Hiperprolactinemias/Prolactinomas (PRLomas)
Transcrição
Hiperprolactinemias/Prolactinomas (PRLomas)
Hiperprolactinemias/Prolactinomas (PRLomas) I Prolactinoma: Tumor secretor de prolactina (PRL) • É o tumor hipofisário mais frequente • É mais frequente no sexo F (principalmente o microprolactinoma) • 3 tipos – Micro PRLomas < 10 mm (mais frequente sexo F) Macro PRLomas > 10 mm (mais frequente sexo M) PRLomas gigantes > 40 mm • Podem ser esporádicos ou fazer parte da Síndroma das Neoplasias Endócrinas Múltiplas Tipo 1 (MEN1) • Não se conhecem factores de risco para os PRLomas esporádicos (o risco aumentado devido aos estrogénios não se confirmou). Hiperprolactinemia: A hiperprolactinemia provoca um hipogonadismo hipogonadotrófico. Etiologia Quadro 1 – Causas de hiperprolactinemia Fisiológicas gravidez/lactação actividade sexual estimulação mamilo sono stress Tumores da hipófise hipersecretores prolactinomas tumores GH/PRL sela vazia Lesão da haste adenomas craniofaringiomas meningiomas disgerminomas sarcoidose histiocitose neurofibromatose hipofisite linfocítica quisto de Rathke metástases traumatismo cirurgia Metabólicas hipotiroidismo insuf.renal crónica insuf. hepática/cirrose crises epileptiformes Estrogénios Síndroma do ovário poliquistico Irradiação craniana Lesão da parede torácica Fármacos Gastrentestinais Metoclopramida, domperidona, cimetidina, inibidores da bomba de protões Antidepressivos Tricíclicos, sulpiride, amisulpiride, imipramina, clomipramina, amitriptilina, IMAO, ISRS Antipsicóticos Haloperidol, sulpiride, cloropromazina, flufenazina, flupentixol, risperidona, tioridazina, pimozida, olanzapina Anti-hipertensivos Verapamil, metildopa, reserpina Opiáceos Cocaína, morfina Inibidores das Proteases Ritonavir, indinavir Estrogénios, anti-androgénios Idiopática IMAO – inibidores da monoaminooxidase ISRS – inibidores selectivos da recaptação da serotina Endocrinologia de Secretária – NEDO – www.nedo.pt Quadro 2 – Hiperprolactinemia: causa idiopática Diagnóstico de exclusão; RM – normal • Pequeno microadenoma não visualisado (~2mm), ou Alteração da regulação hipotalâmica • Seguimento: 33% PRL volta ao normal; 10-15% PRL aumenta; 52-57% PRL mantém-se Quadro 3 – Níveis de PRL e causa da hiperPRL 50-200 ng/mL - fármacos <100 ng/mL – compressão haste; hiperPRL idiopática; hipotiroidismo; insuficiência renal 100-200ng/mL – microprolactinoma >250 ng/mL - macroprolatinoma Clínica Quadro 4 – Quadro clínico da hiperprolactinemia Pré-menopausa Hipogonadismo Oligo – amenorreia Diminuição da líbido Infertilidade Galactorreia (80%) Anomalia 2ª fase (luteínica) Massa óssea diminuida Risco aumentado de fracturas Efeito de massa (raro) Homem Hipogonadismo Diminuição da líbido Infertilidade (oligozoospermia) Galactorreia (rara) Ginecomastia (rara) Epilepsia(macroprolactinoma) Massa óssea diminuida Risco aumentado fracturas Efeito de massa Quadro 5 – Macroprolactinomas Efeito de massa Hipopituitarismo Cefaleias Síntomas visuais Paralisia dos nervos cranianos Perda de líquido cefalorraquidiano Pós-menopausa (hipoE2) Sem sintomas Galactorreia (rara) Cefaleias (macroPRLoma) Efeito de massa (macroPRLoma) Criança/Adolescente (raro) Atraso pubertário Amenorreia primária (乆) Efeito de massa Quadro 6 – Níveis de Prolactina (PRL) e Sintomas de hipogonadismo na mulher >100 ng/mL – Hipoestrogenismo Oligo-amenorreia Afrontamentos Secura vaginal Infertilidade Galactorreia 50 – 100 ng/mL – Oligo-amenorreia Infertilidade 20 – 50 ng/mL – Fase luteal curta Infertilidade (20%) Quadro 7 – Níveis de PRL e volume tumoral < 20 ng/mL - normal < 200 ng/mL – micro > 250 ng/mL - macro Diagnóstico Avaliação Laboratorial/Imagiológica • Doseamento PRL (N<20ng/mL) (2-3 doseamentos espaçados 30 min ou em dias diferentes) • Doseamento T4L+TSH • Creatininemia+clearance da creatinina • RM da hipófise Problemas com o doseamento da PRL • Falsos valores baixos (valor baixo quando PRL é >1000) Devido a problemas com o doseamento; fazer diluições. • Falsos valores elevados Valores muito elevados devido à agregação de moléculas (macroprolactina) que é biologicamente inactiva. Passos para o diagnóstico 1. Excluir: causas fisiológicas (Quadro1) causas secundárias (fármaco, hipotiroidismo, insuf.renal e hepática, traumatismo) (Quadro1) 2. Avaliar os níveis de PRL (<100ng/mL;>250ng/mL); correlacionar níveis PRL e quadro clínico (Quadro 3-7) 3. Realizar RM hipófise Endocrinologia de Secretária – NEDO – www.nedo.pt Hiperprolactinemias/Prolactinomas (PRLomas) II Terapêutica Abordagem Todos os macroadenomas necessitam tratamento; nem todos os micro necessitam (Quadro8) - o tamanho dos tumores e os níveis PRL devem ser monitorizados (PRL de 6/6 meses; RM anual). O perigo dos microadenomas aumentarem é pequeno, só 20% aumentam com o tempo. Algumas hiperprolactinemias normalizam – principalmente em mulheres com menstruações regulares e na menopausa. Mulheres com microadenomas podem utilizar estrogéneos (pílula, terapêutica substitutiva). Nos macroadenomas o tratamento deve ser feito com continuidade; terapêutica não regular parece provocar lesões no tumor (rinorreia de líquido cefalorraquidiano, apoplexia do tumor). Quadro 8 – Hiperprolactinoma - Indicação para terapêutica Macroadenoma Microadenoma a crescer Infertilidade Galactorreia importante Ginecomastia Deficiência testosterona 么 Oligo-amenorreia Acne e hirsutismo 乆 Agonistas da Dopamina (AgD) Os AgD constituem a terapêutica primária dos micro e macroprolactinomas. Normalizam os níveis da PRL, normalizam a função reprodutora, recuperam a função hipofisária, melhoram os campos visuais, tratam os sintomas, melhoram a DMO e diminuem o volume tumoral em 50% (em 80-90% dos casos). Os AgD utilizados em Portugal são a bromocriptina e a cabergolina (Quadro 9). Cerca de 20% dos doentes são resistentes aos AgD. Só muito raramente se utiliza a hipofisectomia e a radioterapia (Quadro 11). Quadro 9 – Tratamento com Agonistas Dopaminérgicos (AgD) Fármaco Bromocriptina Dose Dose inicial: 0,625 – 1,250 mg/dia Dose manutenção: 2,5 – 10 mg/dia Efeitos Secundários • Frequentes: náuseas, vómitos, cefaleia, tonturas, hipotensão postural,obstipação, congestão nasal • Raros: fadiga, depressão, ansiedade, intolerância ao álcool, leucopénia, trombocitopénia, arritmias e hepatite Cabergolina Dose inicial: 0,25-0,5 mg/sem Dose manutenção: 0,25-3,0 mg/sem • Raros: vasospasmo, psicose • Possíveis: alteração válvulas cardíacas Adaptado de A.Klibanski. NEJM 2010; 362: 1219-26. A cabergolina é mais activa (normaliza PRL em 83% dos casos; a bromocriptina só 59%) e tem menos efeitos acessórios que podem ser minimizados. (Quadros 9 e 10). A sua acção é rápida, em 2-3 dias. Quadro 10 – Para minimizar efeitos acessórios dos AgD • Usar a menor dose terapêutica • Ingerir com alimentos • Ingerir antes de deitar • Utilizar a via intravaginal (alternativa) Endocrinologia de Secretária – NEDO – www.nedo.pt • Volume tumoral - Os AgD diminuem os macroprolactinomas, melhorando a visão e as complicações neurológicas (em semanas). Os macroadenomas com compressão do quiasma óptico devem ser imediatamente tratados com a cabergolina (melhoria em dias a semanas). Nos macroadenomas os campos visuais devem ser realizados antes do tratamento com AgD. A RM e os campos visuais devem ser realizados com intervalos de 6-12 meses até diminuição do adenoma, depois anualmente. • Insuficiência gonadal – O homem e a mulher, quando os esteróides sexuais estão diminuídos, quer os níveis da PRL estejam elevados ou normais, têm de fazer tratamento com testosterona (H) ou estrogénios (M). • Doença valvular cardíaca – Doses elevadas e tratamentos de longa duração com cabergolina associam-se a risco elevado de doença valvular. Não é seguro que as doses utilizadas na hiperprolactinemia originem doença valvular (provavelmente só doses muito mais elevadas utilizadas no Parkinson), contudo: 1. Realizar ecocardiogramas, periodicamente; 2. Precaução nos doentes com prévia doença valvular. • Duração do tratamento – Após anos de tratamento a PRL mantém-se normal em 21% dos casos (em 79% a PRL eleva-se novamente), após a suspensão da cabergolina. Os casos com 2 anos de tratamento e sem tumor na RM têm maior probabilidade de manter PRL normais. • Gravidez – No caso de gravidez os AgD devem ser suspensos. Um aumento do tumor na gravidez é pouco frequente (3 a 5% nos micro; 15 a 30% nos macro). Os macroadenomas devem ser monitorizados com avaliação dos campos visuais (trimestralmente); a RM pode ser utilizada durante a gravidez, mas só em doentes com cefaleias graves e alterações na campimetria. A cirurgia de descompressão pode realizar-se se houver perigo para a visão. Se o tumor aumentar pode utilizar-se a bromocriptina (não se associa a lesões do feto). Há menor experiência com a cabergolina (mas também não parece provocar alterações no feto). Hipofisectomia e radioterapia Só raramente se utilizam (Quadro 11). Quadro 11 – Indicações para hipofisectomia e para radioterapia Cirurgia • Aumento de volume do tumor apesar do tratamento de AgD • Apoplexia hipofisária • Intolerância aos AgD • Persistente compressão do quiasmo apesar do tratamento com AgD • Prolactinomas quisticos não respondedores aos AgD • Rinorreia de LCR na administração dos AgD • Doentes psiquiátricos em que os AgD são contraindicados Radioterapia • Prolactinomas agressivos, que não respondem à dose máxima de AgD e à cirurgia Bibliografia aconselhada A.Klibanski. NEJM 2010; 362: 1219-26. Endocrinologia de Secretária – NEDO – www.nedo.pt