hepatotoxicidade aos medicamentos relacionados ao

III WORKSHOP INTERNACIONAL DE ATUALIZAÇÃO EM
HEPATOLOGIA
HEPATOTOXICIDADE AOS MEDICAMENTOS
RELACIONADOS AO TRATAMENTO DA
AIDS E DAS SUAS COMPLICAÇÕES
Cláudio G. de Figueiredo Mendes
Serviço de Hepatologia
Santa Casa do Rio de Janeiro
HCV/HIV Interações
Exposição
(Fase aguda)
Resolução
Clareamento do
vírus após
tratamento
Crônica
Cirrose
DHT:
CHC
Transplante
Morte
Progressão da Fibrose Hepática
em Coinfectados HIV-HCV
Graus de Fibrose
(METAVIR)
4
3
2
HIV-positivo (n = 122)
Controles pareados (n = 122)
Controles Simulados (n = 122)
1
0
0
10
20
30
Duração da Infecção HCV (anos)
Benhamou Y et al. Hepatology. 1999;30:1054
40
Progressão à Cirrose em 80 pac. HIV+ e
em 80 pac. HIV–
1
Proporção com Cirrose
.9
.8
.7
HIV+
.6
.5
P = 0.04
.4
.3
.2
HIV–
.1
0
0
5
10
15
20
25
HIV+
80
77
70
53
11
3
HIV–
80
79
70
57
20
3
Di Martino V et al. Hepatology. 2001;34:1193
Duração da
infecção HCV
Modificação no Grau de Fibrose entre Biópsias 1
e 2 em HIV/HCV com Fibrose Inicial 0-2
Percentual com
Mudança de Grau de
fibrose
60
50
N = 61
40
30
20
10
0
-1
Sem Modif.
1
2
3 ou mais
Duração Média da Infecção HCV = 23.8 anos e Tempo médio
entre as Biópsias Hepáticas - 2.84 anos (IQR 2.05 – 3.41)
Sulkowski, CROI 2005, #121
Viremia do HIV é um Preditor
independente da Progressão da Fibrose
• 274 HIV-HCV
• 382 HCV
P = 0.01
P = 0.29
0.16
0.14
0.12
0.1
0.08
0.06
0.04
0.02
0
P = 0.52
0.151
0.128
HCV
0.136
HIV-HCV
Brau N et al. J Hepatol. 2006;44:47-55.
0.128
0.122
HCV
HIV RNA
< 400
HIV RNA
400+
Esteatose e Fibrose em Coinfectados HIV-HCV
• Estudo Prospectivo de 154 HIV-HCV e 554 HCV
• Comparando com monoinfectados, coinfectados tem:
– Mais esteatose de qualquer grau (72.1% vs. 52.0%, P <0.001)
– Mais esteatose graus 2 ou 3 (48.1% vs. 20.2%, P < 0.001)
– Mais fibrose 3 ou 4 (43.5% vs. 30.0%, P = 0.002)
– Progressão de Fibrose mais rápida (0.133 vs. 0.071 u / ano, P <0.001)
• Esteatose acentuada foi associada com progressão mais
rápida da fibrose
Gaslightwala I and Bini EJ. J Hepatol. 2006;44:1026
Mortalidade por hepatopatia em HCV/HIV
60
Mortalidade (%)
Pre-HAART era
50
50%
45%
HAART era
40
35%
30
20
13%
10
12%
5%
0
Itália (Brescia)*
* 55% tinham HIV controlado
Espanha (Madrid)
EUA (Boston)
Bica et al. Clin Infect Dis 2001. Puoti et al. JAIDS 2000. Soriano et al. Eur J
Epidemiol 1999. Martin-Carbonero et al. AIDS Res Human Retrovirus 2001.
Inibidores de Protease melhoram
a Doença Hepática relacionada ao HCV
• Avaliação retrospectiva de Biópsias
Hepáticas - 182 HIV+/HCV+
• 63 - IP por 14 meses (média)
• Média da infecção HCV - 16 anos
• Progressão mais significativa da fibrose
associada com:
• Não utilização de IP
• CD4+ < 200
• Consumo de álcool ≥ 50 g/dia
• Idade > 20 anos no momento da
infecção pelo HCV
Benhamou Y et al. Hepatology. 2001;34:283-287.
Percentual de
Cirróticos – ano 25
30%
27%
25%
20%
15%
10%
9%
5%
0%
IP
Não IP
Doença Hepática Como Causa de Morte
em Pacientes HIV +
Mortes por Contagem de CD4
Mortes
35
>500
30
350-499
% Mortes
25
20
200-349
15
100-199
10
5
50-99
0
<50
AIDS
Fígado
CVD
Cancer
23.441 pacientes - USA, Europa, Australia
5,3 % pacientes morrem
Weber, CROI 2005 and Arch Intern Med. 2006, 166:1632
0
5
10
15
Medicações Antiretroviral 2007
NRTI (Inibidor de transcriptase reversa)
• abacavir
ABC
• didanosine
ddI
• emtricitabine
FTC
• lamivudine
3TC, LAM
• stavudine
d4T
• tenofovir
TDF
• zidovudine
ZDV, AZT
• Combivir
ZDV+3TC
• Epzicom
ABC+3TC
• Truvada
TDF+FTC
NNRTI (não Inibidor de transcr. reversa)
• delavirdine
DLV
• efavirenz
EFV
• nevirapine
NVP
• Atripla
EFV,TDF, FTC
IP (inibidores de protease)
• amprenavir
APV
• atazanavir
ATV
• darunavir
DRV
• fosamprenavir
FPV
• indinavir
IDV
• lopinavir/r
LPV
• nelfinavir
NFV
• ritonavir
RTV
• saquinavir HGC
SQV
• tipranavir
TPV
Inibidor de Fusão
• enfuvirtide
T-20
Antiretrovirais no Horizonte 2007->
R5 Coreceptor Inhibitors
• maraviroc*
MRV
• vivriviroc
VCV
NNRTI
• etravirine (TMC-125)* ETV
• TMC-278
*Likely to be FDA-approved in 2007.
Integrase inhibitors
• Raltregavir (MK-0518)
• Elvitegravir (GS 9137)
Maturation inhibitor
• Bevirimat (PA-457)
What to Start: 2006 Guidelines
What to
start
Class
“Preferred”
(HHS)
NRTI
TDF/FTC, ZDV/3TC,
ABC/3TC PLUS
TDF/FTC or 3TC, ZDV/3TC
or ZDV/FTC PLUS
“Recomm.”
(IAS-USA)
NNRTI
EFV, NVP OR
EFV OR
PI
LPV/r, ATV/rtv,
FPV/rtv, SQV/rtv
LPV/r
“Other NRTIs can be
used if none of the
above can be used”
ABC + 3/FTC, ddI + 3/FTC,
d4T + 3/FTC, ABC/3TC/ZDV*
Alternative
NRTI
IAS-USA
DHHS
NNRTI
NVP
PI
ATV/rtv, SQV/rtv, FPV/rtv,
NFV
Hepatite associada aos ARV, 1996-2000
(FDA Database)
Reporting Rate [Patients/(Treatment x 10,000)]
4
NNRTIs
NRTIs
IPs
Stern JO et al. Presented at: XIV International AIDS Conference; Barcelona, 2002.
APV
SQV
RTV
IDV
NFV
ddC
AZT
ABC
ddI
Combivir®
3TC
d4T
DLV
EFV
NVP
0
SQV
mesylate
2
Mecanismos de Hepatoxicidade
dos Agentes Antiretrovirais
• Toxicidade Mitocondrial
– NRTIs (especialmente didanosina e estavudina)
– Após longo tempo de exposição
• Hipersensibilidade
– NNRTIs - Nevirapina
– Normalmente com 12 semanas
– Pele (rash) e outros / Não dose dependente
• Toxicidade Direta
– IPs, dose dependente, efeito limitado ao fígado
– Ocorrência varia de acordo com a medicação
• Reconstituição Imune
Esquema HAART e Hepatotoxicidade
•
Análogos não-nucleosídicos inibidores da Transcriptase reversa
Efavirenz, Nevirapina, Delavirdina
•
Modo de Ação:
Inibição da TR sem a incorporação de nucleotídeos na cadeia
Inibem com menor risco a DNA polimerase mitocondrial
•
Complicação: Hipersensibilidade
Toxicidade da Nevirapina mais freqüente naqueles com CD4↑ (hipersensibilidade)
Hepatotoxicidade grave 3 ou 4 ( ALT > 5 x LSN ): 2.4-3.6%
Esquema HAART e Hepatotoxicidade
•
Análogos de Nucleosídeos Inibidores da TR (NRTI)
AZT, ddI, d4T, ddC, 3TC, ABC
•
Modo de Ação:
Inibe competitivamente a TR → encerrando a cadeia prematuramente
•
Complicação: Toxicidade Mitocondrial
Acidose láctica e esteatose microvesicular;
miopatia; neuropatia; pancreatite; falência hepática e óbito.
Hepatotoxicidade grave 3 ou 4 ( ALT > 5 x LSN ): 5%
Doses elevadas de didanosina (250-375mg) 10% vs 6% doses baixas (200mg)
Esquema HAART e Hepatotoxicidade
•
Inibidores de Protease
Indinavir, Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir, Amprenavir, Lopinavir
•
Modo de Ação:
Inibição da proteína de ligação com a LDL e ácido retinóico
Inibe o clearance de triglicerídeos
•
Complicação: Síndrome de Lipodistrofia Periférica
Adiposidade central, hiperlipidemia, resistência insulínica e esteatose hepática
Hepatotoxicidade grave 3 ou 4 ( ALT > 5 x LSN ): 10.4%
Fatores de Risco Associados a
Hepatotoxicidade pelo uso de HAART
Risco para grau 4 de Hepatotoxicidade (RR {CI})
• Sexo Feminino: 2.8 (1.3–5.8)
• ALT elevada no baseline: 1.05 (1.01–1.11)
• Infecção crônica pelo HCV: 5.0 (2.3–10.7)
• Infecção crônica pelo HBV: 9.2 (4.1–20.6)
• Descontinuação recente de lamivudina: 6.8 (2.1–22.7)
• Início recente de nevirapina:* 9.6 (3.2–28.3)
• Início recente de ritonavir:* 4.9 (2.0–12.1)
• Dose de ritonavir <200 mg não associada a aumento de risco
Retrospective cohort study, n=560
Wit FW, et al. J Infect Dis. 2002;186:23-31.
Incidência de Hepatotoxicidade durante
Terapia antiretroviral, de acordo com o
status de infecção pelo HCV ou HBV
Grau de Hepatotoxicidade
%
%
(Sulkowski, 2000)
54
60
39
40
30
10
0
0
1 ou 2
Hepatite C ou B
3 ou 4
Geral
Sem Hepatite C ou B
Probabilidade de Sobrevida livre de
Hepatotoxicidade
Probabilidade de
Sobrevida sem Hepatotoxicidade com NNRTI
1.00
HCV negativo
0.75
HCV positivo
0.50
0.25
0.00
0
5
10
Meses desde o início de NNRTI
Sulkowski MS, et al. Hepatology. 2002.
15
Elevação Graus 3/4 de Transaminases e
Lopinavir/Ritonavir-Based Regimes
• Coorte Retrospectiva - 120 pacientes recebendo regimes
contendo lopinavir/ritonavir por mais de 3 meses
• Incidência global de toxicidade hepática grave no 3o mês
foi 1.7%
• Incidência cumulativa no 12o mês foi 4%
• Eventos Graus 3/4
– 7.8% (HCV+) vs 0% (HCV-)
– Todos tinham no baseline Testes de função hepática elevada
• Nível sérico de Lopinavir
– Similar entre pacientes com ou sem infecção pelo HCV
– Não foi identificada asscociação entre os níveis séricos de
lopinavir e hepatotoxicidade
Gonzalez-Requena D, et al. AIDS Res Hum Retroviruses. 2004;20:698
Grau de Fibrose prediz Risco de
Hepatotoxicidade associada a Terapia HAART
•
n = 107 HCV/HIV-coinfectados com biópsia hepática
•
Hepatotoxicidade definida como elevação de AST/ALT 5 x LSN ou
aumento de 3- a 5-vezes se níveis basais estavam anormais
•
Maior risco relativo de hepatotoxicidade associado com
– Graus avançados de fibrose
• RR = 2.75 em pcs com graus de fibrose 3/4 vs graus 1/2 (95% CI,
1.08-6.5; P = 0.03)
– Elevações mais significativas de ALT
• RR = 1.066 per unit (95% CI, 1–1.01; P = 0.04)
Aranzabal Clin Infect Dis 2005; 40:588
Risco de Toxicidade Mitocondrial: NRTI +
Ribavirina em coinfectados HIV/HCV
US FDA Adverse Event Reporting
System (2002)
31 casos (58 eventos adversos)
sugestivos de toxicidade
mitocondrial
Pancreatite e/ou aumento de
lipase (n=21)
Acidose Láctica (n=20)
Testes de função hepática
elevados (n=8)
Esteatose Hepática (n=6)
Creatinina elevada, neuropatia,
Falência de múltiplos orgãos
(n=1 cada)
Risco de toxicidade
Mitocondrial
Ribavirina +
12.4
Didanosina
8.0
Didanosina +
stavudina
3.3
Stavudina
1.1
Abacavir
0.2
Lamivudina
Zidovudina
0.01
0.06
0.1
1.0
10
Odds Ratio (95% CI)
Fleischer R, et al. Clin Infect Dis. 2004;38:e79-e80.
100
Lesão Hepática em Coinfectados é Multifatorial
Toxicidade
Mitocôndrial
Alcool,
Outras
drogas
HBV ou
HCV
Hiper
sensibilidade
Lesão
Hepática
Esteatose
Toxicidade
Direta
HIV
ART
Hepatotoxicidade
Avaliação e Conduta Inicial
Pacientes HIV + : Avaliar
• Anti-HAV total
• HBsAg e Anti-HBs
• Anti-HCV – HCV-RNA /
Avaliar tratamento
Vacinação contra
Hep A e B
Interromper ingesta alcoólica
Laboratório – AST, ALT, FA, Albumina, Bilirrubinas, HC, TAP
ALT baseline > 2,5 x LSN
Investigar antes de iniciar ART
Pacientes com Hep Crônica
B ou C considerar Bx para
Estadiar a doença
Paciente com Hepatite Crônica C
iniciando novo ART
ALT/AST após 2 semanas
< 5 x LSN
> 10 x LSN
> 5 x e < 10 x LSN
Repetir ALT/AST
a cada 4 sem até
normalização
Sintomas ?
Não
Repetir ALT/AST a cada
1-2 sem até normalização
sim
Interromper todas
As medicações
Potencialmente
hepatotóxicas
Repetir ALT/AST a cada 1-2 sem
Excluir outras causas
Avaliar tratamento para Hep C
Paciente com Hepatite Crônica B
iniciando novo ART
ALT/AST após 2 semanas
< 5 x LSN
> 10 x LSN
> 5 x e < 10 x LSN
Repetir ALT/AST
a cada 4 sem até
normalização
Sintomas ?
Não
Repetir ALT/AST a cada
1-2 sem até normalização
sim
Interromper todas
As medicações
Potencialmente
hepatotóxicas
HBV-DNA / HBeAg e Anti-HBe
Em uso de 3TC ou TNF considerar
Soroconversão ou flare