Sensibilizadores da insulina versus secretagogos

Sensibilizadores da insulina
versus
Secretagogos
J. Vilela Gonçalves
Unidade de Diabetes do Hospital CUF Infante Santo
19º Curso NEDO, Lisboa, Fevereiro 2012
Ausência de Conflito de
Interesses
A Fisiopatologia da Diabetes tipo 2 Inclui Três
Principais Defeitos
Ilhéus
Deficiência de Insulina
Pâncreas
Células
Alfa
↑↑
glucagon
Excesso
glucagon
Diminuição
insulina
Células
Beta
↓↓insulina
Dimininuição
de insulina
Hiperglicemia
Músculos e
adipócitos
Fígado
Excessiva Produção de
glicose
Resistência à Insulina
(redução da utilização da
glicose)
Adapted from Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl
B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ Science 2005;307:380–384.
O controlo glicémico deterioradeteriora-se com o tempo
9
Convencional (n=200)
Insulina (n=199)
Glibenclamida (n=148)
Clorpropamida (n=129)
HbA1c
c méd
média (%)
Metformina (n=181)
8
7
Objectivo ADA (7.0%)
Limite superior do normal (6.2%)
6
0
0
2
4
6
Tempo a partir da randomização (anos)
ADA=American Diabetes Association; HbA1c=hemoglobina A1c
Adaptado de UKPDS Group. Lancet. 1998; 352: 854–865.
8
10
Um Século no Tratamento da
Diabetes
Terapêuticas baseadas nas incretinas
Miméticos da incretina
Potenciadores das incretinas
1900
1920
1950
2000 2005/
2006
SECRETAGOGOS
SULFONILUREIAS
MEGLITINIDAS
SULFONILUREIAS – MECANISMO DE ACÇÃO
Reduzem a glicémia de jejum e pósprandial
Mecanismo Pancreático:
Estimulam secreção insulina pelas células β
Não estimulam a síntese de insulina
MEGLITINIDAS – INSULINO
INSULINO--SECRETAGOGOS NÃO SFU
Nateglinide
Repaglinide
Estimulam a 1ª fase da insulino-secreção por mecanismo diferente das SFU
-Rapidez de acção com curta duração da acção
-Estimulam sobretudo a insulino-secreção pós-prandial mimetizando a
resposta insulinica às refeições
-Atenuam a hiperglicémia pós-prandial
- Suprimem rapidamente a produção hepática de glucose
Sensibilizadores da
Insulina
METFORMINA
GLITAZONAS
Sensibilizadores da Insulina (1)
Biguanidas: Metformina
Inibição da Neoglicogénese Hepática.
Aumento captação glicemia pelo músculo
esquelético.
Ação antianti-neoplásica.
CI nas insuficiências orgânicas: acidose láctica
Metformina e Acidose Láctica:
a propósito de um caso clínico
FX Valente, E Batisda, R Matos, M Grego
Rev Portuguesa Diabetes 2011; 6 (4): 177177-179
Sensibilizadores da Insulina (2)
TZD/Glitazonas: Pioglitazona
Promovem acção da insulina ao nível
dos orgãos alvo da Insulinoresistência
(fígado, músculo esquelético e adipócito).
Reduzem apoptose célula B.
Glitazonas: efeitos adversos
Aumento ponderal
Fracturas (…???)
Câncro da Bexiga (…???)
Edema (reabsorção Na u ?)
Anemia de diluição
Insuficiência Cardíaca
Who framed the
(rosi)glitazone(s) ?
Effect RSG on the risk of MI and death from
cardiovascular causes.
Nissen, Wolski. NEJM 2007: 356: 24572457-71
“…patients and providers should consider the
potential for serious adverse cardiovascular
effect of treatment with RSG for T2D.”
Help RSG
TZD, deadly sins, surrogates, and elephants.
Lancet 2007; 370: 11031103-4
RSG aumenta RR enfarte miocárdio e morte por causa cardíaca em
cerca de 50%, contudo este risco representa uma diferença absoluta
inferior a 0,15%.
CHF and CV death in patients with prepre-diabetes and
T2D given TZD: a metameta-analysis of randomised
clinical trials.
Lancet 2007; 370: 11291129-36
TZD e Insuficiência Cardíaca
J Am Coll Cardiol 2007; 49: 16961696-704
A randomized, placeboplacebo-controlled trial assessing
the effects of rosiglitazone on echocardiographic
function and cardiac status in T2 diabetic patients
with NYHA functional class I or II Heart failure.
N: 224, LVEF + BNP
“Avandia and risk for acute CV events:
SCIENCE or SABOTAGE ?”
Peter Toth (Editor(Editor-in
in--chief)
Editorial do The Journal of Applied Research 2007; 2: 147147-149
“…an interim analysis was performed showing that
there is no statistically significant difference between
groups.”
“in the end, nothing seemed to be enough for the
NEJM.”
“So, science or sabotage ? Like many other physicians, I
suspect a little of both.”
RSG vs PIO
+ retenção hídrica
Perfil lipídico menos benéfico
Efeito paradoxal nas HDL quando RSG + Fibrato
GUIDELINES
Normas de Orientação (!!!) Clínica
Eficácia
Segurança (cardiovascular, hipoglicemias)
Custo--Eficácia (?)
Custo
Quais Guidelines ?
American Diabetes Association
European Association for the Study of Diabetes
International Diabetes Federation
American Association Clinical Endocrinologist
American College of Physicians
National Institute Health Clinical Excellence (NICE)
Sociedade Portuguesa Diabetes
Direção Geral de Saúde (Normas)
Algoritmo para o Tratamento da DMT2
Alteração do Estilo de Vida + Metformina
Adicionar Sulfonilureia ou Insulina Basal ou (Glitazona*)
A1c>6,5%
+
Metformina
+
Sulfonilureia
+
Insulina Basal
+
A1c>6,5%
+
Metformina+(Glitazona*)+
+Sulfonilureia
ou
Metformina+(Glitazona*)+
+Insulina Basal
+
Intensificar
terapêutica
com insulina
+
Intensificar insulina + metformina (± glitazonas*)
*Ponderar risco para Ins. Cardíaca. A rosiglitazona mas provavelmente não a pioglitazona pode estar associada a um aumento de risco de enfarte do miocárdio.
Nota: embora se possam utilizar três ADO em associação, deve-se preferir o início e intensificação da terapêutica com insulina com base na sua eficácia e menor custo.
Rui Duarte et al. Recomendações da SPD para o tratamento da Hiperglicémia e factores de risco na DMT2, Revista Portuguesa de Diabetes, 2007; 2(4) Suppl: 5-18
Algoritmo para o Tratamento da DMT2 - alternativo
(de acordo com “Guidelines” para a Glicemia Pós-prandial da IDF)
A1c>6,5%<8%
e glicemia
pp>140 mg/dl
Alteração do Estilo de Vida + Metformina
Adicionar Acarbose; Nateglinida; Inibidor DPP-4; Exenatide ou
insulina de Acção Curta/Rápida
A1c>6,5%
Adicionar Sulfonilureia ou Insulina Basal ou (Glitazona*)
+
+
Metformina
+
Sulfonilureia
+
Insulina
A1c>6,5%
+
Metformina+Glitazona+
+Sulfonilureia
ou
Metformina+Glitazona+
+Insulina Basal
+
Intensificar
terapêutica
com insulina
+
Intensificar Insulina + metformina
*Ponderar risco para Ins. Cardíaca. A rosiglitazona mas provavelmente não a pioglitazona pode estar associada a um aumento de risco de enfarte do miocárdio.
Adaptado de Rui Duarte et al. Recomendações da SPD para o tratamento da Hiperglicémia e factores de risco na DMT2, Revista Portuguesa de Diabetes, 2007; 2(4) Suppl: 5-18
Tratamento glicémico intensivo e
mortalidade cardiovascular
ADVANCE (A1c ≤ 6,5%; 5 anos)
VADT (A1c < 6%; 5,5 anos)
sem redução significativa
ACCORD (A1c < 6%; 3,5 anos)
aumentada
ACCORD, ADVANCE, VADT
Diabetes Care 2008; 31:191331:1913-1919
Quanto mais cedo medicarmos,
medicarmos, e controlarmos a
glicemia, menor a probabilidade de ocorrência de
complicações crónicas.
O controlo da diabetes deve evitar hipoglicemias,
hipoglicemias,
sobretudo as graves.
A hipoglicemia está associada ao aumento da
mortalidade e o tratamento intensivo à maior
ocorrência de hipoglicemias.
ACCORD, ADVANCE, VADT
Diabetes Care 2009; 32:18732:187-192
Factores preditivos de mortalidade com
tratamento intensivo:
intensivo:
hipoglicemia grave
ganho de peso
“intensidade” do tratamento
diagnóstico > 12 anos
> A1c na admissão
co
co--existência de Doenç
Doença Cardiovascular
Algoritmo ADA/EASD 2009
Diabetes Care 2009; 32: 193193-203
Alterações estilo vida + Metformina
Bem validadas:
+ insulina basal ou + SU
» estilo vida+MET+ insulinoterapia intensiva
Menos validadas:
+ pioglitazona ou + agonistas GLP 1
» + SU ou + insulina basal
» estilo vida+MET+ insulinoterapia intensiva
Guidelines: 3 revisões em 18 meses !
Poderão sucessivas revisões, num curto
intervalo de tempo, conduzir ao descrédito
das mesmas ?
Poderá o “bom senso” ser resgatado para o
“Estado da Arte” ou mantermanter-se refém de
dados estatísticos?
2011
www.idf. org/treatment-algorithm-people-type-2-diabetes
Direção Geral de Saúde
abordagem terapêutica farmacológica DT2
1. Estilos de Vida + Metformina
Se intolerância Metformina:
Sulfonilureias (controlo rápido sintomas; A1c » 7,5%)
Inibidores DPPDPP-IV: A1c«7,5; idosos, profissões risco agravado
hipoglicemia
2.
Sulfonilureias
Pioglitazona:: controlo inadequado, intolerância Metformina,
Pioglitazona
doentes com marcada insulinoresistência (esteatohepatite não
alcoólica)
Glinida: estilo vida errático, omissão refeições
All the oral agents may be appropriate, in
different patients, for “first“first-line” use.
Mary Ann Banerji
Fármacos para tratamento da DMT2
Drucker DJ, et al. Diabetes Care 2010;33(2):428-33.
Caracterização do
doente diabético
PREVADIAB
IMC ≥ 30
H: com diabetes 44%; sem diabetes 27%
M: com diabetes 55%; sem diabetes 33%
Perímetro Abdominal (H>
(H>94; M>
M>80)
Com diabetes: H 77 %; M 96 %
Sem diabetes: H 60 %; M 84 %
Quem são os Diabéticos tipo 2 ?
Obesos/Excesso de Peso
Obesidade Visceral
Hiperinsulinismo
Insulinoresistência (monografia do GEIR/SPEDM)
Hipertrigliceridemia
» Apo B
» LDL pequenas e densas
« HDL
Efeito da pioglitazona sobre a distribuição da gordura
abdominal na diabetes tipo 2
Miyazaki Y et al. JCEM 2002;87:2784-91.
Effects of 2 wk of pioglitazone treatment on islet morphology (at 12 wk of age).
Kanda Y et al. Am J Physiol Endocrinol Metab
2010;298:E278-E286
©2010 by American Physiological Society
Estudos Comparativos
PIOGLITAZONA
versus
SULFONILUREIAS
Pioglitazone vs SU
Periscope: Pio menor progressão aterosclerose
coronária que glimepirida. JAMA 2008.
Pio menor progressão espessamento intimaintimamedia carótida que glimepirida. JAMA 2006.
Objectivos secundários: Periscope
Espessura da Placa (mm)
0.011
Volume da Placa (mm3)
-1.5
P =0.006
P =0.06
-0.011
-5.5
Nissen S, JAMA 2008, 299 (13): 1561-1573
Glimepirida
Pioglitazona
Níveis de Hemoglobina A1c:
Periscope
HbA1c
(%)
Nissen S, JAMA 2008, 299 (13): 1561-1573
Semanas
Pioglitazona: Melhores valores da HbA1c no tratamento prolongado
do que com gliclazida após tratamento de 2 anos
Tan et al, Diabetes Care 28(3):544-550 (2005).
Controle sustentado da glicémia
Tan M, Diabetes Care, 2005; 28, 3: 544-550
Efeito da pioglitazona no enfarte recorrente do miocárdio
em 2445 doentes com diabetes tipo 2
e enfarte do miocárdio anterior
Resultados do estudo PROactive
Erland Erdmann, MD, FESC, FACC, FAHA
Medizinische Klinik III der Universität zu Köln, Colónia, Alemanha
Em representação dos investigadores do PROactive
Apresentação feita na reunião da American Heart Association
16 de Novembro de 2005, Dallas
Redução do risco de EAM - Estudo PROactive
Journal American College of Cardiology, ed. Portuguesa 2007, 49: 1772-80
Redução dos eventos macrovasculares
nos doentes de risco – Estudo PROactive
Journal American College of Cardiology, ed. Portuguesa 2007, 49: 1772-80
Wilcox, American Heart Journal, 155, 4: 712-717
Wilcox, Stroke 2007, 38: 865-873
Assim…
Evaluation of Guideline Recommendations on
oral medications for T2DM. A systematic review.
Ann Intern Med 2012; 156: 2727-36
11 guidelines
7: metformina como re/ 1ª linha
10: TZD » edema e ICC (vs outros ADO)
“not all practice guidelines on oral treatment of
T2D were consistent with available evidence
from a systematic review”.
Pioglitazone: an agent which reduces stroke,
myocardial infarction and death and is also a
key component of the modern paradigm for
the optimum management of type 2 diabetes.
Ryder. Br J Diabetes Vasc Dis 2011; 11: 113113-120
“…the modern paradigm for management should
involve the combination of metformin, pioglitazone
and GLPGLP-1 agonist used early and aggressively to
achieve a target glycated haemoglobin A1c < 6%.”
George Orwell`s “1984” (1949)
Terapêutica de 1ª linha
Considerando a fisiopatologia da doença,
Personalizada, atendendo aos efeitos adversos
e à preservação da “memória metabólica”.
Metformina !
+ Pioglitazona…e/ou Inibidores DPPDPP-IV