Trabalho

Sociedade Brasileira de Química (SBQ)
Análogos do Populeno D: Síntese e Ensaios Antiproliferativos
1
2,3
2
Eloisa E. Ishikawa (PG)*, Adriana D. Torre (PG), João E. de Carvalho (PQ), Ana L. T. G. Ruiz
1
(PQ), Luiz F. Silva Jr (PQ)
2,3
* [email protected], [email protected]
1
Instituto de Química, Universidade de São Paulo, CP 26077, CEP 05513-970, São Paulo SP, Brasil.
Divisão de Farmacologia e Toxicologia, CPQBA, UNICAMP, CP 6171, CEP 13083-970, Campinas, SP, Brasil.
3
Programa de Pós-graduação BTPB, IB, UNICAMP, CEP 13083-970, Campinas, SP, Brasil.
2
Palavras Chave: Ciclização de Prins, piranos, heterociclos, iodo molecular, ensaios antiproliferativos.
Introdução
O populeno D é um sesquiterpenóide natural, isolado da
Thespesia populnea, que apresenta considerável atividade
antiproliferativa contra linhagens de células de câncer
humano: câncer de mama (MCF-7,
IC50 = 0,95 μg/mL) e câncer cervical
1,2
(HeLa-7, IC50 = 1,85 μg/mL). Neste
trabalho, são descritas sínteses
eficientes de análogos do populeno
D através de uma reação de
2,3
ciclização de Prins, catalisada por iodo molecular.
Tabela 1. Reações de Ciclização de Prins.
Cetona/
Produto e
Álcool
Condições
Aldeído
Rendimento
1
t.a., 0,5 h
refluxo, 2,5 h
2
t.a., 31 h
3
t.a., 25,5 h
4
t.a., 40 min
Resultados e Discussão
Os álcoois homoalílicos da Tabela 1 foram preparados
como mostra o Esquema 1 (41–54% de rendimento, 3
4
etapas).
Esquema 1. Preparação dos substratos
Os álcoois foram submetidos à reação de ciclização de
Prins, catalisada por iodo molecular (Esquema 2 e
Tabela 1), utilizando metodologia já desenvolvida pelo Tabela 2. Ensaios antiproliferativos GI50 (µg/mL).
3
grupo anteriormente. Os produtos de ciclização foram Comp.
2
m
a
7
4
o
h
q
obtidos em rendimentos de bons a ótimos.
Esquema 2. Ciclização de Prins catalisada por I2
Os piranos sintetizados foram enviados para ensaios
antiproliferativos (Tabela 2). Dentre os resultados,
destacam-se as atividades dos compostos 5 e 10 contra
câncer de ovário com fenótipo de resistência a múltiplos
fármacos.
1
Boonsri, S.; Karalai, C.; Ponglimanont, C.; Chantrapromma, S.;
Kanjana-opas, A. J. Nat. Prod. 2008, 71, 1173.
2
Reddy, K. R. K. K.; Longato, G. B.; Carvalho, J. E.; Ruiz, A. L. T. G.;
Silva, L. F., Jr. Molecules 2012, 17, 9621.
3
Silva, L. F., Jr.; Quintiliano, S. A. P. Tetrahedron. Lett. 2009, 50, 2256.
4
Ferraz, H. M. C.; Silva, L. F., Jr. Tetrahedron 2001, 57, 9939.
5
Fouche, G.; Cragg, G. M.; Pillay, P.; Kolesnikova, N.; Maharaj, V. J.;
Senabe, J. J. Ethnopharmacol. 2008, 119, 5817.
36a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química
Mean
logGI50*
Doxo 0,05 0,08 9,2
0,08 0,19 0,10 0,25 0,23
-0,70 (P)
3
>250 133 28,9 >250 250 >250 151 92,1
2,16 (I)
5
25,8 27,0 4,1
27,5 28,8 26,5 24,9 22,8
1,31 (F)
7
10,9 23,0 >250 22,7
3,9
6,9
10,5 8,0
1,21 (F)
10
24,9 22,3 2,5
24,0
4,8
10,1 23,2 6,6
1,00 (M)
Doxo = doxorrubicina. Linhagens cels. humanas: 2 = U251 (glioma,
SNC); m = MCF-7 (mama); a = NCI-ADR/RES (ovário, com fenótipo de
resistência a múltiplos fármacos); 7 = 786-0 (rim); 4 = NCI-H460
(pulmão); o = OVCAR-3 (ovário); h = HT29 (colon); q = HaCaT
(queratinócito humano, cél. normal imortalizada). * P=atividade
potente; M=atividade moderada; F=atividade fraca; I=inativo2,5.
Conclusões
A ciclização de Prins foi realizada com êxito, fornecendo
quatro heterociclos inéditos em bons rendimentos. Tais
compostos foram submetidos a ensaios antiproliferativos,
destacando-se 5 e 10 contra linhagens celulares do
ovário com fenótipo de resistência a múltiplos fármacos.
Agradecimentos
À FAPESP e ao CNPq pelo apoio financeiro.