Avaliação Múltipla de Tecnologias

Transcrição

Avaliação Múltipla de
Tecnologias
2012
MINISTÉRIO DA SAÚDE
Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos
Departamento de Ciência e Tecnologia
PARECER TÉCNICO-CIENTÍFICO DE MÚLTIPLAS TECNOLOGIAS EM
SAÚDE
NOVOS ANTICOAGULANTES ORAIS NA PREVENÇÃO DE ACIDENTE
VASCULAR CEREBRAL EM PACIENTES COM FIBRILAÇÃO ATRIAL
Brasília – DF
2012
2012 Ministério da Saúde.
É permitida a reprodução parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte e que
não seja para venda ou qualquer fim comercial.
A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta obra é da área
técnica.
Este estudo foi financiado pelo Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT/MS) e
não expressa decisão formal do Ministério da Saúde para fins de incorporação no
Sistema Único de Saúde (SUS).
Informações:
MINISTÉRIO DA SAÚDE
Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos
Departamento de Ciência e Tecnologia
Esplanada dos Ministérios, Bloco G, Edifício Sede, 8° andar, sala 852
CEP: 70058-900, Brasília – DF
Tel.: (61) 3315-3633
E‐mail: [email protected]
[email protected]
Home Page: http://www.saude.gov.br/rebrats
Elaboração:
Anna Maria Buehler (HCor)
Mabel Figueiró (HCor)
Revisão:
Alexandre Biasi Cavalcanti (HCor)
Diogo Bugano Diniz Gomes (HCor)
Otávio Berwanger (HCor)
Declaração de Potenciais Conflitos de Interesse
Autor: Anna Maria Buehler
1- Nos últimos cinco anos você ou pessoa diretamente relacionada* aceitou o que
se segue de alguma instituição ou organização que possa de alguma forma se
beneficiar ou ser financeiramente prejudicada pelos resultados de sua atividade?
a) Reembolso por comparecimento a simpósio? sim ( ) não ( X )
b) Honorários por apresentação, conferência ou palestra? sim ( ) não ( X )
c) Honorários para organizar atividades de ensino? sim ( ) não ( X )
d) Financiamento para realização de pesquisa? sim ( ) não ( X )
e) Recursos ou apoio financeiro para membro da equipe? sim ( ) não ( X )
f) Honorários para consultoria? sim ( ) não (X )
2- Durante os últimos cinco anos, você ou pessoa diretamente relacionada* prestou
serviços a uma instituição ou organização que possa de alguma forma se
sim ( ) não ( X )
3- Você ou pessoa diretamente relacionada* possui apólices ou ações de uma
instituição que possa de alguma forma se beneficiar ou ser financeiramente
prejudicada pelos resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X )
4- Você ou pessoa diretamente relacionada* atuou como perito judicial sobre
algum assunto de sua atividade? sim ( ) não ( X )
5- Você ou pessoa diretamente relacionada* tem algum outro interesse financeiro
conflitante com a sua atividade? sim ( ) não ( X )
6- Você ou pessoa diretamente relacionada* poderia ser beneficiado pelos
resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X )
7- Você ou pessoa diretamente relacionada* possui um relacionamento íntimo ou
uma forte antipatia por uma pessoa cujos interesses possam ser afetados pelos
8- Você ou pessoa diretamente relacionada* possui uma ligação ou rivalidade
acadêmica com alguém cujos interesses possam ser afetados pelos resultados de
sua atividade? sim ( ) não ( X )
9- Você ou pessoa diretamente relacionada* possui profunda convicção pessoal ou
religiosa que pode comprometer o que você irá escrever e que deveria ser do
conhecimento dos tomadores de decisão na aplicabilidade dos resultados de sua
atividade? sim ( ) não ( X )
10- Você ou pessoa diretamente relacionada* participa do partido político,
organização não-governamental ou outro grupo de interesse que possa
influenciar os resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X )
Caso você tenha declarado “sim” a qualquer uma das perguntas anteriores, favor
declarar o interesse conflitante:
Não se aplica.___________________________________________
*Pessoa com a qual tenha laços familiares ou outra relação próxima
Autor: Mabel Figueiró
g) Reembolso por comparecimento a simpósio? sim ( ) não ( X )
h) Honorários por apresentação, conferência ou palestra? sim ( ) não ( X )
i) Honorários para organizar atividades de ensino? sim ( ) não ( X )
j) Financiamento para realização de pesquisa? sim ( ) não ( X )
k) Recursos ou apoio financeiro para membro da equipe? sim ( ) não ( X )
l) Honorários para consultoria? sim ( ) não (X )
sim ( ) não ( X )
Não se aplica.___________________________________________
Revisor: Diogo Bugano Diniz Gomes
m) Reembolso por comparecimento a simpósio? sim ( ) não ( X )
n) Honorários por apresentação, conferência ou palestra? sim ( ) não ( X )
o) Honorários para organizar atividades de ensino? sim ( ) não ( X )
p) Financiamento para realização de pesquisa? sim ( ) não ( X )
q) Recursos ou apoio financeiro para membro da equipe? sim ( ) não ( X )
r) Honorários para consultoria? sim ( ) não (X )
sim ( ) não ( X )
Não se aplica.___________________________________________
Revisor: Alexandre Biasi Cavalcanti
s) Reembolso por comparecimento a simpósio? sim ( ) não ( X )
t) Honorários por apresentação, conferência ou palestra? sim ( ) não ( X )
u) Honorários para organizar atividades de ensino? sim ( ) não ( X )
v) Financiamento para realização de pesquisa? sim ( ) não ( X )
w) Recursos ou apoio financeiro para membro da equipe? sim ( ) não ( X )
x) Honorários para consultoria? sim ( ) não (X )
sim ( ) não ( X )
Não se aplica.___________________________________________
Revisor: Otávio Berwanger
y) Reembolso por comparecimento a simpósio? sim ( ) não ( X )
z) Honorários por apresentação, conferência ou palestra? sim ( ) não ( X )
aa) Honorários para organizar atividades de ensino? sim ( ) não ( X )
bb) Financiamento para realização de pesquisa? sim ( ) não ( X )
cc) Recursos ou apoio financeiro para membro da equipe? sim ( ) não ( X )
dd) Honorários para consultoria? sim ( ) não (X )
sim ( ) não ( X )
Não se aplica.___________________________________________
RESUMO EXECUTIVO:
Tecnologias:
Dabigatrana 110 mg, dabigatrana 150 mg, rivaroxabana 20 mg, apixabana 5 mg,
comparadas com varfarina.
Indicação:
Prevenção primária de acidente vascular cerebral em pacientes com fibrilação atrial
crônica não relacionada a doença de válvulas cardíacas.
Caracterização das tecnologias:
Dabigatrana 110 mg e 150 mg: cápsulas de administração via oral, duas vezes ao dia
Rivaroxabana 20 mg: comprimido revestido de administração via oral, uma vez ao dia
Apixabana 5 mg: Comprimidos revestidos de administração via oral, duas vezes ao dia.
Pergunta
Em pacientes com fibrilação atrial crônica não relacionada a doença de válvulas
cardíacas, os novos anticoagulantes orais (Dabigatrana, Apixabana e Rivoraxabana)
são eficazes e seguros para prevenção primária de acidente vascular cerebral quando
comparados com a varfarina?
Busca e análise das evidências científicas
Revisão de literatura nas bases de dados eletrônicas Cochrane Library, CRD, Pubmed,
e Lilacs, para busca da melhor evidência disponível que avaliou os novos
anticoagulantes orais, comparados com varfarina, na prevenção de AVC em pacientes
com fibrilação atrial.
Resumo dos resultados dos estudos selecionados
Os três principais estudos que avaliaram dabigatrana (110 mg e 150 mg), rivaroxabana
20 mg e apixabana 5 mg comparadas à varfarina foram incluídos. Adicionalmente, os
resultados de uma análise de comparação indireta entre os 3 novos anticoagulantes
orais, que não preenche critérios para classificação de revisão sistemática, também
foram incluídos.
Neste sentido, a dabigatrana 110 mg esteve associada a taxas similares de AVC ou
embolismo sistêmico e uma redução de risco de hemorragia maior de 20% . Por outro
lado, a dabigatrana 150 mg esteve associada com redução de AVC ou embolismo
sistêmico de 34% e taxas semelhantes de hemorragia maior. A rivaroxabana 20 mg
apresentou taxas semelhantes à varfarina para AVC e embolismo sistêmico e para
sangramento maior ou não maior clinicamente relevante. Finalmente, a apixabana
esteve associada com redução do risco de AVC ou embolismo sistêmico de 21% e com
uma redução de 31% para sangramento maior.
Os novos fármacos são mais caros do que a varfarina, e ainda não dispomos de análises
econômicas para melhor instruir a decisão sobre sua incorporação no SUS.
Adicionalmente, faltam dados provenientes de estudos observacionais de reflitam a
prática clínica, principalmente relacionados a eventos de segurança destas novas
tecnologias, que possam confirmar os achados dos estudos randomizados.
Recomendações:
( X) Recomendação fraca a favor da dabigatrana 110 mg.
( X) Recomendação fraca a favor da dabigatrana 150 mg.
( X ) Recomendação fraca a favor da rivaroxabana 20 mg.
( X ) Recomendação fraca a favor da apixabana 5 mg.
ABSTRACT:
Introduction: Atrial fibrillation (AF) is the most common sustained cardiac arrhythmia.
Patients with AF have a 4-5 times larger risk of stroke than age-matched controls
Anticoagulation is indicated for patients who have an intermediate risk of stroke,
defined by a CHADS2 score ≥ 2 and warfarin is currently the standard of care. However,
the requirement for routine INR monitoring and numerous drug and food interactions,
makes its use is suboptimal. New anticoagulants were developed in order to eliminate
these barriers to treatment and the results of studies evaluating efficacy and safety are
promising. However, the incorporation of these new technologies within the Unified
Health System (SUS) demands proper consideration of additional aspects, objective of
this Health Technology Assessment of multiple technologies.
Methods: Review of literature in electronic databases Cochrane Library, CRD, Pubmed,
Embase and Lilacs, to search for the best available evidence assessing the new oral
anticoagulants, compared with warfarin in preventing stroke in patients with atrial
fibrillation.
Results: Three randomized controlled trials evaluating dabigatran (110 mg e 150 mg),
rivaroxaban 20 mg and apixaban 5 mg were included, all of them compared with
warfarin. Additionally, an indirect comparison analysis between the three new oral
anticoagulants has also been used. In this regarding, dabigatran 110 mg was associated
with similar rates of stroke or systemic embolism and with a 20% relative risk reduction
of major hemorrhage compared with warfarin. On the other hand, dabigatran 150 mg
was associated with a 34% relative risk reduction of stroke or systemic embolism and
similar rates of major hemorrhage compared with warfarin. Rivaroxaban 20 mg was
associated with similar rates of the primary efficacy and safety outcomes compared with
warfarin. Finally, apixaban was associated with a 21% relative risk reduction of stroke
or systemic embolism and with 31% relative risk reduction of major bleeding.
Conclusion: There is strong evidence supporting these new technologies, especially
regarding safety. However, there is neither evidence of real effectiveness in clinical
practice nor strong data showing cost-effectiveness. Therefore, given the high cost of
these new technologies when compared to warfarin it is not possible to strongly
recommend the incorporation of the technology within SUS for whole population.
Further studies are needed to support decision making. Should be considered the use of
these new technologies in some specific cases, such as patients that cannot keep the INR
in therapeutics ranges or that have bleeding complication with warfarin use.
SUMÁRIO:
CONTEXTO................................................................................................................... 16
QUESTÃO CLÍNICA DE PESQUISA .......................................................................... 17
INTRODUÇÃO: ............................................................................................................. 18
Aspectos Epidemiológicos, demográficos e sociais: .................................................. 18
Descrição das tecnologias avaliadas ........................................................................... 20
Descrição das alternativas .......................................................................................... 22
BASES DE DADOS E ESTRATÉGIA DE BUSCA ..................................................... 23
CRITÉRIOS DE SELEÇÃO E EXCLUSÃO DOS ARTIGOS ..................................... 24
Por se tratar da comparação de intervenções medicamentosas, o delineamento de estudo
mais adequado a responder a questão de pesquisa é o ensaio clínico randomizado. ..... 24
AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DA EVIDÊNCIA ................................................... 26
A qualidade da evidência do estudo incluído de Lip e col não pôde ser avaliada, uma
vez que não o estudo não se enquadra no delineamento de revisão sistemática.
Entretanto, a análise foi referente aos 3 estudos primários que foram selecionados para
este parecer. .................................................................................................................... 28
RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS ................................................... 29
Apresentação dos resultados do estudo RELY – dabigatrana 110 mg e dabigatrana
150 mg vs varfarina RNI 2-3. ..................................................................................... 29
Interpretação dos resultados ....................................................................................... 31
RECOMENDAÇÕES ESPECÍFICAS PARA O USO DA DABIGATRANA ............. 37
Apresentação dos resultados do estudo ROCKET AF – Rivaroxabana 20 mg versus
varfarina RNI 2-3........................................................................................................ 38
RECOMENDAÇÕES ESPECÍFICAS PARA O USO DA RIVAROXABANA .......... 43
Apresentação dos resultados do estudo ARISTOTLE – apixabana 5 mg versus
varfarina RNI 2-3........................................................................................................ 45
RECOMENDAÇÕES ESPECÍFICAS PARA O USO DA APIXABANA ................... 50
RECOMENDAÇÃO GERAL AO USO DOS NOVOS ANTICOAGULANTES
ORAIS. ........................................................................................................................... 51
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ........................................................................... 57
ANEXOS ........................................................................................................................ 63
CONTEXTO
Este Parecer Técnico-Científico de múltiplas tecnologias (MTA) foi elaborado pela
Área de Avaliação de Tecnologias em Saúde do Hospital do Coração para avaliar as
evidências científicas disponíveis atualmente acerca da eficácia e segurança das
tecnologias em questão, visando ao bem comum e à eficiência do Sistema Único de
Saúde (SUS).
Os novos anticoagulantes orais, objetos deste parecer de múltiplas tecnologias, são
medicações novas, com potencial tanto para serem incorporadas no Sistema Único de
Saúde. Estudos recentes sugerem que os novos anticoagulantes podem apresentar
vantagens como maior comodidade para os pacientes, por dispensar monitoração do
RNI, maior eficácia (para novos anticoagulantes específicos) e/ou maior segurança
(para novos anticoagulantes específicos). Entretanto, são tecnologias muito mais
custosas que o tratamento convencional.
Este MTA tem a finalidade de subsidiar a tomada de decisão do Ministério da Saúde e
dos demais gestores do SUS, e não expressa a decisão formal do Ministério da Saúde
para fins de incorporação.
QUESTÃO CLÍNICA DE PESQUISA
População de interesse : pacientes com fibrilação atrial crônica de etiologia não-valvar e
com risco moderado a alto para Acidente Vascular Cerebral.
Intervenções (tecnologias): Dabigatrana 110mg, Dabigatrana 150 mg, Rivoraxabana
20 mg, Apixabana 5 mg.
Comparação:Varfarina sódica
Parâmetros: Eficácia e Segurança
Desfechos (resultados em Saúde): Acidente Vascular Cerebral, embolismo sistêmico,
sangramento maior, sangramento clinicamente significante e demais desfechos
reportados nos estudos incluídos.
Pergunta: Em pacientes com fibrilação atrial crônica de etiologia não-valvar, os novos
anticoagulantes orais (Dabigatrana, Apixabana e Rivoraxabana) são eficazes e seguros
para prevenção primária de acidente vascular cerebral quando comparados com a
varfarina?
INTRODUÇÃO:
Aspectos Epidemiológicos, demográficos e sociais:
A FA é uma arritmia supraventricular em que ocorre uma desorganização na
atividade elétrica atrial, fazendo com que os átrios percam sua capacidade de contração,
não gerando sístole atrial1.
A FA é a arritmia cardíaca sustentada mais frequente e sua frequência aumenta
com a idade. Estima-se que a FA seja responsável por 33% de todas as internações por
arritmias1
Atualmente nos Estados Unidos, o número de pessoas portadoras de FA é de 3,03
milhões2. Dados do estudo ATRIA3 demonstraram que prevalência de FA nos EUA é
0,1% em pessoas mais jovens que 55 anos, 3,8% em pessoas com 60 anos ou mais e 9%
em pessoas com 80 anos ou mais4. Com o crescente envelhecimento populacional, tem
aumentado expressivamente o número de internações hospitalares por FA nos últimos
20 anos5 e existe uma projeção que a prevalência de FA nos EUA será de 7,56 milhões
em 2050 6.
Padrão similar é reportado na população europeia. Um estudo de coorte
7
com
6808 pessoas encontrou uma prevalência de FA de 5.5% em pessoas ≥55 anos, variando
de 0,7% em pessoas com idade entre 55 e 59 anos e 17,8% em idade maior ou igual 85
anos.
Além do fator idade, a incidência de FA é maior em homens do que em
mulheres8-10 e em pessoas de raça branca, quando comparadas com etnia negra11.Em
2007, a proporção de mortalidade ajustada para idade e sexo foi de 11% em 30 dias e
25% em 1 ano12.
No Brasil, a estimativa de prevalência é em torno de 1,5 milhões de pacientes
com FA e essa população se correlaciona com a pirâmide etária1.
Em relação à incidência de FA, dados do estudo de coorte retrospectiva de Piccini
e col.13 demonstraram que a incidência manteve-se estável ao longo dos 14 anos de
estudo e variou entre 27.3 a 28.3/1000 pessoas-ano.
Pacientes com FA têm o risco de 4-5 vezes aumentado para Acidente Vascular
Cerebral (AVC)14 e representa mais de 30% dos AVCs em pessoas com mais de 80
anos15. No Brasil, é a maior causa de morte (97.000 mortes/ano) e 50.000 AVCs por ano
no Brasil são causados pela FA16. Destes, 80% são atendidos no Sistema Único de
Saúde.
Por diversas diretrizes, a terapia anticoagulante é indicada para pacientes que
possuem alto risco para AVC, definido pelo índice CHADS2 ≥ 21, 17, 18. Entretanto, uma
atualização da diretriz Canadense da Sociedade Cardiovascular de Fibrilação Atrial19
recém publicada sugere a anticoagulação para pacientes com CHADS2 = 1,
considerando o ácido acetilsalicílico também como alternativa. Está recomendação está
pautada nas evidências que demonstram que existe um largo intervalo de risco para
AVC em pacientes com baixo risco (CHADS=0), variando de 0,5% a 1.7% por ano20-22.
Assim, as possibilidades de tratamento variam desde a não utilização de medicação
preventiva, até indicar o uso de ácido acetilsalicílico e mesmo a anticoagulação oral já
para estes pacientes. Esta atualização ainda considera o uso do CHA2DS2-VASc para a
predição de risco de AVC nos pacientes com FA. O CHA2DS2-VASc é similar ao
CHADS2, mas atribui 2 pontos para idade ≥ 75 anos e 1 ponto para idade entre 65-74
anos, 1 ponto para doença vascular (infarto prévio, doença arterial periférica ou placa
de aorta) e 1 ponto para sexo feminino. Neste sentido, enfatiza que, enquanto cerca de
20% dos pacientes com FA têm baixo risco segundo o score CHADS2 (CHADS2=0) , a
prevalência de pacientes com CHA2DS2-VASc=0 é de cerca de apenas 8,5%22, 23 Assim,
somente estes pacientes possuem risco realmente baixo para AVC ≤ 0,5% por ano, e
não teriam indicação para uso de medicação preventiva. Neste sentido, recomenda o uso
de anticoagulação oral em pacientes com CHADS2 ≥ 1, sob o risco de AVC estimado
em torno de 2% ao ano e o uso de anticoagulação oral em pacientes com CHA2DS2VASc de 1, tendo como alternativa o uso de ácido acetilsalicílico em caso de pacientes
que tenham este 1 ponto atribuído à doença vascular ou sexo feminino. (risco < 1.5%
ao ano para evento).
A eficácia da varfarina na prevenção de AVC ficou estabelecida24 e ratificatada25
por evidências provenientes de metanálises. Sua utilização reduz em 2/3 o risco de
AVC26 e, desde então, tem sido utilizada na prática clínica. Entretanto, seu uso é
subutilizado e, mesmo quando prescrita, muitas vezes utilizam-se doses sub ótimas27.
Além disso, a proporção de pacientes que descontinuam a medicação é alta
28
. Razões
que justificam o uso aquém do esperado são, em parte, relacionados às propriedades
farmacológicas da medicação, tais como efeitos anticoagulantes imprevisíveis,
variabilidade genética no metabolismo, múltiplas interações com medicamentos e
alimentos e uma janela terapêutica estreita. Fora isso, estas mesmas características
tornam necessária a monitoração mensal dos parâmetros de coagulação, com o objetivo
de manter o índice internacional normalizado (RNI) idealmente entre 2 e 3
29
, o que
acrescenta custo e complexidade à intervenção.
Novos agentes antitrombóticos têm sido desenvolvidos como alternativa à
varfarina e muitos deles demonstraram superioridade em ensaios clínicos randomizados.
Adicionais vantagens incluem a facilidade de administração, consistência de efeitos e
ausência de interações com outros medicamentos e alimentos.
As desvantagens estão relacionadas aos custos, à ausência de dados de segurança no
“mundo real” e à dificuldade em monitorizar o tratamento e tratar complicações
hemorrágicas.
O presente parecer técnico-científico tem por objetivo prover uma análise crítica
acerca das evidências de eficácia e segurança destas múltiplas tecnologias, a fim de
permitir ao Sistema Único de Saúde avaliar o custo-efetividade da incorporação destas
tecnologias para a população em geral ou para alguns subgrupos clínicos específicos de
alto risco.
Descrição das tecnologias avaliadas
Serão avaliados os anticoagulantes orais que não o antagonista da vitamina K varfarina,
que são utilizados em pacientes com Fibrilação Atrial.
1) DABIGATRANA - etexilato de dabigatrana – nome comercial: Pradaxa® Fabricante: BOEHRINGER INGELHEIM
DO BRASIL QUÍMICA E
FARMACÊUTICA LTDA.
Registro ANVISA N° 103670160 – ANTITROMBÓTICO
Apresentações: 7,5 MG, cartuchos com 10, 30 e 60 cápsulas; 110 MG, cartuchos
com 10, 30 e 60 cápsulas; 150 MG cartuchos com 10, 30 e 60 cápsulas.
O etexilato de dabigatrana é um inibidor direto da trombina (fator II) que é
hidrolizado em sua molécula ativa, a dabigatrana, com atividade máxima de 2
hora após administração. Sua biodisponibilidade é de 6,5% e é 80%
metabolizado por via renal.
Sua meia-vida é entre 12 e 17 horas. A
administração é realizada duas vezes ao dia.
Dados de custo segundo a Secretaria Executiva da CMED (atualizado em
02/05/2012) e, considerando o medicamento de referência Pradaxa®, o valor do
preço de fábrica e ICMS de 18% , o preço/comprimido é:
Pradaxa® 110 mg – R$ 3,18
Pradaxa® 150 mg – R$ 3,18
Valor tratamento mensal (110 mg ou 150 mg X 2 comrpimidos/dia)= R$ 190,33
2) RIVAROXABANA - nome comercial: Xarelto® Fabricante: BAYER S.A.
Registro ANVISA N° 170560048 – ANTITROMBÓTICO
Apresentações: 10 MG, cartuchos com 5, 10, 30 e 100 comprimidos revestidos;
15 MG, cartuchos com 14, 28 e 42 e 98 comprimidos revestidos; 20 MG,
cartuchos com 14, 28 e 42 e 98 comprimidos revestidos
A rivaroxabana é um inibidor direto do fator Xa com alta biodisponibilidade.
Um terço é metabolizado por via renal e 2/3 no fígado. Sua meia-vida é de 9-12
horas, com o pico de concentração plasmática entre 2,5 a 4 horas após
administração. A administração é uma vez ao dia.
Dados de custo segundo dados a Secretaria Executiva da CMED (atualizado em
02/05/2012) e, considerando o medicamento de referência Xarelto®, o valor do
preço de fábrica e ICMS de 18%, o preço/comprimido é:
Xarelto® 20 mg – R$ 6,36
Valor tratamento mensal (20 ou 15 mg X 1 comprimido/dia) = R$ 190,80
3) APIXABANA - nome comercial: Eliquis® Fabricante: BMS/PFIZER
Sem registro na ANVISA para uso em Fibrilação Atrial
A previsão para registro é Janeiro de 2013. No Brasil, só possui registro para
prevenção de Trombose Venosa Profunda em Cirurgias ortopédicas, na dose de
2,5 mg, cartuchos com 10, 20 e 60 comprimidos revestidos, embalagem
hospitalar de 60 e 100 comprimidos revestidos
A apixabana é um inibidor direto do fator Xa com uma meia-vida média de 12
horas. Seu metabolismo é 25% renal, 75% fecal, com alta biodisponibilidade.
A administração é realizada duas vezes ao dia.
02/05/2012) e, considerando o medicamento de referência Eliquis®, o valor do
Eliquis® 2,5 mg – R$ 7,22/comprimido
Valor tratamento mensal (5,0 mg X 2 comprimidos/ dia) = R$ 866,32
Descrição das alternativas
1) VARFARINA – Varfarina sódica - nome comercial: Marevan® Fabricante: FARMOQUÍMICA S/A
Registro ANVISA N° 103900147 – ANTICOAGULANTES
Apresentações: 1 MG, cartuchos com 10 e 30 comprimidos simples; 2 MG,
cartuchos 10 e 30 comprimidos simples; 2,5 MG, cartuchos com 10, 30, 60 e 90
comprimidos simples; 5 MG, cartuchos com 10, 30 e 150 comprimidos simples;
7,5 MG, cartuchos com 10 e 30 comprimidos simples; 10 MG, cartuchos com 10
e 30 comprimidos simples;
A varfarina sódica é um anticoagulante sintético, pertencente à classe dos
antagonistas da vitamina K. A varfarina é uma mistura racêmica de quantidades
aproximadamente iguais de 2 isômeros opticamente ativos, as formas R e S.
A varfarina racêmica tem uma meia-vida de 36 a 42 horas. Sua metabolização é
hepática, excretada pelo rim e bile
A posologia de varfarina deve ser individualizada para cada paciente, de acordo
com a resposta de TP/RNI (valores obtidos através de exames de sangue) do
paciente ao medicamento. A dosagem inicial recomendada é de 2,5 mg a 5 mg
ao dia, com ajustes posológicos baseados nos resultados de TP/RNI.
A flexibilidade da dosagem pode ser obtida partindo-se os comprimidos ao
meio.
02/05/2012) e, considerando o medicamento de referência Marevan®, o valor do
Marevan® 2,5 mg – R$ 0,23
Marevan® 10,0 mg – R$ 0,91
Não é possível estimar o valor do tratamento/mês, uma vez que a posologia
depende da manutenção do RNI entre 2-3 e as doses podem variar ao longo do
mês.Considerando a administração de 5,0 mg por dia, o valor mensal de
tratamento pode ser estimado em R$ 13,50.
BASES DE DADOS E ESTRATÉGIA DE BUSCA
As bases de dados pesquisadas para a elaboração do Parecer Técnico-Científico
de múltiplas tecnologias (MTA) foram: Cochrane Library via BVS e Wiley online
library, CRD – Centre for Reviews and Dissemination, Pubmed/ Clinical Queries para
ensaios clínicos e revisões sistemáticas e LILACS.
A tabela abaixo descreve as estratégias utilizadas em cada base:
Tabela1 – Bases de dados, período da busca e Estratégias de busca
Base
Termos
((atrial and fibrillation:de) AND anticoagulants:de)
Biblioteca Cochrane Library/BVS
"atrial fibrillation in Keywords AND
The cochrane Library via Willey online
anticoagulants in Keywords”
Library
Período de busca: até volume 6, 2012
CRD – Centre for Reviews and
Dissemination
(atrial fibrillation) AND (anticoagulants)
Período de busca : 1960 a 4 de junho de
2012
Pubmed/ Clinical Queries
Ensaios Clínicos
Revisões sistemáticas
Therapy/Narrow[filter] AND (("atrial
fibrillation"[MeSH Terms] OR ("atrial"[All Fields]
AND "fibrillation"[All Fields]) OR "atrial
fibrillation"[All Fields]) AND ("anticoagulants"[MeSH
Terms] OR "anticoagulants"[All Fields] OR
"anticoagulants"[Pharmacological Action])) AND
(English[lang] OR Portuguese[lang] OR Spanish[lang])
systematic[sb] AND (("atrial fibrillation"[MeSH
Terms] OR ("atrial"[All Fields] AND "fibrillation"[All
Período de busca : 1950 a 4 de junho 2012
LILACS
Fields]) OR "atrial fibrillation"[All Fields]) AND
("anticoagulants"[MeSH Terms] OR
"anticoagulants"[All Fields] OR
"anticoagulants"[Pharmacological Action])) AND
(English[lang] OR Portuguese[lang] OR Spanish[lang])
(fibrilação atrial OR fibrilación atrial OR atrial
fibrillation) (anticoagulantes OR anticoagulants):de
Período de busca: 1980 a 4 junho de 2012
Na biblioteca Cochrane via BVS foram identificadas 15 Revisões Sistemáticas da
Cochrane e 38 resumos de revisões sistemáticas com qualidade avaliada .
Na Biblioteca The Cochrane Library via Willey online Library na base
CENTRAL/CCTR, (Registro Cochrane de Ensaios Controlados) foram identificados
221 referências. No CRD - Centre for Reviews and Dissemination a busca resultou em
105 referências nas bases DARE, NHSEED, HTA .
No Clinical Queries do Pubmed com filtro para língua inglesa, portuguesa e
espanhola foram identificadas 299 referências para o filtro de terapia/especifico e para
revisões sistemáticas 275 referências. Na LILACS foram recuperadas 78 referências.
O anexo 1 encontramos o fluxo da recuperação e seleção dos artigos.
CRITÉRIOS DE SELEÇÃO E EXCLUSÃO DOS ARTIGOS
Por se tratar da comparação de intervenções medicamentosas, o delineamento de
estudo mais adequado a responder a questão de pesquisa é o ensaio clínico
randomizado.
De acordo com a hierarquia da evidência, inicialmente buscou-se evidências
proveniente de revisões sistemáticas com metanálise de ensaios clínicos randomizados
e, na ausência, por ensaios clínicos randomizados primários.
Para ser elegível, o estudo deveria comparar um novo coagulante oral com a
varfarina, que é a medicação de escolha para este cenário clínico. Estudos que
compararam novos anticoagulantes orais com antiplaquetários ou antiplaquetários com
varfarina foram excluídos, uma vez que a evidência acerca do melhor balanço
eficácia/segurança a favor da varfarina em relação aos antiplaquetários é robusta e
estabelecida30-32.
Foi identificado uma revisão sistemática que avaliou os novos anticoagulantes
orais (Dabigatrana, rivaroxabana e apixabana) comparado com a varfarina
33
.
Entretanto, os autores não a consideraram a melhor evidência disponível, uma vez que
tratam-se de classes diferentes de medicamentos e que não deveriam ter sido agrupados
em uma única estimativa de efeito (metanálise). A dabigatrana é um inibidor da
trombina, enquanto que os demais são inibidores direto do fator Xa. O mais adequado
seria uma metanálise apenas dos inibidores diretos do fator Xa, análise esta que não foi
realizada pelos autores da revisão. Assim, os resultados provenientes desta metanálise
tenderiam a superestimar o efeito dos novos anticoagulantes orais e gerar interpretação
errônea da estimativa do efeito da intervenção.
Desta forma, os ensaios clínicos randomizados primários, que avaliaram a
eficácia e segurança dos novos anticoagulantes orais quando comparados com a
varfarina foram identificados pelas estratégias de busca e selecionados como a melhor
evidência disponível. Adicionalmente, um estudo de análise de comparação indireta
entre os novos anticoagulantes orais também foi identificada34. Nesta análise, a
comparação indireta avaliou a eficácia e segurança relativa dos novos anticoagulantes
orais entre si (dabigatrana -duas doses, rivaroxabana e apixabana). Entretanto, esta
análise não se enquadra em nenhum delineamento de estudo original, uma vez que não
preenche os critérios metodológicos para ser classificada como revisão sistemática,
visto que não há descrição da estratégia de busca e processos de identificação e seleção
dos artigos incluídos. Mesmo assim, os seus dados foram incluídos no parecer para
comparação entre as tecnologias pois incluiu os dados dos 3 estudos primários que
foram utilizados neste parecer.
Assim, o processo de seleção das melhores evidências disponíveis pode ser
descrito conforme: Foram identificados 9 estudos que preencheram os critérios de
seleção. Destes, dois35,
36
foram excluídos das análises por avaliarem o inibidor de
trombina ximelagatrana, que foi retirado do mercado por hepatotoxicidade. Dos 7
estudos remanescentes, dois estudos estão em andamento37, 38 e um estudo 39, apesar de
finalizado, não teve seus dados publicados até o momento da elaboração deste parecer.
Neste sentido, foram incluídos os 3 estudos primários, cada um avaliando o efeito
de um novo anticoagulante oral em relação à varfarina, e a análise de comparação
indireta40 de eficácia e segurança entre os três novos anticoagulantes orais. Os estudos
primários que avaliaram as tecnologias deste parecer podem ser descritos conforme:
O estudo RELY
41
é um estudo de não-inferioridade, que avaliou a dabigatrana
em duas doses (110 mg e 150 mg) em comparação à varfarina.
O estudo ROCKET AF
42
é um estudo de não-inferioridade, que avaliou a
rivaroxabana (20 mg) em comparação à varfarina.
O estudo ARISTOTLE
43
é um estudo de não-inferioridade, que avaliou a
apixabana (5 mg 2 vezes ao dia) em comparação à varfarina.
O estudo de comparação indireta das novas tecnologias foi conduzido por Lip e
colaboradores 26.
AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DA EVIDÊNCIA
Parâmetros
O estudo foi
randomizado?
A alocação dos pacientes
nos grupos foi sigilosa?
Os pacientes foram
analisados nos grupos
aos quais foram
randomizados (a análise
foi por intenção de
tratar?)
Os pacientes dos dois
grupos eram semelhantes
com relação a fatores de
prognóstico previamente
conhecidos?
O estudo foi cego?
Estudo
RELY
Estudo ROCKET
AF
Estudo
ARISTOTLE
Dabigatrana110mg vs
varfarina
Dabigatrna 150 mg vs
varfarina
Rivaroxabana 20mg vs
varfarina
Apixabana 5m 2x vs
varfarina
Sim
Sim
Sim
Sim, garantida pela
randomização central,
via telefone
Sim, garantida pela
randomização central,
via telefone
Sim
Somente para os
desfechos primário e
mortalidade total é
que os autores
apresentaram análise
por intenção de tratar.
Sim, a tabela de
características de base
dos pacientes está
balanceada em relação
aos dados coletados.
Não está claramente
descrito o método de
randomização,
inclusive no artigo
que descreve o
racional e o desenho
do estudo
Somente para os
desfechos de eficácia
Sim, a tabela de
características de base
dos pacientes está
balanceada em relação
aos dados coletados.
Pacientes : não, exceto
para as doses de
dabigatrana
Equipe de saúde: não,
exceto para as doses
de dabigatrana
Avaliadores de
desfecho: Sim
Pacientes: Sim em
relação à ambos os
grupos (doubledummy e o RNI
avaliado em ambos os
grupos)
Equipe de saúde: Sim
Avaliadores de
desfecho: Sim
Sim, a tabela de
características de
base dos pacientes
está balanceada em
relação aos dados
coletados.
Pacientes: Sim em
relação à ambos os
grupos (doubledummy e o RNI
avaliado em ambos
os grupos)
Equipe de saúde:
Sim
Avaliadores de
Fora a intervenção
experimental, os grupos
foram tratados
igualmente?
As perdas foram
significativas?
O estudo apresentou
estimativa de precisão
para os efeitos dos
tratamentos?
Os pacientes do estudo
são semelhantes aos de
interesse?
Os desfechos
apresentados pelo estudo
são relevantes
clinicamente?
Os potenciais conflitos de
interesse forma
declarados?
Sim
Sim
desfecho: Sim
Sim
Não. O seguimento foi Não. O seguimento foi
de 99.9% (perda de 20
de 97,9% (perda de
pacientes)
302 pacientes)
Sim
Sim
Não. O seguimento
foi de 97.9% (perda
de 380 pacientes)
Sim
Em parte. Pacientes
muito idosos (> 80
anos), com
comprometimento
renal grave (clearance
creatinina < 30
ml/min) ou com
fibrilação atrial de
origem valvar não
foram incluídos no
estudo.
Em parte. Pacientes
muito idosos (> 80
anos), com
comprometimento
renal grave
(clearance creatinina
< 30 ml/min) ou com
origem valvar não
foram incluídos no
estudo.
Sim
Em parte. Pacientes
muito idosos (> 80
anos), com
comprometimento
renal grave (clearance
creatinina < 30
ml/min), com score
CHADS2 < 2 ou com
origem valvar não
foram incluídos no
estudo.
Sim
Sim
Os investigadores
principais recebem
consultorias da
indústria farmacêutica
patrocinadora do
estudo
Sim
Os investigadores
principais recebem
consultorias da
indústria farmacêutica
patrocinadora do
estudo
Sim
Os investigadores
principais recebem
consultorias da
indústria
farmacêutica
patrocinadora do
estudo
Sim
A qualidade da evidência do estudo incluído de Lip e col não pôde ser avaliada, uma
vez que não o estudo não se enquadra no delineamento de revisão sistemática.
Entretanto, a análise foi referente aos 3 estudos primários que foram selecionados para
este parecer.
RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS
Apresentação dos resultados do estudo RELY – dabigatrana 110 mg e dabigatrana
150 mg vs varfarina RNI 2-3.
TIPO DE ESTUDO/
DESFECHOS
POPULAÇÃO
Ensaio Clínico randomizado,
internacional, multicêntrico, com
esquema de cegamento, de nãoinferioridade.
Eficácia:
Primário:
AVC ou
embolismo
sistêmico
18. 113 pacientes com fibrilação
atrial e pelo menos 1 fator de risco
Secundários:
para AVC:
AVC total
Idade ≥ 75 anos
-Hemorrágico
- Isquêmico ou
AVC prévio
inespecífico
Ataque isquêmico transitório
Fração ejeção < 40%
IAM
NYHA classe II ou sintomas
maiores de ICC 6 meses antes
Embolismo
da triagem
pulmonar
Idade entre 65 e 74 anos +
diabetes mellitus
Hospitalização
Hipertensão
Doença arterial coronariana
Mortalidade por
causas vasculares
Mortalidade total
RESULTADOS
Dabigatrana 110 mg
vs. Varfarina (alvo
RNI 2.0-3.0)
RR (IC 95%)
RESULTADOS
Dabigatrana 150 mg
vs. Varfarina (alvo
RNI 2.0-3.0)
RR (IC 95%)
0,91(0,74-1,11)
0,66 (0,53-0,82)
0,92 (0,74-1,13)
0,31 (0,17-0,56)
1,11 (0,89-1,40)
0,64 (0,51-0,81)
0,26 (0,14-0,49)
0,76 (0,60-0,98)
1,35 (0,98-1,87)
1,38 (1,00-1,91)
1,26 (0,57-2,78)
1,61 (0,76-3,42)
0,92 (0,87-0,97)
0,97 (0,92-1,03)
0,90 (0,77-1,06))
0,85 (0,72-0,99)
0,91 (0,80-1,03)
0,88 (0,77-1,00)
Benefício clínico
0,92 (0,84-1,02)
líquido primário:
desfecho combinado de
AVC, embolismo
sistêmico, embolismo
pulmonar, IAM,
mortalidade ou hemorragia
maior.
Segurança:
Primário:
sangramento maior
-com risco de
0,80 (0,69-0,93)
0,68 (0,55-0,83)
0,91(0,82-1,00)
0,93 (0,81-1,07)
0,81 (0,66-0,99)
vida
-sem risco de
0,94 (0,78-1,15)
1,07 (0,89-1,19)
-Gastrointestinal
1,10 (0,86-1,41)
1,50 (1,19-1,89)
0,79 (0,74-0,84)
0,91 (0,85-0,97)
Sangramento maior
ou menor
0,78 (0,74-0,83)
0,91 (0,86-0,97)
Sangramento
intracraniano
0,31 (0,20-0,47)
0,40 (0,27-0,60)
Sangramento
extracraneano
0,94 (0,80-1,10)
1,07 (0,92-1,25)
vida
Secundários:
Sangramento
menor
Estimativa de efeito da intervenção dos estudos: Risco Relativo (RR) / IC – intervalo de Confiança
Limitações do estudo: o estudo não foi cego em relação aos pacientes alocados para receberem varfarina.
Interpretação dos resultados
Dezoito mil, cento e treze pacientes com fibrilação atrial e alto risco para acidente
vascular cerebral foram randomizados para receber dabigatrana 110 mg (n= 6.015) ou
dabigatrana 150 mg (n=6076) ou varfarina (dose ajustada ao paciente para obter RNI
entre 2 e 3; n= 6.022).
As taxas de descontinuação das medicações em 1 ano para dabigatrana 110 mg,
dabigatrana 150 mg e varfarina foram respectivamente iguais a 14,5%, 15,5% e 10,2%.
Em 2 anos, foram, respectivamente, 20,7%, 21,2% e 16.6%.
A mediana de seguimento do estudo foi de 2 anos.
O seguimento completo foi obtido para 99,9% dos pacientes.
A média do score CHADS2 foi 2.1.
A média do período do estudo em que os pacientes alocados para varfarina
mantiveram o RNI dentro do intervalo terapêutico foi de 64%.
A interpretação dos dados de eficácia e segurança serão fornecidos para cada uma
das doses de dabigatrana avaliadas em comparação à varfarina, conforme:
Dabigatrana 110 mg versus varfarina:
Desfecho primário de eficácia (desfecho combinado de AVC e embolismo sistêmico)
O estudo demonstrou que a dabigatrana 110 mg é não-inferior à varfarina, porém
não superior. Em relação aos dados dos componentes individuais do desfecho primário,
a dabigatrana 110 mg foi superior à varfarina apenas em relação ao AVC hemorrágico.
Para qualquer causa de AVC e AVC isquêmico ou inespecífico, não houve diferenças
estatisticamente significantes, embora tenha ocorrido maior número de eventos no
grupo da dabigatrana 110 mg. Vale ressaltar que os autores não consideraram a
transformação hemorrágica do AVC isquêmico como AVC hemorrágico e não há relato
de quantos pacientes tiveram o AVC isquêmico evoluído para hemorrágico. Neste
sentido, a estimativa de efeito da dabigatrana na redução do AVC hemorrágico pode
estar superestimada. A descrição do componente individual do desfecho primário
embolismo sistêmico está restrita ao embolismo pulmonar. Não houve diferenças entre
a dabigatrana 110 mg e a varfarina para embolismo pulmonar, apesar de uma tendência
ao aumento do risco com o uso da dabigatrana 110 mg.
Entretanto, ocorreram poucos
eventos e a estimativa de efeito está imprecisa, com um intervalo de confiança largo, o
que não permite descartar o aumento do risco para este desfecho com o uso da
dabigatrana 110 mg [total de eventos = 25 eventos /12.037 pacientes; RR 1,26 IC95%
(0,57-2,78)].
Desfechos secundários de eficácia: Em relação ao Infarto Agudo do Miocárdio (IAM),
não houve diferenças entre a dabigatrana 110 mg e a varfarina, apesar de uma tendência
ao aumento do risco para o evento com a dabigatrana 110mg, com maior incidência do
evento. [total de eventos = 149 eventos /12.037 pacientes; RR 1,35 IC95% (0,98-1,87)].
Houve uma melhora discreta na necessidade de hospitalização com o uso da
dabigatrana 110 mg (Redução de Risco Relativo – RRR – de 8%).
Em relação à mortalidade por causas vasculares e mortalidade total, não houve
diferenças estatisticamente significantes entre a dabigatrana 110 mg e a varfarina, com
boa precisão da estimativa.
Por fim, em relação ao benefício clínico líquido primário (desfecho combinado de
AVC, embolismo sistêmico, embolismo pulmonar, IAM, morte ou hemorragia maior),
não houve diferenças entre os dois tratamentos, com boa precisão da estimativa.
Desfecho primário de segurança: (sangramento maior). Houve uma redução
significativa de 20% no risco de sangramento maior a favor da dabigatrana 110 mg.
Quando especificado em sangramento maior com risco de vida, a dabigatrana 110 mg
continuou apresentar uma redução de risco relativo significante (32%). Para os
sangramentos maiores sem risco de vida, não houve diferenças entre os dois
tratamentos. A estimativa de efeito para sangramento maior gastrointestinal não foi
significante, mas apresentou tendência ao aumento de risco com o uso da dabigatrana
110 mg , com uma estimativa de efeito mais imprecisa que as outras duas
subclassificações, que não permite descartar um aumento no risco (total de eventos =
253 eventos/ 12.037 pacientes; RR 1,10 IC 95% (0,86-1,41).
Desfechos secundários de segurança: Para sangramento menor, desfecho combinado de
sangramento maior ou sangramento menor e sangramento intracraniano, a dabigatrana
110 mg apresentou redução de risco relativo significante em relação à varfarina. A
definição de hemorragia intracraniana compreende, além das hemorragias subdural e
subaracnóide, os eventos de AVC hemorrágico. Para sangramento extracraniano não
houve diferenças entre os tratamentos, com boa precisão da estimativa de efeito.
Dabigatrana 150 mg VS varfarina
O estudo demonstrou que a dabigatrana 150 mg é superior à varfarina e reduz o
risco relativo do desfecho primário de eficácia em 34%. Em relação aos dados dos
componentes individuais do desfecho primário, a dabigatrana 150 mg foi superior à
varfarina em relação ao AVC total, AVC hemorrágico e desfecho combinado de AVC
isquêmico ou AVC inespecífico. Em relação ao embolismo pulmonar, não houve
diferenças entre a dabigatrana 150 mg e a varfarina, apesar de uma tendência ao
aumento do risco para o evento com o uso da dabigatrana 150 mg. Entretanto,
ocorreram poucos eventos e a estimativa de efeito está imprecisa, com um intervalo de
confiança largo, o que não permite descartar o aumento do risco para este desfecho com
o uso da dabigatrana 150 mg, [total de eventos = 29 eventos /12.098 pacientes; RR 1,61
IC 95% (0,76-3,42)].
houve uma tendência ao aumento do risco com o uso da dabigatrana 150 mg em relação
à varfarina. [total de eventos = 152 eventos /12.098 pacientes; RR 1,38 IC95% (1,001,91)].
Não houve diferenças na necessidade de hospitalização entre a dabigatrana 150 mg e a
varfarina.
Em relação à mortalidade por causas vasculares, houve uma redução de risco
relativo no grupo dabigatrana 150 mg em relação à varfarina de 15%. Já em relação à
mortalidade total, houve uma tendência à redução de risco relativo no grupo dabigatrana
150 mg em relação à varfarina [RR 0.88 IC95% (0.77-1.00)].
Em relação ao benefício clínico líquido primário (desfecho combinado de AVC,
embolismo sistêmico, embolismo pulmonar, IAM, morte ou hemorragia maior), houve
uma tendência de redução de risco relativo discreta à favor do grupo dabigatrana 150
mg [RR 0,91 IC 95% (0,82-1,00)].
Desfecho primário de segurança: (sangramento maior). Não houve diferenças no risco
de sangramento maior entre os tratamentos. Quando especificados em sangramento
maior com risco de vida, a dabigatrana 150 mg apresentou redução de risco relativo de
19% [RR 0,81 IC 95%(0,66-0,99)]. Para os sangramentos maiores sem risco de vida,
não houve diferenças entre os dois tratamentos. Houve um aumento de 50% no risco de
sangramento maior gastrointestinal no grupo dabigatrana 150 mg.
Desfechos secundários de segurança: O uso da dabigatrana 150 mg também reduziu
discretamente os riscos relativos de sangramento menor (RRR 9%), desfecho
combinado de sangramento maior ou sangramento menor (RRR 9%), além do
sangramento intracraniano (RRR 60%). Para sangramento extracraniano não houve
diferenças entre os tratamentos, com boa precisão da estimativa de efeito.
Discussão dos resultados:
Diante da interpretação dos resultados, conclui-se que as duas doses de
dabigatrana são não-inferiores à varfarina em relação ao desfecho primário de eficácia.
Adicionalmente, dabigatrana 150 mg foi superior à varfarina em relação ao desfecho
primário de eficácia (AVC ou embolismo sistêmico) e a dabigatrana 110 mg foi
superior à varfarina em relação ao desfecho primário de segurança. Entretanto, alguns
pontos adicionais merecem ser comentados:
1) A média de idade foi de 71.5 anos, o que não permite extrapolar os resultados
encontrados no estudo RELY pacientes mais idosos, com maior potencial de
complicações e onde a prevalência de fibrilação atrial é maior
2) As taxas de IAM foram maiores nas duas doses de dabigatrana em relação à
varfarina. Dados de uma recente metanálise44 confirmaram o aumento do risco
mesmo em outras situações clínicas, como prevenção de tromboembolismo
venoso ou em síndrome coronariana aguda.
3) As taxas de descontinuação da medicação experimental foram significantemente
maiores para as duas doses de dabigatrana em relação à varfarina, tanto no
primeiro ano quanto no segundo ano de seguimento. A principal razão para
descontinuação foi a maior incidência de eventos adversos graves (p<0,0001),
para ambas as doses.
4) A incidência de dispepsia foi significantemente maior em qualquer dose de
dabigatrana em relação à varfarina. Um possível explicação seria que a absorção
da dabigatrana ocorre em meio ácido e a medicação contém em sua formulação
ácido tartárico em sua composição.
5) A média do percentual de tempo em que os pacientes permaneceram com o RNI
dentro do intervalo terapêutico no estudo (RNI entre 2 e 3) foi 64%, o que pode
ser considerado satisfatório, já que existem evidências que demonstram que este
percentual de tempo é menor na prática clínica
45
. Uma análise posterior do
estudo RELY46 demonstrou que a partir de um percentual de tempo de 65,5%
com RNI dentro do intervalo terapêutico ocorreu a perda da significância
estatística da superioridade da dabigatrana 150 mg para o desfecho primário de
eficácia.
6) A administração da dabigatrana é feita duas vezes ao dia, já que sua meia-vida é
curta (12-17 horas). Se por um lado isso confere uma vantagem ao paciente em
relação aos desfechos de segurança (principalmente sangramento), por outro
pode significar uma desvantagem em termos de eficácia quando se considera o
fator aderência ao tratamento por parte do paciente. Neste sentido, a varfarina
que possui uma meia-vida mais longa, de 36-72 horas, é mais vantajosa para
manutenção do efeito anticoagulante.
7) Não existe disponível um exame que estime o efeito anticoagulante da
dabigatrana de forma acurada47. Assim, não há possibilidade de titulação de dose
ou identificação do excesso/ausência do efeito de anticoagulação.
8) Diferentemente da varfarina, não existe antídoto ou procedimento bem
estabelecido para reverter o efeito anticoagulante em situações de sangramento
ou emergência. Na prática clínica sugere-se a administração de carvão ativado se
a ingestão da última dose da medicação for menor que 2 horas. Ainda, sugere-se
considerar em caso de sangramento que ameaça a vida o uso fator VII ativado
recombinante (rFVIIa) ou concentrados de complexos protrombínicos (CCP).
9) Em relação ao custo do tratamento, o tratamento anticoagulante com a
dabigatrana é muito superior ao custo do tratamento com a varfarina. De acordo
com os dados da Secretaria Executiva CMED, considerando o medicamento de
referência, o preço de fábrica e um ICMS de 18%, a estimativa de custo do
tratamento mensal seria de R$ 190,33 por mês, em quaisquer uma das doses.
Em relação à varfarina (Marevan®), não é possível fixar um esquema de
tratamento do paciente, que é feito em função do efeito anticoagulante
mensurado pelo exame de RNI. Considerando a sugestão fornecida pela bula do
medicamento, teríamos os seguintes possíveis cenários.
Dose inicial: Marevan® 2,5 mg ou 5,0 mg = R$ 6,90/mês ou R$ 13,50/mês
Dose manutenção: Marevan® 2,5 mg = R$ 6,90/mês
Marevan® 5,0 mg = R$ 13,50/mês
Marevan® 7,5 mg = 20,40/mês
Ainda, considerando a realização de 1 exame de RNI por mês, com um valor
médio de preço convênio de R$ 5,50, passagem ida e volta (média SP R$ 6,00) e
diluindo este custo ao longo de 30 dias, teríamos um adicional de R$ 0,38
centavos no preço do comprimido da varfarina, o que ainda torna ela muito mais
acessível em termos de custo do que a dabigatrana.
É evidente a necessidade de estudos de custo-efetividade com dados nacionais,
que considere gastos diretor e indiretos decorrentes de um evento de AVC,
considerando as estimativas de efeito da dabigatrana.
10) Considerando 80% da excreção renal, a dabigatrana deve ser utilizada com
cautela em pacientes que apresentem algum comprometimento da função renal.
Embora estudos de farmacocinética forneçam o racional para redução de dose de
dabigatrana em doença renal crônica48 e, embora abordagem similar tenha
demonstrado ser segura no contexto da cirurgia ortopédica49, os dados
atualmente publicados não deixam claro que a dabigatrana 110 mg 2x ao dia seja
superior à dabigatrana 150 mg 2 x ao dia em pacientes com doença renal crônica
moderada (RFG > 30 mL/min).
11) A mediana de seguimento dos pacientes no estudo foi de 2 anos. Faltam
evidências provenientes de estudos transversais que acompanhem a eficácia e
segurança da dabigatrana na prática clínica. Neste sentido, já começa-se a
emergir resultados conflitantes. Se por um lado agências regulatórias europeias
atestam acerca da segurança da dabigatrana na prática clínica50, por outro lado
evidências apontam aumento de eventos com o uso da dabigatrana
51
,
principalmente em idosos e pacientes do sexo feminino. Considerando os dados
conflitantes, vale ressaltar que o laboratório fabricante do Pradaxa®,
Boehringer Ingelheim, está conduzindo um registro multicêntrico mundial
(GLORIA-AF) que incluirá 56.000 pacientes, para fornecer dados acerca da
eficácia e segurança da dabigatrana no mundo real. Após a publicação dos dados
deste registro, haverá uma evidência robusta do uso da dabigatrana em diferentes
perfis de pacientes, que permitirá confirmar ou não os resultados obtidos no
estudo primário.
RECOMENDAÇÕES ESPECÍFICAS PARA O USO DA
DABIGATRANA
O estudo RELY tem forte validade interna. Apesar do grupo controle (varfarina)
ter sido aberto, os avaliadores de desfecho eram cegos em relação à alocação do
paciente, o que minimiza o risco de viés. O estudo contempla todas as características
metodológicas principais de um ensaio clínico randomizado, tem poder e tamanho de
amostra adequados. Neste sentido, mostrou-se ser mais eficaz (dose de 150 mg) e
seguro (dose de 110 mg) que a varfarina. Como vantagens adicionais, podemos citar a
menor quantidade de interações medicamentosas que a varfarina (embora as possuam,
como contraindicação concomitante com cetoconazol e rifampicina) e a não necessidade
de monitoramento frequente dos efeitos anticoagulantes. Ainda, se forem considerados
os desfechos de segurança, a administração da medicação duas vezes ao dia confere
vantagens em casos de emergência ou sangramento. Entretanto, considerando os pontos
discutidos, é importante considerar as limitações de seu uso.
Dados limitados de efetividade, de aderência, de antídoto para reverter o efeito
anticoagulante, espectro restrito de pacientes com fibrilação atrial (que não permite
extrapolar os resultados para outros perfis de população com fibrilação atrial, como por
exemplo, pacientes muito idosos, com comprometimento renal ou doença valvar
associada, etc), aumento no risco de IAM e reações adversas, maior percentual de
descontinuação em ambas as doses e, principalmente o alto custo do tratamento em
relação à varfarina, não permitem recomendar fortemente a tecnologia para toda a
população com fibrilação atrial para incorporação pelo Sistema Único de Saúde.
Entretanto, pode-se considerar o uso de dabigatrana 110 mg em casos específicos de
pacientes que apresentem alto risco para sangramento, por conta da redução significante
do risco para o evento.
Recomendação final: Recomendação fraca a favor da tecnologia
Apresentação dos resultados do estudo ROCKET AF – Rivaroxabana 20 mg versus
varfarina RNI 2-3
TIPO DE ESTUDO/
DESFECHOS
POPULAÇÃO
Ensaio Clínico randomizado,
internacional, multicêntrico, com
esquema de cegamento em todos os
níveis, de não-inferioridade.
14. 264 pacientes com fibrilação
atrial não valvular com
AVC isquêmico prévio
Ataque isquêmico transitório
Embolismo sistêmico não do
sistema nervoso central
Ou, pelo menos, dois dos
seguintes fatores adicionais:
 ICC
 Fração ejeção ≤ 35%
 Hipertensão
 Idade ≥ 75 anos
 Diabetes mellitus
 CHADS2 score de 2
ou mais, na escala de
1 a 6)
Eficácia
Primário:
Combinado de AVC
(isquêmico ou
hemorrágico) ou
embolismo sistêmico.
RESULTADOS
Rivaroxabana 20 mg
vs. Varfarina (alvo RNI 2.0-3.0)
HR (IC 95%)
Análise por protocolo:
0,79 (0,66-0,96)
Análise como tratado:
0,79 (0,65-0,95)
Análise por Intenção de tratar
0,88 (0,74-1,03)
Secundários:
combinado de AVC,
embolismo sistêmico,
mortalidade
cardiovascular;
0.86 (0.74,0.99)*
combinado de AVC,
embolismo sistêmico,
mortalidade
cardiovascular ou IAM
não-fatal;
0.85 (0.74,0.96)*
AVC total
0,85 (0,70-1,03)*
-Hemorrágico
-Isquêmico
-Desconhecido
0,59 (0,37-0,93)*
0.94 (0.75, 1.17)*
0,65 (0,25-1,67)*
Embolismo sistêmico
0.23 (0.09, 0.61)*
IAM
0.81 (0.63, 1.06)*
Mortalidade total
-Vascular
-Não –vascular
-Desconhecida
0.85 (0.70, 1.02)*/ 0,92 (0,82-1,03)+
0.89 (0.73, 1.10)*
0.63 (0.36, 1.08)*
0.75 (0.40, 1.41)*
Segurança
Primário:
desfecho combinado de
1,03 (0,96-1,11)*
sangramento maior e não
maior clinicamente
significante.
Sangramento maior
1,04 (0,90-1,20)*
-Gastrointestinal
- Intracraniano
-Sangramento fatal
-Hematúria macroscopica
-Sangramento associado
com cirurgia não cardíaca
-Intraocular/retinal
-Epistaxe
1,46 (1,19-1,78)**
0,67 (0,47-0,93)*
0,50 (0,31-0,79)
1,24 (0,70-2,20)**
0,73 (0,40-1,32)**
0,76 (0,40-1,46)**
0,93 (0,44-1,98)**
Sangramento não maior
1,04 (0,96-1,13)*
clinicamente relevante
*a análise não foi por intenção de tratar. A análise refere-se aos pacientes que receberam pelo menos 1 dose da
medicação do estudo e somente durante o período que os pacientes permaneceram em tratamento;
**estimativa não apresentada pelos autores do estudo e calculada pelos autores do parecer técnico-científico. Dados
apresentados como Risco Relativo (RR) e IC 95% com base nos pacientes que receberam pelo menos 1 dose da
medicação do estudo e somente durante o período que os pacientes permaneceram em tratamento;
+ dados para análise por intenção de tratar.
Limitações do estudo: a maioria das análises não foram apresentadas considerando análise por intenção de tratar.
Catorze mil, duzentos e sessenta e quatro pacientes com fibrilação atrial não
valvar, com moderado-alto risco para acidente vascular cerebral foram randomizados
para receber rivaroxabana 20 mg (n= 7131) ou varfarina (dose ajustada ao paciente para
obter INR entre 2 e 3; n= 7133).
As taxas de descontinuação das medicações foram iguais a 23,7% e 22,2%,
respectivamente para rivaroxabana 20 mg e varfarina.
A perda de seguimento ou exclusão dos dados na análise primária de nãoinferioridade foi de 302 pacientes (97,9%).
A média do score CHADS2 foi 3,5.
A mediana de duração do tratamento foi de 590 dias e a mediana de seguimento
dos pacientes de 707 dias.
mantiveram o RNI dentro do intervalo terapêutico foi de 55%.
A interpretação dos dados de eficácia e segurança serão fornecidos em comparação
à varfarina, conforme:
Rivaroxabana 20 mg versus varfarina:
O estudo demonstrou que a rivaroxabana 20 mg é não-inferior à varfarina, segundo
análise por protocolo da população. Segundo o estudo, análise por protocolo foi
definida como todos os pacientes que receberam pelo menos 1 dose da medicação do
estudo, não tiveram desvio significante de protocolo e foram seguidos para os eventos
enquanto recebiam a medicação do estudo ou até 2 dias depois de sua descontinuação.
Neste contexto, foram excluídos dados de 302 pacientes (97,9|% dos pacientes).
Para as análises de superioridade os autores apresentaram os resultados baseado na
população de pacientes que receberam pelo menos 1 dose da medicação do estudo,
durante o período de tratamento. Os eventos ocorridos durante o período de
descontinuação do tratamento só foram reportados para o desfecho primário de eficácia,
onde ocorreram com mais frequência do grupo alocado para a rivaroxabana (81 eventos
no grupo rivaroxabana versus 66 no grupo varfarina [HR 1,10 IC 95% (0,79-1,52)]. Em
relação aos dados dos componentes individuais do desfecho primário, não houve
diferenças entre a rivaroxabana 20 mg e a varfarina em relação ao AVC total, isquêmico
e de tipo indeterminado. O hazard ratio para AVC hemorrágico foi reduzido em 41% no
grupo da rivaroxabana 20 mg. Em relação ao embolismo sistêmico, houve uma redução
do hazard ratio em 77% no grupo rivaroxabana, porém com pouco número de eventos
nos dois braços e imprecisão da estimativa (total de eventos = 27 eventos/14.143
pacientes).
não houve diferenças entre a rivaroxabana 20 mg e a varfarina.
Em relação à mortalidade, não houve diferenças estatisticamente significantes
entre a rivaroxabana 20 mg e a varfarina, segundo análise por intenção de tratar. Este
resultado se estendeu para mortalidade de causa vascular, não vascular e desconhecida.
Para os demais desfechos combinados secundários, houve uma redução de risco no
grupo da rivaroxabana em relação à varfarina.
Desfecho primário/secundários de segurança: (desfecho combinado de sangramento
maior e não maior clinicamente significante). Não houve diferenças entre os dois
tratamentos para o desfecho primário de segurança, nem para os componentes
individuais do desfecho combinado. Para sangramento intracraniano, a redução do
hazard ratio foi de 33% no grupo rivaroxabana e sangramento fatal, uma redução de
hazard ratio de 50%.
Para os resultados subsequentes, não foram calculadas as estimativas de efeito da
intervenção. Apenas apresentados os dados de incidência. Para uma melhor estimativa
de precisão dos resultados, os autores do parecer técnico-científico calcularam o risco
relativo e seu respectivo intervalo de confiança de 95%. Neste sentido, houve um
aumento significante no risco para sangramento maior gastrointestinal [RR 1,46 (1,191,78)]. Para os demais tipos de sangramentos maiores, não houve diferenças entre os
tratamentos. Em relação aos eventos adversos, houve um aumento significativo para
epistaxes [RR 1.19 IC95%(1.07-1.31)]. Para os demais eventos adversos, não houve
diferenças estatisticamente significantes para os dois tratamentos.
Discussão dos resultados
Diante da interpretação dos resultados, conclui-se que a rivaroxabanan é nãoinferior à varfarina em relação ao desfecho primário de eficácia (AVC e embolismo
sistêmico), segundo análise por protocolo e análise por intenção de tratar.
Apesar da análise por protocolo ser preferível à análise por intenção de tratar em
estudos de não-inferioridade52, não é o método de análise preferível para demonstrar
superioridade. Entretanto, os percentuais de pacientes que tiveram os dados incluídos
nas análises foram similares (97,6% na análise por protocolo de não-inferioridade,
99,0% para as análises de superioridade e 99,3% na análise por intenção de tratar) o
que não parece impactar nas estimativas de efeito de acordo com o tipo de análise.
Alguns pontos adicionais merecem ser comentados:
1) A média de idade no estudo foi de 73 anos, o que não permite extrapolar os
resultados encontrados no estudo ROCKET AF para pacientes mais idosos, onde
a prevalência de fibrilação atrial é maior.
2) A média do tempo de estudo em que os pacientes permaneceram com o RNI
dentro do intervalo terapêutico (RNI entre 2 e 3) foi 55%, inferior aos dados
provenientes da prática clínica 53.
3) Não há necessidade de rotina de monitoração do efeito anticoagulante com o uso
da rivaroxabana. Uma vantagem desta medicação é que sua administração é feita
uma vez ao dia, igualmente à varfarina. Entretanto, sua meia-vida ainda é curta e
as questões referentes a problemática da não aderência discutidas para a
dabigatrana são também aplicáveis para a rivaroxabana.
4) Não existe disponível um exame que estime o efeito anticoagulante de forma
acurada54. Assim, não existe a possibilidade de titulação de dose ou identificação
de excesso/ausência de efeito anticoagulante.
5) Não há procedimentos bem estabelecidos para reverter o efeito anticoagulante
em situações de emergência.
6) Em relação ao custo do tratamento, o tratamento anticoagulante com a
rivaroxabana é muito superior que o custo do tratamento com a varfarina. De
acordo com os dados da Secretaria Executiva CMED (atualizado em
02/05/2012) e, considerando o medicamento de referência Xarelto®, o valor do
tratamento mensal, considerando a dose de 20 ou 15 mg é de R$ 190,80.
Em relação à varfarina (Marevan®), não é possível fixar um esquema de
centavos no preço do comprimido da varfarina, o que ainda torna ela muito mais
acessível em termos de custo do que a rivaroxabana.
7) Considerando 2/3 da excreção hepática, a rivaroxabana deve ser utilizada com
cautela em pacientes que apresentem algum comprometimento da função
hepática.
8) A indicação de uso da rivaroxabana deve considerar o uso concomitante dos
indutores e inibidores do citocromo P450, já que interfere nas concentrações da
rivaroxabana.
9) A mediana de seguimento dos pacientes no estudo enquanto tratados foi de
apenas 590 dias, para a maioria dos dados de desfechos. A média de seguimento
na população analisada por intenção de tratar foi de 707 dias. A ausência de
dados de efetividade também se faz necessária para rivaroxabana e ainda é mais
relevante, já que não há informações precisas sobre eventos ocorridos no período
de descontinuação da medicação, o que impacta na validade dos resultados
apresentados pelo estudo.
RIVAROXABANA
O estudo ROCKET AF tem boa validade interna. O estudo foi cego para ambas
as medicações, rivaroxabana e varfarina, utilizando uma técnica de medição de RNI
placebo, o que agrega qualidade metodológica quando comparado com o estudo RELY.
Apesar da análise preferida para estudos de não-inferioridade ser a análise por
protocolo55, para análises de superioridade estas análises tendem a não ser
conservadoras e podem superestimar o efeito da intervenção. Resultados baseados em
análise por intenção de tratar foram apresentados apenas para dois desfechos (desfecho
combinado primário e mortalidade).
Assim como a varfarina, a rivaroxabana é administrada uma vez ao dia, o que é
vantajoso quando comparamos a administração 2 vezes ao dia da dabigatrana.
Entretanto, sua meia-vida é curta,
de 9 a 12 horas, o que impacta na atividade
anticoagulante em caso de esquecimento de dose. Deve-se considerar o uso em
pacientes com função hepática prejudicada e em uso de medicações metabolizadas pelo
citocromo P450. É uma droga com menor quantidade de interações medicamentosas que
a varfarina e sua administração não exige monitoramento frequente dos níveis de RNI.
Entretanto, é necessário considerar a limitação de dados de efetividade, de aderência, de
antídoto para seu efeito anticoagulante, espectro restrito de pacientes com fibrilação
atrial (que não permite extrapolar os resultados para outros perfis de população com
fibrilação atrial, como por exemplo, pacientes muito idosos, com comprometimento
renal, doença valvar associada, etc), eventos adversos, e, principalmente o alto custo do
tratamento em relação à varfarina.
Diante das questões acima discutidas, não é
possível recomendar fortemente a tecnologia para toda a população com fibrilação atrial
para incorporação pelo Sistema Único de Saúde.
Apresentação dos resultados do estudo ARISTOTLE – apixabana 5 mg versus
varfarina RNI 2-3
TIPO DE ESTUDO/
POPULAÇÃO
DESFECHOS
Pacientes com fibrilação
Eficácia
atrial ou flutter atrial e pelo
Primário:
menos 1 fator de risco para
AVC ou embolismo
AVC:
sistêmico.
Idade ≥ 75 anos
AVC
-Isquêmico ou
AVC prévio
desconhecido
Ataque isquêmico
-Hemorrágico
transitório
Embolismo
Secundário:
sistêmicosisntomas
de ICC nos últimos 3
mortalidade total.
meses
Mortalidade
cardiovascular
Fração ejeção < 40%
Diabetes mellitus
IAM
Hipertensão com
Combinado: AVC,
tratamento
embolismo
medicamentoso
sistêmico,
mortalidade total
Combinado: AVC,
embolismo
sistêmico, IAM,
mortalidade total
Embolismo pulmonar
ou trombose venosa
profunda
Segurança
Primário:
sangramento maior
-intracraniano
-outro local
-gastrointestinal
Secundários*:
desfecho combinado
de sangramento
maior e sangramento
não maior
clinicamente
relevante;
Qualquer
sangramento;
RESULTADOS
Apixabana 5,0 mg
vs. Varfarina (alvo RNI
2.0-3.0)
HR (IC 95%)
0,79 (0,66-0,95)
0,79 (0,65-0,95)
0,92 (0,74-1,13)
0,51 (0,35-0,75)
0,87 (0,44-1,75)
0,89 (0,80-0,998)
0,89 (0,76-1,04)
0,88 (0,66-1,17)
0,89 (0,81-0,98)
0,88 (0,80-0,97)
0,78 (0,29-2,10)
0,69 (0,60-0,80)
0,42 (0,30-0,58)
0,79 (0,30-0,58)
0,89 (0,70-1,15)
0,68 (0,61-0,75)
0,71 (0,68-0,75)
Benefício clínico líquido:
AVC, embolismo
sistêmico ou
sangramento maior
AVC, embolismo
sistêmico,
sangramento maior
ou mortalidade
0,77 (0,69-0,86)
0,85 (0,78-0,92)
*desfechos de segurança analisados em pacientes que receberam pelo menos 1 dose da
medicação do estudo e eventos que ocorreram do período que receberam a 1° dose até
2 dias após receberem a última dose.
Limitações do estudo: análise dos desfechos de segurança não foram por intenção de
tratar.
Dezoito mil, duzentos e um pacientes com fibrilação atrial ou flutter, com mais
um fator de risco para acidente vascular cerebral foram randomizados para receber
apixabana 5 mg (n= 9120) ou varfarina (dose ajustada ao paciente para obter INR entre
2 e 3; n= 9081).
As taxas de descontinuação da medicação do estudo foram menores no grupo
apixabana que no grupo varfarina (respectivamente 25,3% e 27,5%; p =0,001)
A perda de seguimento ou exclusão dos dados nas análises foi de 2,1% (380
pacientes).
A média do score CHADS2 foi 2,1.
A mediana de duração do tratamento foi de 1,8 anos.
mantiveram o RNI dentro do intervalo terapêutico foi de 62,2%.
A interpretação dos dados de eficácia e segurança serão fornecidos em
comparação à varfarina, conforme:
Apixabana 5 mg versus varfarina:
O estudo demonstrou que a apixabana 5 mg é superior à varfarina, segundo análise
por intenção de tratar. Em relação aos dados dos componentes individuais do desfecho
primário, a apixabana reduziu o hazard ratio para AVC total, com boa precisão da
estimativa. Também reduziu o hazard ratio para AVC hemorrágico, porém com um
menor número de eventos e uma estimativa mais imprecisa do efeito da intervenção.
Não houve diferenças estatisticamente significante para AVC isquêmico ou
desconhecido e embolismo sistêmico.
Desfechos secundários de eficácia: Para o desfecho mortalidade total, houve uma
redução do hazard no limite da significância estatística, com uma estimativa de efeito
precisa, com número relevante de eventos. Para mortalidade de causa cardiovascular,
não houve diferença entre os tratamentos.
Em relação ao Infarto Agudo do- Miocárdio (IAM), não houve diferenças entre a
apixabana 5 mg e a varfarina..
Para os desfechos combinado AVC, embolismo sistêmico, mortalidade total e
combinado de AVC, embolismo sistêmico, IAM ou mortalidade total, houve uma
redução discreta do risco no grupo da apixabana em relação à varfarina.
Desfecho primário de segurança: (desfecho sangramento maior). A apixabana diminuiu
o hazard ratio em 31% em relação à varfarina com boa precisão da estimativa de efeito.
Quando estratificado por tipo de sangramento maior, a apixabana reduziu o hazard ratio
em 58% para sangramento intracraniano e em 21% para sangramentos maiores em
outros locais, sem diferença para sangramento gastrointestinal.
Os desfechos de
segurança foram analisados somente nos pacientes que receberam pelo menos 1 dose da
medicação do estudo até 2 dias após a descontinuação.
A apixabana 5 mg reduziu o hazard ratio para os desfechos secundários
combinado de sangramento maior ou sangramento não maior clinicamente relevante e
qualquer sangramento.
Em relação ao benefício clínico líquido, que compreende eventos relacionados à
eficácia e segurança, a apixabana reduziu o hazard ratio em relação à varfarina com
significância estatística e boa precisão da estimativa.
Discussão dos resultados:
Diante da interpretação dos resultados, conclui-se que a apixabana é superior à varfarina
em relação ao desfecho primário de eficácia. Para os desfechos de segurança, a
apixabana foi superior para os desfechos primários e secundários. Alguns pontos
adicionais merecem ser comentados:
1) A média de idade foi de 70 anos, o que não permite extrapolar os resultados
encontrados no estudo ARISTOTLE para pacientes mais idosos, com maior
potencial para complicações de sangramento e onde a prevalência de fibrilação
atrial é maior.
2) A média do tempo de estudo em que os pacientes permaneceram com o RNI
dentro do intervalo terapêutico (RNI entre 2 e 3) foi 62,2%.
3) Conforme discutido anteriormente, a administração da medicação duas vezes
confere uma vantagem em termos de desfecho relativos à segurança, pois o
efeito anticoagulante é facilmente reversível, porém desvantagem em relação à
desfechos de eficácia em caso de não aderência ao tratamento e perda do efeito
anticoagulante.
4) As questões discutidas anteriormente referentes à não existência de um antídoto
e exames que quantifiquem o efeito anticoagulante também são aplicáveis à
apixabana.
5) Em relação ao custo do tratamento, ainda não existe o registro da medicação
para uso em fibrilação atrial. Entretanto, a apixabana é registrada para prevenção
de tromboembolismo venoso, em cirurgias ortopédicas, na dose de 2,5 mg.
02/05/2012) e, considerando o medicamento de referência Eliquis®, o valor do
preço de fábrica e ICMS de 18%, o valor do tratamento mensal (5,0 mg X 2
comprimidos/ dia) é de R$ 866,40
6) Em relação à varfarina (Marevan®), não é possível fixar um esquema de
centavos no preço do comprimido da varfarina.
O valor é bem superior até mesmo em relação aos outros 2 novos
anticoagulantes orais dabigatrana e rivaroxabana.
7) A excreção da medicação é limitada à 25% hepática, o que minimiza a limitação
de uso em pessoas com algum comprometimento da função hepática.
8) A mediana de seguimento do estudo foi de 1.8 anos. A mesma questão de
limitação de dados de efetividade são aplicáveis para o estudo com apixabana.
9) Apesar dos resultados favoráveis com o uso da apixabana em relação a varfarina
e até em relação aos outros novos anticoagulantes orais, vale ressaltar que o FDA
ainda não aprovou a apixabana 5 mg para uso em pacientes com fibrilação atrial até
o momento da finalização deste parecer. O que se noticiou recentemente56 foi que o
FDA solicitou informações adicionais de gerenciamento e verificação de dados do
estudo ARISTOTLE. O Comitê de Análise independente dos dados, da
Universidade Duke se manifestou contra a posição do FDA, afirmando que o estudo
tem alta qualidade e que as análises foram realizadas de forma independente dos
fabricantes da medicação, Bristol-Myers Squibb/Pfizer. Já os fabricantes amenizam
a atual situação, enfatizando que o FDA não solicitou a realização de novos estudos
de eficácia e segurança. Adicionalmente, nenhum outro país, incluindo o Brasil,
registrou a medicação para uso em pacientes com fibrilação atrial até o fechamento
deste parecer.
APIXABANA
O estudo ARISTOTLE tem forte validade interna. O estudo foi cego para ambas
as medicações, apixabana e varfarina, utilizando uma técnica de medicação de RNI
placebo, o que agrega qualidade metodológica quando comparado com o estudo RELY.
Os desfechos primário e secundários de eficácia foram analisados por intenção de tratar.
As análises dos desfechos de segurança consideraram os eventos que ocorreram nos
pacientes que tomaram pelo menos 1 medicação até 2 dias após a sua descontinuação.
As principais vantagens da medicação são comuns aos novos anticoagulantes orais,
como menor quantidade de interações medicamentosas que a varfarina, a não exigência
de monitoramento frequente dos níveis de RNI, menor efeito anticoagulante em casos
de sangramento. Entretanto, é necessário considerar a ausência de dados de efetividade,
de aderência, de antídoto para seu efeito anticoagulante, espectro restrito de pacientes
com fibrilação atrial (que não permite extrapolar os resultados para outros perfis de
população com fibrilação atrial, como por exemplo, pacientes muito idosos, com
comprometimento renal ou doença valvar associada, etc), e, principalmente o alto custo
do tratamento em relação à varfarina.
RECOMENDAÇÃO GERAL AO USO DOS NOVOS
ANTICOAGULANTES ORAIS.
Os 3 estudos de fase III que avaliaram a eficácia e segurança dos respectivos
novos anticoagulantes orais tiveram como objetivo comprovar a não-inferioridade
destas medicações em relação à varfarina. Todos eles demonstraram ser não-inferiores
e, para alguns desfechos, foram até superiores, conforme descrito anteriormente, de
forma individualizada para cada medicamento.
Evidências que comparassem a eficácia e segurança entre os novos
anticoagulantes orais deveriam ser investigas por meio de um único estudo de forma
direta (os chamados estudos head-to-head), porém não há registro atual de um estudo
desta natureza. Na ausência de uma comparação direta das medicações, a melhor
estimativa passa a ser uma comparação indireta, quando utilizado um comparador
comum entre os diferentes estudos primários57. A qualidade desta evidência é adequada
quando os estudos incluídos na análise de comparação indireta são homogêneos em
relação ao perfil de população incluída, intervenções e co-intervenções dos estudos,
definições de desfechos e qualidade metodológica. A análise indireta da eficácia e
segurança relativa destas tecnologias foi realizada por Lip e col.58 e seus achados serão
considerados e discutidos a seguir neste parecer, apesar dos estudos primários utilizados
não possuírem a homogeneidade desejada para este tipo de análise.
Neste sentido, o estudo ROCKET AF incluiu pacientes com perfis que mais
diferiram dos demais estudos: incluiu pacientes com a maior média de idade (73 anos
versus 70 e 71 anos), com maior risco para AVC (média CHADS2 3,5 versus 2.1 nos
demais estudos) e maioria dos pacientes em prevenção secundária (55%). Ainda,
excluiu pacientes com CHADS2 ≤1, que, nos demais estudos, perfizeram em torno de
30% dos pacientes incluídos. A prevalência de ICC prévio, diabetes e hipertensão
também foi maior no estudo ROCKET AF. Ainda, é o estudo em que foi obtida a menor
média percentual de tempo dos pacientes que permaneceram dentro do intervalo
terapêutico da varfarina (55% do período de seguimento do estudo). O estudo RELY
teve o maior percentual de pacientes com fibrilação atrial do tipo paroxística (32,8%
versus em torno de 15 a 17% nos demais estudos). As proporções de pacientes com
infarto do miocárdio prévio e uso prévio de aspirina foram similares entre os três
estudos.
Enquanto o estudo ROCKET AF e ARISTOTLE foram duplo-cegos, duplodummy, o estudo RELY foi aberto para o grupo alocado para varfarina.
Os 3 estudos definiram o mesmo desfecho primário de eficácia (combinado de
AVC e embolismo sistêmico). Para o desfecho primário de segurança, o estudo RELY e
ARISTOTLE definiram como sangramento maior
de acordo com os critérios da
Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia. Já o estudo ROCKET AF definiu
como desfecho combinado de “sangramento maior e não maior clinicamente relevante”.
Considerando as limitações decorrentes da heterogeneidade dos 3 estudos
primários, as análises de comparação indireta dos novos anticoagulantes orais na
fibrilação atrial realizada por Lip e col.59 nos permitem obter algumas estimativas
importantes acerca da eficácia e segurança destas novas tecnologias entre si, para os
desfechos que foram comumente reportados pelos estudos, comentadas conforme:
Para avaliação do efeito de qualquer novo anticoagulante oral em relação à
varfarina, foi realizada uma análise das médias ponderadas dos efeitos. Considerando a
dose de 150 mg da dabigatrana, os novos anticoagulantes estiveram associados com
redução de hazard ratio de 21% no desfecho primário de eficácia (AVC e embolismo
sistêmico), redução de hazard ratio de 23% no AVC total e redução do hazard ratio de
53% no AVC hemorrágico em relação à varfarina. Ainda, a mortalidade total foi menor
com o uso de qualquer novo anticoagulante oral (redução de hazard ratio de 12%), bem
como sangramento maior (redução de hazard ratio de 13%) e sangramento
intracraneano (redução de hazard ratio de 51%).
Para a comparação de eficácia e segurança entre os novos anticoagulantes, a
apixabana foi comparada à dabigatrana 110mg, à dabigatrana 150 mg e à rivaroxabana.
Adicionalmente, a dabigatrana 110 mg e a dabigatrana 150 mg foram comparadas à
rivaroxabana.
Na análise de eficácia relativa entre a apixabana e a dabigatrana, em ambas as
doses (110 e 150 mg), não houve diferença estatisticamente significante no risco de
nenhum evento de eficácia. Quando comparada a eficácia relativa entre a apixabana e a
rivaroxabana, não houve diferença no risco entre os principais eventos de eficácia,
exceto no desfecho embolismo sistêmico, que foi maior com o uso da apixabana [HR
3,78 IC 95% (1,16-12.31)]. Quando analisado a eficácia relativa da dabigatrana 110 mg
comparada à rivaroxabana, não houve diferenças nas estimativas de efeito para os
eventos de eficácia, exceto em relação ao infarto agudo do miocárdio, que foi maior
com o uso da dabigatrana 110 mg [HR 1,59 IC 95% (1,07-2,37)]. Por outro lado,
quando comparada a eficácia relativa da dabigratana 150 mg com a rivaroxabana, o uso
de dabigatrana 150 mg reduziu o risco para o desfecho primário de eficácia [HR 0,74 IC
95% (0.56-0,97)] e AVC hemorrágico [HR 0,44 IC 95% (0,20-0,96)] e também teve o
risco aumentado em 57% para infarto agudo do miocárdio [HR 1,57 IC 95% (1,052,33)].
Na análise de segurança relativa entre a apixabana e a dabigatrana 110 mg, não
houve diferença no risco para nenhum evento. Já na comparação entre a apixabana e a
dabigatrana 150 mg, houve uma redução no risco de sangramento gastrointestinal com o
uso da apixabana [HR 0,59 IC95% (0,42-0,83)], bem como no sangramento
extracraniano/não-classificado [HR 0,74 IC95% (0,59-0,920)]. Quando analisado a
segurança relativa da apixabana em relação à rivaroxabana, houve uma redução no risco
de sangramento maior [HR 0,66 IC 95% (0,54-0,81)] e sangramento maior/não-maior
clinicamente relevante [HR 0,66 IC 95% (0,58-0,75)]. Na comparação relativa entre
dabigatrana 110 mg e rivaroxabana, houve uma redução no risco de sangramento maior
[HR 0,77 IC 95% (0,63-0,94)] e sangramento intracraneano [HR 0,46 IC 95% (0,270,80)] Na comparação relativa da dabigatrana 150 mg e rivaroxabana, não houve
diferenças nos riscos para os desfechos reportados por ambos os estudos.
A tabela abaixo é a tradução do resumo das estimativas de comparação indireta entre as
medicações, conforme descritas no texto:
Apixabana e
Dabigatrana 110 mg
HR
IC 95%
DESFECHOS DE
EFICÁCIA
AVC ou embolismo
sistêmico
AVC
AVC Isquêmico ou
não identificado
AVC Hemorrágico
DESFECHOS
MORTALIDADE
Mortalidade total
Mortalidade vascular
OUTROS
DESFECHOS
Infarto Agudo
Miocárdio
Embolismo
Pulmonar
DESFECHOS
SANGRAMENTO
Sangramento maior
Maior ou não maior
clinicamente
relevante
Sangramento risco
vida
Sangramento
intracraneano
Sangramento
gastrointestinal
Extracraneano ou
não classificado
Apixabana e
Dabigatrana 150 mg
HR
IC
95%
Apixabana e
Rivaroxabana
HR
IC 95%
Dabigatrana 110 mg e
Rivaroxabana
HR
IC 95%
Dabigatrana 150 mg e
rivaroxabana
HR
IC 95%
0,88
(0,67-1,15)
1,22
(0,91-1,62)
0,90
(0,71-1,13)
1,02
(0,79-1,32)
0,74
(0,56-0,97)
0,86
0,83
(0,65- 1,14)
(0,61- 1,13)
1,23
1,21
(0,92-1,66)
(0,88-1,67)
0,93
0,98
(0,71-1,22)
(0,72-1,33)
1,08
1,18
(0,81-1,44)
(0,86-1,62)
0,75
0,81
(0,56-1,02)
(0,58-1,13)
1,65
ND
(0,81- 3,34)
1,96
ND
(0,94-4,08)
0,86
3,78
(0,48-1,57)
(1,16-12,31)
0,53
ND
(0,25-1,12)
0,44
ND
(0,20-0,96)
0,98
ND
(0,83- 1,16)
1,01
ND
(0,85-1,20)
1,05
ND
(0,84-1,30)
1,07
1,01
(0,85-1,34)
(0,78-1,31)
1,04
0,96
(0,82-1,30)
(0,74-1,24)
0,68
(0,45- 1,03)
0,69
(0,46-1,05)
1,09
(0,74-1,60)
1,59
(1,07-2,37)
1,57
(1,05-2,33)
0,62
(0,17-2,20)
0,48
(0,14-1,68)
ND
0,86
ND
(0,7-1,06)
ND
0,74
ND
(0,61-0,91)
0,66
0,66
ND
ND
ND
1,35
(0,79-2,32)
1,05
(0,63-1,76)
0,63
0,81
(0,57-1,15)
0,59
(0,42-0,83)
ND
ND
ND
0,84
(0,67-1,05)
0,74
(0,59-0,92)
ND
ND
ND
ND
(0,54-0,81)
(0,58-0,75)
ND
(0,39-1,01)
ND
0,77
ND
(0,63-0,94)
0,89
ND
(0,73-1,09)
1,36
(0,82-2,27)
1,62
(0,97-2,70)
0,46
(0,27-0,80)
0,60
(0,35-1,01)
Tradução da tabela de desfechos apresentada no estudo de Lip e col 26.
Considerando os dados da comparação indireta dos novos anticoagulantes orais,
parece haver uma equivalência de efeitos entre a apixabana e dabigatrana 110 mg, tanto
para desfechos de eficácia quanto para desfechos de segurança. Na comparação entre a
apixabana e a dabigatrana 150mg, parece haver uma equivalência de eficácia entre as
duas medicações e uma pequena superioridade da apixabana em relação aos desfechos
de segurança, já que o sangramento gastrointestinal e extracraniano foram menores com
o uso da apixabana. A rivaroxabana foi o novo anticoagulante oral que apresentou as
estimativas de efeitos menos favoráveis, principalmente em relação aos desfechos de
segurança. Neste sentido, o risco de eventos relacionados à sangramento é maior com o
uso da rivaroxabana do que com o uso da apixabana e dabigatrana 110mg e é
equivalente ao risco com o uso da dabigatrana 150 mg. Entretanto, perde em eficácia
para a dabigatrana 150 mg, em relação ao desfecho primário e AVC hemorrágico.
Além dos dados de eficácia e segurança, os três novos anticoagulantes
compartilham características similares que contribuem com a graduação da força de
recomendação para estas novas tecnologias: Como vantagens, a não necessidade de
monitoração do efeito anticoagulante de rotina; redução significante das interações
medicamentosas e alimentares que ocorrem com o uso da varfarina; efeito
anticoagulante facilmente revertido, dado que as meia-vidas das medicações são curtas.
Como desvantagens, ausência do efeito anticoagulante em caso de baixa aderência ao
tratamento (devido a meia-vida curta das medicações); ausência de antídoto ou
procedimentos bem estabelecidos para a reversão de seus efeitos anticoagulantes em
casos de sangramento ou situações de emergência; ausência de dados de efetividade e
prática clínica por serem medicamentos novos, principalmente relativos à apixabana e
rivaroxabana. Adicionalmente, doses menores são sugeridas em casos de pacientes
muito idosos ou com comprometimento renal grave. Entretanto, pacientes renais graves
foram excluídos destes estudos e uma pequena parcela dos pacientes incluídos eram
idosos maiores de 80 anos. Faltam dados de eficácia e segurança para este perfil de
população. Também não foram estudados pacientes com fibrilação atrial e doença
valvar associada, o que prejudica a validade externa dos achados. O principal fator que
enfraquece a força da recomendação é o custo do tratamento, muito superior à varfarina.
Os estudos foram originalmente desenhados para serem não-inferiores à varfariana
e apenas a dabigatrana 150 mg e a apixabana 5 mg foram superiores para alguns
desfechos nos estudos originais. Entretanto, o incremento da estimativa de efeito é
discreta e o impacto do custo e sua relação custo-efetividade deve ser estudado. Talvez
a redução de risco mais importante seja no AVC hemorrágico, da ordem de 53% com o
uso dos novos anticoagulantes. Entretanto, devemos considerar que a utilização de
anticoagulante na fibrilação atrial tem como objetivo prevenir AVC isquêmico e a
dabigatrana 150 mg, que se mostrou superior à varfarina, refere-se ao desfecho
combinado de AVC isquêmico ou desconhecido, que não permite concluir sua
superioridade para o AVC especificamente isquêmico. O perfil de segurança, de uma
maneira geral, é superior à varfarina, o que representa uma forte vantagem ao uso da
varfarina. Entretanto, só a dabigatrana 110 mg foi superior à varfarina para o desfecho
mais relevante de sangramento maior. É necessário confrontar esses achados de
segurança com os dados de mundo real, que reflitam a prática clínica e atestem a
validade externa dos resultados destes estudos. Neste sentido, estudos observacionais de
seguimento de longo prazo são fortemente desejáveis.
Em conclusão, considerando o perfil de eficácia e segurança, o uso dos novos
anticoagulantes orais parecem ser promissores na prevenção de AVC em pacientes com
fibrilação atrial de origem não valvar. Entretanto, é necessário a realização de estudos
de custo-efetividade, bem como dados de efetividade provenientes de estudos
observacionais com número relevante de pacientes, para que se possa sugerir a
incorporação de tais tecnológicas no âmbito do Sistema único de Saúde.
Recomendação final: Recomendação fraca a favor das tecnologias.
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Atrial Fibrillation
Atrial Fibrillation
ANEXOS
ANEXO 1 – FLUXO SELEÇÃO DOS ESTUDOS
Fluxograma Seleção dos Estudos
Publicações identificadas através
da pesquisa nas bases de dados
(n =1031 )
Publicações adicionais identificadas
por meio de outras fontes
(n = 0 )
Publicações após a remoção das duplicatas
(n =623 )
Publicações selecionadas
(n = 10 )
Estudos incluídos
(n = 4 )
Artigos com texto completo
excluídos, com justificativas
(n = 6 )
1 revisão sistemática: a
metanálise não poderia ter
sido realizada entre
diferentes classes de
medicamento
2 ECR por avaliarem a
ximelagatrana,
descontinuada do mercado
por hepatotoxicidade
2 estudos em andamento
1 estudo finalizado, porém
sem dados publicados

Avaliação Múltipla de Tecnologias

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