IPC_June 2012_Port_v4.indd - International Psoriasis Council

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Saber mais | Cuidar melhor
REVISÃO DE PSORÍASE
AGENDA DE EVENTOS
O Conselho Internacional de Psoríase
tem o prazer de levar a você novas oportunidades educativas para aprimorar
seus conhecimentos sobre como tratar
pacientes com psoríase.
P1
P2
P8
P20
Revisão dos cinco principais artigos clínicos
Carta do Presidente
Relatório Firas:
Avanços científicos na 70ª Reunião Anual da Academia Americana de
Dermatologia em San Diego, Califórnia
Notícias do CIP
27 de junho
Simpósio de Psoríase do CIP
Estocolmo, Suécia , 3º Congresso
Mundial de Psoríase e Artrite Psoriática
24 de agosto
Encontro com Especialistas do CIP,
Huntington Beach, Califórnia, 64º
Encontro Anual da da Pacific
Dermatologic Association
19 de setembro
Workshop de Psoríase e Imunologia
do CIP, Veneza, Itália, 42ª Reunião Anual da
ESDR
Setembro
Encontro com Especialistas do CIP,
Praga, República Tcheca, 21º Congresso
da Academia Europeia de Dermatologia
e Venerelologia
24 de outubro
Encontro com Especialistas do CIP,
Durban, África do Sul, 65º Congresso
Nacional da Sociedade Sul-africana de
Dermatologia e 3º Congresso Mundial
da International Dermatology Society
29 de novembro
Encontro com Especialistas do CIP,
Buenos Aires, Argentina, Primer
Congreso Latino-americano de Psoriasis
Para mais informações, acesse
nosso site em
www.psoriasiscouncil.org
REVISÃO SEMESTRAL DOS CINCO PRINCIPAIS
ARTIGOS
JULHO A DEZEMBRO DE 2011
1. Células causadoras de psoríase e eczema atópico
antagonizam umas às outras
N Engl J Med 2012. Mutual Antagonism of T Cells Causing Psoriasis And Atopic
Eczema. Eyerich S, Onken AT, Weidinger S, Franke A, Nasorri F, Pennino D,
Grosber M, Pfab F, Schmidt-Weber CB, Mempel M, Hein R, Ring J, Cavani A,
Eyerich K.
Resumo
A presença simultânea de psoríase, que é induzida por células T helper tipo 1
(Th1) e tipo 17 (Th17), e de eczema atópico, no qual predominam células T helper
tipo 17 (Th17) é rara e apresenta aspectos teóricos interessantes. A questão é se
essas doenças são de natureza epitelial ou imunológica, pois ambas envolvem
interações complexas de fatores hereditários e influências ambientais. Neste
artigo, Eyerich et al. descrevem três pacientes com psoríase e eczema atópico
concomitantes, com evolução antagônica e infiltrados de células T distintos
nas lesões de psoríase e de eczema atópico. Biópsias em saca-bocado de
lesões de psoríase e de eczema atópico foram obtidas ao mesmo tempo de um
paciente que apresentava as duas doenças em atividade. Células T de ambas as
lesões foram cultivadas in viro e ativadas com PMA e ionomicina. As células T
originárias de lesões psoriáticas secretavam principalmente as citoquinas típicas
de células Th1 e Th17 (interferon-γ e interleucina-17), enquanto as células T de
eczema atópico secretavam quantidades maiores de interleucina 4. Ambos
Cont. página 3,
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Carta do presidente
Prezados colegas,
Em nome do Conselho Internacional de
Psoríase (CIP) e dos coeditores deste
número, o Professor Arnon D. Cohen, da
Clalit Health Services (Tel Aviv, Israel), e o
Professor Charles Lynde, da Universidade
de Toronto (Ontário, Canadá), tenho o
prazer de apresentar a edição de junho de
2012 da Revisão de Psoríase do CIP.
O CIP apresentará os cinco principais artigos clínicos e de
pesquisa publicados na segunda metade de 2011, selecionados
entre manuscritos impressos ou eletrônicos (epub) publicados
entre 1º de julho e 31 de dezembro de 2011. Os conselheiros
do CIP escolheram artigos relevantes e votaram naqueles que
consideraram mais importantes para a literatura. A revisão deste
número concentra-se psoríase pustulosa generalizada, uma forma
rara mas potencialmente fatal da doença. Dois artigos mapearam
os lócus genéticos no gene IL-36RN de indivíduos com traço
recessivo para psoríase pustulosa generalizada. O artigo propõe
mecanismos fisiopatológicos da doença que podem explicar os
efeitos de modalidades de tratamento empregadas atualmente.
Outra publicação descreveu a presença concomitante de duas
afecções diametralmente opostas no mesmo paciente: a psoríase
crônica em placa e a dermatite atópica. Os dados gerados
indicam que as duas doenças apresentam regulação e fenótipos
imunológicos independentes (tipo 1 versus tipo 2). Os outros dois
artigos abordam os ésteres do ácido fumárico e o briakinumab,
um anticorpo monoclonal anti-IL-12p40 que está em fase de
desenvolvimento. Observou-se que os fumaratos agem sobre a
transcrição tanto do IL-23p19 como do IL-12p35. O artigo sobre
briakinumab apresenta os resultados de um interessante estudo
clínico comparativo com metotrexate e traz informações sobre a
segurança e eficácia do uso simultâneo dos dois agentes.
realizado em parceria com o 12º Congresso Internacional de
Genética Humana (Ontário, Canadá) serviram de base para uma
proposta de pesquisa formal para mapeamento dos exomas do
genoma humano em pacientes com psoríase a fim de identificar
novos lócus envolvidos na doença. Vários geneticistas conceituados
concordaram em participar do estudo depois que o financiamento
apropriado foi obtido.
Continuamos a oferecer programas educativos a médicos do
mundo inteiro. Neste ano, os Encontros com Especialistas do
CIP serão realizados em Huntington Beach, Califórnia; Praga, na
República Tcheca; Durban, na África do Sul; e Buenos Aires, na
Argentina. Também apresentaremos um simpósio no 3º Congresso
Mundial de Psoríase e Artrite Psoriática em Estocolmo, na Suécia.
Concluindo, é com grande prazer que recebemos dezessete novos
conselheiros de dez países diferentes na comunidade CIP. Os
nomes aparecem no final desta edição, na seção Notícias do CIP.
Para o CIP, é muito bom contar com a participação de líderes de
opinião em psoríase do mundo inteiro.
Esperamos que esta publicação traga informações relevantes e
que os conhecimentos, experiências e insights de nossos membros
ajudem você a tratar seus pacientes com psoríase.
Para obter mais cópias da Revisão de Psoríase do CIP ou saber mais
sobre o CIP, acesse www.psoriasiscouncil.org.
Atenciosamente,
Professor Peter van de Kerkhof, M.D.
Presidente do Conselho Internacional de Psoríase
Em 2012, o CIP promoveu um vigoroso programa para influenciar
o tratamento da psoríase. As conclusões de um workshop recente
Conselho Diretor do CIP
Professor Peter van de
Kerkhof, Presidente,
Países Baixos
Dr. Alan Menter, Presidente
Anterior, Estados Unidos
Drª. Alexa B. Kimball,
Vice Presidente,
Estados Unidos
Professor Christopher
E.M. Griffiths, Secretário
e Presidente-Eleito,
Reino Unido
Dr. Craig L. Leonardi,
Tesoureiro,
Estados Unidos
Professor Hervé Bachelez,
França
Professor Jonathan Barker,
Reino Unido
Robert Holland III,
Estados Unidos
Karen Baxter Rodman,
Estados Unidos, CEO e
Diretor Executivo
2
Professor Wolfram Sterry,
Alemanha
Conselheiros do CIP
Professor Matthias
Augustin, Alemanha
Dr. Andrew Blauvelt,
Estados Unidos
Dr. Wolf-Henning Boehncke,
Alemanha
Dr. Marc Bourcier, Canadá
Dr. Ian Bruce, Reino Unido
Dr. Arthur David Burden,
Reino Unido
Dr. Robert Chalmers,
Reino Unido
Dr. Wai-Kwong Cheong,
Cingapura
Dr. Sergio Chimenti, Itália
Professor Edgardo Chouela,
Argentina
Professor Arnon D. Cohen,
Israel
Dr. Kevin Cooper,
Estados Unidos
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Dr. Esteban Dauden,
Espanha
Dr. Charles Ellis,
Estados Unidos
Dr. Carlos Ferrandiz,
Espanha
Dr. Andrew Finlay,
Reino Unido
Dr. Joel Gelfand, EUA
Dr. Alberto Giannetti, Itália
Professor Giampiero
Girolomoni, Itália
Dr. Kenneth Gordon,
Estados Unidos
Drª. Alice Gottlieb,
Estados Unidos
Dr. Wayne Gulliver, Canadá
Professor Lars Iversen,
Dinamarca
Drª. Elke MGJ de Jong,
Países Baixos
Dr. Brian Kirby, Irlanda
Professor Charles W. Lynde,
Canadá
Dr. Francisco ”Pancho”
Kerdel, Estados Unidos
Professor Knud Kragballe,
Dinamarca
Dr. Gerald Krueger,
Estados Unidos
Dr. James Krueger,
Estados Unidos
Dr. Richard Langley, Canadá
Dr. Mark Lebwohl,
Estados Unidos
Drª. Gladys Aires Martins,
Brasil
Dr. Ulrich Mrowietz,
Alemanha
Dr. Ruth Murphy,
Reino Unido
Dr. Hidemi Nakagawa, Japão
Dr. Luigi Naldi, Itália
Dr. Alexander Nast,
Alemanha
Professor Frank O. Nestle,
Reino Unido
Dr. Tony Ormerod,
Reino Unido
Dr. J.P. Ortonne, França
Dr. Amy S. Paller,
Estados Unidos
Dr. Kim Papp, Canadá
Dr. David Pariser,
Estados Unidos
Dr. Carle Paul, França
Dr. Carlo Pincelli, Itália
Dr. Mark Pittelkow,
Estados Unidos
Dr. Yves Poulin, Canadá
Professor Errol Prens,
Países Baixos
Dr. Jorge Prinz, Alemanha
Dr. Murlidhar Rajagopalan,
Índia
Professor Kristian Reich,
Alemanha
Professor Nick Reynolds,
Reino Unido
Professor Ricardo Romiti,
Brasil
Dr. Robert Sabat, Alemanha
Dr. Luis Puig Sanz, Espanha
Dr. Jean-H. Saurat, Suíça
Drª. Marieke B. Seyger,
Países Baixos
Drª. Catherine Smith,
Reino Unido
Drª. Mona Ståhle, Suécia
Dr. Fernando M. Stengel,
Argentina
Professor Georg Stingl,
Áustria
Dr. Bruce Strober,
Estados Unidos
Dr. Colin Theng, Cingapura
Drª. Gail Todd, África do Sul
Dr. Ronald Vender, Canadá
Dr. Richard Warren,
Reino Unido
Professor Claus Zachariae,
Dinamarca
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Cont da capa
os tipos de célula T apresentaram níveis de secreção
de interleucina 22. Um teste cutâneo com patch em um
paciente com alergia grave a ácaros de poeira doméstica
produziu sinais clínicos e histológicos de eczema induzido
por células T do tipo Th2 secretoras de IL-4. Além das
diferenças entre os infiltrados celulares, as lesões de
eczema atópico e de psoríase apresentaram padrões
diferentes, que variavam de acordo com a colonização da
pele por microrganismos e a expressão de filagrina. Os
resultados do exame de microscopia óptica de amostras
representativas do infiltrado da lesão coradas com
hematoxilina e eosina mostraram que todas as lesões
de eczema atópico, mas não as de psoríase, estavam
colonizadas por Staphylococcus aureus, que foi detectado
em culturas de esfregaço. A expressão de filagrina medida
por imunohistoquímica também foi maior em lesões
psoriáticas que em lesões de eczema atópico, o que reflete
o fato de que a filagrina inibe a expressão de citoquinas
Th2. Esses achados indicam que as células T exercem efeito
causal, desencadeado por antígenos independentes mas
específicos para patogênese da psoríase e do eczema
atópico.
COMENTÁRIO Considerando os fenótipos clínicos,
essas doenças são diametralmente opostas e a
presença de uma deveria excluir a possibilidade da
outra. Entretanto, o estudo identificou três pacientes
que apresentavam lesões ativas de ambas as doenças
em determinados períodos, embora seja rara a
sobreposição das evoluções clínicas da psoríase e
do eczema atópico. Os dados gerados indicam que
as duas doenças apresentam regulação e fenótipos
imunológicos independentes. Portanto, a presença
simultânea de reações inflamatórias cutâneas
antagônicas pode significar a presença de desencadeadores antigênicos distintos introduzidos por
subconjuntos diferentes de células T específicas para
antígenos. Em casos de eczema atópico, a especificidade
parece correlacionar-se com eczema atópico; em casos
de psoríase, o antígeno ainda não foi definido.
Saber mais | Cuidar melhor
2. Fumaratos melhoram a psoríase a
esclerose múltipla ao induzir células
dendríticas do tipo II
J Exp Med. 2011 Oct 24;208(11):2291-303. Fumarates
Improve Psoriasis and Multiple Sclerosis by Inducing Type
II Dendritic Cells. Ghoreschi K, Brück J, Kellerer C, Deng
C, Peng H, Rothfuss O, Hussain RZ, Gocke AR, Respa A,
Glocova I, Valtcheva N, Alexander E, Feil S, Feil R, SchulzeOsthoff K, Rupec RA, Lovett-Racke AE, Dringen R, Racke
MK, Röcken M.
Resumo
O artigo de Ghoreschi et al. esclareceu o mecanismo de
ação dos ésteres do ácido fumárico, um medicamento
que consiste em uma molécula pequena. Os resultados
mostraram que os fumaratos agem através da repressão
da expressão de IL-12 e IL-23, duas citoquinas sabidamente
envolvidas na patogênese de doenças inflamatórias
como a psoríase e a esclerose múltipla (EM). A análise
de citoquinas intracelulares foi realizada em células T
CD4 estimuladas isoladas de pacientes com psoríase
tratados com fumaratos ou placebo. Os resultados
mostraram que uma proporção elevada de células T
CD4 e de células dendríticas dos pacientes tratados
com fumaratos apresentou fenótipo tipo 2 (conforme
medido pela presença de IL-4 e IL-10, respectivamente).
Em camundongos, os fumaratos também geraram
CDs tipo II indutoras de células Th2 produtoras de IL-4,
protegendo os animais contra encefalomielite autoimune
experimental (EAE), um modelo animal de EM. Um ensaio
colorimétrico para dosagem de glutationa (GSH), que é
o principal composto captador de espécies de oxigênio
reativo, mostrou que o fumarato em concentrações
terapêuticas reduz as concentrações intracelulares de
GSH em 50% em CDs humanas ou de camundongo. As
consequências moleculares da redução de GSH induzida
por fumarato foram mapeadas por PCR quantitativo em
tempo real (RT-PCR) de CDs ativadas por LPS, que mostrou
um aumento a expressão da proteína de choque térmico
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HO-1, que suprime a IL-23p19 sem afetar a IL-12p35. Os
autores postularam que o fragmento N-terminal de HO-1
se transloca para o núcleo e interage com os sítios de
AP-1 e NF-κB no promotor da IL-23p19. Para fundamentar
essa hipótese, os autores constaram que macrófagos
transfectados com um promotor de IL-23p19 com
luciferase acoplada reduziam a expressão de luciferase
em resposta ao tratamento com fumarato. Observou-se
também que os fumaratos reduzem a expressão de
IL-12p70 através de um mecanismo distinto, que envolve
a redução da fosforilação do STAT1 com consequente
inativação. O efeito protetor dos fumaratos contra doença
autoimune foi testado no modelo EAE. Após estimulação,
o fenótipo resultante de células T CD4+ apresentou
predomínio de Th1 e Th17, e a transferência das células
para camundongos do tipo selvagem (normal) produzia
uma forma grave de EAE. O tratamento com fumaratos
antes da estimulação induzia expansão de CDs tipo 2, que
induzia um fenótipo Th2 incapaz de produzir EAE.
COMENTÁRIO A compreensão do mecanismo de ação
dos tratamentos ajuda a adaptá-los às situações de
cada paciente. A explicação do mecanismo de ação dos
fumaratos sobre os genes IL-23p19 e IL-12p35 também
traz uma informação importante, que poderá ajudar
a criar tratamentos melhores para algumas doenças
inflamatórias e autoimunes. Por exemplo, estudos clínicos
anteriores de um anticorpo monoclonal anti-IL-12-p40
mostraram melhora da psoríase mas nenhum efeito
sobre a EM, o que sugere que a inibição de IL-12p40 não
produz tanto efeito terapêutico quando a ação dupla
dos fumaratos, que agem sobre a transcrição tanto de
IL-23p19 como de IL-12p35. Os resultados também podem
indicar que tratamentos com moléculas grandes (p.ex.
anticorpos monoclonais) pode não ser indicado para
todos os órgãos, especialmente aqueles ao qual o acesso
é mais difícil, como o cérebro. Os resultados destacam a
importância da GSH e de outros captadores de oxigênio
reativo na regulação do fenótipo imune, ou seja, a inibição
da polarização imune de Th1/Th17 com indução de um
fenótipo Th2 ao nível de CD, da qual participam dois
mecanismos distintos que envolvem a HO-1 e a STAT-1.
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3. Psoríase pustulosa generalizada e
deficiência do antagonista do receptor de
interleucina 36
N Engl J Med 2011;365:620-8. Interleukin-36-Receptor
Antagonist Deficiency and Generalized Pustular Psoriasis.
Marrakchi S, Guigue P, Renshaw BR, Puel A, Pei XY,
Fraitag S, Zribi J, Bal E, Cluzeau C, Chrabieh M, Towne
JE, Douangpanya J, Pons C, Mansour S, Serre V, Makni
H, Mahfoudh N, Fakhfakh F, Bodemer C, Feingold J,
Hadj-Rabia S, Favre M, Genin E, Sahbatou M, Munnich A,
Casanova JL, Sims JE, Turki H, Bachelez H, Smahi A.
Resumo
Neste estudo, Marrakchi e colaboradores realizaram
mapeamento genético em nove famílias que
apresentavam psoríase pustulosa generalizada
autossômica recessiva. Os achados indicam que as causas
da doença são uma interleucina-36Ra com estrutura
aberrante e a secreção desregulada de citoquinas
inflamatórias. A metodologia consistiu em varreduras de
genoma inteiro com um analisador de DNA Affymetrix
GeneChip t, que foi usado para analisar amostras extraídas
de leucócitos de sangue periférico dos pacientes. Ensaios
de reação em cadeia de polimerase usando primers
com marcadores fluorescentes foram utilizados para
amplificar marcadores de microssatélites de DNA da região
cromossômica relevante (2q12-2q13) para realizar uma
avaliação genética detalhada. Nove genes codificadores
da família da interleucina 1 foram observados nesse lócus
cromossômico e tiveram seus éxons e limites éxon-íntron
sequenciados. Assim, foi identificada uma variante
homozigota do IL36RN com substituição de prolina por
leucina na posição 27 (L27P) da proteína interleucina-36Ra.
A mutação estava presente em todos os indivíduos
afetados da população estudada. Não foram observadas
outras mutações nos outros genes estudados na região.
Os genes codificadores de proteínas também participavam
da resposta inflamatória. A mutação missense em IL36RN
codifica um antagonista do receptor de interleucina 36
(interleucina 36Ra), que possui atividade de citoquina antiinflamatória. Foi postulada uma substituição por prolina
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(aminoácido sabidamente capaz de alterar estruturas de
alfa-hélice proteica), com efeito sobre a estabilidade da
interleucina-36Ra e sua interação com o receptor, que é
análogo ao receptor da interleucina 1 (proteína relacionada
ao receptor de interleucina 1 tipo 2). A análise bioquímica
de linhagens de células humanas transfectadas mostrou
que a variante L27P apresentava níveis de expressão ao
western blot menores que o gene do tipo selvagem. A
proteína mutante expressa também mostrou-se menos
potente que a interleucina-36Ra não-variante em inibir
uma resposta induzida por citoquinas em um ensaio com
repórter de interleucina 8 com luciferase, aumentando
a produção de citoquinas inflamatórias, em especial da
interleucina 8, pelos queratinócitos de pacientes. Em
observações confirmatórias, os resultados de ensaios
de citoquinas plasmáticas com ELISA multiplex em seis
indivíduos afetados no momento de uma exacerbação
aguda mostrou níveis de interleucina 8 significativamente
maiores que os encontrados em indivíduos normais.
COMENTÁRIO A psoríase pustulosa generalizada
é uma doença inflamatória multissistêmica
potencialmente fatal que causa exacerbações
repetidas de início abrupto caracterizadas por
uma erupção cutânea eritematopustulosa difusa
acompanhada de febre alta, mal-estar geral e
envolvimento extracutâneo. Um achado que
demonstra a letalidade da doença é que houve cinco
óbitos por septicemia nas nove famílias estudadas.
A psoríase pustulosa generalizada é considerada
uma doença do espectro da psoríase porque é
comumente associada à psoríase vulgar e porque
envolve recrutamento de células T e de neutrófilos.
A mutação homozigota do gene IL36RN codificador
da interleucina-36Ra (também chamada interleucina1F5) é antagonista das três citoquinas da família da
interleucina-1: a interleucina-36α, interleucina-36β e
interleucina-36γ (também chamadas interleucina-1F6,
interleucina-1F8 e interleucina-1F9, respectivamente).
Essas citoquinas ativam várias vias de sinalização
pró-inflamatória, como o fator nuclear κB e as vias de
proteína quinase ativadas por mitógenos. O estudo
Saber mais | Cuidar melhor
aqui apresentado mostra o importante papel das
vias de imunidade inata na inflamação tecidual e a
importância de outros defeitos genéticos envolvendo
a interleucina 1 descritos anteriormente na literatura.
A psoríase pustulosa generalizada por ter mecanismos
fisiopatológicos semelhantes aos observados em
outras formas da doença. Uma evidência dessa
possibilidade é a constatação de que os pacientes
apresentam inicialmente vários tipos de psoríase, e
cerca de 30% dos pacientes com psoríase pustulosa
generalizada também apresentam lesões de psoríase
vulgar. Portanto, a desregulação da via de sinalização
interleucina-36–interleucina-36-Ra pode conferir
predisposição a todas as formas de psoríase.
4. Mutações de IL-36RN/IL-1f5
associadas com surtos de doença
inflamatória cutânea grave, denominada
psoríase pustulosa generalizada
Am J Hum Genet 2011;89(3):432-7. Mutations in IL-36RN/
IL-1f5 Are Associated With the Severe Episodic Inflammatory
Skin Disease Known as Generalized Pustular Psoriasis.
Onoufriadis A, Simpson, M, Pink, A, Di Meglio, P, Smith, C,
Pullabhatla, V, Knight, J, Spain, S, Nestle, Frank, Burden,
AD, Capon, F, Trembath, RC, Barker, J.
Resumo
Este foi outro estudo sobre a patogênese da psoríase
pustulosa generalizada (PPG), em que Onoufriadis et
al. apresentaram evidências de que a etiologia da PPG é
muito diferente da psoríase vulgar. Portanto, os autores
destacaram novas estratégias de tratamento baseadas
na via de sinalização da IL-1. A análise foi realizada em
cinco indivíduos sem parentesco entre si que atendiam
aos seguintes critérios: (1) PPG grave e recorrente com
necessidade de hospitalização, (2) sem PV associada
e (3) sem o alelo HLA-Cw*0602, que é o principal
determinante genético de PV, no locus HLA-C. O DNA foi
extraído de amostras de sangue e a captura do exoma
inteiro foi realizado por hibridização em solução seguida
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de sequenciamento altamente paralelo. O processo
separa as regiões codificantes e não-codificantes do
DNA genômico usando sondas de RNA que se ligam a
sequências cognatas do genoma. Em seguida, as regiões
codificantes resultantes (éxons) são amplificadas por
PCR antes do sequenciamento e análise relativos ao
genoma humano de referência para definir mutações.
As mutações cuja frequência é maior que na população
geral são identificadas como potencialmente patogênicas.
O único gene com variantes incomuns e compatíveis
com a herança recessiva esperada foi mapeado no gene
IL36RN (IL1F5). A mutação foi identificada em três dos
cinco participantes. Em dois deles, a mutação era uma
substituição de aminoácido missense de uma seria por
uma leucina na posição 113 da proteína IL-36RN. Uma
segunda mutação foi identificada na posição 48 e consista
em uma substituição de arginina por triptofano. O impacto
funcional da mutação Ser113Leu foi avaliada em um ensaio
de liberação de citoquinas em células mononucleares de
sangue periférico. Os resultados mostraram aumento
relativo das citoquinas pró-inflamatórias (IL-1a, IL-6, IL-8 e
TNF), que revelaram redução da capacidade da IL-36RN de
antagonizar a sinalização NF-kB induzida por IL-36A, o que
resulta em PPG.
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COMENTÁRIO Tomados em conjunto, os dois
artigos (Onoufriadis et al e Marrakchi et al.) indicam
que a IL36RN é um dos principais componentes da
patogênese da PPG. Os estudos validam os resultados
um do outro, mas também trazem novas observações.
O componente hereditário do estudo de Marrakchi
revela possíveis fatores epigenéticos, incluindo
influências ambientais, devido à variação da idade
de início da doença em cada família. No estudo de
Onoufriadis, os dados indicam que as mutações do
IL-36RN sugerem uma forma distinta de doença
pustulosa, diferente de outras formas de psoríase.
Os defeitos genéticos identificados nos estudos
produziram mutações missense no gene IL-36RN,
que é um dos principais componentes do sistema
imunológico inato. Nem todas as mutações missense
produzem mudanças significativas nas proteínas, mas
constatou-se que essa anomalia recessiva estimula
padrões pró-inflamatórios de citoquinas quando
presente em forma homozigota, o que é compatível
com a patologia da doença. Isso sugere que as
mutações ocorrem em regiões com importância
estrutural e funcional da proteína IL-36RN, o que inibe
ou modula sua função. A IL36RN pertence à família
da citoquina IL-1 e inclui uma série de citoquinas
de origem evolucionária antiga que são essenciais
para a imunidade inata, incluindo um sistema de
células, receptores e mediadores capazes de reagir
a patógenos de maneira rápida e inespecífica. Logo,
os resultados também indicam que a sinalização por
IL-1 é um possível alvo para intervenção terapêutica.
Observou-se também que o anakinra, um antagonista
recombinante do receptor de IL-1 (IL-1RA) mostrou-se
eficaz em dois indivíduos com PPG, o que indica que
tratamentos que agem sobre a via da IL-1 podem ser
eficazes.
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5. Estudo de 52 semanas comparando
o briakinumab com o metotrexate em
pacientes com psoríase
N Engl J Med. 2011 Oct 27;365(17):1586-96. A 52-Week Trial
Comparing Briakinumab with Methotrexate in Patients
with Psoriasis. Reich K, Langley RG, Papp KA, Ortonne JP,
Unnebrink K, Kaul M, Valdes JM.
Resumo
O artigo de Reich et al. apresentou um estudo comparativo
do briakinumab com o metotrexate em pacientes com
psoríase. O briakinumab é um anticorpo monoclonal
contra a molécula p40, que está presente tanto na
interleucina 12 (IL-12) como na interleucina 23 (IL-23) e cuja
expressão é mais acentuada em lesões de pele psoriáticas.
O estudo contou com 317 pacientes e durou 52 semanas.
O briakinumab foi administrado por via subcutânea com
dose inicial de 200 mg por paciente nas semanas 0 e 4 e
depois 100 mg por dose a cada 4 semanas. O metotrexate
foi administrado por via oral com folato em um esquema
de doses crescentes de 5 a 25 mg (5 mg no início, 10 mg na
semana 1, 15 mg/semana nas semanas 2 a 9, 20 mg/semana
na semana 10 e 25 mg/semana na semana 16 em pacientes
que não obtiveram melhora de pelo menos 75% do escore
PASI ou melhora de 0 ou 1 na escala de avaliação global
pelo médico). As respostas foram avaliadas nas semanas
24 e 52, e houve diferenças estatisticamente significativas
com o briakinumab em todos os pontos de mensuração
(p<0,001 para todas as comparações). Na semana 24, 81,8%
dos pacientes que receberam briakinumab apresentaram
PASI 75 versus 39,9% no grupo tratado com metotrexate.
Na semana 52, 66,3% obtiveram PASI 75 com briakinumab
contra apenas 23,9% com metotrexate. Houve eventos
adversos sérios em 9,1% dos pacientes expostos ao
briakinumab (12,9 eventos por 100 pacientes-ano) e 6,1%
no grupo tratado com metotrexate (10,6 eventos por
pacientes-ano). Houve infecções graves em 2,6% dos
pacientes tratados com briakinumab (4,1 eventos por
100 pacientes-ano) e 1,8% dos pacientes tratados com
metotrexate (2,7 eventos por 100 pacientes-ano). Em
resumo, o briakinumab mostrou-se mais eficaz que o
Saber mais | Cuidar melhor
metotrexate em pacientes com psoríase moderada a
grave. As incidências de infecção grave e câncer foram
maiores como briakinumab, mas as diferenças não foram
significativas.
COMENTÁRIO A realização de estudos comparativos
com um padrão de tratamento amplamente aceito
continua sendo incomum apesar das orientações de
organismos regulatórios e do setor de saúde do mundo
inteiro, especialmente com novos tratamentos que
ainda estão em desenvolvimento e cuja comercialização ainda não foi autorizada. Logo, este estudo do
briakinumab é uma boa iniciativa, e os resultados são
bastante interessantes, tanto para o briakinumab
como para o metotrexate, que também não foi
estudado em profundidade em estudos clínicos bem
controlados. O briakinumab age sobre a subunidade
p40 da IL-12 e da IL-23, duas citoquinas associadas ao
fenótipo de células T helper tipo 1 (Th1), que induz
produção de interferon-γ. A IL-23 estimula as células
T helper tipo 17 (Th17) e a secreção de IL-17 e IL-22. A
IL-17 foram associadas à psoríase em vários estudos
genéticos, como foi descrito em uma edição anterior
desta publicação. O metotrexate continua sendo o
tratamento sistêmico mais usado para psoríase no
mundo inteiro, sendo portanto o principal candidato a
medicamento de comparação para novos tratamentos.
Tais estudos devem avaliar tanto a eficácia como a
segurança de novos tratamentos. Nenhum dos dois
tratamentos manteve-se eficaz entre a semana 24 e a
semana 52, o que indica desenvolvimento de tolerância
com o tempo. Uma possível explicação é o desenvolvimento de resposta imunogênica ao briakinumab,
embora o artigo não apresente nenhum dado de
ensaios com anticorpos. A diferença mais acentuada
nos perfis dos efeitos adversos observada no estudo foi
na incidência de câncer, que foi de 1,9% (2,0 eventos por
100 pacientes-ano) com o briakinumab e 0% no grupo
tratado com metotrexate. Os tumores foram câncer
de mama (neoplasia de mama, carcinoma intraductal)
em um paciente e câncer de próstata em outro, que
ocorreram 276, 184 e 205 dias, respectivamente, após o
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REVISÃO SEMESTRAL DOS CINCO PRINCIPAIS ARTIGOS
JULHO A DEZEMBRO DE 2011
tratamento. Ao contrário do que ocorreu em estudos
anteriores de agentes anti-IL-12p40, não houve eventos
cardiovasculares graves como infarto do miocárdio,
acidente vascular encefálico ou óbito de etiologia
cardiovascular. Embora a diferença na incidência de
câncer não seja estatisticamente significativa, essa
complicação deve ser monitorada em estudos de longo
prazo de agentes anti-p40. A IL-12 mostrou-se capaz de
estimular a atividade antitumoral in vitro de linfócitos
de pacientes com câncer e a atividade antitumoral in
vivo em vários modelos de tumor em camundongo.
Entretanto, são necessárias novas investigações
para caracterizar os mecanismos exatos da atividade
antitumoral da interleucina 12. Embora tenha mostrado
evidências convincentes da eficácia do briakinumab,
o estudo não apresenta novos dados sobre a eficácia
do medicamento durante períodos prolongados em
grandes populações. O dermatologista deve saber
que os novos agentes disponíveis para tratamento da
psoríase (como o briakinumab) ainda precisam ser
estudados mais profundamente em ensaios clínicos
e ter seus efeitos observados. Não há outra maneira
de verificar se o briakinumab e outros medicamentos
são seguros em pacientes com psoríase. Os estudos
clínicos do briakinumab foram interrompidos pelo
patrocinador devido a eventos do tipo EACG.
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AVANÇOS CIENTÍFICOS DA AAD - SAN DIEGO 2012
Relatório Firas:
Destaques Científicos da 70ª Reunião Anual da Academia Americana de
Dermatologia em San Diego, Califórnia
O autor:
Firas Al-Niaimi é formado pela
Universidade de Amsterdam
e concluiu residência em
dermatologia em Manchester, no
Reino Unido. Ele é autor de mais
de 50 publicações e trabalhou
em um centro de psoríase
internacionalmente reconhecido sob a supervisão do
professor Christopher Griffiths. Atualmente, Firas Al-Niaimi é
fellow do St. John’s Institute of Dermatology em Londres.
A 70ª Reunião Anual da Academia Americana de
Dermatologia foi um grande evento internacional, que
contou com a participação de milhares de dermatologistas
do mundo inteiro. A psoríase foi um tópico de
destaque, discutido por vários importantes palestrantes
internacionais que apresentaram sua experiência na
área e os mais recentes dados publicados sobre todos os
aspectos da doença. O Relatório Firas destaca estes temas
de forma concisa, dedicando várias seções a cada tópico.
Comorbidades
A relação entre psoríase e obesidade é bem descrita. Alguns
novos dados e observações apresentadas descreveram
a melhora da psoríase após cirurgia de bypass gástrico
(Hossler et al. J Am Acad Dermatol. Embora o número de
pacientes observados tenha sido pequeno, a perda ponderal
pode ser considerada um tratamento complementar
para pacientes obesos com psoríase. Uma revisão da
literatura relacionada à obesidade e psoríase e sua relação
com a perda de peso relacionada à doença foi realizada
recentemente e publicada por L. Puig na Espanha (J Eur
Acad Dermatol Venereol. O estudo mostrou associação
positiva entre psoríase e obesidade, que contribui
significativamente para aumento do risco cardiovascular
nesses pacientes e constatou que as respostas ideais a
Saber mais | Cuidar melhor
agentes biológicos em dose fixa são menos frequentes em
pacientes com peso mais elevado, especialmente acima de
100 kg.
O risco de doença cardiovascular em pacientes com
psoríase moderada a grave já foi bem demonstrado e
continua a ser caracterizado. Um estudo de coorte na
General Practice Research Database no Reino Unido
mostrou que a psoríase grave é um fator de risco para
eventos adversos cardiovasculares graves (razão de
chances 1,53) após ajuste para outros variáveis (Mehta
et al. Am J Med. 2011). Uma análise ajustada do estudo
mostrou que a psoríase grave aumentava em 6,2% o
risco absoluto de um evento adverso cardíaco grave
em 10 anos. Os efeitos da terapia anti-TNF sobre o risco
cardiovascular são um tema importante. Um estudo
recente com 10.156 pacientes do registro Consortium of
Rheumatology Researchers of North America mostrou que
a terapia anti-TNF produz uma redução global dos eventos
cardiovasculares em pacientes com artrite reumatoide
(Greenberg et al. Ann Rheum Dis. 2011). Esse estudo é
mais uma evidência de que esses medicamentos ajudam
a proteger o sistema cardiovascular. Uma possível causa
é uma redução global dos marcadores inflamatórios
relacionados à aterosclerose.
Outro estudo interessante acompanhou 206 pacientes
com psoríase submetidos a cateterismo cardíaco e
mostrou que o risco de infarto do miocárdio é ligeiramente
maior em pacientes com psoríase moderada a grave que
em pacientes com psoríase leve (P4984).
Uma avaliação da associação entre agentes biológicos e do
risco de eventos cardiovasculares foi apresentada em uma
meta-análise recente de todos os estudos randomizados
controlados de agentes anti-IL-12/23 e anti-TNF possíveis
(Ryan et al. JAMA 2011). O estudo analisou 22 ensaios
clínicos randomizados, dos quais participaram 10.183
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pacientes. Dos 3.179 pacientes tratados com anti-IL-12/23,
10 sofreram eventos adversos cardiovasculares graves,
incluindo alguns participantes do estudo do briakinumab;
dos 3.858 pacientes tratados com anti-TNF, apenas
um sofreu um evento cardiovascular grave. Os autores
concluíra que não houve diferença significativa em
comparação com placebo na taxa de eventos adversos
cardiovasculares graves em pacientes tratados com
bloqueadores anti-IL-12/23 ou drogas anti-TNF; contudo,
seriam necessários mais estudos prolongados para definir
uma associação.
A apneia obstrutiva do sono pode ser mais uma das
várias comorbidades associadas à psoríase. Segundo os
resultados de um pequeno estudo, a incidência de apneia
obstrutiva do somo em pacientes com psoríase é de 54%
(Karaca et al. Sleep Breath. 2012). Um estudo taiwanês
analisou o risco de desenvolvimento de psoríase em
pacientes com apneia obstrutiva do sono e constatou
que, após ajuste para todas as variáveis, a razão de
chances de desenvolver psoríase durante os três anos
de acompanhamento do estudo foi de 2,3. Isto sugere
que a apneia do sono está associada a um risco maior de
surgimento posterior de psoríase (Yang et al. Sleep Med
2012).
Fototerapia
Outro achado interessante sobre os efeitos da fototerapia
com UVB na supressão das vias do interferon e do Th17
também recebeu destaque. Em um estudo recente, a
subregulação de via de sinalização Th17 foi observada
após fototerapia com UVB de banda estreita em
epiderme psoriática (Racz et al. J Invest Dermatol. 2011).
A potente inibição da via Th17 pelo UVB foi confirmada
em um sistema com cultura de órgãos ex vivo, onde se
demonstrou redução da fosforilação do transdutor de
sinal e ativador de transcrição 3 (STAT3) e produção de
β-defensina-2. Os resultados foram corroborados pela
demonstração de que a UVB de banda estreita inibe
a dermatite psoriasiforme dependente de Th17 em
camundongos. Outro estudo em um pequeno número de
pacientes mostrou que o tratamento concomitante com
10 Saber mais | Cuidar melhor
UVB de banda estreita e ustekinumab acelerou a resolução
de lesões psoriáticas (Wolf et al. Br J Dermatol. 2012).
Agentes imunobiológicos
Foi apresentado um breve resumo das novas diretrizes
canadenses de tratamento da psoríase em placa (Papp et
al. J Cutan Med Surg. Uma versão atualizada das diretrizes
foi publicada recentemente após análise do National
Psoriasis Foundation Medical Board e aborda o tratamento
de crianças, grávidas, lactantes, idosos, portadores de
hepatite B ou C, HIV-positivos e pacientes com neoplasia
maligna. Outras seções tratam de cirurgias eletivas e
vacinas antes e durante o uso de agentes anti-TNF (Hsu et
al. Arch Dermatol. 2012).
O Dr. Alan Menter de Dallas fez uma excelente
apresentação sobre a psoríase e seu tratamento,
incluindo uma seção sobre tratamentos biológicos. O
palestrante compartilhou sua ampla experiência pessoal
no tratamento de casos difíceis e sua correlação com
as tendências e experiências atuais de vários centros
internacionais. O Dr. Menter discutiu o problema da
eficácia dos tratamentos biológicos em pacientes obesos
e descreveu casos onde foram necessários aumentos da
dose ou da frequência de administração em pacientes
obesos com psoríase. O infliximab, por exemplo, foi
usado na dose de 8 mg/kg por 6 semanas em um grupo
selecionado de pacientes. Em outros casos, o adalimumab
foi usado na dose de 40 mg/semana para manutenção e o
etanercept foi administrado duas em vez de uma vez por
semana.
Os problemas de infecção e vacinação associadas a agentes biológicos também recebeu grande atenção. Como o
infliximab atravessa a placenta, deve-se tomar cuidado ao
usar vacinas vivas em filhos de pacientes que receberam infliximab durante a gravidez. O FDA emitiu um comunicado
recente sobre a segurança de medicamentos, que mencionou as possibilidade de infecção por listeria e legionela em
casos de utilização de terapia anti-TNF.
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Etanercept
Infliximab
O Dr. Gottlieb apresentou dados sobre a eficácia de
adicionar o medicamento da associação metotrexate
mais etanercept em comparação com etanercept
em monoterapia (P5381). Os resultados de estudos
randomizados controlados mostraram que o PASI 75
foi atingido na semana 24 em 77,3% dos pacientes no
grupo combinado, contra 60,3% no grupo tratado apenas
com etanercept. Os participantes do estudo receberam
etanercept 50 mg uma vez por semana durante 12 semanas
e depois 50 mg uma vez por semana por mais 12 semanas.
A eficácia e a segurança do infliximab em comparação
com o etanercept foi descrita (Gottlieb et al. J Am Acad
Dermatol. 2011). Em pacientes com resposta inadequada
ao etanercept que passaram a receber infliximab (n=215),
grande parte dos pacientes (61,3%) obteve escore PGA
limpo (0) ou mínimo (1) não revelou efeitos colaterais
inesperados nem problemas de segurança associados
ao uso de infliximab. Também foram apresentados
dados sobre reações infusionaisgraves causadas pelo
infliximab (Steenholdt et al. Aliment Pharmacol Ther.
2011). De 315 pacientes tratados com infliximab em
um hospital universitário na Dinamarca, oito porcento
sofreram reações infusionais agudas graves. Houve
uma forte correlação com o surgimento de anticorpos
IgG anti-infliximab, mas não com anticorpos IgE. Apesar
disso, a ausência de anticorpos IgG anti-infliximab em
pacientes que haviam recebido a droga não descartava
a possibilidade de reações infusionais. O risco atingiu
o máximo na segunda infusão. Um estudo de coorte
prospectivo acompanhou 415 pacientes que receberam
um total de 2165 infusões de infliximab mostrou uma
associação entre a utilização de imunossupressores
e redução da taxa de reações infusionais, mas a
pré-medicação com corticoides não influenciou a
incidência desta complicação.
Adalimumab
Foram apresentados dados sobre a eficácia e a segurança
do retratamento com adalimumab e de recorrência da
doença após retirada do tratamento (Papp et al. Br J
Dermatol. 2011 e P4792). Os dados mostraram que os
pacientes tratados com adalimumab que interromperam o
tratamento e depois sofreram recorrência apresentavam
grande possibilidade de obter resultados clínicos positivos
após reinício do adalimumab. (Lee et al. Aliment Pharmacol
Ther. 2011).
A utilização de adalimumab para tratamento de psoríase
em placa moderada a grave nas mãos e nos pés foi descrita
(Leonardi et al. Arch Dermatol. 2011 e P4790/ P5061). Um
estudo multicêntrico realizado nos Estados Unidos e no
Canadá em 72 pacientes randomizados para tratamento
com placebo ou adalimumab na dose inicial de 80 mg,
seguido de 40 mg em semanas alternadas a partir da
primeira semana.
A escala utilizada foi a Avaliação Global pelo Médico
das mãos e/ou dos pés (hfPGA). Na semana 16, 31% e
4% dos pacientes randomizados para tratamento com
adalimumab e placebo, respectivamente, apresentaram
resultado na escala PGA nas mãos e pés (hfPGA) de limpo
ou quase limpo. Na semana 28, 80% dos hfPGA foram
classificados como limpos ou quase limpos. O PASI 75 foi
mantido a partir da semana 16. Em ambos os grupos, os
eventos adversos foram geralmente leves a moderados.
Saber mais | Cuidar melhor
O estudo também mostrou que, em pacientes sem história
anterior de reações infusionais significativas ao infliximab,
uma infusão de uma hora é segura e não está associada a
risco de reação mais elevado que a infusão por duas horas.
Ustekinumab
Os resultados de grande estudo de coorte multicêntrico
retrospectivo realizado no Reino Unido e na Irlanda em
129 pacientes tratados com ustekinumab mostrou que
o tratamento foi bem tolerado, eficaz e causou poucos
eventos adversos observáveis (Laws et al., Br J Dermatol.
2012). A resposta PASI 75 foi observada em 29,4%
(n=5/17) dos indivíduos com 90 a 100 kg tratados com
ustekinumab na dose padrão de 45 mg em comparação
com PASI 75 de 70,3%, 71,4%, 75,0% e 55,6% para pacientes
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com peso <80, 80-90, 100-110 e >110kg, respectivamente.
Os dados de segurança obtidos em até quatro anos de
acompanhamento mostraram que as incidências de câncer
de pele não-melanoma e de infecções permaneceram
estáveis e que o risco não parece ser cumulativo (P4777 e
P4931). Uma atualização sobre a segurança cardiovascular
do ustekinumab em um estudo agregado de fase II/III com
acompanhamento durante até quatro anos mostrou que
as taxas de eventos adversos cardiovasculares graves se
mantiveram baixas e iguais ou inferiores às esperadas
em outras populações (P4932). As análises de dados de
segurança em cinco anos serão apresentadas este ano no
próximo congresso da Academia Europeia de Dermatologia
e Venereologia.
Segurança
Os riscos de hospitalização por infecção em pacientes com
doenças autoimunes em tratamento com drogas anti-TNF
foram descritos (Grijalva et al. JAMA 2011). Em uma grande
coorte com 10.484 casos de artrite reumatoide, 2.323 casos
de doença inflamatória intestinal e 3.215 portadores de
psoríase, os dados mostraram que não houve associação
entre o início de terapia anti-TNF e o aumento do risco
de hospitalização por infecção em comparação com
modalidades terapêuticas não-biológicas. Uma revisão
sistemática e meta-análise dos estudos de observação
realizados a partir de registros analisou os riscos de
malignidade associada a terapias anti-TNF (Mariette et al.
Ann Rheum Dis 2011). Os resultados da revisão mostraram
que o tratamento com anti-TNF está associado a aumento
global do risco de doença maligna cutânea, incluindo
melanoma. O aumento do risco de câncer de pele
não-melanoma foi de 1,45 (IC 95% 1,07 a 1,76). A estimativa
agregada para incidência de melanoma obtida a partir dos
dois estudos foi de 1,79 (IC 95% 0,92 a 2,67). Outro estudo
que analisou a incidência e fatores de risco para câncer de
pele não-melanoma em uma coorte nos EUA de veteranos
de guerra com artrite reumatoide mostrou que pacientes
tratados com anti-TNF podem apresentar risco mais
elevado de câncer de pele não-melanoma que aqueles
tratados com drogas antirreumáticas modificadoras
da doença (Amari et al. Rheumatology (Oxford) 2011).
12 Saber mais | Cuidar melhor
Os autores recomendam pesquisa regular de lesões
displásticas e cancerosas em pacientes tratados com
drogas anti-TNF.
Dados atualizados recentes do British Society for
Rheumatology Biologics Register, que acompanha 11.798
pacientes com artrite reumatoide tratados com drogas
anti-TNF em comparação com 3.598 pacientes tratados
com drogas modificadoras da doença não-biológicas
mostrou um pequeno aumento do risco de infecções
graves no grupo que recebeu anti-TNF, especialmente
nos primeiros seis meses de tratamento (Galloway et al.
Rheumatology (Oxford) 2011). A razão de chances ajustada
para infecções graves na coorte anti-TNF é de 1,2 (IC 95%
de 1,1 a 1,5). Outro achado interessante é que o risco não
variou significativamente entre os três agentes biológicos
anti-TNF (adalimumab, etanercept e infliximab).
Os resultados de um estudo de registro prospectivo
nacional francês (RATIO) que analisou o espectro de
infecções oportunistas que não tuberculose em pacientes
tratados com anti-TNF mostrou que o risco é mais elevado
com a utilização de terapia monoclonal anti-TNF que
com TNF solúvel (Salmon-Ceron et al. Ann Rheum Dis.
2011). Outro achado importante foi que houve associação
independente entre infecções oportunistas e a adição de
corticoides sistêmicos em doses maiores que 10 mg/dia.
Os problemas relacionados a cirurgias eletivas na vigência
do uso de tratamentos anti-TNF atraiu muita atenção e
foi discutido na academia. Dados recentes de um centro
italiano descreveram a evolução de 114 pacientes tratados
com anti-TNF para doença inflamatória intestinal que
foram submetidos a cirurgia abdominal (Rizzo et al., Int J
Colorectal Dis. 2011). O estudo mostrou que a incidência
global de infecção pós-operatória foi de 15%, um nível
significativamente maior que o observado em pacientes
que não estão utilizando corticoides sistêmicos em
doses elevadas (50% versus 11%). Não foram observados
aumentos na incidência de complicações pós-operatórias.
A evidência disponível atualmente indica que o uso
concomitante de terapias anti-TNF e corticoides sistêmicos
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aumenta a taxa global de infecção e, portanto, os
pacientes devem ser cuidadosamente monitorados. Foram
apresentados dados do Biologics Register da Sociedade
Britânica de Dermatologia sobre a evolução de 130
gravidezes durante as quais terapias anti-TNF (Verstappen
et al. Ann Rheum Dis. 2011). Em 130 gravidezes, houve 88
nascidos vivos de pacientes que receberam anti-TNF antes
ou durante a gravidez. A taxa de aborto espontâneo foi
máxima em pacientes expostos a anti-TNF no momento
da concepção (33% com e 24% sem metotrexate/
leflunomida). Em pacientes expostas anteriormente ao
anti-TNF, a incidência de aborto espontâneo foi de 17%.
No grupo controle, a incidência de aborto foi de 10%.
Dez gravidezes foram interrompidas. Embora outros
dados recentes indiquem que o tratamento anti-TNF
apresenta perfil favorável durante a gravidez, não é
possível tirar conclusões definitivas sobre a eficácia desses
medicamentos na gravidez. O consenso e orientação
geral é que esses medicamentos devem ser evitados no
momento da concepção.
Genética
A relação entre genética e psoríase foi brilhantemente
explicada pelo Dr. W. Liao. O conceito de que a psoríase
é uma doença complexa com interação entre genes e o
meio ambiente em indivíduos suscetíveis foi explicada.
A relação com a genética tornou-se conhecida devido
ao aumento do risco de psoríase em indivíduos cujos
pais sofriam da doença. Até agora, mais de 20 genes de
suscetibilidade foram associados à psoríase através de
estudos de análise de ligação, estudos de associação e,
mais recentemente, estudos de associação pangenômica.
A importância dos números de cópias na patogênese
da psoríase recebeu destaque nas mutações de genes
intrinsecamente responsáveis pela função de barreira
epidérmica (LCE e β-defensina). Sabe-se que o cluster de
genes atualmente considerado responsável pela psoríase
afeta vias específicas que participam da inflamação,
angiogênese e diferenciação epidérmica, como as vias
NFĸB e IL23. Estudos mais recentes encontraram um novo
gene envolvido da patogênese da psoríase, denominado
CARD14 (Jordan et al. Am J Hum Genet. 2012). Acredita-se
Saber mais | Cuidar melhor
que este gene corresponde ao PSORS2, um lócus já
identificado. Foram apresentados novos achados que
indicam uma relação entre psoríase pustulosa generalizada
e deficiências no antagonista do receptor da interleucina
36. O sequenciamento direto e mapeamento de
homozigosidade em nove famílias tunisianas distintas com
psoríase pustulosa generalizada autossômica recessiva
mostrou uma mutação missense homozigota em IL-36RN
que codifica um antagonista do receptor IL-36 que age
como citoquina anti-inflamatória (Marrakchi et al. N Engl
J Med 2011). Um estudo farmacoeconômica recente do
tratamento da psoríase grave mostrou que o metotrexate
possui o menor custo por obtenção de PASI 75, tornando-o
identificou uma mutação semelhante em pacientes com
psoríase pustulosa generalizada, postulou que a perda
de função da IL-36RN é a base genética da doença e
destacou a possibilidade de que a IL-1 pode ser um alvo
de intervenção terapêutica (Onoufriadis A et al. Am J
Hum Genet. 2011). O Dr. Liao concluiu, e o Dr. A. Menter
apresentou o mesmo conceito, que o tratamento deve ser
personalizado, tanto da psoríase como do paciente como
um todo. Os marcadores farmacogenômicos individuais
do metabolismo de medicamentos podem revolucionar o
tratamento de pacientes com psoríase.
Tratamentos sistêmicos
Metotrexate: A eficácia do metotrexate em comparação
com infliximab em pacientes com psoríase crônica em
placas moderada a grave foi apresentada. Os resultados
de um estudo aberto, randomizado e com controle
ativo (RESTORE1) comparou a eficácia e a segurança do
infliximab em comparação com metotrexate (Barker et al.
Br J Dermatol. 2011). Pacientes que nunca haviam recebido
metotrexate (n = 868) foram randomizados em proporção
3:1 para tratamento com infliximab na dose de 5 mg/kg
nas semanas 0, 2, 6, 14 e 22 ou metotrexate 15 mg/semana
e doses crescentes até 20 mg/semana na semana 6 se a
resposta na escala PASI fosse menor que 25%. O resultado
PASI 75 foi obtido em uma proporção significativamente
maior de pacientes tratados com infliximab (508/653,
78%) que naqueles tratados com metotrexate (90/215,
42%). Em geral, os eventos adversos foram semelhantes
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nos dois grupos, mas a incidência de eventos adversos
graves ou sérios foi ligeiramente maior no grupo tratado
com infliximab. O infliximab também mostrou-se eficaz
em pacientes nos quais o metotrexate falhou e passaram
a receber infliximab durante o estudo. O metotrexate é
amplamente utilizado no tratamento da psoríase crônica
em placas e ainda é considerado o padrão-ouro do
tratamento sistêmico de primeira linha da doença. Uma
análise uma opção altamente custo-eficiente nesses casos.
(Staidle et al. Expert Opin Pharmacother. 2011).
com psoríase moderada a grave receberam placebo ou
certolizumab em doses de 400 mg/semana na semana
0, seguido de placebo ou certolizumab (200 ou 400 mg)
em semanas alternadas até a semana 10. O PASI 75 foi
obtido em 44/59 (74,6%), 48/58 (82,8%) e 4/59 (6,8%) dos
pacientes nos grupos certolizumab 200, 400 mg e placebo,
respectivamente. O escore PGA atingiu limpo ou quase
limpo em 52,5%, 72,4% e 1,7%, respectivamente. Esses dados
mostram que o certolizumab melhorou significativamente
a psoríase na semana 12 de tratamento.
Acitretina
A eficácia do novo medicamento brodalumab (AMG 827)
foi descrita (Papp et al. Br J Dermatol. 2012 e P5414). O
brodalumab é um anticorpo monoclonal humanizado
que bloqueia o IL-17R. O estudo avaliou 198 pacientes,
randomizados para tratamento com brodalumab (70 mg,
140 mg ou 210 mg no dia 1 e nas semanas 1, 2, 4, 6, 8 e 10
ou 280mg por mês) ou placebo. O principal critério de
avaliação foi a porcentagem de melhora do escore PASI
entre o início do tratamento e a semana 12. Os resultados
na semana 12 mostraram que a porcentagem média
de melhoria do escore PASI foi de 45% entre pacientes
tratados com 70 mg de brodalumab, 85,9% nos tratados
com 140 mg, 86,3% com 240 mg, 76,0% com 280 mg e 16,0%
nos que receberam placebo. Dois casos de neutropenia
grau 3 foram descritos no grupo tratado com brodalumab
210 mg. Os eventos adversos descritos com mais
frequência nos grupos tratados com brodalumab foram
nasofaringite (8%), infecção do trato respiratório superior
(8%) e eritema no local de injeção (6%).
O risco de fraturas associadas a análogos de vitamina A
foi apresentado (Vestergaard et al. Arch Dermatol. 2010).
Os resultados de um estudo caso-controle em um registro
nacional com 124.655 pacientes com fraturas e 373.962
controles ajustados para idade e sexo mostrou que não
houve tendência de aumento do risco de nenhum tipo
de fratura com análogos de vitamina A. A subdivisão dos
casos de acordo com o uso de acitretina não alterou os
resultados; logo, os autores concluíram que o uso de
acitretina não está associado ao aumento do risco de
fratura.
Tratamentos futuros
Um novo anticorpo monoclonal contra interleucina 17
(ixekizumab) foi avaliado recentemente em um estudo
clínico. Em um estudo duplo-cego de fase II e controlado
com placebo, um total de 142 pacientes com psoríase
em placa moderada a grave foram randomizados para
tratamento com injeções subcutâneas de ixekizumab (10,
25, 75 ou 150 mg) ou placebo. (N Engl J Med 2012). Após
12 semanas, a porcentagem de pacientes com redução do
escore PASI em 75% ou mais foi significativamente maior
com ixekizumab (exceto na dose menor de 10 mg) — 150
mg (82,1%), 75 mg (82,8%) e 25 mg (76,7%) — que com
placebo (7,7%).
Os resultados de um estudo de fase II randomizado e
controlado com placebo do certolizumab peguilado
(Reich et al. Br J Dermatol. 2012). O certolizumab pegol é
um agente anti-TNF peguilado. No estudo, 176 pacientes
14 Saber mais | Cuidar melhor
O apremilast é uma nova molécula pequena que age
especificamente sobre a PDE4, aumentando o cAMP
cíclico intracelular, que modula mediadores inflamatórios
e mostrou resultados promissores no tratamento da
psoríase ungueal. Os resultados de um estudo de fase
IIb em 352 participantes com psoríase ungueal mostrou
melhora do escore NAPSI na semana 16 (P5559).
A academia também manifestou interesse em novos
tratamentos para artrite psoriática. Dados de estudos
de fase II duplo-cegos e controlados com placebo do
abatacept também foram apresentados (Mease et al. O
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AVANÇOS CIENTÍFICOS DA AAD - SAN DIEGO 2012
medicamento é usado atualmente para tratamento da
artrite reumatoide juvenil e é um modulador seletivo da
coestimulação de células T. Um grupo de 170 pacientes
com artrite psoriática que já haviam sido tratados com
drogas antirreumáticas modificadoras da doença, incluindo
agentes anti-TNF, foram randomizados para tratamento
com placebo ou abatacept em doses de 3 mg/kg, 10 mg/
kg ou 30/10 mg/kg (2 doses iniciais de 30 mg/kg seguido
de 10 mg/kg) nos dias 1, 15 e 29 e, em seguida, a cada 28
dias. O principal critério de avaliação foi o critério de 20%
de melhora do American College of Rheumatology (ACR20
response) no dia 169. Outros critérios utilizados foram
os escores em ressonância magnética (RM) de erosão
articular, osteíte e sinovite. Os resultados mostraram que
a proporção de pacientes que obtiveram resposta ACR20
foram 19% com placebo, 33% com abatacept 3 mg/kg,
48% com 10 mg/kg e 42% com abatacept 30/10 mg/kg. As
melhoras foram significativamente mais acentuadas com
abatacept que com placebo nos grupos que receberam 10
mg/kg e 30/10 mg/kg, mas não no grupo tratado com 3 mg/
kg. Os perfis de segurança foram semelhantes nos dois
grupos de tratamento. Os resultados mostram que a dose
utilizada atualmente de 10 mg/kg (na artrite reumatoide)
pode ser uma opção eficaz para tratamento da artrite
psoriática.
(n=67 recebendo secukinumab 150 mg na consulta onde
o início da recorrência foi observado). Na semana 12,
os esquemas de indução “precoce” e “mensal” haviam
produzido respostas PASI 75 estatisticamente melhores
que as observadas com placebo (55% e 42% versus 2%). As
respostas PASI 90 foram significativamente mais comuns
nos grupos “precoce” e “mensal” que no grupo placebo
(32% e 17% versus 2%) na semana 12. Depois de 12 semanas
de tratamento de manutenção, 71% dos pacientes do
grupo que recebeu o esquema com intervalos fixos havia
apresentado resposta PASI 75. Os resultados sugerem que
o secukinumab pode ser útil no tratamento da psoríase em
placa.
Um novo agente que age sobre IL-17A, uma citoquina cuja
concentração é mais elevada em pacientes com psoríase,
vem se mostrando muito promissor no tratamento de
psoríase em placa crônica moderada a grave (P5463 e
P5393). O secukinumab é um anticorpo neutralizante
de IL-17A totalmente humanizado de administração por
via subcutânea. Em um estudo fase II controlado com
placebo em 404 pacientes randomizados para tratamento
com placebo ou secukinumab em “dose única” (semana
0), “precoce” (semanas 1, 2 e 4) ou “mensal” (semanas
0, 4 e 8), o principal endpoint foi o PASI 75 na semana
12. Após as primeiras 12 semanas (período de indução),
os respondedores que apresentaram PASI 75 foram
randomizados em dois esquemas de manutenção:
intervalos fixos (n=65 recebendo secukinumab 150 mg nas
semanas 12 e 24) ou tratamento no início da recorrência
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NOTÍCIAS DO CIP
Publicações recentes
Long-Term Management of Scalp Psoriasis:
Perspectives from the International Psoriasis Council.
(2012)
Knud Kragballe, MD, Alan Menter, MD, PhD, Mark
Lebwohl, MD, Paul W. Tebbey, PhD and Peter C.M. van de
Kerkhof, MD, PhD for the International Psoriasis Council.
Dermatological Treatment. Publicado em 28 de março de
2012.
Resumo:
A psoríase frequentemente envolve o escalpo. Os dados
epidemiológicos sobre as várias manifestações de
psoríase no escalpo e o tratamento dessa complicação
ainda são poucos. Compreender a evolução natural da
psoríase no escalpo é importante para o tratamento dessa
complicação. Em mais de 25% dos pacientes, a psoríase no
escalpo é o primeiro sinal dessa complicação. Entretanto,
poucos dos tratamento sutilizados para a psoríase no
escalpo tiveram sua eficácia avaliada em estudos clínicos
bem projetados e bem controlados A falta de dados
comparativos dificulta a interpretação dos resultados de
estudos sobre a psoríase do escalpo. Ainda são poucos
os estudos de longo prazo sobre a eficácia e a segurança
dos tratamentos para doença do escalpo, e os estudos
clínicos geralmente não avaliam os efeitos sobre a
qualidade de vida ou mecanismos para promover a adesão
ao tratamento, dificultando o tratamento do paciente
em longo prazo. Portanto, esta publicação analisará os
dados disponíveis e fatores associados que devem ser
considerados no desenvolvimento de um paradigma de
tratamento para orientar a conduta em longo prazo em
pacientes com psoríase no escalpo.
16 Saber mais | Cuidar melhor
Biopharmaceuticals and Biosimilars in Psoriasis:
What the Dermatologist Needs to Know. (2012)
B.E. Strober, K. Armour, R. Romiti, C. Smith, P.W.
Tebbey, A. Menter e C. Leonardi, em nome do Conselho
Internacional de Psoríase. Journal of the American
Academy of Dermatology. 66 (2)317-322.
Resumo:
O surgimento de formulações biossemelhantes de
medicamentos imunobiológicos para tratamento
da psoríase e outras doenças imunológicas suscitou
grande interesse. Embora os dermatologistas estejam
acostumados a utilizar diversos agentes tópicos,
a identificação de importantes diferenças entre o
medicamento original (de marca) e o genérico ou
biossemelhante é um aspecto importante da utilização
nesses fármacos no tratamento dos pacientes. Nesta
revisão, os autores resumiram o atual estado da arte dos
conhecimentos sobre a introdução dos medicamentos
biossemelhantes para uso em dermatologia. Os
medicamentos biossemelhantes são uma novidade
importante, pois são mais baratos e, portanto, permitem
levar benefícios a números maiores de pacientes que hoje
talvez não tenham acesso a esses tratamentos. Entretanto,
o desenvolvimento de biossemelhantes é diferente
do desenvolvimento de moléculas pequenas devido a
diferenças na estrutura molecular e dos processos de
fabricação. As diretrizes regulatórias que serão lançadas
e a aprovação regulatória talvez não contemple todas
essas diferenças, que podem ser importantes, e isso pode
ter repercussões clínicas para o médico e para o paciente.
Portanto, identificamos uma série de temas principais
que devem ser analisados para se aproveitar ao máximo
o potencial dos biossemelhantes para tratamento da
psoríase, ou seja, mais acesso a tratamentos apropriados
para psoríase no mundo inteiro.
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NOTÍCIAS DO CIP
CIP recebe novos membros
O Conselho Diretor do CIP tem o prazer de anunciar
a nomeação de 17 novos Conselheiros. Os novos
Conselheiros contribuirão com sua experiência e
conhecimentos para tornar o CIP a principal organização
dedicada a obter conhecimentos e melhorar o tratamento
de pacientes com psoríase.
Os novos Conselheiros são:
Professor Matthias Augustin, Alemanha
Dr. Marc Bourcier, Canadá
Drª. Elke MGJ de Jong, Países Baixos
Professor Giampiero Girolomoni, Itália
Dr. Wayne Gulliver, Canadá
Dr. Brian Kirby, Irlanda
Dr. Luigi Naldi, Itália
Dr. Alexander Nast, Alemanha
Dr. Tony Ormerod, Reino Unido
Dr. Carle Paul, França
Dr. Luis Puig Sanz, Espanha
Professor Kristian Reich, Alemanha
Professor Nick Reynolds, Reino Unido
Dr. Robert Sabat, Alemanha
Drª. Marieke B. Seyger, Países Baixos
Dr. Colin Theng, Cingapura
Professor Claus Zachariae, Dinamarca
Conselho Internacional de Psoríase
promove esforço conjunto para
completar o mapa genético da psoríase
O CIP organizou um workshop em novembro de
2011 em Montreal, no Canadá, para promover o
conhecimento sobre a base genética da psoríase. A
iniciativa contará coma participação de laboratórios de
pesquisa genética dos professores Gonçalo Abecasis
(Universidade de Michigan, EUA); Richard Trembath
(King’s College, Londres, Reino Unido); Professores
J.T. Elder (Universidade de Michigan, EUA); Andre Reis
(Universidade de Erlangen-Nuremburg, Alemanha); Andre
Franke (Universidade Christian-Albrechts, Kiel, Alemanha);
Anne Bowcock (Universidade Washington, St Louis,
EUA). Também compareceram os dermatologistas Hervé
Bachelez (Hôpital Saint-Louis, Paris, França), Wolfram
Sterry, (Universidade Charité, Berlim, Alemanha); Alexa
Kimball, (Massachusetts General Hospital, Boston, EUA) e
Craig Leonardi (St Louis University, EUA).
Esta parceria deverá criar as bases para abordagens
inovadoras e novas estratégias de tratamento, além de
definir como cada paciente responderá ao tratamento,
criando uma ponte entre o genótipo e o fenótipo da
doença. O Professor Jonathan Barker do St. John’s
Institute of Dermatology, King’s College, Londres,
Reino Unido é membro do CIP e está facilitando essa
iniciativa. “Houve grandes avanços na compreensão
da base hereditária da psoríase. Mas os esforços para
compreender os efeitos genéticos ainda estão em cerca de
50%. Para completar o mapa genético, todos os principais
grupos do mundo inteiro terão que unir forças.”
O British Journal of Dermatology aceitou uma publicação
elaborada pelo workshop. O CIP também lançará um
grande esforço de arrecadação para levantar US$ 1,1
milhão para comprar os chips necessários para completar
o mapa genético.
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NOTÍCIAS DO CIP
Encontro com Especialistas do CIP |
Hawaii
CIP promove Encontro com Especialistas: Programa
de aprendizado de casos na 65ª Reunião Anual de
Dermatologia Clínica em Maui, Hawaii, 15 de janeiro de
2012. Conselheiros do CIP Craig Leonardi, MD, St. Louis;
Alice Gottlieb, MD, PhD, Boston; Mark Lebwohl, MD, Nova
York; e David Pariser, M.D., Norfolk. O painel apresentou
casos difíceis de psoríase envolvendo artrite psoriática,
gravidez e pediatria. Mais de 150 médicos compareceram
ao programa interativo, fizeram perguntas ao painel e
discutiram dificuldades encontradas no tratamento de
pacientes com psoríase.
CIP lança novo website
O CIP lançou seu novo website para facilitar o acesso
a seus recursos, incluindo a biblioteca de imagens de
psoríase, webcasts educativos e a Revisão de Psoríase do
CIP. O novo website também ajudará o CIP a promover
seus Conselheiros ao adicionar novos recursos, como uma
lista das publicações mais recentes sobre psoríase de cada
membro.
Convidamos você a acessar www.psoriasiscouncil.org,
criar uma conta e conhecer nossos materiais didáticos e
outros recursos.
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Drs. Leonardi, Pariser, Lebwohl e Gottlieb.
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NOTÍCIAS DO CIP
Conselheiros do CIP se reúnem pela
primeira vez
Em dezembro de 2011, o CIP realizou a primeira reunião
de seus conselheiros junto com o “6º Congresso
Internacional: Psoríase, do Gene à Clínica” em Londres,
no Reino Unido. Com a presença de 25 conselheiros do
CIP, o fórum foi uma oportunidade de discutir os avanços
médicos mais recentes em psoríase e definir a estratégia
e o foco do CIP para o futuro. Foram discutidos temas
como genética, a família IL-1 de citoquinas e os códigos
da psoríase no CID 11. Ao discutir a família IL-1, o Prof.
Hervé Bachelez (Hospital Universitário de Saint-Louis,
Paris, França) descreveu a identificação de mutações
preservadas do gene IL-36RN (IL-1F5) que causam a
psoríase pustulosa generalizada. A IL-36RN codifica
o antagonista da estimulação por IL-36 de outros
mediadores inflamatórios como a IL-8. Embora nenhuma
mutação no gene IL-36RN tenha sido observada em casos
de psoríase vulgar, o Prof. Bachelez mencionou que a via
IL36/IL36R é uma dos mecanismos da imunidade inata que
contribuem para a cascata inflamatória da patogênese
da psoríase. A Drª. Alexa Boer Kimball (Massachusetts
General Hospital, Boston, EUA) mencionou que a
farmacogenômica é um momento decisivo e que talvez
estejamos prestes a realizar grandes avanços na ciência
Saber mais | Cuidar melhor
Professores Iverson, Bachelez e Prinz.
médica. O crescente uso da genômica em estudos clínicos
ajudará a identificar os pacientes que responderão
ao tratamento ou sofrerão efeitos adversos. A Drª.
Kimball apresentou uma série de estudos de caso que
descrevem maneiras de utilizar a farmacogenômica para
otimizar terapias direcionadas. O Dr. Robert Chalmers
(Salford Royal Hospital, Manchester, Reino Unido)
apresentou, em nome do Prof. Michael Weichenthal
(Universitäts-Hautklinik, Kiel, Alemanha) uma atualização
sobre o progresso na elaboração da classificação ICD11
para psoríase. Em maio de 2011, os conselheiros do CIP
enviaram comentários sobre uma classificação proposta
anteriormente. A discussão girou em torno de temas como
comorbidades, gravidade e fenótipo da doença.
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AGRADECIMENTOS E PATROCINADORES
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O Conselho Internacional de Psoríase é uma organização global dirigida por
dermatologistas e dedicada a inovação em todos os aspectos da psoríase
através da educação, pesquisa e tratamento.
Nossa visão é promover o conhecimento científico e levar o melhor
tratamento possível a todos os pacientes com psoríase.
REVISÃO DE PSORÍASE
DO CIP
Coeditores
Professor Arnon D. Cohen, Tel Aviv, Israel
Professor Charles Lynde, Ontário, Canadá
Autores
Paul Tebbey, Ph.D., M.B.A.
Firas Al-Niaimi, MSc, MRCP.
2012 MEMBROS
CORPORATIVOS
Chairman’s Council
Abbott
Trustee’s Council
Amgen
Celgene Corporation
Eli Lilly and Company
Galderma
Pfizer
President’s Council
Janssen Global Services, LLC
Leo Pharma
Novartis
Sandoz Biopharmaceuticals
Stiefel, a GSK company
Os membros corporativos oferecem
verba sem impor condições para apoio
à missão do CIP.
Conselho Internacional de Psoríase
1034 S. Brentwood Blvd., Suite 600
St. Louis, MO EUA 63117
Tel 972.8 61.0503
Fax 214.242.3391
www.psoriasiscouncil.org
AGRADECIMENTOS
O CIP gostaria de agradecer os coeditores Professor Charles Lynde, de Ontário,
Canadá, Canada, e o Professor Arnon Cohen, de Tel Aviv, Israel, por suas
contribuições para a edição de junho de 2012 da Revisão de Psoríase do CIP.
DECLARAÇÕES DOS AUTORES
O Professor Lynde recebeu bolsas e verbas de pesquisa da Abbott, Amgen,
Janssen, Leo e Celgene; foi membro de conselhos consultivos para Abbott,
Amgen e Janssen; e atuou como consultor ou palestrante para Abbott, Amgen,
Janssen e Leo.
O Professor Cohen recebeu honorários de ETWAL, MSD, Lucid e Janssen.
O Dr. Firas Al-Niaimi nunca recebeu pagamentos por palestras ou consultoria de
nenhuma empresa farmacêutica.
APOIO CORPORATIVO
O CIP agradece o apoio da Abbott Latin America pelo generoso apoio que
prestaram à nossa organização e pelas verbas especificamente destinadas à
Revisão de Psoríase do CIP. Esta publicação foi desenvolvida de acordo com a
política de planejamento de programas do CIP e nossos patrocinadores não
exerceram nenhuma influência sobre o conteúdo dos artigos analisados.
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