à terapêutica
58
Figura 3: Proposta de formulário para registo de intervenções na adesão à terapêutica (continuação)
1. Adherence to Long-Term Therapies: Evidence of
action; WHO Library Cataloguing-in-Publication
Data, 2003
2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes
(KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO
clinical practice guideline for the diagnosis, eva luation, prevention, and treatment of Chronic
Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder
(CKD-MBD). Kidney Int Suppl. 2009;113:
S1-130.
3. Thomas R, Kanso A, Sedor JR. Chronic kidney
disease and its complications. Prim Care. 2008;
35(2):329-44
4. Wissam Saliba; Boutros El-Haddad Secondary
Hyperparathyroidism: Pathophysiology ant
treatment; JABFM 2009; 22; 574-581
5. Coordenação Nacional para a Infecção VIH/sida;
Boas Práticas de Farmácia Hospitalar no âmbito
da Infecção VIH/sida; 2008
6. Osterberg L, Blaschke T. Adherence to medication.
N Engl J Med 2005; 353: 487-97
7. Iskedjian M, Einarson TR, MacKeigan LD,
Shear N. Relationship between daily dose
frequency and adherence to antihypertensive
pharmacotherapy: evidence from a metaanalysis. Clin Ther 2002; 24:302-16.
8. Gabardi, S. et al “Drug Dosing in Chronic Kidney
Disease”; Med Clin N Am. 2005; 78: 649-687
9. Brailie,G. et Al “Pocket guide of drug interactions”;
2nd ed; Nephrology Pharmacy Associates, Inc ;
Bone Care International, Inc.2004
10. Gincherman Y, Moloney K, McKee C, Coyne
DW.; Assessment of adherence to cinacalcet by
prescription refill rates in hemodialysis patients.
Hemodial Int. 2010; 14(1):68-72.
11. Pruijm M, Teta D, Halabi G, Wuerzner G, Santschi
V, Burnier M.Improvement in secondary
hyperparathyroidism due to drug adherence
monitoring in dialysis patients. Clin Nephrol.
2009; 72(3):199-205.
12. Wileman V, Chilcot J, Norton S, Hughes L, Wellsted
D, Farrington K. Choosing not to take phosphate
59
binders: the role of dialysis patients’ medication
beliefs. Nephron Clin Pract. 2011;119(3):c205-13.
13. Chiu YW, Teitelbaum I, Misra M, de Leon EM,
Adzize T, Mehrotra R. Pill burden, adherence,
hyperphosphatemia, and quality of life in
maintenance dialysis patients. Clin J Am Soc
Nephrol. 2009; 4(6):1089-96.
14. Arenas MD, Malek T, Álvarez-Ude F, Gil MT,
Moledous A, Reig-Ferrer A. Phosphorus binders:
preferences of patients on haemodialysis and its
impact on treatment compliance and phosphorus
control. Nefrologia. 2010;30(5):522-30.
15. Maruyama T, Kadowaki D. To facilitate the
compliance of phosphate binder for the control
of hyperphosphatemia in chronic kidney disease
patients. Clin Calcium. 2009;19(2):248-52.
16. Pruijm MT, Teta D, Wuerzner G, Santschi V, Burnier
M. Treatment of secondary hyperparathyroidism
in dialysis: Report of a case-study of treatment
failure. Nephrol Ther. 2008 Feb;4(1):28-33.
17. J. M. Ventura-Cerdá, C. Mínguez-Gallego, E.
M. Fernández-Villalba, M. Alós-Almiñana,J.
Andrés-Soler; Escala simplificada para detectar
problemas de adherencia (ESPA) al tratamiento
antirretroviral. FARM HOSP. 2006; 30: 171-176.
18. Ribeiro, C.; “Avaliação da eficácia de um
programa de intervenção na promoção da
adesão terapêutica em doentes com VIH; Tese
de mestrado em evidência e decisão em saúde;
Faculdade de Medicina Universidade do Porto,
2010.
19. Dias, A. M., Cunha, M., Santos, A., Neves, A.,
Pinto, A., Silva, A, Castro, S.Adesão ao regime
Terapêutico na Doença Crónica: Revisão da
Literatura.Millenium 2011; 40: 201-219.
20. Santos, M. O. Avaliação da Adesão à Terapêutica
Medicamentosa em Pacientes com Lúpus
Eritematoso Sistêmico Atendidos em Hospital
Universitário na Cidade do Rio de Janeiro, Brasil;
Dissertação apresentada com vistas à obtenção
do título de Mestre em Ciências na área de Saúde
Pública. 2009.
21. Reiners, A. A. O. et al. Bibliographic production
about adherence/non-adherence to therapy;
60
Ciência & Saúde Coletiva 2008; 13(Sup 2):22992306, 2008
22. Anita Samarth, Clinovations Erin Grant, Booz Allen
Hamilton; Using Health Information Technology
To Determine Medication Adherence; Agency
for Healthcare Research and Quality; AHRQ
Publication No. 10-0010-EF. 2009.
23. CMAG; Guidelines from the Case Management
Society of America for improving patient
adherence to medication therapies; Case
Management Society of America. 2006.
24. Soares, M. A.M. S.; Avaliação da Terapêutica
Potencialmente inapropriada no Doente
Geriátrico;
Tese
Doutoramento
em
Farmacoepidemiologia; Faculdade de Farmácia
Universidade de Lisboa; 2009
25.
NCIPE; Enhancing Prescription Medicine
Adherence: A National Action Plan National Council
on Patient Information and Education. 2007.
26. Sousa, S; Pires,A; Conceição, C; Nascimento, T;
Grenha, A; Braz, L. Polimedicação em doentes
idosos: adesão à terapêutica; Rev Port Clin Geral
2011;27:176-82
27. Lodolce;A; Krueger; C; Managing anemia in
patients with CKD; Pharmacy Practice News,
2012.
Lista de Abreviaturas
FGF – Fibroblast Growth Factor
PTH – Paratormona
iPTH – Paratormona intacta
HIV/VIH – Vírus da Imunodeficiência Humana
SIDA – Sindrome de Imunodeficiência Adquirida
produto PxC – Produto fósforo-cálcio
Micotoxinas em Portugal: Ocorrência e Toxicidade
Pereira, Vânia L. *; Fernandes, José O. **, Cunha, Sara C. ***
REQUIMTE, Laboratório de Bromatologia e Hidrologia, Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto, Rua Jorge Viterbo Ferreira 228, 4050-313
Porto, Portugal
*
Farmacêutica, Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas, Bolseira de Investigação, REQUIMTE, Laboratório de Bromatologia e Hidrologia,
Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto
** Professor Auxiliar, Responsável pelo Laboratório de Bromatologia e Hidrologia, REQUIMTE, Laboratório de Bromatologia e Hidrologia, Faculdade
de Farmácia da Universidade do Porto
*** Investigadora Auxiliar, REQUIMTE, Laboratório de Bromatologia e Hidrologia, Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto
Resumo
A contaminação de alimentos e de rações representa um dos principais problemas de segurança alimentar devido às suas implicações na saúde humana. De entre os diferentes contaminantes de origem natural que podem aparecer nos alimentos, o grupo das micotoxinas tem vindo a ganhar especial relevância nos
últimos anos devido aos efeitos nefastos que a sua presença pode provocar. As micotoxinas correspondem
a importantes metabolitos secundários produzidos por vários fungos, pertencentes maioritariamente aos
géneros Fusarium, Aspergillus e Penicillium, que podem ocorrer numa vasta gama de produtos alimentares
com elevada importância, particularmente em cereais e derivados, especiarias, frutos secos, vinho, café, etc.
Actualmente, estão já identificadas algumas centenas de micotoxinas, sendo as mais importantes, devido à
sua elevada ocorrência e toxicidade, as Aflatoxinas, os Tricotecenos, as Ocratoxinas, a Zearalenona e seus
metabolitos e as Fumonisinas. Estas toxinas são responsáveis por uma grande variedade de efeitos tóxicos
agudos e crónicos, como carcinogenicidade, neurotoxicidade, toxicidade reprodutiva e atrasos no desenvolvimento. A sua presença nas culturas apresenta, ademais, um forte impacto económico a nível mundial,
dada a elevada percentagem de colheitas perdidas.
São vários os trabalhos realizados que revelam uma significativa contaminação de várias matrizes alimentares com micotoxinas, por vezes excedendo os limites estabelecidos pela legislação comunitária. Tratase de um pro-blema de saúde pública que exige uma monitorização eficaz da sua presença e a adoção de
medidas que impeçam a entrada desses alimentos no circuito comercial.
Palavras chave: micotoxinas, contaminação alimentar, saúde pública, tricotecenos, aflatoxinas.
Abstract
Food and feed contamination represents a major food safety problem due to its implications on human
health. Among the various natural contaminants frequently found in food, mycotoxins have gained particular
importance in recent years because of their adverse effects. Mycotoxins are secondary metabolites produced
by different molds, mainly from Fusarium, Aspergillus and Penicillium genera, which can occur in a wide
range of important food commodities, particularly in cereals and derived products, spices, nuts, wine, coffee,
62
etc. Nowadays, hundreds of mycotoxins have been identified, but the most important ones are Aflatoxins,
Trichothecenes, Ochratoxins, Zearalenone and its metabolites and Fumonisins, due to their high occurrence
and toxicity. These toxins are responsible for a broad range of acute and chronic toxic effects, including carcinogenicity, neurotoxicity as well as reproductive and developmental toxicity. Their presence in crops has,
moreover, a strong economic impact worldwide, owing the high percentage of crops lost.
Several works revealed a significant contamination degree in a wide variety of matrices, sometimes
exceeding the legal established limits. This represents an important public health problem that requires effective monitoring of their presence and the adoption of measures to prevent the entry of these foods in the
supply chain.
Keywords: mycotoxins, food contamination, public health, Trichothecenes, Aflatoxins.
Introdução
As Micotoxinas são compostos tóxicos resultantes do metabolismo secundário dos fungos, sendo
capazes de lhes conferir uma vantagem competitiva
sobre outros fungos e bactérias presentes no ambiente. Regra geral, apresentam actividade citotóxica provocando a ruptura de membranas celulares
ou interferindo em processos vitais como a síntese
proteica e de ácidos nucleicos, e apresentam grande
estabilidade térmica, não sendo destruídas pelo calor mesmo a temperaturas elevadas.
Os principais fungos produtores de micotoxinas são os pertencentes aos géneros Aspergillus,
Penicillium e Fusarium, os quais, no seu conjunto são responsáveis pela produção de centenas de
micotoxinas diferentes, variáveis no que respeita à
sua prevalência e grau de toxicidade. As mais importantes, quanto à sua presença e perigosidade em
alimentos, são as Aflatoxinas (AFs), as Fumonisinas
(FMs), os Tricotecenos (TRC), a Zearalenona (ZEN)
e respectivos metabolitos e as Ocratoxinas (OTs).
Existem ainda outras micotoxinas relevantes, tais
como os alcalóides da cravagem do centeio (Claviceps purpurea), as Eniatinas (ENs), a Patulina (PAT),
a Citrinina (CIT), a Moniliformina (MON), a Fusaproliferina (FUS), a Beauvericina (BEA), o ácido ciclo-
piazónico, a roquefortina C, o ácido micofenólico, a
griseofulvina, etc1.
Todas estas micotoxinas podem ocorrer numa
grande variedade de produtos agrícolas, alguns com
elevada importância económica como o milho, o trigo e outros cereais, em especiarias, plantas medicinais, frutos secos, café, vinho, etc. De acordo com a
Organização das Nações Unidas para a Agricultura e
Alimentação (Food and Agriculture Organization
- FAO), estima-se que cerca de 25% das colheitas
mundiais de cereais está contaminada com alguma
micotoxina. Este valor assume especial relevância
económica nos países em que a produção agrícola
representa uma percentagem considerável das suas
exportações, sendo estimadas perdas globais de cerca de 1000 milhões de toneladas de alimentos por
ano2.
A contaminação de alimentos e produtos
agrícolas por fungos capazes de produzir estas
toxinas pode ocorrer no campo, antes e/ou após
a colheita, e durante o transporte e armazenamento do produto, dependendo de vários factores,
entre eles as condições edafo-climáticas, tais como
a temperatura e a humidade. Além disso, pode
ocorrer contaminação dos animais através da ração
o que pode trazer graves consequências, uma vez
que algumas micotoxinas passam para o leite, ovos
e carne, colocando diretamente em risco os consumidores.
A principal via de exposição do homem e dos
animais às micotoxinas é através da ingestão de alimentos contaminados. Uma vez ingeridas, estas
toxinas naturais podem causar episódios de doença aguda, sub-aguda ou crónica, sendo estes últimos de difícil determinação visto geralmente exigirem a ingestão moderada por longos períodos de
tempo.
O grau de toxicidade varia em função das características da micotoxina, podendo mesmo ocorrer alterações durante a sua metabolização no organismo,
umas vezes com perda de toxicidade, outras vezes
levando à formação de metabolitos ainda mais tóxicos. Por outro lado, a suscetiblidade dos humanos e
animais aos seus efeitos está dependente de vários
factores, tais como a espécie, a idade, o estado de
nutrição, a dose, a duração e via de exposição1,3. A
avaliação dos seus efeitos adversos na saúde é uma
tarefa complexa, sendo muitas vezes dificultada pela
co-ocorrência de várias micotoxinas e pelo facto de
uma multi-exposição poder levar a efeitos aditivos,
sinérgicos ou antagónicos entre si 4.
É possível encontrar ao longo da história diversas referências a intoxicações provocadas pela
presença de micotoxinas nos alimentos. Uma das
primeiras ocorrências diz respeito ao ergotismo,
doença causada pela ingestão de cereais e derivados
(pão) contaminados com alcalóides da cravagem
do centeio, micotoxinas produzidas por fungos do
género Claviceps e que tomou proporções epidémicas em grande parte da Europa durante a Idade
Média5,6. Outra referência histórica de micotoxicose, responsável pela morte de cerca de 100000 pessoas na antiga União Soviética durante a 2ª Guerra
Mundial, corresponde à “Aleucia Tóxica Alimentar”,
que se caracteriza pelo aparecimento de leucopenia,
agranulocitose, erupção cutânea (vermelhidão),
septicémia, depressão da medula óssea e febre, que
parece ter sido causada por uma micotoxina do grupo dos TRC, a toxina T-2, devido à ingestão de pão
produzido a partir culturas de trigo infetadas com
63
Fusarium 6,7. A descoberta das AFs, por seu lado, esteve associada a um episódio ocorrido em 1960, de
morte de centenas de milhares de perús numa quinta inglesa, que veio posteriormente a descobrir-se
estarem a ser alimentados com grãos infetados por
Aspergilus flavus 6.
As micotoxinas devido à sua toxicidade podem
ser usadas em casos de bioterrorismo. Durante a
Guerra Fria, é importante referir a possibilidade dos
TRC terem sido usados como armas biológicas pela
União Soviética, Afeganistão e por países do Sudeste
Asiático. Grande parte dos ataques aéreos envolveram a dispersão de um líquido amarelo, designado
“chuva amarela”, que se pensa corresponder a uma
mistura contendo níveis elevados de TRC. Apesar de
existir alguma controvérsia a este respeito, a verdade é que os sintomas descritos coincidem com os
efeitos tóxicos característicos dos TRC e, além disso,
foram encontrados teores elevados destas toxinas
na superfície de plantas, em fragmentos de plásticos
e em rochas nas áreas atacadas, o que não se verificou nas amostras controlo provenientes de zonas
onde não ocorreram ataques. Portanto, as evidências parecem suportar a hipótese de que os TRC foram usados como armas biológicas8.
Actualmente, o panorama existente relativo à contaminação de alimentos, nomeadamente cereais e
derivados, por micotoxinas é justificativo de fundadas preocupações por todos os responsáveis pela
segurança alimentar. Na Europa, a ocorrência de micotoxinas em produtos alimentares, assim como de
outros contaminantes que representam risco para a
saúde pública (resíduos de pesticidas, metais pesados, poluentes orgânicos, microrganismos patogénicos, etc.) é alvo de uma monitorização alargada
a todos os países, cujos resultados podem ser consultados semanalmente no site do Sistema de Alerta Rápido para Alimentos e Alimentos para Animais
(Rapid Alert System for Food and Feed - RASFF) da
União Europeia. De 2002 a 2008 o número de notificações RASFF relacionadas com micotoxinas aumentou consideravelmente (302-933), representando durante este período, a categoria de perigo com
64
o maior número de notificações. Entre 2009 e 2011
dócrinas e anemia10. Estes compostos são citotóxi-
o número de notificações de micotoxinas sofreu
cos e potentes inibidores da síntese proteica, DNA e
um ligeiro decréscimo (669-635), mas continua a
RNA12.
corresponder à categoria de “perigo alimentar”
As Aflatoxinas constituem um grupo de micoto-
com um maior número de notificações. Duran-
xinas produzidas pelas espécies Aspergillus flavus,
te todos esses anos, as AFs têm sido as micoto-
Aspergillus parasiticuse Aspergillus nomius13. Até
xinas mais relatadas, seguidas pela Ocratoxina A
ao momento, foram identificados mais de 20 tipos
(OTA) .
diferentes, sendo as Aflatoxinas B1 (AFB1), B2, G1
9
A crescente preocupação dos países quanto à
e G2 as mais frequentes em alimentos. As Aflatoxi-
presença de micotoxinas nos alimentos tem levado
nas M1 (AFM1) e M2 são os principais metabolitos
à elaboração de legislações cada vez mais rígidas no
da AFB1 e AFB2, respetivamente, encontrando-se
que concerne aos níveis máximos de micotoxinas
muitas vezes no leite de vacas que tenham comido
permitidos.
ração contaminada. As AFs encontram-se principalmente em frutos secos, como amendoins, nozes, e
amêndoas, no milho e outros cereais, em especia-
Diferentes tipos de micotoxinas:
ocorrência e toxicidade
rias, ovos, leite e derivados10. A AFB1 é a micotoxina com maior carcinogenicidade conhecida, classificada pela Agência Internacional de Investigação
Entre o elevado número de micotoxinas conhe-
sobre o Cancro (International Agency for Research
cidas, cerca de duas centenas pertencem à família
on Cancer - IARC) no Grupo 1 de carcinogénicos
dos Tricotecenos. Estes são maioritariamente pro-
(carcinogénico para humanos)14. Tem sido extensa-
duzidos por fungos do género Fusarium e ocor-
mente associada à ocorrência de carcinoma hepato-
rem nas mais variadas matrizes, principalmente
celular em humanos e existe evidência de que atua
em cereais e seus derivados . Tal como a maioria
sinergicamente com o vírus da hepatite B15.
10
das micotoxinas, os TRC são altamente estáveis ao
O grupo das Ocratoxinas inclui a Ocratoxina A
aquecimento, não sendo eliminados durante o pro-
(OTA), B (OTB), C (OTC) e os seus respetivos metil
cessamento dos alimentos; além disso, são estáveis
e etil ésteres, que ocorrem em vários produtos agrí-
a pH neutro e ácido pelo que, consequentemente,
colas, como cereais, cacau, café, especiarias e frutos
não são degradados no estômago após ingestão11.
secos. A mais estudada é a OTA, devido à sua pre-
Esta família de toxinas está dividida em 4 grupos (A,
valência e toxicidade, sendo classificada pelo IARC
B, C e D), de acordo com as suas semelhanças es-
como possível carcinogénico para os humanos (gru-
truturais, sendo os mais relevantes os pertencentes
po 2B)16. As OTs são primariamente toxinas renais,
ao grupo A (que geralmente apresentam maior toxi-
sendo o mais provável agente causal no desenvol-
cidade), tais como as toxinas T-2 e HT-2 e o Diace-
vimento de nefropatias e tumores uroteliais em hu-
toxiscirpenol (DAS), e as do tipo B, como o Deoxi-
manos.12 Foram também descritas como citotóxicas,
nivalenol (DON) e o Nivalenol (NIV)10. A exposição
teratogenicas, imunossupressoras e hepatotóxicas
aguda a elevadas doses de TRC pode causar uma
em ensaios de laboratório e animais domésticos16.
série de efeitos tóxicos, tais como vómitos, diar-
As Fumonisinas são toxinas produzidas pelo
reia e hemorragias, enquanto que uma exposição
género Fusarium, frequentemente encontradas em
crónica a pequenas quantidades pode resultar em
frutos secos, especiarias, cereais e derivados10. Fo-
imunossupressão (aumentando a susceptibilidade a
ram já isoladas mais de 28 diferentes tipos, divididas
doenças infecciosas), anorexia, alterações neuroen-
nos grupos A, B, C e P11. A Fumonisina B1 (FB1) é
a mais abundante e a mais tóxica, classificada pelo
IARC como possível carcinogénio (classe 2B) .
15
65
A contaminação de alimentos pela Citrinina
(CIT) é pouco comum, quando comparada com as
Estas micotoxinas apresentam uma estrutura
restantes micotoxinas. Esta micotoxina possui uma
muito semelhante à esfinganina, o que sugere que
potente ação antibacteriana, não tendo, porém, che-
o seu mecanismo de toxicidade esteja relacionado
gado a ser usada como fármaco devido à sua toxici-
com a interrupção do metabolismo dos esfingolí-
dade, estando associada a doença renal em muitos
pidos . Estão implicadas no aparecimento de Leu-
animais. É classificada pelo IARC no Grupo 3, por
coencefalomalácia em cavalos e no síndrome de
falta de evidência da sua carcinogenicidade em hu-
edema pulmonar em porcos . Nos humanos, pa-
manos e animais21.
11
15
recem estar associadas ao aparecimento de cancro
Além das acima referidas,existe ainda um gru-
esofágico e hepático, além dos seus efeitos terato-
po de micotoxinas designadas como emergentes,
génicos, responsáveis por defeitos de tubo neural
que foram descritas somente nas últimas décadas e
(espinha bífida), devido à interferência na utilização
que inclui a Moniliformina (MON), a Beauvericina
do ácido fólico
.
(BEA), as Eniatinas (ENs) e a Fusaproliferina (FUS).
17,18
A Zearalenona e os seus metabolitos perten-
A MON foi descrita pela primeira vez em 1973 e re-
cem ao grupo das micotoxinas estrogénicas não
presenta um importante contaminante de cereais,
esteróides, extensamente distribuídas em produtos
sendo encontrados níveis mais elevados no milho22.
agrícolas. A sua toxicidade está maioritariamente
De todas as micotoxinas emergentes esta é a que
associada à sua actividade estrogénica, pois atuam
apresenta maior toxicidade aguda, responsável por
como agonistas que se ligam competitivamente aos
sintomas como fraqueza muscular, dificuldades res-
recetores de estrogénio, induzindo efeitos estrogé-
piratórias e degeneração e necrose do miocárdio 23.
nicos e anabólicos, como diminuição da fertilidade,
Tem sido também associada ao desenvolvimento
vulvovaginites, feminização dos machos, entre ou-
da Doença de Keshan, uma insuficiência do mio-
tros . Estão também associadas a efeitos hematotó-
cárdio reportada em algumas áreas da China e Áfri-
xicos e genotóxicos .
ca do Sul, assim como à Doença de Kashin-Beck,
12
11
A Patulina é um contaminante comum de fru-
uma osteoartropatia deformativa crónica endé-
tas e sumos de frutas, como maçã, pêra e marmelo,
mica na China10,22,24. Os mecanismos moleculares
ocorrendo também em cereais e vegetais (toma-
responsáveis por esta toxicidade incluem a ini-
tes)6. Os seus teores são muito reduzidos nos pro-
bição da oxidação do piruvato e α-cetoglutarato a ní-
cessos de fermentação durante a produção de vinho
vel mitocondrial, resultando em efeitos citotóxicos
e de cidra, sendo também destruída na presença de
para os linfócitos, esqueletomiócitos e cardio-
sulfitos e de ácido ascórbico, frequentemente usa-
miócitos22.
dos como conservantes10. Os sintomas agudos re-
A BEA e as ENs são micotoxinas estruturalmente
sultantes do consumo de produtos contaminados
muito semelhantes, apresentando propriedades io-
com esta toxina incluem agitação, convulsões, ede-
nofóricas, uma vez que atuam como transportado-
ma, vómitos e ulceração intestinal, enquanto que
res de iões através das membranas, levando a alte-
para uma exposição crónica, existem evidências em
rações das concentrações fisiológicas dos mesmos25.
animais da sua genotoxicidade, imunotoxicidade e
Possuem uma ação citotóxica que pode levar à frag-
neurotoxicidade19,20. Em humanos, os seus efeitos
mentação do DNA e à apoptose, devido ao aumento
deletérios não são ainda claros, daí ser classificada
intracelular da concentração de cálcio, e são inibido-
pelo IARC no Grupo 3 (não considerada carcinogé-
res específicos da acil-CoA:Colesterolaciltransferase
nica para humanos) .
(ACAT)22,26.
6
66
A FUS é outra micotoxina emergente, acerca da
qual ainda se sabe muito pouco. Apenas resultados
de estudos in vitro em plantas, insetos e culturas
celulares permitem tirar algumas conclusões acerca da sua possível toxicidade, tendo evidenciado
as suas propriedades fitotóxicas27, toxicidade para
Artemis salina e células de mamíferos (linfócitos
B)28 e ação teratogénica em embriões de galinha29.
Porém, existe ainda um número insuficiente de
dados de toxicidade, particularmente dos seus
efeitos crónicos para avaliar o impacto na saúde
humana.
Recentemente tem sido dada cada vez mais importância à presença de micotoxinas que se encontram naturalmente conjugadas com outras moléculas como a glicose, glutationa e ácido glucurónico,
também designadas por micotoxinas “mascaradas”.
As micotoxinas conjugadas podem apresentar considerável toxicidade, em alguns casos superior à da
micotoxina precursora, embora grande parte das
mesmas se encontre ainda por identificar. Refira-se
como exemplos de conjugados glucosídicos o Desoxinivalenol-3-glucosídeo (DON-3-G), a Zearalenona-4-glucosídeo (ZEN-4-G) e o Fusarenon-X-glucosídeo (FUS-X-G), os quais, apesar de apresentarem
menor toxicidade, após ingestão sofrem hidrólise
no tracto gastrointestinal, libertando a toxina precursora. As formas “mascaradas” podem contribuir
significativamente para o teor total de micotoxinas
nos alimentos, sendo necessário começar a dar-lhes
a devida atenção, nomeadamente através do desenvolvimento de metodologias analíticas que permitam a quantificação da totalidade de micotoxina
presente (livre + conjugada)30.
sendo os cereais uma importante fonte de alimento
para humanos e animais, a contaminação destes e
outros produtos com micotoxinas torna-se um sério
problema, que necessita de ser alvo de ações abrangentes de monitorização e controlo e, adicionalmente, de legislação que estabeleça limites máximos
permitidos. A nível mundial, o Comité Conjunto de
Peritos em Aditivos Alimentares (Joint Expert Committee on Food Additives- JECFA) das Nações Unidas
(World Health Organisation - WHO) e a FAO são os
organismos responsáveis pela avaliação dos riscos
associados à contaminação dos alimentos com micotoxinas, enquanto que na União Europeia a entidade
responsável é a Autoridade Europeia para a Segurança Alimentar (European Food Safety AuthorityEFSA), que emite pareceres à Comissão Europeia.
A nível europeu, estão legalmente fixados
limites máximos para as AFs, OTA, PAT, DON, ZEN
e FMs em vários géneros alimentícios. Para a DON,
ZEN e FMs os limites estabelecidos são quase exclusivamente para cereais, enquanto que para as AFs
estão regulados também os níveis em frutos secos
(amendoins, amêndoas, pistachos, avelãs, entre outros), leite e especiarias e para a OTA também em
café e em vinhos. No que diz respeito à PAT, estão fixados limites máximos em derivados de maçã, como
sumos e produtos sólidos (compota e puré para lactentes e crianças)31.Também os produtos destinados
a alimentação animal possuem níveis máximos estabelecidos para a DON, ZEN, OTA, AFB1 e FMs32,33.
Como se pode verificar, grande parte das micotoxinas não possuem ainda limites máximos estabelecidos e, atendendo ao facto destas constituírem
um importante problema de saúde pública, são necessários mais estudos de forma a avaliar a sua toxicidade a fim de estabelecer limites de contaminação,
de modo a garantir a segurança dos consumidores.
Legislação
Como referido anteriormente, as micotoxinas
surgem nas mais variadas matrizes, mas com particular incidência em cereais e seus derivados, como
farinhas, pão, cereais de pequeno-almoço, etc. Ora,
Ocorrência em Portugal
São vários os autores que têm avaliado a presença das micotoxinas em alimentos à venda no
67
nosso país, na sua maioria cereais e derivados como
verificaram a existência de um número considerável
se pode observar na Tabela 1. Paíga et al. (2012) ,
de amostras positivas, o que demonstra o real pro-
Bento et al. (2009) e Juan et al. (2008) avaliaram
blema que estas micotoxinas representam e acerca
a presença da OTA em vários tipos de pão, tendo en-
das quais se sabe tão pouco. Por último, tendo em
contrado um elevado número de amostras contami-
conta os trabalhos realizados em rações de animais,
nadas, embora todas elas abaixo do limite estabele-
o número de amostras contaminadas é significativo,
cido. Já no estudo realizado por Lino et al. (2007) ,
algumas delas com teores que ultrapassam os níveis
relativo à determinação de FMs em broa, o teor má-
máximos autorizados. Isto pode colocar em risco a
ximo encontrado foi de 550 µg/kg (FB1+FB2), o que
saúde dos consumidores, uma vez que as micoto-
excede bastante o limite estabelecido pela legislação
xinas ingeridas através de rações contaminadas são
(200 µg/kg). Do mesmo modo, Silva et al. (2007)38
posteriormente encontradas em vários produtos de
ao avaliar o teor de FMs em milho e derivados en-
origem animal, como ovos e leite e seus derivados
contraram amostras de farinha de milho e de milho
(queijo, iogurtes, etc).
34
35
36
37
doce cuja contaminação ultrapassava os teores máximos da legislação. Cunha e Fernandes (2010)39 avaliaram a presença da ZEN e vários TRC em cereais
Conclusão
de pequeno-almoço e farinhas, tendo encontrado
teores de ZEN superiores ao fixado pela legislação
A exposição humana a micotoxinas resultante
nos cereais de pequeno-almoço. A AFM1 foi deteta-
da ingestão de alimentos contaminados pode ser
da em leite no trabalho desenvolvido por Duarte et
considerada uma questão de saúde pública, tendo
al. (2013) em níveis que excedem o limite máxi-
em conta a grande quantidade de produtos agríco-
mo permitido, assim como em farinhas e fórmulas
las que entram na cadeia alimentar animal e humana
lácteas (Alvito et al., 2010)41. Também vários outros
com níveis excessivos destes contaminantes. O ní-
produtos para crianças à base de maçã apresentaram
vel actual dos conhecimentos científicos e técnicos,
contaminações com PAT, embora dentro dos limites
assim como os melhoramentos introduzidos nas
estabelecidos pela legislação (Cunha et al., 2009) .
técnicas de produção e armazenamento, têm con-
A contaminação de alimentos destinados a bebés e
tribuído para uma redução das contaminações, não
crianças é bastante preocupante, já que as estas re-
permitindo, porém, eliminar totalmente a presença
presentam uma população mais vulnerável, devido
de micotoxinas nos alimentos. Uma vez que não é
em parte à sua fisiologia e à sua dieta bastante restri-
possível evitar o seu aparecimento ou eliminá-las
ta, sendo que qualquer contaminante representa um
completamente dos alimentos torna-se imprescin-
risco superior para a sua saúde. Quanto às micotoxi-
dível a adoção de medidas preventivas adequadas,
nas emergentes, são ainda escassos os trabalhos por-
que passam por uma efetiva monitorização dos seus
tugueses. Blesa et al. (2012)42 estudaram a presença
teores, de forma a reduzir o risco para os consumi-
de ENs e BEA em produtos derivados de cereais e
dores.
40
46
68
Tabela 1. Ocorrência de micotoxinas em produtos portugueses
Amostra Micotoxinas avaliadas Amostras positivas / Total
Pão:
Broa de Avintes;
Broa de Avintes: 8/8
Broa de milho;
OTA
Broa de milho: 3/4
Carcaça
Carcaça: 2/8
Gama de concentração das amostras
positivas / Média (μg/kg ou μg/L)
Broa de Avintes: 0.05-1.93 / 0.89
Broa de milho: <LQ-1.01 / 0.42
Carcaça: <LQ-0.12 / 0.12
Algarve: <LD-0.49 / 0.13
Bragança: <LD-0.43 / 0.16
Pão do Algarve: 24/30
Pão de Bragança: 13/20
Pão branco (regiões do Algarve
OTA
e Bragança)
Referência
(34)
(35)
(36)
(37)
(40)
<LD-448 / 197 (FB1)
<LD-207 / 77 (FB2)
<LD-550 / 274 (FB1+FB2)
Pão de trigo: <LD-0.26 / 0.02
Pão de milho: <LD-5.86 / 0.44
Broa
FB1, FB2
24/30 (FB1)
25/30 (FB2)
Pão de trigo: 4/31
Pão de milho: 21/30
Pão de trigo e de milho
OTA
(43)
(39)
6.9-69.7 / 23.4 ng/L (AFM1)
<LQ-524.6 / 194 (DON)
28.2-66.6 / 42 (ZEN)
110.1-110.1 / 110.1 (15-AcDON)
(44)
11/40 (AFM1)
13/18 (DON)
12/18 (ZEN)
1/18 (15-AcDON)
0.017-0.041 / NM (AFM1)
0.009-0.009 / NM (AFB1)
0.034-0.212 / NM (OTA)
AFs
ZEN, DON, FUS-X,
Cereais de pequeno-almoço
15-AcDON, NIV
4/27 (AFM1)
1/27 (AFB1)
10/27 (OTA
<LQ-434 / 253 (DON)
<LQ – 27 / 21(ZEN)
Leite (Pasteurizado e UHT)
Alimentos para bebés: farinhas
e fórmulas lácteas (leites em pó)
AFM1, AFB1, OTA
6/13 (DON)
3/13 (ZEN)
Milho Amarelo: NM-1061 / 421
Milho Branco: NM-1162 / 638
Farinha de Milho: NM-2026 / 995
Sémola de Milho: NM-183 / 118
Milho Doce: NM-523 / 64
(38)
Snacks de Milho: NM-260 / 16
124-124 / 124 (ZEN)
916-916 / 916 (NIV)
Farinhas (milho, trigo, madioca)
Milho Amarelo: 6/9
Milho Branco: 2/2
Farinha de Milho: 2/3
Sémola de Milho: 2/3
Amido de Milho: 0/3
Milho Doce: 2/11
Cornflakes:0/16
Outros Cereais: 0/4
Snacks de Milho: 1/16
2.6-71 / 13 (ENA)
3.4-789 / 56 (ENA1)
1.6-491 / 49 (ENB)
(42)
2.8-369 / 33 (ENB1)
3.2-3.2 / 3.2 (BEA)
DON, NIV, 15AcDON,
1/30 (ZEN e NIV)
ZEN, .FUS-X
Milho e derivados (farinha, sémola,
amido, milho doce, cornflakes e
outros cereais, snacks)
FMs (FB1 + FB2)
10/61 (ENA)
32/61 (ENA1)
30/61 (ENB)
27/61 (ENB1)
1/61 (BEA)
Sumos límpidos: <LD-5.5 / NM
Sumos opacos: <LD-42 / NM
Purés: <LD-5.7 / NM
Milho para pipoca e pipoca
Produtos derivados de cereais:
ENs (ENA, ENA1, ENB,
pasta, cereais pequeno-almoço,
ENB1), BEA
farinhas, alimentos para crianças,
arroz, pão
Sumos límpidos: 4/32
Sumos opacos: 24/36
Purés: 5/76
Sumos orgânicos: <LQ-8.9 / NM
Sumos convencionais: <LQ-12.6 / NM
(46)
Alimentos para bebés: 9.1-9.1 / 9.1
Marmelada: 9.74-28.62 / NM
(45)
(39)
Produtos derivados de maçã:
sumos (límpidos e opacos)
PAT
e purés
Sumos orgânicos: 6/6
Sumos convencionais: 18/23
Cidra: 0/2
Alimentos para bebés: 1/2
Marmelada: 4/10
ZEN, DON, FUS-X, 15-AcDON, NIV
Maçã e derivados (sumos
convencionais e orgânicos;
PAT
cidra, alimentos para bebés)
e marmelada
3/4
Uvas (região do Dão e
Ilha da Madeira)
Vinho do Porto: 0/31
Vinho do Porto adulterado: 3/3
Vinho Verde: 0/30
1/21 (AFB1)
Vinho do Porto, vinho do porto
OTA
adulterado e Vinho Verde
Amêndoas
Ração de porcos para engorda:
21/277 (OTA)
69/277 (ZEN)
47/277 (DON)
e para porcas
38/127 (ZEN)
11/127 (FMs)
436/1584 (AFB1)
36/220 (OTA)
27/361 (DON)
4/80 (ZEN)
6/357 (FB1)
Ração de porcos para engorda
Ração de porcos para
e para porcas
engorda: OTA, ZEN, DON
Ração para porcas: ZEN, FMs
(FB1+FB2)
Ração para animais
AFB1, OTA, DON, ZEN, FB1
Legenda: LD - Limite de deteção; LQ - Limite de quantificação; NM - Não mencionado
Ração para porcos: 31/478
Ração para galinhas poedeiras: 12/186
Ração de animais: para porcos e
OTA
galinhas poedeiras
AFs
Vinho tinto: 9/35
Vinho branco: 3/25 Vinho tinto e branco
OTA
OTA
241/351 (PAT)
14/351 (CIT)
Maçãs
PAT, CIT
(52)
(51)
(50)
(49)
(48)
(47)
1-80 / NM (AFB1)
2-5 / NM (OTA)
100-1649 / NM (DON)
104-356 / NM (ZEN)
12-34 / NM (FB1)
(54)
Ração de porcos para engorda:
2-6.8 / 3.9 (OTA)
5-73 / 18.9 (ZEN)
100-864 / 223.2 (DON)
(53)
e para porcas
5-57.7 / 19.4 (ZEN)
50-391.4 / 163.7 (FMs)
Ração para porcos: <LD-130 / NM
Ração para galinhas poedeiras: <LD-10.9 / NM
4.97-4.97 / 4.97
Vinho do Porto adulterado: 0.05-0.08 / NM
Vinho tinto: <LQ-1.23 / NM
Vinho branco: <LQ-2.4 /NM
9.5-115.6 / NM
0.32-0.92 / NM (CIT)
3.06-80.5 / NM (PAT)
69
70
1. Kralj Cigic I, Prosen H. An Overview of Conventional and Emerging Analytical Methods for
the Determination of Mycotoxins. Int. J Mol Sci.
2009;10(1):62–115.
2. FAO. Mycotoxins. Food safety and quality. 2013.
Available from: http://www.fao.org/food/foodsafety-quality/a-z-index/mycotoxins/en/
3. Aljicevic M, Beslagic E, Zvizdic S, Hamzic S, Rebic
V. Mycotoxins. HealthMED. 2008;2(3):176–82.
4. Ficheux AS, Sibiril Y, Parent-massin D. Co-exposure of Fusarium mycotoxins : In vitro myelotoxicity assessment on human hematopoietic progenitors. Toxicon.2012;60(6):1171–9.
5. Angsubhakorn S. Mycotoxins and human health
risks an overview. Mycotoxin prevention and
control in foodgrains (FAO - Agriculture and
Consumer Protection Department). 1989. Available from: http://www.fao.org/docrep/X5036E/
x5036E05.htm#Mycotoxins and human health
risks an overview
6. Bhat R, Rai R V., Karim AA. Mycotoxins in Food
and Feed: Present Status and Future Concerns.
Comprehensive Reviews in Food Science and
Food Safety. 2010;9(1):57–81.
7. Lutsky II, Mor N. Alimentary toxic aleukia (septic
angina, endemic panmyelotoxicosis, alimentary
hemorrhagic aleukia): t-2 toxin-induced intoxication of cats. Am J Pathol. 1981;104(2):189–91.
8. Wannemacher RW, Wiener ST. Medical Aspects
of Chemical and Biological Warfare. Chapter 34 Trichothecene Mycotoxins. Washington, DC: Office of The Surgeon General Department of the
Army, United States of America; 1997. p. 655–76.
9. RASFF. The Rapid Alert System for Food and Feed
(RASFF) - 2011 Annual Report. 2011 p. 18–9.
10. Scudamore KA. Bioactive Compounds in Foods.
Gilbert J, Enyuva HZ, editors. Oxford, UK: Blackwell Publishing Ltd.; 2008. p. 134–72.
11. Yazar S, Omurtag GZ. Fumonisins, trichothecenes and zearalenone in cereals. Int J Mol Sci.
2008; 9:2062–90.
12. Richard JL. Some major mycotoxins and their
mycotoxicoses-An overview. Int J Food Microbiol. 2007;119:3–10.
13. Shephard GS. Aflatoxin analysis at the beginning
of the twenty-first century. Anal Bioanal Chem.
2009; 395:1215–24.
14. Milićević DR, Skrinjar M, Baltić T. Real and perceived risks for mycotoxin contamination in
foods and feeds: challenges for food safety control. Toxins. 2010;2(4):572–92.
15. Wild CP, Gong YY. Mycotoxins and human disease: a largely ignored global health issue. Carcinogenesis. 2010;31(1):71–82.
16. Amézqueta S, Schorr-Galindo S, Murillo-Arbizu M, González-Peñas E, López de Cerain a.,
Guiraud JP. OTA-producing fungi in foodstuffs: A
review. Food Control. 2012;26(2):259–68.
17. Waśkiewicz A, Beszterda M, Goliński P. Occurrence of fumonisins in food – An interdisciplinary approach to the problem. Food Control.
2012;26(2):491–9.
18. Marasas WFO, Riley RT, Hendricks K a, Stevens
VL, Sadler TW, Gelineau-van Waes J, et al. Fumonisins disrupt sphingolipid metabolism, folate transport, and neural tube development
in embryo culture and in vivo: a potential risk
factor for human neural tube defects among populations consuming fumonisin-contaminated
maize. J Nut. 2004;134(4):711–6.
19. Puel O, Galtier P, Oswald IP. Biosynthesis
and toxicological effects of patulin. Toxins.
2010;2(4):613–31.
20. Moake MM, Padilla-zakour OI, Worobo RW. Comprehensive Review of Patulin Control Methods
in Foods. Comprehensive Reviews in Food Science and Food Safety. 2005;4(1):8–21.
21. Flajs D, Peraica M. Toxicological properties of
citrinin. Arhiv za higijenu rada i toksikologiju.
2009;60(4):457–64.
22. Jestoi M. Emerging fusarium-mycotoxins fusaproliferin, beauvericin, enniatins, and moniliformin: a review. Critical Reviews in Food Science
and Nutrition. 2008;48(1):21–49.
23. Jonsson M, Jestoi M, Nathanail A V, Kokkonen
U-M, Anttila M, Koivisto P, et al. Application of
OECD Guideline 423 in assessing the acute oral
toxicity of moniliformin. Food and Chemical
Toxicology. 2013;53:27–32.
24. Zhang A, Cao J, Yang B, Chen J, Zhang Z, Li S,
et al. Effects of moniliformin and selenium on
human articular cartilage metabolism and their
potential relationships to the pathogenesis of
Kashin-Beck disease. Journal of Zhejiang University: Science B. 2010;11(3):200–8.
25. Reyes-Velázquez WP, Figueroa-Gómez RM, Barberis M, Reynoso MM, Rojo FG a., Chulze SN, et
al. Fusarium species (section Liseola) occurrence
and natural incidence of beauvericin, fusaproliferin and fumonisins in maize hybrids harvested in
Mexico. Mycotoxin Research. 2011;27(3):187–94.
26. Gammelsrud A, Solhaug A, Dendelé B, Sandberg
WJ, Ivanova L, Kocbach Bølling A, et al. Enniatin
B-induced cell death and inflammatory responses in RAW 267.4 murine macrophages. Toxicol
Appl Pharmacology. 2012;261(1):74–87.
27. Nadubinská M, Ritieni A, Moretti A, Šrobárová A.
Chlorophyll content in maize plants after treatment with fusariotoxins. Biologia - Section Botany. 2003;58(1):115–9.
28. Logrieco A, Moretti A, Fornelli F, Fogliano V, Ritieni A, Caiaffa MF, et al. Fusaproliferin production
by Fusarium subglutinans and its toxicity to Artemia salina, SF-9 insect cells, and IARC/LCL 171
human B lymphocytes. Applied and Environmental Microbiology. 1996;62(9):3378–84.
29. Ritieni A, Monti SM, Randazzo G, Logrieco A,
Moretti A, Peluso G, et al. Teratogenic Effects of
Fusaproliferin on Chicken Embryos. J Agricult
Food Chem. 1997;45(8):3039–43.
30. Berthiller F, Crews C, Asta CD, Saeger S De, Haesaert G, Karlovsky P, et al. Masked mycotoxins : A
review. Mol Nut Food Res. 2013;57(1):165–86.
31. European Comission EC. Regulation (EC) No
1881/2006 on setting maximum levels for certain
contaminants in foodstuffs. 2010 p. 1–26. Available from: http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/
71
LexUriServ.do?uri=CONSLEG:2006R1881:20100
701:EN:PDF
32. European Comission EC. DIRECTIVE 2002/32/
EC on undesirable substances in animal feed.
2010 p. 1–27. Available from: http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CONSLE
G:2002L0032:20100302:EN:PDF
33. European Comission EC. Commission Recommendation 2006/576/EC on the presence of
deoxynivalenol, zearalenone, ochratoxin A, T-2
and HT-2 and fumonisins in products intended
for animal feeding. 2006 p. 7–9. Available from:
http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.
do?uri=OJ:L:2006:229:0007:0009:EN:PDF
34. Paíga P, Morais S, Oliva-Teles T, Correia M, Delerue-Matos C, Duarte SC, et al. Extraction of ochratoxin A in bread samples by the QuEChERS
methodology. Food Chem. 2012;135(4):2522–8.
35. Bento JM V, Pena A, Lino CM, Pereira JA. Determination of ochratoxin A content in wheat bread
samples collected from the Algarve and Bragança regions , Portugal : Winter 2007. Microchemical Journal. 2009;91(2):165–9.
36. Juan C, Pena A, Lino C, Moltó JC, Mañes J. Levels
of ochratoxin A in wheat and maize bread from
the central zone of Portugal. Int J Food Microbiol. 2008;127(3):284–9.
37. Lino CM, Silva LJG, Pena A, Fernández M, Mañes
J. Occurrence of fumonisins B 1 and B 2 in broa,
typical Portuguese maize bread. International
Journal of Food Microbiology. 2007;118(1):79–82.
38. Silva LJG, Lino CM, Pena A, Molto JC. Occurrence
of fumonisins B 1 and B 2 in Portuguese maize
and maize-based foods intended for human consumption. Food Additives and Contaminants.
2007;24(4):381–90.
39. Cunha SC, Fernandes JO. Development and validation of a method based on a QuEChERS procedure and heart-cutting GC-MS for determination of five mycotoxins in cereal products. J Sep
Sci. 2010;33(4-5):600–9.
40. Duarte SC, Almeida a. M, Teixeira a. S, Pereira
a. L, Falcão a. C, Pena a., et al. Aflatoxin M1 in
72
marketed milk in Portugal: Assessment of human and animal exposure. Food Control. 2013
Apr;30(2):411–7.
41. Alvito PC, Sizoo EA, Almeida CMM, Egmond HP
Van. Occurrence of Aflatoxins and Ochratoxin A
in Baby Foods in Portugal. Food Analytical Methods. 2010;3(1):22–30.
42. Blesa J, Marín R, Lino CM, Mañes J. Eva luation of enniatins A , A1 , B , B1 and beauvericin in Portuguese cereal-based foods. Food Additives & Contaminants: Part A. 2012;29(11):1727–
35.
43. Ferreira I, Fernandes JO, Cunha SC. Optimization and validation of a method based in a
QuEChERS procedure and gas chromatography–mass spectrometry for the determination
of multi-mycotoxins in popcorn. Food Control.
2012;27(1):188–93.
44. Alvito PC, Sizoo EA, Almeida CMM, Egmond HP
Van. Occurrence of Aflatoxins and Ochratoxin A
in Baby Foods in Portugal. Food Analytical Methods. 2010;3(1):22–30.
45. Barreira MJ, Alvito PC, Almeida CMM. Occurrence of patulin in apple-based-foods in Portugal. Food Chem. 2010;121(3):653–8.
46. Cunha SC, Faria MA, Fernandes JO. Deter mination of patulin in apple and quince
products by GC–MS using 13C5–7 patulin as
internal standard. Food Chem. 2009; 115(1):352–9.
47. Martins M., Gimeno A, Martins HM, Bernardo F.
Co-occurrence of patulin and citrinin in Portuguese apples with rotten spots. Food Additives
and Contaminants. 2002;19(6):568–75.
48. Serra R, Mendonc C, Vena A. Fungi and ochratoxin A detected in healthy grapes for wine
production. Letters in Applied Microbiology.
2006;42(1):42–7.
49. Pena A, Cerejo F, Silva LJG, Lino CM. Ochratoxin
A survey in Portuguese wine by LC – FD with direct injection. Talanta. 2010;82(4):1556–61.
50. Festas I, Herbert P, Santos L, Cabral M, Barros P,
Alves A. Ochratoxin A in Some Portuguese Wines:
Method Validation and Screening in Port Wine
and Vinho Verde. American Journal of Enology
and Viticulture. 2000;51(2):150–4.
51. Rodrigues P, Venâncio A, Lima N. Aflato xigenic Fungi and Aflatoxins in Portuguese
Almonds. The Scientific World Journal.
2012;2012:1–9.
52. Martins HM, Almeida I, Camacho C, Costa JM,
Bernardo F. A survey on the occurrence of ochratoxin A in feeds for swine and laying hens. Mycotoxin Res. 2012;28(2):107–10.
53. Almeida I, Martins HM, Santos S, Costa JM, Bernardo F. Co-occurrence of mycotoxins in swine
feed produced in Portugal. Mycotoxin Res.
2011;1–5.
54. Martins HM, Marques M, Almeida I, Guerra MM,
Bernardo F. Mycotoxins in feedstuffs in Portugal :
an overview. Mycotoxin Res. 2008;24(1):19–23.
Lista de Abreviaturas
15AcDON – 15-Acetil-Deoxinivalenol
AFB1 – Aflatoxina B1
AFB2 – Aflatoxina B2
AFG1 – Aflatoxina G1
AFG2 – Aflatoxina G2
AFM1 – Aflatoxina M1
AFM2 – Aflatoxina M2
AFs – Aflatoxinas
BEA – Beauvericina
CIT – Citrinina
DAS – Diacetoxiscirpenol
DON – Deoxinivalenol
EFSA – European Food Safety Authority
ENs – Eniatinas
FAO – Food and Agriculture Organization
FB1 – Fumonisina B1
FB2 – Fumonisina B2 FMs – Fumonisinas
FUS – Fusaproliferina
FUS-X – Fusarenon-X
IARC – International Agency for Research on Cancer
JECFA – Joint Expert Committee on Food Additives
MON – Moniliformina
NIV – Nivalenol
OTA – Ocratoxina A
OTs – Ocratoxinas
PAT – Patulina
RASFF – Rapid Alert System for Food and Feed
TRC – Tricotecenos
WHO – World Health Organisation
ZEN – Zearalenona
73
Agradecimentos:
Trabalho financiado pela FCT projeto “PTDC/
AGR-ALI/101583/2008” e COMPETE FSE/FEDER.
S.C.C. agradece “POPH-QREN- Tipologia 4.2, Fundo Social Europeu e Fundo Nacional MCTES”. V.L.P.
agradece à FCT pela Bolsa de Investigação do projeto “PTDC/AGR-ALI/101583/2008”.
O medicamento no doente idoso
Mosca, Carolina 1; Correia, Paula 2
(1) Mestre em Ciências Farmacêuticas
Pós-Graduação em Cuidados Farmacêuticos
Diretora Técnica da Farmácia Central do Sabugal
(2) Licenciada em Química Farmacêutica
Pós-Graduação em Cuidados Farmacêuticos
Diretora Técnica da Farmácia da Prelada – Porto
[email protected]; [email protected]
Resumo
O uso de Medicamentos Potencialmente Inapropriados (MPIs) nos doentes idosos é bastante prevalente e está associado a um risco aumentado de Reações Adversas aos Medicamentos (RAMs), de morbilidade
e de utilização dos recursos de saúde. Deste modo há necessidade de prestar atenção especial à terapêutica
do doente geriátrico para aumentar a sua segurança através da instituição de medidas abrangentes envolvendo diversas instituições e profissionais de saúde. Os critérios de Beers de Medicamentos Inapropriados
nos doentes idosos têm sido amplamente usados para documentação desta problemática nos diversos níveis
de cuidados de saúde.
Palavras-chave: Idosos, Medicamentos Potencialmente Inapropriados, Critérios de Beers.
Abstract
The use of Potentially Inappropriate Medication (PIMs) affecting elderly patients is quite prevalent and
associated with a high risk of Adverse Drug Reactions (ADRs), morbidity and consumption of health resources. Thus, it is essential to pay special attention to the treatment of geriatric patients, to enhance their security
through the establishment of comprehensive measures involving various institutions and health professionals. Beers Criteria concerning the Inappropriate Medication have been used to discuss and to document this
issue on different levels including those related to medical care.
Keywords: Elderly, Potentially Inappropriate Medication, Beers Criteria.
Introdução
Os enormes progressos alcançados pelas
Ciências da Saúde nas últimas décadas têm permitido
um aumento substancial na esperança média de vida
e uma qualidade de vida superior para a população
idosa. Associado ao aumento do número de pessoas
idosas, o consumo de medicamentos por esta
população também aumentou, principalmente
pela elevada prevalência de doenças crónicodegenerativas associadas ao envelhecimento. As
doenças não infeciosas ou crónico-degenerativas são
dependentes, em parte, das inevitáveis alterações
do processo de envelhecimento, mas sobretudo dos
estilos de vida adotados por cada indivíduo. Estas
patologias – as doenças cérebro-cardiovasculares,
neoplasias, demências, acidentes por perda de
audição e visão, diabetes, doenças osteoarticulares
76
e doenças mentais – constituem, nas pessoas idosas,
as principais causas de morbilidade e mortalidade1.
Os idosos apresentam, com frequência, múltiplas
co-morbilidades e a farmacoterapia nesta população
tem as suas particularidades – a redução da
massa muscular e da água corporal, alterações
no metabolismo hepático, dos mecanismos
homeostáticos, bem como da capacidade de
filtração e de excreção renal, podem alterar a
farmacocinética e a farmacodinâmica de diversos
fármacos, levando à dificuldade de eliminação de
metabolitos, à acumulação de substâncias tóxicas no
organismo com um risco aumentado de ocorrência
de interações medicamentosas e de reações adversas
e consequentemente ao abandono do tratamento2,3.
Esta situação conduz a um inevitável incremento
dos gastos em saúde, consequência, em parte, do
grande consumo de medicamentos4. A frequência
do uso de medicamentos nesta faixa etária é elevada,
com valores entre 60% a 90%, dos quais um terço
utiliza cinco ou mais medicamentos em simultâneo5.
A complexidade dos esquemas terapêuticos,
as alterações neurosensoriais (deficit visual e
hipoacúsia) e o declínio cognitivo tornam ainda
mais complexo e difícil o uso apropriado dos
medicamentos nesta população5,6. É fulcral, portanto,
racionalizar os gastos fazendo uma utilização correta
dos medicamentos.
Alterações associadas ao envelhecimento
e suas repercussões na farmacologia
clínica.
O envelhecimento constitui um período de
grandes mudanças a nível biológico, psicológico
e social, bem como no plano das relações com o
exterior, e é entendido como um processo dinâmico
no qual se vão dando alterações morfológicas,
fisiológicas, bioquímicas e psicológicas que vão
determinando perda progressiva de capacidade
de adaptação do individuo ao meio ambiente,
ocasionando vulnerabilidade e maior incidência de
processos patológicos, tornando-o mais suscetível às
agressões intrínsecas e extrínsecas que acabam por
conduzir o ser humano à morte. O meio ambiente
e os estilos de vida onde se incluem os hábitos
alimentares e actividade física, o suporte social e
comunitário, constituem fatores de risco do processo
de envelhecimento7. As múltiplas possibilidades de
inter-relação entre os fatores intrínsecos e extrínsecos
explicam a heterogeneidade do envelhecimento
humano. A população idosa apresenta, assim,
uma grande variabilidade individual, tanto na
diminuição de actividade fisiológica e psicossocial,
como na incidência de doença, ao contrário do que
se verifica na infância e na adolescência, onde o
desenvolvimento dos vários órgãos se faz de uma
forma mais uniforme e previsível, constituindo por
isso os indivíduos com mais de 65 anos um grupo
muito heterogéneo8. A alteração mais consistente é
a perda de unidades funcionais relacionada com o
tempo. Estas unidades são estruturas menores que
ainda são capazes de realizar atividades fisiológicas
específicas características do órgão do qual fazem
parte (ex. alvéolos, neurónios). Outra característica
é a roptura de alguns processos reguladores
essenciais para o funcionamento de células e
órgãos, provocando uma incapacidade para manter
a homeostasia em condições de stress fisiológico9.
A par do declínio funcional, o envelhecimento
produz também importantes alterações fisiológicas
(Tabela 1). Razões estas que, em conjunto com a
complexidade dos regimes farmacoterapêuticos,
tornam os doentes idosos mais vulneráveis aos
efeitos adversos da medicação10,11.
Estas alterações anatomofisiológicas têm
consequências ao nível da farmacocinética e
farmacodinâmica dos fármacos determinando uma
grande variabilidade interindividual na resposta aos
fármacos. A tabela 2 sumaria as principais alterações
farmacocinéticas observadas no idoso.
Relativamente às alterações farmacodinâmicas
são sugeridos quatro mecanismos explicativos destas
mudanças: 1) alteração do número de recetores; 2)
alteração na afinidade dos recetores; 3) alterações
ao nível da transdução do sinal (alteração pósrecetor); e 4) enfraquecimento dos mecanismos de
homeostasia devido à idade12.
77
Tabela 1 - Principais alterações fisiológicas devidas ao envelhecimento com repercussão
na Farmacologia Clínica12
Alterações fisiológicas devidas ao envelhecimento
Composição Corporal Água Corporal total
Massa corporal total
Massa gorda
ou albumina sérica
α1-Glicoproteína Ácida
Cardiovascular Sensibilidade do miocárdio à estimulação β – adrenérgica
Actividade dos Barorrecetores
Débito cardíaco
Resistência periférica total
Sistema Nervoso Central e Endócrino Peso e volume do cérebro
Alterações em vários aspetos da cognição
Atrofia da Glândula Tiroide
Incidência de Diabetes Mellitus e doenças da tiroide
Gastrointestinal pH gástrico
Fluxo sanguíneo gastrointestinal
Atraso no esvaziamento gástrico
Velocidade do trânsito intestinal
Renal Taxa de Filtração Glomerular
Fluxo sanguíneo renal
Fração de Filtração
Secreção Tubular
Massa Renal
Tabela 2 - Principais alterações farmacocinéticas que determinam alterações na resposta aos fármacos12
Alterações Farmacocinéticas devidas à idade
Fase Farmacocinética
Parâmetros Farmacocinéticos
Absorção Gastrointestinal Transporte ativo e biodisponibilidade de alguns fármacos.
Metabolismo de 1ª passagem e biodisponibilidade de alguns fármacos.
Distribuição Volume de distribuição e concentração plasmática de fármacos hidrossolúveis.
Volume de distribuição e tempo de meia vida de fármacos lipossolúveis.
ou Fração livre de fármacos com elevada ligação às proteínas plasmáticas.
Metabolismo Hepático Clearance e tempo de meia vida para fármacos com elevada extração hepática.
Excreção Renal Clearance e tempo de meia vida para fármacos eliminados por via renal
O medicamento no idoso
A farmacoterapia moderna muito tem
contribuído para o aumento da esperança média
de vida, retardando as consequências das doenças
crónicas até às últimas décadas de vida. No entanto,
a partir dos 80 anos de idade, o peso destas
doenças torna-se clinicamente significativo com a
administração simultânea de vários fármacos13.
Os idosos são os maiores consumidores
de medicamentos na maioria dos países
industrializados14. Se é verdade que, quando
administrados
apropriadamente,
a
maioria
dos doentes pode beneficiar da administração
de fármacos, o risco de Reações Adversas aos
Medicamentos (RAMs) está sempre presente. Nos
países ocidentais, as RAMs são um importante
problema clínico resultando em 3% a 5% de todas
as admissões hospitalares, contribuindo para 5 a
10% dos gastos hospitalares e estando associadas
com um aumento substancial na morbilidade
e mortalidade15, as quais continuam a ser uma
78
importante preocupação dos cuidados de saúde
contribuindo para milhares de mortos todos os anos
e para gastos elevados nos sistemas de saúde13.
Os doentes idosos são particularmente
vulneráveis a RAMs e outros Problemas Relacionados
com Medicamentos (PRMs), não só devido às
alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas,
como também ao consumo de múltiplos regimes
farmacológicos15,16. Muitos dos acontecimentos
adversos que ocorrem podem, em larga maioria, ser
prevenidos, tendo sido identificados como sendo
fatores de risco para RAMs e outros PRMs (ex: falha na
terapêutica), no idoso o número de medicamentos
tomados (polifarmácia), a prescrição inapropriada
(fármacos a evitar) 13,16 e o número de doenças (mais
de quatro está associado a um maior risco de RAMs).
Medicamentos Potencialmente
Inapropriados em Idosos
A prescrição de Medicamentos Potencialmente
Inapropriados em Idosos (MPIs) é um dos principais
fatores que influenciam a possibilidade de ocorrência
de Eventos Adversos relacionados com fármacos nos
idosos15. Não existe ainda uma definição clara de MPI,
mas pode-se definir este conceito como sendo o uso
de medicação que introduz um risco significativo
de ocorrência de eventos adversos quando existe
evidência de que há alternativas igualmente ou
mais efetivas para a mesma indicação terapêutica
mas que apresentam um risco inferior17. O uso de
MPIs tem sido associado a uma performance física
diminuída e uma maior taxa de hospitalização18,
sendo que esta situação continua a ser um problema
significativo na instituição de cuidados de saúde
aos idosos19. Investigações prévias mostram que
a prevalência do uso de MPIs nos vários níveis de
cuidados (comunidade, lares, hospitais, unidades
de cuidados continuados) e países varia de 5,8% a
51,5%. Especificamente nos doentes hospitalizados
a prevalência do uso de MPIs varia entre 16% e 49%13.
Já se referiu a forma como a idade pode
condicionar a resposta aos fármacos, sendo ela
própria um fator de risco para a prescrição de
MPIs a par com as comorbilidades múltiplas. Um
outro fator de risco, e que é uma das características
mais marcantes e prevalentes da terapêutica
medicamentosa no idoso, é a polimedicação17,20,
pois constata-se que doentes que tomam mais de
5 ou 6 medicamentos têm uma possibilidade maior
de receber um medicamento inapropriado21,22.
O termo polifarmácia refere-se não só ao uso de
múltiplos fármacos (o número limite diverge entre
autores) como também ao uso de mais fármacos
do que aqueles que são clinicamente indicados e
há indícios de que o principal fator que leva a esta
condição são as patologias concomitantes22. Há
também indicações de que existem algumas doenças
que estão significativamente correlacionadas com a
polifarmácia tais como a diabetes e a hipertensão
arterial, ambas doenças altamente prevalentes nos
idosos22.
Critérios de Beers
Para identificar os MPIs e, dessa forma,
prevenir Resultados Negativos associados ao uso da
Medicação, foram desenvolvidos diversos critérios,
de entre os quais se destacam os Critérios de Beers
por terem sido, até aqui, os mais difundidos.
Os critérios de Beers foram desenvolvidos
por um conjunto de reconhecidos especialistas
em cuidados geriátricos, farmacologia clínica e
psicofarmacologia usando o método de Delphi
modificado para chegar a um consenso23. Estes
critérios foram desenvolvidos com a intenção de
fornecer uma ferramenta útil para avaliar a qualidade
da prescrição em indivíduos com mais de 65 anos,
independentemente do nível de fragilidade ou local
de residência24.
No início da década de noventa Beers criou a
sua primeira escala de medicamentos a evitar no
idoso16. Em 1997, Beers e colaboradores publicaram
uma revisão mais compreensível deste instrumento
desenvolvendo um conjunto de critérios explícitos
para MPIs17,24. Aqui os medicamentos foram
classificados como inapropriados em três categorias:
1) fármacos que devem ser evitados no idoso
independentemente da patologia; 2) fármacos que
excedem a dose diária máxima recomendada, a
posologia ou duração do tratamento; e 3) fármacos
que devem ser evitados aquando da presença de
determinada doença23. A penúltima atualização
foi publicada em 2003 sendo o resultado de uma
revisão dos critérios de 1997. Desta revisão surgiram
duas tabelas: uma que lista fármacos inapropriados
independentemente da doença e outra que considera
os fármacos inapropriados atendendo a diagnósticos
e condições específicas23. Em abril do corrente ano
a Sociedade Americana de Geriatria publicou a
última atualização, a qual aplicou o método Delphi
modificado na revisão sistemática e avaliação de
forma a conseguir um consenso nos AGS Beers
Criteria25 de 2012. No final da revisão dos critérios
foram abrangidos 53 medicamentos/classes de
medicamentos que foram divididos em 3 categorias:
1) medicamentos potencialmente inapropriados a
evitar nos idosos; 2) medicamentos potencialmente
inapropriados a evitar nos idosos com determinadas
patologias e que poderão ser exacerbadas pelo seu
uso e 3) medicamentos a serem utilizados com
precaução nos idosos25. Esta atualização tem mais
força ao incluir o uso de uma abordagem baseada
na evidência através dos padrões do Instituto de
Medicina e o desenvolvimento de uma parceria para
regularmente rever os critérios25.
Embora já haja imensos estudos que tenham
aplicado estes critérios, uma das suas limitações é
a aplicabilidade nos diferentes países atendendo a
que existem fármacos e grupos farmacológicos que
são comercializados nuns países e noutros não.
Atendendo a esta problemática foi desenvolvida
a Operacionalização dos Critérios de Beers para
Portugal no sentido de identificar os fármacos com
Autorização de Introdução no Mercado (AIM) em
Portugal que correspondem aos listados por Beers16.
Existem situações em que o acompanhamento
da terapêutica nos idosos, deve seguir uma
metodologia case by case, dada a imprevisibilidade
de resposta terapêutica. Os critérios de Beers são
79
apenas uma linha orientadora, e que, por vezes, não
os cumprir pode ser mesmo a melhor solução.
Outros Critérios
Para além dos critérios de Beers existem outras
ferramentas, menos difundidas, que permitem
identificar medicamentos potencialmente inapropriados em idosos e otimizar, assim, a qualidade da
prescrição. Os mais citados são os IPET (Improved
Prescribing in the Elderly Tool), também referidos
como critérios canadianos26; os critérios STOPP
(Screening Tool of Older Persons potentially
inappropriate Prescriptions)27; o MAI (Medication
Appropriatness Índex)28; os critérios de Zhan,
escala desenvolvida a partir dos critérios de Beers29;
e os critérios ACOVE (Assessing Care of Vulnerable
Elders)30. Apesar de alguma controvérsia acerca
de quais os critérios a serem usados, existe uma
forte evidência de que a prescrição inapropriada é
perturbadoramente comum em doentes idosos.
Conclusões
É consensual afirmar que a polimorbilidade
e a polimedicação são características inerentes à
população idosa e que a prevalência de MPIs é
elevada. O processo de reconciliação terapêutica e
acompanhamento farmacoterapêutico na transição
entre níveis de cuidados é fulcral e que, mais do
que categorizar os fármacos como potencialmente
inapropriados, é necessário verificar se o fármaco
é apropriado para um doente com uma condição
clínica particular. Há, de facto, necessidade de
prestar atenção especial à terapêutica do doente
geriátrico para aumentar a sua segurança através
da instituição de medidas abrangentes envolvendo
diversas instituições e profissionais de saúde. A nível
regulamentar, sugere-se a criação de formulários e
outras medidas restritivas para a prescrição bem
como de sistemas informáticos ligados à prescrição e
à dispensa com alertas e indicação de alternativas. Os
80
ficheiros destes dois sistemas informáticos deveriam
ser iguais, criados por equipas multidisciplinares e
sujeitos a actualizações regulares. A formação pósgraduada de médicos e farmacêuticos é indispensável,
bem como a educação dos estudantes de medicina
e farmácia, devendo constituir parte integrante dos
planos de estudos de ambas as Faculdades para que
os futuros profissionais possuam os conhecimentos
básicos para a terapêutica mais segura no doente
geriátrico.
Os critérios de Beers são uma ferramenta útil no
processo de avaliação da farmacoterapia no doente
idoso mas a sua aplicação deve constituir apenas uma
linha orientadora de auxílio ao julgamento clínico de
cada caso individual e uma base para avaliação da
qualidade da prescrição.
1 World Health Organization. Healthy ageing.
Practical pointers on keeping well. 2005, [Acedido
em Outubro 2012]. Disponível na Internet: http://
whqlibdoc.who.int/wpro/2005/9290610611_eng.
pdf
2 Bressler R, Bahl J. Principles of Drug Therapy
for the Elderly Patient. Mayo Clin Proc. 2003; 78
1564-1577.
3 Nobrega O, Karnikowski M. A terapia
medicamentosa no idoso: Cuidados na
medicação. Ciência & saúde coletiva. 2005; 10
(2): 309-13.
4 Acursio F, [et.al.]. Complexidade do Regime
Terapêutico Prescrito para Idosos. Rev Assoc
Med Bras. 2009; 55(4): 468-74.
5 Barbosa M – Os Idosos e a Complexidade dos
Regimes Terapêuticos. Rev Assoc Med Bras.
2009; 55(4): 364-5.
6 Hashimoto K, Tabata K. Population aging, health
care and growth. J Popul Econ. 2010; 23:571–593.
7 World Health Organization. Active ageing: a
policy Framework. Geneva. 2002, [Acedido
em Outubro 2012]. Disponível na Internet:
http://whqlibdoc.who.int/hq/2002/who_nmh_
nph_02.8.pdf.
8 World Health Organization. Healthy ageing.
Practical pointers on keeping well. 2005,[Acedido
em Outubro 2012]. Disponível na Internet: http://
whqlibdoc.who.int/wpro/2005/9290610611_eng.
pdf.
9 Mangoni AA, Jackson SHD. Age-related changes
in pharmacokinetics and pharmacodynamics:
basic principles and practical applications. Br J
Clin Pharmacol. 2003; 57 (1): 6-14.
10 Rancourt C, Moisan J, Baillargeon L, et al.
Potentially inappropriate prescriptions for older
patients in long-term care. BMC Geriatrics. 2004;
4 (9).
11 Carranza JH, Torrejon JCM Atención farmacéutica geriátrica. 1993. Madrid. pp. 23-25.
12 Starner CI, Gray SL, Guay DRP, Hajjar ER, Handler
SM, Hanlon JT. Geriatrics. Pharmacotherapy – A
Pathophysiologic Approach, 7th Edition, Chap.
8, 2009.
13 Corsonello A, Pranno L, Garasto S, et al.Potentially
Inappropriate Medication in Elderly Hospitalized
Patients. Drugs Aging. 2009; 26 (1): 31-39.
14 Barry JP, Gallagher P, Ryan C. Inappropriate
Prescribing in Geriatric Patients. Current
Psychiatry Reports. 2008; 10: 37-43.
15 Onder G, Landi F, Liperoti R, et al. Impact of
inappropriate drug use among hospitalized
older adults. Eur J Clin Pharmacol. 2005; 61: 453459.
16 Soares MA, Fernandez-Llimós F, Lança C, et al..
Operacionalização para Portugal. Critérios de
Beers de Medicamentos Inapropriados nos
Doentes Idosos. Acta Med Port. 2008; 21 (5):
441-452.
17 Page II R, Linnebur S, Bryant L, et al.Inappropriate
prescribing in the hospitalized elderly patient:
Defining the problem, evaluation tools, and
possible solutions. Clin Interv Aging. 2010; 5: 7587.
18 Corsonello A, Pedone C, Lattanzio F, et al.
Potentially Inappropriate Medications and
Functional Decline in Elderly Hospitalized
Patients. J Am Geriatr Soc. 2009; 7 (2) 140-145.
19 Buck MD, Atreja A, Brunker C, et.al. Potentially
Inappropriate Medication Prescribing in
Outpatient Practices: Prevalence and Patient
Characteristics Based on Electronic Health
Records. Am J Geriatr Pharmacother. 2009; 7 (2):
75-79.
20 Hajjar ER, Cafiero AC, Hanlon JT. Polypharmacy
in Elderly Patients. Am J Geriatr Pharmacother .
2007; 5 (4): 345-351.
21 Gallagher PF, Barry PJ, Ryan C, et.al..
Innappropriate prescribing in an acutely ill
population of elderly patients as determined by
Beers’ Criteria. Age and Ageing 2008; 37: 96-101.
22 Schuler J, Dückelmann C, Beindl W, et.al.
Polypharmacy and inappropriate prescribing
in elderly internal-medicine patients in Austria.
Wien Klin Wochenschr. Middle Eur J Med.
2008;120: 733-741.
23 Fick DM, Cooper JW, Wade WE, et.al.. Updating
the Beers Criteria for Potentially Inappropriate
Medication Use in Older Adults. Arch Intern
Med. 2003; 163: 2716-2724.
24 Hooft C, Jong G, Dieleman J, et.al.. Inappropriate
drug prescribing in older adults: the updated
2002 Beers criteria - a population-based cohort
study. Br J Clin Pharmacol. 2005; 60 (2): 137-144.
81
25 The American Geriatrics Society 2012 Beers
Criteria Update Expert Panel. American Geriatrics
Society Updated Beers Criteria for Potentially
Inappropriate Medication Use in Older Adults. J
Am Geriatr Soc. 2012; 60:616–631.
26 Gallagher P, O’Mahony D. Inappropriate
prescribing in the older population: need for
new criteria. Age Ageing 2008; 37: 138–141.
27 Gallagher P, O’Mahony D - STOPP (Screening
Tool of Older Persons’ potentially inappropriate
Prescriptions): application to acutely ill elderly
patients and comparison with Beers’ criteria. Age
Ageing 2008; 37: 673-679.
28 Spinewinen A, Dumont C, Mallet L, et al..
Medication Appropriateness Index: Reliability
and Recommendations for future use. J Am
Geriatr Soc. 2006;54 (4): 720-722.
29 Steinman MA, Rosenthal GE, Landefeld CS
Agreement Between Drugs-to-Avoid Criteria and
Expert Assessments of Problematic Prescribing.
Arch Intern Med. 2009;169(14):1326-32.
30 Spinewine A, Schmader KE, Barber N, et al..
Appropriate prescribing in elderly people: how
well can it be measured and optimised?. The
Lancet 2007; 370: 173 – 184.
Avaliação do desempenho de métodos analíticos
de pesquisa de resíduos de medicamentos veterinários
em alimentos de origem animal: Limite de decisão (CCα)
e capacidade de detecção (CCβ)
Freitas, Andreia(a) Barbosa, Jorge(b) e Ramos, Fernando*(c)
a) Mestre em Química Analítica
Técnica Superior
INIAV - Instituto Nacional de Investigação Agrária e Veterinária, I.P., Laboratório de análise de resíduos, Rua General Morais Sarmento, 1500-311
Lisboa, Portugal
(b) Doutor em Farmácia – Especialidade de Bromatologia e Hidrologia
Director da Unidade Estratégica de Investigação e Serviços de Tecnologia e Segurança Alimentar
INIAV - Instituto Nacional de Investigação Agrária e Veterinária, I.P.
Av. da República, Quinta do Marquês, 2784-505 Oeiras, Portugal
(c) Doutor em Farmácia – Especialidade de Bromatologia e Hidrologia
Professor Associado da Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra
Centro de Estudos Farmacêuticos, Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra, Azinhaga de Santa Comba 3000-549 Coimbra, Portugal
Fernando Ramos Centro de Estudos Farmacêuticos – Faculdade de Farmácia, Universidade de Coimbra
Azinhaga de Santa Comba – 3000-549 Coimbra - Portugal – Telef. +351 239 488 492 – e-mail: [email protected]
Resumo
A definição de vários conceitos necessários à avaliação do desempenho dos métodos analíticos usados na pesquisa de resíduos de medicamentos em alimentos, nomeadamente CCα (limite de decisão) e
CCβ (capacidade de detecção), bem como a sua forma de cálculo e respectiva interpretação dos resultados
obtidos são detalhadamente descritos.
A revisão que se apresenta pretende contribuir para melhorar a aplicação da Decisão Nº 2002/617/CE
no espaço da língua portuguesa, no campo da segurança alimentar e do comércio internacional de alimentos de origem animal.
Palavras-chave:CCα; CCβ; Resíduos de Medicamentos; Segurança Alimentar
Abstract
The definition of the various concepts needed to assess analytical methods performance used in the
evaluation of drug residues in foods, namely CCα (decision limit) and CCβ (detection capability), as well as
its calculating and the interpretation of obtained results are described in detail.
The present overview aims to improve the implementation of Decision No. 2002/617/EC in the Portuguese speaker countries in the food safety field, as well as at the international trade of food of animal origin.
Keywords: CCα; CCβ; Drug Residues; Food Safety
84
Avaliação do desempenho de métodos analíticos de pesquisa de resíduos de medicamentos veterinários em alimentos de origem animal
Introdução
Definições
A legislação actual da União Europeia (UE) sobre controlo de resíduos de medicamentos de uso
veterinário em alimentos de origem animal não obriga à utilização de métodos normalizados. Porém,
não se julgue que qualquer País pode usar as metodologias que bem entender porque, a todos os métodos analíticos que sejam utilizados na análise de
amostras colhidas no âmbito dos planos oficiais de
controlo de resíduos de medicamentos veterinários,
é exigido que demonstrem características de desempenho e que cumpram os limites e critérios que se
encontram descritos, sob a forma de linhas orientadoras, na Decisão da Comissão 2002/657/CE1.
Desta forma, permite-se uma rápida adaptação
de métodos analíticos já existentes aos mais recentes desenvolvimentos tecnológicos, bem como se
oferece a possibilidade da rápida utilização de métodos recém-desenvolvidos como resposta a problemas emergentes. Uma vantagem muito significativa
deste tipo de comportamento é o elevado grau de
flexibilidade possível, que constitui uma enorme
mais-valia no sistema de avaliação de risco em vigor
na UE, com o consequente aumento de protecção
dos consumidores. A referida Decisão[1] introduziu,
por outro lado, novos termos relativos ao desempenho analítico, nomeadamente limite de decisão
(CCα) e capacidade de deteção (CCβ), incluindo
também as redefinições para os métodos de triagem e de confirmação, tendo sido abandonando o
conceito de método de referência para este tipo de
análise.
Assim, este trabalho procura fazer uma revisão
dos conceitos associados aos limites analíticos acima referidos e apresentar as aproximações estatísticas aliadas ao seu cálculo. Por outro lado, procura,
também, explicitar os conceitos relativos aos procedimentos analíticos de triagem e de confirmação,
bem como discutir a influência dos limites CCα e
CCβ na interpretação dos resultados obtidos por
aqueles métodos no controlo oficial da presença de
resíduos de medicamentos veterinários em alimentos de origem animal para consumo humano.
Um método de triagem é utilizado para detectar a presença de uma substância numa amostra a
um nível requerido. Estes métodos têm capacidade para processar um elevado número de amostras
num curto espaço de tempo e que possibilitem
eleger as amostras potencialmente não conformes.
Estes métodos devem evitar a obtenção de falsos resultados conformes (falsos negativos) 1.
Um método de confirmação é aquele que fornece indicações completas ou complementares
para a identificação inequívoca de uma substância1.
Consequentemente os métodos cromatográficos
sem deteção espectrométrica não são adequados
como métodos de confirmação. No caso dos medicamentos veterinários em que se encontra definido
o LMR (limite máximo de resíduo)2,3, a especificidade do método de confirmação pode ser obtida pela
combinação de procedimentos analíticos.
O limite de decisão (CCα), ou concentração
critica com erro α, e a capacidade de deteção (CCβ),
ou concentração critica com erro β, são dois parâmetros estatísticos importantes e característicos do
desempenho dos métodos analíticos para a pesquisa de resíduos de medicamentos em alimentos. Estas concentrações críticas definem a capacidade de
um método detectar e quantificar a presença dos
compostos pesquisados tendo em conta a variabilidade do método e os erros estatísticos associados a
resultados incorrectos1.
O CCα (limite de decisão) é a concentração
a partir da qual uma amostra pode ser declarada não conforme com uma probabilidade de erro
igual a α (erro de 1% para substâncias não permitidas e de 5% para substâncias com LMR) 1. No
caso das substâncias com LMR, o CCα é a concentração a partir da qual, com uma certeza de 95%
(1-α), a substância está presente em concentração superior ao seu LMR. A esta concentração está
também associado um erro β, que é sempre de 50%,
estando este relacionado com a dispersão de
resultados e à probabilidade de ocorrência de falsos
negativos.
O CCβ (capacidade de detecção) de um método é o limite a partir do qual o analito pode ser
detectado, identificado e/ou quantificado com uma
probabilidade de erro β (erro de 5% para todas as
substâncias permitidas ou não) 1. No caso das substâncias com LMR, é a concentração a que o método
é capaz de detetar concentrações no limite permitido com certeza estatístico de 1-β.
Considera-se que uma amostra tem resultado
não conforme (resultado positivo) sempre que contiver o analito pesquisado, no caso de se tratar de
uma substância interdita, ou que, no caso de medicamentos permitidos para utilização em animais
produtores de alimentos, o contenha em concentração superior ao respectivo LMR estabelecido no
Regulamento da Comissão nº 37/20104.
De acordo com o disposto na Decisão 2002/657/
[1]
CE
para métodos de triagem, quer qualitativos,
quer quantitativos, apenas é necessária a determinação do CCβ, isto é, a capacidade de detecção do
85
método. Nos métodos de confirmação ambos os limites analíticos, CCα e CCβ, são exigidos.
Em resumo, o erro α indica sempre a probabilidade de existência de falsos positivos enquanto o erro β dá indicação da possibilidade de falsos
negativos. Na prática o CCα é mais importante em
métodos de confirmação pois determina a concentração partir da qual se considera uma amostra
não conforme. O CCβ é mais importante em métodos de triagem pois indica a capacidade de
deteção de determinado composto com uma certeza de 95%.
A representação estatística da dispersão de
resultados em compostos cuja presença é proibida pode ser observada na Figura 1. Já na figura 2
representa-se a situação para as substâncias em
que o LMR se encontra estabelecido, sendo de
realçar que o desvio padrão da reprodutibilidade
interlaboratorial é representado por σ em ambas as
figuras.
Figura1 – Representação estatística do limite de decisão e capacidade de detecção
para substâncias de utilização proibida ou sem LMR estabelecido.
86
Uma das aproximações para determinar os limites analíticos C
a Decisão 2002/657/CE[1], consiste em realizar um estudo da v
analítica pela razão sinal/ruído (S/R) de amostras brancas repr
laboratoriais de rotina. Assim, para medicamentos veterinários
destinados à produção de alimentos, ou sem LMR estabelecido
vezes a média do S/R de 20 amostras brancas.
7
(equa
epresentação estatística da dispersão de resultados em compostos cuja presença é 7
Efetuado este cálculo, o CCβ é obtido após fortificação de 20 a
ibida
pode ser observada
1. Já
figura 2em
representa-se
a situação
A representação
estatísticana
da figura
dispersão
de na
resultados
compostos cuja
presençapara
é as
do CCα determinado.
stâncias
que
LMR se encontra
estabelecido,
de realçar
que o desvio
proibida em
pode
seroobservada
na figura 1.
Já na figura 2sendo
representa-se
a situação
para as
rão
da reprodutibilidade
é representado
por
σ emque
ambas
as figuras.
substâncias
em que o LMRinterlaboratorial
se encontra estabelecido,
sendo de
realçar
o desvio
Figura 2 – Representação estatística do limite de decisão e capacidade de detecção
padrão da reprodutibilidade
interlaboratorial
é representado
por σ em ambas as figuras.
para substâncias
com
LMR estabelecido.
culo
de CCα e CCβ
Cálculo de CCα e CCβ
Na
, é o desvio pad
Naequação
equação2,2,
Cálculo de CCα e CCβ
o desvio
padrão
da reprodutibilidade interlaboraa das aproximações para determinar os limites analíticos CCα e éCCβ,
de acordo
com
interlaboratorial
20 amostras
ao nível do CCα. P
torial de 20 amostras de
fortificadas
ao fortificadas
nível do CCα.
Uma das aproximações para determinar os liUma das aproximações
para
determinar
os
limites
analíticos
CCα
e
CCβ,
de
acordo
com
[1]
, consiste
realizar
um estudo
variabilidade
da resposta
ecisão 2002/657/CE
Para substâncias
com LMR
estabelecido as
mites analíticos
CCα e em
CCβ,
de acordo
com a da
DeciLMR
estabelecido
as determinações
sãodetermifeitas tendo por base o
[1] 1
nações
feitas tendo por base o LMR, conforme é
, consiste
emem
realizar
umum
estudo
da variabilidade
dasão
resposta
a Decisão são
2002/657/CE
2002/657/CE
, consiste
realizar
estudo
da
lítica pela variabilidade
razão sinal/ruído
(S/R) de amostras brancas representativas
das
amostras
apresentado
nas equações
apresentado
nas equações
3 e 4.3 e 4.
da resposta analítica pela razão sinal/
analítica pela razão sinal/ruído (S/R) de amostras brancas representativas das amostras
ruído (S/R) de amostras brancas representativas das
oratoriais de rotina. Assim, para medicamentos veterinários proibidos em animais
(equação 3)
3)
(equação
amostras
laboratoriais
rotina. Assim,
para medi(equação 3)
laboratoriais
de rotina.
Assim, parademedicamentos
veterinários
proibidos em animais
camentosde
veterinários
em animais
desti- o CCα corresponde a 3 (equação 3)
tinados à produção
alimentos,proibidos
ou sem LMR
estabelecido,
destinadosnados
à produção
de
alimentos,
ou
sem
LMR
estabelecido,
à produção de alimentos, ou sem LMR estabe-o CCα corresponde a 3
(equação 4)
4)
es a médialecido,
do S/R de
20 amostras brancas.
(equação
CCα
a 3 vezes a média do S/R
(equação 4)
vezes a média do o
S/R
de corresponde
20 amostras brancas.
de 20 amostras brancas.
(equação 4)
O procedimento
procedimento para
para oo cálculo
cálculo das
das concentrações
concentrações críticas
críticas de
de acordo
acordo com
com oo apres
apres
O
O para
procedimento
o cálculo das
concentra(equação
O procedimento
o cálculo daspara
concentrações
críticas
de acordo com o apres
(equação
1)1)
[5]
ções[5]
críticas
de nas
acordo
compremissas:
o apresentado
na de
ISO
na ISO
ISO 11843
11843
baseia-se
seguintes
a função
calibração é line
na
[5]5baseia-se nas seguintes premissas: a função de calibração é linea
(equação 1)
na ISO 11843
baseia-se
nas
seguintes
premissas:
a
função
de
calibração é linea
11843 baseia-se nas seguintes premissas: a função
assume uma
uma
distribuição
desvio
padrão
residual
constante ee independ
indepen
de distribuição
calibração normal,
énormal,
linearooedesvio
assume
uma
distribuição
assume
padrão
residual
éé constante
assume
umabrancas
distribuição
normal,
o desvio padrão residual é constante e indepen
Efetuado
cálculo,
o
CCβ
é
obtido
após
fortificação
de
20
amostras
ao
nível
tuado
esteeste
cálculo,
o
CCβ
é
obtido
após
fortificação
de
20
amostras
brancas
ao
nível
Efetuado este cálculo, o CCβ é obtido após fornormal, o desvio padrão residual é constante e indeconcentração.
concentração.
tificação de 20 amostras brancas ao nível do CCαconcentração.
dependente da concentração.
do CCα
determinado.
CCα
determinado.
O modelo
de éécalibração
linear 5:
é5: dado pela
terminado.
O modelo
modelo de
de calibração
calibração
linear
dado pela
pela equação
equação
O
linear
dado
O modeloequação
de calibração
linear
é
dado
pela
equação
5:
5:
(equação 2)
(equação 2)
(equação 2)
Na equação 2,
equação 2,
(equação 5)
(equação 5)
5)
(equação
(equação 5)
, é o desvio padrão da reprodutibilidade
Onde da
corresponde
ao sinal/resposta
sinal/resposta obtida
obtida para
para aa concentração
concentração ii ee réplica
réplica j,j,
Onde
corresponde
ao
, é o desvio padrão
reprodutibilidade
concentração.
concentração.
(equação 5)
(equação
(equação5)5)
(equação 9)
O modelo
de
calibração
linear é dado
pela equação 5:
Avaliação
do
desempenho
de métodos 5:
analíticos de pesquisa de resíduos de medicamentos veterinários em alimentos de origem animal 87
O modelo de calibração
linear
é
dado
pela
equação
(equação 5)
(equação 5)
Aparte dos parâmetros
Onde corresponde
corresponde ao
obtida
para a concentração
e réplica
j, é a anteriormente definiOnde
aosinal/resposta
sinal/resposta
obtida
Aparteia dos
parâmetros
corresponde
correspondeaoaosinal/resposta
sinal/respostaobtida
obtidapara
paraa aconcentração
concentraçãoi ei eréplica
réplicaj, j, é é(equação
a
5)
refere-se
i e réplica
j, a éanteriormente
a ordenada na
dos,
é a concentração
concentraçãoao
aonível
nível do
doLMR
LMR e
Aparte dos
parâmetros
definidos,
(equação
5)
ara a concentração i eordenada
réplica j, na éorigem,
a
a
concentração
i,
e
o
erro
associado
à
o
declive
da
curva,
ordenada
na
odeclive
dadacurva,
i, i,e ei, i oeoerro
Onde
sinal/resposta
obtidaapara
a concentração
réplica
j, éaoa àresultado
origem,
b oao
curva,
aconcentração
concentração
refe-re-se
obtido na amostra quando
ordenadacorresponde
naorigem,
origem,
odeclive
decliveda
curva,
concentração
erroassociado
associado
à
Onde
Onde
LMR e
refere-se ao resultado obtido na amostra quando fortificada ao nível doLMR.
opreparação
erroassociado
associado
e(assume-se
resultado que
da é independente
fortificada ao
nível dodeLMR.
concentração i, ee
erro
à à preparação
e resultado
da amostra
e próximo
zero).
preparação
da
amostra
(assume-se
que
é éindependente
e epróximo
dedezero).
ordenada
nae origem,
o
declive
da
curva,
a
concentração
i,
e
o
erro
associado
à
preparação
eresultado
resultado
da
amostra
(assume-se
que
independente
próximo
zero).
Onde
corresponde
ao
sinal/resposta
obtida
para
a
concentração
i
e
réplica
j,
é a limites CCα e CCβ, de
amostra (assume-se
que obtida
é independente
e próximo
dos
Onde
corresponde
ao sinal/resposta
i e réplica j, O éestabelecimento
a
O estabelecimento dos
LMR.
ue é independente
e
próximo
de
zero).
O
cálculo
de
CCα
e
CCβ,
para
compostos
interditos
ou
cujo
LMR
não
está
estabelecido,
O
cálculo
de
CCα
e
CCβ,
para
compostos
interditos
ou
cujo
LMR
não
está
estabelecido,
dede
acordo
com o estabelecido na Decisão 2002/657/CE1,
O cálculo
CCα
e CCβ,
para
compostos
interditos
ou cujo aLMR
está estabelecido,
preparação
e zero).
resultado
da na
amostra
(assume-se
quedaé curva,
independente
e não
próximo
de
ordenada
origem,
o declive
concentração
i, ezero).
o erro associado à
[1]
ordenada na origem,
o declive
da curva,
a concentração
i, eintero errodeve
associado
à sero precedido
2002/657/CE
O
estabelecimento
dos
limites
CCα
e
CCβ,
de
acordo
com
estabelecido
naconfirmação
Decisão
Oé cálculo
de
CCα
e
CCβ,
para
compostos
sempre
pela
prática , deve s
ditos ou
cujo
LMR
não
está
estabelecido,
feito
pela
aplicação
das
equações
6
e
7:
éOéfeito
das
6 6e e7:7:interditos ou cujo LMR não está estabelecido,
feitopela
pela
aplicação
dasequações
equações
cálculo
deaplicação
CCα
ecujo
CCβ,
para
compostos
ditos
ou
LMR
está
estabelecido,
é feito pela
dos valoreseobtidos
cálculos indicados6,7.
preparação
e não
resultado
da amostra (assume-se
que é independente
próximopelos
de zero).
preparação e resultado da amostra
(assume-se
que sempre
é independente
e próximo
zero).
pelos cálculos indicado
ser precedido
peladeconfirmação
prática dos valores obtidos
2002/657/CE[1], deve
aplicação
das
equações
66 ee 7:
7:
é feito pela
aplicação
das
equações
O cálculo de CCα e CCβ, para compostos
interditos ou cujo LMR não está estabelecido,
[6,7]
O cálculo de CCα e CCβ, para
compostos
cujo
. LMR não está estabelecido,
pelos
cálculos interditos
indicadosou
(equação
6)6) (equação 6)
Interpretação
dos resultados
é feito pela aplicação das equações 6 e 7:
(equação
é feito pela aplicação das equações 6 e 7:
Interpretação dos resu
(equação 6)
(equação 6)Tendo em conta as definições e aproximações
Tendo em conta as defi
estatísticas anteriormente apresentadas, a interpre(equação
(equação
7) 6)
(equação
interpretação
(equação
6)
tação
dos resultados
pode seguir
o esquema
Tendo em conta as definições e aproximações
anteriormente
apresentadas,
a apre- dos result
(equação7)
7) estatísticas
sentado na Figura 3.
(equação 7)
Nos métodos de triagem
interpretação dos resultados pode (equação
seguir o esquema
apresentado na figura 3.
7)
Nos métodos de triagem, onde apenas é necessáriacom
a determinação
asasamostras
Em
é o parâmetro
tt-student
daonde
distribuição
t-student
associadodo
αdoerespetivo
graus CCβ,
amostras
que contenham
Nos métodos
de triagem,
apenas
éerro
necessária
aαerro
determinação
respetivo
CCβ,
Em
é éoque
t da
com
erro
associado
e egraus
(equação
7)
Emque
que
oparâmetro
parâmetro
t dadistribuição
distribuição
t-student
com
associado
α
graus
(equação 7) que contenham resíduos com concentrações supeo t-student com erro associado
α eigual
grausque
de liberdade
a de
, a média
de concentrações,
oresidual
desvio
padrão
residual
devem ser
sujeitas a mé
amostras
contenham
resíduos
com
concentrações
a esta da
concentração,
(equação
7)concentrações,
riores
aα
esta
concentração,
devem ser sujeitas
a méde
, , a amédia
ocom
padrão
da
Em
que
tmédia
da distribuição
t-student
erro
associado
esuperiores
graus
deliberdade
liberdadeigual
igualéa ao parâmetro
deconcentrações,
odesvio
desvio
padrão
residual
da
todos de confirmação, de modo a verificar a conforntrações, o desvio padrão residual
daser sujeitas a métodos de confirmação,
mesmas.
devem
deresidual
modo adaverificar a conformidade das
de liberdade igual
aque
de concentrações,
o desvio
padrão
9
Em
que , a média
parâmetro
da distribuição
distribuição
t-student
comdas
erromesmas.
associado
α e graus
Em
é éo oparâmetro
tt da
midade
Em que
é o parâmetro t da distribuição t-student com erro associado α e graus
9
t-student commesmas.
erro associado α e graus de liberdade
Definidos os limites analíticos característicos
9
de liberdade igual a
, a média de concentrações, 9 o desvio padrão residual
da
igual K
a o número
média
concentrações,
o desmétodos
, ,a amédia
dede
concentrações,
o σdesvio
residual
da de confirmação pode dizer-se que esde
liberdade
regressão
linear,
de
réplicas
da concentração
real,
epadrãodos
corresponde
regressão linear, K o número de réplicas da concentração real, e
corresponde
vio padrão residual da regressão linear, K o número
tes devem ser capazes de detectar/identificar os anaregressão
linear, K oao
número
de réplicas
da concentraçãoque
real,é eaproximadamente
corresponde
uma
função
estatística
qual
está
associado
ear,a K
o número
réplicasdadaconcentração
concentração
real,eeo erro α e β ecorresponde
dede
réplicas
real,
litos em 50% dos casos ao nível do CCα e em 95%
a uma função
estatística
ao qual está associado
o erro α e β ecorque é aproximadamente
responde
a uma função
ao qual
estáα assocasos o nível do CCβ.
função
estatística
ao qual estatística
está associado
o erro
e β e quedos
é aproximadamente
iguala auma
estatística
ao
qual
está
associado
o
erro
α
e
β
e
que
é
aproximadamente
igual a
ciado o erro α e β e que é aproximadamente igual a
Assim, e de forma prática, as amostras que dea em que existe um LMR estabelecido os cálculos matemáticos
monstrem
conter algum dos analitos pesquisados
Paraigual
os casos
são os
Para os casos emPara
queosexiste
um
LMR
estabelecido
os
cálculos
matemáticos
são
os
casos em que existe um LMR estabelecinuma concentração
igual ou superior ao CCα estaPara os
casos
em
que
existe
um
LMR
estabelecido
os
cálculos
matemáticos
são
os
seguintes
(equações
8
e
9):
do
cálculos
são os matemáticos
seguintes (equaemseguintes
que existe
umosLMR
os cálculos
são os belecido para o método de confirmação, são con(equações
8estabelecido
e 9):matemáticos
ções
8 e 9): 8 e 9):
sideradas amostras não-conformes, desde que seja
seguintes
(equações
uações 8 e 9):
possível concluir pela identificação do resíduo em
causa pela aplicação dos respetivos critérios de iden(equação 8)
tificação
(equação
8) espectrométrica8 . Caso contrário a amostra
é considerada
conforme (negativa) com um grau de
(equação
8)
(equação 8)
(equação 8)
confiança de 1-α.
Interpretação dos resultados
(equação 6)
(equação 9)
(equação 9)
(equação 9)
(equação 9)
(equação 9)
é a concentração ao nível do
Aparte dos parâmetros anteriormente definidos,
é a concentração ao nível do
Aparte dos parâmetros anteriormente definidos,
é a concentração
nível
dos
parâmetros
anteriormente
definidos,
refere-se
ao resultado
obtido
na amostra quando
fortificada
ao ao
nível
do do
LMRAparte
e
é a concentração
ao nível
do
arâmetros
refere-sedefinidos,
ao resultado obtido
na amostra quando
fortificada
ao nível do
LMR eanteriormente
Acta Farmacêutica Portuguesa
refere-se ao resultado obtido na amostra quando fortificada ao nível do
LMR e
LMR.
• Vol. 2 N.º 1
88
Amostra CONFORME
Amostra NÃO CONFORME
Figura 3 – Representação da declaração de conformidade/não conformidade das amostras
Conclusões
Referências Bibliográficas
O processo de validação, de acordo com o
disposto na 2002/657/EC1, contempla as flutuações experimentais (dia, operador, equipamentos, matriz) estando estas, também, reflectidas nas
concentrações criticas CCα e CCβ determinadas
na validação. Consequentemente, estes parâmetros
reflectem de modo realista a variabilidade dos métodos.
O conhecimento de CCα e CCβ, que caracterizam os métodos utilizados na rotina laboratorial
para a pesquisa de medicamentos veterinários proibidos ou com LMR definido em alimentos de origem
animal, permite ter a perceção do nível de confiança
associado ao resultado analítico.
Nesse sentido, a sucinta revisão apresentada
sobre CCα e CCβ, a sua forma de cálculo e, sobretudo, como se interpretam os resultados obtidos
no controlo oficial da presença de resíduos de
medicamentos veterinários em alimentos de origem animal para consumo humano, não deixará de
contribuir para uma melhor compreensão dos conceitos referidos e da sua aplicação na prática do
dia-a-dia, à luz dos regulamentos da União
Europeia.
1. Decisão da Comissão (EEC) Nº 2002/657/CE de
12 de Agosto de 2002, Off J Eur Union. 2002;
L221: 8-36.
2 Directiva 2001/82/ EC de 6 de Novembro de 2001,
revista e actualizada pela Directiva 2004/28/EC
de 31 de Março de 2004, Off J Eur Union. 2004;
L311: 1-66.
3 Decreto-Lei n.º 314/2009 de 28 de Outubro de
2009, Diário da República, 2009, 1.ª série, 209,
8106-8215.
4 Regulamento da Comissão (EU) Nº 37/2010 de
22 de Dezembro de 2009, Off J Eur Union. 2010;
L15: 1-72.
5 International Standard Organization: ISO 11843,
Capability of detection – Part 2: Methodology
in the linear calibration case. 2000. ISBN: 978-0580-60989-3.
6 Verdon, E., Hurtaud-Pessel, D., Sanders, P., Accred Qual Assur. 2006; 11: 58-62.
7 van Loco, J., Jànosi, A., Impens, S., Fraselle, S.,
Cornet, V., Degroodt, J. M., Anal Chim Acta. 2007;
586: 8-12.
8 Antignac, J.P., le Bizec, B., Monteau, F., André, F.,
Anal Chim Acta. 2003; 483: 325-334.
Serviços farmacêuticos ou serviços das farmácias?
89
Opinião
Fernando Fernandez-Llimos
Departamento de Sócio-Farmácia, Faculdade de Farmácia, Universidade de Lisboa, Av. Prof. Gama Pinto, 1649-003 Lisboa, Portugal.
Já antes da promulgação da Portaria n.º 1429/2007
existia na nossa profissão um debate provocado pela
polissemia da palavra “farmacêuticos”. Quer seja
utilizada como adjetivo ou como nome1, esta palavra
pode e está a causar confusão.
• Farmacêutico: (adjetivo) relativo a farmácia.
• Farmacêutico: (nome) titular de um grau
universitário de Farmácia, que está apto
a desempenhar várias atividades como a
preparação e o fornecimento de medicamentos,
o aconselhamento ao doente, etc.
Neste caso, o dicionário da língua, como
costuma acontecer em muitas outras situações
técnico-científicas, é de pouca ajuda.
Este problema das polissemias e das
suas consequências não é exclusivo da língua
portuguesa. Desde há mais de 20 anos, temos vindo
a assistir à deterioração do conceito de cuidados
farmacêuticos, tanto na língua portuguesa como
no termo original inglês de pharmaceutical care.
Chegámos a um ponto em que qualquer actividade
pode ser considerada ‘cuidados farmacêuticos’.
A definição original de 1990, ainda que altamente
motivadora para muitos profissionais e académicos
da área de farmácia,2 foi pouco esclarecedora no
que se refere ao que são exatamente esses cuidados
farmacêuticos. “Dispensa responsável da terapêutica
farmacológica com o objectivo de alcançar resultados
(outcomes) definitivos que contribuam para a
melhoria da qualidade de vida do doente”. Naquela
altura adorávamos estas coisas de “responsável” e de
“melhoria da qualidade de vida do doente”.
Recentemente foi publicado um editorial que
mostrava algumas das fraquezas desta definição,
se a quiséssemos seguir estritamente.3 Será que
pharmaceutical care tem que estar associado à
dispensa de medicamentos? Será que só se pode
focar na melhoria dos resultados em saúde, e não
apenas no processo de uso de medicamentos? Deve
direcionar-se apenas para a melhoria da qualidade de
vida, ou podem também melhorar outros resultados
clínicos? E mais básico ainda, será que sempre
tem que haver medicamentos envolvidos nesta
actividade, deixando de fora os aconselhamentos
nutricionais ou outros semelhantes? Neste caso,
a polissemia que desencadeia esta confusão é a
palavra inglesa ‘pharmaceutical’, que tanto pode
ser utilizada como adjetivo (farmacêutico) ou como
nome genérico (o conjunto de medicamentos e
dispositivos médicos). Daqui que a dúvida sempre
permanecesse: pharmaceutical care são os cuidados
prestados por farmacêuticos, ou são os cuidados ao
redor do medicamento?
Com o intuito de alcançar uma definição
que unisse todos os que trabalham nesta área,
a Rede Europeia de Cuidados Farmacêuticos
[PCNE: Pharmaceutical Care European Network]
convocou para uma reunião investigadores na área
dos cuidados farmacêuticos de todo o Mundo.
Celebrou-se no passado 4 de Março de 2013 com
a presença de europeus, americanos e australianos.
Nesta reunião trabalhou-se com o esquema no
fundo representado na Figura 1. A definição final
acordada (ainda não publicada) foi “Pharmaceutical
care is the contribution of pharmacists to the care of
individuals in order to optimise medicines use and to
improve health outcomes”, o que poderia traduzirse em Português como “Cuidados farmacêuticos são
a contribuição dos farmacêuticos para os cuidados
dos indivíduos de forma a optimizar o uso dos
medicamentos e melhorar os resultados em saúde”.
Ainda que tivéssemos alcançado uma definição
unânime para Cuidados Farmacêuticos, não
podemos esquecer que existem alguns serviços que
90
Serviços farmacêuticos ou serviços das farmácias?
ser prestados nas farmácias, e que não têm que
ser necessariamente prestados por farmacêuticos. A
própria Portaria n.º 1429/2007 diz no seu primeiro
artigo, o relativo ao seu objeto, “A presente portaria
define os serviços farmacêuticos que podem ser
prestados pelas farmácias”; e no seu artigo terceiro
diz que os serviços têm que ser prestados “por
profissionais legalmente habilitados”, sem confinar
estes serviços aos farmacêuticos. Estes serviços
foram chamados por alguns cognitive pharmacy
services4, mas a tradução da palavra cognitivo
para o Português não satisfaz a uma maioria. Mais
recentemente foram denominados “professional
pharmacy services”, com uma definição5 claramente
diferenciadora da mencionada anteriormente para
cuidados farmacêuticos. Professional pharmacy
services consiste numa acção ou conjunto de acções
conduzidos ou organizados por uma farmácia,
prestados por um farmacêutico ou outro profissional
de saúde, que aplica os seus conhecimentos
especializados em saúde pessoalmente ou através de
um intermediário, a um doente/utente, população
ou outro profissional de saúde, para optimizar o
processo de cuidados de saúde, com o objectivo
de melhorar os resultados em saúde e o valor do
sistema de saúde.
A
C
Ainda que as definições pareçam clarificar-se,
fica ainda por resolver a capacidade de avaliação da
qualidade dos serviços prestados numa farmácia, e
portanto, a responsabilidade sobre eles. A posição
de representantes do INFARMED em diversas
reuniões parece fundamentar-se em que os serviços,
ainda que possam ser prestados por diferentes
profissionais (tal como estabelece a Portaria), devem
ser sempre prestados sob a responsabilidade do
Director Técnico de cada farmácia. Se assim for, os
serviços, ainda que prestados por outros, têm que
estar sob as áreas de conhecimento e experiência
do farmacêutico. Caso contrário não conseguirá
avaliar se os serviços estão a ser prestados seguindo
standards de boa prática ou não.
Para evitar a confusão, parece que o mais
apropriado seria utilizar duas denominações
diferentes: uma para os ‘serviços do farmacêutico’, e
outra para os ‘serviços da farmácia’. Ainda há muito
por fazer, quer nos serviços de farmacêuticos quer
nos de farmácias. O uso correcto da terminologia
deve ajudar a compreender e prestar serviços
de maior qualidade que melhorem a saúde dos
cidadãos, doentes ou não.
B
Figura 1: Cenário de discussão para a definição de Cuidados Farmacêuticos [pharmaceutical care]
A: Cuidados sobre os medicamentos (incluindo os cuidados fornecidos por outros profissionais da saúde); B: Cuidados fornecidos
por farmacêuticos (incluindo outros cuidados como, promoção da saúde, nutrição, etc); C: Cuidados fornecidos por farmacêuticos
sobre medicamentos (A∩B).
1 Farmacêutico In Infopédia. Porto: Porto Editora, 2003-2013. Disponível na www: <URL: http://www.infopedia.pt/lingua-portuguesa?qsFiltro=
0&qsExpr=farmac%C3%AAutico>. (acesso 25-Abril-2013)
2 Hepler CD, Strand LM. Opportunities and responsibilities in Pharmaceutical Care. Am J Hosp Pharm 1990; 47: 533-543.
3 van Mil JW, Fernandez-Llimos F. What is ‘pharmaceutical care’ in 2013? Int J Clin Pharm. 2013 Feb;35(1):1-2.
4 Roberts AS, Benrimoj SI, Chen TF, Williams KA, Aslani P. Implementing cognitive services in community pharmacy: a review of facilitators used
in practice change. Int J Pharm Pract 2006;14:163-170.
5 Moullin JC, Sabater-Hernandez D, Fernandez-Llimos F, Benrimoj SI. Defining professional pharmacy services in community pharmacy. Res
Soc Admin Pharm 2013 [epub, ahead of print].
91
Normas
92
93
NORMAS DE APRESENTAÇÃO DE ARTIGOS À ACTA FARMACÊUTICA PORTUGUESA
A Acta Farmacêutica Portuguesa, propriedade da Ordem dos Farmacêuticos, Secção Regional do Porto, aceita
para publicação artigos originais de investigação, artigos de revisão ou outros que contribuam para o desenvolvimento dos conhecimentos científicos na área das Ciências Farmacêuticas e dos Cuidados Farmacêuticos.
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palavras. Admitem-se ainda, entre quadros, figuras e fotografias, até 10 ilustrações. Qualquer artigo da iniciativa
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postos para publicação noutras revistas ou jornais.
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bibliográficas, palavras estrangeiras e nomes técnicos das classificações científicas. A indicação da casa decimal,
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94
Título
Acta Farmacêutica Portuguesa
Vol. 2 N.º 1
ISSN
2182-3340
Depósito Legal
335338/11
Execução Gráfica
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Volume 2, N.º 1 Ano: Janeiro/Junho 2013

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