Perguntas chave em - Sociedade Portuguesa Oncologia

Transcrição

“Material destinado à classe médica”
Perguntas chave em CÂNCER DE PULMÃO – 2.a Edição
1623541 - PRODUZIDO EM NOVEMBRO/2013
2014
2.ª Edição
COORDENADOR:
ARTUR KATZ
COORDENADOR: ARTUR
KATZ
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Perguntas chave em
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A R T U R K AT Z
CRM: 41625 – SP
Diretor do Serviço de Oncologia Clínica
Centro de Oncologia do Hospital Sírio‑Libanês
São Paulo – SP
Perguntas chave em
2.ª Edição
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Aknar Calabrich Carlos Vita Abreu
CRM: 21855 – BA
CRM: 70386 – SP
Oncologista
Clínica AMO (Assistência Multidisciplinar
em Oncologia)
Salvador – BA
Alessandro Wassum Mariani
CRM: 116960 – SP
Grupo de Neoplasias Pulmonares da Disciplina
de Cirurgia
Faculdade de Medicina
Universidade de São Paulo
São Paulo – SP
Bernardo Peres Salvajoli
CRM: 138854 – SP
Departamento de Radioterapia
Hospital do Coração (HCor)
São Paulo – SP
Carlos Gil Ferreira
INCA: 1003737
Laboratório de Pesquisa Translacional
Coordenação de Pesquisa Clínica e
Incorporação Tecnológica do Instituto
Nacional do Câncer José Alencar Gomes
da Silva (INCA)
Rio de Janeiro – RJ
Autores
Hospital Sírio-Libanês
Instituto do Câncer do Estado de São Paulo
São Paulo – SP
Cinthya Sternberg
INCA: 1003737
Laboratório de Pesquisa Translacional
Coordenação de Pesquisa Clínica e
Incorporação Tecnológica do Instituto
Nacional do Câncer José Alencar Gomes
da Silva (INCA)
Clarissa Maria Cerqueira Mathias
CRM: 10770 – BA
Núcleo de Oncologia da Bahia
Hospital Português
Salvador – BA
Daniel Deheinzelin
CRM: 48317 – SP
Departamento de Cardiopneumologia
Faculdade de Medicina da Faculdade
de São Paulo
Núcleo Avançado de Tórax
Hospital Sírio-Libanês
São Paulo – SP
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
III
Eldsamira Mascarenhas
Riad N. Younes
CRM: 16324 – BA
CRM: 51545 – SP
Departamento de Cirurgia da Faculdade
de Medicina da Universidade de São Paulo
Cirurgia Torácica dos Hospitais
Sírio-Libanês e São José
São Paulo – SP
Núcleo de Oncologia da Bahia
Hospital Português
Salvador – BA
Gustavo Fernando Veraldi Ismael
CRM: 82109 – SP
Ricardo Beyruti
Departamento de Oncologia Clínica
e Hematologia
Fundação e Hospital Amaral Carvalho
Jaú – SP
CRM: 26175 – SP
Grupo de Neoplasias Pulmonares
da Disciplina de Cirurgia
Faculdade de Medicina
Universidade de São Paulo
São Paulo – SP
Luiz Henrique de Lima Araujo
CRM: 52.79732.4 – RJ
Departamento de Grupo de Tumores
Torácicos Instituto Nacional de Câncer
Núcleo de Oncologia Torácica do Grupo COI
Mauro Zukin
CRM: 52.53835.3 – RJ
Grupo de Oncologia Toracica
do Instituto Nacional de Câncer
Diretor Técnico do Grupo COI
IV
Robson Ferrigno
CRM: 58149 – SP
Hospital Israelita Albert Einstein
Departamento de Oncologia Clínica
Hospital Nossa Senhora de Lourdes
São Paulo – SP
Autores
Apresentação
A. Katz
Capítulo 1
Avaliação clínica do paciente de risco com câncer de pulmão
D. Deheinzelin
Capítulo 2
Classificação biológica dos tumores de pulmão
C. Sternberg e C. Gil Ferreira
Capítulo 3
O impacto do novo estadiamento
R.N. Younes
Capítulo 4
Tratamento cirúrgico do câncer de pulmão
R. Beyruti e A. Wassum Mariani
Capítulo 5
Radioterapia pós-operatória do câncer de pulmão
C. Vita Abreu e Bernardo P. Salvajoli
Capítulo 6
Tratamento neoadjuvante e adjuvante do câncer de pulmão
A. Calabrich
Capítulo 7
Opções de tratamento local para pacientes medicamente inoperáveis
R. Ferrigno
Capítulo 8
Tratamento sistêmico do câncer de pulmão de células não pequenas
(primeira linha e manutenção)
C. Mathias e E. Mascarenhas
Capítulo 9
Tratamento sistêmico de segunda e terceira linhas do câncer de pulmão
de células não pequenas
M. Zukin e L.H. de Lima Araujo
Capítulo 10
Opções atuais de tratamento do tumor de pulmão de pequenas células
G.F. Veraldi Ismael
Índice
VII
1
7
17
25
33
43
51
57
65
73
V
American College of Cardiology
American College of Chest
Physicians
AHA
American Heart Association
AIT
acidente isquêmico transitório
AJCC
American Joint Committee on Cancer
ALK
anaplastic lymphoma kinase
ANVISA Agência Nacional de Vigilância
Sanitária
ASCO
American Society of Clinical Oncology
acidente vascular cerebral
AVC
BED
dose biológica efetiva
CPCNP
carcinoma/câncer de pulmão de
células não pequenas
CPPC
câncer de pulmão pequenas células
Cytotoxic T cell–associated Antigen 4
CTLA-4
CTV
volume-alvo clínico
DHL
desidrogenase láctica
difusão de monóxido de carbono
DLCO
EBUS
Ultrassom Broncoscópico
ECOG
Eastern Cooperative Oncology Group
EEC
extravazamento extracapsular
EGFR
receptor do fator de crescimento
epidérmico
EMEA
European Medicines Agency
EUS
Ultrassom Endoscópico
FDA
Food and Drug Administration
FISH
hibridização in situ fluorescente
IASLC
International Association for the
Study of Lung Cancer
ICC
insuficiência cardíaca congestiva
IC
intervalo de confiança
IMC
índice de massa corporal
IMRT
radioterapia com modulação da
intesidade de feixes
Lung ART Lung Adjuvant Radiotherapy Trial
NCCN
National Comprehensive Cancer
Network
ACC
ACCP
NF
NLST
N
OMS
PAAF
PCI
PCR
PDL1
PEM
PET-TC
PFS
PORT
ppo
PS
QT
RNM
RR
RT
SBRT
Abreviaturas
taxa de neutropenia febril
National Lung Screening Trial
taxa de neutropenia grau III-IV
Organização Mundial da Saúde
punção aspirativa por agulha fina
radioterapia profilática craniana
Polymerase Chain Reaction
Programmed Cell Death Ligand 1
pemetrexede
tomografia com emissão de pósitrons
progression-free survival
radioterapia pós-operatória
predito pós-operatório
performance status
quimioterapia
ressonância nuclear magnética
razão de risco
radioterapia
radioterapia estereotática corpórea
(Stereotactic Body Radiation
Therapy)
SEER
Surveillance, Epidemiology
and End Results
SG
sobrevida global
SLP
sobrevida livre de progressão
SNC
sistema nervoso central
STS GTDB banco de dados da Sociedade
Americana de Cirurgia Torácica
TC
tomografia computadorizada
TEMLA
Transcervical extended mediastinal
lymphadenectomy
TKI
inibidor da tirosina-quinase
TR
taxa de resposta
UICC
União Internacional Contra o Câncer
VAMLA
Video-assisted mediastinoscopic
lymphadenectomy
VI
via intravenosa
V/I
vinorelbina ou ifosfamida
VI
Apresentação
A primeira edição do livro 100 perguntas-chaves em câncer de pulmão teve extraordinária
aceitação entre os oncologistas brasileiros. Sua formatação peculiar e sua abordagem prática
e objetiva dos problemas e dúvidas que enfrentamos no dia a dia tornam este livro diferente
de todas as outras publicações que abordam este tema.
Por outro lado, a contínua divulgação de novos conhecimentos e informações nos obriga a uma constante atualização e revisão de nossas estratégias diagnósticas e terapêuticas.
Consequentemente, vimos a necessidade de editar uma nova versão desta obra.
O tratamento do câncer de pulmão constitui um desafio constante e diário na prática
do oncologista clínico. Desde a distribuição da primeira edição, foram publicados novos
estudos abordando a questão do rastreamento de indivíduos de alto risco, e, portanto,
estamos incluindo este importante tema nesta edição.
Os pacientes são tipicamente indivíduos tabagistas, com idade que varia entre 50 e 70 anos,
frequentemente portadores de importantes comorbidades clínicas, com déficits de função
respiratória e problemas cardiocirculatórios. A cuidadosa e meticulosa avaliação destes
pacientes torna-se absolutamente indispensável, não apenas para definir quais pacientes
reúnem condições clínicas de serem potenciais candidatos à ressecção cirúrgica, bem como
nos obriga a discutir as opções terapêuticas para os pacientes medicamente inoperáveis.
É absolutamente imperioso discutirmos estratégias de estadiamento e metodologias de
obtenção de tecido suficiente que nos permitam realizar um diagnóstico histológico e
molecular. O reconhecimento de novas alterações moleculares vem revolucionando o tratamento
da doença metastática e tornando a medicina personalizada uma realidade cada vez mais
próxima de nossa rotina.
Na maior parte dos casos, o diagnóstico é realizado em uma fase de doença avançada,
na qual a neoplasia é localmente avançada ou até mesmo metastática.
Desta maneira, neste livro procuramos abordar de forma prática e objetiva aspectos
críticos e relevantes, presentes no dia a dia do oncologista, procurando responder de forma
direta e objetiva 100 perguntas que estão presentes em nosso cotidiano profissional.
Os capítulos foram organizados procurando reproduzir o raciocínio clínico, de maneira a auxiliar nossos colegas no processo da avaliação do paciente e da consequente decisão terapêutica.
No primeiro capítulo do livro, procuramos de forma concreta, objetiva e acessível ao
oncologista discutir a metodologia e os critérios que devemos empregar para selecionar os
pacientes potencialmente candidatos a cirurgias e ressecções pulmonares. Esta avaliação,
realizada de maneira criteriosa e sistemática, permite melhor identificar os pacientes nos quais
uma ressecção pulmonar pode ser realizada de forma segura, visando reduzir a morbimortalidade dos procedimentos cirúrgicos potencialmente curativos.
O formato incomum deste livro, a meu ver altamente útil ao profissional envolvido com
o tratamento de pacientes portadores de câncer de pulmão, constitui uma importante
VII
A. Katz
Artur Katz
Diretor do Serviço de Oncologia Clínica
Centro de Oncologia do Hospital Sírio‑Libanês
São Paulo – SP
VIII
vantagem, pois aborda de maneira prática e objetiva as questões mais prevalentes e com
as quais nos deparamos diariamente em nossa vida profissional, uma vez que não adota o
padrão dissertativo habitual, por vezes enciclopédico e erudito, de muitos livros textos.
No desenvolvimento desta obra tivemos o privilégio de contar com profissionais altamente
experientes e competentes em suas respectivas áreas, que atenderam imediatamente ao
nosso convite e que compreenderam e implementaram com grande propriedade o formato
proposto com interesse e entusiasmo. O resultado, a meu ver, é extraordinário e altamente
instrutivo.
Espero que a segunda edição deste livro possa novamente surpreendê-los e agradá-los
e que se revele tão interessante e útil para nossos colegas quanto tem sido para mim.
Boa leitura!
Capítulo 1
D. Deheinzelin
Avaliação clínica do paciente
de risco com câncer de pulmão
COMO REALIZAR SCREENING
DE CÂNCER DE PULMÃO?
segue sendo o tratamento mais efetivo para
tumores de pulmão.
Quanto mais precoce o diagnóstico,
maior a chance de cura. Esse axioma da
oncologia foi comprovado em estudo
para screening com tomografia computadorizada (TC) de baixa dose anual em fumantes de mais de 55 anos de idade e
com mais de 30 anos-maço de tabagismo.
Comparado com radiografia de tórax, o scre‑
ening foi positivo em mais de 24% dos casos
com TC versus 9% com radiografia. As taxas
de falsos positivos para câncer ficaram acima de 95%. No entanto, a taxa de diagnóstico foi 13% (razão de risco [RR]: 1,13; intervalo de confiança [IC] 95%: 1,03-1,23)
maior e a mortalidade por câncer foi 20%
menor com TC1. Considerando a população
de risco, o screening pode representar uma
redução de 12.000 mortes por câncer de
pulmão ao ano nos EUA2. Esse resultado
estabeleceu que fumantes de alto consumo
devem ser avaliados com TC anual por três
anos consecutivos.
Após um resultado de imagem positivo,
cerca de 5% dos pacientes acabaram sendo
submetidos a um procedimento cirúrgico para
diagnóstico e tratamento no primeiro ano.
Nos casos de tumores em estádio I, a ressecção cirúrgica acabou sendo o tratamento
único na maioria dos casos3. Esse resultado
confirma que a ressecção cirúrgica anatômica
COMO AVALIAR O PACIENTE
Dadas as suas características funcionais,
as determinantes de ressecabilidade, a possibilidade de diagnóstico de comorbidades,
algumas passíveis de intervenção prévia, e as
peculiaridades do tratamento, que pode envolver mais de uma modalidade, é consenso
que todo paciente com tumor de pulmão
deve ser avaliado por uma equipe multidisciplinar. Esta equipe é composta por um cirurgião torácico, um oncologista, um radioterapeuta e um pneumologista4.
Sempre que plausível e possível, o objetivo
do tratamento deve ser a ressecção. A mortalidade é da ordem de 4 a 7% para lobectomias e 8-14% para pneumectomias5.
A avaliação pré-operatória pode reduzir
não só os riscos de mortalidade, como também predizer os riscos de morbidades no
pós-operatório. A presença de disfunção renal e de eventos cardíacos graves (arritmias,
infarto agudo de miocárdio e insuficiência
cardíaca descompensada) no pós-operatório
de ressecção de câncer de pulmão eleva a
mortalidade para mais de 30%6. Esse tipo de
disfunção pode e deve ser avaliado previamente, e medidas agressivas de tratamento,
principalmente de doenças cardiovasculares,
1
D. Deheinzelin
COMO AVALIAR O RISCO
DE EVENTOS CARDÍACOS?
O PACIENTE DEVE PARAR
DE FUMAR PARA A CIRURGIA?
O uso de escores obtidos a partir de dados obtidos na história e exame físico tem
sido advogado. Recentemente o índice de
risco cardíaco revisado foi adaptado para pacientes submetidos a cirurgias torácicas e validado em população externa8. O índice é
obtido com a soma dos seguintes itens:
– Creatinina sérica > 2,0 mg/dl; 1 ponto.
– Doença cerebrovascular (acidente vascular cerebral [AVC] ou acidente isquêmico transitório [AIT]); 1,5 ponto.
– Doença isquêmica de miocárdio; 1,5
ponto.
– Indicação de pneumectomia; 1,5 ponto.
Entre os intervalos 0,1-1,5, > 2,5 a curva
ROC demonstrou uma boa especificidade do
teste. Uma vez identificados, pacientes com
risco maior devem ser encaminhados para a
investigação cardiológica, exceto quando a cirurgia é urgente. Quando a cirurgia é urgente,
o uso de b-bloqueadores, mesmo sem diagnóstico confirmatório de insuficiência coronariana, está associado à redução de risco.
Em cirurgias eletivas, esses pacientes devem ser avaliados com testes diagnósticos não
invasivos de insuficiência coronariana e outras
morbidades cardíacas, como disfunção valvar
e arritmias, antes do procedimento torácico.
Em particular as seguintes condições devem
ser investigadas: síndrome coronária instável,
infarto recente, insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV, bloqueios atrioventriculares,
arritmias ventriculares e supraventriculares,
2
incluindo fibrilação atrial com frequência maior
do que 100, estenose aórtica com gradiente
maior que 40 mmHg ou área menor do que
1 cm2 e estenose mitral sintomática. Por se
tratar de condições com implicações prognósticas na cirurgia, em caso de confirmação
diagnóstica, a prioridade de tratamento
deve ser discutida caso a caso. Pacientes com
risco acima de um devem receber b-bloqueadores no transoperatório sempre que possível9.
devem ser tomadas anteriormente ao procedimento pulmonar7
A avaliação de função pulmonar, em particular quando é possível predizer a função
remanescente após a cirurgia, é fundamental. Além de ser preditora de ressecabilidade
e de mortalidade, a função pulmonar é preditora de morbidade e qualidade de vida
após o tratamento5.
Estudos randomizados mostram de maneira geral que a cessação de tabagismo
antes da cirurgia está associada a uma redução significativa de incidência de complicações no pós-operatório de cirurgias em geral.
Em metanálise de cerca de 550 pacientes
randomizados, esses resultados mostram uma
redução de risco de mais de 40% (RR: 0,59;
IC 95%: 0,41-0,85; p < 0,01). Mais ainda,
é possível verificar que cada semana a mais
de cessação se correlaciona com redução
progressiva. E mais, os estudos mostram
uma redução nas taxas de complicações gerais de pacientes não fumantes no momento
da cirurgia versus fumantes ativos (RR: 0,76;
IC 95%: 0,69-0,84; p < 0,001). Complicações pulmonares especificamente também têm
uma redução significativa (RR: 0,81; IC 95%:
0,70-0,93; p < 0,003), bem como a frequência de complicações de ferida cirúrgica
(RR: 0,73; IC 95%: 0,61-0,87, p < 0,0006)10.
Estratégias que incluem aconselhamento,
psicoterapia breve a adesivos de reposição
de nicotina se mostraram efetivos para obter
cessação de tabagismo e redução de complicações perioperatórias11.
COMO AVALIAR
A FUNÇÃO PULMONAR?
Todo paciente candidato à ressecção
pulmonar deve fazer uma prova de função
TODO PACIENTE DEVE FAZER
TESTE CARDIOPULMONAR
DE ESFORÇO?
O exame de avaliação de função pulmonar mais sensível é a realização de teste cardiopulmonar de esforço. Neste exame é medido o consumo máximo de oxigênio, que é
uma variável determinada tanto pelo pulmão, incluindo volumes e difusão, como
pelo coração, ou mais precisamente, pelo
fluxo sanguíneo no território pulmonar.
Quando o VO2 máx é maior que 75% do
predito ou maior do que 20 ml.Kg-1.min-1,
pode-se proceder para cirurgias até pneumectomia sem outros estudos. Quando o
VO2 máx é menor do que 35% do predito ou
menor do que 10 ml.Kg-1.min-1, qualquer
ressecção está contraindicada.
Nos casos intermediários, deve-se calcular o valor pós-operatório utilizando a fórmula acima, ou, se possível, utilizando a
porcentagem de fluxo medida em cintilografia de perfusão. Quando o VO2 máx ppo é
menor do que 35% do predito ou menor
do que 10 ml.Kg-1.min-1, qualquer ressecção
está contraindicada12.
pulmonar. A espirometria é mandatória,
porém o ideal é fazer uma prova completa
com medida da difusão de monóxido de
carbono (DLCO).
Quando os parâmetros de DLCO e de
volume expiratório forçado em 1s (VEF1) estão acima de 80% do predito, o paciente
pode ser encaminhado para ressecção até
pneumectomia sem mais avaliações. Se esses parâmetros estão abaixo de 80% do
predito, pode-se calcular o predito pós-operatório (ppo). Neste caso, divide-se o valor
predito obtido pelo número de segmentos
pulmonares funcionais e multiplica-se este
resultado pela diferença entre o total de
segmentos funcionais e o número de segmentos ressecados. Vale lembrar que, caso
não haja segmentos obstruídos, o número
de segmentos normais é 19. Este cálculo
vale para DLCO e VEF1, bem como para parâmetros de consumo máximo de oxigênio
(VO2 máx) obtido no teste de esforço cardiopulmonar. Valores preditos pós-operatórios
menores de 40% estão associados a altas
taxas de morbimortalidade pós-operatória.
Valores intermediários devem ser interpretados com cautela, já que o VEF1 ppo tende a
subestimar as mudanças mecânicas imediatas à cirurgia. Nesta fase ocorre uma diminuição de ventilação causada pela dor, bem
como uma redução da complacência da caixa torácica causada por edema e presença
de drenos.
QUAL O IMPACTO DE PROGRAMAS
DE REABILITAÇÃO PULMONAR NO
PRÉ-OPERATÓRIO?
Os estudos de programas de reabilitação
em pré-operatório de câncer de pulmão em
geral são de pequenos grupos de pacientes
muito bem selecionados. Nestes estudos, o
tempo e o tipo de reabilitação não são padronizados, e, portanto, fica difícil extrapolar
um impacto sistemático deste tipo de abordagem. Não existem estudos randomizados
nem estudos que tenham avaliado o impacto sobre variáveis como mortalidade e incidência de complicações.
Em duas séries com 13 e 12 pacientes,
foi verificado um aumento de VO2 máx de
aproximadamente 2,5 ml.Kg-1.min-1. Como
vimos anteriormente, essa pode ser a diferença necessária para definir a ressecabilidade de um paciente.
Além de melhorar a capacidade de exercício, programas de reabilitação e mesmo um
único dia de fisioterapia respiratória têm sido
associados em séries pequenas a menor tempo de permanência e menor incidência de
complicações específicas, como atelectasias.
A associação de fisioterapia pré e pós-operatória está relacionada, em uma série
pequena e randomizada, a um aumento de
3
D. Deheinzelin
Avaliando retrospectivamente o banco de
dados de ressecções pulmonares da França,
Rivera, et al. verificaram uma incidência global
de 6,7% fístulas com mais de 7 dias de duração em mais de 20.000 cirurgias. Sexo masculino, IMC menor do que 24 kg/m2, escore de
dispneia crescente, presença de adesões pleurais, tamanho da ressecção (segmentectomia
vs lobectomia vs bilobectomia), ressecção de
bolhas intraparenquimatosas, cirurgia redutora
de volume e cirurgia em lobos superiores estiveram associadas a maior risco de fístula16.
Assim, variáveis de fácil obtenção na avaliação pré-operatória podem predizer fístulas e
permitir medidas adequada de controle.
É POSSÍVEL AVALIAR O RISCO DE
FÍSTULA BRONCO-PLEURAL EM
PÓS-OPERATÓRIO DE RESSECÇÃO
A partir do mesmo banco de dados francês, com mais de 18.000 ressecções para
câncer de pulmão, Bernard, et al. verificaram
que idade, sexo masculino, o escore ASA,
performance status, VEF1 (porcentagem do
predito), IMC, lado e extensão de ressecção,
estádio, presença de bronquite crônica, doença coronariana (ICO), insuficiência cardíaca
congestiva (ICC), alcoolismo, história prévia
de tumor e finalmente cirurgia torácica anterior estão relacionadas a maior mortalidade
de forma uni e multivariada17.
Considerando somente pneumectomias,
com base no banco de dados da Sociedade
Americana de Cirurgia Torácica (STS GTDB),
Shapiro, et al. analisaram mais de 1.200 procedimentos e verificaram os seguintes preditores de morbidade e mortalidade (respectivamente incidência de 30,4 e 5,6%): idade
maior do que 65 anos, sexo masculino, presença de ICC, VEF1 < 60% do predito, pneumonectomia extrapleural e quimiorradioterapia neoadjuvante18.
Com base nesse mesmo banco de dados,
foi possível predizer maior risco de óbito em
Fístulas bronco-pleurais são uma das
complicações mais temidas neste tipo de cirurgia. Além de acarretar maior mortalidade,
a morbidade deste tipo de complicação é
altíssima.
Avaliando mais de 600 pacientes em um
centro e validando os resultados em outro
centro, Brunelli, et al. criaram um índice que
leva em conta idade maior do que 65 anos
(1 ponto); presença de adesões pleurais (1
ponto); VEF1 menor do que 80% (1,5 ponto)
e índice de massa corporal (IMC) menor do
25,5 kg/m2 (2 pontos). Utilizando esse escore foi observada uma incidência de fistulas de
0-1,4% dos casos com escore 0; de 5-6,7%
em pacientes com escore 1; de 11-12,5% em
pacientes com escore entre 1,5 e 3 e finalmente uma incidência proibitiva de fístulas
que variou entre 25,7 a 29% dos casos com
escore maior do que 3 pontos15.
4
volumes pulmonares quando comparados
com o predito pós-operatório.
Em um estudo retrospectivo de mais de
780 pacientes submetidos à ressecção antes e depois de implementado um programa de fisioterapia no pós-operatório, foi
verificada uma redução de cerca de 3 vezes
na incidência de complicações pós-operatórias em pacientes submetidos à fisioterapia (4,7 vs 15,5%). Este programa foi mais
efetivo para aqueles com maior idade e menor VEF1, exatamente aqueles com maior
morbidade13.
Na ausência de grandes estudos randomizados, podemos concluir que a reabilitação pré-operatória deve ser considerada em
casos limite, não havendo consenso de sua
indicação em todos os casos14. A fisioterapia
respiratória no pós-operatório está sempre
indicada.
É POSSÍVEL AVALIAR O RISCO
DE ÓBITO EM PÓS-OPERATÓRIO DE
RESSECÇÃO DE CÂNCER DE
PULMÃO?
QUAL O PROGNÓSTICO DE
PACIENTES CANDIDATOS À
RESSECÇÃO NÃO OPERADOS
EM FUNÇÃO DA AVALIAÇÃO
PRÉ-OPERATÓRIA?
Utilizando os critérios de função pulmonar descritos acima, Puente-Maestú, et al.,
na Espanha, estudaram três grupos de pacientes prospectivamente. Todos os pacientes tinham, à entrada, DLCO e VEF1 < 80%
do predito. O primeiro grupo tinha DLCO e
VEF1 ppo > 40% do predito (Grupo A), o
segundo grupo apresentava ou DLCOppo ou
VEF1 ppo < 40% ou ambos entre 30 e 40%
do predito (Grupo B), e finalmente um terceiro grupo com função semelhante à entrada que não foi operado.
Os pacientes operados tiveram uma mortalidade perioperatória de 6,4% e uma probabilidade de estar vivos em dois anos na
regressão de Kaplan-Meier de 62%. Os grupos A e B tiveram uma incidência de morbidades semelhante; porém, uma mortalidade
diferente (1,9% no grupo A vs 13,5% no
grupo B), confirmando a habilidade do algoritmo proposto de identificar pacientes de
risco. O dado mais importante é que, embora
comparáveis em termos de idade e extensão
da doença, os pacientes não operados tiveram
uma probabilidade menor do que 20% de
estarem vivos em dois anos, o que torna a
diferença entre operar ou não altamente significativa (p < 0,01). Embora pior função
pulmonar no pós-operatório esteja associada de fato a maior risco, deve-se proceder,
sempre que possível, a cirurgia para ressecção
de câncer de pulmão20.
O uso de radioterapia acelerada de alta
dose tem sido o tratamento indicado para
pacientes cuja função pulmonar não permite
ressecção cirúrgica. Não existem estudos
randomizados para comparar a cirurgia com
a radioterapia. Em estudos de séries, os pacientes submetidos à radioterapia são mais
velhos e têm pior função pulmonar, o que
modifica os estudos de sobrevida. Quando
utilizadas correções por propensão para
morrer, a radioterapia não se mostra inferior
à cirurgia21.
Procedimentos radioterápicos influenciam negativamente a função pulmonar. O
uso de radioterapia conformacional ou de
irradiação de prótons esta associada à redução de DLCO durante os primeiros 4 meses,
nos 8 meses seguintes e após 1 ano. Nestes
períodos, alguns pacientes apresentaram
piora do FEV1, enquanto outros apresentaram até melhora. Esta variação independeu
do tipo de técnica radioterápica. Portanto,
pacientes com difusão muito limítrofes poderão ter comprometimento funcional significativo, embora menor do que o verificado
com cirurgia22.
BIBLIOGRAFIA
ressecção pulmonar (18.800 procedimentos
analisados) com as seguintes variáveis:
pneumectomia, bilobectomia, escore ASA,
performance status de Zubrod, presença de
disfunção renal, quimiorradioterapia prévia,
uso de corticosteroides, idade, cirurgia de
urgência, sexo masculino, VEF1 (porcentagem
do predito) e IMC.
Novamente, variáveis de fácil obtenção
no pré-operatório podem predizer o risco de
óbito e permitir maior clareza na programação de cirurgias junto ao paciente portador
de câncer de pulmão19.
1.Aberle DR, Adams AM, Berg CD, et al. Reduced lungcancer mortality with low-dose computed tomographic
screening. N Engl J Med. 2011;365(5):395-409.
2. Ma J, Ward EM, Smith R, Jemal A. Annual number of lung
cancer deaths potentially avertable by screening in the
United States. Cancer. 2013;119(7):1381-5.
3.Church TR, Black WC, Aberle DR, et al. Results of initial
low-dose computed tomographic screening for lung cancer. N Engl J Med. 2013;368(21):1980-91.
4.Colice GL, Shafazand S, Griffin JP, Keenan R, Bolliger CT;
American College of Chest Physicians. Physiologic evaluation of the patient with lung cancer being considered for
resectional surgery: ACCP evidenced-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest. 2007;132(3
Suppl):161S-77S.
5.van Tilburg PM, Stam H, Hoogsteden HC, van Klaveren
RJ. Pre-operative pulmonary evaluation of lung cancer
5
D. Deheinzelin
6
15.Brunelli A, Varela G, Refai M, et al. A scoring system to
predict the risk of prolonged air leak after lobectomy. Ann
Thorac Surg. 2010;90(1):204-9.
16. Rivera C, Bernard A, Falcoz PE, et al. Characterization and
prediction of prolonged air leak after pulmonary resection:
a nationwide study setting up the index of prolonged air
leak. Ann Thorac Surg. 2011;92(3):1062-8.
17. Bernard A, Rivera C, Pages PB, Falcoz PE, Vicaut E, Dahan
M. Risk model of in-hospital mortality after pulmonary
resection for cancer: a national database of the French
Society of Thoracic and Cardiovascular Surgery (Epithor).
J Thorac Cardiovasc Surg. 2011;141(2):449-58.
18.Shapiro M, Swanson SJ, Wright CD, et al. Predictors of
major morbidity and mortality after pneumonectomy utilizing the Society for Thoracic Surgeons General Thoracic
Surgery Database. Ann Thorac Surg. 2010;90(3):927-34.
19.Kozower BD, Sheng S, O’Brien SM, et al. STS database risk
models: predictors of mortality and major morbidity for lung
cancer resection. Ann Thorac Surg. 2010;90(3): 875-81.
20.Puente-Maestú L, Villar F, González-Casurrán G, et al.
Early and long-term validation of an algorithm assessing
fitness for surgery in patients with postoperative FEV and
diffusing capacity of the lung for carbon monoxide < 40%.
Chest. 2011;139(6):1430-8.
21. Jimenez MF, van Baardwijk A, Aerts HJ, et al. Effectiveness
of surgery and individualized high-dose hyperfractionated
accelerated radiotherapy on survival in clinical stage I
non-small cell lung cancer. A propensity score matched
analysis. Radiother Oncol. 2010;97(3):413-7.
22.Lopez Guerra JL, Gomez DR, Zhuang Y, et al. Changes in
Pulmonary Function after Three-Dimensional Conformal
Radiotherapy, Intensity-Modulated Radiotherapy, or Proton
Beam Therapy for Non-Small-Cell Lung Cancer. Int J Radiat
Oncol Biol Phys. 2012 Mar 13.
patients: a review of the literature. Eur Respir J.
2009;33(5):1206-15.
6.Kozower BD, Sheng S, O’Brien SM, et al. STS database
risk models: predictors of mortality and major morbidity
for lung cancer resection. Ann Thorac Surg. 2010;90(3):
875-81.
7. Brunelli A, Charloux A, Bolliger CT, et al. ERS/ESTS clinical
guidelines on fitness for radical therapy in lung cancer
patients (surgery and chemo-radiotherapy). Eur Respir J.
2009;34(1):17-41.
8.Ferguson MK, Celauro AD, Vigneswaran WT. Validation
of a modified scoring system for cardiovascular risk associated with major lung resection. Eur J Cardiothorac
Surg. 2012;41(3):598-602.
9.Auerbach A, Goldman L. Assessing and reducing the cardiac risk of noncardiac surgery. Circulation. 2006;113(10):
1361-76.
10.Mills E, Eyawo O, Lockhart I, Kelly S, Wu P, Ebbert JO.
Smoking cessation reduces postoperative complications: a
systematic review and meta-analysis. Am J Med. 2011;
124(2):144-154.
11.Thomsen T, Villebro N, Møller AM. Interventions for preoperative smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev.
2010;(7):CD002294.
12. Varela G. Assessment of pulmonary function prior to lung
resection. Arch Bronconeumol. 2009;45(12):575-6.
13.Novoa N, Ballesteros E, Jiménez MF, Aranda JL, Varela G.
Chest physiotherapy revisited: evaluation of its influence
on the pulmonary morbidity after pulmonary resection.
Eur J Cardiothorac Surg. 2011;40(1):130-4.
14.Nagarajan K, Bennett A, Agostini P, Naidu B. Is preoperative physiotherapy/pulmonary rehabilitation beneficial in
lung resection patients? Interact Cardiovasc Thorac Surg.
2011;13(3):300-2.
Classificação biológica
dos tumores de pulmão
C. Sternberg e C. Gil Ferreira
O CÂNCER DE PULMÃO TEM
COMPONENTE HEREDITÁRIO?
Alguns tipos de câncer, como o de ovário
e o de cólon, sabidamente podem ter um
componente hereditário. No câncer de pulmão, o papel da hereditariedade não está
bem estabelecido; no entanto, possuir história familiar de câncer de pulmão aumenta o
risco em certo grau. Casos de câncer de
pulmão hereditários são mais frequentes em
mulheres, não fumantes e pacientes com
câncer de pulmão de início precoce (que
ocorre antes dos 60 anos). Em geral, estima-se que 1,7% dos casos de câncer de pulmão
até a idade de 68 anos seja hereditário1.
Vários fatores estão associados ao câncer de
pulmão hereditário, incluindo:
–Grau de parentesco: possuir parentesco
de primeiro grau (pais, irmãos ou filhos)
com pacientes de câncer de pulmão praticamente dobra o risco de desenvolver a
doença. Esse risco é maior para as mulheres e para fumantes. Ter um parente
de segundo grau (tia, tio, sobrinho ou
sobrinha) com câncer de pulmão aumenta o risco em cerca de 30%.
–Tabagismo: indivíduos fumantes que desenvolvem câncer de pulmão são menos
propensos a ter uma história familiar do
que os indivíduos não fumantes que desenvolvem câncer de pulmão. Dito isto,
no entanto, para aqueles que têm uma
Capítulo 2
predisposição genética para câncer de
pulmão, o tabagismo parece aumentar
esse risco.
–Tipo de câncer de pulmão: os estudos
variam quanto aos tipos de cânceres de
pulmão que têm o maior componente hereditário, mas aqueles com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP)
são mais propensos a ter uma história
familiar de câncer de pulmão do que
aqueles com câncer de pulmão de pequenas células (CPPC).
–Raça: negros com parentes de primeiro
grau com câncer de pulmão têm um
maior risco para a doença de início precoce do que os brancos. Esse risco aumenta em fumantes.
–Outros tipos de câncer hereditário: em
geral, ter uma história familiar de outros
tipos de câncer além do de pulmão não
parece aumentar o risco de desenvolver
câncer de pulmão. Por outro lado, aqueles que desenvolvem mais de um câncer
primário do pulmão são significativamente
mais suscetíveis a ter uma predisposição
genética.
EXISTEM DIFERENTES SUBTIPOS
MOLECULARES DE CÂNCER DE
PULMÃO?
Sim. Inicialmente, o câncer de pulmão
era classificado com base apenas em suas
7
C. Sternberg, C. Gil
QUE TIPOS DE ALTERAÇÕES
MOLECULARES PODEM
ACONTECER NO CÂNCER
DE PULMÃO?
Amplificações e mutações do DNA são
frequentemente observadas na etiologia do
câncer de pulmão. As mutações no TP53
são detectadas em aproximadamente 50%
de todos os casos de câncer de pulmão. Já
as mutações no gene KRAS foram descritas
como uma das primeiras alterações genéticas associadas a essa neoplasia e estão presentes em 10-15% dos casos de CPCNP,
mais frequentemente em adenocarcinomas
(20-30%). Inicialmente, a identificação dessa
mutação ganhou relevância diagnóstica,
uma vez que estudos iniciais associaram essas mutações à resistência primária ao tratamento com moléculas inibidoras do receptor
do fator de crescimento epidérmico (EGFR);
no entanto, estudos posteriores não confirmaram tal associação, e o assunto continua
em debate. Outra associação solidamente
estabelecida reside entre mutações ativadoras do gene EGFR e o tratamento bem-sucedido com inibidores do EGFR. As mutações
8
estão presentes em aproximadamente 10-15%
dos carcinomas do pulmão, principalmente em
adenocarcinomas. Desde meados de 2009,
a identificação de mutações no EGFR tem
sido o requisito necessário para a primeira
linha de tratamento com gefitinibe, um inibidor de EGFR. Dentro dos subgrupos de
tumor com mutações ativadoras do EGFR, as
taxas de resposta observadas são substancialmente mais elevadas do que as observadas com a quimioterapia convencional. No
entanto, após tratamento com inibidores de
EGFR, parte dos pacientes desenvolve resistência que, em grande parte dos casos, está
associada ao aparecimento de novas mutações no EGFR. Outras mutações que potencialmente podem-se tornar alvos terapêuticos em CPCNP ocorrem em BRAF e PI3K; no
entanto, o percentual de incidência dessas é
limitado (aproximadamente 2 e 1%, respectivamente). Além de mutações e amplificações, os pacientes de CPCNP podem apresentar translocações importantes para o
desenvolvimento tumoral. A translocação/
fusão EML4-ALK (aproximadamente 4% em
CPCNP) torna a quinase ALK constitutivamente ativada e, tal qual como ocorre ao longo de
terapias com inibidores de EGFR, após uso
de crizotinibe – um inibidor de ALK – os pacientes também passam a apresentar resistência à terapia. Outra fusão recentemente relatada envolve o gene ROS1, que codifica uma
proteína quinase receptora que se encontra
translocada entre 1,7-2,6% dos casos de
CPCNP. Afortunadamente, a presença de fusões de ROS também confere sensibilidade
ao crizotinibe. No CPPC, amplificações de
certos oncogenes foram confirmadas, especialmente do gene MYC e, sabidamente, muitos destes tumores apresentam mutações
em TP53. Mutações pontuais de ativação, tal
como ocorrem no gene EGFR e KRAS, não
foram observadas, fato esse que pode explicar
porque abordagens que utilizam a terapia-alvo molecular não foram bem-sucedidas até o
presente nesse subtipo de câncer de pulmão.
características histológicas. No entanto, a
natureza extremamente heterogênea dentro
das categorias histológicas de câncer de pulmão tornou-se mais evidente ao longo da
última década. Em geral, o câncer de pulmão avançado é uma neoplasia agressiva
com um prognóstico ruim, e a descoberta
de múltiplos mecanismos moleculares subjacentes ao desenvolvimento, à evolução e ao
prognóstico do câncer de pulmão, no entanto, criou novas oportunidades para as terapias-alvo e o aumento de seus benefícios. Os
diferentes subtipos moleculares de câncer de
pulmão exibem diferenças no prognóstico, e
as terapias específicas já estão disponíveis,
tanto comercialmente como em caráter exploratório, para pacientes portadores de diversos subtipos moleculares.
Alterações em KRAS, EGFR e EML4-ALK
e fusões de ROS1 são consideradas como
mutuamente exclusivas. Já mutações em TP53
e PI3K podem ocorrer em concomitância com
outras mutações, como, por exemplo, em
KRAS. Na literatura existem relatos de co-ocorrência de mutações em KRAS e EGFR/KRAS e
BRAF/BRAF e EGFR, e, embora esses casos
sejam raros, podem chegar a perfazer 5%
de algumas coortes. O significado clínico de
tais achados deve ainda ser estabelecido.
O QUE SÃO BIOMARCADORES?
Biomarcador é uma molécula biológica,
encontrada no sangue e em outros fluidos
corporais ou tecidos, que é um sinal de um
processo normal ou anormal, ou de uma
condição ou doença. Biomarcadores também são referidos como marcadores moleculares e assinaturas moleculares (quando
analisados em grupo). Um biomarcador preditivo indica o provável efeito do tratamento
sobre o paciente (também chamado indicador de risco), um biomarcador de diagnóstico revela se uma doença já existe no organismo e o biomarcador prognóstico indica
como uma doença particular pode progredir
em um caso individual, independentemente
de tratamento. Em oncologia, biomarcadores tumorais são alterações genéticas, proteínas endógenas ou metabólitos cujas quantidades ou modificações são indicativos do
estado do tumor, características de progressão e resposta a terapias. Eles estão presentes em tecidos tumorais ou fluidos corporais
e compreendem uma grande variedade de
moléculas, incluindo fatores de transcrição,
receptores da superfície celular e proteínas
secretadas. A identificação, a validação e o
estabelecimento de marcadores tumorais
eficazes têm sido o objetivo de um grande
número de grupos e instituições de pesquisa, uma vez que os marcadores têm o potencial para reduzir as taxas de mortalidade
por câncer, facilitando o diagnóstico de câncer em estágios iniciais e ajudando a individualizar os tratamentos. Durante a última
década, uma melhor compreensão dos processos de carcinogênese e de progressão
tumoral revelou um grande número de potenciais marcadores tumorais. Além disso, o
uso de novas tecnologias, como micro arrays
de tecidos e RNA, matrizes de anticorpos e
espectrometria de massa, aumentou a expectativa de que vários outros serão estabelecidos em um futuro próximo.
É POSSÍVEL QUE DIVERSAS
ALTERAÇÕES SEJAM
CONCOMITANTES
EM UM MESMO TUMOR?
QUE TESTES MOLECULARES JÁ
SÃO UTILIZADOS NA CLÍNICA?
A busca e o estabelecimento de novos
biomarcadores nos últimos anos causaram
uma revolução no entendimento molecular
do CPCNP. Grande progresso tem sido feito
na clínica, com a introdução de terapias-alvo
anti-EGFR e antiangiogênicas. Esses avanços
levaram ao desenvolvimento de uma multiplicidade de biomarcadores preditivos e prognósticos disponíveis comercialmente. Em particular, mutações no EGFR e translocações em
EML4/ALK atingiram validação clínica e foram incorporadas nos paradigmas atuais de
tratamento. Assim, uma análise detalhada
das características de base do paciente aliada ao uso apropriado de exames disponíveis
garante um aumento de benefício no tratamento de rotina de pacientes com CPCNP.
COMO SÃO DETECTADAS
AS MUTAÇÕES NO RECEPTOR
DO FATOR DE CRESCIMENTO
EPIDÉRMICO?
Sabidamente, a presença de mutações em
EGFR prediz resposta clínica a terapias anti-EGFR. As mutações associadas ao aumento
9
10
disponível para análise molecular. Nos últimos anos, métodos alternativos vêm sendo
desenvolvidos e já são utilizados em diversos
centros diagnósticos. O mais utilizado e validado é o método que utiliza kits “fechados”,
que permitem apenas a testagem de certas
variantes mais comuns do EGFR, ou seja,
mutações novas ou pouco representativas
não serão detectadas. Estes testes baseiam-se
na tecnologia de Polymerase Chain Reaction
(PCR) em tempo real, também permitindo o
uso de material embebido em parafina. Este
método tem a vantagem de oferecer resultados em um curto espaço de tempo, além
de ter maior sensibilidade. No entanto, é
uma tecnologia que agrega custo ao procedimento diagnóstico e exige equipamentos
específicos que muitas vezes não estão disponíveis nas instituições.
da sensibilidade a inibidores de EGFR são
encontrados majoritariamente nos éxons
18 a 21 do domínio da tirosina-quinase do
EGFR. Embora um espectro amplo de diferentes mutações se encontre catalogado em
diversos bancos de dados alimentados por
médicos e pesquisadores no mundo todo, dois
tipos de alterações são mais comumente encontradas: deleções curtas in frame no éxon
19, agrupadas em torno dos resíduos de aminoácidos 747-750, e a mutação pontual L858R
no éxon 21. Juntas, estas alterações perfazem
aproximadamente 90% de todas as mutações
ativadoras do EGFR encontradas em pacientes
com CPCNP18,19. Outras mutações ativadoras
menos frequentes incluem mutações pontuais
no éxon 18 (incluindo mutações no códon
719) e mutações pontuais e inserções in fra‑
me no éxon 20 (incluindo T790M – mutação
que confere resistência à terapia com inibidores da tirosina-quinase [TKIs]).
Até recentemente, o padrão ouro para
testar a presença de mutação no gene EGFR
envolvia o sequenciamento direto de DNA
extraído de amostras de tecido tumoral, obtidos por biópsia ou por análise do material
de ressecção. Este material se apresenta, em
geral, sob a forma de blocos de diagnóstico
fixados em formalina e embebidos em parafina. O sequenciamento direto, no entanto,
tem uma baixa sensibilidade, além de ser um
processo complexo e demorado – e seu sucesso depende da normalização não somente das práticas de laboratório de diagnóstico, mas também do manuseio, da estocagem
e da manipulação geral na fase pré-analítica
(isto é, todo o processo desde a obtenção
da amostra até sua inclusão no bloco de
parafina). Além disso, o tipo de material obtido também pode influenciar na obtenção
dos resultados. Sabemos que, como a maior
parte de nossos pacientes é diagnosticada em
estádios avançados da doença, a grande parte das biópsias é realizada através do método
de punção aspirativa por agulha fina (PAAF),
limitando assim a quantidade de material
O PROGNÓSTICO DE UM PACIENTE
É DIFERENTE DEPENDENDO DAS
DIVERSAS ALTERAÇÕES
MOLECULARES?
– Mutações em KRAS: O KRAS está mutado em aproximadamente 20% dos casos
de câncer de pulmão, e cerca de 97%
das mutações do KRAS em CPCNP envolve os códons 12 ou 13. Mutações do
KRAS são incomuns em carcinomas de
células escamosas de pulmão. No entanto, o significado prognóstico para a sobrevida no câncer do pulmão de mutações
nesse proto-oncogene ainda é controverso. Recentemente, uma metanálise de
mais de 53 estudos avaliou as mutações
de KRAS em pacientes com CPCNP2. As
mutações de KRAS foram identificadas
como um fator prognóstico negativo
com razão de risco (RR) para óbito de
1,40; intervalo de confiança (IC) 95%:
1,18-1,65. Entre adenocarcinomas, o
subtipo histológico mais propenso a
apresentar mutações no KRAS RR: 1,50;
IC 95%: 1,26-1,80. Infelizmente, uma
melhores em todos os desfechos avaliados, incluindo sobrevida, em comparação com pacientes com tumores do tipo
selvagem EGFR, independentemente da
terapia. Vários outros estudos obtiveram
resultados semelhantes, demonstrando
que pacientes com CPCNP com mutações em EGFR têm um prognóstico mais
favorável que os pacientes com tipo selvagem do EGFR5,6. Dado que em nenhum desses estudos os pacientes receberam tratamento com inibidores de
EGFR, estes resultados sugerem fortemente que a presença destas mutações
é preditiva de melhor resultado para pacientes com CPCNP, independentemente
de qualquer tratamento recebido.
– Fusão EML4-ALK: A fusão oncogênica
EML4-ALK representa um dos mais novos alvos moleculares no CPCNP. Os pacientes positivos para EML4-ALK têm
características clínicas e patológicas distintas dos demais subgrupos moleculares
de CPCNP. A frequência de EML4-ALK é
particularmente elevada em fumantes
leves ou não fumantes, sem mutação em
EGFR. Em estudo recente, um total de
116 pacientes com EGFR tipo selvagem
foram analisados. Desses, 39 (34%) pacientes apresentaram a fusão EML4-ALK.
Pela análise multivariada, os pacientes
que tinham bom PS (p < 0,001) e fusão
EML4-ALK (p = 0,017) apresentaram
uma sobrevida global (SG) maior. Assim,
para pacientes com adenocarcinoma de
pulmão com EGFR do tipo selvagem, a fusão EML4-ALK está associada a maior SG7.
– Fusão ROS: Estas fusões são mais comuns em indivíduos jovens, que nunca
fumaram ou que eram fumantes leves,
com histologia de adenocarcinoma. Em um
estudo chinês, cerca de 2% dos pacientes
com CPCNP apresentavam alguma fusão
de ROS1 (total de pacientes = 392), fusão
esta que preconizava uma mediana mais
curta de sobrevida quando comparados a
vez que todos os fatores prognósticos
não estavam disponíveis para todos os
estudos, os autores não foram capazes
de realizar uma análise multivariada incluindo variáveis prognósticas, tais como
estadiamento, performance status (PS) e
perda de peso. O primeiro relato de avaliação prospectiva de mutações do KRAS
foi realizado como parte do estudo
E3590, um ensaio randomizado no qual
pacientes com estádios II e III de CPCNP
foram randomizados para receber radioterapia ou rádio e quimioterapia3. Foram
identificados 24% de tumores com KRAS
mutado nos 197 disponíveis para análise
mutacional. No grupo de quimioterapia
do estudo, os 70 pacientes que exibiam
KRAS tipo selvagem apresentaram uma
sobrevida mediana de 42 meses, em comparação com 25 meses para os 20 pacientes com mutações em KRAS (RR selvagem
KRAS mutantes: 0,59; p = 0,09). Em pacientes com bom estado geral, não houve
significância prognóstica para as mutações de KRAS (RR: 1,08; p = 0,08, para
KRAS tipo selvagem vs mutante). Além
disso, na análise multivariada, a mutação
KRAS não foi um fator prognóstico independente, sugerindo que essa não constitui um fator prognóstico distinto na amostra de pacientes com CPCNP ressecado.
– Mutações em EGFR: No estudo Tarceva
responses in conjunction with paclitaxel
and carboplatin (TRIBUTE), que comparou o tratamento com erlotinibe associado à quimioterapia vs quimioterapia isolada em CPCNP avançado, 228 de 1.079
pacientes dispunham de amostras de
tumores analisáveis para status mutacional do EGFR4. Mutações no domínio tirosina-quinase foram encontradas em 29
(13%) dos tumores; 25 (86%) foram deleções sensibilizantes no éxon 19 e mutações pontuais L858R no éxon 21. Pacientes com tumores mutantes apresentaram
resultados clínicos significativamente
11
EXISTEM TERAPIAS ESPECÍFICAS
PARA OS DIFERENTES GRUPOS
DE PACIENTES?
Com o avanço no entendimento da patologia molecular do CPCNP, diversas modalidades de terapia específica para certos subgrupos de pacientes emergiram no mercado.
–Terapia anti-EGFR: a expressão de EGFR
por parte de algumas amostras de câncer
de pulmão, as opções terapêuticas limitadas para o câncer de pulmão avançado
e a disponibilidade de novos fármacos
tendo como alvo o EGFR conduziram, no
início da década, à realização de ensaios
clínicos testando pequenas moléculas inibidoras do domínio tirosina-quinase do
EGFR em pacientes com CPCNP não selecionados. Embora a grande maioria dos
pacientes não tenha respondido, uma
minoria mostrou diminuição dramática
do tumor acompanhada por uma melhoria sintomática. Tais efeitos foram mais
comuns em asiáticos, mulheres e em pacientes com adenocarcinoma, especialmente aqueles com áreas de carcinoma
bronquialveolar. Essas observações fomentaram três estudos seminais que
demonstram que os tumores que responderam aos TKIs de EGFR gefitinibe e
erlotinibe continham mutações somáticas
no domínio tirosina-quinase do EGFR8-10.
12
As duas mutações do EGFR mais comuns
são uma deleção no éxon 19 e uma mutação pontual no éxon 21 (L858R). Juntos,
esses dois tipos de mutações são responsáveis por 90% de todas as mutações
observadas do EGFR no CPCNP. Outras
mutações recorrentes no EGFR, muito
menos comuns, mas sabidamente associadas à sensibilidade aos TKIs do EGFR
incluem as mutações no éxon 18 (G719x)
e as mutações do éxon 21 (L861x) (onde
x pode ser diversos aminoácidos). O rastreio de mutações comuns no EGFR em
pacientes com adenocarcinoma de pulmão pode agora ser realizado em clínicas
e laboratórios de diagnóstico molecular
para prever quais pacientes responderão
aos inibidores de EGFR11. Tais exames podem ser realizados em material de arquivo,
bem como em biópsias com agulha fina.
–EML4-ALK: EML4-ALK é uma fusão de
parte do gene EML4 com o gene da tirosina-quinase ALK, presente entre 4 a 5% dos
casos de CPCNP, tornando a última constitutivamente ativa e com atividade oncogênica. Ensaios clínicos investigaram o
fármaco crizotinibe, um inibidor da atividade de tirosina-quinase de ALK e de outro proto-oncogene reconhecido, o c-MET,
para o tratamento de CPCNP positivo
para a fusão EML4-ALK. A presença de
tais rearranjos é determinada por meio
de hibridização in situ fluorescente (FISH)
com a utilização de uma sonda do tipo
break apart. Em estudo recente, foram
avaliados 82 pacientes positivos para rearranjos de ALK. Desses pacientes, 46
preencheram os critérios RECIST de resposta parcial e 1 preencheu os critérios
para uma resposta completa, com uma
taxa de resposta geral de 57% (IC 95%:
46-68). Um grupo adicional de 27 pacientes (33%) preencheu os critérios para
doença estável, incluindo cinco que tiveram uma resposta parcial não confirmada
e que foram classificados como tendo a
pacientes com características equivalentes,
mas que eram negativos para a fusão de
ROS1 (32,2 vs 53.9 meses)14. No entanto, um estudo japonês avaliando apenas
15 pacientes relata que a presença de
fusão de ROS não prediz uma menor
mediana de sobrevida, sendo esta similar
a dos pacientes ROS1-negativos15. Uma
vez que a descrição destas fusões é relativamente recente, é necessário aguardar
dados maduros de outros estudos para
formular uma conclusão acerca do valor
prognóstico dessas fusões.
sujeito a muitos mecanismos de regulação, e certamente no paciente oncológico, o tumor influencia esta complexa
interação. Assim, anticorpos imunomoduladores dirigidos contra o Cytotoxic T cell‑
-associated Antigen 4 (CTLA-4/CD152) e
contra o Programmed Cell Death Ligand 1
(PDL1/CD274) mostraram eficácia em pacientes com câncer de pulmão, e tais dados preliminares sugerem uma relação
entre a expressão de alvos (PD-L1 e
CTLA-4) em células tumorais e a resposta
objetiva observada. O estudo que utiliza
anticorpos anti-PD-1 obteve respostas
objetivas produzidas em cerca de um em
quatro pacientes com CPCNP, melanoma,
ou câncer renal, sem produzir efeitos adversos que impedissem seu uso. A taxa
de resposta cumulativa (todas as doses)
foi de 18% entre os pacientes com
CPCNP (14 de 76 pacientes)16. Em outro
estudo incluindo 204 pacientes e utilizando um esquema terapêutico que incluía
ipilimumabe (anti-CTLA-4), foram obtidos resultados promissores. No estudo,
este anticorpo era administrado em fase
com a quimioterapia padrão (duas doses
de placebo mais paclitaxel e carboplatina,
seguidas de quatro doses de ipilimumabe
mais paclitaxel e carboplatina – progres‑
sion-free survival (PFS) de 5,1 meses;
quando comparado ao regime sem ipilimumabe – 4,2 meses)17. Este esquema
apresentou aumento de PFS e, em conjunto com outros dados, ressalta a importância da realização de mais estudos clínicos
utilizando estes imunofármacos.
doença estável, pois os resultados confirmatórios da tomografia computadorizada não estavam disponíveis até a data de
corte. A taxa de controle da doença em 8
semanas foi de 87% (71 de 82 pacientes).
Dos 82 pacientes, 6 (7%) tiveram progressão da doença na época de seu primeiro re-estadiamento por imagem e
dois pacientes apresentaram deterioração clínica súbita, que provavelmente foi
causada por complicações agudas da doença (trombose e hemorragia pulmonar
aguda), e não podiam ser avaliados radiograficamente para a resposta12. Em
agosto de 2011, o crizotinibe foi aprovado pelo Food and Drug Administration
(FDA), nos EUA, com base apenas em
dados de estudos de fase I e II, uma vez
que não existia terapia apropriada para o
grupo de pacientes com a fusão.
–ROS: afortunadamente, a quinase ROS1
também é alvo de crizotinibe. No estudo
PROFILE 1001, uma expansão da coorte
incluiu 15 pacientes portadores da translocação de ROS1 e 14 deles puderam ser
avaliados com relação à resposta, sendo
que, destes, 83% foram submetidos a um
ou mais tratamentos prévios. Os resultados
mostraram 57,1% de taxa de resposta,
incluindo um paciente que obteve resposta completa. A taxa de controle de doença em 8 semanas foi de 79%, o que
corresponde aproximadamente à resposta
obtida em pacientes portadores de fusão
de anaplastic lymphoma kinase (ALK) no
mesmo estudo13. No entanto, pacientes
ROS1 positivo tratados com crizotinibe
também desenvolvem resistência a este
fármaco, e o mecanismo descrito é a
aquisição de mutações em ROS1.
–Imunoterapia: atualmente, a imunoterapia consiste em uma grande promessa de
tratamento do câncer de pulmão. O sistema imunológico age de maneira complexa, integrando sinais de ativação e
repressão entre as células, além de estar
É POSSÍVEL DESENVOLVER
TERAPIAS DIRIGIDAS (TERAPIAALVO) PARA QUALQUER
ALTERAÇÃO MOLECULAR
ENCONTRADA EM PACIENTES?
A terapia-alvo consiste no uso de fármacos ou de outras substâncias que bloqueiam
13
14
testes laboratoriais em que são examinados
os efeitos de milhares de compostos em teste sobre um alvo específico (exemplo: EGFR).
Os melhores candidatos são, então, modificados quimicamente para produzir inúmeras
versões relacionadas, e estes são testados
para identificar os fármacos mais eficazes e
específicos. Como exemplos de fármacos
gerados dessa maneira que já se encontram
em uso no câncer de pulmão temos o gefitinibe e o erlotinibe. Já os anticorpos monoclonais são preparados, primeiro, por
imunização de animais com moléculas-alvo
purificadas. Os animais imunizados produzirão diversos tipos diferentes de anticorpos
contra o alvo. Em seguida, as células do
baço, cada um dos quais faz apenas um tipo
de anticorpo, são recolhidas dos animais
imunizados e fundidas com células de mieloma. A clonagem de tais células fundidas
gera culturas de células que produzem
grandes quantidades de um único tipo de
anticorpo, conhecido como um anticorpo
monoclonal (exemplos: cetuximabe, trastuzumabe etc.). Esses anticorpos são então
testados para determinar os que melhor reagem com o alvo. No entanto, antes que
possam ser utilizados em seres humanos, os
anticorpos monoclonais são “humanizados”, substituindo, por meio de técnicas de
engenharia genética, o máximo possível da
porção animal do anticorpo por porções encontradas em humanos. O processo de humanização do anticorpo é necessário para
evitar o reconhecimento de tal molécula
pelo sistema imune, o que causaria sua degradação antes da sua interação e subsequente inativação da molécula-alvo contra a
qual foi gerado. Com o aumento do conhecimento e da identificação de moléculas-chave no processo de carcinogênese e na
progressão tumoral do câncer de pulmão,
espera-se que vários novos fármacos já em
testes sejam incorporados na clínica nos próximos anos e que outros tantos sejam gerados
a partir de dados provenientes de pesquisa
o crescimento e a disseminação do câncer
através da interferência nas moléculas específicas envolvidas nos eventos de crescimento e progressão tumoral, sendo também
denominadas terapias-alvo molecular. Centrando-se sobre alterações moleculares e
celulares que são específicas do câncer, as
terapias direcionadas podem ser mais eficazes do que outros tipos de tratamento, incluindo quimioterapia e radioterapia, e menos nocivas para as células normais – o que
tem como consequência direta uma toxicidade diminuída quando comparada à de
tratamentos padrão. Grande parte dessas
terapias tem como foco as proteínas que
estão envolvidas nas vias de sinalização celular e que formam um complexo sistema de
comunicação que regula as funções e as atividades celulares básicas, tais como a divisão
celular, a migração, as respostas a estímulos
externos e morte celular. Ao bloquear os
sinais que induzem tais eventos, as terapias-alvo podem ajudar a deter a progressão do
câncer ou mesmo induzir a regressão da
massa tumoral. O desenvolvimento de terapias específicas, por conseguinte, requer a
identificação de alvos, isto é, moléculas que
reconhecidamente desempenham um papel-chave no crescimento de células cancerosas
e sua sobrevivência. Por essa razão, terapias
específicas são, muitas vezes, referidas como
sendo o produto de programas de desenho
racional de fármacos. Os fármacos utilizados
atualmente como terapias-alvo são pequenas moléculas inibidoras ou anticorpos monoclonais. Pequenas moléculas são tipicamente capazes de se difundir em células e
podem atuar em alvos que são encontrados
no interior destas. A maioria dos anticorpos
monoclonais não pode penetrar a membrana da célula plasmática, e esses anticorpos
são dirigidos contra alvos que estão fora das
células ou em sua superfície. Os candidatos
para pequenas moléculas geralmente são
identificados em estudos conhecidos como
screening de fármacos, que constituem
BIBLIOGRAFIA
1.Cote M, Liu M, Bonassi S, et al. Increased risk of lung
cancer in individuals with a family history of the disease:
A pooled analysis from the International Lung Cancer
Consortium. Eur J Cancer. 2012 Mar 19.
2.Mascaux C, Iannino N, Martin B, et al. The role of RAS
oncogene in survival of patients with lung cancer: a systematic review of the literature with meta-analysis. Br J
Cancer. 2005;92(1):131-9.
3.Schiller JH, Adak S, Feins RH, et al. Lack of prognostic
significance of p53 and K-RAS mutations in primary resected non-small-cell lung cancer on e4592: a laboratory
ancillary study on an eastern cooperative oncology group
prospective randomized trial of postoperative adjuvant
therapy. J Clin Oncol. 2001;19:448-57.
4. Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC, et al. Mutations in the
epidermal growth factor receptor and in KRAS are predictive and prognostic indicators in patients with nonsmall-cell
lung cancer treated with chemotherapy alone and in combination with erlotinib. J Clin Oncol. 2005;23:5900-9.
5.Kosaka T, Yatabe Y, Onozato R, Mitsudomi T. Prognostic
implication of the EGFR gene mutations in a large cohort
of Japanese patients with early stage lung adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2007;25(Suppl. 18):7574.
6. Riely GJ, Politi KA, Miller VA, Pao W. Update on epidermal
growth factor receptor mutations in nonsmall cell lung
cancer. Clin Cancer Res. 2006;12:7232-41.
7.Wu SG, Kuo YW, Chang YL, et al. EML4-ALK translocation predicts better outcome in lung adenocarcinoma
patients with wild-type EGFR. J Thorac Oncol. 2012;7(1):
98-104.
8.Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations
in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N
Engl J Med. 2004;350:2129-39.
9.Paez JG, Janne PA, Lee JC, et al. EGFR mutations in lung
cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science. 2004;304:1497-500.
10.Pao W, Miller V, Zakowski MF, et al. EGF receptor gene
mutations are common in lung cancers from ‘never smokers’ and correlate with sensitivity of tumors to gefitinib
(Iressa) and erlotinib (Tarceva). Proc Natl Acad Sci USA.
2004;101(36):13306-11.
11.Sequist LV, Joshi VA, Janne PA, et al. Epidermal growth
factor receptor mutation testing in the care of lung cancer
patients. Clin Cancer Res. 2006;12:4403s-08s.
12.Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al. Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibition in Non–Small-Cell Lung Cancer.
N Engl J Med. 2010;363:1693-703.
13.Shaw AT, Camidge DR, Engelman JA, et al. Clinical activity of crizotinib in advanced non-small cell lung cancer
(NSCLC) harboring ROS1 gene rearrangement. J Clin Oncol 2012;30(suppl) (abstract 7508).
14.Cai W, Li X, Su C, et al. ROS1 fusions in Chinese patients
with non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2013;24(7):
1822-7.
15.Yoshida A, Kohno T, Tsuta K, et al. ROS1-rearranged lung
cancer: a clinicopathologic and molecular study of 15
surgical cases. Am J Surg Pathol. 2013;37(4):554-62.
16.Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity,
and immune correlates of anti-PD-1 antibod in cancer . N
Engl J Med. 2012;366(26):2443-54.
17.Lynch TJ, Bondarenko I, Luft A, et al. Ipilimumab in
Combination With Paclitaxel and Carboplatin As FirstLine Treatment in Stage IIIB/IV Non–Small-Cell Lung
Cancer: Results From a Randomized, Double-Blind,
Multicenter Phase II Study. J Clin Oncol. 2012;30(17):
2046-54.
18.Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations
in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N
Engl J Med. 2004;350:2129-39.
19.Paez JG, Jänne PA, Lee JC, et al. EGFR mutations in lung
cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004;304:1497-500.
translacional/clínica. Com a geração de uma
pletora de terapias para cada um dos alvos
já identificados como carros-chefes da tumorigênese pulmonar, eventualmente, os tratamentos poderão ser individualizados com
base no conjunto original de alvos moleculares produzidos pelo tumor de um paciente.
As terapias-alvo também representam a promessa de terapias mais seletivas para as células tumorais do que para as células normais,
reduzindo os efeitos colaterais e melhorando
a qualidade de vida.
15
O impacto do novo
estadiamento
R.N. Younes
POR QUE ESTADIAMENTO
EM CÂNCER DE PULMÃO?
Os descritores do sistema TNM utilizado
até recentemente para o estadiamento de
vários tipos de tumores incluem o tamanho
e o grau de invasão de tecidos adjacentes,
a extensão do envolvimento linfonodal e a
presença de disseminação à distância. O objetivo desse tipo de classificação é essencialmente de ajudar os oncologistas a planejar o
tratamento, determinar o prognóstico e avaliar os resultados de cada abordagem terapêutica, além de facilitar a troca de experiências
entre instituições e centros oncológicos.
QUAL A NECESSIDADE
DE UM NOVO SISTEMA DE
ESTADIAMENTO?
O estadiamento de câncer de pulmão foi
adotado pela União Internacional Contra o
Câncer (UICC), em 1966. Desde aquela data,
revisões periódicas foram realizadas, sendo
a primeira e mais significativa proposta por
Clifton Mountain, baseada em informações
oriundas de um único centro oncológico, o
Centro de Câncer MD Anderson, em Houston,
Texas, em arquivo de dado eminentemente
cirúrgico. Nesse estudo, Mountain avaliou a
evolução e o prognóstico de 2.155 pacientes,
e, dessa análise, surgiu o estadiamento utilizado no mundo inteiro. Nas últimas décadas,
Capítulo 3
esse sistema de estadiamento foi atualizado
três vezes, sempre baseado no banco de dados do Dr. Mountain, que incluiu, em 1996,
mais de 5.300 pacientes. Mas, até o presente sistema, as revisões dos estadiamentos
sempre se basearam em séries relativamente
pequenas, não validadas, de pacientes tratados em uma única instituição. Essas revisões
foram necessárias, tendo em vista estudos,
retrospectivos em sua maioria, mostrando
que as mudanças nos métodos de estadiamento, de tratamento e de coleta de dados
identificaram detalhes nos descritores de
cada item (TNM) que justificariam a reclassificação e o agrupamento de estádios diferentes. Os estádios I, II, e III foram subdivididos em Ia e Ib, IIa e IIb, IIIa e IIIb.
Na última década, centenas de publicações alertavam para as limitações do último
estadiamento de câncer de pulmão. A Inter‑
national Association for the Study of Lung
Cancer (IASLC) iniciou um grande projeto
para responder a essas dúvidas. O projeto da
IASLC teve por objetivo rever o estadiamento de câncer de pulmão, utilizando um banco de dados mais poderoso, atual e multinacional. O resultado desse esforço representa
as conclusões de um processo extenso e
bem elaborado. Os avanços na análise anatomopatológica, com uso mais disseminado e
frequente de métodos imuno-histoquímicos,
no estadiamento por imagem, nos transoperatórios, na radioterapia, na quimioterapia e
17
R.N. Younes
QUAL FOI A METODOLOGIA
EMPREGADA PELA
INTERNATIONAL ASSOCIATION FOR
THE STUDY OF LUNG CANCER NA
CONFECÇÃO DA 7.ª EDIÇÃO DO
SISTEMA TNM DE ESTADIAMENTO
E QUAIS SÃO AS DIFERENÇAS
COM O ESTADIAMENTO PRÉVIO?
Um comitê internacional de estadiamento, criado pela IASLC, estabeleceu os objetivos de validar descritores individuais T, N e
M, e os estádios e a possibilidade de generalizar esse sistema para todos os países. O
banco de dados criado incluiu informações de
46 arquivos preexistentes, oriundos de 19 países. Esses arquivos tinham sido criados, em
cada localidade, por outros motivos que não
o desenvolvimento de um novo sistema de
estadiamento. Todos os pacientes (n = 100.869)
tinham sido tratados entre as décadas de
1990 e 2000. Critérios de inclusão de cada
paciente: diagnóstico de câncer primário
(não recidiva), seguimento adequado para
cálculo de sobrevida, histologia detalhada e
dados completos de estadiamento clínico
(cTNM) e/ou patológico (pTNM). Somente
81.015 pacientes (83,6% com câncer de
pulmão de células não pequenas [CPCNP] e
16,4% com câncer de pequenas células
[CPPC]) foram finalmente incluídos. As análises foram realizadas no grupo de CPCNP, e
os resultados aplicados aos dados de CPPC
e carcinoides brônquicos.
A distribuição dos pacientes, de acordo
com a origem, foi a seguinte: Europa
(59%), América do Norte (18%), Ásia (15%)
18
e Austrália (8%). Não houve dados da América do Sul ou da África. As modalidades
terapêuticas foram cirurgia somente (36%),
quimioterapia somente (21%), radioterapia
somente (11%), melhor tratamento de suporte somente (9%) e tratamentos com mais
de uma modalidade (23%). O seguimento
mediano foi de 5,3 anos, com 88% dos
pacientes com CPCNP seguidos até a morte
ou cinco anos. O estadiamento clínico foi
determinado em 79,2% dos pacientes, enquanto que 50,1% tiveram estadiamento
cirúrgico, e 29,5% tanto estadiamento clínico quanto cirúrgico. O end-point primário
foi a sobrevida atuarial calculada pelo método de Kaplan-Meier. Cada caso foi analisado
em separado, e os achados validados. Para
a validação externa, foi utilizado o banco de
dados do Surveillance, Epidemiology and
End Results (SEER), dos EUA. As validações
interna e externa do valor prognóstico de
cada fator foram realizadas utilizando modelos de regressão proporcional de Cox, determinando as razões de risco (RR).
QUAIS FORAM AS MUDANÇAS
NO T?
na cirurgia, tiveram um impacto enorme no
manejo dos pacientes com câncer de pulmão, e, consequentemente, na evolução
precoce e tardia. Esses fatores não tinham
sido contemplados e analisados nas versões
anteriores de sistemas de estadiamento. A
necessidade de um novo estadiamento era
óbvia.
T1 – tumores ≤ 2 cm em seu diâmetro
maior são estadiados como T1a, aqueles
> 2 cm e ≤ 3 cm como T1b. Tumores rodeados de parênquima pulmonar ou pleura
visceral, e lesões endobrônquicas sem invasão proximal ao brônquio lobar são ainda
considerados como T1.
T2 – tumores > 3 cm e ≤ 5 cm são estadiados como T2a. Tumores > 5 cm, mas ≤ 7 cm
como T2b. Tumores com invasão da pleural
visceral somente, atelectasia ou pneumonite
obstrutiva lobar, assim como lesões envolvendo brônquio fonte > 2 cm da carina, são
todos considerados T2.
T3 – tumores > 7 cm, assim como nódulos satélites no mesmo lobo do tumor primário, ou afetando brônquio fonte < 2 cm
da carina, com invasão local de pericárdio,
Estação
Localização anatômica
Proposta IASLC (zonas)
1
Cervical baixo, supraclavicular e fúrcula esternal
Supraclavicular
2R
Paratraqueal alto (direita)
Alta
2L
Paratraqueal alto (esquerda)
Alta
3a
Prevascular
Alta
3p
Retrotraqueal
Alta
4R
Paratraqueal baixo (direita)
Alta
4L
Paratraqueal baixo (esquerda)
Alta
5
Subaórtico
Aorto-pulmonar
6
Paraórtico (aorta ascendente, frênico)
Aorto-pulmonar
7
Subcarinal
Subcarinal
8
Paraesofágico (abaixo da carina)
Baixa
9
Ligamento pulmonar
Baixa
10
Hilar
Hilar/interlobar
11
Interlobar
Hilar/interlobar
12
Lobar
Periférica
13
Segmentar
Periférica
14
Subsegmentar
Periférica
pleura mediastinal, parede torácica, diafragma, sulco superior, e aqueles associados com
atelectasia ou pneumonite obstrutiva de
todo o pulmão, são considerados T3.
T4 – nódulos satélites ipsilaterais ao tumor primário, mas em outro lobo, invasão
da carina, do mediastino, da traqueia, do
coração, dos grandes vasos, do esôfago ou
da coluna vertebral é considerada T4.
NO N?
Apesar de a IALSC ter proposto um
novo mapa linfonodal, não houve mudança
nos descritores N no novo estadiamento. O
Tabela 1. Nova proposta da IASLC para a classificação das estações linfonodais
novo mapa inclui definições mais precisas
(Tabela 1):
–Linfonodos supraclaviculares e da fúrcula esternal são agora classificados como
nível 1.
–O limite entre os níveis 2 e 4 (paratraqueais altos e baixos) foi alterado para o
aspecto lateral da parede traqueal, e não
mais a linha média, devido ao padrão de
drenagem linfática.
NO M?
Devido ao prognóstico distinto, as metástases intratorácicas, incluindo também
19
Tabela 2. Novo estadiamento (UICC-7) de câncer de pulmão (negrito: alterações no novo estadiamento –
parênteses, estadiamento prévio UICC-6)
N0
N1
N2
N3
Novo T/M
Estádio
Estádio
Estádio
Estádio
T1(≤ 2 cm)
T1a
IA
IIA
IIIA
IIIB
T1 (> 2 e ≤ 3 cm)
T1b
IA
IIA
IIIA
IIIB
T2 (≤ 5 cm)
T2a
IB
IIA (IIB)
IIIA
IIIB
T2 (> 5 e ≤ 7 cm)
T2b
IIA (IB)
IIB
IIIA
IIIB
T2 (> 7 cm)
T3
IIB (IB)
IIIA (IIB)
IIIA
IIIB
T3 invasão
T3
IIB
IIIA
IIIA
IIIB
T4 (nódulos no mesmo lobo)
T3
IIB (IIIB)
IIIA (IIIB)
IIIA (IIIB)
IIIB
T4 (invasão)
T4
IIIA (IIIB)
IIIA (IIIB)
IIIB
IIIB
M1 (nódulos pulmonares ipsilaterais)
T4
IIIA (IV)
IIIA (IV)
IIIB (IV)
IIIB (IV)
T4 (derrame pleural)
M1a
IV (IIIB)
IV (IIIB)
IV (IIIB)
IV (IIIB)
M1 (pulmão contralateral)
M1a
IV
IV
IV
IV
M1 (extratorácico)
M1b
IV
IV
IV
IV
Descritor na UICC-6
disseminação pleural e pericárdica e as metástases pulmonares contralaterais, são
consideradas M1a, enquanto que a disseminação extratorácica, M1b.
NOS ESTÁDIOS DE CÂNCER
DE PULMÃO DE NÃO PEQUENAS
CÉLULAS?
A IASLC introduziu importantes alterações
nos estádios, baseado nos descritores TNM
(Tabela 2). Comparado com o sistema prévio,
UICC-6, o novo estadiamento conseguiu
uma distribuição mais homogênea entre
subgrupos e melhor separação de sobrevida
entre os estádios, principalmente entre Ib e
IIa e entre IIa e IIb. Esses resultados foram
validados e confirmados em um grupo interno de 9.133 pacientes, além do banco de
dados do SEER. Estima-se que entre 12 a 34%
20
R.N. Younes
dos pacientes com CPCNP experimentarão a
migração entre estádios, com a aplicação do
novo sistema de estadiamento (Fig. 1).
QUAIS SÃO AS LIMITAÇÕES
DO NOVO SISTEMA DE
ESTADIAMENTO?
Não há dúvida quanto à relevância, à
importância e ao impacto do novo sistema
de estadiamento introduzido pela IASLC. No
entanto, o próprio Comitê Internacional de
Estadiamento da IASLC reconheceu limitações inerentes à metodologia aplicada para
a determinação dos grupos e subgrupos
prognósticos. O fato de que as análises são
retrospectivas, em bancos de dados criados
para outros objetivos que não a determinação de novos descritores, foi apontado como
o ponto mais vulnerável. Um número extraordinário de dados foi coletado sobre a
100
100
80
80
60
60
40
40
20
20
0
0
2
4
6
8
Sobrevivência, anos
IA
IB
IIA
IIB
IIIA
IIIB
IV
0
10
0
Mortes/N MST 5 anos
1.168/3.666 119 73%
2.231/4.426 70 54%
306/582
54 48%
1.951/2.982 33 38%
2.348/3.091 23 25%
838/1.042 16 19%
146/103
18 21%
IA
IB
IIA
IIB
IIIA
IIIB
IV
100
100
80
80
60
60
40
40
20
20
0
2
4
6
8
IA
IB
IIA
IIB
IIIA
IIIB
IV
2
3
4
5
Mortes/N
B
0
1
0
10
0
1
Media
em meses
1.612/4.276
59
2.140/4.371
42
282/493
34
1.082/1.685
23
2.684/3367
14
5.665/6.417
8
13.545/11.068
4
2
3
4
Mortes/N
Mortes/N MST 5 anos
1.168/3.666 119 73%
1.450/3.100 81 58%
1.485/2.579 49 46%
1.502/2.252 31 36%
2.896/3.792 22 24%
263/297
13
9%
224/266
17 13%
IA
IB
IIA
IIB
IIIA
IIIB
IV
Media
em meses
1.612/4.276
59
1.474/3.265
48
1.189/1.986
30
878/1.409
24
4.024/5.102
14
2.282/2.522
9
12.551/13.101
4
5
A
Figura 1. Curvas de sobrevida do novo estadiamento. A: sistema de estadiamento anterior (UICC-6), B: sistema
de estadiamento novo (UICC-7) (adapatado de Groome PA, et al. e Goldstraw P, et al. J Thorac Oncol.
2007;2(8):694-705. Goldstraw P, et al. J Thorac Oncol. 2007;2(8):706-14).
maioria das variáveis, mas algumas ficaram
sub-representadas. Outro ponto de muita
discussão foi o período de inclusão dos pacientes, quando técnicas modernas, como a
tomografia por emissão de pósitrons (PET-TC),
não tinham uso rotineiro ao redor do mundo.
Além disso, devido à limitação de tempo e
de recursos, não foi possível auditar dados
individuais de todos os arquivos submetidos
à IASLC.
21
R.N. Younes
QUAIS AS RECOMENDAÇÕES
PARA O ESTADIAMENTO DOS
TUMORES NEUROENDÓCRINOS
DE PULMÃO (CARCINOIDE E
CARCINOMA DE PEQUENAS
CÉLULAS, OAT-CELL)?
Até recentemente, os pacientes com carcinoides brônquicos não eram estadiados
através do TNM clássico. Utilizando o arquivo de dados do Projeto de Estadiamento da IASLC, foram identificados 513 pacientes (76% com estadiamento detalhado),
todos operados por tumores carcinoides.
Devido ao número limitado de pacientes
com carcinoides e estadiamento clínico,
não foram introduzidas recomendações específicas, mas a IASLC sugere aplicar o sistema UICC-7 para o estadiamento dos carcinoides. No entanto, foi iniciado um registro
mundial prospectivo através do International
Registry of Pulmonary Neuroendocrine Tu‑
mors, que definirá o sistema TNM mais adequado.
Vários estudos, todos retrospectivos e incluindo pequenos números de pacientes
com CPPC, têm demonstrado o impacto
prognóstico do estadiamento TNM clássico. A IASLC incluiu no arquivo de dados
8.088 pacientes com histologia compatível
com CPPC e estadiamento clínico completo
(42,4% cM0). Desses, 349 foram submetidos
22
à ressecção completa (R0). Baseada nesses
dados, a IASLC propõe que a classificação
TNM UICC-7 deverá ser aplicada rotineiramente nos pacientes com CPPC, junto
com a estratificação por estádio. Esses
resultados foram validados a posteriori
em mais de 10.000 pacientes do Registro
de Câncer da Califórnia, EUA, que confirmou que a classificação UICC-7 separou de
forma mais clara as curvas de sobrevida
dos pacientes.
QUAL O FUTURO DO
ESTADIAMENTO DE CÂNCER
DE PULMÃO MUITO ALÉM DA
EXTENSÃO ANATÔMICA?
Segundos tumores primários: a presença
de tumores primários múltiplos não foi claramente discutida. Diferenciar nódulos pulmonares metastáticos de segundos tumores
primários pode ser muito difícil. Mais complexa fica a situação em que o nódulo pulmonar é identificado contralateral ao tumor
primário, pois a situação do paciente pode
passar de estádio IV para estádios precoces
em duas neoplasias primárias. A decisão estratégica pode tirar do doente chances preciosas de controle eficaz da doença a longo
prazo.
O sistema de estadiamento UICC-7 de
câncer de pulmão ainda hoje se limita a incluir dados de localização e extensão anatômica. Tumores de outras localizações já
incorporam os demais fatores prognósticos
no estadiamento, como idade, grau histológico, marcadores patológicos e séricos.
Estudos publicados na última década têm
insistentemente identificado variáveis com
forte correlação com prognóstico (sexo,
idade, performance status, diferenciação
histológica, marcadores tumorais histológicos e moleculares, como o receptor do fator de crescimento epidérmico [EGFR], e até
a captação padrão de 18FDG avaliada através
do PET-TC). Nesse sentido, a IASLC iniciou
um arquivo de dados internacional prospectivo, que incluirá dados detalhados sobre muitos descritores que não puderam
ser adequadamente avaliados no UICC-7,
além de vários fatores prognósticos novos,
planejando, assim, o estabelecimento do
sistema de estadiamento de câncer de pulmão UICC-8, a ser publicado em 2016.
Para esse fim, a IASLC solicita a colaboração do máximo de centros médicos do mundo, principalmente dos países e dos continentes pouco representados no banco de
dados atual.
Devido à elevada frequência de doença
disseminada em pacientes com CPNPC, recomenda-se a avaliação detalhada de órgãos
intra e extratorácicos. Atualmente, a disponibilidade de centros de imagem no Brasil
permitiu maior indicação e acesso à PET-TC
(18F-FDG). Sua capacidade de avaliar a presença de lesões suspeitas intratorácicas (pulmões, pleura, mediastino), assim como em
outros órgãos extratorácicos, o tornou o
exame de escolha. Recomenda-se associar
ressonância magnética de crânio para melhor avaliar a eventual presença de metástases em sistema nervoso central (SNC). Para
pacientes específicos ou regiões do Brasil
sem acesso ao PET-TC, indica-se a tomografia computadorizada (TC) de tórax e abdome
superior, associada à ressonância de crânio
e mapeamento ósseo. O estadiamento correto dos linfonodos mediastinais tem papel
fundamental na otimização do estadiamento
clínico.
QUAL É A ACURÁCIA ESPERADA
PARA A TOMOGRAFIA COM
EMISSÃO DE PÓSITRONS
COMPARADA COM TOMOGRAFIA
CONVENCIONAL NO
ESTADIAMENTO DO CÂNCER
DE PULMÃO DE CÉLULAS
NÃO PEQUENAS?
TC: sensibilidade de 51% (intervalo de
confiança [IC] 95%: 47-54), especificidade
86% (IC 95%: 84-88).
PET-TC: sensibilidade de 75% (IC 95%:
69-79), especificidade 85% (IC 95%: 82-88).
O emprego de PET-TC melhorou o estadiamento, evitando cirurgias e ressecções
pulmonares fúteis, detectando doença metastática inesperada em 10 a 15%. Recomenda-se, no entanto, confirmar a presença
de doença metastática por biópsia em lesões
suspeitas identificadas nos exames de imagem. A possibilidade de resultados falsos-positivos não é desprezível em nosso país,
devido ao elevado índice de doenças infecciosas e inflamatórias.
QUAIS SÃO AS OPÇÕES PARA
ESTADIAMENTO INVASIVO E
CONFIRMAÇÃO PATOLÓGICA
DE DOENÇA EM LINFONODOS
MEDIASTINAIS?
QUAIS SÃO OS EXAMES
RECOMENDADOS PARA
ESTADIAMENTO CLÍNICO?
Para CPNPC com somente doença locorregional identificada aos exames de imagem
(PET-TC ou TC0, a avaliação mais precisa do
acometimento linfonodal mediastinal pode
ser realizada através de punção percutânea
guiada por TC, biópsia por endoscopia associada a ultrassom (ultrassom broncoscópico
[EBUS] ou ultrassom endoscópico [EUS]),
mediastinoscopia cervical ou paraesternal,
videotoracoscopia e até toracotomia, em casos selecionados.
QUAL É A ACURÁCIA ESPERADA
PARA OS VÁRIOS MÉTODOS
DE ESTADIAMENTO INVASIVOS DO
MEDIASTINO?
Mediastinoscopia: sensibilidade 78%
(IC 95%: 76-79), especificidade 88% (IC 95%:
86-88).
Videotoracoscopia: sensibilidade 90%
(IC 95%: 88-91), especificidade 93% (IC 95%:
90-95).
EBUS: sensibilidade 83% (IC 95%: 78-87),
especificidade 97% (IC 95%: 96-98).
QUANDO SE INDICA A AVALIAÇÃO
INVASIVA DOS LINFONODOS
MEDIASTINAIS?
A avaliação histológica dos linfonodos
mediastinais deve ser idealmente realizada
sempre que possível em pacientes com
23
R.N. Younes
BIBLIOGRAFIA
Annema JT, van Meerbeck JP, Rintoul RC. mediastinoscopy versus endosonography for mediastinal nodal staging of lung
cancer. JAMA 2010, 304: 2245-52.
Chien CR, Yang ST, Chen CY, et al. Impact of the new lung
cancer staging system for a predominantly advanceddisease patient population. J Thorac Oncol. 2010;
5(3):340-3.
Detterbeck FC, Jantz MA, Wallace MB. Invasive mediastinal
staging of lung cancer. Chest 2007, 132: 202S-220S.
Giroux DJ, Rami-Porta R, Chansky K, et al. The IASLC Lung
Cancer Staging Project: data elements for the prospective
project. J Thorac Oncol. 2009;4(6):679-83.
Kameyama K, Takahashi M, Ohata K, et al. Evaluation of the
new TNM staging system proposed by the International
Association for the Study of Lung Cancer at a single institution. J Thorac Cardiovasc Surg. 2009;137(5):1180-4.
Kawase A, Yoshida J, Ishii G, Hishida T, Nishimura M, Nagai K.
Visceral pleural invasion classification in non-small cell
lung cancer.J Thorac Oncol. 2010;5(11):1784-8.
Li Z, Yu Y, Lu J, et al. Analysis of the T descriptors and other
prognosis factors in pathologic stage I non-small cell lung
cancer in China. J Thorac Oncol. 2009;4(6):702-9.
Lyons G, Quadrelli S, Jordan P, Colt H, Chimondeguy D. Clinical impact of the use of the revised International Association for the Study of Lung Cancer staging system to
operable non-small-cell lung cancers. Lung Cancer. 2011;
74(2):244-7.
Maeda R, Yoshida J, Ishii G, Hishida T, Nishimura M, Nagai K.
Risk factors for tumor recurrence in patients with earlystage (stage I and II) non-small cell lung cancer: patient
selection criteria for adjuvant chemotherapy according to
the seventh edition TNM classification.Chest. 2011;
140(6):1494-502.
Maeda R, Yoshida J, Ishii G, Hishida T, Nishimura M, Nagai K.
Poor prognostic factors in patients with stage IB non-small
24
cell lung cancer according to the seventh edition TNM
classification. Chest. 2011;139(4):855-61.
Mountain CF. Revisions in the international system for staging
lung cancer. Chest 1997;111:1701-7.
Ou SH, Zell JA. Validation study of the proposed IASLC staging
revisions of the T4 and M non-small cell lung cancer descriptors using data from 23,583 patients in the California
Cancer Registry. J Thorac Oncol. 2008;3(3):216-27.
Rami-Porta R, Crowley JJ, Goldstraw P. The revised TNM staging
system for lung cancer.Ann Thorac Cardiovasc Surg.
2009;15(1):4-9.
Rena O, Massera F, Robustellini M, et al. Use of the proposals
of the international association for the study of lung cancer in the forthcoming edition of lung cancer staging
system to predict long-term prognosis of operated patients. Cancer J. 2010;16(2):176-81.
Ruffini E, Filosso PL, Bruna MC, et al. Recommended changes
for T and N descriptors proposed by the International
Association for the Study of Lung Cancer - Lung Cancer
Staging Project: a validation study from a single-centre
experience. Eur J Cardiothorac Surg. 2009;36(6):1037-44.
Rusch VW, Asamura H, Watanabe H, et al. The IASLC lung
cancer staging project: a proposal for a new international lymph node map in the forthcoming seventh edition
of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol.
2009;4(5):568-77.
Rusch VW, Rice TW, Crowley J, Blackstone EH, Rami-Porta R,
Goldstraw P. The seventh edition of the American Joint
Committee on Cancer/International Union Against Cancer
Staging Manuals: the new era of data-driven revisions. J
Thorac Cardiovasc Surg. 2010;139(4):819-21.
Silvestri GA,Gould MK, Margolis ML: Noninvasive staging of
non-small cell lung cancer. Chest 2007, 132: 178S-201S.
Suzuki M, Yoshida S, Tamura H, et al. Applicability of the revised
International Association for the Study of Lung Cancer
staging system to operable non-small-cell lung cancers.
Eur J Cardiothorac Surg. 2009;36(6):1031-6.
Tournoy KG, Maddens S, Gosselin R: Integrated FDG-PET/CT
does not make invasive staging of the intrathoracic lymph
nodes in non-small cell lung cancer redundent: a prospective study. Thorax. 2007;62:696-701.
Vallières E, Shepherd FA, Crowley J, et al. The IASLC Lung
Cancer Staging Project: proposals regarding the relevance
of TNM in the pathologic staging of small cell lung cancer
in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2009;4(9):1049-59.
William WN Jr, Lin HY, Lee JJ, Lippman SM, Roth JA, Kim ES.
Revisiting stage IIIB and IV non-small cell lung cancer:
analysis of the surveillance, epidemiology, and end results
data . Chest. 2009;136(3):701-9.
Ye C, Masterman JR, Huberman MS, et al. Subdivision of the
T1 size descriptor for stage I non-small cell lung cancer
has prognostic value: a single institution experience.
Chest. 2009;136(3):710-5.
Yoshida J, Nagai K, Asamura H, et al. Visceral pleura invasion
impact on non-small cell lung cancer patient survival: its
implications for the forthcoming TNM staging based on a
large-scale nation-wide database. J Thorac Oncol.
2009;4(8):959-63.
Yasufuku K, Pierre A, Darling G. A prospective controlled trial
of endobronchial ultrasound-guided transbronchila needle
aspiration comprared with mediastioscopy for mediastinal
lymph node staging of lung cancer. J Thorac Cardiovasc
Surg 2011, 12: 1393-400.
tumores confinados ao tórax. A avaliação
pré-ressecção pulmonar é imperativa quando se considera um tratamento neoadjuvante, ou quando se contraindica a ressecção
cirúrgica, favorecendo o tratamento radioterápico (com ou sem quimioterapia) exclusivo.
Por outro lado, durante a ressecção cirúrgica,
independentemente da avaliação pré-operatória, recomenda-se a avaliação patológica
do acometimento linfonodal regional. A
IASLC sugere que um mínimo de seis linfonodos sejam avaliados para considerar a
amostragem adequada, envolvendo as várias
estações ganglionares mediastinais e hilares
correspondentes à localização do tumor primário.
Tratamento cirúrgico
do câncer de pulmão
R. Beyruti e A. Wassum Mariani
QUAL O PAPEL DA CIRURGIA
NO TRATAMENTO DO CÂNCER
DE PULMÃO?
O câncer de pulmão, assim como a maioria dos tumores, é uma afecção cujo tratamento pode compreender mais de uma especialidade. No entanto, cada uma delas
tem uma fase (ou estádio) da doença, em
que seu rendimento, quando aplicadas isoladamente ou em combinação, é maior e
melhor.
Assim, o tratamento cirúrgico do câncer
de pulmão encontra seu melhor resultado
nas fases precoces da doença, mais especificamente os estádios I e II, especialmente
no primeiro, sendo nestas condições, sempre
que possível, o tratamento de escolha.
Nos pacientes em estádio IA, com tumores menores que 2 cm (T1a), a sobrevida
alcançada com o tratamento cirúrgico exclusivo pode chegar e mesmo superar os 90%
aos cinco anos. Estes valores declinam progressivamente à medida que o estádio da
doença aumenta. De um modo geral, pode-se considerar a sobrevida no estádio I ao
redor de 75% e no estádio II entre 55 e 40%,
com esta forma de tratamento. Pacientes no
estádio IA com tumores maiores do que 4 cm
podem ser tratados com quimioterapia adjuvante, assim como casos selecionados de
pacientes em estádio IIIA, mesmo N2
(quando em cadeia única) e que podem
Capítulo 4
atingir sobrevida semelhante à observada no
estádio IIB.
Já nos estádios mais avançados (IIIB e IV),
o tratamento cirúrgico não tem papel terapêutico relevante, sendo por vezes utilizado
com objetivo puramente paliativo.
QUAL O PAPEL DA RESSECÇÃO
LIMITADA NO TRATAMENTO
CÂNCER DE PULMÃO?
O estudo LCSG 801, realizado nos anos
1980, comparando prospectivamente lobectomia contra ressecção sublobar, mostrou
uma frequência de recidiva local 3 a 4 vezes
maior no grupo de ressecções limitadas, sem
impacto na sobrevida. Já na literatura japonesa, em função dos programas de detecção
precoce desenvolvidos naquele país, passou
a publicar trabalhos em número crescente,
mostrando os bons resultados obtidos com
a ressecção sublobar, comparáveis aos da
lobectomia. Deve-se levar em conta que,
nestas publicações, procurava-se limitar
o tamanho do tumor a ser tratado por
esta técnica a 2 cm de diâmetro no máximo, tamanho este que mais recentemente foi referendado pela 7.ª edição do estadiamento TNM para o câncer de pulmão.
Desta forma, mesmo ainda sem os resultados definitivos de estudos comparativos
atualmente em andamento, podemos aceitar a ressecção sublobar, acompanhada de
25
R. Beyruti, A. Wassum
QUAL É A MORTALIDADE
MODERNA NA CIRURGIA
DO CÂNCER DE PULMÃO?
Nos anos 1950-60, a indicação cirúrgica
de pacientes com câncer de pulmão baseava-se fundamentalmente na condição clínica
do paciente. Não eram, naquela época, utilizados os critérios de indicação baseados no
estadiamento TNM, e os pacientes eram
operados indiscriminadamente. Isto, associado às condições de cuidados peri e transoperatórios, determinava mortalidade entre
15 e 20%. A melhor seleção de pacientes,
com o tratamento orientado pelo estadiamento e as modernas técnicas de avaliação
pré-operatória, de anestesia, de técnica cirúrgica com incisões menores e poupadoras
da musculatura e de controle da dor pós-operatória, fizeram com que esta taxa caísse para menos de 2% nas lobectomias mais
complexas e abaixo de 1% nas ressecções
menores, sendo a mortalidade da pneumonectomia não complicada entre 3 e 4%. Por
faixas etárias, a mortalidade da lobectomia
para pacientes com menos de 60 anos é
inferior a 0,5%, subindo para 1,3% para
aqueles entre 60 e 70 anos e 2,2% acima
desta idade. As principais causas de óbito são
a pneumonia e a insuficiência respiratória.
EXISTE LUGAR ATUALMENTE
PARA A PNEUMONECTOMIA
NO TRATAMENTO DO CÂNCER
DE PULMÃO?
A pneumonectomia, como já mencionado, determina a maior mortalidade operatória entre as ressecções pulmonares por
câncer do pulmão, oscilando entre 3 e 4%
nos casos não complicados. Com o advento do tratamento neoadjuvante para o câncer
26
do pulmão estádio IIIA, observou-se aumento significativo desta mortalidade, especialmente nas pneumonectomias à direita, que
pode chegar a 23% quando realizadas após
a indução quimioterápica. Uma análise de
subgrupo no estudo norte-americano Intergroup 0139 também mostrou excesso de
mortalidade com resultados desfavoráveis,
nos pacientes submetidos à pneumonectomia quando comparados aos lobectomizados no tratamento tri-modal. Outro fator a
ser considerado, quando na indicação de
pneumonectomias, é a idade do paciente,
havendo indícios de que existe um aumento
significativo da mortalidade acima de 75 anos.
De qualquer forma, continua existindo lugar
para a realização de pneumonectomia no
câncer de pulmão. No entanto, esta deve ser
indicada de forma bastante criteriosa, e o
cirurgião deve se empenhar ao máximo na
preservação do parênquima pulmonar, lançando mão de técnicas como a bronco e
arterioplastia.
QUAIS SÃO AS TÉCNICAS
AVANÇADAS NA CIRURGIA
DO CÂNCER DE PULMÃO?
amostragem linfonodal, como forma adequada de tratar tumores menores do que 2 cm,
mesmo em pacientes clinicamente aptos.
Desde a primeira ressecção por câncer de
pulmão realizada por Graham em 1939,
uma pneumonectomia naquela oportunidade, têm-se procurado aprimorar esta modalidade terapêutica com técnicas menos
agressivas sem prejuízo dos índices de curabilidade. Assim, sucessivamente foram incorporadas ao armamentário do cirurgião torácico, ressecções progressivamente menores,
como a lobectomia, mais recentemente a
segmentectomia, e as técnicas minimamente invasivas, representadas pela cirurgia torácica videoassistida e pela robótica. Impulsionadas por estas últimas e utilizando
instrumental nelas empregados, as toracotomias tornaram-se menores e menos traumáticas. No âmbito das ressecções estendidas para tumores avançados, técnicas foram
Maiores
– Síndrome coronariana instável
– Insuficiência cardíaca descompensada
– Arritmias significativas
– Doença valvular grave
Intermediários
– Angina pectoris (Canadian class I ou II)
– Infarto do miocárdio prévio
– Insuficiência cardíaca compensada ou presença de ondas Q
– Diabetes mellitus (principalmente se insulino-dependente)
– Insuficiência renal
Menores
– Idade avançada
– Anormalidades no ECG (ex.: hipertrofia ventricular esquerda, alterações de ST, bloqueio de ramo esquerdo)
– Ritmo não sinusal (ex.: fibrilação atrial)
– História de AVC
– Hipertensão arterial não controlada.
Adaptado de Eagle, et al.
incorporadas aos procedimentos tradicionais, entre elas as ressecções em manga (sle‑
eve ressection) que permite a preservação de
um ou mais lobos pulmonares em pacientes
que potencialmente receberiam uma pneumonectomia, as resseções da carina, da parede torácica com sua reconstrução, as ressecções de partes da coluna vertebral e
mesmo de grandes vasos (cava, aorta) e do
coração, entre outras, realizadas com morbimortalidade e sobrevida aceitáveis em especial nos pacientes N0.
COMO AVALIAR FUNCIONALMENTE
O CANDIDATO À RESSECÇÃO
PULMONAR?
O pré-operatório de um paciente candidato à ressecção pulmonar requer especial
atenção para as funções cardiovascular e
pulmonar. Isto porque a ressecção pulmonar diminui a área de parênquima pulmonar, o que pode ocasionar variados graus
de insuficiência respiratória. Além disso, é
alto o stress cardiovascular no perioperatório
de uma cirurgia torácica, podendo precipitar
Tabela 1. Preditores clínicos de risco cardiovascular pré-operatório (ACC/AHA)
alterações como o infarto agudo do miocárdio ou o aparecimento de arritmias cardíacas.
A avaliação cardiovascular deve ser rigorosa, especialmente por ser a ressecção pulmonar uma cirurgia de grande porte e por
a população alvo (pacientes com câncer de
pulmão) apresentar, com frequência, fatores
de risco concomitantes para a doença aterosclerótica, como tabagismo e idade avançada. Todos os pacientes devem ter um eletrocardiograma (ECG) pré-operatório, já o
ecocardiograma é aconselhável e se torna
obrigatório caso o paciente apresente alteração na ausculta cardiológica.
A estratégia recomendada é a avaliação
de risco padronizada, como, por exemplo,
a descrita pela diretriz da American College
of Cardiology and American Heart Associa‑
tion e resumida na tabela 1. Pacientes classificados com um fator maior ou com dois
intermediários deverão passar por uma avaliação cardiológica pormenorizada com especialista.
Quanto à avaliação pulmonar, uma simples prova de função pulmonar é suficiente
27
28
A LOBECTOMIA
VIDEOTORACOSCÓPICA É
ONCOLOGICAMENTE ADEQUADA?
se, para uma lobectomia, o VEF1 for maior que
1,5 l e, para uma pneumonectomia, o VEF1
for maior que 2,0 l. O American College of
Chest Physicians (ACCP) recomenda a medida
da difusão de monóxido de carbono (DLCO)
para pacientes com queixa de dispneia ou
com doença parenquimatosa nos exames
radiológicos.
Pacientes com VEF1 ou DLCO menor que
80% do predito devem ter sua reserva funcional pós-operatória calculada por estudo
de perfusão (quando pneumonectomia) ou
pelo método anatômico com a contagem de
segmentos a serem removidos (quando lobectomia). Um elevado risco de complicações, como insuficiência respiratória e óbito,
é indicado se a estimativa pós-operatória de
VEF1 ou do DLCO forem inferiores a 40% do
predito.
Teste de exercício cardiopulmonar para medida do consumo máximo de oxigênio
(VO2 máx) deve ser realizado para definir o
risco definitivo em pacientes com resultado de
prova de função pulmonar não adequado. Um
VO2 máx < 15 ml/kg/min indica um elevado
risco de complicações pós-operatórias. Já um
VO2 máx < 10 ml/kg/min representa uma contraindicação quase absoluta a qualquer tipo
de ressecção pulmonar.
Os dados quanto ao teste de escada ou
ao teste de caminhada de 6min são limitados. Todavia, acredita-se que pacientes
que não conseguem subir dois lances de
escada apresentam alto risco de complicações. O teste de caminhada de 6min pode
ser usado como triagem, mas não é recomendado pela ACCP como avaliação funcional pré-operatória.
Também é importante a identificação e
se possível correção de outros fatores de
risco, como perda de peso (maior que 10%)
e queda do status performance (maior que
2 pontos na escala da Organização Mundial
da Saúde [OMS]). Para os pacientes com
história de acidente vascular cerebral (AVC),
a carótida deve ser estudada.
A toracotomia é considerada como a via
de acesso padrão no tratamento operatório
do câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP); todavia, a videotoracoscopia
tem aparecido, principalmente na ultima década, como uma alternativa valiosa. Propõe-se que a lobectomia videotoracoscópica
traria para estes pacientes os benefícios classicamente atribuídos aos acessos minimamente invasivos, como menor dor pós-operatória, menor impacto na função pulmonar,
menor tempo de internação.
Entretanto, ainda restam questionamentos se a lobectomia videotoracoscópica pode
ser considerada similar à toracotomia nos
quesitos relacionados à eficácia oncológica,
como tempo de sobrevida e taxa de recorrência.
Apesar de ainda não representar uma
parcela muito expressiva das cirurgias para
câncer de pulmão ao redor do mundo, sua
realização tem crescido rapidamente, principalmente nos maiores centros, já respondendo por 32% das lobectomias realizadas
nos EUA.
Um ponto importante e de consenso:
não é qualquer paciente com câncer de pulmão que se beneficia do procedimento. Portanto, a seleção dos candidatos é um passo
muito importante. Todos os autores concordam que o candidato ideal seria o paciente
com câncer de pulmão estádio clinico I, ou
seja, pacientes com lesões pulmonares pequenas (T1) e sem sinais de comprometimento linfonodal. Uma metanálise de 2009
avaliou 21 trabalhos comparativos (2 randomizados e 19 não randomizados) entre a
lobectomia por toracotomia e as realizadas
por videotoracoscopia. Seus resultados demonstraram a não existência de diferenças
estatísticas entre as duas vias de acesso
quanto à fistula aérea prolongada (p = 0,71),
COMO REALIZAR O ESTADIAMENTO
PATOLÓGICO DO MEDIASTINO?
Entre os principais métodos para avaliação patológica do mediastino, temos a já
consagrada mediastinoscopia, que permite
ao cirurgião biopsiar principalmente as cadeias paratraqueais e subcarinal. Atualmente
esta técnica, descrita em 1950, tem ganhado um substancial incremento técnico com
o advento do videomediastinoscópio, recurso cada vez mais utilizado pelos cirurgiões
torácicos. Algumas variações do método,
como as chamadas Video-assisted mediasti‑
noscopic lymphadenectomy (VAMLA) e Trans‑
cervical extended mediastinal lymphadenec‑
tomy (TEMLA), têm sido propostas por
alguns autores; porém, ainda não existem
dados conclusivos sobre o quanto estas modificações técnicas podem melhorar a já alta
sensibilidade da mediastinoscopia e o quanto agregam de morbidade.
O Ultrassom Endoscópico (EUS) é um
método que associa uma sonda de ultrassom à ponta de um endoscópio. Através do
esôfago, ele permite um acesso seguro
para biópsia com agulha fina (permitindo
apenas avaliação citológica) para linfonodos maiores que 3 mm, com acesso às
cadeias 3P, 7, 8. Além disso, o EUS também
permite acesso para biópsia de adrenal esquerda e fígado. Este método tem uma boa
especificidade; porém, tem valor preditivo
negativo baixo.
Após o advento do EUS, desenvolveu-se
uma versão que pudesse percorrer a via aérea, o chamado Ultrassom Broncoscópico
(EBUS). Este aparelho funciona de forma semelhante ao EUS; porém, como é introduzido pela via aérea (traqueia e brônquios),
permite um acesso mais amplo às cadeias
linfonodais mediastinais (cadeias 2, 3, 4, 7,
10, 11). Em estudo publicado com 502 pacientes, o EBUS demonstrou uma sensibilidade de 92% com especificidade de 100%
e nenhuma ocorrência de complicações.
A videotoracoscopia pode ser utilizada
para biópsia de linfonodos mediastinais
(principalmente cadeias 5 e 6) e também
para comprovação de possível comprometimento pleural pela neoplasia. Outra utilidade importante da videotoracoscopia é produzir informações sobre o tamanho, a
localização e a relação do tumor com outras
estruturas, como artéria pulmonar, pericárdio e aorta, isto para os casos em que os
exames de imagem deixam dúvidas.
Por fim, a toracotomia é também uma
forma de estadiamento do câncer de pulmão, sendo o padrão ouro para a comparação dos outros métodos quando se estuda
especificidade e sensibilidade.
arritmias (p = 0,86), pneumonia (p = 0,09),
mortalidade (p = 0,49) e recorrência locorregional (p = 0,24). Curiosamente o grupo
videotoracoscopia sugere uma menor recorrência sistêmica quando comparado com o
grupo de toracotomia.
Conclui-se, pela evidência atualmente
disponível, que a lobectomia videotoracoscópica é uma alternativa segura e eficaz para
tratamento cirúrgico de pacientes com
CPCNP com estádio precoce.
QUAIS SÃO AS PRINCIPAIS
COMPLICAÇÕES PÓS-OPERATÓRIAS
NA CIRURGIA DO CÂNCER DE
PULMÃO?
As principais complicações no pós-operatório de cirurgias pulmonares podem ser agrupadas em pulmonares e não
pulmonares.
Entre as complicações pulmonares, a
mais frequente é a fístula aérea prolongada,
que em algumas séries chega a 22% dos
casos, geralmente tem curso benigno, não
necessitando de tratamento específico. Uma
variação de maior gravidade, felizmente infrequente, é a fístula do coto brônquico, que
pode gerar aparecimento de empiema pleural.
29
QUAL É A MELHOR FORMA DE
ABORDAGEM PARA AS CADEIAS
MEDIASTINAIS NA CIRURGIA
PARA O CÂNCER DE PULMÃO:
LINFADENECTOMIA RADICAL OU
AMOSTRAGEM LINFONODAL?
A dissecação linfonodal é um tempo operatório importantíssimo no tratamento cirúrgico do câncer de pulmão, sua realização
garante o preciso estadiamento patológico
do paciente e sua eventual necessidade de
tratamento adjuvante. Todavia, qual seria a
sua melhor forma de realização foi motivo
de debate por muitos anos.
Recentemente, um estudo foi importante
para nortear esta decisão: o ACOSOG Z0030.
30
Nele foram estudados 1.111 pacientes randomizados para linfadenectomia radical ou
amostragem linfonodal. Seus resultados demonstraram que não houve diferença entre
as duas modalidades no que tange a sobrevida, aparecimento de recorrência local e
índice de complicações.
É importante salientar que, para que a
amostragem linfonodal seja considerada semelhante à linfadenectomia radical, precisam-se observar as seguintes recomendações: biopsiar pelo menos três cadeias N2
e obrigatoriamente biopsiar a cadeia 7, subcarinal.
QUAL O PAPEL DO TRATAMENTO
OPERATÓRIO NO CÂNCER DE
PULMÃO AVANÇADO?
A pneumonia bacteriana é uma complicação
temida, pois pode determinar quadros graves com sepse e óbito.
A atelectasia é uma condição que deve
ser firmemente combatida com analgesia e
fisioterapia respiratória, pois, dependendo
de seu tamanho, pode ocasionar insuficiência
respiratória aguda ou propiciar o aparecimento de pneumonia. Outras complicações
pulmonares mais raras (com frequências menores que 5%) são broncoespasmo, sangramento pós-operatório, síndrome do desconforto respiratório do adulto, derrame pleural
e embolia pulmonar.
Entre as complicações não pulmonares,
as cardiovasculares figuram como as mais
importantes: as arritmias cardíacas representam as mais frequentes e o infarto agudo do
miocárdio a de maior gravidade. A correta
avaliação cardiológica no pré-operatório e a
realização de medidas de intervenção (por
exemplo, o uso de b-bloqueadores em pacientes selecionados ou a revascularização do
miocárdio) são as medidas de prevenção
mais importantes.
Outras complicações mais raras incluem
AVC, trombose venosa profunda e infecção
da ferida operatória.
No câncer de pulmão avançado, os índices de cura são bastante baixos com qualquer das modalidades terapêuticas disponíveis (cirurgia, quimioterapia e radioterapia),
e o objetivo do tratamento na maioria das
vezes é somente o de aliviar sintomas (paliação), melhorando a qualidade de vida destes
pacientes. O tratamento operatório, que
nestas condições tende a ser mais agressivo,
extenso e, portanto, expondo o paciente a
maior risco sem perspectiva de cura, deixa
de ser indicação, em favor da quimio e/ou
radioterapia, tratamentos menos traumáticos e com menor morbidade.
No entanto, existe algum espaço para
operações paliativas em condições que põem
em risco a vida do paciente, como ocorre,
por exemplo, na compressão das vias aérea,
na compressão cardíaca, invasão da coluna
e canal medular, hemorragias etc., situações
estas em que se procura aliviar ou eliminar
o problema da forma menos traumática possível, sem preocupação com a retirada de
todo o tumor.
Outra condição na qual o tratamento
operatório pode ser empregado, desta feita
com intenção de cura, é nos tumores do
É RECOMENDADO O
RASTREAMENTO DO CÂNCER
DE PULMÃO?
Sim. Embora vários estudos do passado,
utilizando radiografias simples e periódicas
do tórax associadas eventualmente à citologia do escarro, em pacientes de risco para o
câncer de pulmão, não tivessem mostrado
nenhum benefício especialmente na sobrevida dos pacientes rastreados em relação aos
não rastreados, dados da literatura médica
japonesa, há mais de três décadas, já evidenciavam a grande diferença na detecção do
câncer de pulmão em fases iniciais (precoce),
quando se empregava a tomografia computadorizada para este fim, se comparada à
radiografia simples do tórax.
O real benefício do rastreamento do câncer de pulmão ficou definitivamente demonstrado no estudo National Lung Scree‑
ning Trial (NLST), realizado com pouco mais
de 50.000 voluntários nos EUA, com idade
entre 55 e 74 anos de idade e história de
tabagismo atual importante (30 maços-ano)
ou que tenham descontinuado o vício a não
mais de 15 anos. Este estudo demonstrou
uma redução relativa da mortalidade em
20% dos pacientes rastreados com tomografia em relação ao grupo controle. Desta
forma, podemos assumir que para a população de risco para o câncer de pulmão,
como a avaliada no NLST, o rastreamento
com tomografias periódicas (anuais) é recomendado.
Vale a pena destacar que o rastreamento
está indicado somente para o grupo de risco
e não para a população como um todo.
BIBLIOGRAFIA
pulmão localmente avançados, desde que
descartadas as metástases à distância e para
os gânglios linfáticos do mediastino. As situações mais frequentes em que este tipo
de intervenção está indicado são aquelas
em que ocorre a invasão da parede torácica
e de estruturas do mediastino passíveis de
ressecção. Estes procedimentos são geralmente complementados por quimio e/ou
radioterapia.
Aberle DR, Adams AM, Berg CD, et al. Reduced lung-cancer
mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med. 2011;365(5):395.
Ardengh JC, Bammann RH, Giovani M, Venco F, Parada AA.
Endoscopic ultrasound-guided biopsies for mediastinal lesions and lymph node diagnosis and staging. Clinics (Sao
Paulo). 2011;66(9):1579-83.
Boffa DJ, Allen MS, Grab JD, Gaissert HA, Harpole DH, Wright
CD. Data from The Society of Thoracic Surgeons General
Thoracic Surgery database: the surgical management of
primary lung tumors.J Thorac Cardiovasc Surg. 2008;
135(2):247-54.
British Thoracic Society; Society of Cardiothoracic Surgeons of
Great Britain and Ireland Working Party. BTS guidelines:
guidelines on the selection of patients with lung cancer
for surgery. Thorax. 2001;56(2):89-108.
Colice GL, Shafazand S, Griffin JP, et al. Physiologic evaluation
of the patient with lung cancer being considered for
resectional surgery: ACCP evidenced-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest. 2007;132(3 Suppl):
161S-77S.
D’Andrilli A, Venuta F, Menna C, Rendina EA. Extensive resections: pancoast tumors, chest wall resections, en bloc
vascular resections. Surg Oncol Clin N Am. 2011;20(4):
733-56.
Darling GE, Allen MS, Decker PA, et al. Randomized trial of
mediastinal lymph node sampling versus complete lymphadenectomy during pulmonary resection in the patient
with N0 or N1 (less than hilar) non-small cell carcinoma:
results of the American College of Surgery Oncology
Group Z0030 Trial. J Thorac Cardiovasc Surg. 2011;141(3):
662-70.
Eagle KA, Berger PB, Calkins H, et al. ACC/AHA guideline update for perioperative cardiovascular evaluation for noncardiac surgery. Circulation. 2002;105:1257-67.
Ettinger DS, Akerley W, Bepler G, et al. Non-small cell lung
cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2010;8(7):740-801.
Fleisher LA, Beckman JA, Brown KA, et al. ACC/AHA 2007
guidelines on perioperative cardiovascular evaluation and
care for noncardiac surgery: a report of the American
College of Cardiology/American Heart Association Task
Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise
the 2002 Guidelines on Perioperative Cardiovascular Evaluation for Noncardiac Surgery): developed in collaboration
with the American Society of Echocardiography, American
Society of Nuclear Cardiology, Heart Rhythm Society, Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society for
Vascular Medicine and Biology, and Society for Vascular
Surgery. Circulation. 2007;116(17):e418-99.
Ginsberg RJ, Rubinstein LV. Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer.
Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg. 1995;60(3):
615-22.
Herth FJ, Rabe KF, Gasparini S, Annema JT. Transbronchial and
transoesophageal (ultrasound-guided) needle aspirations
for the analysis of mediastinal. Eur Respir J. 2006;28(6):
1264-75.
Kirby T, Mack M, Landreneau J, et al: Lobectomy: video-assisted thoracic surgery versus muscle-sparing thoracotomy-A
31
32
Stage III non-small-cell lung cancer? Eur J Cardiothorac
Surg. 2012;41(4):880.
Stéphan F, Boucheseiche S, Hollande J, et al. Pulmonary complications following lung resection: a comprehensive
analysis of incidence and possible risk factors. Chest.
2000;118(5):1263-70.
Sugi K, Kaneda Y, Esato K: Video-assisted thoracoscopic lobectomy achieves a satisfactory long-term prognosis in patients with clinical stage IA lung cancer. World J Surg.
2000;24:27-30.
Tournoy KG, Keller SM, Annema JT. Mediastinal staging of lung
cancer: novel concepts. Lancet Oncol. 2012;13(5):e221-9.
von Meyenfeldt EM, Gooiker GA, van Gijn W, et al. The Relationship Between Volume or Surgeon Specialty and Outcome in the Surgical Treatment ofLung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Thorac Oncol. 2012 May
21. [Epub ahead of print]
Wada H, Nakamura T, Nakamoto K, Maeda M, Watanabe Y.
Thirty-day operative mortality for thoracotomy in lungcancer. J Thoorac Cardiovasc Surg. 1998;115(1):70.
Yan TD, Black D, Bannon PG, McCaughan BC. Systematic review
and meta-analysis of randomized and nonrandomized trials
on safety and efficacy of video-assisted thoracic surgery
lobectomy for early-stage non-small-cell lung cancer. J
Clin Oncol. 2009;27(15):2553-62.
Yamato Y, Tsuchida M, Watanabe T, et al. Early results of a
prospective study of limited resection for bronchioloalveolar adenocarcinoma of the lung. Ann Thorac Surg. 2001;
71(3):971.
randomized trial. J Thorac Cardiovasc Surg. 1995;109:
997-1001.
Martin J, Ginsberg RJ, Abolhoda A, Morbidity and mortality
after neoadjuvant therapy for lung cancer: the risks of
right pneumonectomy. Ann Thorac Surg. 2001 Oct;
72(4):1149-54.
Mazzone P. Preoperative evaluation of the lung resection candidate. Cleve Clin J Med. 2012;79 Electronic Suppl 1:
eS17-22.
Melley DD, Thomson EM, Page SP, Ladas G, Cordingley J, Evans
TW. Incidence, duration and causes of intensive care unit
admission following pulmonary resection for malignancy.
Intensive Care Med. 2006;32:1419-22.
Nagahiro I, Andou A, Aoe M, et al: Pulmonary function, postoperative pain, and serum cytokine level after lobectomy:
A comparison of VATS and conventional procedure. Ann
Thorac Surg. 2001;72:362-5.
Nomori H, Horio H, Naruke T, et al: What is the advantage of
a thoracoscopic lobectomy over a limited thoracotomy
procedure for lung cancer surgery? Ann Thorac Surg.
2001;72:879-84.
Pitz MW, Musto G, Demers AA, Kliewer EV, Navaratnam S.
Survival and Treatment Pattern of Non-small Cell Lung Cancer Over 20 Years. J Thorac Oncol. 2009 Apr;4(4):492-8.
Salati M, Brunelli A. Preoperative assessment of patients for
lung cancer surgery. Curr Opin Pulm Med. 2012;18(4):
289-94.
Steger V, Spengler W, Hetzel J, et al. Pneumonectomy: calculable or non-tolerable risk factor in trimodal therapy for
Radioterapia pós-operatória
do câncer de pulmão
C. Vita Abreu e Bernardo P. Salvajoli
QUAIS OS PADRÕES DE
FALÊNCIA EM PACIENTES
COM CÂNCER DE PULMÃO
DE CÉLULAS NÃO PEQUENAS
COMPLETAMENTE RESSECADO?
Diversos estudos buscaram o entendimento da disseminação tumoral no câncer
de pulmão, mas a interpretação é dificultada
pela multiplicidade de metodologias e heterogeneidade de classificação das estações
linfonodais.
Os estudos mostraram que os tumores de
pulmão podem drenar diretamente para o
mediastino, pulando as estações hilares e
intrapulmonares. Esse fenômeno é mais frequente nos tumores dos lobos superiores, se
comparado aos tumores dos lobos inferiores2. Para tumores no pulmão direito, a disseminação ocorre mais frequentemente para
a drenagem paratraqueal ipsilateral e subcarinal (Fig. 1, estações 2R, 4R e 7). Para tumores à esquerda, é mais frequente ocorrer
disseminação direta para os linfonodos para-aórtico, subaórtico e subcarinal (Fig. 1, estações 5, 6 e 7)1,2. A disseminação direta
para mediastino contralateral também é descrita, embora rara2.
Kelsey, et al.1 analisou retrospectivamente 61 pacientes no estádio patológico I submetidos à ressecção completa e com o primeiro sítio de recorrência sendo locorregional.
O local de recorrência mais encontrado foi o
Capítulo 5
coto brônquico (44%), ocorrendo mais frequentemente nas ressecções limitadas que
nas radicais (79 vs 34%). Mediastino, hilo
ipsilateral e fossa supraclavicular vieram a
seguir, nessa ordem. O acometimento mediastinal, sem acometimento do hilo pulmonar, ocorreu em 59%.
Bogart, et al.3 realizou uma revisão da
literatura em relação aos padrões de falência após cirurgia e mostrou que a incidência
das recorrências, tanto locorregional como
sistêmica, aumenta com o estádio linfonodal
(Tabela 1).
Assim, pacientes de alto risco de recorrência locorregional após a cirurgia poderiam
se beneficiar de radioterapia (RT) adjuvante,
como ocorre nos pacientes com envolvimento do mediastino (pN2) onde o risco alcança
até 40%.
A RADIOTERAPIA
PÓS-OPERATÓRIA PODE SER
DELETÉRIA EM PACIENTES
COMPLETAMENTE RESSECADOS?
Após ter sido estabelecido que uma parcela das recidivas era locorregional, uma
série de estudos randomizados testou o papel da radioterapia pós-operatória (PORT)
ao longo das décadas de 1960 a 1990. A
maioria mostrou ganho de controle local
que não se refletiu em melhor sobrevida
(Tabela 2). Como exemplo, o Lung Cancer
33
3P
3A
1-2R
1-2L
6
5
4R
4L
10R
7
10L
8
Figura 1. Estações linfonodais conforme Mountain e Dresler (adaptado de Chapet, et al.29).
Study Group randomizou pacientes com
carcinoma espinocelular em estádios II-III
entre observação vs PORT. Os resultados
mostraram uma incrível redução da recorrência locorregional; entretanto, sem traduzir
benefício em sobrevida13.
Na metanálise PORT14 foram revisados os
dados individuais de 1.128 pacientes com
estádios I a III em nove estudos randomizados (Tabela 2) que comparavam PORT e cirurgia exclusiva. Os achados mostraram um
aumento de 21% no risco de morte no
braço da PORT (equivalente a um aumento
absoluto de 7%). A análise de subgrupos
evidenciou que o efeito adverso era maior
nos pacientes com estádios I-II, N0-1; embora nos paciente N2 este efeito não tenha
ocorrido.
Esta metanálise sugeriu um risco aumentado de mortes por causas não cancerosas,
particularmente cardiopulmonares, nos pacientes submetidos à PORT e determinou um
34
C. Vita, B.P. Salvajoli
novo padrão após sua publicação, caindo a
PORT em desuso ao longo dos anos 2000.
Embora os próprios autores salientassem a
necessidade de novas investigações nos pacientes N2.
Na mesma época, outra metanálise sugeria
que a quimioterapia (QT) poderia aumentar
a sobrevida no contexto adjuvante, deslocando o foco dos estudos posteriores15.
Tabela 1. Padrões de falha nos estudos em tumores
NSCLC resecados
Status
linfonodal
Falha
locorregional
Falha a
distância
N0
6-17%
18-30%
N1
9-28%
22-64%
pN2
17-41%
70%
cN2
14-54%
38-55%
Adaptado de Van Houtte P, et al.4
Tabela 2. Atualizações de estudos randomizados de PORT inclusos na “PORT Metanálise” (1998)
N.º de
Paciente
Estádio
Dose
(Gy)
Sobrevida
com RT
(%)
Sobrevida
sem RT
(%)
Falha
local com
RT (%)
Falha
local sem
RT (%)
Van Houtte, et al. (1980)4
202
I-II (N0)
60
24*
43*
2
11
Lung Cancer Study Group
Weisenburger (1994)5
230
II, III
50
40
40
3*
21*
Feng, et al. (2000)6
317
II, III
60
43
41
13*
33*
Lafitte, et al. (1996)7
163
I (N0)
45-60
35
52
15
17
Stephens, et al. (1996)8
308
II, III
40
25
25
18*
29*
Mayer, et al. (1997)9
155
I-III
50-56
30
20
6
24
Dautzenberg, et al. (1999)10
720
I-III
60
30*
43*
28
(1996)11
74
III
30
32
20
†
Trodella, et al. (2002)12‡
104
I (N0)
50
67*
58*
2*
Debevec, et al.
*Diferença estatisticamente significante (p ≤ 0,05)
†
Dado não disponível
‡
Não incluso na “PORT Metanálise”
QUAIS AS PRINCIPAIS CRÍTICAS À
“PORT METANÁLISE” PUBLICADA
EM 1998?
A “PORT metanálise”14 teve o mérito de
alertar para o risco de não selecionarmos
adequadamente os pacientes (N0-1 vs N2)
e, diante de um tratamento potencialmente
tóxico, comprometermos a sobrevida.
Quando a metanálise foi publicada, o estudo que contribuiu com o maior número de
pacientes ainda não havia sido publicado.
O GETCB16 contribui com 539 pacientes
e uma proposta de RT completamente fora
do padrão para a própria época, embora não
muito diferente dos outros estudos envolvidos. Listando algumas características do GETCB:
–40% de pacientes N0 foram selecionados, um subgrupo cujo risco de recidiva
locorregional é baixo3.
–Dose final de 60 Gy com fração de até
2,5 Gy visando doença microscópica. A
Estudo
34
†
22*
dose equivalente é maior que a dose padrão atual no tratamento de quimiorradioterapia radical no estádio III17.
–O volume-alvo clínico (CTV) envolvia o
hilo, o mediastino e a fossa supraclavicular bilateral (que devemos entender
como irradiação maciça dos ápices pulmonares).
–Uso de Cobalto terapia. Uma série mostrou que a sobrevida em pacientes submetidos à PORT com cobalto é de apenas
8 contra 30% em pacientes tratados com
técnicas modernas18.
–Proteção central para a medula (protegendo também doença residual no mediastino).
Inesperadamente, o estudo17 não mostrou ganho em controle local, o que chama
a atenção para um possível componente de
falha geográfica. Mas em cinco anos, a taxa
de morte por doença intercorrente (não câncer) foi três vezes maior no braço que recebeu PORT.
35
POR QUE SE REACENDEU
O INTERESSE PELA
RADIOTERAPIA PÓS-OPERATÓRIA
EM PACIENTES COM RESSECÇÃO
COMPLETA APÓS 10 ANOS DA
PUBLICAÇÃO DA “PORT
METANÁLISE”?
Algumas instituições permaneceram indicando rotineiramente PORT, especialmente
em pacientes patologicamente N2 (pN2),
baseadas no potencial risco de recidiva regional e nos resultados inconclusivos da
“PORT metanálise” neste subgrupo.
O estudo que definitivamente reacendeu
o interesse por PORT em pacientes pN2, já
dentro do contexto de QT adjuvante, foi o
ANITA20. Um grande estudo fase III multi-institucional desenhado para avaliar o papel
do vinorelbine (navelbine) associado à cisplatina na adjuvância. O uso de PORT com doses de 45-60 Gy (2 Gy por fração) foi permitido em pacientes com envolvimento
linfonodal (pN1, pN2) a critério da instituição participante. Assim, cerca de 1/3 dos
pacientes recebeu PORT. Na análise exploratória e não planejada, a PORT aparentemente reduziu as recorrências locais tanto no
grupo de observação como de QT adjuvante.
No subgrupo pN2, a PORT aparentemente
36
aumentou a sobrevida global (SG) em
6-12%. Já no subgrupo N1, o ganho de
sobrevida com a PORT somente foi observado no braço de observação, enquanto no
braço de QT adjuvante foi observada uma
diminuição da sobrevida nos pacientes que
receberam PORT.
Adicionalmente, um estudo avaliando
dados de 7.000 pacientes registrados no
Surveillance, Epidemiology and End Results
(SEER) com estádios II-III e operados mostrou que a PORT exercia um efeito deletério
na sobrevida. Entretanto, no subgrupo N2,
a PORT foi associada a um significativo ganho na sobrevida21. Reforçando os achados
da “PORT metanálise”, em que diversos investigadores acreditam que ocorreu efeitos
antagônicos e compensatórios na sobrevida
dos pacientes N2.
O contexto não randomizado do primeiro
estudo, assim como retrospectivo do segundo, expõe obviamente esses resultados ao
viés, não devendo ser encarados como uma
evidência definitiva, e realçam a necessidade
de um estudo randomizado avaliando o papel da PORT com dose e técnicas modernas,
associada à QT adjuvante padrão, em pacientes selecionados pelo alto risco de recidiva locorregional.
Com todo o respeito às limitações da
época, o estudo do GETCB pode ser entendido hoje como um verdadeiro guia de como
não se fazer PORT: desde a seleção de pacientes, passando por dose e fracionamento,
até o uso de técnicas ultrapassadas. Dos
nove estudos que compuseram a “PORT metanálise”, quatro usaram dose equivalente
≥ 60 Gy; quatro usaram fração maior que
2 Gy e sete usaram cobalto.
É possível fazer uma analogia entre a
administração subótima da PORT e o uso de
agentes alquilantes na QT adjuvante, que
também foi associado a um efeito negativo
na sobrevida19.
NO MOMENTO ATUAL,
QUAL PACIENTE POSSIVELMENTE
TEM MELHOR BENEFÍCIO COM
A RADIOTERAPIA PÓSOPERATÓRIA? (DEFINIÇÃO
DE SUBGRUPOS DE ALTO RISCO
PARA RECORRÊNCIA APÓS
RESSECÇÃO COMPLETA)
A “PORT metanálise” 14 e o estudo
ANITA 20, assim como a avaliação dos padrões de recidiva3, sugerem que os pacientes que colhem benefício com o uso da
PORT, tanto em controle local como em
sobrevida, são aqueles pertencentes ao
grupo pN2.
o uso de PORT nos pacientes pN0-1 não é
recomendado.
QUAL É A DOSE IDEAL
PARA A PORT?
Alguns estudos retrospectivos procuraram avaliar dentro deste grupo quais pacientes teriam maior ou menor benefício.
Uma série japonesa avaliou 112 pacientes no estádio IIIA-N2 após ressecção completa e demonstrou um ganho significativo
em sobrevida livre de doença para pacientes
com múltiplas estações linfonodais N2 acometidas e submetidas à PORT.
Uma série da “Mayo Clinic” 22, com
224 pacientes em estádio IIIA após ressecção
grosseira completa, definiu subgrupos de
riscos. Na análise regressiva para sobrevida,
o uso de PORT melhorou significativamente
a sobrevida nos subgrupos com múltiplos
linfonodos positivos N2 ou T3-4 com envolvimento de 1 linfonodo N2.
Uma recente série do SEER-Medicare23
em uma população predominantemente
idosa (64% com >70 anos) não demonstrou
benefício em sobrevida a curto prazo nos
pacientes que receberam PORT. A série chama a atenção para o frequente uso de PORT
nesta população (54%).
Assim, embora falte a evidência fase III
definitiva para o uso de PORT, esta deve ser
considerada nos pacientes pN236. Especialmente nos pacientes < 70-75 anos, com
múltiplos linfonodos ou estações nodais acometidos, e também naqueles com extravazamento extracapsular (EEC). Embora esta
última condição seja uma extrapolação do
risco em outros sítios oncológicos e, por definição, seja considerada uma ressecção incompleta.
Um intrigante estudo italiano12 (Tabela 2)
randomizou pacientes pN0 após ressecção
anatômica, para observação ou para receber
PORT com planejamento baseado em tomografias visando o coto brônquico e o hilo
ipsilateral. A recorrência local foi francamente inferior no braço da PORT e mostrou um
significativo ganho na sobrevida livre de doença em cinco anos.
No momento atual, baseado no baixo risco
de recorrência local e na “PORT metanálise”,
Nenhum estudo avaliou prospectivamente essa questão. Alguns estudos mostraram excelente controle local e toxicidade
aceitável em pacientes submetidos à PORT
com doses ao redor de 50 Gy e fracionamento de 1,8-2,0 Gy12,13,20,24. Outros estudos, usando doses ≥ 60 Gy ou frações
≥ 2,0 Gy, mostraram um efeito francamente deletério na sobrevida de pacientes ou
até aumento de mortes intercorrentes4,16.
Uma série retrospectiva de 202 pacientes
tratados com cirurgia mais PORT, a maioria
estádios II e III, mostrou um aumento do
risco de morte por doença intercorrente em
pacientes submetidos a doses ≥ 54 Gy, quando comparado com < 54 Gy (17 vs 2%)25.
Assim, a dose ideal deve estar entre 50 a
54 Gy.
Embora não haja estudos específicos, diversos especialistas consideram apropriado o
uso de doses maiores (60-63 Gy) em pacientes com EEC ou margem positiva26.
QUAL O VOLUME-ALVO
IDEAL PARA PORT?
Não existe consenso sobre os CTVs ou os
campos de RT em pacientes submetidos à
PORT27. Kelsey, et al. demonstrou uma interessante correlação entre o lobo do tumor
primário, a lateralidade e os sítios de recidivas locorregionais pós-cirúrgicas. Entretanto,
apenas uma minoria era previamente pN2,
nosso principal foco de adjuvância1.
Chapet, et al. elaborou um guia para o
delineamento de estações linfonodais em
cortes axiais de tomografias computadorizadas conforme a classificação linfonodal
regional definida por Mountain e Dresler
(Fig. 1)28,29.
37
EXISTEM ESTUDOS FASE III
MODERNOS DE PORT NO
CONTEXTO DA QUIMIOTERAPIA
ADJUVANTE EM PACIENTES
COM RESSECÇÃO COMPLETA?
Não existem estudos randomizados
publicados avaliando PORT após QT adjuvante no estádio IIIA-N2 com técnica conformacional, dose, fração e volumes adequados.
Uma recente metanálise30 avaliou os efeitos adicionais da QT adjuvante em pacientes
submetidos à cirurgia ou à cirurgia mais
PORT. Em ambos os cenários, a adição da QT
conferiu um ganho absoluto de 4% na sobrevida. Reafirmando a QT como adjuvância
padrão.
Nos estudos mais recentes, como o ANITA20
ou IALT 19, o tempo ideal da PORT é sempre posterior ao da QT quando esta é
aplicada.
Encontra-se em andamento um moderno
estudo fase III, o Lung ART31, que randomiza
pacientes com ressecção completa e pN2
para RT conformacional com 54 Gy vs observação. O estudo permite QT pré ou pós38
-operatória (mas sempre antes da RT). Além
de testar o papel da PORT, o estudo procura
responder se existem subgrupos de maior
benefício e padronizar a técnica (Fig. 2).
QUAL A TOXICIDADE ESPERADA
COM TÉCNICAS MODERNAS DE
RADIOTERAPIA?
Spoelstra, et al. propôs uma nova definição dos CTVs de PORT para um moderno
estudo de adjuvância, o Lung Adjuvant Ra‑
diotherapy Trial (Lung ART), com técnica
conformacional27, onde:
–O CTV deve incluir as estações linfonodais envolvidas conforme descrição patológica (levar em conta dados da avaliação
histológica pré-operatória), o hilo ipsilateral e o coto brônquico.
–As estações 7 (subcarinal) e 4 (paratraqueal) devem ser sistematicamente incluídas.
–Nos tumores localizados do lado esquerdo,
as estações sub e para-aórticas (5 e 6)
devem ser incluídas.
–A região supraclavicular não deve ser sistematicamente incluída.
Levando em conta os avanços tecnológicos da RT ao longo do tempo, alguns estudos procuraram examinar a hipótese de que
técnicas mais modernas estariam relacionadas à menor toxicidade.
Uma análise do banco de dados do SEER
determinou a taxa de morte por doença cardíaca em 6.148 pacientes tratados com ou
sem PORT. A PORT foi associada a um aumento significativo de mortes cardíacas em
pacientes com diagnóstico de câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) entre
1983 e 1988, mas não naqueles diagnosticados entre 1989 e 199332. Esta observação
sugere que novas técnicas possam estar diminuindo as taxas de mortalidade relacionadas ao tratamento.
Um único estudo fase III avaliou o papel da PORT no estádio I usando planejamentos baseados em tomografias e dose
de 50 Gy. O perfil de toxicidade no grupo
da PORT mostrou-se bastante aceitável:
menos de 10% apresentou complicações
agudas e tardias. Dos 104 pacientes envolvidos no estudo, 13% faleceram de causas
não relacionadas ao câncer. Não houve
diferença no número de mortes por causa
cardíaca entre o grupo PORT e de observação12.
O advento da RT conformacional, com
planejamentos baseados em tomografias,
permitiu o entendimento das relações entre
dose, volume e complicações, especialmente
a pneumonite. Diversos fatores têm sido relacionados à pneumonite, como o uso de QT
concomitante e especialmente parâmetros
dosimétricos. Vários estudos relacionaram o
Possibilidade
de QT pré-OP
Possibilidade
de QT pós-OP
RANDOMIZADO
NSCLC
ressecados
com prova
histológica
de envolvimento
N2
Sem (PORT) para
o mediastino
Desfecho 1.o:
DSF
PORT mediastinal
conformacional
54 Gy/27 a 30 fr
Fatores de estratificação: centro, administração da QT; histologia; extensão
do comprometimento mediastinal; uso de PET/CT pré-tratamento; tratamento adjuvante
Figura 2. Desenho do estudo Lung ART (adaptado de Le Péchoux31).
maior risco com a dose média no pulmão e
o volume de pulmão que recebe dose ≥ 20
Gy (V20). Os modernos protocolos de quimiorradiação para doença localmente avançada geralmente limitam o V20 a menos de
35%, expondo o paciente a um risco de
pneumonite moderada a grave menor que
15%33,34.
O uso de RT com modulação da intensidade de feixes (IMRT) vem sendo estudado
na quimiorradiação da doença localmente
avançada, mostrando redução da pneumonite relacionada35, e seu uso deve ser testado neste contexto.
Atualmente os especialistas recomendam
a RT conformacional como técnica padrão
mínima tanto no tratamento radical como
no adjuvante36.
Desfecho 2.o:
Controle local
Sobrevida
Toxicidade tardia
2.o tumores
QUAL O PAPEL DA RADIOTERAPIA
E DA QUIMIOTERAPIA EM
PACIENTES COM RESSECÇÃO
INCOMPLETA OU MARGEM
POSITIVA?
O objetivo da cirurgia é a ressecção radical, macroscópica e microscópica, chamada
ressecção R0. Uma ressecção R0 é conseguida quando todas as margens de ressecção
são microscopicamente livres de tumor,
quando não há extensão extracapsular de
linfonodos positivos e na ausência de metástase linfonodal em cadeias mediastinais
altas37.
Estudos que relatam sobre a recorrência
e a sobrevida em longo prazo são compostos
principalmente por pacientes com R0. Há,
39
BIBLIOGRAFIA
1.Kelsey CR, Light KL, Marks LB. Patterns of failure after
resection of non-small-cell lung cancer: implications for
postoperative radiation therapy volumes. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;65(4):1097-105.
2.Hata E, Hayakawa K, Miyamoto H, et al. Rationale for
extended lymphadenectomy for lung cancer. Theor Surg.
1990;5:19-25.
3.Bogart JA, Aronowitz JN. Localized non-small cell lung
cancer: adjuvant radiotherapy in the era of effective systemic therapy. Clin Cancer Res. 2005;11(13 Pt 2):5004s5010s.
4.Van Houtte P, Rocmans P, Smets P, et al. Postoperative
radiation therapy in lung cancer: a controlled trial after
resection of curative design. Int J Radiat Oncol Biol Phys.
1980;6:983-6.
5.Weisenburger TH. Effects of postoperative mediastinal
radiation on completely resected stage II and stage III
epidermoid cancer of the lung. LCSG 773. Chest. 1994;
106(6 Suppl):297S-301S.
6.Feng QF, Wang M, Wang LJ, et al. A study of postoperative radiotherapy in patients with non-small-cell lung cancer: a randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000;
47(4):925-9.
7.Lafitte JJ, Ribet ME, Prevost BM, Gosselin BH, Copin MC,
Brichet AH. Post resection irradiation for T2N0M0 nonsmall cell lung carcinoma: a prospective, randomized study.
Ann Thorac Surg. 1996;62:830-4.
8.Stephens RJ, Girling DJ, Bleehen NM, Moghissi K, Yosef
HM, Machin D. The role of post-operative radiotherapy in
non-small-cell lung cancer: a multicentre randomized trial
in patients with pathologically staged T1-2, N1-2, M0
disease. Br J Cancer. 1996;74:632-9.
9.Mayer R, Smolle-Juettner FM, Szolar D, et al. Postoperative radiotherapy in radically resected non-small cell lung
cancer. Chest. 1997;112(4):954-9.
10.Dautzenberg B, Chastang C, Arriagada R, et al. Adjuvant
radiotherapy versus combined sequential chemotherapy
followed by radiotherapy in the treatment of resected
nonsmall cell lung carcinoma. A randomized trial of 267
patients. GETCB (Grouped’Etudeet de Traitement des
Cancers Bronchiques). Cancer. 1995;76(5):779-86.
40
11.Debevec M, Bitenc M, Vidmar S, et al. Postoperative radiotherapy for radically resected N2 non-small-cell lung
cancer: randomized clinical study 1988–1992. Lung Cancer.
1996;14(1):99-107.
12.Trodella L, Granone P, Valente S, et al. Adjuvant radiotherapy in non-small cell lung cancer with pathological
stage I: definitive results of a phase III randomized trial.
Radiother Oncol. 2002;62(1):11-9.
13.The Lung Cancer Study Group. Effects of postoperative
mediastinal radiation on completely resected stage II and
stage III epidermoid cancer of the lung. N Engl J Med.
1986;315:1377-81.
14.PORT Meta-analysis Trialists Group. Postoperative radiotherapy in non- small-cell lung cancer: Systematic review
and meta-analysis of individual patient data from nine
randomised controlled trials. Lancet. 1998;352:257-63.
15.Non-Small Cell Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: A meta-analysis using
updated data on individual patients from 52 randomised
clinical trials. BMJ. 1995;311:899-909.
16.Dautzenberg B, Arriagada R, Chammard AB, et al. A
controlled study of postoperative radiotherapy for patients
with completely resected nonsmall cell lung carcinoma.
Grouped’Etudeet de Traitement des Cancers Bronchiques.
Cancer. 1999;86:265-73.
17.Gandara DR, Chansky K, Albain KS, et al. Consolidation
docetaxel after concurrent chemoradiotherapy in stage IIIB
non-small-cell lung cancer: phase II Southwest Oncology
Group Study S9504. J Clin Oncol. 2003;21(10):2004-10.
18.Philips P, Rocmans P, Vanderhoeft P, et al. Post-operative
radiotherapy after pneumonectomy: Impact of modern
treatment facilities. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993;
27:525-9.
19.Arriagada R, Bergman B, Dunant A, et al. Cisplatin-based
adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2004;
350(4):351-60.
20.Douillard JY, Rosell R, De Lena M, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with
completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association
[ANITA]): A randomised controlled trial. Lancet Oncol.
2006;7:719-27.
21.Lally BE, Zelterman D, Colasanto JM, Haffty BG, Detterbeck FC, Wilson LD. Postoperative Radiotherapy for Stage
II or III Non–Small-Cell Lung Cancer Using the Surveillance,
Epidemiology, and End Results Database.J Clin Oncol.
2006;24(19):2998-3006.
22.Sawyer TE, Bonner JA, Gould PM. Effectiveness of postoperative irradiation in stage IIIA non-small cell lung cancer according to regression tree analyses of recurrence
risks. Ann Thorac Surg. 1997;64:1402-8.
23.Wisnivesky JP, Halm EA, Bonomi M, Smith C, Mhango G,
Bagiella E. Postoperative radiotherapy for elderly patients
with stage III lung cancer. Cancer. 2012;118(18):4478-85.
24.Bradley JD, Paulus R, Graham MV, et al. Phase II trial of
postoperative adjuvant paclitaxel/carboplatin and thoracic
radiotherapy in resected stage II and IIIA non-small-cell
lung cancer: Promising long-term results of the Radiation
Therapy Oncology Group--RTOG 9705. J Clin Oncol.
2005;23(15):3480-7.
25.Machtay M, Lee JH, Shrager JB, et al. Risk of death from
intercurrent disease is not excessively increased by modern
postoperative radiotherapy for high-risk resected nonsmall-cell lung carcinoma. J Clin Oncol. 2001;19:3912-7.
26.Decker RH, Langer CJ, Rosenzweig KE, et al. ACR Appropriateness Criteria® postoperative adjuvant therapy in
non-small cell lung cancer. Am J ClinOncol. 2011;
34(5)537-44.
no entanto, poucos dados sobre a incidência,
o tratamento e o prognóstico de pacientes
com tumor residual microscópico (R1) ou
macroscópicos (R2).
Alguns estudos mostram que a RT adjuvante em pacientes com ressecções R1 produzem melhor controle local e uma tendência
de melhor sobrevida38-40. Baseado no risco de
recorrência local quando se tem margens
comprometidas e o uso de QT isolada é pouco capaz de erradicar o tumor residual, o
painel de especialista do National Com‑
prehensive Cancer Network (NCCN) indica o
uso da PORT concomitante à QT para ressecções R2 e sequencial à QT para ressecções R136.
34.Bradley JD, Hope A, El Naqa I, et al. A nomogram to
predict radiation pneumonitis, derived from a com-bined
analysis of RTOG 9311 and institutional data. Int J Radiat
Oncol Biol Phys. 2007;69:985-92.
35. Yom SS, Lia Z, Liu HH, et al. Initial evaluation of treatmentrelated pneumonitis in advanced-stage non-small-cell lung
cancer patients treated with concurrent chemotherapy
and intensity-modulated radiotherapy. Int J Radiat Oncol
Biol Phys. 2007;68(1):94-112. Epub 2007 Feb-22.
36.Non-Small Cell Lung Cancer. National Comprehensive
Cancer Network @ NCCN Guidelines Version 3.012.05/2012
disponível em: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf
37. Rami-Porta R, Wittekind C, Goldstraw P. Complete resection
in lung cancer surgery: proposed definition. Lung Cancer.
2005;49:25-33.
38.Ghiribelli C, Voltolini L, Paladini P, Luzzi L, Di Bisceglie M,
Gotti G. Treatment and survival after lung resection for
non-small cell lung cancer in patients with microscopic
residual disease at the bronchial stump. Eur J Cardiothorac
Surg. 1999;16:555.
39.Hofmann HS, Taege C, Lautenschlager C, Neef H, Silber
RE. Microscopic (R1) and macroscopic (R2) residual disease
in patients with resected non-small cell lung cancer. Eur J
Cardiothorac Surg. 2002;21:606-10.
40.Wind J, Smit EJ, Senan S, Eerenberg JP. Residual disease
at the bronchial stump after curative resection for lung
cancer.Eur J Cardiothorac Surg. 2007;32:29-34.
27.Spoelstra FO, Senan S, Le Péchoux C, et al. Variations in
target volume definition for postoperative radiotherapy
in stage III non-small-cell lung cancer: Analysis of an international contouring study. Int J Radiat Oncol Biol Phys.
2010;76:1106-13.
28.Chapet O, Kong FM, Quint LE, et al. T-based definition
of thoracic lymph node stations: An atlas from the University of Michigan. Int J Radiat Oncol Biol Phys.
2005;63:170-8.
29.Mountain CF, Dresler CM. Regional lymph node classification for lung cancer staging. Chest. 1997;111(6):
1718-23.
30. Arriagada R, Auperin A, Burdett S, et al. Adjuvant chemotherapy, with or without postoperative radiotherapy, in
operable non-small-cell lung cancer: Two meta-analyses
of individual patient data. Lancet. 2010;375:1267-77.
31.Le Péchoux C. Role of postoperative radiotherapy in resected non-small cell lung cancer: a reassessment based
on new data. Oncologist. 2011;16(5):672-81.
32. LallyBE, Detterbeck FC, Geiger AM, et al. The risk of death
from heart disease in patients with nonsmall cell lung
cancer who receive postoperative radiotherapy: analysis
of the Surveillance, Epidemiology, and End Results database. Cancer. 2007;110:911-7.
33.Hernando ML, Marks LB, Bentel GC, et al. Radiation-induced pulmonary toxicity: a dose-volume histo gram
analysis in 201 patients with lung cancer. Int J Radiat
Oncol Biol Phys. 2001;51:650-9.
41
Capítulo 6
A. Calabrich
QUAL O PROGNÓSTICO
DE UM PACIENTE COM
CÂNCER DE PULMÃO
RESSECADO?
Menos de 30% dos pacientes com câncer de pulmão é diagnosticado em estádios
precoces, com possibilidade de tratamento curativo. A despeito dos esforços em
prevenção com medidas antitabagistas e
da pesquisa de novas estratégias terapêuticas, apenas 14% de todos os pacientes
com câncer de pulmão estarão vivos em
5 anos. A sobrevida cai progressivamente
à medida que aumenta o estádio clínico,
com sobrevidas em 5 anos para os estádios
IA, IB, IIA e IIB de 50, 43, 36 e 25% respectivamente1.
O estádio patológico é o principal fator
prognóstico no câncer de pulmão ressecado. Pacientes pertencentes aos estádios IB,
II, IIIA têm risco aumentado para recorrência ou morte. Aproximadamente 50% dos
pacientes com estádio IB, 70% do estádio II
e a grande maioria dos pacientes de estádio IIIA eventualmente desenvolvem recidiva e vêm a falecer apesar do tratamento
cirúrgico definitivo; assim, é de grande valia
dispormos de algum tipo de tratamento que,
em conjunto com a cirurgia, altere esse
prognóstico.
EXISTE BENEFÍCIO NA
QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE
NO CÂNCER DE PULMÃO?
Tratamento neoadjuvante e
adjuvante do câncer de pulmão
O uso da quimioterapia adjuvante em
câncer de pulmão é validado por estudos
randomizados e metanálise. A primeira
grande metanálise, publicada em 1995, demonstrou uma tendência a ganho de sobrevida razão de risco (RR) de 0,87 (p = 0,08)
em oito estudos baseados em cisplatina2. A
divulgação desses resultados deu razão a um
grande interesse por esse tipo de tratamento,
levando à condução de diversos estudos randomizados com consequentes publicações
de mais duas metanálises, LACE3 e MRC4,
ambas tendo demonstrado ganhos de sobrevida em 5 anos estatisticamente significante
com o uso da quimioterapia pós-operatória
(RR: 0,89; intervalo de confiança [IC] 95%:
0,82-0,96; p = 0,005; RR: 0,86; IC 95%: 0,810,92; p < 0,0001, respectivamente).
Os principais estudos randomizados avaliando quimioterapia adjuvante são o JBR.105,
ANITA6, BLT7, IALT8 e ALPI9. Apesar de somente os estudos ANITA, IALT e JBR.10 demonstrarem, independentemente, ganho de sobrevida estatisticamente significante, variando
de 4 a 15% (RR: 0,69-0,89), quando os estudos são analisados em conjunto no LACE,
a terapia adjuvante baseada em cisplatina
melhora a sobrevida em 5 anos em 5,4%
(RR: 0,89; IC 95%: 0,82-0,96; p = 0,004).
43
A. Calabrich
Lesões T1 foram divididas de acordo com o tamanho entre T1a (≤ 2 cm) e T1b (> 2 cm, mas ≤ 3 cm)
Lesões T2 foram divididas entre T2a (> 3 cm e ≤ 5 cm) e T2b (> 5 cm e ≤ 7 cm)
Tumores T2 > 7 cm foram reclassificados como T3
Tumores T4 com nódulos pulmonares separados no mesmo lobo do tumor primário foram classificados como T3
Nódulos adicionais em lobos diferentes do mesmo pulmão foram reclassificados com T4 em vez de M1
Derrame pleural ou pericárdico maligno ou nódulos pleurais foram reclassificados como M1a em vez de T4
Adaptado de Goldstraw P, et al. J Thorac Oncol. 2007;2:706.
TODOS OS PACIENTES OPERADOS
TÊM INDICAÇÃO DE
QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE?
Na metanálise LACE, a quimioterapia
adjuvante baseada em platina apresentou
ganhos de sobrevida expressivos e estatisticamente positivos somente em pacientes
com estádios II e III, nos quais a redução de
risco de morte é de 17%3. Nos pacientes
estádio IB, o ganho na sobrevida foi de apenas 3%, não estatisticamente significante, e
a quimioterapia adjuvante teve efeito deletério para os pacientes com estádio IA. O
estudo CALGB 9633 avaliou o papel da
quimioterapia adjuvante com carboplatina
e paclitaxel em pacientes ressecados estádio IB; porém, os resultados foram negativos 10. Na análise de subgrupo desse estudo e da atualização do estudo JBR.1011,
os resultados sugerem que os pacientes de
câncer de pulmão com tumores acima de
4 cm podem ter benefício na sobrevida livre
de progressão (SLP) e sobrevida global (SG)
com o tratamento adjuvante.
Vale ressaltar que todos os estudos acima
discutidos avaliando o papel da adjuvância
no câncer de pulmão classificaram o paciente de acordo com o estadiamento da sexta
edição da classificação TNM. Em 2007, a
sétima edição mudou o estadiamento de
câncer de pulmão e, consequentemente,
houve algumas modificações que implicaram
44
Tabela 1. Principais mudanças da classificação TNM do câncer de pulmão da sexta para a sétima edição
em mudança de estádio de acordo com o
tamanho do tumor (Tabela 1). Pacientes com
tumores acima de 5 cm atualmente são classificados com T2b ou T3 e, portanto, têm
indicação de adjuvância.
A American Society of Clinical Oncology
(ASCO) e o National Comprehensive Cancer
Network (NCCN) recomendam o tratamento
sistêmico adjuvante baseado em platina para
os pacientes com câncer de pulmão completamente ressecados estádio II e IIIA. Para
pacientes estádio IB, a ASCO não endossa
seu uso rotineiro e o NCCN sugere considerar o tratamento em pacientes de alto risco
que são os portadores de neoplasia pouco
diferenciada, invasão vascular ou linfática,
ressecção em cunha, margens mínimas ou
dissecção linfonodal inadequada ou não realizada. Os idosos são um grupo de pacientes normalmente subtratados na prática clínica. Entretanto, os estudos demonstram
que a terapia adjuvante apresenta os mesmos ganhos em SG e SLP entre os jovens e
idosos. No estudo JBR.10, 155 pacientes
eram maiores do que 65 anos, e a quimioterapia adjuvante também resultou em
ganho de sobrevida (RR: 0,61; IC 95%:
0,38-0,98; p = 0,04). A metanálise LACE
confirmou esses resultados. Portanto, o benefício do tratamento adjuvante em pacientes entre 66 e 74 anos é claro e deve ser
oferecido em pacientes com bom perfor‑
mance status.
Alguns estudos avaliaram a eficácia da
quimioterapia neoadjuvante em pacientes
com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) estádio I-III. Um estudo francês com 373 pacientes randomizou os pacientes para cirurgia ou quimioterapia com
cisplatina, ifosfamida e mitomicina pré-operatória12. O intervalo livre de doença foi superior no braço que recebeu quimioterapia
(55 vs 38%; RR: 0,78; IC 95%: 0,62-0,98).
Outro estudo publicado recentemente avaliou o uso de cisplatina e gemcitabina neoadjuvante em pacientes com estádio IB-IIIA13. Apesar do fechamento precoce, com recrutamento
de apenas 270 pacientes dos 700 planejados,
os resultados foram estatisticamente significativos em 3 anos em relação à SLP (53 vs 48%;
RR: 0,70) e SG (68 vs 60%; RR: 0,63) a favor
da quimioterapia. Outro esquema de quimioterapia avaliado foi a combinação de carboplatina e paclitaxel neoadjuvante no estudo
SWOG 990014. Apesar do aumento na SLP,
a SG não foi estatisticamente significante.
O estudo NATCH comparou o uso da
quimioterapia com carboplatina e paclitaxel
de forma neoadjuvante e adjuvante ou cirurgia apenas em 624 pacientes com tumores
estádio I (> 2 cm), II e T3N115. Apesar da boa
tolerância ao regime, da alta taxa de resposta radiológica (54%) e de apenas 61% dos
pacientes receberem o tratamento adjuvante
conforme planejado, não houve diferença na
sobrevida. Os resultados foram positivos
apenas em tumores > 4 cm ou doença mais
avançada (estádio IIIA).
Uma metanálise baseada em sete estudos envolvendo 988 pacientes demonstrou
ganho de sobrevida em 5 anos com a quimioterapia neoadjuvante (20 vs 14% nos
pacientes sem quimioterapia neoadjuvante)4.
Quando os resultados das metanálises
avaliando quimioterapia neoadjuvante ou
adjuvante são comparadas, observamos o
mesmo benefício relativo com ambas as estratégias, ao redor de 20% (RR: 0,80). Entretanto, é complicado comparar diretamente essas estratégias, visto que as populações
estudadas são diferentes e que a discordância entre o estadiamento clínico e patológico
é relativamente alta.
A QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE
TEM O MESMO BENEFÍCIO DA
QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE EM
DOENÇA PRECOCE?
QUAL O MELHOR ESQUEMA DE
QUIMIOTERAPIA (NEO)ADJUVANTE?
Apesar de existirem poucos dados sobre
qual o melhor regime baseado em cisplatina,
muitas são as combinações recomendadas
pelo NCCN. (Tabela 2). Os dados mais consistentes são com a combinação de cisplatina e vinorelbina por quatro ciclos, conforme
os estudos do JBR.10, ANITA e da metanálise LACE, na qual esse regime apresentou
maior tendência a ganho de sobrevida comparada a outros esquemas com cisplatina.
Uma das justificativas para esses resultados é a possibilidade de administração de
todo o tratamento e não exclusivamente
do uso da vinorelbina, visto que 86% dos
pacientes alocados para cisplatina e vinorelbina receberam uma alta dose de cisplatina (> 300 mg/m2) comparados aos outros
regimes. A combinação de carboplatina
com paclitaxel foi avaliada em dois estudos
(CALGB 9633 e NATCH) com resultados negativos, não sendo então recomendado em
pacientes com doença precoce, exceto naqueles pacientes com contraindicação ao
uso de cisplatina.
EXISTE PAPEL PARA TERAPIA
DE INDUÇÃO EM DOENÇA
LOCALMENTE AVANÇADA
OPERÁVEL?
O tratamento de indução apresenta potenciais vantagens, como permitir redução
tumoral antes da cirurgia e melhor tolerância
45
A. Calabrich
Regimes publicados em estudos randomizados
Fármacos
Dose
Dias
Esquema
Cisplatina
Vinorelbina
50 mg/m2
25 mg/m2
1,8
1,8,15,22
A cada 28 dias por quatro ciclos
Cisplatina
Vinorelbina
100 mg/m2
30 mg/m2
1
1,8,15,22
Cisplatina
Vinorelbina
75-80 mg/m2
25-30 mg/m2
1
1,8
100 mg/m2
100 mg/m2
1
1,2,3
Cisplatina
Etoposide
Regimes aceitáveis
Fármacos
Dose
Dias
Esquema
75 mg/m2
1250 mg/m2
1
1,8
Cisplatina
Docetaxel
75 mg/m2
75 mg/m2
1
1
Cisplatina
Pemetrexed#
75 mg/m2
500 mg/m2
1
1
Cisplatina
Gemcitabina
Regime para pacientes com contraindicação para cisplatina
Carboplatina
Paclitaxel
AUC 6
200 mg/m2
1
1
#Apenas para pacientes com histologia não escamosa.
e aderência ao tratamento, além de oferecer
precocemente o tratamento de micro metástases. Como discutido anteriormente, a
quimioterapia neoadjuvante apresenta similar ganho de sobrevida comparado ao tratamento adjuvante e pode ser uma opção
terapêutica em pacientes candidatos à cirurgia com mínimo volume de doença mediastinal. Uma análise de subgrupo do estudo de
Scagliotti avaliando o papel da combinação
de cisplatina e gemcitabina neoadjuvante
demonstrou maior ganho de sobrevida em
três anos nos pacientes estádio IIB-IIIA, 70 vs
40% a favor da quimioterapia (p = 0,001),
enquanto não houve diferença para os pacientes IB-IIA que foram tratados13. Estudo
recente apresentado na ASCO de 2013 avaliou
46
Tabela 2. Esquemas de quimioterapia adjuvante em pacientes com CPCNP
se a radioterapia pré-operatória conferia benefício em pacientes com CPCNP estádio III/N2
submetidos a quimioterapia neoadjuvante e
cirurgia. Os resultados demonstraram que
não houve melhora da SLP e da SG nem
recorrência global com a adição da radioterapia sequencial antes da cirurgia16.
O estudo fase III do EORTC 08941 investigou o papel da cirurgia vs radioterapia em
332 pacientes portadores de câncer de pulmão estádio IIIA-N2 irressecáveis que não
progrediram após três ciclos de quimioterapia de indução17. A sobrevida mediana e a
SG em 5 anos foi similar entre os grupos
(16,4 vs 17,5 meses e 16 vs 14% para o
braço de cirurgia e radioterapia respectivamente; RR: 1,06; IC 95%: 0,84-1,35).
QUAL A MELHOR ESTRATÉGIA
TERAPÊUTICA PARA PACIENTES
NÃO CANDIDATOS À CIRURGIA
POR DOENÇA LOCALMENTE
AVANÇADA?
Pacientes com invasão de estruturas mediastinais, coluna torácica ou grandes vasos
geralmente não são candidatos à cirurgia,
assim como os pacientes com envolvimento
linfonodal mediastinal volumoso ou múltiplo
(N2) e/ou linfonodos N3. Nesses casos, as
modalidades terapêuticas empregadas são a
quimioterapia e a radioterapia.
No intuito de aumentar o controle local e a
distância dos pacientes com doença localmente avançada, estudos randomizados avaliaram
o uso da quimioterapia seguido da radioterapia. O CALGB 8433 randomizou 155 pacientes
com estádio III para radioterapia exclusiva ou
precedida de dois ciclos de quimioterapia baseada em cisplatina e demonstrou maior sobrevida mediana com o tratamento sequencial
(14 meses) do que a radioterapia exclusiva
(10 meses) (p = 0,012)19. Esses resultados
foram confirmados por um estudo subsequente do Intergroup que demonstrou maior sobrevida no braço da quimioterapia seguida de
radioterapia comparada à radioterapia exclusiva convencional ou hiperfracionada20. Duas
metanálises compararam a terapia sequencial
de quimiorradioterapia com a radioterapia ou
quimioterapia exclusivas e confirmaram maior
sobrevida com o tratamento combinado21,22.
O uso concomitante vs o sequencial de
quimioterapia e radioterapia também foi avaliado em estudos randomizados e metanálise.
O RTOG 9410 incluiu 610 pacientes em três
braços, comparando quimioterapia seguida de
radioterapia convencional, quimioterapia concomitante à radioterapia em regime convencional ou fracionado. A sobrevida mediana foi
maior no tratamento combinado comparado
ao sequencial (17 vs 14,6 meses, RR: 0,81)
à custa de maior toxicidade não hematológica
aguda grau III-V23. Não houve diferença entre
as modalidades de radioterapia. Uma metanálise com sete estudos, envolvendo 1.205 pacientes, confirmou esses dados, demonstrando aumento absoluto na SG em 5 anos
de 4,5% com o uso da terapia concomitante, também com maior taxa de esofagite24.
Até o momento, é razoável considerar a
combinação de quimiorradioterapia concomitante como o tratamento padrão para os
pacientes estádio III inoperáveis com bom
performance status, reservando o tratamento sequencial ou radioterápico exclusivo para
aqueles com comorbidades significativas.
Outra modalidade terapêutica de indução
é a associação da quimioterapia e radioterapia.
No estudo do Intergroup 0139, 202 pacientes operáveis (T1-3, pN2, M0) receberam
dois ciclos de quimioterapia de indução com
cisplatina e etoposide combinado a radioterapia na dose de 45 Gy. Caso não houvesse
progressão, eles seriam randomizados para
cirurgia ou completariam a radioterapia até
a dose de 61Gy18. Ambos os grupos receberam dois ciclos adicionais de quimioterapia.
O tratamento trimodal apresentou maior SLP
(12,8 vs 10,5 meses; p = 0,017), mas sem
ganho na SG. A ausência de benefício na sobrevida foi atribuída a maior mortalidade no
braço de cirurgia quando era realizado pneumectomia, principalmente do lado direito.
Ainda é incerto se a cirurgia após tratamento de indução com quimiorradioterapia
aumenta a chance de cura comparada à quimiorradioterapia definitiva. Entretanto, é uma
opção aceitável para pacientes selecionados
com boa condição clínica, pequeno volume
de doença mediastinal e cujo tumor primário
pode ser ressecado com lobectomia.
QUAL O MELHOR ESQUEMA
DE QUIMIOTERAPIA PARA SER
COMBINADO À RADIOTERAPIA?
Devido à ausência de estudos que comparem diretamente os esquemas, não há
47
A. Calabrich
EXISTE PAPEL PARA O USO (NEO)
ADJUVANTE DOS ANTICORPOS
MONOCLONAIS E TERAPIAS ALVO?
O uso de anticorpos monoclonais e terapias alvo revolucionou o tratamento do câncer de pulmão metastático. Entretanto, ainda não foi possível estabelecer seu papel na
terapia (neo)adjuvante. Apesar da ampla
evidência do benefício na doença metastática dos inibidores da tirosina-quinase (TKI)
para os pacientes com mutação do receptor
do fator de crescimento epidérmico (EGFR)
48
ou fusão do oncogene ALK, o uso destas
medicações no contexto adjuvante está restrito a estudos clínicos.
O estudo NCIC CTG BR.19 randomizou
503 pacientes operados estádio IB-IIIA, (apenas 21% apresentavam mutação do EGFR)
para gefitinibe ou placebo; a quimioterapia
adjuvante era opcional. O estudo foi fechado precocemente e o tratamento foi interrompido em todos os pacientes, pois os resultados demonstraram efeito deletério na
sobrevida com o uso do gefitinibe (RR: 1,23;
IC 95%: 0,94-1,64)29. Nenhum benefício foi
demonstrado na análise de subgrupo baseada na mutação do EGFR. Esses dados corroboraram o resultado do estudo SWOG
0023, no qual a manutenção com gefitinibe
foi associada à piora de sobrevida após tratamento com quimiorradioterapia em pacientes estádio III comparado a placebo30. A
limitação deste estudo foi a pequena proporção de pacientes portadores de mutação
do EGFR. Está em andamento o estudo de
fase III RADIANT (NCT00373425), no qual os
pacientes são randomizados para erlotinibe
ou placebo. Neste estudo, todos os pacientes
devem ser EGFR positivo baseado na imuno-histoquímica ou na hibridização in situ fluorescente (FISH). O cetuximabe, um anticorpo
monoclonal bloqueador do EGFR, está sendo
estudado no contexto da terapia multimodal
combinado à radioterapia com base em resultados promissores de estudos fase II31.
O uso de antiangiogênicos é outra área
em investigação. Apesar da ausência de benefício do bevacizumabe no tratamento adjuvante do câncer colorretal, os resultados
positivos desse anticorpo no tratamento do
câncer de pulmão metastático levaram à
condução do estudo ECOG 1505, que está
em andamento. Os pacientes são randomizados para quimioterapia adjuvante baseada
em cisplatina com ou sem bevacizumabe. Já
os estudos que combinaram a radioterapia
com esquemas contendo bevacizumabe foram interrompidos precocemente devido ao
uma quimioterapia considerada ideal. Os
dois regimes mais comumente utilizados são
a combinação de cisplatina (50 mg/m2, D1,
D8, D29 e D36) e etoposide (50 mg/m2, D1
a D5 e D29 a D33)25 ou carboplatina (AUC 2)
e paclitaxel (45 mg/m2) semanais seguido de
dois ciclos de carboplatina (AUC 6) e paclitaxel (200 mg/m2)26. Em pacientes com histologia não escamosa, estudos de fase II tem
demonstrado resultados promissores com o
uso de platina e pemetrexed27e o estudo de
fase III PROCLAIM já está em andamento.
O uso de quimioterapia de indução antes
da quimiorradioterapia não demonstrou melhora nos resultados. O CALGB randomizou
366 pacientes para dois ciclos de quimioterapia seguido de quimiorradioterapia ou quimiorradioterapia exclusiva; não houve diferença na SG entre os grupos28. A quimioterapia
de consolidação também não resultou em
ganho de sobrevida. Em um estudo conduzido pelo Hoosier Oncology Group, os pacientes portadores de tumores estádio IIIA
ou IIIB eram tratados com radioterapia concomitante a cisplatina e etoposide. E depois
randomizados para três ciclos de docetaxel
de consolidação ou observação. Não houve
diferença entre os braços na SG e SLP; entretanto, o braço do docetaxel foi associado
a maior taxa de complicações como toxicidade hematológica, pneumonite, hospitalizações e morte pelo tratamento25.
EXISTE MARCADOR MOLECULAR
QUE SELECIONE O PACIENTE COM
CÂNCER DE PULMÃO PARA O
TRATAMENTO ADJUVANTE?
Até o momento, a recomendação de tratamento adjuvante é baseada no estadiamento patológico e nos achados histológicos de
mau prognóstico, como grau, invasão vascular e envolvimento pleural. Entretanto, diversos grupos estão tentando identificar biomarcadores ou perfil molecular tumoral que
indique os pacientes de mais alto risco, assim
como o benefício do tratamento adjuvante.
Dentro desse contexto, o gene ERCC1,
envolvido no reparo do DNA induzido por
agentes alquilantes, como compostos de
platina, foi amplamente estudado. Em análise retrospectiva do estudo IALT34, a expressão do gene ERCC1 foi relacionada à ausência de benefício da quimioterapia adjuvante
com platina. Entretanto, avaliações subsequentes demonstraram que o anticorpo 8F1
utilizado na imuno-histoquímica deste estudo para avaliar a expressão do ERCC1 não é
específico e, portanto, não é adequado para
validação de valor preditivo de resposta35.
Outro gene envolvido no reparo da dupla
hélice do DNA e também estudado neste
contexto é o RRM1, que foi associado a
melhor prognóstico em 187 pacientes com
câncer de pulmão estádio I ressecados36. Na
doença metastática, estudos de fase III não
foram capazes de demonstrar o valor preditivo de resposta com estes genes e, portanto, ainda não foram implementados na prática clínica37,38.Outros estudos estão em
andamento visando validar esses e outros
marcadores moleculares, como K-ras, p27,
p53, MSH2, timidilato sintetase, MAGE-A3
e o já citado EGFR.
A análise de múltiplos genes simultaneamente permite a caracterização do perfil
genético de expressão tumoral com o objetivo também de melhor definir o prognóstico, assim como benefício do tratamento.
Algumas assinaturas genéticas já foram avaliadas e são promissoras; porém, carecem de
validação em estudos prospectivos randomizados. Até o momento, os biomarcadores e
o perfil molecular ainda não foram validados
no contexto de seleção da terapia adjuvante.
BIBLIOGRAFIA
aumento de complicações, como fístulas
traque-esofágicas32 e pneumonite33.
1.Groome PA, Bolejack V, Crowley JJ, et al. The IASLC Lung
Cancer Staging Project: validation of the proposals for
revision of the T, N, and M descriptors and consequent
stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of
the TNM classification of malignant tumours. J Thorac
Oncol. 2007;2:694-705.
2.Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a metaanalysis using updated data on individual patients from
52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer
Collaborative Group. BMJ. 1995;311:899-909.
3.Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant
cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008;26:3552-9.
4. Arriagada R, Auperin A, Burdett S, et al. Adjuvant chemotherapy, with or without postoperative radiotherapy, in
operable non-small-cell lung cancer: two meta-analyses of
individual patient data. Lancet. 2010;375:1267-77.
5.Winton T, Livingston R, Johnson D, et al. Vinorelbine plus
cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung
cancer. N Engl J Med. 2005;352:2589-97.
6.Douillard JY, Rosell R, De Lena M, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with
completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association
[ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol.
2006;7:719-27.
7.Waller D, Peake MD, Stephens RJ, et al. Chemotherapy
for patients with non-small cell lung cancer: the surgical
setting of the Big Lung Trial. Eur J Cardiothorac Surg.
2004;26:173-82.
8. Arriagada R, Bergman B, Dunant A, Le Chevalier T, Pignon
JP, Vansteenkiste J. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung
9.Scagliotti GV, Fossati R, Torri V, et al. Randomized study
of adjuvant chemotherapy for completely resected stage
I, II, or IIIA non-small-cell Lung cancer. J Natl Cancer Inst.
2003;95:1453-61.
10.Strauss GM, Herndon JE, 2nd, Maddaus MA, et al. Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage IB non-small-cell lung cancer: CALGB 9633
with the Cancer and Leukemia Group B, Radiation Therapy Oncology Group, and North Central Cancer Treatment
Group Study Groups. J Clin Oncol. 2008;26:5043-51.
11.Butts CA, Ding K, Seymour L, et al. Randomized phase III
trial of vinorelbine plus cisplatin compared with observation in completely resected stage IB and II non-small-cell
lung cancer: updated survival analysis of JBR-10. J Clin
Oncol. 2010;28:29-34.
12. Depierre A, Milleron B, Moro-Sibilot D, et al. Preoperative
chemotherapy followed by surgery compared with pri-
49
A. Calabrich
50
Hoosier Oncology Group and U.S. Oncology. J Clin Oncol.
2008;26:5755-60.
26.Yamamoto N, Nakagawa K, Nishimura Y, et al. Phase III
study comparing second- and third-generation regimens
with concurrent thoracic radiotherapy in patients with
unresectable stage III non-small-cell lung cancer: West
Japan Thoracic Oncology Group WJTOG0105. J Clin Oncol. 2010;28:3739-45.
27.Govindan R, Bogart J, Stinchcombe T, et al. Randomized
phase II study of pemetrexed, carboplatin, and thoracic
radiation with or without cetuximab in patients with locally advanced unresectable non-small-cell lung cancer:
Cancer and Leukemia Group B trial 30407. J Clin Oncol.
2011;29:3120-5.
28.Vokes EE, Herndon JE, 2nd, Kelley MJ, et al. Induction
chemotherapy followed by chemoradiotherapy compared
with chemoradiotherapy alone for regionally advanced
unresectable stage III Non-small-cell lung cancer: Cancer
and Leukemia Group B. J Clin Oncol. 2007;25:1698-704.
29. Goss GD, Lorimer I, Tsao MS, et al. A phase III randomized,
double-blind, placebo-controlled trial of the epidermal
growth factor receptor inhibitor gefitinb in completely
resected stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC):
NCIC CTG BR.19. ASCO Meeting Abstracts. 2010;28:
LBA7005.
30.Kelly K, Chansky K, Gaspar LE, et al. Phase III trial of
maintenance gefitinib or placebo after concurrent chemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable
stage III non-small-cell lung cancer: SWOG S0023. J Clin
Oncol. 2008;26:2450-6.
31.Blumenschein GR, Jr., Paulus R, Curran WJ, et al. Phase II
study of cetuximab in combination with chemoradiation
in patients with stage IIIA/B non-small-cell lung cancer:
RTOG 0324. J Clin Oncol. 2011;29:2312-8.
32.Spigel DR, Hainsworth JD, Yardley DA, et al. Tracheoesophageal fistula formation in patients with lung cancer
treated with chemoradiation and bevacizumab. J Clin
Oncol. 2010;28:43-8.
33.Lind JS, Senan S, Smit EF. Pulmonary Toxicity After Bevacizumab and Concurrent Thoracic Radiotherapy Observed
in a Phase I Study for Inoperable Stage III Non-Small-Cell
Lung Cancer. J Clin Oncol. 2012;30:e104-8.
34.Olaussen KA, Dunant A, Fouret P, et al. DNA repair by
ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based
adjuvant chemotherapy. N Engl J Med. 2006;355:983-91.
35.Bhagwat NR, Roginskaya VY, Acquafondata MB, et al.
Immunodetection of DNA repair endonuclease ERCC1XPF in human tissue. Cancer Res. 2009;69:6831-8.
36. Zheng Z, Chen T, Li X, Haura E, Sharma A, Bepler G. DNA
synthesis and repair genes RRM1 and ERCC1 in lung
37.Bepler G, Williams C, Schell MJ, et al. Randomized International Phase III Trial of ERCC1 and RRM1 ExpressionBased Chemotherapy Versus Gemcitabine/Carboplatin in
Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol.
2013;31:2404-12.
38.Besse B, Olaussen KA, Soria JC. ERCC1 and RRM1: ready
for prime time? J Clin Oncol. 2013;31:1050-60.
mary surgery in resectable stage I (except T1N0), II, and
IIIa non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2002;20:
247-53.
13. Scagliotti GV, Pastorino U, Vansteenkiste JF, et al. Randomized phase III study of surgery alone or surgery plus preoperative cisplatin and gemcitabine in stages IB to IIIA
non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2012;30:172-8.
14.Pisters KM, Vallieres E, Crowley JJ, et al. Surgery with or
without preoperative paclitaxel and carboplatin in earlystage non-small-cell lung cancer: Southwest Oncology
Group Trial S9900, an intergroup, randomized, phase III
trial. J Clin Oncol. 2010;28:1843-9.
15.Felip E, Rosell R, Maestre JA, et al. Preoperative chemotherapy plus surgery versus surgery plus adjuvant chemotherapy versus surgery alone in early-stage non-small-cell
lung cancer. J Clin Oncol. 2010;28:3138-45.
16.Pless M, Stupp R, Ris HB, et al. Neoadjuvant chemotherapy with or without preoperative irradiation in stage
IIIA/N2 non-small cell lung cancer (NSCLC): A randomized phase III trial by the Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK trial 16/00). J Clin Oncol.
2013;31:abstr 7503.
17.van Meerbeeck JP, Kramer GW, Van Schil PE, et al. Randomized controlled trial of resection versus radiotherapy
after induction chemotherapy in stage IIIA-N2 non-smallcell lung cancer. J Natl Cancer Inst. 2007;99:442-50.
18.Albain KS, Swann RS, Rusch VW, et al. Radiotherapy plus
chemotherapy with or without surgical resection for stage
III non-small-cell lung cancer: a phase III randomised controlled trial. Lancet. 2009;374:379-86.
19.Dillman RO, Herndon J, Seagren SL, Eaton WL, Jr., Green
MR. Improved survival in stage III non-small-cell lung cancer: seven-year follow-up of cancer and leukemia group
B (CALGB) 8433 trial. J Natl Cancer Inst. 1996;88:1210-5.
20.Sause WT, Scott C, Taylor S, et al. Radiation Therapy
Oncology Group (RTOG) 88-08 and Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 4588: preliminary results
of a phase III trial in regionally advanced, unresectable
non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst. 1995;87:
198-205.
21. Okawara G, Mackay JA, Evans WK, Ung YC. Management
of unresected stage III non-small cell lung cancer: a systematic review. J Thorac Oncol. 2006;1:377-93.
22.Chemotherapy for non-small cell lung cancer. Non-small
Cell Lung Cancer Collaborative Group. Cochrane Database Syst Rev. 2000:CD002139.
23.Curran WJ, Jr., Paulus R, Langer CJ, et al. Sequential vs.
concurrent chemoradiation for stage III non-small cell lung
cancer: randomized phase III trial RTOG 9410. J Natl Cancer Inst. 2011;103:1452-60.
24.Auperin A, Le Pechoux C, Rolland E, et al. Meta-analysis
of concomitant versus sequential radiochemotherapy in
locally advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol.
2010;28:2181-90.
25.Hanna N, Neubauer M, Yiannoutsos C, et al. Phase III
study of cisplatin, etoposide, and concurrent chest radiation with or without consolidation docetaxel in patients
with inoperable stage III non-small-cell lung cancer: the
Opções de tratamento local
para pacientes medicamente
inoperáveis
R. Ferrigno
QUAL O TRATAMENTO PADRÃO
DOS PACIENTES COM CÂNCER
DE PULMÃO DE CÉLULAS NÃO
PEQUENAS EM ESTÁDIOS
INICIAIS?
A ressecção cirúrgica, sempre que possível, através de lobectomia e dissecção linfonodal, é o tratamento padrão para os pacientes portadores de câncer de pulmão de
células não pequenas (CPCNP), em estádios
clínicos I, II e IIIA, com sobrevida em cinco
anos em torno de 60 a 70%, segundo dados
da literatura1-3. No entanto, alguns pacientes
nessa situação não estão em condições clínicas de serem tratados com cirurgia torácica devido a fatores desfavoráveis, tais como
reserva respiratória inadequada, disfunção
cardíaca, diabetes, doenças vasculares ou
outras restrições clínicas.
QUAIS AS OPÇÕES DE
TRATAMENTO PARA OS
PACIENTES COM CÂNCER DE
PULMÃO DE CÉLULAS NÃO
PEQUENAS EM ESTÁDIOS INICIAIS
E CLINICAMENTE INOPERÁVEIS?
A radioterapia representa um tratamento
alternativo para os pacientes com câncer de
pulmão inicial que não sejam candidatos à
ressecção cirúrgica. A literatura reporta sobrevida de cinco anos em 10 a 30% dos
Capítulo 7
pacientes tratados com essa modalidade e
controle local entre 50 e 70%4-10. Esses resultados são reportados com doses que variam
de 50 a 70 Gy, em frações de 1,8 a 2,0 Gy.
Alguns dados da literatura sugerem que o aumento da dose acima desse patamar, através
de técnica conformada, pode melhorar tanto
a sobrevida quando o controle local; porém,
essas diferenças não têm sido significativas11-18.
A radioablação é outra opção de tratamento para pacientes clinicamente inoperáveis e em estádios iniciais. Trata-se de um
método mais invasivo do que a radioterapia
e consiste na introdução de catéteres por via
transcutânea até o interior do tumor para
destruí-lo através de altas temperaturas liberadas em seu interior. Os resultados reportados pela literatura não trazem impacto significativo de controle local, variando
de 60 a 70% em dois anos para lesões até
3 cm com índice de pneumotórax em torno
de 25%19,20. Esse método é indicado para
pacientes com tumor primário periférico,
acessível ao implante dos cateteres transcutâneos e diâmetro máximo até 3 cm.
Nos últimos 10 anos, a radioterapia estereotática corpórea, conhecida pela sigla inglesa SBRT (Stereotactic Body Radiation Therapy)
tem sido estabelecida como tratamento padrão para os pacientes portadores de tumor de
pulmão de células não pequenas, periféricas,
estádios iniciais e clinicamente inoperáveis21,
como descrito mais adiante.
51
R. Ferrigno
Historicamente, a radioterapia no tratamento do câncer de pulmão era realizada através de campos que englobavam tanto o tumor
primário quanto a drenagem linfática do hilo
ipsilateral e do mediastino. No entanto, várias
séries retrospectivas mostraram sobrevida semelhante em pacientes com câncer de pulmão
tratados com campos que envolvem apenas o
tumor primário em comparação com aqueles
tratados com campos que envolvem também
a drenagem linfática de forma eletiva10,16,17,22-24.
QUAL O PRINCIPAL BENEFÍCIO
DA RADIOTERAPIA DE ALTA
TECNOLOGIA PARA OS PACIENTES
CLINICAMENTE INOPERÁVEIS?
As novas tecnologias em radioterapia,
guiadas por imagem, incluindo a SBRT, permitem uma maior precisão na definição do
alvo e na liberação da radiação. A SBRT utiliza elementos da radioterapia em três dimensões (3D) com a localização estereotática, permitindo uma maior concentração de
dose no alvo a ser tratado, ao mesmo tempo
que minimiza os efeitos da movimentação do
pulmão e de outros órgãos. Isso permite uma
maior redução no volume de tratamento, permitindo o emprego de doses altas por fração
(hipofracionadas), aumentando teoricamente
o efeito biológico e com a conveniência da
diminuição do tempo de tratamento. Tipicamente, a SBRT libera dose de tratamento em
uma a cinco frações, duas vezes por semana.
COMO EVOLUIU O EMPREGO DA
RADIOTERAPIA ESTEREOTÁTICA
CORPÓREA NO CÂNCER DE
PULMÃO?
A primeira instituição a empregar a SBRT
foi o Hospital da Karolinska, em Estocolmo,
52
na Suécia, em 1992. Os resultados obtidos
no tratamento de metástases pulmonares
com essa técnica foram animadores, com
controle local em torno de 80%25,26. A Universidade de Indiana realizou um estudo fase I
de escalonamento de dose com SBRT para
o tratamento de câncer de pulmão estádio I.
O objetivo principal foi obter a dose máxima
tolerada. A dose inicial foi 24 Gy em três
frações de 8 Gy, seguida de escalonamento
de 2 Gy por fração, mantendo o mesmo
número de frações. A dose máxima tolerada
foi determinada para pacientes com tumor
estádio T2, entre 5 e 7 cm, como sendo de
72 Gy em três frações de 24 Gy. O controle
local foi de 69,2%, sendo que a maior parte
das recaídas no interior do volume de tratamento foi observada com dose de 48 Gy em
três frações de 16 Gy27,28.
Onishi, et al.29 reportaram análise retrospectiva de 245 pacientes com CPCNP de
estádio I tratados com SBRT em 13 instituições japonesas, com diferentes esquemas de
fracionamento. A dose total variou de 18 a
75 Gy em 1-22 frações. Utilizando a fórmula da dose biológica efetiva (BED), os autores
reportaram melhor controle local quando a
BED foi maior ou igual a 100 Gy10 (91,9 vs
73,6%; p < 0,05), bem como a sobrevida
global (SG) em três anos (88,4 vs 69,4%;
p < 0,05). A toxicidade pulmonar acima de
grau II foi observada em apenas seis pacientes (2,4%). Esses resultados são potencialmente comparáveis aos obtidos com cirurgia
nesse grupo de pacientes.
QUAIS OS PRINCIPAIS
RESULTADOS DE TRATAMENTO
COM RADIOTERAPIA
ESTEREOTÁTICA CORPÓREA?
COMO EVOLUIU O VOLUME DE
TRATAMENTO COM RADIOTERAPIA
NOS ÚLTIMOS ANOS?
As principais séries reportam toxicidade
grau III menor que 5% e controle local em
dois anos em aproximadamente 90% dos
pacientes com CPCNP estádio I clinicamente
inoperáveis, tratados com SBRT em regimes
QUAIS PACIENTES SÃO ELEGÍVEIS
PARA TRATAMENTO COM
CORPÓREA?
Os estudos que utilizam a SBRT adotam
os seguintes critérios de seleção:
–Pacientes portadores de neoplasia de pulmão tipo histológico dentro do grupo de
CPCNP. Esses incluem carcinoma epidermoide, adenocarcinoma, carcinoma de células grandes e carcinoma broncoalveolar.
–Estádios clínicos IA e IB pelos critérios da
American Joint Committee on Cancer
(AJCC), 7.ª edição, nas seguintes combinações:
• T1A,B, N0, M0
• T2A (≤ 5 cm), N0, M0
–Distância de, no mínimo, 2 cm entre o
tumor primário e a árvore brônquica.
–Idade maior que 18 anos.
–Performance status pelo índice de Karnosfky ≥ 70%.
–Pacientes considerados como clinicamente inoperáveis.
QUAIS OS LIMITES DE DOSE DE
RADIAÇÃO EM TECIDOS NORMAIS
CORPÓREA?
Os limites de doses por volume seguem
as recomendações internacionais, que foram
baseadas em publicações de radiobiologia e
na experiência clínica de diversas instituições
que utilizaram SBRT29-40:
–Pulmão: dose de 20 Gy (V20) até 10% do
volume de pulmão normal.
–Coração: dose pontual até 30 Gy.
–Medula espinhal: dose pontual até 18 Gy.
–Esôfago: dose pontual até 27 Gy.
–Traqueia e brônquio: dose pontual até
30 Gy.
–Plexo braquial: dose pontual até 24 Gy.
de doses por fração de 8 a 20 Gy21,30-41.
Baardwijk, et al. realizaram análise sistemática de literatura de 15 estudos a respeito de
SBRT, com um total de 1.076 pacientes e
seguimento mínimo de 30 meses. A taxa
mediana de sobrevida livre de progressão
(SLP) em dois anos foi de 88%42.
QUAL A MELHOR OPÇÃO DE
TRATAMENTO PARA PACIENTES
INOPERÁVEIS? RADIOTERAPIA
ESTEREOTÁTICA CORPÓREA OU
RADIOABLAÇÃO?
Não há na literatura estudos prospectivos e aleatórios que comparem os dois métodos no tratamento de pacientes com neoplasia primária de pulmão. Há apenas dados
publicados de estudos retrospectivos ou
prospectivos de fase II de um ou outro procedimento.
Uma análise sistemática da literatura com
16 estudos representativos sobre SBRT e radioablação concluiu que ambos os métodos
oferecem um claro benefício em sobrevida
quando comparados com radioterapia convencional para o tratamento de pacientes
com CPCNP em estádios iniciais e clinicamente inoperáveis. A sobrevida em um e
três anos foi semelhante nos pacientes tratados com um ou outro método. No entanto, a sobrevida em cinco anos foi maior nos
pacientes tratados com SBRT (47 vs 27%) e
a taxa de progressão local foi maior nos pacientes tratados com radioablação (23,7-43 vs
3,5-14,5%)43.
Uma análise de custo efetividade comparando SBRT, radioablação e radioterapia convencional para pacientes com CPCNP em
estádios iniciais e clinicamente inoperáveis
concluiu que o tratamento não cirúrgico
mais custo-efetivo é a SBRT. O valor do incremento de custo-efetividade da SBRT sobre a radioablação foi de U$ 14.100,00 por
qualidade de vida ajustada por ano44. Os
autores enfatizam, baseados nesses achados
e nos resultados reportados pela literatura,
53
R. Ferrigno
QUAIS AS PERSPECTIVAS
FUTURAS?
A evolução tecnológica da radioterapia
que resultou no emprego da SBRT possui
uma implicação importante para um significativo número de pacientes. Nos EUA, há
uma estimativa de que, atualmente, 25 a
35% dos pacientes diagnosticados com câncer de pulmão em estádio inicial sejam medicamente inoperáveis para lobectomia45.
Além disso, como a tomografia computadorizada para rastreamento de câncer de pulmão tem sido empregada cada vez mais para
pacientes de alto risco devido ao tabagismo46,
há uma perspectiva de aumento substancial
no número de pacientes diagnosticados em
estádios iniciais e considerados clinicamente
inoperáveis. Opção efetiva, como a SBRT,
deve estar disponível na maioria dos serviços
que tratam câncer de pulmão.
BIBLIOGRAFIA
1. Ginsberg RJ, Rubinstein IV. Randomized trial of lobectomy
versus limited resection for T1N0 non-small-cell lung cancer. Lung cancer study group. Ann Thorac Surg. 1995;
60:615-25.
2.Naruke T, Goya T, Tsuchiya R, Suemasu K. Prognostic and
survival in resected lung carcinoma based on the new
international staging system. J Thorac Carciovasc Surg.
1988;96:440-7.
3.Wu Y, Huang ZF, Wang SY, et al. A randomized trial of
systematic nodal dissection in respectable non-small-cell
lung cancer. Lung Cancer. 2002;36:1-12.
4.McGarry R, Song G, DesRosiers P, Timmerman R. Observation-only management of early stage, medically inoperable lung cancer. Chest. 2002;121:1155-8.
5.Coy P, Kennelly GM. The role of curative radiotherapy in
the treatment of lung cancer. Cancer. 1980;45:698.
6.Armstrong JG, Minsky BD. Radiation therapy for medically inoperable stage I and II non-small lung cancer. Cancer Treat Rev. 1989;16:247.
7.Haffty BG, Goldberg NB, Gerstley J, Fischer DB, Peschel
RE. Results of radical radiation therapy in clinical stage I,
technically operable non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1988;15:69-73.
8.Kaskowitz L, Graham MV, Emami B, Halverson KJ, Rush
C. Radiation therapy alone for stage I non-small cell lung
cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993; 27:517.
54
9. Dosoretz DE, Katin MJ, Blitzer PH, et al. Radiation therapy
in the management of medically inoperable carcinoma of
the lung: Results and implications for future treatment
strategies. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992;24:3.
10.Bradley JD, Wahab S, Lockett MA, et al. Elective nodal
failure are uncommon in medically inoperable patients
with stage I non-small-cell lung carcinoma treated with
limited radiotherapy fields. Int J Radiat Oncol Biol Phys.
2003;56:342-7.
11.Chen M, Hayman JA, Ten Haken RK, et al. Long-term
results of high-dose conformal radiotherapy for patients
with medically inoperable T1-3N0 non-small-cell lung cancer: Is low incidence of regional failure due to incidental
nodal irradiation? Int J Radiat Oncol Biol Phys.
2006;64:120-6.
12.Dosoretz DE, Katin MJ, Blitzer PH, et al. Medically inoperable lung carcinoma: the role of radiation therapy. Sem
Radiat Oncol 1996;6:98-104.
13.Sibley GS, Jamieson TA, Marks LB, Anscher MS, Prosnitz
LR. Radiotherapy alone for medically inoperable stage I
non-small cell lung cancer: The Duke experience. Int J
Radiat Oncol Biol Phys. 1998;40:149-54.
14.Dosoretz DE, Galmarini D, Rubenstein JH, et al. Local
control in medically inoperable lung cancer: An analysis
of its importance in outcome and factors determining the
probability of tumor eradication. Int J Radiat Oncol Biol
Phys. 1993;27:507-16.
15.Bradley JD, Graham MV, Winter K, et al. Toxicity and
outcome results of RTOG 9311: A phase I-II dose-escalation study using three-dimensional conformal radiotherapy in patients with inoperable non-small-cell lung carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;61:318-28.
16.Yuan S, Sun X, Li M, et al. A randomized study of involved-field irradiation versus elective nodal irradiation in
combination with concurrent chemotherapy for inoperable stage III nonsmall cell lung cancer. Am J Clin Oncol.
2007;30:239-44.
17.Powell JW, Dexter E, Scalzetti EM, et al. Treatment advances
for medically inoperable non-small-cell lung câncer: Emphasis on prospective trials. Lancet Oncol. 2009;10:885-94.
18.Robertson JM, Ten Haken RK, Hazuka MB, et al. Dose
escalation for non-small cell lung cancer using conformal
radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997;
37:1079-85.
19.Simon CJ, Dupuy DE, DiPetrillo TA, et al. Pulmonary radiofrequency ablation: Long-term safety and efficacy in
153 patients. Radiology. 2007;243:268-75.
20.Leoncini R, Crocetti L, Cioni R, et al. Response to radiofrequency ablation of pulmonary tumours: A prospective,
intention-to-treat, multicentre clinical Trial (the RAPTURE
study). Lancet Oncol. 2008;9:621-8.
21. Fakiris AJ, McGarry RC, Yiannoutsos CT, et al. Stereotactic
body radiation therapy for early-stage non-small-cell lung
carcinoma: Four-year results of a prospective phase II
study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009;75:677-82.
22.Krol AD, Aussems P, Noordijk EM, Hermans J, Leer JW.
Local irradiation alone for peripheral stage I lung cancer:
Could we omit the elective regional nodal irradiation? Int
J Radiat Oncol Biol Phys. 1996;34:297-302.
23.Williams TE, Thomas CR Jr, Turrisi AT 3rd. Counterpoint:
Better radiation treatment of non-small cell lung cancer
using new techniques without elective nodal irradiation.
Sem Radiat Oncol. 2000;10:308-14.
24.Slotman BJ, Antonisse IE, Njo KH. Limited field irradiation
in early stage (T2-2N0) non-small cell lung cancer. Radiother Oncol. 1996;41:41-4.
25.Lax I, Blomgren H, Näslund I, Svanström R. Stereotactic
radiotherapy of malignancies in the abdomen: Methodological aspects. Acta Oncol. 1994;33:677-83.
que a SBRT deve ser considerada, quando
disponível, o tratamento de escolha para os
pacientes com CPCNP estádio I, periférico,
clinicamente inoperáveis.
37.Baumann P, Nymar J, Hoyer M, et al. Outcome in a prospective phase II trial of medically inoperable stage I nonsmall-cell lung cancer patients treated with stereotactic
body radiotherapy. J Clin Oncol. 2009;27:3290-6.
38.Lagerwaard FJ, Haasbeek CJ, Smit EF, et al. Outcomes of
risk-adapted fractionated stereotactic radiotherapy for
stage I non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol
Phys. 2008;70:685-92.
39.Widder J, Postmus D, Ubbels JF, et al. Survival and quality of life after stereotactic or 3D-conformal radiotherapy
for inoperable early-stage lung cancer. . Int J Radiat Oncol
Biol Phys. 2011;81:e291-7.
40.Lanni Jr TB, Grills IS, Kestin LL, et al. Stereotactic radiotherapy reduces treatment cost while improving overall
survival and local control over standard fractionated radiation therapy for medically inoperable non-small-cell
lung cancer. Am J Clin Oncol. 2011;34:494-8.
41.Bral S, Gevaert T, Linthout N, et al. Prospective, riskadapted strategy of stereotactic body radiotherapy for
early-stage non-small-cell lung cancer: results of a phase
II trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;80:1343-9.
42.van Baardwijk A, Tomé WA, van Elmpt W, et al. Is
high-dose stereotactic body radiotherapy (SBRT) for
stage I non-small cell lung cancer (NSCLC) overkill? A
systemic review. Radiotherapy and Oncology. 2012;
105:145-9.
43.Bilal H, Mahmood S, Rajashanker B, et al. Is radiofrequency ablation more effective than stereotactic ablative
radiotherapy in patients with early stage medically inoperable non-small cell lung cancer? Interact Cardiovasc and
Thorac Surg. 2012;15:258-65.
44. Sher DJ, Wee JO, Punglia RS. Cost-effectiveness analysis
of stereotactic body radiotherapy and radiofrequency
ablation for medically inoperable, early-stage non-small
cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;81:
767-74.
45.Bach PB, Cramer LD, Warren JL, et al. Racial differences
in the treatment of early-stage lung cancer. N Engl J Med.
1999;341:1198-205.
46.Henschke CI, Yankelevitz DF, Libby DM, et al. Survival of
patients with stage I lung cancer detected on CT screening. N Engl J Med. 2006;355:1763-71.
26.Blomgren H, et al. Radiosurgery for tumors in the body:
Clinical experience using a new method. J Radiosurg.
1998;1:63-74.
27.Timmerman R, Papiez L, McGarry R, et al. Extracranial
stereotactic radioablation: results of a phase I study in
medically inoperable stage I non-small cell lung cancer.
Chest. 2003;124:1946-55.
28.Timmerman R, Papiez L, McGarry R, et al. Extracranial
stereotactic radioabalation: results of a phase I study in
stage I non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol
Phys. 2003;57:S280-1.
29. Onishi H, Araki T, Shirato H, et al. Stereotactic hypofractionated high-dose irradiation for stage I nonsmall cell lung
carcinoma. Clinical outcomes in 245 subjects in a Japanese
multiinstitutional study. Cancer. 2004;101:1623-31.
30.Lee SW, Choi EK, Park HJ, et al. Stereotactic body frame
based fractionated radiosurgery on consecutive days for
primary or metastatic tumors in the lung. Lung Cancer.
2003;40:309-15.
31.Zimmerman FB, Geinitz H, Schill S, et al. Stereotactic hypofractionated radiation therapy for stage I non-small cell
lung cancer. Lung cancer. 2005;48:107-14.
32. Nagata Y, Takayama K, Matsuo Y, et al. Clinical outcomes of
a phase I/II study of 48 Gy of stereotactic body radiotherapy
in 4 fractions for primary lung cancer using a stereotactic
body frame. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;63:1427-31.
33.McGarry RC, Papiez L, Williams M, Whitford T, Timmerman RD. Stereotactic body radiation therapy of early-stage
non-small-cell lung carcinoma: phase I study. Int J Radiat
Oncol Biol Phys. 2005;63:1010-15.
34.Song DY, Benedict SH, Cardinale RM, Chung TD, Chang
MG, Schmidt-Ullrich RK. Stereotactic body radiation therapy of lung tumors: preliminary experience using normal
tissue complication probability-based dose limits. Am J
Clin Oncol. 2005;28:591-6.
35.Nyman J, Johansson K, Hultén U. Stereotactic hypofractionated radiotherapy for stage I non-small cell lung cancer – mature results for medically inoperable patients.
Lung Cancer. 2006;51:97-103.
36.Timmerman R, Paulus R, Galvin J, et al. Stereotactic body
radiation therapy for inoperable early stage lung cancer.
JAMA. 2010;303:1070-6.
55
Capítulo 8
C. Mathias e E. Mascarenhas
QUAL A IMPORTÂNCIA DO TIPO
HISTOLÓGICO NA DEFINIÇÃO DO
TRATAMENTO DO CÂNCER DE
PULMÃO DE CÉLULAS NÃO
PEQUENAS?
Até muito recentemente, o tratamento
padrão consistia na utilização de uma combinação quimioterápica empregando um derivado de platina associado a gencitabina, taxanos
ou vinorelbine1 independentemente do tipo
histológico diagnosticado. A evolução do conhecimento da patologia identificou doenças
diferentes dentro de uma mesma entidade,
com tipos histológicos e prognósticos diferentes e, consequentemente, diferentes tipos de
tratamento passaram a ser investigados. Em
2008, Scagliotti publicou o primeiro estudo
prospectivo que demonstrou diferenças de
sobrevida utilizando uma combinação de platina para diferentes histologias. Esse foi um
estudo de fase III, randomizado de não inferioridade, que comparou a sobrevida global
(SG) em pacientes com estádios IIIB e IV, portadores de câncer de pulmão de células não
pequenas (CPCNP). Os pacientes recebiam
cisplatina e gencitabina ou cisplatina e pemetrexede. A SG para cisplatina/pemetrexede
foi superior no grupo de pacientes portadores
de adenocarcinomas e carcinomas de grandes
células (n = 153; 10,4 vs 6,7 meses)2.
Após dois anos, foi publicada uma revisão sistemática, confirmando o maior benefício
Tratamento sistêmico do câncer
de pulmão de células não pequenas
(primeira linha e manutenção)
do tratamento com pemetrexede para pacientes com CPCNP, subtipo não escamoso3.
Apesar de todos os esforços, a sobrevida
de pacientes com CPCNP ainda é pequena.
As tentativas de melhorar os resultados continuam, apesar de muitos estudos negativos,
como, por exemplo, o acréscimo de um terceiro fármaco citotóxico4.
O bevacizumabe é um anticorpo monoclonal antiangiogênico avaliado no estudo
do Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG) que randomizou 878 portadores de
CPCNP não escamoso, avançado ou recorrente (estágio IIIB ou IV) para receber quimioterapia com paclitaxel e carboplatina ou
paclitaxel, carboplatina e bevacizumabe. A
quimioterapia foi administrada a cada 3 semanas por 6 ciclos, e o bevacizumabe foi
administrado a cada 3 semanas até a progressão da doença. O desfecho primário foi
SG. A sobrevida mediana foi de 12,3 meses
no grupo que recebeu quimioterapia e bevacizumabe, em comparação com 10,3 meses no grupo de quimioterapia isolada (razão
de risco (RR) para morte: 0,79; p = 0,003).
A sobrevida livre de progressão (SLP) mediana nos dois grupos foi de 6,2 e 4,5 meses,
respectivamente (RR de progressão da doença, 0,66, p < 0,001), com taxas de resposta
correspondentes de 35 e 15% (p < 0,001).
Taxas de hemorragia clinicamente significativa foram de 4,4 e 0,7% respectivamente
(p < 0,001). Houve 15 mortes relacionadas
57
C.M. Cerqueira, E. Mascarenhas
QUAL A IMPORTÂNCIA DA
DETERMINAÇÃO DO PERFIL
MOLECULAR?
Na última década, inúmeras descobertas
a respeito do entendimento da biologia
molecular do CPCNP, foram incorporadas
ao tipo histológico e estadiamento. Alguns
desses biomarcadores possuem terapêuticas
específicas, personalizando o tratamento do
paciente7. Recentemente, o Colégio Americano de
Patologistas, a International Association for
the Study of Lung Cancer (IASLC) e a Associação de Patologia Molecular publicaram as
diretrizes para estabelecer recomendações
para a análise molecular de câncer de pulmão que são necessárias para orientar terapias orientadas pelo receptor do fator de
crescimento epidérmico (EGFR) e pelo ana‑
plastic lymphoma kinase (ALK), abordando
quais os pacientes e amostras devem ser
testados, e quando e como o teste deve ser
realizado.
As recomendações principais são a utilização de testes para mutações de EGFR e
58
fusões ALK para orientar a seleção de pacientes
para terapia alvo, em todos os pacientes com
adenocarcinoma em fase avançada, independentemente de sexo, raça e tabagismo
ou de outros fatores de risco clínicos, e priorizar EGFR e testes ALK sobre outros testes
preditivos moleculares8.
ao tratamento no grupo de quimioterapia e
bevacizumabe, incluindo cinco relacionadas
à hemorragia pulmonar. Há um benefício de
SG nos pacientes tratados com bevacizumabe, mas houve também um aumento de
mortes relacionadas ao tratamento5. Outro
estudo que também avaliou o acréscimo de
bevacizumabe à quimioterapia foi o AVAIL,
seu objetivo primário foi a SLP. Compararam-se gencitabina e cisplatina e bevacizumabe 15 mg/kg ou 7,5 mg/kg versus placebo. Esse estudo também confirma o
benefício do acréscimo de bevacizumabe à
quimioterapia6.
A definição do tipo histológico é indispensável para determinar a escolha do tratamento, a não definição do subtipo histológico pode levar à escolha de um tratamento
não ideal. COMO SELECIONAR A TERAPIA DE
PACIENTES QUE APRESENTAM
MUTAÇÃO DO RECEPTOR DO
FATOR DE CRESCIMENTO
EPIDÉRMICO PRESENTE?
Há uma grande variedade de estudos
demonstrando o benefício clínico dos inibidores da tirosina-quinase (TKI) sobre quimioterapia em pacientes portadores de mutação de EGFR. O estudo IPASS randomizou pacientes,
não fumantes, ou fumantes leves, asiáticos,
com adenocarcinoma de pulmão avançado
para receber gefitinibe ou paclitaxel e carboplatina. As taxas de SLP, objetivo primário do
estudo, foram 24,9% para o grupo do gefitinibe e 6,7% para os pacientes tratados
com paclitaxel e carboplatina. O estudo atingiu o objetivo primário de não inferioridade
e mostrou superioridade para os pacientes
portadores de adenocarcinoma de pulmão
avançado, não fumantes ou fumantes leves,
asiáticos. A análise de subgrupo evidenciou
que a presença de mutação de EGFR confere
um melhor resultado9. No estudo IPASS, as
mutações no EGFR foram os mais fortes
biomarcadores preditivos de SLP e resposta
tumoral de primeira linha (gefitinibe vs carboplatina/paclitaxel). Não houve diferença
de SG entre os grupos, porém um grande
número de pacientes com mutação presente
receberam gefitinibe em segunda linha10. Outro estudo de TKI em primeira linha
foi o OPTIMAL, que avaliou 83 pacientes
portadores de mutação aleatoriamente designados para receber erlotinibe e 82 para
receber gencitabina com carboplatina. A SLP
Tratamento sistêmico do CPCNP (primeira linha e manutenção)
Tabela 1. Estudos clínicos envolvendo inibidores
tirosina-quinase
Estudo
mediana foi significativamente maior em
pacientes tratados com erlotinibe11.
O EUTARC foi um estudo randomizado
de fase III, conduzido em países europeus, com
pacientes com adenocarcinoma de pulmão
avançado, portadores de mutação de EGFR.
Os pacientes foram randomizados 1:1 para
receber erlotinibe ou quimioterapia com cisplatina associada a docetaxel ou gencitabina.
A substituição da cisplatina por carboplatina
AUC 6 associada a docetaxel ou AUC 5 com
gencitabina foram permitidas se clinicamente
indicada. Os pacientes foram estratificados
por tipo de mutação EGFR e desempenho
clínico ECOG 0 vs 1 vs 2. Foram incluídos
174 pacientes com mutação, 87 receberam
quimioterapia e 86 erlotinibe. O estudo atingiu o seu objetivo primário; SLP mediana foi
de 9,7 meses no grupo que recebeu erlotinibe
em comparação com 5,2 meses no grupo de
quimioterapia padrão12.
O LUX Lung 3 randomizou pacientes na
proporção 2:1, para afatinibe ou pemetrexede/cisplatina, a taxa de resposta (TR), bem
como SLP foi superior para o grupo que
recebeu afatinibe.
Nesses estudos, os TKI produziram uma
maior TR e SLP em comparação à quimioterapia em pacientes portadores de mutação
(Tabela 1). O contrário acontece nos pacientes que não têm a mutação e são submetidos a TKI. Diante desses resultados, os dados são
suficientes para utilização do perfil molecular na decisão e na determinação do tratamento de primeira linha, não existindo indicação para seleção clínica. A dificuldade de
obtenção do resultado molecular em algumas regiões leva ao início do tratamento de
forma não personalizada, e esforços devem
ser feitos no sentido de ampliar o acesso a
realização do perfil molecular. A tabela abaixo resume os resultados de
estudos que comparam quimioterapia baseada em platina e TKI no tratamento de
primeira linha em pacientes com EGFR+,
TR (%) SLP (m) Gefitinibe
85
8
Gencitabina/cisplatina
38
IPASS10
OPTIMAL11 Erlotinibe
83
Gencitabina/carboplatina
36
EUTARC12
Erlotinibe
58
Gencitabina ou docetaxel/platina
15
LUX Lung trial 313
Afatinibe
56
Pemetrexede/cisplatina
23
2,1
13,1
4,6
9,7
5,2
11,1
6,9
relacionando o tratamento empregado, a TR)
e a SLP alcançada.
QUAL A TERAPÊUTICA IDEAL
NOS PACIENTES PORTADORES
DA FUSÃO EML-4/ALK? A fusão EML-4/ALK é encontrada em
2-7% dos adenocarcinomas, mais comum
em pacientes não fumantes, e é uma mutação excludente do EGFR. O estudo PROFILE
1005 mostrou TRs em torno de 50% e em
outro estudo o A80811001 de 61%14. Esses
dados levaram à aprovação do crizotinibe
fora do Brasil (este agente ainda não foi
aprovado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária [ANVISA]). Um estudo de fase III
randomizou 347 pacientes portadores da
fusão, previamente tratados, para receber
crizotinibe ou quimioterapia. Sendo que os
pacientes do braço de quimioterapia, quando
apresentavam progressão de doença poderiam
59
QUAL A IMPORTÂNCIA DA
DETECÇÃO DO SUBTIPO ROS-1? O ROS-1 é um receptor de tirosina-quinase da família de receptores de insulina.
Recentemente, fusões no ROS-1 foram identificadas como potenciais mutações no CPNPC16.
Essas fusões levam a uma atividade da quinase constitucional e estão associadas com
sensibilidade in vitro aos TKI. Em função dos
resultados satisfatórios obtidos com tratamento dirigido para mutações, despertou-se
a necessidade de conhecer esse subgrupo de
pacientes e uma possível terapêutica diferenciada. Foi feito um estudo envolvendo
quatro instituições diferentes, avaliando
1.073 pacientes, de forma retrospectiva, e
registros médicos foram revistos para extrair
dados como características clínico-patológicas, idade, sexo, histologia, SG e história de
tabagismo. Dos 1.073 tumores, 18 (1,7%)
foram ROS-1 e 31 foram ALK. Comparado
ao grupo ROS-1 negativo, os pacientes com
rearranjos ROS-1 foram os mais jovens e não
tabagistas. Todos os ROS-1 positivos foram
adenocarcinomas. Não houve diferença
quanto à sobrevida nos dois grupos. Um
paciente tratado com crizotinibe mostrou
uma diminuição importante do tumor, com
uma resposta quase completa, após 8 semanas de tratamento17. Outro estudo com pacientes ROS-1 positivos, tratados com crizotinibe, mostrou uma resposta objetiva de
54%, sendo que na grande maioria das vezes, a resposta acontece logo no início do
tratamento18.
60
COMO DEVE SER O TRATAMENTO
DE PRIMEIRA LINHA PARA OS
PACIENTES PORTADORES DE
CÂNCER DE PULMÃO DE CÉLULAS
NÃO PEQUENAS NÃO ESCAMOSO
COM BOM DESEMPENHO
CLÍNICO?
utilizar crizotinibe. A SLP foi de 7,7 meses no
grupo do crizotinibe e de 3 meses no grupo da
quimioterapia, a TR foi 65% no crizotinibe e
20% no grupo de quimioterapia. Esses dados corroboram os achados do estudo de
fase II, confirmando a superioridade do tratamento com crizotinibe, em portadores da
fusão EML4/ALK quando comparado à quimioterapia15.
Na ausência de mutação, pacientes com
desempenho clínico 0-1 devem ser tratados
com quimioterapia baseada em platina, objetivando o aumento no controle de sintomas e a melhora da qualidade de vida. A
combinação de novos agentes com platina
mostrou um platô na TR (aproximadamente 25-35%), tempo para progressão de
4-6 meses, sobrevida média de 8-10 meses,
taxa de sobrevida em um ano (30-40%) e taxa
de sobrevida em dois anos (10-15%).
A combinação de bevacizumabe e quimioterapia pode ser utilizada em pacientes
portadores de CPCNP não escamoso na
ausência de história de hemoptise. O uso de pemetrexede, conforme já foi
relatado anteriormente, confere um aumento de SLP para o subtipo não escamoso,
sendo uma opção em combinação com platina. Outra opção quando o uso de bevacizumabe for contraindicado ou não existir
disponibilidade do pemetrexede, ou na presença de contraindicações ao uso desses
agentes, seria a utilização de combinações
de quimioterápicos de terceira geração associados à platina (docetaxel e cisplatina ou
vinorelbine e cisplatina ou paclitaxel e carboplatina ou gencitabina com cisplatina)1.
Outra opção factível, para todos os tipos
histológicos, é a associação de vinorelbine e
cisplatina com cetuximabe para aqueles pacientes com escore de EGFR alto. O estudo
FLEX mostrou um aumento de SG em favor
do grupo submetido a quimioterapia e cetuximabe. Para definir o grupo de pacientes
que são melhores respondedores, foi feita
uma análise retrospectiva exploratória, não
previamente planejada da correlação do
COMO DEVE SER O TRATAMENTO
DE PRIMEIRA LINHA PARA OS
PACIENTES PORTADORES DE
CÂNCER DE PULMÃO DE CÉLULAS
NÃO PEQUENAS ESCAMOSO COM
BOM DESEMPENHO CLÍNICO?
Em torno de 85% dos novos casos de
câncer diagnosticados é CPCNP e aproximadamente 20-30% são escamocelular20. O
reconhecimento das alterações moleculares
associadas a EGFR e ALK mudaram sensivelmente a estratégia de tratamento dos pacientes com adenocarcinoma. Infelizmente, essas
alterações são tipicamente ausentes nos portadores de carcinoma escamocelular21.
O tratamento persiste na combinação de
dois fármacos (platina, associada a um agente de terceira geração, como gencitabina,
taxanos ou vinorelbine)22.
QUAL O PAPEL DA TERAPIA
DE MANUTENÇÃO? Em 2009, foi publicado um estudo randomizado multicêntrico no qual os pacientes
foram submetidos a tratamento de primeira
linha com 4 ciclos de quimioterapia, e aqueles que não progrediram receberam terapia
de manutenção com pemetrexede ou placebo
até progressão de doença. A utilização de
pemetrexede aumentou a SLP para 4,3 versus
2,6 meses e SG para 13,4 versus 10,6 meses
em comparação com placebo23. Outro estudo que avaliou o papel da terapia de manutenção foi o SATURN, que
envolveu 1.949 pacientes tratados com quimioterapia baseada em platina. Após 4 ciclos, os pacientes que não progrediram foram submetidos a uma randomização 1:1
entre erlotinibe ou placebo. O resultado
mostrou benefício da SLP em favor do erlotinibe24. O estudo ATLAS, comparou o uso
de erlotinibe associado ao bevacizumabe,
também evidenciou benefício em SLP25.
A utilização de pemetrexede como manutenção foi avaliada no estudo PARAMOUNT, duplo cego, multicêntrico, randomizado, no qual os pacientes portadores de
CPCNP não escamoso receberam 4 ciclos de
indução com pemetrexede e cisplatina e,
aqueles que não progrediram, foram randomizados numa proporção 2:1 para pemetrexede ou placebo. Houve uma redução significativa no risco de progressão da doença
no grupo que recebeu pemetrexede. A SLP,
medida a partir de randomização, foi de
4,1 meses para pemetrexede e de 2,8 meses
para o placebo26.
A incorporação de bevacizumabe na manutenção foi avaliada no estudo AVAPERL
randomizado, multicêntrico, aberto, fase III
com 376 pacientes com CPCNP avançado,
metastático ou recorrente. O estudo avaliou
pacientes que tinham alcançado o controle
da doença (remissão completa ou parcial ou
doença estável), após bevacizumabe, cisplatina e pemetrexede. Eles foram aleatoriamente designados para terapia de manutenção
com bevacizumabe isolado ou bevacizumabe e pemetrexede e tratados até progressão
da doença. A combinação de bevacizumabe
e pemetrexede como terapia de manutenção
conferiu acréscimo de quatro meses à SLP
comparado a bevacizumabe sozinho e reduziu o risco de progressão em 50%. Em um
nível de expressão de resposta clínica. Foi
gerada uma pontuação imuno-histoquímica
para os pacientes, em uma escala contínua
de 0-300, o resultado do tratamento foi analisado em pacientes com baixa expressão do
EGFR (pontuação imuno-histoquímica < 200)
e elevada (≥ 200) do tumor. Para pacientes
no grupo de alto EGFR, a SG foi maior no
grupo de quimioterapia mais cetuximabe do
que no grupo de quimioterapia19. Entretanto,
vale ressaltar que o cetuximabe não foi aprovado para uso sistemático em câncer de pulmão seja pelo Food and Drug Administration
(FDA), pelo European Medicines Agency
(EMEA) ou ANVISA.
61
de qualidade de vida, sendo evidenciada melhora da sobrevida e possível melhora da
qualidade de vida.
Outro estudo importante nessa população específica comparou, de maneira multicêntrica e randomizada, monoterapia, que
poderia ser gencitabina ou vinorelbine a paclitaxel e carboplatina. A toxicidade foi aceitável, evidenciando maior sobrevida para os
pacientes submetidos à combinação29.
No encontro da American Society of Cli‑
nical Oncology (ASCO) 2012, foi apresentado um estudo de fase III, pacientes PS2 de
oito centros do Brasil que foram randomizados para pemetrexede e pemetrexede e carboplatina. O estudo mostrou que a combinação de quimioterapia melhora a sobrevida,
sendo que a toxicidade foi aceitável nesse
grupo de pacientes30.
QUAL A RECOMENDAÇÃO PARA
TRATAMENTO DE PACIENTES
COM DESEMPENHO CLÍNICO
COMPROMETIDO E/OU IDOSOS?
Apesar de todos os esforços e da evolução no tratamento do CPCNP, o prognóstico
da doença metastática ainda é reservado. A
sobrevida mediana esperada em pacientes
não selecionados é de 10 a 12 meses, e a
sobrevida em cinco anos de pacientes com
doença estádio clínico IV é de 2%31.
Alguns parâmetros clínicos, independentemente do estadiamento, estão associados
a uma menor sobrevida, entre eles desempenho clínico comprometido, perda de apetite e perda ponderal32.
Estudos anteriores em pacientes com desempenho clínico comprometido (ECOG ≥ 2)
mostraram pouco ou nenhum benefício para
a quimioterapia sistêmica com altas taxas de
morbidade e de mortalidade. O surgimento
de terapêuticas menos tóxicas e mais efetivas levou ao questionamento da terapêutica
nesses pacientes.
O tratamento dos pacientes será determinado por um conjunto de fatores, como
desempenho clínico, idade, histologia e
presença de mutação. Devem-se levar em
consideração comorbidades e patologias
associadas.
O estudo ELVIS28 avaliou pacientes com
idade igual ou superior a 70 anos, PS 0-2,
tratados com vinorelbine. Foi feita avaliação
62
QUAL O PROGNÓSTICO
NO CÂNCER DE PULMÃO
DE CÉLULAS NÃO PEQUENAS?
BIBLIOGRAFIA
seguimento médio de 11 meses, a SLP mediana foi de 10,2 meses para a combinação
vs 6,6 meses com bevacizumabe (p < 0,001),
e todos os subgrupos se beneficiaram da
combinação. A mediana de SG ainda não
tinha sido atingida no braço de combinação
e foi de 15,7 meses no braço bevacizumabe.
A duração mediana de controle da doença
favoreceu o braço de combinação: 7,8 vs
4,9 meses27. A utilização de terapia de manutenção
está consolidada em todos os estudos descritos acima, e, se houver disponibilidade,
deverá ser discutida com o paciente. Deve
ser considerada a toxicidade do tratamento.
Se a manutenção não for adotada, o paciente deverá ser acompanhado regularmente, a
fim de proporcionar imediato reconhecimento da progressão de doença e instituição
precoce de tratamento de segunda linha,
evitando assim a deterioração do estado geral e a perda de oportunidade de implementação de novo tratamento quimioterápico.
1. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al: Comparasion of
four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell
lung cancer. N Engl J Med. 2002;346:92-8.
2.Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase III study
comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus
pemetrexed in chemotherapy- naïve patients with advanced-stage non small-cell lung cancer. J Clin Oncol.
2008;26(21):3543-51.
3.Standfield L, Weston AR, Van Kooten M, Pavlakis N. Histology as a treatment effect modifier in advanced non-
cancer: analysis of data from the phase 3 FLEX study.
Lancet Oncol. 2012;13(1):33-42
20.Travis WD. Pathology of lung cancer. Clin Chest Med.
2011;32:669-92.
21.Rekhtman N, Paik PK, Arcila ME, et al. Clarifying the
spectrum of driver oncogene mutations in biomarkerverified squamous carcinoma of lung: lack of EGFR/KRAS
and presence of PIK3CA/AKT1 mutations. Clin Cancer
Res. 2012;18:1167-76.
22.Peters S, Adjei AA, Gridelli C, et al. Metastatic non-smallcell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol.
2012;23 (suppl 7):vii56-vii64.
23.Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinsk C, et al. Maintenance
pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus
best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet.
2009;374(9699):1432-40. 24.Cappuzzo F, Ciuleaunu T, Stelmakh L, et al. Erlotinib as
maintenance treatment in advanced non-small-cell lung
cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled
phase 3 study. Lancet Oncol. 2010;11(6):521-9.
25. Miller V, O’Connor P, Soh C, Kabbinavar F. A randomized,
double-blind, placebo-controlled, phase IIIb trial (ATLAS)
comparing bevacizumab (B) therapy with or without erlotinib (E) after completion of chemotherapy with B for
first-line treatment of locally advanced, recurrent, or
metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2009;27:18s (suppl; abstr LBA8002)
26.Paz-Ares L, de Marinis F, Dediu M, et al. Maintenance
therapy with pemetrexed plus best supportive care versus
placebo plus best supportive care after induction therapy
with pemetrexed plus cisplatin for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (PARAMOUNT): a double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet
Oncol. 2012;13(3):247-55.
27.Barlesi F, Scherpereel A, Rittmeyer A, et al. Randomized
Phase III Trial of Maintenance Bevacizumab With or Without Pemetrexed After First-Line Induction With Bevacizumab, Cisplatin, and Pemetrexed in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer: AVAPERL. J Clin Oncol
2013;31(24):3004-30.
28.The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group.
Effects of vinorelbine on quality of life and survival of
elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer.
J Natl Cancer Inst. 1999;91(1):66-72.
29.Quoix EA, Oster J, Westeel V, Pichon E, Zalcman G, Baudrin L, et al. Weekly paclitaxel combined with monthly
carboplatin versus single-agent therapy in patients age 70
to 89: IFCT-0501 randomized phase III study in advanced
non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2010;28 [abstr 2].
30.Zukin M, Barrios CH, Rodrigues Pereira J, et al. Randomized Phase III Trial of Single-Agent Pemetrexed Versus
Carboplatin and Pemetrexed in Patients With Advanced
Non-Small-Cell Lung Cancer and Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status of 2. J Clin Oncol.
2013;31(23):2849-53.
31. Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, et al. The IASLC Lung
Cancer Staging Project: proposals for the revision of the
TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition
of the TNM Classification of malignant tumours. J Thorac
Oncol. 2007;2:706.
32. Hoang T, Xu R, Schiller JH, Bonomi P, Johnson DH. Clinical
model to predict survival in chemonaive patients with
advanced non-small-cell lung cancer treated with thirdgeneration chemotherapy regimens based on eastern
cooperative oncology group data. J Clin Oncol. 2005;
23(1):175.
small cell lung cancer: a systematic review of the evidence.
Respirology. 2011;16(8):1210-20.
4. Azim HA, Elattar I, Loberiza FR, Azim H, Mok T, Ganti AK.
Third generation triplet cytotoxic chemotherapy in advanced non small cell lung cancer: a systematic overview.
Lung Cancer. 2009;64(2):194-8.
5.Sandler A, Gray R, Perry M, et al. Paclitaxel-carboplatin
alone or with bevacizumab for non-small- cell lung cancer.
N Engl J Med. 2006;355(24):2542-50.
6.Reck M, von Pawel J, ZatlouKal P, et al. Phase III trial of
cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first line therapy for nonsquamous non-smallcell lung cancer: AVAIL. J Clin Oncol. 2009;27(8):1227-34.
7.Rosell R, Felip E, Garcia-Campelo R, Balaña C .The biology of non-small-cell lung cancer: identifying new targets
for rational therapy. Lung Cancer. 2004;46(2):135.
8.Lindeman NI, Cagle PT, Beasley MB, et al. Molecular Testing Guideline for Selection of Lung Cancer Patients for
EGFR and ALK Tyrosine Kinase Inhibitors: Guideline from
the College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, and Association for
Molecular Pathology. J Thorac Oncol. 2013;8(7):823-59. 9.Mok Ts, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J
Med. 2009;361:947-57.
10.Fukuoka M, Wu Yl, Thongprasert S, et al. Biomarker
analyses and final overall survival results from a phase II,
randomized, open label, first-line study of gefitinib versus
carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with
advanced non-small-cell lung cancer in Asia (IPASS). J Clin
Oncol. 2011;29(21):2866-74.
11.Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced
EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2011;12(8):735-42.
12.Rosell R, Carcenery E, Gervais R, et al. Erlotinib versus
standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive nonsmall-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol.
2012;13(3):239-46.
13.Yang JCH, Schuler MH, Yamamoto N, et al. LUX Lung 3:
a randomized, open-label, phase III study of afatinib versus pemetrexed and cisplatin as first-line treatment for
patients with advanced adenocarcinoma of the lung harboring EGFR-activating mutations. J Clin Oncol. 2012;30
(suppl; abstr LBA7500).
14.Crinò L, Kim D, Riely GJ, et al. Initial phase II results with
crizotinib in advanced ALK-positive non-small cell lung
cancer (NSCLC): PROFILE 1005. J Clin Oncol. 2011;29
(suppl; abstr 7514)
15.Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, Seto T et al. Crizotinib
versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2013;368(25):2385-94.
16.Rikova K, Guo A, Zeng Q, et al. Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases in lung
cancer. Cell. 2007;131:1190-203.
17.Bergethon K, Shaw AT, Ou SH, et. al. ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. J
Clin Oncol. 2012; 30(8):863-70.
18.Shaw AT, Camidge DR, Engelman JA, et al. Clinical activity of crizotinib in advanced non-small cell lung cancer
(NSCLC) harboring ROS1 gene rearrangement. J Clin Oncol. 2012;30 (suppl; abstr 7508).
19. Pirker R, Pereira JR, von Pawel J, et al. EGFR expression as
a predictor of survival for first-line chemotherapy plus
cetuximab in patients with advanced non small cell lung
63
Capítulo 9
M. Zukin e L.H. de Lima Araujo
COMO ABORDAR UM PACIENTE QUE
PROGREDIU A UM TRATAMENTO
SISTÊMICO DE PRIMEIRA LINHA
BASEADO EM PLATINA?
A despeito do benefício com tratamento
de primeira linha, os pacientes, eventualmente, apresentarão progressão da doença,
geralmente após três a seis meses do início do
tratamento1,2. Aproximadamente 40 a 50%
desses terão condições de receber tratamento de segunda linha, principalmente aqueles
com melhor performance status (PS), pacientes do sexo feminino e aqueles com subtipo
não escamoso3. Existem atualmente quatro
opções aprovadas em tratamento de segunda linha no Brasil, sendo dois agentes citotóxicos, docetaxel e pemetretede, e dois
agentes de terapia alvo molecular, ertotinibe
e gefitinibe. Os principais estudos de fase III
estão resumidos na tabela 14-8.
De forma geral, os consensos não indicam a superioridade de um tratamento em
relação a outro nesta situação5. No entanto,
a decisão clínica pela melhor estratégia pode
levar em consideração alguns fatores, como o
esquema utilizado na primeira linha, o intervalo de progressão após a terapia de primeira
linha, a presença de efeitos colaterais cumulativos, como neurotoxicidade e toxicidade
Tabela 1. Estudos de fase III em tratamento de segunda linha para CPCNP
Estudo
Tratamento sistêmico de segunda
e terceira linhas do câncer de
pulmão de células não pequenas
Braços
N
TR (%)
SG (meses)
SG em 1 ano (%)
N (%)
NF (%)
100*
D
D 75†
Suporte
49
55
100
6,3
5,5
–
5,9
7,5
4,6
37
37
19
85,7
67,3
–
22,4
1,8
–
TAX 3205
D 100
D 75
V/I
125
125
123
10,8
6,7
0,8
5,5
5,7
5,6
21
32
19
77
54
31
JMEI6
Pem
D 75
283
288
9,1
8,8
8,3
7,9
29,7
29,7
0
–
BR.217
E 150
Suporte
488
243
8,9
0,9
6,7
4,7
31
22
0
–
INTEREST8
D75
G 250
710
723
7,6
9,1
8,0
7,6
32,1
31,1
58,2
2,2
TAX
3174
12
8
1
0
–
0
–
10,1
1,2
*D 100: docetaxel 100 mg/m2 21/21 dias
†D 75: docetaxel 75 mg/m2 21/21 dias
65
Adenocarcinoma metastático
Primeira linha baseada em platina
EGFR mutado
ILP ≥ 6 meses
Erlotinibe
ou
gefitinibe
Re-tto
ILP < 6 meses
Não tabagista
Considerar
erlotinibe/gefitinibe
Tabagista
Uso
prévio
de Pem
Uso
prévio
de taxano
Docetaxel
Pem
Figura 1. Fluxograma prático para decisão terapêutica em pacientes com adenocarcinoma de pulmão na
segunda linha, após terapia baseada em platina na primeira linha. Obs: considera-se como mutação
sensibilizadora de EGFR as deleções do éxon 19 e mutações ativadoras do éxon 21, como a L858R.
renal, o tipo histológico, a presença de mutações do gene do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) no caso de adenocarcinoma e o PS. Na impossibilidade de
se conhecer o status de EGFR em pacientes
com adenocarcinoma, a história de tabagismo pode também interferir nesta decisão.
Na figura 1, apresentamos um fluxograma
prático para decisões clínicas no caso de
adenocarcinoma pulmonar, em que as possibilidades são mais extensas. Para pacientes
com carcinoma epidermoide, o agente pemetrexede não se mostrou ativo, não sendo,
portanto, uma opção. Assim, nesse caso,
existe uma tendência a se utilizar o agente
docetaxel como segunda linha, sendo as terapias de alvo molecular geralmente reservadas para a terceira linha. É importante salientar que pacientes com PS de 3 ou 4 são
geralmente tratados com suporte paliativo
exclusivo, com exceção para pacientes com
mutações ativadoras de EGFR.
QUAL ESQUEMA DE
QUIMIOTERAPIA DE SEGUNDA
LINHA É O MAIS ADEQUADO?
Existem algumas características inicias
que ajudam a definir essa resposta, sendo a
66
M. Zukin, L.H. de Lima
principal o tipo histológico. Entre os agentes
citotóxicos, nenhum se destacou tanto na
questão de seleção por subtipo histológico
como o pemetrexede. Trata-se de um antimetabólito que inibe múltiplas enzimas que
participam das vias sinalizadoras dependentes do folato. Em um estudo randomizado de fase III, o pemetrexede se mostrou
não inferior ao docetaxel na terapia de
segunda linha, com sobrevidas medianas
de 8,3 e 7,9 meses (razão de risco [RR]: 0,99;
p = 0,93)7. No entanto, em uma análise
exploratória baseada no subtipo histológico, foi visto que o pemetrexede era superior ao docetaxel em pacientes com histologia não escamosa (medianas de sobrevida
9,3 vs 8,0 meses; RR: 0,78; p = 0,048). Por
outro lado, não houve benefício entre pacientes com histologia escamosa (mediana
de sobrevida 6,2 vs 7,4 meses; RR: 1,52;
p = 0,018). Assim, o pemetrexede é hoje
aprovado exclusivamente para pacientes
com histologia não escamosa. Portanto,
esse deve ser o tratamento de escolha, desde que os pacientes não tenham feito uso
prévio desse agente. Para pacientes com histologia escamosa ou para aqueles que usaram pemetrexede em primeira linha, a melhor opção é o docetaxel.
Tratamento sistêmico de segunda e terceira linhas do CPCNP
Desfecho
Subgrupos
1
TR (%)
TCD (%)
2
3
4
5
6
7
Tabela 2. Resposta e sobrevida em subgrupos selecionados, de acordo com sexo, histologia e tabagismo no
estudo TRUST10
8
4
12
9
21
5
17
10
28
70
59
64
76
62
63
61
79
SLP (meses)
2,83
2,33
2,73
6,01
2,35
2,97
2,46
SG (meses)
5,98
5,03
5,95
13,21
5,19
9,40
7,26
QUANDO USAR TERAPIA ALVO
EM SEGUNDA LINHA?
O erlotinibe e o gefitinibe são inibidores da
tirosina-quinase (TKI) do EGFR. A indicação de
erlotinibe na terapia de segunda linha foi estabelecida no estudo de fase III BR.21, coordenado pelo National Cancer Institute of Ca‑
nada Clinical Trials Group (NCIC CTG), que
comparou tratamento com erlotinibe versus
placebo após falha a uma ou duas linhas terapêuticas em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas(CPCNP)8. Nesse
estudo, foi demonstrada a superioridade do
erlotinibe em relação à sobrevida global (SG)
(RR: 0,7; intervalo de comfiança [IC] 95%:
0,58-0,85; p < 0,001) e sobrevida livre de
progressão (SLP) (RR: 0,61; IC 95%: 0,51-0,74;
p < 0,001). Por sua vez, o gefitinibe se mostrou não inferior ao docetaxel no estudo INTEREST9. A taxa de resposta (TR) a essas terapias foi maior em asiáticos, mulheres, não
fumantes e pacientes com diagnóstico de
adenocarcinoma. Em um estudo de fase IV
com erlotinibe, chamado TRUST10, foi encontrada uma longa sobrevida principalmente
em pacientes não tabagistas, com histologia
não escamosa, o que sugeria a presença de
mutações ativadoras de EGFR nessa coorte
(Tabela 2). Infelizmente, apenas 4,4% dos
pacientes nesse estudo fase IV forneceram
material para estudos translacionais.
7,19
15,54
No Spanish Lung Cancer Group11, foi demonstrado que o benefício do uso de erlotinibe na segunda linha é semelhante ao na
primeira entre pacientes com mutações ativadoras de EGFR (deleções do éxon 19 ou mutação pontual L858R no éxon 21), com duração
de resposta de 13 e 14 meses, respectivamente. Nesse estudo, as medianas de SLP e SG
foram de 14 e 27 meses, respectivamente, e
a TR foi de 70%. Apesar de não haver um
estudo braço a braço comparando essa estratégia a outros agentes, os resultados são
superiores a qualquer outra possibilidade de
tratamento em segunda linha, devendo,
portanto, ser considerada.
Em suma, os consensos não indicam a
necessidade de pesquisa genética para a escolha terapêutica na segunda linha, erlotinibe ou gefitinibe são as opções em todos os
subgrupos12. Por outro lado, entre pacientes
sem este perfil, ou seja, tabagistas sem a demonstração de mutações de EGFR, agentes
citotóxicos são preferenciais, conforme demonstrado recentemente em um estudo italiano (TAILOR), em que o docetaxel se mostrou superior ao erlotinibe em pacientes com
EGFR selvagem13. Na mesma linha, um estudo
asiático (DELTA) randomizou pacientes com
EGFR selvagem para pemetrexede vs gefitinibe. Os resultados de SLP foram de 1,6 vs
4,8 meses para o braço que recebeu pemetrexede (RR: 0,51; IC 95%: 0,36-0,71; p < 0,01)14.
67
A combinação não parece oferecer benefício em segunda linha. Em uma metanálise,
di Maio, et al.15 comparou agentes únicos
versus combinações na terapia de segunda
linha, a partir de dados de 847 pacientes
provenientes de seis ensaios clínicos randomizados. A SG mediana foi de 37,3 e
34,7 semanas para combinações e agentes
únicos, respectivamente (RR: 0,92; IC 95%:
0,79-1,08). Além disso, pacientes tratados
com combinações apresentaram maiores
taxas de eventos adversos, incluindo toxicidade hematológica graus III e IV (41 vs
25%; p < 0,0001) e não hematológica
(28 vs 22%; p = 0,34). Uma exceção a essa
regra talvez seja o retratamento com combinações envolvendo platinas, conforme discussão abaixo.
QUAL O PAPEL DO
RETRATAMENTO COM
PLATINAS NA SEGUNDA LINHA?
Apesar dos avanços recentes ocorridos
na última década, os compostos de platina
continuam sendo a principal classe de fármacos utilizada para a maioria dos pacientes
com doença metastática16. Notavelmente,
um subgrupo de pacientes é particularmente sensível à quimioterapia de primeira linha baseada em platina, com elevada
taxa de controle de doença e longo intervalo livre de progressão17. Para esses, o
retratamento com esquema baseado em
platina é uma conduta interessante na segunda linha.
A efetividade do retratamento com platinas foi demonstrada entre pacientes japoneses que apresentaram resposta na
primeira linha18. Nesse estudo, os pacientes foram retratados com o mesmo esquema da primeira linha após a progressão,
68
sendo encontrada uma TR de 29% e SG de
17 meses. Neste caso, o maior benefício foi
demonstrado em pacientes com intervalo
livre de progressão de seis meses ou mais
após o término da primeira linha (sobrevida mediana de 21,4 meses), o que se mostrou superior a um grupo controle tratado
com docetaxel isoladamente (mediana de
9,5 meses; p = 0,001). Ademais, em um
ensaio clínico randomizado de fase II, conduzido na Holanda, foi verificado um significativo ganho em TR e em SLP quando a
carboplatina foi adicionada a pemetrexede
em segunda linha, entre pacientes previamente tratados com platina19. Nesse estudo,
denominado NVALT7, 61% dos pacientes
haviam respondido ao tratamento de primeira linha, enquanto 63% apresentaram intervalo livre de progressão maior ou igual a seis
meses após o término da primeira linha.
Dessa forma, consideramos os pacientes
com bom PS e longo intervalo livre de progressão após o termino da primeira linha –
seis meses ou mais – como candidatos ao
retratamento com platina, em detrimento às
terapias com agentes isolados.
QUAL O MELHOR ESQUEMA
QUIMIOTERÁPICO PARA
PACIENTES IDOSOS
NA SEGUNDA LINHA?
EXISTE BENEFÍCIO PARA
UTILIZAR COMBINAÇÕES
EM SEGUNDA LINHA?
Os pacientes com mais de 70 anos foram
avaliados em uma análise de subgrupo no
estudo que comparava docetaxel e pemetrexede em segunda linha. A avaliação de sobrevida foi igual ao grupo menor que 70 anos.
Além disso, o perfil de toxicidade foi mais
favorável para pemetrexede, sendo essa a
opção de escolha quando a histologia não
for carcinoma escamocelular. Na impossibilidade de se utilizar pemetrexede, seja por
histologia ou dificuldade de acesso, outras
opções plausíveis são os esquemas semanais com docetaxel, vinorelbina e gencitabina, com base em estudos menores.
Tabela 3. Resumo dos principais estudos com terapia de segunda linha precoce
N
Delineamento
SLP med (meses)
SG med (meses)
Fidias20
309
Docetaxel imediato vs tardio
5,7 vs 2,7
p = 0,0001
12,3 vs 9,7
p = 0,0853
Ciuleanu21
663
Pem vs placebo
4,3 vs 2,6
p < 0,0001
15,5 vs 10,3
p = 0,002
Cappuzzo22
889
Erlotinibe vs placebo
12,3 vs 11,1 sem
p < 0,0001
12 vs 11
p = 0,0088
Miler23
768
Bev/erlotinibe vs Bev/placebo
4,7 vs 3,7
p = 0,0012
15,9 vs 13,9
p = 0,2686
Perol24
464
BSC vs Gem vs erlotinibe
1,9 vs 3,8 (p = 0,001)
vs 2,9 (p = 0,002)
–
O QUE É E QUANDO UTILIZAR
A SEGUNDA LINHA PRECOCE?
A segunda linha precoce consiste em iniciar uma terapia de segunda linha imediatamente após o término da primeira linha em
pacientes que tenham obtido resposta ou
estabilização da doença, antes de seja detectada progressão de doença. Os principais
estudos estão resumidos na tabela 320-23.
Apesar dos resultados promissores, os consensos têm definido essa estratégia com nível intermediário de evidência. Na prática,
a maior utilização está em pacientes com
histologia adenocarcinoma, em que pemetrexede e erlotinibe/gefitinibe são opções
plausíveis, além de ótimo perfil de segurança, facilidade e praticidade de administração e boa tolerância. Em estudo de fase III,
o pemetrexede foi comparado a placebo
como segunda linha precoce em pacientes
que receberam terapia inicial não contendo este agente20. A terapia com pemetrexede mostrou-se clinicamente relevante e
houve aumento da SG (13,4 vs 10,6 meses;
RR: 0,79; IC 95%: 0,65-0,95; p = 0,012) e
SLP (4,3 vs 2,6 meses; RR: 0,50; IC 95%:
0,42-0,61 p < 0,0001), com maior benefício
verificado nos pacientes com histologia não
escamosa.
Autor
Outro estudo relevante é o SATURN22, em
que se avaliou o papel do erlotinibe como terapia de segunda linha precoce. Em seu desenho, 889 pacientes com CPCNP avançado que
tiveram resposta ou doença estável após quatro ciclos de quimioterapia baseada em platina foram submetidos à randomização para
receber erlotinibe ou placebo. A SLP e SG
foram significativamente superiores no braço com erlotinibe (SLP: OR: 0,71; IC 95%:
0,2-0,82; p < 0,0001). Entretanto, pacientes
com mutação de EGFR tiveram SLP mediana
de 44,6 semanas com erlotinibe em comparação com 13 semanas no braço placebo (aumento de 90%), um benefício dramático
para este subgrupo de pacientes. A mutação de EGFR foi o único biomarcador significativamente preditivo do efeito diferencial
de erlotinibe.
Em suma, o erlotinibe é uma excelente
opção como segunda linha precoce, particularmente para pacientes com mutações de
EGFR, enquanto o pemetrexede pode ser
utilizado para os demais pacientes com histologia não escamosa. Para pacientes com
histologia escamosa, os resultados com docetaxel, gencitabina ou erlotinibe são menos
dramáticos, além do que o docetaxel está
associado à neurotoxicidade cumulativa e à
toxicidade hematológica significativa. Por
69
QUAL TERAPIA ALVO ESCOLHER:
ERLOTINIBE OU GEFITINIBE?
Há poucos dados na literatura que
comparem diretamente erolitinibe a gefitinibe, porém, no geral, não parece haver
diferença significativa entre estes agentes23, o que foi corroborado por uma metanálise recente.
QUAL O MELHOR TRATAMENTO
NA TERCEIRA LINHA?
Existe apenas um estudo randomizado de
fase III que contemple esta situação, o
BR.217. Portanto, a rigor, o erlotinibe é a
única terapia estabelecida com nível de evidência máximo para utilização na terceira
linha, independentemente da pesquisa de
mutações de EGFR. Com isso, agentes citotóxicos, como gencitabina e vinorelbina, são
opções plausíveis, ainda que com menor nível de evidência científica25.
COMO ABORDAR UM PACIENTE
QUE PROGREDIU A UM
TRATAMENTO SISTÊMICO DE
PRIMEIRA LINHA BASEADO
EM INIBIDOR DE TIROSINAQUINASE?
A abordagem desse paciente não deve
ser com outro TKI, mas sim com terapias
citotóxicas estabelecidas para primeira linha. Em outras palavras, a terapia baseada
em platina é o padrão nessa situação, com
ou sem a adição de bevacizumabe. Não
existe atualmente estudos clínicos que
comprovem a superioridade dessa estratégia; porém, existe consenso na comunidade científica de que essa seria a melhor
aborgadem.
70
BIBLIOGRAFIA
essas razões, não se indica rotineiramente
terapia de segunda linha precoce em pacientes com histologia escamosa.
1.Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of
Four Chemotherapy Regimens for Advanced Non-SmallCell Lung Cancer. N Engl J Med. 2002;246(2):92-8.
2.Sandler A, Johnson DH, Herbst RS. Antivascular endothelial growth factor monoclonals in non-small cell lung cancer. ClinCancer Res. 2004;10:4258s-62s.
3. Hensing TA, Schell MJ, Lee JH, et al. Factors associated with
the likelihood of receiving second line therapy for advanced
non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2005;47:253-9.
4.Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, et al. Prospective Randomized Trial of Docetaxel versus Best Supportive Care in
Patients with Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated with Platinun-Based Chemotherapy. J Clin Oncol.
2000;18:2095-103.
5.Fossella FV, DeVore R, Kerr RN, et al. Randomized phase III
trial of docetaxel versus vinorelbine or ifosfamide in patients with advanced non-small-cell lung cancer previously
treated with platinum-containing chemotherapy regimens.
The TAX 320 Non-Small Cell Lung Cancer Study Group. J
Clin Oncol. 2000;18:2354-62.
6.Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. Randomized
Phase III Trial of Pemetrexed Versus Docetaxel in Patients
With Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated with
Chemotherapy. J Clin Oncol. 2004;22:1589-97.
7.Shepherd FA, Pereira JR, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in
Previously Treated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J
Med. 2005;353:123-32.
8.Kim ES, Hirsh V, Mok T, et al. Gefitinib versus docetaxel
in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomized phase III trial. Lancet. 2008;372(9652):
1809-18.
9.Azzoli CG, Baker S Jr, Temin S, et al. American Society of
Clinical Oncology Clinical Practice Guideline update on
chemotherapy for stage IV non-small-cell lung cancer. J Clin
Oncol. 2009;27(36):6251-66.
10.Reck M, van Zandwijk N, Gridelli C, et al. Erlotinib in
advanced non-small cell lung cancer – efficacy and safety findings of the global phase IV tarceva lung cancer
survival treatment study. J Thoracic Oncol. 2010;5(10):
1616-22.
11. Rosell R, Moran T, Queralt C, et al. Screening for Epidermal
Growth Factor Receptor Mutations in Lung Cancer. N Engl
J Med. 2009;361:958-67.
12.Bradbury PA, Tu D, Seymour L, et al. Economic analysis:
randomized placebo-controlled clinical trial of erlotinib in
advanced non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst.
2010;102:1-9.
13. Garassino MC, Martelli O, Bettini A, et al. TAILOR: A phase
III trial comparing erlotinib with docetaxel as the secondline treatment of NSCLC patients with wild-type (wt) EGFR.
J Clin Oncol. 2012;30. [Abstract LBA7501].
14.Okano Y, Ando M, Asami K, et al. Randomized phase III
trial of erlotinib (E) versus docetaxel (D) as second- or
third-line therapy in patients with advanced non-small cell
lung cancer (NSCLC) who have wild-type or mutant epidermal growth factor receptor (EGFR): Docetaxel and Erlotinib Lung Cancer Trial (DELTA). J Clin Oncol. 2013;31.
[Abstract 8006] .
15. Di Maio M, Chiodini P, Georgoulias V, Hatzidaki D, Takeda
K, Wachters FM. Meta-analysis of single-agent chemotherapy compared with combination chemotherapy as
second-line treatment of advanced non-small-cell lung
cancer. J Clin Oncol. 2009;27(11):1836-43.
16.Rajeswaran A, Trojan A, Burnand B, Giannelli M. Efficacy
and side effects of cisplatin- and carboplatin-based doublet chemotherapeutic regimens versus non-platinum-
domised, double-blind, phase 3 study. The Lancet. 2009;
374(9699):1432-40.
22.Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, et al. Erlotinib as
maintenance treatment in advanced non-small-cell lung
cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled
phase 3 study. Lancet Oncol. 2010;11(6): 521-9.
23.Miller VA, O’Connor P, Soh C, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase IIIb trial (ATLAS) comparing bevacizumab (B) therapy with or without erlotinib
(E) after completion of chemotherapy with B for first-line
treatment of locally advanced, recurrent, or metastatic
non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol.
2009;27:18s. [Abstract LBA8002]
24.Perol M, Chouaid C, Milleron BJ, et al. Maintenance with
either gemcitabine or erlotinib versus observation with
predefined second-line treatment after cisplatin-gemcitabine induction chemotherapy in advanced NSCLC: IFCT-GFPC 0502 phase III study. J Clin Oncol. 2010;28:15s.
[Abstract 7507]
25. Karam I, Meloky B. Response to second-line erlotinib in
an EGFR mutation-negative patient with non-small-cell
lung cancer: make no assumptions. Curr Oncol. 2011;
19:42-6.
based doublet chemotherapeutic regimens as first line
treatment of metastatic non-small cell lung carcinoma: A
systematic review of randomized controlled trials. Lung
Cancer. 2008;59(1):1-11.
17.de Lima Araújo LH, Ferreira CG. Platinum-based secondline treatment in non-small-cell lung cancer: an old new
kid on the block? J Clin Oncol. 2010;28(2):e24-5.
18.Nagano T, Kim YH, Goto K, et al. Re-challenge chemotherapy for relapsed non-small-cell lung cancer. Lung Cancer. 2010;69:315-8.
19.Smit EF, Burgers SA, Biesma B, et al. Randomized phase
II and pharmacogenetic study of pemetrexed compared
with pemetrexed plus carboplatin in pretreated patients with
advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2009;
27:2038-45.
20.Fidias PM, Dakhil SR, Lyss AP, et al. Phase III Study of
Immediate Compared With Delayed Docetaxel After
Front-Line Therapy With Gemcitabine Plus Carboplatin in
Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol.
2009;27(4):591-8.
21.Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best
supportive care for non-small-cell lung cancer: a ran-
71
Opções atuais de tratamento
do tumor de pulmão de
pequenas células
G.F. Veraldi Ismael
QUAL A IMPORTÂNCIA
EPIDEMIOLÓGICA DO CÂNCER DE
PULMÃO DE PEQUENAS CÉLULAS
O câncer de pulmão pequenas células
(CPPC) representa de 15 a 20% de todos os
casos de neoplasia de pulmão. É mais agressivo que o carcinoma de células não pequenas (CPCNP) e é o mais associado ao tabagismo, em torno de 95% dos casos. Outras
causas menos comuns podem estar envolvidas em sua etiologia, tais como exposição
ao asbesto, gás radônio, radiação ionizante
e a certos agentes industriais, como arsênico,
níquel e cromo1. Alguns estudos ocidentais
apontam para uma mudança na frequência
dos tipos histológicos mais frequentes em
pacientes com câncer de pulmão. O CPPC,
que chegou a ser responsável por aproximadamente 20% dos casos de câncer de pulmão, teve sua a incidência reduzida com o
decorrer do tempo. Alguns estudos brasileiros
apontam também para o declínio deste tipo
histológico no cenário local ao longo dos
últimos anos2.
QUAIS OS PRINCIPAIS FATORES
PARA A DECISÃO TERAPÊUTICA
NO CÂNCER DE PULMÃO DE
PEQUENAS CÉLULAS?
Os principais fatores prognósticos para
decisão terapêutica são o estadiamento
Capítulo 10
clínico da doença e o estado geral do paciente.
O CPPC, para efeito de decisão terapêutica, é dividido em doença limitada e doença
extensa.
A doença limitada é definida como
acometimento de doença primária e nodal
em um hemitórax e com possibilidade de
apenas um campo de radiação englobar
toda a doença sem causar complicações sérias, usualmente limitadas a um hemitórax
e a linfonodos regionais, incluindo linfonodos
mediastinais e linfonodos supraclaviculares
ipsilaterais. Um terço dos casos se apresenta
com doença limitada, e a sobrevida mediana
varia de 12 a 20 meses.
Doença extensa é quando não atinge os
critérios acima. O envolvimento de linfonodo
supraclavicular ipsilateral é geralmente considerado como doença limitada3. Dois terços
dos casos de pacientes com CPPC apresentam-se com doença extensa, e a sobrevida
mediana varia de 7 a 11 meses.
COMO ESTADIAMOS OS
PACIENTES COM CÂNCER
DE PULMÃO DE PEQUENAS
CÉLULAS?
O estadiamento utilizado atualmente é
o da sétima edição da American Joint
Committee on Cancer (AJCC), descrita na
tabela 14.
73
G.F. Veraldi
TX
– Tumor não pode ser acessado ou diagnosticado pela presença de células neoplásicas nas secreções
broncopulmonares ou em lavados broncoalveolares, porém, não identificado pela radiografia ou
broncoscopia.
T0
– Sem evidência de tumor primário.
Tis
– Carcinoma in situ.
T1
– Tumor com menos de 3 cm no maior diâmetro, circundado por pleura ou tecido pulmonar em toda a sua
extensão, sem evidência de invasão proximal a um brônquio lobular ao exame endoscópico.
– Tumor ≤ 2 cm na maior dimensão.
– Tumor > 2 cm, mas ≤ 3 cm na maior dimensão.
T1a
T1b
T2
T2a
T2b
– Tumor > 3 cm, mas ≤ 7 cm ou com qualquer das seguintes características (tumores T2 com essas
características são classificados como T2a se ≤ 5 cm): envolve brônquio principal, mas ≥ 2 cm
distalmente à carina; invade pleura visceral; associação com atelectasia ou pneumonite obstrutiva que se
estende à região hilar mas não envolve todo o pulmão.
T3
– Tumor > 7 cm ou que invade diretamente qualquer dos seguintes: Parede torácica (incluindo tumores do
sulco superior), diafragma, nervo frênico, pleura mediastinal, pericárdio parietal; ou tumor no brônquio
principal < 2 cm distal à carina, mas sem envolvê-la, ou atelectasia associada ou pneumonite obstrutiva
de todo o pulmão ou nódulo(s) tumoral(is) separado(s) no mesmo lobo.
T4
– Tumor de qualquer tamanho que invade qualquer dos seguintes: mediastino, coração, grandes vasos,
carina, traqueia, laríngeo recorrente, esôfago, corpo vertebral; nódulo(s) tumoral(is) separado(s)
em um lobo ipsilateral diferente.
NX
N0
N1
– Linfonodos regionais não avaliáveis.
– Ausência de metástases linfonodais.
– Metástases para linfonodos peribrônquicos e/ou hilares ipsilaterais e intrapulmonares, incluindo
envolvimento por extensão direta.
– Metástases para linfonodos mediastinais ipsilaterais e/ou subcarinal(is).
– Metástases para linfonodos mediastinais ou hilares contralaterais, escalenos ipsi ou contralateral ou
supraclavicular.
N2
N3
MX
M0
M1
M1a
M1b
– Metástases à distância não avaliáveis.
– Ausência de metástases à distância.
– Metástases à distância.
• Nódulo separado em lobo contralateral, tumor com nódulo(s) pleural(is) ou derrame pleural
(ou pericárdico) maligno.
• Metástases à distância
Adaptado de Goldstraw P, et al.4.
QUAIS OS PRINCIPAIS FATORES
PROGNÓSTICO NO CÂNCER DE
PULMÃO DE PEQUENAS CÉLULAS?
A sobrevida mediana dos pacientes com
CPPC varia significativamente, dependendo
de um conjunto de fatores e características.
Para pacientes com doença limitada a sobrevida mediana fica entre 15 e 20 meses, com
20 a 40% dos pacientes sobrevivendo mais
74
Tabela 1. Descrição das categorias T, N e M, na 7.ª edição do estadiamento de câncer de pulmão da AJCC
de dois anos após o diagnóstico. Para pacientes com doença extensa, a sobrevida
mediana fica entre 8 e 13 meses, com menos de 5% dos pacientes vivos no período
de dois anos após o diagnóstico. A sobrevida
aos cinco anos é desmotivadora, alcançando
apenas 1 a 2% dos pacientes com diagnóstico de doença extensa ao diagnóstico e 10 a
13% para aqueles pacientes com doença
limitada. Fica muito evidente que o fator
Esta completa avaliação na prática pode
não ser realizada, uma vez que, na presença
de qualquer sinal de doença avançada, o
completo estadiamento deixa de ser mandatório. Contudo, se o paciente é um candidato à terapia combinada com radioterapia
torácica concomitante à radioterapia, deve
se prosseguir a avaliação com o intuito de
afastar a possibilidade de doença avançada.
Mais recentemente, o tomografia com
emissão de pósitrons (PET-TC) tem demonstrado valor no estadiamento, podendo substituir a cintilografia óssea e agilizar o processo de detecção de doença extensa. Quando
solicitado, deverá ser complementado pela
TC ou RNM do encéfalo.
prognóstico para o paciente com CPPC é o
seu estadiamento ao diagnóstico5.
O performance status também contribui
significativamente para a determinação do
prognóstico do paciente com CPPC, sendo
que aqueles com bom performance status
possuem um melhor prognóstico. Vale lembrar aqui que se a queda da performance é
consequência direta da neoplasia, existe um
rápido desaparecimento dos sintomas com o
tratamento, com consequente melhora da
qualidade de vida. Por outro lado, se o baixo
performance status for consequência direta de
comorbidades, podemos enfrentar uma situação de inelegibilidade para a terapêutica5.
A desidrogenase láctica (DHL) é um bom
parâmetro para a extensão da doença, e,
consequentemente, pode ser considerada
como um fator prognóstico em pacientes
com CPPC. Hipoalbuminemia e anemia também foram apontadas como fatores de pior
prognóstico.
O gênero também é considerado como
um fator prognóstico, com vários estudos
apontando para um melhor prognóstico
para as mulheres, mas os motivos para esta
vantagem ainda não são claros.
QUAL O MELHOR TRATAMENTO
PARA OS PACIENTES COM
DOENÇA LIMITADA?
A melhor combinação é de rádio e quimioterapia concomitantes. Os melhores resultados são obtidos quando a radioterapia é
realizada durante o primeiro ou segundo ciclo de
quimioterapia (QT) com cisplatina e etoposide6,7.
A ressecção cirúrgica deve ser limitada ao
uso diagnóstico ou para estádios precoces
(T1-2N0M0), confirmados por PET-CT, seguida por QT sistêmica3.
COMO AVALIAMOS OS PACIENTES
COM CÂNCER DE PULMÃO
DE PEQUENAS CÉLULAS
PREVIAMENTE AO TRATAMENTO?
Radioterapia torácica
Sítios frequentes de metástases no CPPC
são encéfalo, fígado, medula óssea e ossos.
Por esta razão, uma completa avaliação pré-tratamento torna-se necessária, com hemograma completo, função hepática, tomografia computadorizada do tórax e do abdome
total, além de cintilografia óssea e tomografia computadorizada (TC) ou ressonância
nuclear magnética (RNM) do encéfalo. Mielograma e/ou biópsia de medula óssea não
são necessários, a não ser em casos de presença de eritoblastos no sangue periférico,
leucopenia ou trombocitopenia.
A técnica minimamente recomendada é a
conformada, ou seja, planejada com tomografia e sistema computadorizado para assegurar
uma adequada e segura distribuição de dose,
conforme recomendação do Manual de Condutas da Sociedade Brasileira de Radioterapia8.
A área irradiada deve englobar o tumor
primário com 1,5 cm de margens, o hilo
homolateral, e mediastino contralateral até
5cm abaixo da Carina. Com apenas tomografia, deve-se englobar linfonodos maiores
que 1,5 cm de diâmetro. Se houver disponibilidade de estadiamento com PET-TC, os
75
G.F. Veraldi
Quimioterapia
Entre os regimes de QT mais utilizados,
usualmente temos a combinação de uma
platina (cisplatina ou carboplatina) com etoposídeo. O esquema mais usado inclui cisplatina na dose de 60 mg/m2 via intravenosa
(VI) no D1 e etoposídeo na dose de 100 a
120 mg/m2/dia, D1 a D3, ciclos a cada três
semanas, num total de quatro ciclos. Esse
esquema parece ser a melhor combinação
para o tratamento concomitante com a radioterapia13. A administração concomitante
destes dois agentes e radioterapia proporciona taxa de sobrevida global (SG) em dois e
cinco anos de 50 e 20%, respectivamente.
A toxicidade mais comumente observada
é a esofagite, algumas vezes grave, com disfagia e odinofagia, podendo levar o paciente
a desnutrição e desidratação. Lembramos que
a cisplatina é nefrotóxica, recomendando-se
monitoramento da função renal e hidratação
VI rigorosa.
Radioterapia profilática craniana
A radioterapia profilática craniana (PCI) é
considerada atualmente como tratamento
padrão para pacientes portadores de CPPC,
inicialmente com doença limitada e que atingiram remissão completa com radioterapia torácica associada à QT de indução. O emprego
da PCI reduziu o risco de desenvolvimento de
76
metástases cerebrais em três anos (59 vs 33%)
e aumentou a sobrevida em três anos de 15
a 21%, quando comparado com pacientes
que não a receberam, conforme publicação
de análise sistemática da literatura14.
Mesmo com o emprego da PCI, em torno
de um terço dos pacientes ainda desenvolvem metástases cerebrais e a dose e fracionamento ideais para redução desse tipo de
recaída ainda não estão definitivamente determinados.
Atualmente, a dose padrão para PCI é 25
Gy em 10 frações diárias de 2,5 Gy, cinco
vezes por semana. Tentativas de aumentar a
efetividade biológica com aumento de dose
para 36 Gy em 18 frações diárias de 2 Gy,
cinco vezes por semana (fracionamento convencional) ou em 24 frações de 1,5 Gy, duas
vezes ao dia (regime de hiperfracionamento)
não aumentaram a sobrevida ou controle de
doença em sistema nervoso central15.
Após publicação de resultados positivos
com o emprego de PCI em doença localmente avançada e que obtiveram resposta completa com rádio e/ou QT, a recomendação é
também utilizá-la nessas situações16.
QUAL O TRATAMENTO DOS
PACIENTES COM DOENÇA
EXTENSA?
campos devem englobar as áreas inicialmente comprometidas8.
A dose de radioterapia mais comumente
recomendada é de 45 Gy, em regime hiperfracionado, ou seja, com duas aplicações diárias de 1,5 Gy, conforme o estudo Intergroup
00969. No entanto, devido aos problemas de
logística da ida do paciente duas vezes ao dia
para tratamento, outros regimes são aceitos,
com aplicações de uma vez ao dia, com
doses de 50-70 Gy em drenagens linfáticas
comprometida e tumor primário10-12.
O alicerce do tratamento de pacientes
com diagnóstico de CPPC com doença extensa é a QT baseada em cisplatina13. A QT
sistêmica tem um papel fundamental tanto
no aumento da SG, como também no controle e paliação dos sintomas, melhorando a
qualidade de vida em comparação a paciente
que receberam o melhor cuidado de suporte
e/ou paliativo. O esquema mais usado inclui
cisplatina na dose de 60 mg/m2 VI no D1 e
etoposídeo na dose de 100 a 120 mg/m2/dia,
D1 a D3, ciclos a cada três semanas, num
total de quatro ciclos.
Até recentemente, nenhum regime de
tratamento conseguiu agregar benefício
e cisplatina (100 mg/m2) ambos no D1, a
cada 21 dias ou etoposídeo (100 mg/m2 D1
a D3) e cisplatina (100 mg/m2 no D1). Os dois
grupos apresentaram resultados similares em
resposta global (74 e 69%, respectivamente),
tempo livre de progressão (7,6 meses em ambos os grupos) e SG (10,9 vs 10,1 meses). A
toxicidade hematológica foi discretamente
menor no grupo que recebeu epirrubicina19.
Embora pouco utilizada, este regime também pode ser considerado como uma opção
no tratamento de primeira linha do CPPC
com doença extensa.
A combinação de três ou mais fármacos
não mostrou vantagem em termos de eficácia quando comparada à combinação clássica de cisplatina com etoposídeo e geralmente é associada a uma maior toxicidade.
Estudos clínicos que avaliaram regimes
com QT em dose densa ou altas doses foram
conduzidos em pacientes com CPPC, mas a
maioria deles falhou em mostrar algum benefício de sobrevida. Em adição a isto, uma
metanálise que avaliou regimes de QT intensa
sem a necessidade de resgate com transplante de células-tronco hematopoiéticas mostrou
uma ausência de correlação entre intensidade
da dose de QT e benefício clínico20. Estudos
iniciais que avaliaram regimes de QT mieloablativos com subsequente infusão de células-tronco hematopoiéticas mostraram resultados
pouco promissores. Em um estudo fase III que
comparou QT de alta dose com a convencional
mostrou um benefício de sobrevida livre de recorrência para o grupo de pacientes que recebeu o tratamento experimental, sem que
houvesse extensão deste benefício para SG21.
Recente estudo da EORTC avaliou o papel da PCI em pacientes com doença extensa. Pacientes que alcançaram resposta clínica
à QT de indução eram randomizados a receber ou não a PCI. Aqueles que receberam
PCI apresentaram redução significativa do
risco de desenvolvimento de metástases cerebrais sintomáticas (15 vs 40% em um ano,
HR: 0,27; p < 0,001) e aumento da sobrevida
de sobrevida quando comparado a esta proposta terapêutica. Com a terapia padrão –
etoposídeo combinado à cisplatina ou à carboplatina – atinge-se uma taxa de resposta
clínica entre 75 a 90% e uma taxa de resposta clínica completa de 50% pode ser antecipada em pacientes com doença limitada.
Para pacientes com doença extensa, pode-se
atingir uma taxa de resposta clínica de aproximadamente 50%, além de 25% de taxa
de resposta clínica completa. A resposta usualmente é rápida, ocorrendo dentro dos primeiros dois ciclos de QT, com bom controle
dos sintomas relacionados à doença.
A despeito da rápida e elevada taxa de
resposta clínica, a sobrevida mediana permanece desalentadora, com aproximadamente
14 meses para pacientes com doença limitada e 9 meses para pacientes com doença
extensa. Menos de 5% dos pacientes com
doença extensa adquirem uma sobrevida superior a dois anos. Apesar de resultados iniciais da combinação de irinotecano e cisplatina ter despertado uma grande motivação em
um estudo com uma população japonesa17,
estes resultados não foram confirmados em
estudos ocidentais18. Os motivos para esta
diferença nos resultados não são claros, mas
fatores que podem ter contribuído para tal
incluem a diferença na intensidade dos regimes e diferenças farmacogenômicas entre as
populações. No momento, podemos concluir que cisplatina e irinotecano (cisplatina
60 mg/m2 VI no D1 e irinotecano 60 mg/m2
VI no D1, D8, D15 a cada quatro semanas, por
quatro ciclos ou cisplatina 30 mg/m2 VI e irinotecano 65 mg/m2 VI, ambos no D1 e D8, ciclos
a cada três semanas, quatro ciclos) constitui
uma combinação alternativa no tratamento de
primeira linha do CPPC com doença extensa.
A combinação de epirrubicina e cisplatina
foi avaliada em um estudo fase III no tratamento de pacientes com CPPC (207 pacientes
com doença limitada e 192 pacientes com
doença extensa). Os pacientes foram randomizados a receber epirrubicina (100 mg/m2)
77
G.F. Veraldi
QUAL A MELHOR DURAÇÃO
DO TRATAMENTO?
Os achados da maioria dos estudos randomizados não conseguiram demonstrar um
benefício de sobrevida para o prolongamento da administração da QT ou mesmo para
regime de consolidação. A duração ótima da
terapêutica para pacientes com CPPC permanece entre quatro e seis ciclos.
QUAIS AS OPÇÕES DE
TRATAMENTO PARA PACIENTES
QUE EVOLUEM COM PROGRESSÃO
DE DOENÇA APÓS A PRIMEIRA
LINHA DE TRATAMENTO?
O tratamento para pacientes com doença
recorrente é paliativo, não sendo descrito
nenhum regime com perspectiva curativa. A
chance de resposta clínica a um tratamento
de segunda linha correlaciona-se diretamente
ao período em que a recorrência ocorre após
a terapêutica inicial; pacientes que conhecem
78
uma recorrência com prazo maior do que
três meses após o término da terapêutica de
primeira linha são muito mais propensos a
apresentarem melhores taxas de resposta clínica do que aqueles pacientes que recidivam
num prazo inferior a três meses. Usualmente,
a QT de segunda linha é menos efetiva que
a de primeira linha e a taxa de resposta é
muito variável, dependendo de uma série de
fatores, sendo entre eles o tempo entre a
última QT e a recorrência, refratariedade à QT
de primeira linha, perfomance status do paciente, extensão da doença entre outros.
No primeiro estudo randomizado de fase III,
na segunda linha de tratamento (211 pacientes
que apresentaram recorrência após, no mínimo,
60 dias após o término da terapêutica inicial),
107 pacientes foram randomizados a receber
topotecano (1,5 mg/m2/dia VI por cinco dias, a
cada três semanas, e 104 a receber ciclofosfamida, doxorrubicina e vincristina (CAV). As taxas
de resposta (24,3 vs 18,3%) e sobrevida mediana (25 vs 24,7 semanas) não foram diferentes,
mas houve maior proporção de indivíduos
com melhora sintomática no braço de topotecano24. Uma alternativa ao topotecano VI
é o uso de topotecano oral, 2,3 mg/m2/dia,
do D1-D5, a cada 21 dias.
O irinotecano é associado a uma taxa de
resposta clínica entre 20 e 40% entre pacientes sensíveis à terapêutica, com uma sobrevida mediana estimada entre 22 e 27 semanas. O regime mais usado é que administra
irinotecano 125 mg/m2 semanalmente, por
quatro semanas, a cada seis semanas. Naqueles pacientes com doença refratária à
terapêutica inicial (recorrência em menos de três
meses após o seu término), temos uma desalentadora taxa de reposta que varia entre 3 e
11%, com uma SG mediana de 20 semanas.
Pacientes que tiveram uma recorrência
mais tardia também podem responder com
um retratamento com o regime de primeira
linha. Outros fármacos que mostram atividade em estudos de fase II no cenário de segunda linha de tratamento são ciclofosfamida,
em um ano (27 vs 13%)22. Resultados de
curto prazo demonstrados por este mesmo
estudo revelaram detrimento significativo
em alguns aspectos da qualidade de vida em
pacientes que receberam PCI, especialmente
no que se refere a alopécia e fadiga23.
Apesar do CPPC ser bastante quimiossensível, dificilmente a doença é eliminada,
provavelmente porque há um pequeno clone de células refratárias aos agentes quimioterápicos utilizados. Para minimizar esta resistência, alguns estudos exploraram o uso
de regimes alternados com diferentes fármacos que não apresentam resistência cruzada
ou o uso sequencial de diferentes regimes
ativos, com o objetivo de expor as células
neoplásica ao maior número possível de
agentes citotóxicos. Contudo, os resultados
destes estudos não demonstraram nenhum
benefício em sobrevida, não sendo recomendado a sua utilização na prática clínica.
QUAIS AS MELHORES OPÇÕES
DE TRATAMENTO PARA
PACIENTES IDOSOS E/OU COM
BAIXO PERFORMANCE STATUS?
Assim como no caso de pacientes com
CPNPC, pacientes idosos e/ou baixa performance trazem grandes desafios para a sua
terapêutica. Diferentemente dos pacientes
com CPCNP, os pacientes idosos com CPPC
não se beneficiam de regimes com monoterapia. Estudos randomizados no qual a monoterapia com etoposídeo foi comparada com a
terapia padrão de combinação do etoposídeo
com uma platina foram interrompidos pelo
prejuízo ocasionado pelo braço experimental
na sobrevida mediana e na qualidade de vida
dos pacientes submetidos a este tipo de tratamento25. Com isso, o tratamento padrão
para pacientes idosos elegíveis para o tratamento sistêmico é a QT combinada.
BIBLIOGRAFIA
1.Herbst RS, Heymach JV, Lippman SML. Molecular origin
of cancer: lung cancer. N Engl J Med 2008:359;1367-80.
2.Ismael GF, Coradazzi AL, Moraes Neto FA, et al. Aspectos
clínicos e histopatológicos em cancer de pulmão: análise dos
dados de uma Instituição no interior paulista entre 1997 e
2008. Revista Brasileira de Oncologia Clínica. 2010;22:72-8.
3.Chang JY, Bradley JD, Govindan R, et al. In: Halperin EC,
Perez CA, Brady LW et al. editors. Principles and practice
of radiation oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 2008;1076-108.
4. Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, et al. The IASLC Lung
Cancer Staging Project: Proposals for the Revision of the
TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Seventh) Edition
of the TNM Classification of Malignant Tumors. J Thor
Oncol. 2007;2:706-14.
5. Paesmans M, Sculier JP, Lecomte J, et al. Prognostic factors for
patients with small cell lung carcinoma: analysis of a series of
763 patients included in 4 consecutive prospective trials with
a minimum follow-up of 5 years. Cancer. 2000;89:523-33.
6.Pignon JP, Arriagada R, Ihde DC, et al. A meta-analysis of
thoracic radiotherapy for small-cell lung cancer. N Engl J
Med. 1992;3:1618-22.
7.Fried DB, Morris DE, Poole C, et al. Systematic review
evaluating the timing of thoracic radiation therapy in combined modality therapy for limited-stage small-cell lung
cancer. J Clin Oncol. 2004;22:4837-45.
8.Santos ML, Ferreira WNS. Carcinoma de pequenas células
de pulmão. In: Sociedade Brasileira de Radioterapia (SBRT).
Editors. Radioterapia baseada em evidências. Recomendações da SBRT. 1.a ed. São Paulo: Lemar, 2010. p. 185-7.
9. Turrisi AT III, Kim K, Blum R, et al. Twice-daily compared with
once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung
cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide.
N Engl J Med. 1999;340:265-71.
10. Komaki R, Paulus R, Ettinger DS, et al. A phase II study of
accelerated high-dose thoracic radiation therapy (AHTRT)
with concurrent chemotherapy for limited small cell lung
cancer: RTOG 0239. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Jul
15;83(4):e531-6. doi: 10.1016/j.ijrobp.2012.01.075.
11.Miller KL, Marks LB, Sibley GS, et al. Routinely use of
approximately 60 Gy once daily thoracic irradiation for
patients with limited-stage small-cell lung cancer. Int J
Radiat Oncol Biol Phys. 2003;56:355-9.
12. Roof KS, Fidias P, Lynch TJ, et al. Radiation dose escalation
in limited stage small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol
Biol Phys. 2003;57:701-8.
13.Mascaux C, Paesmans M, Berghmans T, et al. A systemic
review of the role of etoposide and cisplatin in the chemotherapy of small cell lung cancer with methodology assessment and meta-analysis. Lung Cancer. 2000;30:23-36.
14.Ausperin A, Arriagada R. Pignon JP, et al. Prophylactic
cranial irradiation for patient with small-cell lung cancer in
complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. N Engl J Med. 1999;341:476-84.
15.Le Péchoux C, Dunant A, Senan S, et al. Standard-dose
versus higher-dose prophylactic cranial irradiation (PCI) in
patients with limited-stage small-cell lung cancer in complete
remission after chemotherapy and thoracic radiotherapy (PCI
99-01, EORTC 22003-08004, RTOG 0212, and IFCT 99-o1):
a randomised clinical trial. Lancet Oncol. 2009;10:467-74.
16.Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G, et al. Prophylactic
cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer. N
Engl J Med. 2007;357:664-72.
17.Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, et al. Irinotecan plus
cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive
small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2002;346(2):85-91.
18.Hanna N, Bunn PA Jr, Langer C, et al. Randomized phase III
trial comparing irinotecan/cisplatin with etoposide/cisplatin
in patients with previously untreated extensive-stage disease
small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2006;24(13):2038-43.
19.Artel CA, Gomez CJ, Gonzalez LJL, et al. Prospective
randomized phase III trial of etoposide/cisplatin versus
high-dose epirubicin/cisplatin in small cell lung cancer. Clin
Lung Cancer. 2004;6:175-83.
20. Klasa R, Murray N, Coldman A. Dose-intensity meta-analysis
of chemotherapy regimens in small-cell lung cancer. J Clin
Oncol. 1991;9(3):499-508.
21.Elias AD, Ayash L, Frei E 3rd, et al. Intensive combined
modality therapy for limited-stage small-cell lung cancer.
J Natl Cancer Inst. 1993;85(7):559-66.
22.Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G, et al. Prophylatic
cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer. N
Engl J Med. 2007;357:664-72.
23.Slotman B, Mauer M, Bottomley A, et al. Prophylatic cranial irradiationin extensive disease small-cell lung cancer:
short term health-related quality of lifeand patient reported
symptoms- results from an international phase III randomized controlled trial by the EORTC radiation oncologyand
lung cancer groups. J Clin Oncol. 2009;27(1):78-84.
24.Von Pawel J, Schiller J, Sheperd F, et al. Topotecan versus
CAV for the treatment of recurrent small cell lung cancer.
J Clin Oncol. 1999;17(2):658-67.
25.Girling DJ. Comparison of oral etoposide and standard
intravenous multidrug chemotherapy for small-cell cancer: a stopped multicentre randomized trial. Medical
Research Council Lung Cancer Working Party. Lancet.
1996;348(9027): 563-66.
doxorrubicina, anrubicina (comercializada
apenas no Japão), gencitabina, vincristina e
paclitaxel.
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