portadores de filariose bancroftiana

1
MARIA ELIETE PINHEIRO
AVALIAÇÃO RENAL DE PACIENTES PORTADORES DE FILARIOSE
BANCROFTIANA
Tese apresentada à Escola Paulista de
Medicina - UNIFESP para obtenção
de Título de Doutor em Medicina.
Curso
de
Pós-Graduação
em
Nefrologia
Orientador: Prof. Dr. Nestor Schor
Coordenador:
Ajzen
SÃO PAULO
1998
Prof.
Dr.
Horácio
2
Tese elaborada na Disciplina de
Nefrologia da Escola Paulista de
Medicina durante Curso de PósGraduação
em
Nefrologia
e
apresentada como requisito parcial
para obtenção de Título de Doutor
em Medicina.
Orientador:
Prof. Dr. Nestor Schor
Apoio financeiro:
FAPEAL e CAPES - PICD
3
“De tudo ficaram 3 coisas:
- a certeza de que estava sempre
começando,
- a certeza de que era preciso continuar e
- a certeza de que seria interrompido antes
de terminar.
Fazer da interrupção um caminho novo,
Fazer da queda um passo de dança,
do medo uma escada,
do sonho uma ponte,
da procura um encontro. “
Fernando Sabino
4
Dedicatória
À Elpidio, meu pai (in memorian), pela sua dedicação à minha
formação, que sempre foi uma de suas metas principais e pelo amor
incondicional que ajudou a me tornar o ser humano que sou.
À minha mãe Luiza, que à sua maneira peculiar sempre esteve
presente durante a elaboração desta tese cuidando de minhas filhas com
extremo amor e dedicação, o que me possibilitou trabalhar com maior
tranquilidade.
À Maurício, companheiro e cúmplice de todos os momentos nos
últimos 10 anos que, com seu amor, vem lapidando a “obra” de meus
pais. Mais ainda por ter me proporcionado a maior felicidade que pude
experimentar até o momento: tornar-me mãe de Maíra e Morgana, o que
completou sua tarefa de me tornar mulher. O fato de vocês
compartilharem suas vidas comigo me faz melhor e mais feliz a cada dia.
À Maíra e Morgana, fonte constante de amor e inspiração e razão
maior da minha existência, pela paciência com que têm suportado as
minhas ausências.
Aos irmãos Dinho e Neive, assim como seus familiares: Tânia,
Lívia, Murilo, Waldo, Ewerton, Ellen e Evelyn pelo amor com que
suprem e que me dá forças para seguir em frente.
Ao meu orientador Prof. Dr. Nestor Schor que acreditou na minha
capacidade de elaboração deste trabalho à distância e demonstrou que
sabe ser não apenas um profissional de reconhecido saber científico, mas
também um ser humano afetuoso e leal.
5
Agradecimentos
Aos Profs. Drs. Oswaldo Luiz Ramos, Horácio Ajzen e Sérgio
Reynaldo Stella pela oportunidade de ter realizado minha formação
nefrológica na Escola Paulista de Medicina o que, sem dúvida, orientou
as diretrizes da minha vida profissional, fornecendo-me os alicerces
necessários para reproduzir os ensinamentos que me foram transmitidos,
dando-me autonomia para adquirir e/ou produzir novos conhecimentos e,
acima de tudo, capacidade para beneficiar os pacientes que me forem
confiados. Em especial ao Prof. Dr. Horácio Ajzen por ter me estimulado,
mais uma vez, no início deste trabalho e pelo apoio constante durante
todos estes anos.
Ao meu orientador Prof. Dr. Nestor Schor, exemplo de dedicação
ao trabalho, que me iniciou na carreira científica “contaminando-me”
com seu amor à ciência, sentimento este que não nos deixa esmorecer
quando temos que percorrer os árduos caminhos da universidade
brasileira.
À Profa. Dra. Maria Almerinda V. F. Ribeiro Alves, que com
prontidão e incondicionalmente se dispôs a realizar as leituras do material
histopatológico e pelas opiniões valiosas que muito colaboraram na
dissertação desta tese, tendo sido emitidas com humildade e alto nível de
conhecimento.
Ao Prof. Dr. Emmanuel de Almeida Burdmann pela revisão
cuidadosa e profissional, de grande valia e à sua esposa Lívia, pela
correção do inglês. À ambos pela amizade e pela pronta colaboração
quando solicitados.
À Profa. Dra. Celina Maria Costa Lacet pela agudeza de raciocínio
na análise da metodologia e elaboração dos textos, que muito
contribuíram para a redação final deste trabalho. Ainda pela realização
6
dos exames ultra-sonográficos nos pacientes estudados e, acima de
tudo, pela amizade e afeto que tenho o privilégio de partilhar e pelo
carinho com que realizou esta revisão, como se fosse seu próprio
trabalho.
Aos Profs. Drs. Gilberto Fontes e Eliana Rocha, responsáveis pelo
estudo da filariose em Alagoas, pelos pacientes cedidos sem os quais
nada teria sido possível, pelo apoio técnico e laboratorial, pelo
fornecimento da DEC, pela colaboração quando solicitados, pela revisão
da tese e pela amizade.
Ao Dr. João Pereira Neto, amigo-irmão, pela realização das
punções-biópsias, pelo afeto, convívio agradável e apoio incondicional
que se traduz em uma palavra: amizade.
Ao Dr. Dimas Carnaúba Jr. por ter me estimulado a estudar
filariose e pelo carinho constante durante o desenrolar deste trabalho.
Ao Prof. Jairo Calado Cavalcante, pela realização da análise
estatística e pela disponibilidade sempre que solicitado, o que facilitou
muito o trabalho conjunto.
À Profa. Terezinha Callado pelo fornecimento de material para
fixação da microscopia eletrônica e pelo treinamento da aluna Cynthia
Farias
Fernandes
para
fazer
o
procedimento.
À
ambas
pela
disponibilidade e boa vontade.
Aos meus alunos de iniciação científica que participaram da coleta
de dados: Fernando Fireman, Alberto Pereira Madeiro, Myrna Serapião
dos Santos, Joelma Matias Sales, Syrly Correia da Silva e André
Marcondes Pereira, sem os quais não teria sido possível a realização deste
trabalho. Em especial à Fireman, Alberto e Myrna pela amizade,
cumplicidade e afeto que se estabeleceram durante este período e que se
tornou duradouro. À Myrna ainda pela acolhida em São Paulo, partilhada
por Alberto, Emily, Valéria e Saulo.
7
Ao Prof. Dr. Aparecido Bernardo Pereira e o técnico Marcelo
de Souza Silva do setor de estudos de nefrites, pela dosagem de RBP e
microalbuminúria.
À amiga Sandra Coelho que muito me estimulou no início da
redação da tese, oferecendo-me sua residência para que eu pudesse fugir
da rotina diária e ter tranquilidade para escrever. Ainda pela torcida
constante, apesar dos entreveros do caminho.
Ao Prof. Carlos Conce e Dra. Carolina Bertand pelos ensinamentos
de comunicação verbal e pela amizade que tive o privilégio de angariar.
À Rosalina Soares, Wilker Soares e Jailson Ramos pela constante
disponibilidade, profissionalismo com que me atendem, acolhida nas
minhas vindas à São Paulo, torcida que fazem pelo meu sucesso e,
finalmente, pela amizade que me dispensam.
Aos colegas do Departamento de Clínica Médica, por cobrirem
minhas ausências, em especial ao Dr. Fernando Ressurreição.
Aos amigos Ludenulfo Cruz Lacet, Rosana Vilella, Luciana O.
Sampaio, Maria Ermecília A. Melo, Márcia Zoghbi Cruz, Maria Alayde,
Ebeveraldo A. Gouveia, Vicente de P.Teixeira, Mário Ronalsa, Carlos A.
Baía, Francisco Disnaldo, Clara e Míriam Boim pelo incentivo e apoio.
À Carlos e Josefa Roriz pela torcida constante e pelo afeto. À
Josefa ainda pela revisão de português, pela paciência com que me escuta
e pelo carinho, que foram imprescindíveis durante este período.
Às “Meninas do CSAU” e aos amigos do SPA Engenho do Corpo
que me proveram de alegria e energia suficientes para terminar mais esta
jornada.
Finalmente, mais uma vez, à minha fonte maior de inspiração:
Maurício, Maíra e Morgana por estarem ao meu lado me estimulando
constantemente e terem suportado o meu afastamento involuntário mas
necessário.
8
RESUMO____________________________________________________________1
IX - SUMMARY _______________________________________________________3
I. INTRODUÇÃO _____________________________________________________5
I.1. GERAL:_____________________________________________________________ 5
I.2. EPIDEMIOLOGIA ___________________________________________________ 5
I. 3. O PARASITO _______________________________________________________ 7
I.4. ASPECTOS CLÍNICOS _______________________________________________ 8
I.4.1 - ALTERAÇÕES RENAIS ___________________________________________ 15
I.5. DIAGNÓSTICO _____________________________________________________ 23
I.5.1. - Diagnóstico Parasitológico (direto)_________________________________________23
I.5.2 - Imunodiagnóstico _______________________________________________________24
1.5.3 - Linfocintilografia:_______________________________________________________25
1.5.4- Ultra-sonografia: ________________________________________________________25
I.5.5 - Outros exames laboratoriais ______________________________________________26
I.6. TRATAMENTO _____________________________________________________ 27
1.6.1. Tratamento com DEC: ___________________________________________________27
1.6.2. Tratamento com outras drogas: ____________________________________________30
1.6.3. Tratamento cirúrgico: ____________________________________________________30
II- OBJETIVOS ______________________________________________________32
III - CASUÍSTICA E MÉTODOS ________________________________________32
III.1 – Seleção dos pacientes: ______________________________________________ 32
III.2 - GRUPO I – Microfilarêmicos pré, durante e após tratamento._____________ 33
III.2.1 - Seleção dos pacientes: __________________________________________________33
III.2.2 - Avaliação antes do tratamento (AT) e durante o curso com DEC(DT). __________34
III.2.3 - Avaliação após o tratamento (PT). ________________________________________34
III.2.4 – Métodos de dosagem laboratorial - _______________________________________35
III.2.5 - Imagem: _____________________________________________________________38
III.2.6 - Avaliação da histopatologia renal: ________________________________________38
III.3 - GRUPO II - CONTROLE -__________________________________________ 39
III.4 - ANÁLISE ESTATÍSTICA __________________________________________ 39
IV – RESULTADOS___________________________________________________41
IV.1 – Seleção de pacientes________________________________________________ 41
IV.2 - GRUPO I – Microfilarêmicos assintomáticos ___________________________ 41
IV.2.1 - Avaliação antes do tratamento (AT) e durante o curso com DEC (DT).__________41
IV.2.2 - Avaliação após (PT) o uso da DEC (com 01, 03, 06, 12, 18 e 24 meses) ___________45
IV.3 - Grupo II - Controle ________________________________________________ 48
V - GLOSSÁRIO - TABELAS E GRÁFICOS________________________________50
VI – DISCUSSÃO ____________________________________________________67
VII – CONCLUSÃO __________________________________________________75
X - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ___________________________________77
VIII - APÊNDICE ____________________________________________________93
1
RESUMO
As manifestações clássicas de filariose ocasionadas por Wuchereria
bancrofti são aquelas associadas com dano linfático; com hiperresponsividade ao
parasito ou estado assintomático no qual microfilária é encontrada na circulação
periférica.
Tem havido vários relatos de ocorrência de anormalidades renais em
pacientes com infecção filarial. Para determinar doença renal nesta patologia,
estudamos indivíduos microfilarêmicos antes (AT), durante (DT) e após (PT) o
tratamento com Dietilcarbamazina (DEC) ( 6mg/Kg/dia, dose única oral, durante
12 dias).
Foram avaliados 96 microfilarêmicos assintomáticos, entre os quais 23
foram submetidos a investigação mais minuciosa. Os pacientes foram
selecionados randomicamente, sendo 04 (17,4%) mulheres e 19 (82,6%)
homens, com 20 + 8 (X + DP) anos. Todos os indivíduos foram avaliados clínica
e laboratorialmente AT, no 5o. e 11o. dias de DEC, sob regime de internação.
Eles também foram avaliados com 1, 3, 6, 12, 18 e 24 meses após tratamento.
Avaliação diagnóstica: uroanálise; proteinúria de 24 h; microfilaremia;
microfilarúria; creatinina; clearance de creatinina; uréia; microalbuminúria;
“Retinol Binding Protein” (RBP); C3 e C4; eletroforese de proteínas séricas;
hemograma e protoparasitológico. Raio-X simples de abdome e ultra-sonografia
renal e de vias urinárias também foram realizados em todos os pacientes e
biópsia renal em 10 deles.
Um grupo controle de 10 indivíduos, com 25
+
2 anos foi submetido aos
mesmos procedimentos, exceto à biópsia renal.
Todos os pacientes eram assintomáticos AT. A microfilaremia AT era
10,9
+
15,8 (X
+
DP) mf/ 20 µl mas todos os pacientes negativaram 6 meses
depois. A microfilarúria foi positiva em 01 paciente. A função renal era normal
2
em 100% dos pacientes, persistindo desta forma PT. Hematúria transitória
foi observada em 01 paciente DT.
O grupo controle mostrou função renal normal
e
proteinúria
quantitativamente em níveis normais AT, DT e PT em todos os casos.
Diferentemente, excreção de proteína urinária foi 303,8
+
168,7* (X
+
DP)
mg/24h AT; 335,9 + 300,8* no 5o.; 280,4 + 195,1* no 11o. dia e 304,9 + 204,9*;
211,5
+
114,3*; 142,8
+
67,3; 325,3
+
165,7; 302,3
+
193,1*; 256,3
+
156,6 *
mg/24h no 1o. , 12o., 18o. e 24o. meses de avaliação, respectivamente (p < 0,05 vs
grupo controle). Portanto, tratamento com DEC não modificou o perfil da
proteinúria.
RBP
foi
normal
em
20
indivíduos
com
proteinúria.
Microalbuminúria estava discretamente aumentada e elevou-se significantemente
DT, persistindo assim PT.
Como a proteinúria persistiu, biópsia renal foi realizada em 10 pacientes.
As alterações renais encontradas foram atrofia tubular focal discreta,
glomeruloesclerose isolada e fusão focal discreta de pedicelos. Nosso estudo
evidenciou proteinúria discreta, provavelmente de origem glomerular e o
tratamento não alterou seus níveis, o que permite inferir a importância deste
achado em áreas endêmicas de filariose.
3
IX - SUMMARY
The classic manifestations of filariasis caused by Wuchereria Bancrofti
are those associated with lymphatic damage; with hyperresponsiveness to the
parasite or an asymptomatic state in which microfilariae are found circulating in
the blood.
There have been several case reports describing the occurrence of renal
abnormalities in patients with filarial infections.
To determine renal disease in this pathology, we studied microfilaremic
individuals before (BT), during (DT) and after treatment (AT) with
Diethilcarbamazine (DEC). There were 96 asymptomatic microfilaremic
individuals, among them 23 were evaluated in more detail, they were studied
BT, DT and AT with DEC (6mg/Kg/day, single oral dose / 12 days).
The patients were selected randomly, 04 (17,4%) females and 19 (82,6%)
males 20 + 8 (X + DP) years old. All individuals were evaluated laboratorial and
clinically: BT, in the 5
th
and 11 th days of DEC, during admission. They were
also evaluated 01, 03, 06, 12, 18 and 24 months after treatment.
Laboratorial evaluation: urinalysis; 24 hour proteinuria; microfilaremia
and microfilaruria determinations; serum creatinine and creatinine clearance;
microalbuminuria; “Retinol binding Protein” (RBP); C3
and C4; protein
electrophoresis; hemogram; feces analysis. Abdominal radiographs and renal
ultrasound were also performed in all patients and renal biopsy in 10.
A control group of 10 individuals 25
+
2 (X
+
DP) years old were
submitted to the same procedures, except to the renal biopsy.
All patients were asymptomatic BT. The mean microfilaremia BT was
10.9 + 15.8 (X + DP) mf/20 µl but all patients were negative after 06 months. The
microfilaruria determination was positive in 01 patient. The renal function was
normal in 100% of the patients, persisting in this way AT. Transitory haematuria
was observed in 01 patient DT.
4
The control group showed normal renal function and proteinuria in
normal levels BT, DT and AT in all cases. Differently, mean proteinuria
excretion was 303.8
+
168.7* (X
+
DP) mg/24h BT; 335.9
+
300.8* in the 5 th;
280.4 + 195.1* in the 11 th day and 304.9 + 204.9*; 211.5 + 114.3*; 142.8 + 67.3;
325.3 + 165.7; 302.3 + 193.1*; 256.3 + 156.6 * mg/24h in the 1 th, 12 th, 18 th and
24 th months of evaluation, respectively (* p < 0.05 vs control group). Thus, DEC
treatment did not modify the profile of the proteinuria. RBP was determined in
20 individuals with proteinuria and disclosed normal results. Microalbuminuria
was lightly increased BT and raised significantly DT, persisting like this AT.
Therefore, as the proteinuria persisted, renal biopsy was carried out in 10
patients. The renal alterations found were focal tubular atrophy, isolated
glomerular sclerosis and focal foot process “fusion”. Our study showed
proteinuria in mild levels in the most of the patients, probably of glomerular
origin and the treatment did not alter their levels, it becomes important in
endemic areas of filariasis.
5
I. INTRODUÇÃO
I.1. GERAL:
A filariose linfática consiste numa doença produzida por helmintos da
classe Nematoda das espécies Wuchereria bancrofti, Brugia malayi e Brugia
timori. Apenas a primeira espécie tem relevância médica nas Américas, podendo
ser encontrada no Haiti, Costa Rica, República Dominicana, Trinidad e Tobago,
Suriname, Guiana e Brasil
(39,104)
. A doença manifesta - se de diversas maneiras,
desde formas assintomáticas até quadros bem caracterizados como hidrocele e
elefantíase
jovens,
(37,89,104)
sendo
. A filariose bancroftiana acomete principalmente adultos
que
em
áreas
endêmicas
serve
como
indicador
de
subdesenvolvimento pois, na sua forma crônica, constitui-se de doença
prolongada e debilitante, com importantes conseqüências sociais, econômicas e
individuais para as populações afetadas
(104)
.
A associação entre filariose bancroftiana e doença renal ainda necessita de
melhor caracterização. Existem na literatura relatos da ocorrência de
glomerulonefrites na vigência de doença filarial, bem como de hematúria e/ou
proteinúria (sem quilúria associada)
(22,30)
. O esclarecimento desta possível
associação tem importância relevante no diagnóstico de doença renal com
etiologia desconhecida em áreas endêmicas para filariose bancroftiana, pois a
alteração renal pode ser uma expressão desta patologia.
I.2. EPIDEMIOLOGIA
A doença é endêmica em várias regiões tropicais, englobando as Américas,
Leste do Mediterrâneo, Sudeste Asiático, África e Ilhas do Pacífico, com cerca de
72,8 milhões de indivíduos portadores de filariose linfática bancroftiana em todo o
mundo, segundo estimativa da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 1992
(104)
. Esta prevalência parece estar subestimada e o número real pode estar em
6
cerca de cem milhões de pessoas infectadas, sendo que parte significativa
delas já exibe sinais de doença aguda e/ou crônica (29).
No Brasil a filariose linfática por W. bancrofti foi provavelmente
introduzida pelo tráfico de escravos
(73)
. Em inquéritos hemoscópicos no período
de 1950 a 1956 foi encontrada filariose bancroftiana autóctone, ou seja, adquirida
na própria região, em Manaus(AM), Belém(PA), Recife(PE), Maceió(AL),
Salvador(BA), Castro Alves(BA), Florianópolis(SC), Barra da Laguna(SC), Porto
Alegre(RS) e São Luís(MA)
(86)
. Atualmente somente três áreas são consideradas,
pelo Ministério da Saúde, com transmissão ativa em nosso país: a Região
Metropolitana de Recife (PE), englobando as cidades de Recife, Olinda e
Jaboatão, as cidades de Maceió (AL) e Belém (PA), sendo esta última considerada
o local de maior prevalência no início da década de 50
(29,39,64,104)
. Em Maceió, na
década de 50, foi realizado inquérito epidemiológico sendo encontrada uma
positividade de microfilarêmicos de 0,3% entre a população examinada
(21)
.
Em 1990, objetivando avaliar a prevalência de microfilarêmicos por W.
bancrofti na cidade de Maceió, foi realizado pelo Centro de Pesquisas Aggeu
Magalhães / FIOCRUZ (Recife/PE) em conjunto com Universidade Federal de
o
Alagoas e SUCAM/AL, um inquérito epidemiológico no 59 Batalhão de
Infantaria Motorizada. Entre 731 soldados examinados foram encontrados 2
microfilarêmicos, que eram autóctones de Maceió, com microfilaremia muito alta
para área onde a transmissibilidade estaria sob controle (27). A partir deste trabalho
foi iniciado um amplo inquérito hemoscópico através de amostragem em
municípios pertencentes a diferentes áreas fisiográficas do Estado de Alagoas
(Litoral, Zona da Mata, Agreste e Sertão). Em Maceió encontrou-se percentagem
o
o
de positividade de 0,7% em escolares do 1 e 2 graus, onde 84% dos casos estão
concentrados em apenas três bairros centrais e limítrofes, Jacintinho, Pitanguinha
7
e Feitosa, com prevalências de microfilarêmicos variando de 1,2 a 5,7%,
indicando distribuição focal da parasitose na capital alagoana
(39)
.
Em outras nove cidades de Alagoas localizadas em regiões fisiográficas
distintas, a realização de levantamento epidemiológico em parcela significativa da
população não constatou a presença de nenhum indivíduo microfilarêmico (43).
I. 3. O PARASITO
A W. bancrofti apresenta como único hospedeiro definitivo o homem (37,89).
Os vermes adultos (filárias) apresentam sexos distintos e habitam o sistema
linfático (vasos de transporte e linfonodos), produzindo embriões (microfilárias)
que se desenvolvem em mosquitos hematófagos, principalmente do gênero Culex,
que funcionam como hospedeiro intermediário
(37,41)
. No vetor, as microfilárias
(mf) sofrem 3 mudas e se transformam em larvas infectantes ou L3. Após nova
hematofagia, as larvas são depositadas na pele do indivíduo sadio e, por
movimentos ativos, através de solução de continuidade da pele, chegam ao
sistema linfático, onde sofrem duas mudas, transformando-se em vermes adultos,
cujas fêmeas liberam mf, reiniciando o ciclo (29).
O macho e fêmea são longos e delgados e encontram-se enrolados em
novelos, sendo que a fêmea é habitualmente um pouco maior (7 a 10 cm),
enquanto que o macho mede em torno de 4 cm. O número de vermes que formam
um novelo em um vaso linfático dilatado pode ser da ordem de uma vintena, com
predominância de fêmeas, na proporção de cinco para cada macho
(89)
.
As mf (Fig. 1a e 1b) são embriões resultantes do acasalamento dos vermes
adultos na circulação linfática. Seu tamanho varia de 250 a 300 µm de
comprimento, tendo a capacidade de movimentação ativa na circulação e habitam
a circulação sangüínea ao invés da linfática
(89)
. Uma característica peculiar das mf
é a chamada periodicidade no sangue periférico do hospedeiro, encontrada em
certas regiões endêmicas. Por razões desconhecidas, as mf localizam–se nos
8
capilares profundos da rede vascular dos pulmões durante o dia e ao anoitecer
migram para a circulação periférica (45). Em estudo realizado em nosso meio foi
observado periodicidade noturna com pico de microfilaremia entre 23h e 01h
(39,91)
. Em certas regiões da Ásia as mf não apresentam este tipo de
comportamento, não havendo periodicidade noturna, encontrando-se o parasito na
circulação periférica a qualquer momento do dia ou da noite. Vários fatores
podem modificar a duração do ciclo do hospedeiro intermediário, que é em média
de 21 dias
(41)
. O diagnóstico parasitológico é feito com métodos que visam a
detecção da mf no sangue periférico (103).
I.4. ASPECTOS CLÍNICOS
Após a penetração da L3 (larva infectante), a filariose linfática apresenta um
curso evolutivo variável, imprevisível e distinto, dependendo da zona endêmica
considerada e das características próprias do hospedeiro definitivo (25,76).
Didaticamente, após a penetração da larva infectante, a seqüência de
eventos é normalmente a seguinte: período pré-patente, microfilaremia
assintomática, filariose aguda e crônica. Esta seqüência geralmente não é
detectada pelo profissional médico
(25)
.
O período pré-patente é o intervalo entre a entrada das larvas infectantes
(L3) e o aparecimento de microfilaremia detectável, sendo estimado em alguns
meses (aproximadamente 7 - 9 meses). O período de incubação é o intervalo entre
a penetração de L3 e o aparecimento de quadro clínico, englobando o período prépatente e a microfilaremia assintomática e podendo variar entre 2 ou mais de 10
anos. Indivíduos microfilarêmicos podem permanecer neste estado pelo resto da
vida, devido ao equilíbrio imunológico entre parasita e hospedeiro
(25,89)
.
Na filariose bancroftiana há aspectos peculiares à resposta imune, celular
e/ou humoral, do hospedeiro. Os aspectos deste perfil imunológico de acordo com
DREYER (1989) são: 1. A filariose crônica (com exceção da eosinofilia pulmonar
9
tropical) é caracterizada por estado de hipo-resposta imunológica intensa aos
antígenos filariais, mais evidente nos pacientes com microfilaremia; 2. Existência
de parasitos vivos, durante anos, dentro do hospedeiro, eliminando antígenos e
originando imunocomplexos os quais provavelmente tem papel importante na
modulação da resposta imune; 3. Proeminente envolvimento da hipersensibilidade
imediata na resposta imune de determinados pacientes, o que é demonstrado pelos
altos níveis de IgE e eosinófilos sanguíneos (particularmente nos casos de
eosinofilia pulmonar tropical)
(25)
.
OTTESEN (1980) demonstrou que a patologia da bancroftose estaria
associada à agressão direta ou imunológica dos parasitas adultos (e seus
precursores L3) e das mf, levando a diferentes formas clínicas
(77)
. Entretanto,
DREYER (97) não considera as filárias como a causa direta da inflamação dos
vasos linfáticos, principalmente em membros inferiores, mas sim as repetidas
infecções secundárias por bactérias ou fungos induzidas pelo acometimento do
sistema imunológico. Neste caso, os indivíduos principalmente os do sexo
feminino, parecem estar predispostos a infecções de repetição em membros
inferiores por mal funcionamento do sistema linfático, previamente danificado
pela filariose. É a repetição desses ataques agudos, causados indiretamente pela
filária, que leva à elefantíase, antes atribuída à reação imunológica do hospedeiro
à infecção
(29)
.
Segundo Ottesen, existem duas vias para desenvolvimento de dano
linfático, as quais estão relacionadas com a presença ou não de microfilária na
circulação periférica:
- reação inflamatória mediada pela resposta imune do hospedeiro amicrofilarêmicos
- dano linfático não mediado imunologicamente - microfilarêmicos
10
A manifestação clínica da patologia filarial dependeria da resposta
imunológica do hospedeiro e do estágio do parasito envolvido. Os mecanismos
envolvidos nas diferentes respostas parecem refletir modelos de respostas por
citoquinas T diferentes. As publicações têm mostrado esta diferença de
suscetibilidade pode resultar de padrão de expressão das citoquinas do tipo Th1 e
Th2. As citoquinas Th1, compostas pelo IFN-Y, IL-2, INF-β, tem funções próinflamatórias, com ativação de macrófagos, hipersensibilidade tipo retardada,
fixação de Ac. O grupo das citoquinas Th2, formado por IL-4, IL-10 e IL-13,
provocam a supressão de macrófagos, elevação de IgE e IgG1, ativação de
eosinófilos e basófilos, apresentando atividades anti-inflamatórias
(78,101)
. A
expressão de um ou outro grupo de citoquinas pode estar associado com a
capacidade de diferenciação da resposta imune do hospedeiro. Pacientes
assintomáticos, os “microfilarêmicos assintomáticos”, que têm sido previamente
descritos como imunossuprimidos com relação à sua geração de resposta imune
pró-inflamatória (tipo-Th1) ao antígeno parasitário (Ag), são agora reconhecidos
como receptivos ao Ag, mas para produzir citoquinas e mediadores que tem
primariamente efeitos anti-inflamatórios (tipo-Th2) (78).
O princípio básico da perspectiva da doença filarial é a resposta imune
diferencial entre a exposição individual à infecção resultando em desenvolvimento
de manifestações clínicas diversas. Existem poucas informações sobre a história
natural da filariose linfática e não há nenhuma evidência de que a progressão de
uma forma clínica para outra seja inevitável. Parece haver uma plasticidade
definida na resposta do paciente que parece depender tanto da exposição atual ou
anterior ao parasito, quanto dos efeitos imunomodulatórios que este induz. Esta
plasticidade não parece ser completa, não existindo nenhuma evidência que um
hospedeiro cronicamente infectado que tenha desenvolvido forte resposta imune
pró-inflamatória possa subsequentemente tornar-se “imunossuprimido” para
manter uma microfilaremia assintomática. Outra possível limitação à plasticidade
11
da resposta imunológica e clínica pode ser a determinação genética de certas
síndromes não usuais, tais como a eosinofilia pulmonar tropical (EPT), embora
essa hipótese permaneça a ser comprovada (78).
A ampla diversificação clínica existente na filariose bancroftiana sugere que
as respostas imunológicas diversas podem determinar diferentes estados
patológicos, embora muitos elementos não estejam bem esclarecidos. De um lado
estão os indivíduos microfilarêmicos assintomáticos, onde parece existir intensa
modulação supressora da resposta imunológica. No outro extremo observa-se
indivíduos com EPT, com quadro clínico respiratório exuberante, apresentando
hiperresposta imunológica a todos os antígenos filariais. A patogênese dos
processos agudos parece estar relacionada etiologicamente a resposta alérgica do
hospedeiro aos produtos parasitários. Entretanto, a fisiopatogenia dos processos
crônicos, ainda obscura, mostra a dificuldade de drenagem dos linfáticos, com as
conseqüências que isto pode acarretar (25).
Devido ao amplo espectro clínico da filariose, resolvemos utilizar a
classificação atualizada de DREYER (1997), que consiste em uma revisão
ampliada e adaptada daquela aceita pelos especialistas da Organização Mundial de
Saúde, descrita a seguir:
Grupo I - Indivíduos endêmicos normais
Indivíduos residentes em áreas endêmicas, geralmente por tempo
não inferior a quinze anos, que não apresentam sintomatologia e são
amicrofilarêmicos. Este grupo parece ser heterogêneo, englobando indivíduos
naturalmente imunes que tiveram exposição direta ao parasito porém não
contraíram a infecção, ou esta foi leve e não detectável pelos métodos atuais, e
outros indivíduos com possível filariose subclínica. Ainda não se sabe se esses
indivíduos apresentam resposta imunológica que confere “resistência” à infecção.
Caso isso seja comprovado, podem-se abrir perspectivas para o desenvolvimento
12
de uma vacina. Por outro lado, essa população pode apenas não ter sido
submetida à exposição suficiente ao vetor potencialmente infectante (25,29,104).
Grupo II - Amicrofilarêmicos portadores de vermes adultos vivos
Com a introdução da ultra-sonografia no arsenal diagnóstico da filariose foi
possível detectar indivíduos, na sua maioria assintomáticos, portadores de vermes
adultos vivos em linfáticos localizados na região escrotal. Não se detectam mf
circulantes em sangue periférico e já ocorrem alterações linfáticas visualizadas
pelo ultra-som e representadas por dilatação e tortuosidades
(32)
. Estes indivíduos
podem estar acometidos por infecção unissexual ou estar em fase de transição
para o aparecimento de microfilaremia (29).
GRUPO III - Microfilarêmicos
Certos indivíduos na população de área endêmica desenvolvem
microfilaremia, mas sem manifestações clínicas de filariose. Eles podem
permanecer o resto de suas vidas desta maneira ou seguir dois caminhos:
desenvolver quadro clínico de filariose linfática ou tornar-se espontaneamente
amicrofilarêmico. A importância deste grupo deve-se ao seu papel na manutenção
do ciclo de transmissão da filariose, pois funcionam como reservatório de mf e,
por não apresentarem sintomas, não procuram os serviços de diagnóstico,
constituindo a principal fonte de infecção para o vetor (25,29,104) .
Na população masculina jovem, têm sido encontradas anormalidades subclínicas e/ou no exame físico da área escrotal de microfilarêmicos, representadas
principalmente pela visualização ou palpação de dilatações de vasos linfáticos (68).
Cerca de 80% dos indivíduos microfilarêmicos do sexo masculino possuem
vermes localizados em linfáticos da área escrotal, identificados pela ultrasonografia. Nas mulheres não se tem conhecimento da existência de um sítio de
predileção para a localização dos vermes, sendo que já se visualizaram ao ultrasom vermes vivos na mama e em linfáticos periféricos de membros superiores e
13
inferiores. Da mesma forma, é desconhecida a existência de um local de
predileção para o verme adulto na população pediátrica (29).
Aparentemente a prevalência da microfilaremia parece ser maior na
população masculina em todas as áreas endêmicas, situando-se a maior ocorrência
entre as idades de 20 a 40 anos, em ambos os sexos (29).
Grupo IV - Pacientes com manifestações Agudas
As manifestações agudas da filariose bancroftiana são caracterizadas por
crises de adenolinfangites associada com febre e mal estar. Nos homens esta
adenolinfangite poderá estar localizada nos genitais, apresentando-se como
orquiepididimite aguda. Nódulos inflamatórios nas mamas, escroto e tecido
subcutâneo são manifestações agudas da filariose. As manifestações caracterizamse por edema local, hiperemia, sensação de dolorimento ou dor que é, por vezes,
de grande intensidade, sobretudo quando em região genital. Esses episódios, que
têm duração curta, cedem espontaneamente na maioria das vezes. A presença de
mf pode existir em cerca de 50-60% dos casos. A sintomatologia inflamatória é
causada basicamente pela morte do verme adulto, seja de maneira “espontânea”
ou por tratamento antifilarial. Uma vez que o episódio agudo é causado pela morte
do verme, o tratamento antifilarial não está indicado nesse momento da doença,
exceto quando persiste a microfilaremia (25, 29,104) .
Uma característica desta forma clínica é a recorrência de ataques, que se
deve à morte em tempos diferentes de vermes que estariam localizados em um
mesmo “ninho” (microambiente). Não se sabe até o momento se o fato do
indivíduo ser microfilarêmico protegeria o verme adulto de sua morte
influenciando a freqüência de ataques agudos na população geral infectada(29) .
Os ataques agudos devidos à linfangite reticular de membros inferiores
ocorrem após dilatação prévia dos linfáticos causada pelo parasito, com posterior
14
infecção secundária de origem bacteriana. Assim, a profilaxia da linfangite
reticular de origem infecciosa é a solução para a prevenção da elefantíase (29).
Grupo V - Pacientes com manifestações crônicas
Este grupo é o mais importante do ponto de vista clínico e patológico, por
apresentar lesões crônicas irreversíveis. A exteriorização das manifestações
clínicas dependerá da localização do dano linfático. A mais conhecida, por ser
deformante e antiestética, é a elefantíase, que na maioria das vezes localiza-se nos
membros inferiores ou na região escrotal. Inicialmente o linfedema é de
consistência mole, transformando-se progressivamente em edema duro e extenso.
Os pacientes podem também esporadicamente apresentar adenolinfangite (25,104).
Outras manifestações crônicas importantes são a hidrocele (uni ou bilateral)
e a quilúria. A elefantíase e a hidrocele são manifestações crônicas que têm
grande repercussão psicológica, incapacitando o indivíduo para o trabalho e vida
normal (25,104).
A quilúria consiste na perda de linfa pela urina devido a pressão aumentada
dentro do sistema linfático obstruído, causada pelo fluxo retrógrado de quilo
através dos linfáticos renais que tornam-se varicosos e eventualmente rompem-se
para dentro do trato urinário
(52)
. Esta perda de linfa poderá ser esporádica,
principalmente quando da ingestão de alimentos gordurosos. Os pacientes
geralmente queixam-se de fadiga e emagrecimento resultante de importantes
perdas protéicas através da urina. Em decorrência da diminuição da defesa
imunológica causada pela perda de linfa estes pacientes têm maior tendência a
infecções. Pode-se encontrar anemia em casos de hematoquilúria
(25,104)
. O
diagnóstico de quilúria de origem filarial deve ser feito após a exclusão de outras
causas, como traumatismo, gravidez e tumores, salvo quando se encontram mf na
urina.
15
Nos
pacientes
com
elefantíase
há
geralmente
ausência
de
microfilaremia. Na quilúria esta poderá estar presente em 50% dos casos. Nos
casos de hidrocele podem ser encontradas mf no fluido do saco escrotal e, em
alguns casos, na circulação sangüínea (25,104).
Grupo VI - Eosinofilia pulmonar tropical (EPT)
A EPT caracteriza-se clinicamente por uma peculiar bronquite asmatiforme
(crise de tosse noturna não produtiva ou acesso de asma brônquica) de evolução
prolongada, que ocorre em áreas endêmicas de filariose. A EPT está sempre
acompanhada por eosinofilia elevada, por vezes por infiltrado pulmonar
micronodular ao Raio-X e habitualmente por altos títulos de anticorpos circulantes
(IgE e IgG) contra antígenos filariais, principalmente mf. A microfilaremia
normalmente está ausente, o que pode ocasionar polêmica sobre a etiologia
filarial. Sabemos que outros helmintos, especialmente Ascaris lumbricoides e
Strongyloides stercoralis, podem induzir síndrome pulmonar com eosinofilia.
Pesquisa direta de parasitas e resposta clínica ao tratamento ajudam no
diagnóstico diferencial destas síndromes clinicamente similares (25,104).
I.4.1 - ALTERAÇÕES RENAIS
Algumas das manifestações clínicas que têm sido descritas associadas à
filariose, como artrite, urticária, hematúria e proteinúria encontram-se em estudo
(25,104)
.
Hematoquilúria é uma conhecida complicação da filariose, entretanto
hematúria aquilúrica, apesar de rara, também tem sido relatada nesta patologia
(33,65,67,92)
. Ao contrário do que ocorre com a quilúria, a causa de hematúria isolada,
ainda não foi esclarecida. Entre os possíveis mecanismos considerados mais
prováveis estão a ruptura de pequenos vasos sangüíneos para dentro dos capilares
16
linfáticos dilatados ou diapedese de corpúsculos sangüíneos para dentro dos
canais linfáticos (65).
Outras formas de envolvimento renal associadas à filariose têm sido
documentados na literatura. Nos últimos 20 anos foram descritos casos de
glomerulonefrite membranosa (5,83); hematúria recorrente (33,65,67); glomerulonefrite
aguda eosinofílica
C3
(98)
(18)
; glomerulonefrite com presença de depósito de IgG, IgM e
; glomerulonefrite mesangio-proliferativa
imunocomplexos em pacientes com quilúria
proliferativa
(19)
(74)
(12,74,105)
; glomerulonefrite por
e glomerulonefrite membrano-
.
DATE (1983), estudando 50 pacientes com glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) na Índia encontrou, como doença associada e possível fonte
crônica de antigenemia, filariose bancroftiana em três (6%) destes indivíduos. As
alterações histológicas renais foram depósitos subendoteliais, com ou sem
depósito mesangial, tendo ocorrido eosinofilia e hipocomplementemia em 88% do
total de pacientes (GNMP Tipo 1). Os achados clínicos e laboratoriais nos 50
pacientes, exceto pela eosinofilia, foram semelhantes aos de outros estudos de
GNMP. Por outro lado, a prevalência de GNMP tipo2 foi mais rara do que na
maioria dos relatos de países desenvolvidos ocidentais, o que poderia ser
explicado pela conhecida associação de GNMP tipo1 com condições de
antigenemia crônica comum nos trópicos (19). Este foi a primeiro relato de filariose
bancroftiana associada à GNMP, embora associação com outros tipos histológicos
já houvesse sido anteriormente descrita (12,18).
Alterações renais associadas com outra espécie de filária, a Loa loa, foram
descritas, onde proteinúria assintomática foi a principal apresentação clínica,
hematúria microscópica discreta ocorreu frequentemente e ocasionalmente mf
(geralmente mortas), puderam ser vistas no sedimento urinário. Os poucos casos
que incluíram biópsia renal, mostraram alterações patológicas descritas como
17
“glomerulonefrite crônica”, “edema de alguma ou todas paredes capilares,
algumas vezes com proliferação endotelial” ou “infiltração do interstício renal
com células mononucleares”
(106)
. Glomerulopatia membranosa também tem sido
relatada em infestação por Loa loa (83).
DREYER
(1992),
observou
alterações
renais
em
45%
de
20
microfilarêmicos assintomáticos não tratados. Neste trabalho foi evidenciada a
presença de hematúria e/ou proteinúria. Em virtude dos pacientes serem
microfilarêmicos aventou-se a possibilidade da mf desempenhar um papel
mecânico na gênese do dano renal. As mf poderiam alcançar o túbulo renal por
passagem através dos capilares glomerulares ou por ruptura de linfáticos renais
(65)
. Contudo, como não foi detectada microfilarúria nestes pacientes, levantou-se a
hipótese da lesão renal ser secundária à formação de complexos antígenoanticorpo iniciados pela parasitemia
(30)
. Outros autores já sugeriram que a lesão
renal, embora rara, possa ocorrer devido a resposta imunológica do hospedeiro
pela deposição de imunocomplexos (ICs)
(18,19,22,74,98)
.
Em relação a ação de ICs circulantes detectados por alguns autores neste
tipo de paciente
(44,51,59,74,87)
, em apenas um estudo, em pacientes com
Oncocercíase, associa-se a presença de antígeno filarial com anormalidades em
biópsias renais (66). Achados similares têm sido produzidos experimentalmente em
modelos animais de O. volvulus, através de microscopia óptica, por KLEI (1974),
que encontrou espessamento de membrana basal glomerular (MBG), depósitos
densos subendoteliais e na MBG, que estavam associados com microfilaremia
elevada e prolongada. Os depósitos subendoteliais podem corresponder a
complexos Ag-Ac descritos em outras doenças. Entretanto a morfologia e
distribuição destes depósitos, igualmente distribuídos ao longo do capilar
glomerular, difere daqueles usualmente associados com a deposição de ICs, os
quais formam depósitos eletron-densos randomicamente localizados ao longo da
MBG, subepiteliais, intramembranosos ou áreas subendoteliais da parede capilar
18
glomerular. A natureza exata das lesões descritas é desconhecida até o
momento, embora elas possam ser induzidas por Ags da mf e/ou verme adulto (53).
O mecanismo de deposição dos ICs circulantes detectados permanece
especulativo na filariose bancroftiana. Apesar de existirem amplas evidências da
presença destes ICs circulantes, pouco se sabe sobre a caracterização do antígeno
no IC
(22)
. Além disto, outras infecções parasitárias estão presentes em áreas onde
filariose é endêmica e outros Ags, provenientes destas infecções, podem também
induzir ICs circulantes. Contudo, tem sido demonstrado que os ICs são capazes de
modular a resposta imune e é sabido que imunomodulação é um achado primário
da infecção filarial. Adicionalmente, a capacidade patogênica dos ICs é bem
conhecida e várias das manifestações filária-induzidas são compatíveis com
etiologia mediada pelos mesmos
(22,59)
.
Uma importante contribuição para o entendimento deste problema foi
realizada por RAMAPRASAD (1988), o qual estudou o efeito da terapia com o
medicamento Dietilcarbamazina (DEC) sobre microfilaremia e estado imune de
27 portadores de Wuchereria bancrofti durante 2 anos. Persistência da
microfilaremia foi observada em quatro dos 27 casos após terapia com DEC. Estes
pacientes foram novamente tratados, ocorrendo negativação de microfilaremia no
600 dia. Adicionalmente, ocorreu diminuição gradual dos títulos médios de
anticorpos (Acs) filariais IgM e IgG e aumento significante nos níveis de antígeno
microfilarial (Ag mf) no 70 dia, seguido por queda gradual dos mesmos,
alcançando níveis menores que os níveis pré-tratamento no 600 dia. Ocorreu
também a presença de imunocomplexos (ICs) filariais em todas as amostras,
mostrando ICs circulantes no 70 dia, o que deve ser relacionado à queda de Acs
IgM e IgG na circulação. De forma similar aos Ags, os níveis de ICs também
mostraram diminuição até o 600 dia. Entretanto, cerca de 12 pacientes mostraram
microfilaremia e antigenemia no 3600 dia, mostrando que a DEC tinha atenuado
apenas temporariamente o efeito do verme adulto.
19
Ainda com relação a este estudo, Ag mf foi encontrado na urina em
41% dos pacientes antes do tratamento, e em todos os pacientes durante o curso
do mesmo, guardando correlação com a administração de DEC e com a elevação
de Ags e ICs sangüíneos. Estes resultados indicam que a detecção de Ag na urina
pode ser útil como marcador para determinar se o paciente tomou ou não a droga
em programas de controle filarial
(87)
.
De todos os parâmetros estudados, a detecção de Ag mf foi considerado
como o mais promissor indicador de infecção, mesmo quando mfs não forem
detectadas no sangue periférico(87). Corroborando esta afirmação, WEIL (1988)
observou que apesar dos níveis de microfilaremia caírem drasticamente após o
tratamento, os títulos de Ag mf e Ac IgG estavam aumentados 1 mês após o
tratamento e, apesar de apresentarem diminuição progressiva, encontravam-se
presentes 1 ano após, com e sem microfilaremia residual. Estes resultados
sugerem que DEC tem atividade macrofilaricida parcial sobre W. bancrofti, pelo
menos na dosagem preconizada pela OMS para a fase de microfilaremia. A
impressionante redução de mfs após o tratamento, apesar da significante
persistência de antigenemia, pode então ser explicada por efeito subletal da droga
sobre os vermes adultos. Portanto, estes achados sugerem que a detecção do Ag
parasitário representa uma valiosa contribuição para o monitoramento da eficácia
da terapêutica, o que levará a melhorar o uso das drogas existentes e a avaliação
de novas drogas para filariose (87,100).
A avaliação da eficácia da DEC sobre o parasito adulto “in vivo”, através
da observação de “ninhos” destes vermes que foram detectados em área escrotal
por ultra-sonografia, mostrou que uma proporção significante dos mesmos não
foram suscetíveis à DEC durante o período de estudo
(69)
. Esta observação
corrobora os achados anteriores de atividade macrofilaricida apenas parcial.
Outra alteração renal importante encontrada em filariose foi a presença de
proteinúria, significativamente mais elevada que no grupo controle, observada por
20
NGU (1985) em um estudo epidemiológico de 1.011 pacientes, realizado em
região endêmica para Oncocercíase. Em uma segunda fase do estudo, foi realizada
investigação mais detalhada, incluindo biópsia renal de 63 pacientes consecutivos,
admitidos em hospital de referência, com proteinúria severa e/ou insuficiência
renal, provenientes da zona de Oncocercíase. Havia uma variedade de possíveis
fatores causais para a nefropatia, mas em 9 casos antígeno filarial foi demonstrado
nos depósitos de imunocomplexos no rim. Embora houvessem múltiplas infecções
parasitárias coexistindo, não se acreditou que esta fosse a causa da freqüência
maior de nefropatia neste grupo, porque a maioria destes parasitos eram intestinais
que não causam alterações renais. A maior diferença entre as duas populações
com respeito à seu reservatório de antígeno foi a presença de O.volvulus na
maioria do grupo com prevalência mais elevada de proteinúria
(66)
..
Mais recentemente, LANGHAMMER (1997) encontrou proteinúria em
vários estágios de filariose linfática em pacientes infectados por Brugia malayi. O
estudo constituiu-se da avaliação de grupos de pacientes em 3 diferentes fases da
doença, indivíduos endêmicos normais com altos níveis de Ac específicos e
controles não-endêmicos. Os portadores de filariose eram assim distribuídos: 1microfilarêmicos assintomáticos; 2- pacientes com manifestações agudas e 3pacientes com manifestações crônicas. Vários pacientes foram submetidos à
tratamento com DEC. Foi investigada proteinúria quantitativa e realizados testes
complementares para discriminar entre lesão tubular ou glomerular. Fator
reumatóide IgG sérico também foi determinado. Nem os endêmicos normais nem
os controles tiveram evidências de alterações renais, já os pacientes com infecção
filarial apresentaram proteinúria elevada significantemente quando comparados ao
grupo controle. Não houve diferença significante entre os 3 grupos de indivíduos
infectados, embora os níveis de proteinúria fossem mais elevados nos casos de
doença crônica, afetando predominantemente o glomérulo e mais reduzidos nos
microfilarêmicos assintomáticos, com características de lesão tubular. Tratamento
21
com DEC não alterou significantemente grau ou características da proteinúria,
mas níveis de microalbuminúria relativamente elevados na urina de pessoas
tratadas sugeriram alterações glomerulares nestes casos. Fator reumatóide IgG não
pareceu desempenhar papel na infecção filarial associada com doença renal.
Concluindo, proteinúria parece ser um evento comum em filariose por Brugia
malayi, envolvendo ambos os compartimentos: tubular e glomerular e sua
patogênese é obviamente complexa
(57)
.
A proteinúria pode ser simplesmente um marcador da extensão do dano
glomerular ou pode, por si mesma, promover uma subsequente evolução da
doença para esclerose hialina (88). Proteinúria aumenta em modelo experimental de
ablação de massa renal - como conseqüência de perda de seletividade da barreira
glomerular - logo após a cirurgia e bem antes que a glomeruloesclerose se
desenvolva (71). O aumento mantido no fluxo e na pressão capilar glomerular neste
modelo está eventualmente associado com lesão glomerular, como documentado
por vacuolização de células epiteliais e fusão de pedicelos (71). Achados de função
e estrutura de células epiteliais glomerulares quase normais em ratos com rins
remanescentes, 3 semanas após o procedimento de ablação renal, quando os
animais já são proteinúricos, sugerem que proteinúria precede as alterações
estruturais de células epiteliais glomerulares detectáveis por microscopia
eletrônica (93).
De qualquer modo, a proteinúria é reconhecida como marcador de lesão
renal, podendo ser transitória ou persistente, sendo que quando persiste, a causa
deve ser pesquisada. Proteinúria persistente é caracterizada por valores acima dos
normais em amostras repetidas e pode originar-se através de três mecanismos:
alteração glomerular; lesão tubular e por sobrecarga protéica
(80,96)
.
- Proteinúria de origem glomerular:
É a mais comumente encontrada, relacionada com processos patológicos
primários do próprio rim ou a doenças sistêmicas. Este tipo de proteinúria é
22
predominantemente constituída por albumina e poderá apresentar-se como o
único sinal de lesão glomerular
(80,96)
. Se proteínas de peso molecular moderado
(40.000-90.000 Da) tais como albumina estão presentes na urina, o defeito
glomerular é denominado de seletivo. Por outro lado, se proteínas de moderado e
elevado peso molecular estão presentes na urina, a proteinúria é chamada de nãoseletiva (96).
- Proteinúria tubular:
Consiste geralmente numa proteinúria constituída por proteínas de baixo
peso molecular, comumente resultante de alterações na capacidade de reabsorção
protéica tubular sendo que, freqüentemente, indica a presença de lesão tubular.
Substâncias encontradas em quantidades aumentadas na urina neste tipo de
proteinúria incluem β2-microglobulina; RBP; lisozima; α1-glicoproteína e vários
hormônios e enzimas. Distúrbios associados com proteinúria tubular isolada
usualmente resultam em menos que 1 g de proteína urinária total por dia
(80,96)
.
- Proteinúria de sobrecarga:
É causada por um distúrbio não renal, onde proteínas de baixo peso
molecular em excesso são filtradas pelo glomérulo, excedendo a capacidade
reabsortiva dos túbulos. Este tipo de proteinúria tem como forma clássica a
proteinúria de Bence-Jones, encontrada no mieloma múltiplo. No entanto, outras
patologias que cursam com
aumento exógeno ou endógeno de proteína
plasmática podem originar este tipo de proteinúria
(80,96)
.
Em determinadas situações poderá ser encontrada proteinúria resultante do
somatório destes 3 diferentes mecanismos.
Para avaliação da proteinúria faz-se necessário diferenciar sua origem, se
glomerular ou tubular. Testes para detecção de albumina (a principal proteína na
proteinúria glomerular) estão facilmente disponíveis, mas não há testes simples
para detecção de imunoglobulinas de cadeia leve e proteínas de baixo peso
molecular, as quais predominam na proteinúria de sobrecarga e tubular. Estas
23
pequenas proteínas podem ser detectadas por ensaios mais sofisticados tais
como eletroforese, cromatografia e métodos imunoenzimáticos
(80,96)
.
A relação causa-efeito entre proteinúria e as outras alterações renais
encontradas em portadores de filariose bancroftiana não está totalmente
estabelecida. Faz-se necessário estudo prospectivo para avaliação da bancroftose
como promotora de dano renal, já que em todos os estudos disponíveis as
evidências
de
nefropatia
induzida
pela
filariose
bancroftiana
foram
circunstanciais. Os trabalhos consistiram de relato de casos em que o diagnóstico
desta patologia foi geralmente feito por exclusão, devido ao fato destes pacientes
estarem em vigência de infecção filarial, ou então por ausência de outros
antígenos que são associados com nefrite por imunocomplexos e apresentarem
boa resposta ao tratamento específico. Este conjunto de fatores sugere que a
infecção filarial foi responsável pela formação de complexos antígeno-anticorpo
que levaram às lesões renais descritas acima.
I.5. DIAGNÓSTICO
O diagnóstico de filariose bancroftiana pode ser difícil, basicamente porque
os quadros clínicos determinados pela W. bancrofti podem ter outras causas
etiológicas e a demonstração da presença do parasito (mf) não prova ser ele o
agente causal, visto que na maioria das vezes ele não exerce efeito patogênico
(89)
.
Os dados clínicos e epidemiológicos são os responsáveis pelo
questionamento de possível infecção do paciente em áreas endêmicas. O
diagnóstico confirma-se por exames parasitológicos ou testes de imunidade,
podendo-se utilizar outros meios de diagnóstico, tais como: exame radiológico,
linfangiografia e, mais recentemente, ultra-sonografia. É sinal indireto a
comprovação de eosinofilia (16).
I.5.1. - Diagnóstico Parasitológico (direto)
1.5.1.1. – Pesquisa de mf:
24
O diagnóstico parasitológico é realizado com métodos que visam a
detecção da mf no sangue periférico. Para melhorar a sensibilidade do método há
necessidade do conhecimento da existência da periodicidade de microfilaremia
local.
Entre as técnicas utilizadas rotineiramente a mais difundida é a gota
espessa, usando-se sangue de capilar periférico, geralmente em volumes de 20, 40
ou 60 µl. É o método de escolha para inquéritos hemoscópicos e diagnóstico
individual. As técnicas de concentração, como descrita por KNOTT
(54)
, utilizam
maiores volumes de sangue de origem venosa (geralmente de 1 a 5 ml), o que
aumenta muito sua sensibilidade, devendo as mesmas serem utilizadas em
laboratórios de patologia clínica.
Nos centro de pesquisas tem-se utilizado a técnica de filtração sangüínea
em membrana de policarbonato “Nucleopore”
(13)
, por permitir o exame de mais
de 10ml de sangue, o que a torna mais eficaz para o diagnóstico.
A mf também pode ser encontrada na urina em 2 situações: nos indivíduos
microfilarêmicos antes e durante o tratamento com antifilarial (associada ou não à
hematúria) e nos portadores de quilúria (29).
Qualquer que seja a técnica empregada, a pesquisa de mf deve ser feita de
acordo com o horário de maior concentração do embrião no sangue periférico do
hospedeiro, que em nossa região ocorre de 23:00 a 1:00 hora (39).
1.5.1.2 – Pesquisa de vermes adultos:
Esta pode ser feita através de biópsias de linfonodos
(38,49,50)
ou, mais
recentemente, através de ultra-sonografia (1,2).
I.5.2 - Imunodiagnóstico
O imunodiagnóstico enfrenta problemas para a sua caracterização, como:
- Dificuldade de estabelecer critérios de positividade, pois os conhecimentos
atuais não permitem a distinção da resposta imunológica entre indivíduos
25
infectados e aqueles não infectados, que por residirem em área endêmica estão
expostos a larvas infectantes tornando-se sensibilizados
(76,104)
;
- Imunossupressão específica em pacientes com microfilaremia patente
(76,82)
;
- Existência de grande número de reações cruzadas com soros de indivíduos
infectados com outras parasitoses
(70)
;
- Escassez de material para pesquisa proveniente de parasitos que infectam o
homem, principalmente quando se trata de verme adulto
(104)
;
- Informações mínimas sobre o comportamento da resposta humoral durante
a infecção natural bem como quando é realizado tratamento específico
(104)
.
Contudo, esforços vêm sendo desenvolvidos na busca de novas provas de
diagnóstico: ensaios para detecção de antígenos (Ag) somáticos e de superfície
(incluindo Ag em circulação no hospedeiro), imunocomplexos, ou tentativas de
detecção de Ag com anticorpos monoclonais específicos
1.5.3 - Linfocintilografia:
Tem sido desenvolvida
com
albumina
(16,104)
.
ou
dextran
marcados
radioativamente. Estudos preliminares têm demonstrado a presença de linfáticos
anormais em microfilarêmicos assintomáticos, sem nenhuma evidência de edema.
Esta técnica poderá ser usada em indivíduos infectados mas assintomáticos para
determinar se eles têm morfologia e função linfática anormal, e como estas
alterações poderão se modificar, especialmente após terapêutica específica.
1.5.4- Ultra-sonografia:
Foi introduzida mais recentemente, como método de diagnóstico,
permitindo a visualização dos linfáticos dilatados da área escrotal de indivíduos
com microfilaremia, assintomáticos, assim como de movimentos de vermes
adultos de W. bancrofti
(16)
.
26
I.5.5 - Outros exames laboratoriais
1.5.5.1 - Pesquisa de linfócitos na urina:
Deve ser solicitada quando há suspeita de quilúria, sendo que proteinúria de
24 horas também deve acompanhar, pois tem implicações na conduta terapêutica.
1.5.5.2 - Eosinofilia:
A contagem absoluta de eosinófilos deve ser feita, principalmente nos casos
que cursam com sintomatologia pulmonar. A eosinofilia periférica pode não ser
importante nas demais formas clínicas da doença, já que a infestação
concomitante com outros helmintos tem sido demonstrada em nossa região
(38)
.
Entretanto, outros autores têm relatado que eosinofilia precoce e que pode atingir
cifras elevadas (75% a 85%), ocorre devido à bancroftose, sobretudo no primeiro
ano de infestação
(16)
. Deve-se realizar o tratamento anti-helmíntico prévio antes
da avaliação deste parâmetro nos pacientes com filariose bancroftiana.
A produção de eosinófilos é dependente de células T, porque sua
proliferação e maturação estão sob o controle de três citoquinas derivadas de
células T: Interleucina 3 (IL3), Interleucina 5 (IL5) e fator estimulador de colônia
granulócito-monócito (CSF-GM), dos quais a IL5 é a mais importante. Níveis
elevados de IL5 são encontrados em doença parasitária. O mecanismo da
eosinofilia parece ser similar ao de doença alérgica, com resposta tipo “T Helper
2” ao Ag helmíntico, resultando em produção aumentada de IL5 (97).
Os eosinófilos têm habilidade de matar larvas opsonizadas de parasitas,
secretando produtos como proteína básica maior, proteínas catiônicas e
peroxidases que danificam tecidos e larvas de parasitas (10).
Adicionalmente, já foi observado que ocorre exacerbação da eosinofilia
durante a terapia antifilarial nos indivíduos microfilarêmicos, provavelmente
devido à liberação de antígenos circulantes causada pela morte das mf, voltando
ao nível basal cerca de 6 meses após o tratamento (15,29).
27
1.5.5.3 - Neutrofilia:
Também ocorre na filaríase linfática, de forma moderada, tendendo a
aumentar nos surtos febris, reduzindo-se a porcentagem de eosinófilos (16).
I.6. TRATAMENTO
Há mais de 40 anos a DEC tem sido a droga de escolha para tratamento da
filariose linfática. A ampla experiência com DEC tem mostrado sua baixa
toxicidade e sua segurança para uso em larga escala em filariose linfática
(75,104)
.A
DEC foi sintetizada em 1947 como 1-dietilcarbamil-4-metilpiperazina, sendo um
derivado da piperazina. É um pó branco, solúvel em água e estável em condições
ambientais
(75)
. Provavelmente devido ao fato de ser derivado da piperazina, a
DEC tem bom efeito clínico contra Ascaris lumbricoides, e tem mostrado um
certo efeito contra Dracunculus medinensis, Strongyloides, Paragonimus e larva
migrans visceral (Toxocara canis)
(75)
. O tratamento usual preconizado pela OMS
para filariose linfática bancroftiana consiste na administração de 6mg/Kg/dia de
DEC por 12 dias, por via oral, podendo ser repetido se necessário, dependendo de
cada caso
(102)
.
1.6.1. Tratamento com DEC:
1.6.1.a. Mecanismo de ação:
A DEC não tem efeito significante “in vitro” nas mf de algumas espécies.
Contudo, “in vivo” a DEC causa rápido desaparecimento das mf da circulação
(104)
. A ação filaricida depende do bom funcionamento das respostas humoral e
celular do hospedeiro. A destruição das
mf
sangüíneas
é
realizada
predominantemente pelas células do sistema macrófago-linfóide do baço e fígado,
mas algumas podem escapar da ação do medicamento mesmo após tratamentos
consecutivos. As mf que sofreram alguma ação da DEC desenvolvem-se
normalmente nos mosquitos
permanece indefinido
(104)
.
(88,103)
. O mecanismo preciso de ação da DEC
28
Existem evidências da ação filaricida da DEC sobre os vermes adultos:
1. Achados histológicos obtidos pelo exame direto de parasitos removidos por
biópsia de pacientes tratados, os quais apresentavam-se mortos, cercados de
células degeneradas;
2. O desenvolvimento de reação nodular local ao longo do trato linfático de
pacientes em curso de tratamento;
3. O efeito prolongado de redução nos níveis de microfilaremia em pacientes
tratados;
4. A resolução clínica de sinais e sintomas agudos após o tratamento;
5. Presença da mudança imunológica indicando o desaparecimento da infecção
ativa
(75,104)
.
O mecanismo pelo qual a DEC mata o verme adulto é desconhecido e de
eficácia
variável
(75,104)
.
Existem
evidências
apontando
para
atividade
macrofilaricida apenas parcial, devido à persistência da antigenemia, comprovada
através da dosagem de IgG, embora em níveis reduzidos, após o tratamento com a
dosagem preconizada pela OMS
(100)
. Além disso, com o advento da ultra-
sonografia no arsenal diagnóstico da filariose, tem sido detectada a presença de
vermes adultos vivos em vasos linfáticos, após terapêutica com DEC (68,69).
Até o momento devido à ausência de droga ideal com propriedades micro e
macrofilaricida, associada aos novos parâmetros para monitorar a eficácia da
droga, DEC permanece com a importância conquistada no início de sua
descoberta (28).
A prevalência e a incidência de adenolinfangite decresce significantemente
após o tratamento com DEC, bem como a freqüência de funiculites e epididimites.
Pacientes com linfedema temporário, pequena hidrocele, hematúria ou quilúria
usualmente respondem bem ao tratamento, apesar de cursos repetidos de DEC
serem freqüentemente necessários para eliminar os vermes adultos. Em casos de
elefantíase de alguns anos de duração pode ocorrer redução parcial do problema
29
apenas com o uso de DEC
(104)
. Diante de grandes hidroceles e elefantíases
com deformidades, o uso de DEC tem se mostrado ineficaz
(104)
. Portanto,
resultados satisfatórios do tratamento podem ser esperados durante as fases
precoces da infestação e no período agudo, sendo que as manifestações crônicas
dificilmente são eliminadas, pois são resultado de profundas alterações
anatômicas dos tecidos afetados, tornando difícil sua total resolução (16).
A DEC é a droga de escolha no tratamento da EPT, sendo observada
marcante melhora clínica e hematológica após alguns dias de seu uso na dosagem
de 6mg/Kg/dia, que deve ser mantida por 21 dias
(104)
.
1.6.1.b. Efeitos colaterais:
As reações que ocorrem com o tratamento com DEC são basicamente de 2
tipos. O primeiro é devido à ação tóxica da droga por si mesma é dose dependente
e pode induzir: anorexia, náuseas, dor abdominal, fraqueza, tonturas e letargia.
Estes sintomas iniciam-se 1 a 2 horas após o uso, persistindo por algumas horas.
O segundo é a resposta do hospedeiro infectado à destruição e morte dos parasitas.
Os efeitos colaterais devem-se então à sua toxicidade farmacológica, ou à sua
ação microfilaricida e efeitos sobre o verme adulto, sendo que podem resultar da
elevação da carga antigênica liberada ou da modificação do metabolismo dos
leucotrienos (89,104).
A desintegração das mf e/ou a morte dos vermes adultos promovem reações
de natureza imunológica, que podem ser sistêmicas ou locais. As reações
sistêmicas incluem cefaléia, algia generalizada, dor articular, vertigem, anorexia,
vômitos, mal-estar, hematúria temporária, reação alérgica e algumas vezes crise
de broncoespasmo e febre. As reações locais incluem linfadenites, abcessos,
úlceras, linfedema temporário, hidrocele, funiculites e epididimites. Estas reações
sistêmicas ou locais, cessam espontaneamente, não sendo necessário a interrupção
do tratamento e são proporcionais ao número de mf presentes. Podem ser
atenuadas pelo emprego simultâneo de corticóides e anti-histamínicos
(89,95,104)
.
30
Com relação à nefrotoxicidade da DEC, não existem relatos na
literatura de dano renal ocasionado pela droga. Não há acumulação da droga após
tratamento prolongado e toxicidade crônica não ocorre
(104)
.
1.6.2. Tratamento com outras drogas:
A Ivermectina é um macrolídeo semi-sintético com largo espectro de ação
contra diversos nematóides e ectoparasitas, que tem bom resultado na
Oncocercíase e, atualmente, está se tornando droga de escolha também para a
filariose bancroftiana. Estudos realizados em Recife, Pernambuco
(15)
, revelaram
que doses baixas de ivermectina (20 µg/Kg) administradas em dose única por via
oral, são tão eficazes quanto doses altas (200 µg/Kg), e as reações adversas
diminuem significativamente.
Atualmente existem outras drogas em curso de pesquisa como: CGI 18041
(um benzotiazole) e UMF 078 (um benzimidazole) (104).
1.6.3. Tratamento cirúrgico:
O tratamento cirúrgico da elefantíase tem sido feito através de fístulas
linfonodovenosas ou linfovenosas, acompanhadas pela remoção do excesso de
gordura subcutânea e tecido fibroso da extremidade afetada e adequada drenagem
postural, mais fisioterapia. Melhora significativa é evidente meses ou anos após a
fístula, mas a duração da permeabilidade desta e o curso da doença depois da
cirurgia não são bem conhecidos (104).
Pelas observações efetuadas até o momento, alterações imunológicas
induzidas por ICs são a causa das alterações renais observadas na filariose
bancroftiana. Entretanto, além de relatos de casos isolados, houve apenas um
estudo prospectivo
(30)
no qual não ficou estabelecido se a hematúria e/ou
proteinúria eram de origem glomerular, não foi feita investigação imunológica e
31
nem pode ser realizada biópsia renal, já que as alterações renais
desapareceram 60 dias após o tratamento.
Enquanto associação entre ICs filária-específicos e lesão renal tem sido
bem estabelecida em oncocercíase
(66)
, associação similar ainda não foi feita na
filariose bancroftiana, que tem a peculiaridade de não possuir modelo
experimental adequado, já que apresenta como único hospedeiro definitivo o
homem (89).
Com o intuito de observar a freqüência da anormalidades renais em
filariose bancroftiana em uma região onde a mesma vem se tornando endêmica,
decidimos estudar pacientes microfilarêmicos assintomáticos do bairro Feitosa Maceió - AL, onde a prevalência de microfilarêmicos por W. bancrofti na
população geral é de 5,4%
(39)
. Estes pacientes foram avaliados antes (AT),
durante (DT) e após (PT) o tratamento com DEC e as alterações renais
encontradas foram estudadas minuciosamente, com as técnicas apropriadas e
ampla avaliação clínica para excluir etiologias não-filariais. Adicionalmente estes
pacientes foram comparados a um grupo controle submetido às mesmas
condições, comprovadamente amicrofilarêmicos.
32
II- OBJETIVOS
- Avaliar a associação entre doença renal e filariose bancroftiana em área
endêmica.
- Estudar lesão renal existente em pacientes microfilarêmicos, pesquisando
hematúria e proteinúria nos grupos estudados.
- Pesquisar o tipo de nefropatia que leva à proteinúria: componente glomerular ou
tubular.
- Determinar anormalidades renais em pacientes microfilarêmicos antes, durante e
após tratamento com DEC, comparando-os com um grupo controle.
- Avaliação histopatológica renal através de microscopia ótica, eletrônica e
imunofluorescência
III - CASUÍSTICA E MÉTODOS
Este trabalho foi elaborado na Escola Paulista de Medicina – Universidade
Federal de São Paulo (EPM-UNIFESP), realizado no Serviço de Nefrologia do
Hospital Universitário da Universidade Federal de Alagoas (HU-UFAL), em
cooperação com Centro de Ciências Biológicas – Universidade Federal de
Alagoas (CCBI-UFAL).
No período de abril de 1993 a outubro de 1996 realizamos estudo
prospectivo e sequencial em indivíduos microfilarêmicos assintomáticos, sendo os
grupos alocados da seguinte maneira:
III.1 – Seleção dos pacientes:
Foram estudados 96
indivíduos
microfilarêmicos,
previamente
diagnosticados pelo grupo do Projeto Filariose, CCBI-UFAL, avaliados clínica e
33
laboratorialmente através de protocolo preestabelecido. Para o diagnóstico de
filariose por Wuchereria bancrofti foi realizado análise de sangue periférico,
obtido por punção digital, através do método da gota espessa
(91)
.
Deste grupo, 63 (65,6%) eram do sexo masculino e 33 (34,4%) do sexo
feminino, com idade entre 08 e 65 anos, média de 19+10 anos (X+DP).
III.1.1.Avaliação clínica: realizada no Ambulatório de Nefrologia do HU-UFAL,
foi feita investigação de possíveis alterações compatíveis com doença filarial,
como adenolinfangite, febre, linfedema, astenia, tosse asmatiforme, hidrocele,
quilúria e/ou elefantíase. Desordens renais foram pesquisadas através de
antecedentes patológicos, exame clínico completo com medidas de pressão
arterial (PA) e abordagem laboratorial.
III.1.2. Avaliação laboratorial: realizadas dosagens sanguíneas de uréia e
creatinina e 3 exames sumários de urina consecutivos.
III.2 - GRUPO I – Microfilarêmicos pré, durante e após tratamento.
III.2.1 - Seleção dos pacientes:
Em uma segunda etapa, foi selecionado aleatoriamente um subgrupo, para
investigação minuciosa de alteração renal. Este foi constituído de 23 pacientes,
sendo 19 (82,6%) do sexo masculino e 4 (17,4%) do sexo feminino, idade de 20+8
anos (X+DP), variando entre 14 a 45 anos.
Neste grupo de pacientes foi coletada história clínica completa e realizado
cuidadoso exame físico, sendo todos os pacientes assintomáticos, sem nenhum
sinal ou manifestação clínica da filariose. Para exclusão de outras patologias que
cursam com alterações renais, além da avaliação clínica detalhada, com medidas
sequenciais de PA, foram realizados os seguintes exames complementares: RaioX simples de abdome; ultra-sonografia renal e de vias urinárias; pesquisa de ovos
de
esquistossomose;
hemograma
completo;
bioquímica
sangüínea
para
determinação de uréia, creatinina, sódio, potássio, cálcio e ácido úrico; 2 colheitas
34
de urina de 24 h para dosagem de cálcio, ácido úrico, sódio, magnésio,
creatinina e proteína; além de urocultura.
Em todos os pacientes foi realizado exame protoparasitológico antes do
início do tratamento com DEC e efetuado tratamento anti-helmíntico com
mebendazol, na dosagem de 200 mg/dia durante 3 dias. O exame
protoparasitológico foi repetido nos controles posteriores, assim como o
tratamento, quando necessário.
Os pacientes foram submetidos a avaliação clínica e laboratorial, seguindo
o seguinte fluxograma:
Pré
50dia
110dia
300dia
3m
6m
12 m
18 m
24 m
|______|_______|_________|_________|_______|______|________|_______|
(AT) (DT1) (DT2)
(PT1)
(PT2)
(PT3) (PT4)
(PT5)
(PT6)
III.2.2 - Avaliação antes do tratamento (AT) e durante o curso com DEC(DT).
Foram realizados avaliação e detalhamento das alterações renais no curso
do tratamento específico com DEC, na dosagem preconizada pela OMS, de 6
mg/Kg/dia, durante 12 dias, em dose única.
Antes e durante o tratamento com DEC, ou seja: pré (AT), no 5o. (DT1) e
no 11o. (DT2) dias de DEC, a avaliação foi realizada em regime de internação no
HU-UFAL, com o intuito de minimizar os efeitos externos sobre a avaliação
laboratorial, como esforço físico, por exemplo. Diariamente, durante a terapêutica
com DEC, os pacientes foram medicados por um dos membros da equipe. Após
este período, foram acompanhados ambulatorialmente, com avaliação clínicolaboratorial até 2 anos após o tratamento com DEC (PT6).
III.2.3 - Avaliação após o tratamento (PT).
o
No 30 dia, com 03, 06; 12; 18 e 24 meses após o término do tratamento
com DEC foram realizadas novas avaliações clínicas e laboratoriais, sendo estas
35
constituídas de: sumário de urina; pesquisa de microfilaremia; pesquisa de
microfilarúria; proteinúria de 24h; eletroforese de proteínas; creatinina plasmática;
protoparasitológico e hemograma. Desta feita, o acompanhamento foi realizado
ambulatorialmente e os pacientes foram submetido a novo tratamento quando
positivos para microfilaremia ou parasitose intestinal.
III.2.4 – Métodos de dosagem laboratorial . Análise do sedimento urinário :
Foi realizada pesquisa qualitativa de proteinúria, glicosúria e cetonúria
através das tiras reagentes (Labstix-Ames) e análise da sedimentoscopia em
microscópio óptico comum, sendo os resultados expressos em número de
elementos por campo, com aumento de 400 vezes. Para este fim, 10 ml de urina
foram centrifugados a 3000 rpm, durante 5 minutos, sendo desprezado o
sobrenadante. Foi considerado leucocitúria a presença de 10 ou mais leucócitos e
hematúria quando havia 10 ou mais hemáceas por campo microscópico. Esta
avaliação foi realizada em todas as etapas do estudo.
. Pesquisa de microfilaremia :
Foi realizada através da análise de 20 µl de sangue periférico, obtido por
punção digital, entre 23:00 e 1:00h, fazendo-se em seguida a gota espessa. Esta foi
corada pelo Giemsa e examinada ao microscópio em aumento de 100 vezes para
verificar a presença de mf
(41)
. Avaliada em todas as fases do estudo, sendo a
unidade expressa em mf/20 µl.
. Pesquisa de Microfilarúria:
Foi avaliada na urina de 24 h por técnica de concentração previamente
descrita
DEC.
(24)
, antes (AT), durante (DT1 e DT2) e após o tratamento (PT1) com
36
. Proteinúria de 24h :
Foi avaliada em todas as etapas do estudo através da técnica do ácido
sulfossalicílico (46) , sendo considerado como valor de referência (VR) quantidades
menores que 150 mg/24h.
. Dosagem de “Retinol Binding Protein” (RBP):
Para a determinação da RBP foi utilizado método imunoenzimático que
permite avaliar disfunção tubular proximal
(81)
. As dosagens foram realizadas em
amostra isolada de urina e considerou-se VR até 0,385 mg/l. Foi dosada antes
(AT), durante (DT1 e DT2) e após (PT4) o tratamento com DEC.
. Microalbuminúria:
Foi dosada em amostra isolada de urina, por imunoturbidimetria.
Considerou-se como VR albuminúria até 19,8 mg/l
(62,63)
. Dosada antes (AT),
durante (DT1 e DT2) e após (PT4) o tratamento com DEC.
. Dosagem de C3 e C4 :
Ensaio para proteínas específicas que determinam os componentes do
complemento de acordo com suas propriedades antigênicas ou eletroforéticas e
permitem estabelecer uma discriminação entre as vias de ativação clássica e
alternativa
(8)
. Foram dosados antes (AT), durante (DT1) e no final (DT2) do
tratamento com DEC, através de turbidimetria (Turbiquant-BEHRING). Os
valores considerados como normais foram 70 a 170 mg/dl para C3 e 16 a 45 mg/dl
para C4.
. Eletroforese de proteínas:
Foi dosada através do densitômetro Tecnow, com fitas de polygel,
realizada pré (AT), durante (DT1), no final (DT2) e após (PT1 e PT4) o
tratamento com DEC. Foram considerados VR: Proteína total (PT) = 6,3 a 8,3
g/dl; Albumina (A) = 3,2 a 5,2 g/dl; Fração Alfa 1 (α 1) = 0,1 a 0,3 g/dl; Fração
37
Alfa 2 (α 2) = 0,6 a 1,0 g/dl; Fração Beta (β) = 0,7 a 1,1 g/dl e Fração Gama
(δ) = 0,8 a 1,6 g/dl (47).
.Creatinina:
Foi dosada antes (AT), durante (DT1 e DT2) e após (PT1 e PT4) o
tratamento com DEC, através do método do picrato alcalino, segundo reação de
Jaffé, sendo VR= 0,4 a 1,3 mg/dl.
.Uréia:
Para complementação da avaliação da função renal
(94)
, dosada antes (AT) do
tratamento. VR de 15 a 45 mg/dl.
. Clearance de creatinina:
Foi corrigido pela superfície corpórea, sendo calculado baseado na coleta
de urina de 24 h e utilizado para avaliação da filtração glomerular
(94)
, sendo
realizado antes (AT) e após (PT1) o tratamento com DEC. VR = 80 a 120 ml/min/
1,73m2 SC.
. Hemograma:
Foi realizado pré (AT), durante (DT1), no final (DT2) e após (PT3) o
tratamento com DEC, para detecção de eosinofilia. O valor normal da contagem
absoluta de eosinófilos, foi considerado como 200 a 600 células por mm3 (20);
. Protoparasitológico:
Analisado pelo método de sedimentação espontânea HPJ (Hoffman, Pons e
Jamer)
(90)
. Foi realizado por 2 vezes antes do tratamento com DEC e após o
tratamento com mebendazol. Foi repetido posteriormente em todas as etapas do
estudo.
Os exames laboratoriais foram realizados no Laboratório do H.U.- UFAL,
exceto a filtração em membrana de “Nucleopore” no LAPEVI-CCBi-UFAL e a
dosagem de RBP e microalbuminúria no Laboratório de Nefrologia da Escola
Paulista de Medicina - Universidade Federal de São Paulo (EPM-UNIFESP).
38
III.2.5 - Imagem:
Avaliação ultra-sonográfica renal e de vias urinárias e Raio-X simples de
abdome foram realizados em todos os pacientes no início do estudo, no Setor de
Imagem do HU - UFAL.
III.2.6 - Avaliação da histopatologia renal:
Em 10 (43,5%) dos pacientes foi realizada punção-biópsia percutânea para
análise por microscopia óptica, imunofluorescência e microscopia eletrônica. O
critério de indicação de biópsia foi a persistência da proteinúria pós-tratamento.
Como todos os pacientes eram assintomáticos, a biópsia só foi levada a termo
após o protocolo ter sido submetido ao Comitê de Ética Médica da Escola Paulista
de Medicina. Todos os pacientes foram esclarecidos com relação aos riscos da
realização da biópsia renal e apenas naqueles que assinaram o termo de
consentimento ela foi realizada.
Após a retirada do fragmento, o mesmo foi dividido em 3 partes, sendo 1
envolta em papel alumínio e conservada em gelo (imunofluorescência), a segunda
fixada em Bowin (microscopia óptica) e a terceira em tampão cacodilato 0,1 M
pH 7,4 (microscopia eletrônica). O material foi processado pelas técnicas
habituais no Serviço de Anatomia Patológica da EPM - UNIFESP.
As lâminas para microscopia óptica foram coradas pelo método do Period
Acid - Schiff (PAS), Hematoxilina-Eosina (HE), Hematoxilina Fosfotungstica de
Mallory (HFT), Prata e Tricrômio de Masson (58).
O material para microscopia eletrônica foi fixado em solução de
glutaraldeido e a inclusão feita em resina-epoxi e óxido de propileno.
A biópsia renal foi analisada no Serviço de Anatomia Patológica da EPM UNIFESP (microscopia óptica, imunofluorescência e preparação para microscopia
eletrônica) e Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP (leitura da
microscopia eletrônica).
39
III.3 - GRUPO II - CONTROLE Um grupo de indivíduos saudáveis, comprovadamente amicrofilarêmicos,
selecionados através da técnica de filtração em membrana de “Nucleopore”
(13)
,
foi avaliado, constando de 10 indivíduos, sendo 04 (40%) homens e 06 (60%)
mulheres, com idade de 25+6 (X+DP) anos, faixa etária semelhante ao grupo de
microfilarêmicos.
Todos os indivíduos foram submetidos a avaliação clínica e laboratorial,
seguindo o seguinte fluxograma:
Pré
50dia
110dia
|________|________|
(AT)
(DT1)
(DT2)
III.3.1 – Avaliação clínica : realizado cuidadoso exame físico, com medidas
sequenciais de PA, sendo que todos os indivíduos eram saudáveis, sem nenhum
sinal ou manifestação clínica da filariose ou alterações renais.
III.3.2 – Avaliação laboratorial : a propedêutica laboratorial foi idêntica ao do
grupo de pacientes, exceto com relação à dosagem de microalbuminúria e RBP,
que não se fizeram necessárias, já que os indivíduos não apresentaram proteinúria.
Vale salientar que a administração da droga (6 mg/Kg/dia, dose única
durante 12 dias) foi efetuada com consentimento prévio de todos os participantes
do estudo, após o devido esclarecimento a respeito dos efeitos colaterais
porventura existentes. Os mesmos foram clinicamente acompanhados durante
todo o período e as dosagens laboratoriais realizadas antes (AT), durante (DT1) e
no final (DT2) do tratamento com DEC, no intuito de detectar possível
participação do medicamento nas alterações encontradas.
III.4 - ANÁLISE ESTATÍSTICA
A análise estatística foi realizada na Bioestatística do Departamento de
Medicina Social – Centro de Ciências da Saúde (CSAU/UFAL). Foram realizados
40
testes paramétricos e não paramétricos de acordo com a natureza das variáveis
estudadas. O nível de rejeição da hipótese de nulidade foi fixado em 0,05 ou 5%,
assinalando-se com asterisco os valores com significância estatística.
Os resultados estão apresentados em tabelas e gráficos contendo média e
desvio padrão (X + DP). O apêndice contém tabelas com os valores individuais e
os testes estatísticos detalhados.
A realização dos testes estatísticos foi auxiliada pelos Softwares “Epidat”
(72)
e “Epi-info”
(11)
.
As comparações executadas foram analisadas da seguinte forma:
III.4.1 - Análises intra-grupos dos diversos parâmetros em indivíduos
microfilarêmicos - foram utilizados testes de hipóteses para amostras
dependentes (teste t pareado) (6), antes, durante e após o tratamento com DEC.
III.4.2 - Análises entre grupos microfilarêmico e controle - estes grupos foram
avaliados através de Testes “t” de Student, não pareado (6).
III.4.3 - Análise da correlação entre microfilaremia e proteinúria e
microfilaremia e eosinofilia no grupo microfilarêmico - para esta avaliação
foram utilizados os testes de regressão linear e qui-quadrado (72).
A regressão linear foi levada a efeito com o intuito de se verificar a
associação entre as variáveis no sentido de saber se quando uma delas aumentava
a outra acompanhava este aumento ou se havia uma relação inversa. A
significância do valor foi aceita se o intervalo de confiança da correlação não
contivesse o valor zero.
O qui-quadrado foi utilizado para a comparação de proporções entre os
microfilarêmicos estudados. O resultado do teste de Fisher unicaudal acompanha
para confirmar os resultados.
41
IV – RESULTADOS
IV.1 – Seleção de pacientes
IV.1.1.Avaliação clínica
Todos os 96 indivíduos submetidos a avaliação clínica apresentavam-se
assintomáticos, ou seja, não tinham manifestação clínica de filariose ou de
alteração renal, detectáveis pelos métodos utilizados.
IV.1.2 - Avaliação laboratorial
Os pacientes apresentaram função renal normal com uréia de 18,9+5,7
mg/dl (X+DP) e creatinina de 0,7+0,1 mg/dl (X+DP). No sedimento urinário a
hematúria foi ausente em 100% dos casos. O mesmo fato se repetiu no estudo da
proteinúria qualitativa isolada. Foi evidenciada a presença de leucocitúria em 6
(6,4%) indivíduos, bem como de cristalúria em 50 (52,1%) indivíduos.
IV.2 - GRUPO I – Microfilarêmicos assintomáticos
IV.2.1 - Avaliação antes do tratamento (AT) e durante o curso com DEC
(DT).
IV.2.1.1. Avaliação clínica :
Os 23 pacientes apresentavam-se sem alterações clínicas antes do
tratamento, ou sejam todos eram microfilarêmicos assintomáticos, enquadrando-se
no grupo II de Dreyer . Durante o tratamento foram observadas reações sistêmicas
como febre, calafrios e mal estar em 1/23 (4,3%) paciente e reação local
caracterizada como dor testicular em 5/19 (26,3%) pacientes (19 homens
tratados), sendo que as mulheres não apresentaram algia localizada. Os pacientes
apresentaram-se normotensos antes, durante e após o tratamento com DEC. Os
outros parâmetros clínicos não exibiram quaisquer anormalidades.
42
IV.2.1.2. Avaliação laboratorial :
. Análise do sedimento urinário:
Foi encontrado hematúria em 1/23 (4,3%) paciente, a qual se acentuou
durante a terapêutica, obtendo normalização no final, sendo que este paciente
apresentou proteinúria associada. Proteinúria qualitativa foi positiva em 1/23
o
(4,3%) paciente antes do tratamento, 1/23 (4,3%) no 5 dia de DEC e ausente em
o
todos os pacientes no 11 dia de DEC.
. Microfilaremia :
O nível de microfilaremia média antes do tratamento foi de 10,9+15,3
mf/µl. No 5o. dia de tratamento 04/23 (17,4%) estavam positivos e no 11o. dia de
DEC 02/23 (8,7%) deles ainda apresentavam positividade (Tabela 1; Gráfico 1).
. Microfilarúria:
Apenas 1/23 (4,3%) paciente apresentou microfilária na urina antes do
tratamento com DEC, ocorrendo desaparecimento após a terapêutica.
. Proteinúria :
Proteína urinária acima do valor normal (>150mg/24h), foi observada em
19/23 (82,6%) pacientes AT, sendo de 303,8+168,7 mg/24hs (Tabela 2; Gráfico
2). Durante o tratamento, 03 indivíduos (antes com níveis de proteinúria normais)
mostraram elevação dos valores de proteinúria. Todos os pacientes que AT
mostraram proteinúria elevada mantiveram essa alteração durante o curso da
DEC. Durante o tratamento tivemos 22/23 (95,6%) indivíduos com proteinúria
acima do valor normal, pelo menos em uma amostra.
Durante o tratamento, a proteinúria encontrada foi de 335,9 + 300,8 mg/24h
no 5o. dia e 280,4
+
195,1 mg/24h no 11o. dia de DEC (Tabela 2; Gráfico 2),
apresentando-se elevada quando comparada ao grupo controle, onde os níveis de
proteinúria mantiveram-se normais antes, durante e no final do tratamento com
43
DEC, com médias de 77,3
±
48,4 mg/24h, 86,0
±
61,9 mg/24h, 91,8
±
63,1
mg/24h, respectivamente (Tabelas 3 e 4 ).
. Microfilaremia vs Proteinúria :
A presença de microfilaremia não guardou relação com a proteinúria e viceversa, através do qui-quadrado (Tabelas 5a, 5b e 5c). A regressão linear mostrou
correlação positiva, mas não significante (R=0,59, p>0,05).
. Retinol-Binding-Protein :
As dosagens de RBP realizadas em pacientes que apresentaram proteinúria
elevada, foram normais em todas as amostras (AT, 5o. e 11o. dias e do uso da
DEC) (Tabela 6).
. Microalbuminúria :
Encontrou-se discretamente elevada AT, aumentando significantemente
durante o tratamento com DEC (Tabela 7).
. C3 e C4 :
Não ocorreu consumo de complemento sendo que os níveis de C3 e C4
permaneceram normais antes, durante e no final do tratamento com DEC. Apenas
2 pacientes apresentaram consumo de C3, o que não foi representativo na amostra
(Tabela 8).
. Eletroforese de proteínas :
O valor médio da fração gama encontrado foi discretamente mais elevado
que o valor normal, apresentando significância estatística quando comparado com
o grupo controle. Os níveis médios das frações alfa2 e beta encontrados são
abaixo dos valores padrões normais, porém não apresentaram significância
estatística (Tabelas 9, 10 e 11).
44
Quando comparados os valores de proteína total, albumina e fração
gama, entre os indivíduos portadores de microfilaremia, antes, durante e após o
uso da DEC, não encontrou-se diferenças significativas (Tabelas 12, 13 e 14).
. Função renal :
Todos os pacientes apresentaram função renal normal AT, com creatinina
plasmática de 0,71+0,17 mg/dl (Tabela 16) e uréia de 30,2+5,5 mg/dl (Tabela 17).
Foi realizado clearance de creatinina AT em todos os pacientes e no grupo
controle, encontrando-se ambos dentro do limite da normalidade e sem diferença
estatística entre os grupos (Tabela 18).
. Hemograma :
Os pacientes apresentaram eosinofilia absoluta, quando comparados ao
grupo controle (Tabela 19), sendo que 21 (91,3%) dos microfilarêmicos
apresentaram eosinofilia AT. Lembramos que antes de qualquer análise do
hemograma, foram submetidos a tratamento anti-parasitário, devido `a
possibilidade de outro tipo de helminto mascarar o quadro. Houve exacerbação da
eosinofilia absoluta durante o tratamento com DEC, apesar de não haver diferença
estatisticamente significante, devido à ampla variação da amostra. (Tabela 19).
Seis meses após o tratamento, 12 (52,2%) dos pacientes ainda apresentavam
eosinofilia (Tabela 20c).
A presença de eosinofilia não guardou relação com a proteinúria e viceversa, analisada através do teste do qui-quadrado (Tabelas 20a, 20b e 20c). A
análise de regressão linear não mostrou correlação significante.
IV.2.1.3 - Imagem :
O Raio-X simples de abdome e a ultra-sonografia renal e de vias urinárias
estavam dentro dos padrões de normalidade em todos os pacientes.
45
IV.2.2 - Avaliação após (PT) o uso da DEC (com 01, 03, 06, 12, 18 e 24
meses)
IV.2.2.1 Avaliação clínica :
Apenas 1/23 (4,3%) paciente apresentou intercorrência clínica (do ponto de
vista da patologia filarial), cursando com hidrocele, que foi corrigida
cirurgicamente, durante o acompanhamento de 24 meses.
IV.2.2.2 Avaliação laboratorial:
. Microfilaremia :
No 30o. dia após o tratamento 05/23 (21,7%) pacientes ainda apresentavamse microfilarêmicos; com 03 meses 04 (17,4%) pacientes, com 06 meses somente
01 (4,3%) e no controle de 12 meses todos encontravam-se amicrofilarêmicos
(Tabela 01; Gráfico 1). Os pacientes que mostraram positividade nos controles de
cura foram novamente tratados, segundo esquema recomendado pela OMS.
. Proteinúria :
A média de proteinúria com 30 dias pós-DEC foi de 304,9±204,9 mg/24h;
com 90 dias foi de 211,5±114,3 mg/24h; com 06 meses 142,8+67,3 mg/24h; com
12 meses 325,3+165,7 mg/24h; com 18 meses 302,3±193,1 mg/24h; e com 24
meses 256,3+156,6 mg/24h (Tabela 02; Gráfico 2).
. RBP :
A dosagem de RBP urinária no controle de 12 meses esteve dentro dos
limites da normalidade, com média de 0,05+0,005 mg/L (Tabela 06).
. Microalbuminúria :
Apresentou elevação significante com relação aos níveis AT, 1 ano após o
tratamento com DEC ( p<0,05 vs AT) (Tabela 7).
. Eletroforese de proteínas :
Quando comparados os valores de proteína total, albumina e fração gama,
entre os indivíduos portadores de microfilaremia, antes, durante e após o uso da
DEC, não encontrou-se diferenças significativas (Tabelas 12, 13 e 14).
46
. Função renal :
Todos os pacientes e indivíduos do grupo controle mantiveram função
renal normal pós-DEC, comprovados através das dosagens de uréia,
creatinina e clearance de creatinina (Tabelas 16, 17 e 18).
IV.2.2.3 - Imagem : apenas nos pacientes submetidos à biópsia foi repetida
ultra-sonografia, para localização de loja renal.
IV.2.2.4 - Avaliação da histopatologia renal :
Os resultados serão apresentados individualmente, por ordem de ingresso
no estudo:
01AOO - MO: rim apresentando 18 glomérulos, com celularidade preservada e
alças capilares regulares, sem alterações. Os túbulos apresentam-se preservados,
circundados por interstício com discreto grau de edema. Vasos arteriais de médio
e pequeno calibre sem alterações significativas (Figuras 2a e 2b ).
Conclusão: ausência de alterações histológicas significativas.
IF: negativa
ME: aumento de 2000 vezes - glomérulo esclerosado
02FMS - MO: presença de um único glomérulo com arquitetura geral preservada.
IF: negativa
ME: aumento de 1600 e de 2500 vezes - capilar glomerular normal.
03RQR - MO: rim apresentando 21 glomérulos com celularidade preservada e
alças capilares regulares, sem alterações. Os túbulos exibem pequenas áreas de
atrofia, circundados por fibrose intersticial discreta, Vasos arteriais de médio e
pequeno calibre com arquitetura geral preservada, sem alterações - atrofia tubular
focal discreta.
IF: negativa
ME: aumentos de 3150, 4000 e 6300 vezes - capilar glomerular normal
47
04ESO - MO: rim apresentando 7 glomérulos, um deles com esclerose parcial do
tufo, fibrose periglomerular e áreas de atrofia tubular correspondente. Os demais
túbulos apresentam-se preservados, assim como interstício e vasos - esclerose
glomerular focal (1/7); atrofia tubular focal discreta (Fig. 4a ).
IF: negativa
ME: - aumento de 2500 vezes - capilar e mesângio sem depósitos
- aumento de 4000 vezes - perda focal e discreta de pedicelos
- aumento de 20000 vezes - capilar normal
15ABS - MO: ausência de glomérulos
IF - negativo
ME: - aumento de 2500 e 3150 vezes - capilar normal (Fig. 5a)
- aumento de 4000 vezes - perda focal de pedicelos (Fig. 6a)
16DNM - MO: rim apresentando 5 glomérulos com celularidade preservada e
alças capilares regulares, sem alterações. Os túbulos encontram-se preservados,
apoiados por interstício com discreto grau de edema. Vasos arteriolares sem
alterações significativas.
IF: negativa
ME: aumentos de 2000, 2500, 3150 e 4000 vezes - capilar glomerular normal,
célula epitelial normal e membrana basal normal.
28ALSA - MO: rim apresentando 13 glomérulos com celularidade preservada e
alças capilares regulares, sem alterações. Os túbulos, vasos e interstício não
apresentam alterações histológicas significativas.
IF: negativa
ME: aumento de 3150 vezes - capilar glomerular, célula epitelial e membrana
basal normais.
48
31MVS - MO: rim apresentando 1 glomérulo com celularidade preservada e alças
capilares regulares, sem alterações. Os túbulos exibem pequeno foco de atrofia,
circundados por fibrose discreta - atrofia tubular focal discreta. (Fig. 4b).
IF: material contaminado com Bowin
ME: aumento de 3150 e 5000 vezes - capilar glomerular e membrana basal
normais.
39GGSS - MO: rim apresentando 3 glomérulos com celularidade conservada e
alças capilares regulares, sem alterações. Os túbulos exibem arquitetura geral
preservada.
IF: negativa
ME: ausência de glomérulos
72 IFL - MO: rim apresentando 8 glomérulos com celularidade conservada e
alças capilares regulares, sem alterações. Os túbulos apresentam-se revestidos por
células características. Interstício com discreto grau de edema e vasos de pequeno
calibre com arquitetura geral preservada (Fig. 3a e 3b).
IF: material não representativo
ME: - aumento de 3150 vezes - fusão focal de podócitos (Fig. 6b)
- aumento de 12500 vezes - membrana basal glomerular normal (Fig. 5b).
IV.3 - Grupo II - Controle
IV.3.1. Avaliação clínica :
Todos os componentes do grupo controle permaneceram assintomáticos
durante o uso da dietilcarbamazina.
49
IV.3.2. Avaliação laboratorial :
Não se observou qualquer alteração no sedimento urinário em nenhum dos
indivíduos. Os níveis de proteinúria mantiveram-se normais antes, durante e após
o uso da DEC, com médias de 77,3
±
48,4; 86,0
±
61,9 e 91,8
±
63,1 mg/24h,
respectivamente (Tabela 3). Quando comparados ao grupo de pacientes, houve
alteração significativa (Tabela 4).
A eletroforese de proteínas plasmáticas mostrou níveis de normalidade em
todos os indivíduos (Tabela 09,10 e 11).
A função renal estava normal em todos eles, com creatinina plasmática AT
de 0,92+0,13 mg/dl, que permaneceu normal durante o tratamento (Tabela 15). A
uréia AT foi 18,2+4,9 mg/dl, sendo menor que a dos pacientes, que encontram-se
também dentro da normalidade (Tabela 17). O clearance de creatinina AT foi
87+20 ml/min, e não apresentou alterações PT (Tabela 18).
Verificou-se eosinofilia absoluta em apenas 01 indivíduo antes do uso de
DEC, permanecendo-se discretamente elevada durante a utilização da droga.
Entretanto, no grupo isto não foi representativo (Tabela 19).
Não ocorreu alteração laboratorial significativa durante o tratamento com
DEC.
O restante dos exames e a imagem não evidenciaram alterações.
50
V - GLOSSÁRIO - TABELAS E GRÁFICOS
AT
= antes do tratamento
DT1 = 50 dia de DEC
DT2 = 110 dia de DEC
PT1 = 300 dia pós-tratamento
PT2 = 03 meses pós-tratamento
PT3 = 06 meses pós-tratamento
PT4 = 01 ano pós-tratamento
PT5 = 18 meses pós-tratamento
PT6 = 02 anos pós-tratamento
Tem = tempo
Est
= estatísticas
EFP = eletroforese de proteínas
Mf
= microfilárias
Pac = pacientes
Cont = controles
RBP = “Retinol binding protein”
Prot. = Proteína
51
Tabela 1: Microfilaremia (mf/20µ
µl) – Grupo I - Microfilarêmicos.
Tem
Est
AT
DT1
X
DP
10,9
15,8
0,2a*
0,5
DT2
PT1
PT2
PT3
PT4
PT5
0,2b* 0,3c* 0,3d*
0,7
0,6
1,1
0,0e*
0,0
0,0f*
0,0
0,0g*
0,0
PT6
0,0h*
0,0
* p < 0,005 vs AT - Teste de Hipóteses para amostras dependentes
a : p = 0,003
e : p = 0,003
b: p = 0,003
f: p = 0,003
c: p = 0,004
g: p = 0,003
d: p = 0,004 vs AT
h: p = 0,003 vs AT
Gráfico 1: Médias de Microfilaremia (mf/20µl) antes, durante e após
tratamento com DEC – Grupo I.
12
10
8
mf/20 µ l
mf/20ul
6
4
2
0
AT
*
*
*
*
DT1
DT2
PT1
PT2
*
*
*
PT3
PT4
PT5
* p < 0,05 vs AT - teste t para amostras pareadas
* tempo
PT6
52
Tabela 2: Proteinúria (mg/24 h) – Grupo I.
Tem AT
Est
DT1
303,8
68,7
X
DP
DT2
PT1
PT2
PT3
PT4
PT5
PT6
335,9 a 280,4 b 304,9 c 211,5 d 142,8 e 325,3 f 302,3 g 256,3 h
300,8 195,1 204,9 114,3
67,3 165,7 193,1 156,6
Teste de hipóteses para amostras dependentes:
a : p = 0,93 vs AT
b : p = 0,93 vs AT
c : p = 0,99 vs AT
d : p = 0,65 vs AT
e : p = 0,39 vs AT
f : p = 0,93 vs AT
g : p = 0,99 vs AT
h : p = 0,84 vs AT
Gráfico 2: Proteinúria – Grupo I.
MÉDIA
350
NORMAL
300
250
200
mg/24h
150
100
50
0
AT
DT1
DT2
PT1
PT2
PT3
PT4
PT5
PT6
53
Tabela 3: Proteinúria (mg/24h) - Grupo II - Controle
Tempo
AT
DT1
DT2
Est
X
77,3
86,0 a
91,8 b
DP
48,4
61,9
63,1
Teste de hipóteses para amostras dependentes:
a : p=0,914 ; b : p= 0,86 vs AT
Tabela 4: Proteinúria (mg/24h) – Grupo I vs Grupo II
Controles
Microfilarêmicos
Tem
Est
AT
DT1
DT2
AT
DT1
X
77,3
86,0
91,8
303,8 a* 335,9 b* 280,4 c*
DP
48,4
61,9
63,1
168,7
300,8
DT2
195,1
a
: p = 0,0005 vs controles
: p = 0,0140 vs controles
c
: p = 0,0050 vs controles
b
* p < 0,05 vs controles - Teste t de Student
54
Tabela 5a: Microfilaremia vs Proteinúria – Grupo I (AT).
Microfilaremia
Sim
Não
Total
Proteinúria
Sim
Não
19
4
0
0
19
4
Total
23
0
23
Não podem ser efetuados testes estatísticos, pois segunda linha = 0
Tabela 5b: Microfilaremia vs Proteinúria – Grupo I (DT1).
Microfilaremia
Sim
Não
Total
Qui - Quadrado: 1,71
Proteinúria
Sim
Não
4
0
13
6
17
6
p = 0,19
Total
4
19
23
Fisher unicaudal: p = 0,27
Tabela 5c: Microfilaremia vs Proteinúria – Grupo I (PT3).
Microfilaremia
Sim
Não
Total
Qui - Quadrado: 1,36
Proteinúria
Sim
Não
0
1
13
9
13
10
p = 0,24
Total
1
22
23
Fisher unicaudal: p = 0,43
55
Tabela 6 : RBP (mg/l) urinária – Grupo I.
Tem
AT
DT1
DT2
PT4
0,04
0,03
0,03 a
0,02
0,03b
0,01
0,04c
0,02
Est
X
DP
Teste de Hipóteses para amostras dependentes:
a: p = 0,78 ; b: p = 0,76 ; c: p = 1,0 vs AT
Tabela 7 : Microalbuminúria (mg/l) – Grupo I.
Tem
Est
AT
DT1
DT2
PT4
X
DP
22,2
10,7
39,6a*
32,8
29,5 b
22,0
30,6c*
12,9
a : p = 0,019 vs AT
b : p = 0,141 vs AT
c : p = 0,017 vs AT
Teste de Hipóteses para amostras dependentes * p < 0,05 vs AT
56
Tabela 8: Complementos C3 e C4 (mg/dl) – Grupo I.
Tem
Est
AT
X
DP
DT1
DT2
C3
C4
C3
C4
C3
C4
100
36
27
14
93a
33
26 b
10
92 c
35
24 d
08
Teste de Hipóteses para amostras dependentes:
a : p = 0,89 ; b : p = 0,95; c : p = 0,87; d : p = 0,85 vs AT
Tabela 9 : EFP (g%) Grupo I (mf) vs Grupo II (C) - AT.
Tem Prot. total
Est
Mf
X
DP
C
7,79 7,42
0,66 0,34
Albumina
Mf
C
4,64 4,77
0,37 0,50
Alfa-1
Mf
C
0,19 0,18
0,05 0,05
* p < 0,05 vs controle - Teste t de Student.
Alfa-2
Mf
C
Beta
Mf
Gama
C
0,54 0,45 0,61 0,60
0,14 0,21 0,16 0,18
Mf
C
1,79* 1,41
0,50 0,28
57
Tabela 10: EFP (g%) – Grupo I (Mf) vs Grupo II (C) - DT1.
Tem
Est
X
DP
Prot. total
Albumina
Mf
Mf
C
C
Alfa-1
Mf
C
Alfa-2
Mf
Beta
C
Mf
Gama
C
7,78 7,42 4,80 4,71 0,18 0,20 0,51 0,51 0,59 0,62
0,70 0,39 0,66 0,45 0,05 0,05 0,19 0,19 0,09 0,16
Mf
C
1,74* 1,38
0,35 0,24
* p < 0,05 vs controle - Teste t de Student.
Tabela 11: EFP (g%) – Grupo I (Mf) vs Grupo II (C) - DT2.
Tem Prot. Total
Est
X
DP
Albumina
Alfa-1
Mf
C
Mf
C
Mf
7,66
0,48
7,44
0,35
4,68
0,58
4,70
0,44
0,17 0,19
0,05 0,02
* p < 0,05 vs controle - Teste t de Student.
C
Alfa-2
Mf
C
Beta
Mf
Gama
C
0,46 0,55 0,60 0,64
0,18 0,21 0,14 0,13
Mf
C
1,75* 1,36
0,44 0,24
58
Tabela 12: Proteína total (g%) – Grupo I.
Tem
AT
DTl
DT2
PT1
PT4
7,79
0,66
7,78 a
0,70
7,66 b
0,48
7,67 c
0,40
7,61d
0,43
Est
X
DP
Teste de Hipóteses para amostras dependentes:
a: p = 0,99 ; b: p =0,87 ; c: p = 0,88 ; d: p = 0,82 vs AT
Tabela 13: Albumina (g%) – Grupo I.
Tem
AT
DTl
DT2
PT1
PT4
4,64
0,37
4,80a
0,66
4,68 b
0,58
4,78 c
0,48
4,63 d
0,33
Est
X
DP
Teste de Hipóteses para amostras dependentes:
a: p = 0,83 ; b: p =0,95 ; c: p = 0,82 ; d: p = 0,98 vs AT
Tabela 14: Fração Gama da EFP (g%) – Grupo I.
Tem
AT
DTl
DT2
PT1
PT4
1,79
0,50
1,74a
0,35
1,75 b
0,44
1,71 c
0,41
1,74 d
0,39
Est
X
DP
Teste de Hipóteses para amostras dependentes:
a: p = 0,94 ; b: p =0,95 ; c: p = 0,90 ; d: p = 0,94 vs AT
59
Tabela 15: Creatinina (mg/dl) – Grupo II
Tem
AT
DT1
DT2
0,92
0,13
0,86
0,13
0,80
0,17
Est
X
DP
Tabela 16: Creatinina (mg/dl) – Grupo I
Tem
AT
DT1
DT2
PT1
PT4
0,71
0,17
0,90a
0,16
0,79 b
0,16
0,83 c
0,15
0,88 d
0,16
Est
X
DP
Teste de Hipóteses para amostras dependentes:
a: p = 0,4; b: p = 0,7; c: p = 0,6; d: p = 0,5 vs AT
Tabela 17: Uréia (mg/dl) – Grupo I vs Grupo II
Estatísticas
X
DP
Controles
19,2
4,9
Microfilarêmicos
30,2*
5,5
* p < 0,05 vs controle - Teste t de Student.
Tabela 18: Clearance (ml/min) – Grupo I vs Grupo II.
Estatísticas
Controles
Microfilarêmicos
AT
PT
AT
PT
a
87
89
X
100
96b
20
19
20
21
DP
a: p = 0,1; b: p = 0,4 vs controles - Teste t de Student
60
Tabela 19: Eosinofilia absoluta (células/mm3) – Grupo I vs Grupo II.
Estatísticas
Controles
AT
Microfilarêmicos
DT1
DT2
AT
X
625,4
308,4
252,9 c 293,3 d
175,3
187,7
166,5
336,7
DP
Teste de Hipóteses para amostras dependentes:
a: p = 0,53; b: p = 0,55; c: p = 0,83; d: p = 0,95 vs AT
DT1
DT2
988,1 a* 1351,4 b*
463,8
1150,7
* P < 0,001 vs controle - Teste t de Student.
Tabela 20 a: Eosinofilia vs Proteinúria – Grupo I (AT)
Eosinofilia
Sim
Não
Total
Qui - Quadrado: 1,62
Proteinúria
Sim
Não
18
3
1
1
19
4
p = 0,20
Total
21
2
23
Fisher unicaudal: p = 0,32
Tabela 20 b: Eosinofilia vs Proteinúria – Grupo I (DT1)
Eosinofilia
Sim
Não
Total
Qui - Quadrado: 0,73
Proteinúria
Sim
Não
16
3
4
0
20
3
p = 0,39
Total
19
4
23
Fisher unicaudal: p = 0,55
Tabela 20 c: Eosinofilia vs Proteinúria – Grupo I (PT3)
Eosinofilia
Sim
Não
Total
Qui - Quadrado: 0,05
Proteinúria
Sim
6
6
12
11
p = 0,83
Total
Não
6
5
12
11
23
61
Figuras 1a e 1b - Microfilárias de Wuchereria bancrofti coradas pela eosinaGiemsa (aumento 100x2,5) encontradas no sangue de pacientes de Maceió - AL
(fotos gentilmente cedidas pelo Dr. Gilberto Fontes - CCBi - UFAL).
62
Fig. 2a - Microscopia óptica de glomérulo normal, corada pela HematoxilinaEosina (aumento de 400x). Fig. 2b - Microscopia óptica de capilar glomerular
normal, corada pelo Tricômio de Masson (aumento de 400x).
63
Fig. 3a - Microscopia óptica de glomérulo normal, corada pelo Period Acid-Schiff
(PAS) - aumento de 400x Fig. 3b - Microscopia óptica de capilar glomerular
normal, corada pelo Prata (aumento de 400x).
64
. Fig. 4a - Microscopia óptica mostrando glomérulo esclerosado, corado pelo
Tricômio de Masson (aumento de 400x). Fig. 4b - Microscopia óptica mostrando
pequeno foco de atrofia tubular, circundados por fibrose discreta, corada pelo
Tricômio de Masson (aumento de 400x).
65
Fig. 5a - Microscopia eletrônica mostrando glomérulo normal, com seta
apontando hemácea na luz capilar e à esquerda a cápsula de Bowman (aumento de
3.150 x). Fig. 5b - Microscopia eletrônica mostrando membrana basal glomerular
normal, note as seta apontando podócitos normais (aumento de 12.500x).
66
Fig. 6a - Microscopia eletrônica mostrando membrana basal glomerular normal,
com setas apontando perda focal de pedicelos (aumento de 4.000 x).Fig. 6b Microscopia eletrônica mostrando fusão focal de pedicelos - setas (aumento de
3.150 x).
67
VI – DISCUSSÃO
Manifestações clínicas em todas as 3 filarioses linfáticas (Wuchereria
bancrofti, Brugia malayi e Brugia timori) são muito similares. Enquanto as mais
características são aquelas que refletem as consequências obstrutivas do dano
linfático (elefantíase e hidrocele), outras manifestações oligo ou mesmo
inteiramente assintomáticas da infecção são também comuns. Como estes vários
tipos de respostas relacionam-se uns aos outros patogeneticamente é a maior
dificuldade no entendimento da doença filarial, sendo esta decorrente do fato que
as descrições das diferentes síndromes clínicas derivam de observações de cortes
transversais
(78)
. Como resultado, muito pouco é conhecido sobre a “história
natural” ou curso da infecção atual na filariose.
Avaliados segundo a resposta imunológica, os indivíduos microfilarêmicos
assintomáticos são hiporresponsivos, apresentando reações inflamatórias e
imunológicas mínimas. Por outro lado, há pessoas que mostram resposta imune
pró-inflamatória, reatividade ao antígeno da filária e evoluem com manifestações
(78)
agudas da doença
. Esta dualidade na regulação imunológica do hospedeiro
para responder ao Ag circulante tem sido descrita em doenças infecciosas, autoimunes, além de processos imuno-inflamatórios tipo glomerulonefrites (14,56) .
A resposta imune diferencial entre os indivíduos infectados leva portanto à
diversas manifestações clínicas, sendo que nos últimos 20 anos tem sido descritas
alterações renais como parte destas manifestações. Entretanto a fisiopatogenia da
doença renal na filariose ainda não foi esclarecida. Alterações glomerulares tem
sido descritas, variando desde glomerulonefrite membranosa
(5,83)
; hematúria
recorrente (33,65,67); glomerulonefrite aguda eosinofílica (18); glomerulonefrite com
presença de depósito de IgG, IgM e C3
proliferativa
(12,105)
(98);
glomerulonefrite mesangio-
; glomerulonefrite por imunocomplexos em pacientes com
68
quilúria (74); glomerulonefrite membrano-proliferativa (19); proteinúria
(30,57,66)
até hematúria e proteinúria (30).
Apesar de glomerulonefrite aguda e síndrome nefrótica como complicação
de filariose ter sido bem documentada anteriormente, a maioria dos casos foram
diagnosticados por esfregaço de sangue periférico. Microfilária como fator causal
de lesão renal causa problemas diagnósticos desde que elas raramente são
demonstradas dentro de glomérulo renal.
Um fator limitante na avaliação da provável lesão renal ocasionada pela W.
bancrofti, especificamente, é a impossibilidade de realizar estudos experimentais,
pois o único hospedeiro definitivo é o homem
animais
de
oncocercíase,
foram
(37,89)
encontrados
. Entretanto, em modelos
depósitos
subendoteliais,
espessamento e depósitos densos em MBG, associados com microfilaremia
elevada e prolongada. Estas alterações patológicas descritas podem ter sido
induzidas por Ags da microfilária e/ou verme adulto (53).
Alterações renais em oncocercíase também foram descritas no homem, em
estudo epidemiológico realizado em região endêmica para esta patologia. Havia
uma variedade de possíveis fatores causais para a proteinúria encontrada nestes
pacientes, mas em 9 casos foi demonstrado Ag filarial nos depósitos de ICs no rim
e a proteinúria foi significantemente elevada comparada ao grupo controle (66).
Além destas observações em oncocercíase, LANGHAMMER e col. (1997)
encontrou proteinúria em vários estágios de filariose linfática em pacientes
infectados por Brugia malayi
(57)
. A proteinúria estava aumentada nas diversas
manifestações clínicas da doença com tendência a elevação nos casos de doença
crônica, onde afetava predominantemente o glomérulo, e mais reduzida nos
microfilarêmicos assintomáticos, com características de lesão tubular. Fator
reumatóide IgG não pareceu desempenhar qualquer papel na infecção filarial. Em
conclusão, este estudo sugere que além da patogênese da lesão renal ser
complexa, não parece ser somente mediada por imunocomplexos (57).
69
Enquanto associação entre ICs filária-específicos e lesão renal tem sido
bem estabelecida em oncocercíase
(66)
, associação similar ainda não foi feita na
filariose bancroftiana, sendo que até o momento apenas um estudo prospectivo
havia sido realizado por DREYER e col. (1992). Nesta avaliação foi evidenciado
surgimento ou exacerbação de hematúria e/ou proteinúria em pacientes
microfilarêmicos assintomáticos tratados com DEC numa percentagem de 45%
entre 20 pacientes avaliados. Entretanto, apesar da hematúria ter sido mais
expressiva (35% pré-tratamento), não foi realizada pesquisa de dismorfismo
eritrocitário, não sendo possível confirmar se a hematúria foi de origem
glomerular ou não. A proteinúria encontrada (20%) na fase anterior ao tratamento
foi mínima (< 250 mg/24 h), ocorrendo exacerbação durante os três primeiros dias
de tratamento e normalização após 30 dias do início da DEC. Adicionalmente, foi
constatado que proteinúria não foi induzida pelo tratamento com DEC em 5
pacientes amicrofilarêmicos (30).
Portanto a literatura apresenta vários relatos de ocorrência de
anormalidades renais em pacientes com infecção filarial, sem entretanto
estabelecer de forma clara o grau de lesão renal nesta patologia. Também são
escassos os relatos com relação ao tratamento e envolvimento renal, dado este
que nos estimulou a estudar de forma detalhada a inter-relação do tratamento e
eventual comprometimento renal. Para determinar nefropatia nesta patologia,
levando em consideração a prevalência elevada de microfilarêmicos em 3 bairros
de Maceió, estudamos indivíduos microfilarêmicos provenientes desta população
antes, durante e após o tratamento com Dietilcarbamazina, comparando-os a
grupo controle.
Em nosso trabalho entre os 96 indivíduos previamente selecionados, não
tratados, foi observada alta freqüência de cristalúria, podendo isto ter ocorrido
devido ao nosso clima tropical, aos hábitos dietéticos, bem como pela baixa
ingestão de líquidos. O que fala a favor de uma ingestão protéica adequada ou
70
elevada nestes pacientes é que, apesar de tratar-se de uma população de nível
sócio-econômico baixo, os valores médios de proteína plasmática encontram-se
no limite superior da normalidade. Entretanto estas observações fogem ao objetivo
do presente estudo, valendo a pena ressaltar apenas que o valor médio da fração
gama foi estatisticamente significante quando comparada ao grupo controle, o que
é indício da presença de patologia crônica nestes indivíduos.
O tratamento com DEC foi eficaz para negativar a microfilaremia em todos
os pacientes, sendo que mesmo aqueles que apresentaram discreta positividade
após o primeiro tratamento, responderam com negativação total após o novo
tratamento e assim persistiram até o controle de 2 anos (Tabela 1), reafirmando a
eficácia da droga como microfilaricida (36,78,104).
Na avaliação durante o tratamento com DEC foi observado hematúria em
1/23 (4,3%) paciente antes e durante o tratamento, tendo a hematúria apresentado
exacerbação após o início da terapêutica e normalizado após o tratamento. Na
literatura são descritos casos isolados de hematúria, sem quilúria associada
Em 1992, em trabalho realizado por DREYER e col.
(30)
(33, 65)
.
foi observado hematúria
(sem quilúria) em 35% pacientes antes do tratamento e 70% durante o mesmo. Em
nosso estudo apesar da hematúria ter sido mínima apresentou comportamento
semelhante, em relação a terapêutica com DEC, à encontrada por DREYER e col.
Além disso, a presença de hematúria associada a proteinúria usualmente indica
um processo patológico e primariamente implica algum tipo de alteração
glomerular como a causa da proteinúria
(96)
. Estes dados indicam que a presença
de hematúria de etiologia não esclarecida em área endêmica necessita de
investigação sobre possível etiologia filarial.
Na segunda etapa do nosso estudo, durante e após o tratamento com DEC, a
principal alteração encontrada foi proteinúria quantitativamente elevada em 22/23
(95,6 %) dos indivíduos em pelo menos uma amostra de urina de 24h analisada
(Tabela 2). A utilização de dois métodos para avaliar a proteinúria foi devido ao
71
fato de que as tiras reagentes, usadas no exame sumário de urina, são úteis
apenas para detecção da albumina urinária, sendo pouco sensível às
imunoglobulinas
e outros
tipos
de proteínas, além de
qualitativamente a proteinúria e com baixa sensibilidade
(80)
só
expressar
.
A proteinúria foi persistente, em níveis menores do que 1g/dia, sem
influência postural ou de esforço físico, já que foi dosada com paciente em
repouso, sob regime de internação hospitalar. Os indivíduos microfilarêmicos
apresentaram proteinúria significantemente elevada quando comparados ao grupo
controle (Tabelas 3 e 4), a qual não apresentou correlação com os níveis com os
níveis de microfilaremia (Tabelas 5a, 5b, 5c). Apesar da tendência à normalização
gradativa da proteinúria no Grupo I na avaliação de 03 meses, após 6 meses de
tratamento com DEC, observamos que 12/23 (52,2%) dos pacientes mantinham
proteinúria, o que não deixou de significar uma melhora comparada com os 19/23
(82,6%) do início. Entretanto, após 2 anos, 18 (78,3%) indivíduos ainda estavam
apresentando níveis urinários de proteína acima da normalidade, apesar de ser
uma alteração discreta.
A permanência da proteinúria por um tempo mais prolongado
provavelmente se deve à persistência da infecção filarial, ou da resposta imune do
hospedeiro, apesar da microfilaremia haver negativado (78).
Para avaliarmos mais detalhadamente essa alteração, no grupo que foi
tratado com DEC foram realizadas dosagens de eletroforese de proteínas, RBP e
microalbuminúria. As dosagens do RBP ou da beta-globulina, por estas serem
proteínas de baixo peso molecular, são utilizadas para avaliação de função tubular,
sendo que a pesquisa de RBP oferece vantagens sobre a beta-2-microglobulina
porque a primeira apresenta maior estabilidade em pH ácido (81).
As dosagens de RBP realizadas nos pacientes que apresentaram proteinúria
elevada, mostraram níveis de normalidade em todas as amostras (Tabela 6), o que
fala contra lesão tubular. O fato da microalbuminúria apresentar-se pouco acima
72
do valor normal AT, e sua elevação durante e após o tratamento (Tabela 7),
associado à dosagem normal de RBP, fala a favor de proteinúria glomerular,
desde que este tipo é constituído principalmente de albumina (96).
Assim, estes dados sugerem que a proteinúria seja de provável origem
glomerular (por dano mecânico ou imunológico), já que os níveis de RBP foram
normais, e possivelmente determinada pela infestação filarial. Apesar do achado
de microfilarúria em 01 paciente durante o tratamento, não é possível implicar o
dano mecânico na gênese dessa possível lesão glomerular.
Com relação à exacerbação da proteinúria durante o tratamento com DEC
em nossos pacientes, pode ter ocorrido devido à liberação de carga antigênica
ocasionada pela morte dos parasitas já que no grupo controle, submetidos ao
mesmo tratamento, não ocorreu alteração nos níveis de proteína urinária. Este
achado é condizente com a literatura pois existe tendência para ocorrer reações
colaterais mais severas quanto mais elevados forem os níveis de microfilaremia
(36,95)
. Vale ressaltar que o grupo controle foi submetido ao tratamento levando em
consideração que quase a totalidade dos efeitos colaterais são resultantes do efeito
macro ou microfilaricida da DEC e que, como esperado, não apresentou efeitos
colaterais gerais ou renais (78,104).
Em comparação ao trabalho realizado por DREYER e col. (1992), no qual
foi encontrada hematúria em 35% e proteinúria acima do valor normal em 20% de
uma população adulta masculina, nossos dados apresentam um percentual de
positividade mais elevado com relação à proteinúria
(30)
. Além disso, o
comportamento dos nossos dados de proteinúria após o término do tratamento
com DEC são diferentes, pois DREYER e col. observaram normalização da
proteinúria em 100% dos pacientes, que tinham proteinúria acima do normal, em
torno de 3-4 semanas, o que não ocorreu em nossos pacientes.
Entretanto no estudo de LANGHAMMER e col. (1997) em pacientes
infectados por Brugia malayi, tratamento com DEC não alterou significantemente
73
grau ou características da proteinúria, mas níveis de microalbuminúria
relativamente elevados na urina de pessoas tratadas sugeriram alterações
glomerulares nestes casos. Adicionalmente, nem os endêmicos normais nem os
controles tiveram evidências de alterações renais, já os pacientes com infecção
filarial apresentaram proteinúria elevada significantemente quando comparados ao
grupo controle, semelhante ao nosso trabalho
(57)
.
Uma outra possibilidade é que a filariose tenha um comportamento
semelhante ao da esquistossomose na qual seria esperado que a doença glomerular
por estar relacionada a uma doença parasitária crônica, imunologicamente
mediada, o tratamento específico desta parasitose pudesse reverter ou prevenir a
progressão da glomerulopatia. Entretanto vários estudos indicam que uma vez
deflagrado o quadro clínico, a glomerulopatia já é avançada, irreversível, em um
estágio no qual os mecanismos não imunológicos de progressão da doença renal já
estão ativados e independem da presença ou ausência do parasita (60).
Na esquistossomose a natureza imunológica da lesão glomerular está bem
estabelecida e a lesão renal é progressiva pela indiferença a esquemas terapêuticos
diversos
(34)
. Entretanto a constatação de lesões incipientes e sub-clínicas em
alguns pacientes, oferece perspectivas de que nesta fase é possível que possam ser
bloqueados os mecanismos que a perpetuam (9).
Se realmente existe um paralelismo entre as duas parasitoses com relação à
fisiopatogênese e resposta terapêutica, apenas estudos longitudinais com ênfase na
avaliação imunológica e terapêutica nas várias fases da doença poderão,
possivelmente estabelecer esta resposta.
Constatamos eosinofilia em 91,3% dos pacientes no início do estudo, apesar
de terem sido previamente tratados com anti-helmíntico, antes da realização dos
exames laboratoriais. Houve uma exacerbação da eosinofilia absoluta durante o
tratamento com DEC, provavelmente devido ao aumento na carga antigênica,
como descrito por FIGUEIREDO-SILVA e col. (1994)
(38)
, mas não ocorreu
74
normalização após 6 meses, onde 52,2% dos microfilarêmicos ainda
apresentavam eosinofilia. A persistência da eosinofilia pode ser devido à um
escape do tratamento anti-parasitário, às novas infestações em área de risco, ou à
uma persistência da infecção filarial com o verme adulto, apesar do
desaparecimento da microfilaremia periférica. A presença da eosinofilia reafirma
as descrições de literatura, confirmando o envolvimento do eosinófilo na resposta
imune do hospedeiro à esta patologia (89).
Portanto, a principal alteração renal encontrada foi proteinúria discreta, que
se exacerbou durante o tratamento, provavelmente devido à morte das mf, com
liberação maior de carga antigênica. Na investigação foi afastada a possibilidade
desta proteinúria ser de origem tubular, devido aos níveis normais de RBP
dosados antes, durante e após o tratamento com DEC. Além disso, o achado que
também fala a favor de proteinúria glomerular foi a elevação significante e
persistente da microalbuminúria durante e após o tratamento com DEC. Como a
proteinúria persistisse após o tratamento, sugerindo alteração glomerular, foi
realizada biópsia renal em quase metade (10/23) dos pacientes, após ter submetido
o projeto à Comissão de Ética Médica, já que os mesmos eram assintomáticos.
A histologia mostrou alterações discretas tanto à microscopia óptica como à
eletrônica, sendo que foram encontrados glomérulos esclerosados isolados em 2
pacientes, fusão focal de podócitos em 3 pacientes e atrofia tubular focal discreta
em outros 3 pacientes. Uma explicação para isto poderia ser o fato dos pacientes
já terem sido tratados no momento da realização da biópsia, o que poderia estar
mascarando a lesão realmente existente. Entretanto, como a proteinúria persiste,
apesar do tratamento, temos que admitir a possibilidade da proteinúria preceder as
alterações estruturais glomerulares detectáveis por microscopia eletrônica, o que
já foi descrito por Schwartz e col. (1987) em modelos animais de ablação renal (93).
É possível que o tratamento específico com DEC, recebido anteriormente à
biópsia, possa ter modulado qualquer alteração histológica induzida pela filariose,
75
sendo que não podemos afirmar com certeza que as alterações mínimas
encontradas sejam devidas à parasitemia. A ausência de dados de literatura em
população semelhante, nos impede de estabelecer comparação com os nossos
pacientes e reafirma a necessidade de investigação de Ag filarial em biópsia renal
para estabelecer relação causal.
VII – CONCLUSÃO
- Associação de doença renal e filariose foi verificada em 95,6 % dos
indivíduos.
- Hematúria foi constatada em apenas 1/23 (4,3%), enquanto que proteinúria foi
observada em 22/23 (95,6%) dos casos.
- Proteinúria observada foi de provável origem glomerular.
- A hematúria regrediu após o tratamento com DEC, ao contrário da proteinúria
que apresentou uma exacerbação durante o tratamento com persistência em
níveis mais reduzidos após o mesmo. O grupo controle não apresentou
hematúria nem proteinúria, mantendo-se inalterado com o tratamento.
- A avaliação histopatológica renal apresentou alterações discretas sendo que
foram encontrados glomérulos esclerosados isolados em 2 pacientes, fusão
focal de podócitos em 3 pacientes e atrofia tubular focal discreta em outros 3
pacientes.
Assim o impacto do tratamento pela DEC, com provável liberação de
sobrecarga antigênica, não modificou substancialmente as alterações renais
preexistentes. Em outras palavras, não induziu nefropatia pós-tratamento,
sugerindo que esta doença deva ser tratada mesmo na vigência de alterações
renais discretas.
76
Para estabelecer de forma clara o grau de lesão renal existente nesta
patologia, acreditamos que sejam necessários:
- realização de avaliações longitudinais para definir a história natural da doença;
- estudos posteriores em pacientes na fase crônica da doença, sem tratamento
prévio;
- detecção de Ics circulantes e Ag filarial em biópsia renal, para definir de forma
clara reação imunomediada da patologia.
Apesar de todos os questionamentos levantados, a presença de hematúria
e/ou proteinúria na bancroftose, parece consistir uma das formas de expressão
desta infeção. Portanto, principalmente em áreas endêmicas de filariose, torna-se
importante pensar nesta patologia como diagnóstico diferencial quando estas
alterações renais são encontradas.
77
X - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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93
VIII - APÊNDICE
94
Tabela 21: Microfilaremia (mf/20µ
µl) – Grupo I - valores individuais.
Tem.
Pac.
01AOO
02FMS
03RQR
04ESO
12JMS
15ABS
16DNM
25CAOS
26JCS
27JCS
28ALSA
29ASA
30AVS
31MVS
39GGSS
40ASA
41AAS
44CMS
46GSS
63RCS
72IFL
76GNS
97FACS
AT
DT1
DT2
PT1
PT2
PT3
PT4
PT5
PT6
6,0
5,0
6,0
9,0
6,0
76,0
4,0
5,0
2,0
16,0
7,0
6,0
7,0
11,0
35,0
9,0
3,0
1,0
13,0
8,0
11,0
2,0
2,0
1,0
0,0
0,0
0,0
0,0
2,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
1,0
1,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
3,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
1,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
1,0
0,0
1,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
1,0
0,0
0,0
0,0
2,0
0,0
0,0
0,0
2,0
0,0
1,0
0,0
0,0
0,0
1,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
1,0
0,0
0,0
0,0
0,0
5,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
X
DP
10,9
15,8
0,2
0,5
0,2
0,7
0,3
0,6
0,3
1,1
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
95
Tabela 22: Proteinúria de 24h (mg/24 h) – Grupo I - valores individuais.
Tem.
Pac.
01AOO
02FMS
03RQR
04ESO
12JMS
15ABS
16DNM
25CAOS
26JCS
27JCS
28ALSA
29ASA
30AVS
31MVS
39GGSS
40ASA
41AAS
44CMS
46GSS
63RCS
72IFL
76GNS
97FACS
AT
DT1
DT2
PT1
PT2
PT3
PT4
PT5
PT6
342
287
061
336
144
767
454
267
327
587
081
177
323
320
236
571
254
103
192
357
260
184
358
407
1359
097
569
836
280
122
153
074
244
263
102
131
379
209
235
722
353
174
121
500
169
227
081
328
056
348
597
578
183
050
211
050
129
185
106
239
083
339
436
068
374
456
352
653
548
169
443
084
140
235
623
090
109
095
089
157
240
256
458
485
298
505
504
872
311
227
176
447
080
160
066
279
032
275
229
251
111
385
075
077
144
151
368
270
297
182
404
263
400
235
130
180
158
052
110
056
281
120
155
044
242
061
080
059
096
239
165
131
160
182
150
239
154
171
194
584
405
365
391
429
193
405
847
364
305
268
242
237
313
290
335
178
463
070
144
336
123
221
059
338
151
398
715
296
708
050
669
217
152
256
229
225
286
460
168
529
240
104
243
240
215
272
230
644
127
322
213
193
215
328
126
075
247
738
170
175
342
284
304
260
188
132
095
X
DP
303,8 335,9
168,7 300,8
280,4
195,1
304,9
204,9
211,5
114,3
142,8
67,3
325,3
165,7
302,3
193,1
256,3
156,6
96
Tabela 23: Proteinúria de 24h (mg/24h) - Grupo II valores individuais
Tem.
AT
DT1
DT2
Cont.
C1FATF
C2JMS
C3CFF
C4MSS
C5MEP
C6SCS
C7JML
C8MCS
C9APM
C10AMP
47
24
72
142
128
150
61
92
29
28
190
96
64
155
56
164
51
23
29
32
82
42
228
112
144
139
39
32
44
56
X
DP
77,3
48,4
86,0
61,9
91,8
63,1
97
Tabela 24: Proteinúria (mg/24 h) – Grupo I (Mf) vs Grupo II valores individuais.
Tempo
AT
Controles
C1FATF
47
C2JMS
24
C3CFF
72
C4MSS
142
C5MEP
128
C6SCS
150
C7JML
61
C8MCS
92
C9APM
29
C10AMP
28
X
DP
77,3
48,4
DT1
DT2
190
96
64
155
56
164
51
23
29
32
82
42
228
112
144
139
39
32
44
56
86,0
61,9
91,8
63,1
Mf
01AOO
02FMS
03RQR
04ESO
12JMS
15ABS
16DNM
25CAOS
26JCS
27JCS
28ALSA
29ASA
30AVS
31MVS
39GGSS
40ASA
41AAS
44CMS
46GSS
63RCS
72IFL
76GNS
97FACS
AT
DT1
342
287
061
336
144
767
454
267
327
587
081
177
323
320
236
571
254
103
192
357
260
184
358
407
1359
097
569
836
280
122
153
074
244
263
102
131
379
209
235
722
353
174
121
500
169
227
303,8
168,7
335,9
300,8
DT2
081
328
056
348
597
578
183
050
211
050
129
185
106
239
083
339
436
068
374
456
352
653
548
280,4
195,1
98
Tabela 25: RBP urinária (mg/l) – Grupo I - valores individuais.
Tem.
AT
DT1
DT2
PT4
Pac.
01AOO
02FMS
03RQR
04ESO
12JMS
15ABS
16DNM
26JCS
27JCS
29ASA
30AVS
31MVS
39GGSS
40ASA
41AAS
46GSS
63RCS
72IFL
76GNS
97FACS
0,048
0,050
0,018
0,023
0,027
0,019
0,025
0,021
0,032
0,028
0,036
0,045
0,023
0,080
0,040
0,133
0,017
0,030
0,045
0,032
0,019
0,050
0,020
0,032
0,022
0,022
0,030
0,024
0,038
0,030
0,032
0,040
0,012
0,040
0,020
0,080
0,047
0,040
0,040
0,036
0,010
0,060
0,026
0,035
0,024
0,024
0,033
0,022
0,040
0,030
0,034
0,042
0,070
0,010
0,020
0,026
0,028
0,030
0,020
0,040
0,063
0,057
0,071
0,026
0,026
0,021
0,091
0,018
0,049
0,041
0,048
0,064
0,024
0,041
0,036
0,026
0,035
0,020
0,013
0,029
X
DP
0,040
0,030
0,030
0,020
0,030
0,010
0,040
0,020
99
Tabela 26: Microalbuminúria – Grupo I – valores individuais.
Tem.
AT
DT1
DT2
PT4
Pac.
01AOO
02FMS
03RQR
04ESO
12JMS
15ABS
16DNM
25CAOS
26JCS
27JCS
28ALSA
29ASA
30AVS
31MVS
39GGSS
40ASA
41AAS
44CMS
46GSS
63RCS
72IFL
76GNS
97FACS
18,5
14,7
12,2
19,6
15,3
52,7
20,7
19,2
22,8
35,4
12,3
15,4
14,2
23,1
22,8
47,8
22,7
11,8
13,0
22,7
22,9
19,5
31,6
19,3
123,1
18,2
24,6
67,8
35,6
32,9
24,5
36,5
42,8
23,4
12,3
13,4
26,5
22,9
76,3
74,5
28,9
19,1
15,9
129,1
19,2
23,4
12,3
26,4
12,9
25,4
38,2
45,3
18,0
12,3
24,3
10,1
15,2
21,2
11,2
25,1
11,2
24,9
43,4
10,4
34,1
38,1
90,9
87,4
39,2
54,6
42,1
10,1
31,4
21,0
46,8
19,0
38,9
52,8
38,4
32,5
25,3
24,4
24,9
33,8
22,4
34,4
16,7
42,5
12,5
17,8
44,0
16,8
X
EP
22,2
10,7
39,6
32,8
29,5
22,0
30,6
12,9
100
Tabela 27: C3 e C4 (mg/dl) – Grupo I - valores individuais.
Tem.
AT
DT1
DT2
Pac.
01AOO
02FMS
03RQR
04ESO
12JMS
15ABS
16DNM
25CAOS
26JCS
27JCS
28ALSA
29ASA
30AVS
31MVS
39GGSS
40ASA
41AAS
44CMS
46GSS
63RCS
72IFL
76GNS
97FACS
C3
77
86
103
96
98
86
78
60
70
121
65
109
99
102
37
121
70
75
146
166
103
159
180
C4
26
13
26
32
24
26
24
13
18
26
14
13
20
15
29
56
16
10
20
40
53
40
58
C3
68
103
42
84
72
146
68
81
75
92
80
115
105
90
48
121
55
68
86
187
109
121
112
C4
20
28
20
20
26
43
30
24
16
24
20
28
24
18
32
21
21
20
18
55
11
31
40
C3
78
92
32
68
84
98
28
115
68
109
68
102
139
133
50
110
133
60
68
170
97
110
104
X
DP
100
36
27
14
93
33
26
10
92
35
C4
18
24
33
26
22
32
15
16
26
23
18
26
15
18
15
42
24
15
20
32
16
28
42
24
08
101
Tabela 28: EFP (g%) – Grupo I (AT) - valores individuais.
Pacientes Prot.Total Albumina Alfa - 1
Alfa - 2
Beta
Gama
01AOO
02FMS
03RQR
04ESO
12JMS
15ABS
16DNM
25CAOS
26JCS
27JCS
28ALSA
29ASA
30AVS
31MVS
39GGSS
40ASA
41AAS
44CMS
46GSS
63RCS
72IFL
76GNS
97FACS
8,10
8,00
8,30
8,20
7,60
6,80
8,00
7,50
8,00
9,00
8,50
8,10
6,70
7,00
6,80
8,00
7,20
8,00
7,00
8,30
7,60
7,50
9,00
5,67
5,12
5,06
4,18
4,40
4,48
4,60
4,65
4,08
4,86
4,59
4,53
4,48
4,41
4,35
4,48
4,53
4,80
4,41
4,64
4,40
4,50
5,40
0,16
0,32
0,16
0,25
0,23
0,14
0,22
0,16
0,16
0,18
0,17
0,24
0,13
0,14
0,20
0,16
0,14
0,16
0,21
0,24
0,15
0,15
0,27
0,40
0,56
0,49
0,66
0,61
0,44
0,48
0,30
0,72
0,45
0,76
0,48
0,26
0,63
0,48
0,72
0,50
0,64
0,56
0,49
0,76
0,37
0,72
1,56
0,48
0,58
0,49
0,82
0,46
0,35
0,45
0,80
0,54
0,93
0,72
0,40
0,56
0,54
0,56
0,64
0,56
0,63
0,74
0,87
0,52
0,81
1,29
1,52
1,99
2,62
1,52
1,28
2,35
1,95
2,24
2,97
2,04
2,10
1,34
1,26
1,22
2,08
1,36
1,84
1,19
2,15
1,44
1,95
1,80
X
DP
7,79
0,66
4,64
0,37
0,19
0,05
0,54
0,14
0,61
0,16
1,79
0,50
102
Tabela 29: EFP (g%) - Grupo II (AT) - valores individuais.
Pacientes
Prot.Total Albumina Alfa-1
Alfa-2
Beta
Gama
C1FATF
C2JMS
C3CFF
C4MSS
C5MEP
C6SCS
C7JML
C8MCS
C9APM
C10AMP
7,40
7,70
7,20
7,20
7,30
7,00
7,50
7,20
7,50
8,20
4,81
5,15
4,90
4,96
3,70
4,48
5,02
4,17
5,25
5,20
0,22
0,15
0,16
0,07
0,29
0,14
0,15
0,21
0,22
0,20
0,29
0,30
0,41
0,21
0,86
0,35
0,37
0,50
0,45
0,80
0,74
0,61
0,58
0,28
0,91
0,56
0,60
0,36
0,67
0,72
1,33
1,46
1,15
1,65
1,52
1,47
1,36
1,94
0,90
1,28
X
DP
7,42
0,34
4,77
0,50
0,18
0,05
0,45
0,21
0,60
0,18
1,41
0,28
103
Tabela 30: EFP (g%) – Grupo I (DT1) - valores individuais.
Pacientes Prot. Total Albumina
Alfa –1
Alfa-2
Beta
Gama
01AOO
02FMS
03RQR
04ESO
12JMS
15ABS
16DNM
25CAOS
26JCS
27JCS
28ALSA
29ASA
30AVS
31MVS
39GGSS
40ASA
41AAS
44CMS
46GSS
63RCS
72IFL
76GNS
97FACS
7,90
8,00
7,10
8,00
7,80
7,00
7,90
7,90
8,00
8,00
8,10
8,70
7,20
7,40
7,00
6,90
7,20
7,40
6,90
8,90
7,90
8,00
9,80
5,21
4,96
4,20
5,56
4,20
4,48
4,54
4,97
4,56
4,24
4,77
5,65
4,20
4,60
4,20
3,65
4,68
4,60
4,28
5,53
5,29
5,28
6,66
0,23
0,16
0,18
0,24
0,26
0,14
0,24
0,15
0,16
0,08
0,16
0,17
0,15
0,10
0,26
0,13
0,21
0,18
0,13
0,26
0,23
0,16
0,19
0,47
0,80
0,45
0,96
0,52
0,42
0,52
0,39
0,56
0,32
0,72
0,26
0,36
0,60
0,52
0,89
0,36
0,48
0,34
0,71
0,31
0,32
0,49
0,63
0,72
0,48
0,56
0,62
0,49
0,44
0,55
0,48
0,64
0,64
0,52
0,48
0,60
0,54
0,62
0,50
0,52
0,61
0,80
0,71
0,64
0,68
1,34
1,36
1,79
1,68
2,20
1,47
2,16
1,81
2,24
2,72
1,78
2,08
2,01
1,50
1,48
1,58
1,45
1,62
1,42
1,60
1,34
1,60
1,76
X
DP
7,78
0,70
4,80
0,66
0,18
0,05
0,51
0,19
0,59
0,09
1,74
0,35
104
Tabela 31: EFP (g%) - Grupo II (DT1) - valores individuais.
Pacientes Prot.Total Albumina
Alfa-1
Alfa-2
Beta
Gama
C1FATF
C2JMS
C3CFF
C4MSS
C5MEP
C6SCS
C7JML
C8MCS
C9APM
C10AMP
7,60
8,00
7,00
7,10
7,40
7,20
7,40
7,00
7,40
8,10
4,42
5,28
4,60
5,01
4,00
4,52
5,00
4,10
5,10
5,10
0,28
0,16
0,18
0,14
0,26
0,16
0,16
0,20
0,20
0,22
0,58
0,40
0,42
0,23
0,88
0,42
0,38
0,48
0,52
0,78
0,72
0,56
0,48
0,32
0,86
0,72
0,62
0,48
0,72
0,70
1,60
1,60
1,32
1,40
1,40
1,38
1,24
1,74
0,86
1,30
X
DP
7,42
0,39
4,71
0,45
0,20
0,05
0,51
0,19
0,62
0,16
1,38
0,24
105
Tabela 32: EFP (g%) – Grupo I (DT2) - valores individuais.
Pacientes
Prot. Total Albumina
Alfa - 1
Alfa - 2
Beta
Gama
01AOO
02FMS
03RQR
04ESO
12JMS
15ABS
16DNM
25CAOS
26JCS
27JCS
28ALSA
29ASA
30AVS
31MVS
39GGSS
40ASA
41AAS
44CMS
46GSS
63RCS
72IFL
76GNS
97FACS
7,60
7,80
6,90
7,40
8,00
7,80
7,80
7,00
7,00
8,00
8,90
8,20
7,00
7,80
7,40
7,20
8,00
7,20
7,40
8,00
8,00
7,70
8,00
4,56
4,44
3,45
5,25
4,80
5,14
4,52
4,41
4,20
3,84
5,25
4,51
3,92
4,68
4,73
4,24
5,36
4,10
5,69
4,88
5,44
5,23
4,88
0,23
0,15
0,20
0,14
0,10
0,07
0,23
0,14
0,14
0,24
0,17
0,16
0,14
0,07
0,22
0,15
0,16
0,14
0,22
0,26
0,16
0,15
0,16
0,60
0,39
0,41
0,29
0,40
0,31
0,62
0,21
0,28
0,56
0,44
0,90
0,77
0,46
0,51
0,68
0,24
0,28
0,37
0,68
0,40
0,30
0,40
0,53
0,62
0,34
0,37
0,50
0,62
0,54
0,56
0,56
0,72
0,62
0,73
0,63
1,01
0,58
0,56
0,72
0,64
0,44
0,72
0,72
0,46
0,64
1,67
2,18
2,48
1,35
2,20
1,66
1,87
1,68
1,82
2,64
2,40
1,88
1,54
1,56
1,36
1,57
1,52
2,01
0,68
1,46
1,28
1,54
1,92
X
DP
7,66
0,48
4,68
0,58
0,17
0,05
0,46
0,18
0,60
0,14
1,75
0,44
106
Tabela 33: EFP (g%) – Grupo II (DT2) - valores individuais.
Pacientes Prot.Total
Albumina
Alfa-1
Alfa-2
Beta
Gama
C1FATF
C2JMS
C3CFF
C4MSS
C5MEP
C6SCS
C7JML
C8MCS
C9APM
C10AMP
7,40
7,80
7,10
7,20
7,40
7,10
7,60
7,20
7,40
8,20
4,62
5,10
4,54
4,86
3,90
4,40
5,10
4,20
5,15
5,15
0,26
0,18
0,20
0,16
0,28
0,16
0,18
0,22
0,21
0,21
0,60
0,50
0,46
0,24
0,88
0,38
0,42
0,52
0,54
0,78
0,72
0,60
0,52
0,42
0,90
0,66
0,60
0,54
0,68
0,75
1,20
1,42
1,38
1,52
1,44
1,50
1,30
1,72
0,82
1,31
X
DP
7,44
0,35
4,70
0,44
0,19
0,02
0,55
0,21
0,64
0,13
1,36
0,24
107
Tabela 34: Proteína total (g%) – Grupo I - valores individuais.
Tem.
AT
DTl
DT2
PT1
PT4
01AOO
02FMS
03RQR
04ESO
12JMS
15ABS
16DNM
25CAOS
26JCS
27JCS
28ALSA
29ASA
30AVS
31MVS
39GGSS
40ASA
41AAS
44CMS
46GSS
63RCS
72IFL
76GNS
97FACS
8,10
8,00
8,30
8,20
7,60
6,80
8,00
7,50
8,00
9,00
8,50
8,10
6,70
7,00
6,80
8,00
7,20
8,00
7,00
8,30
7,60
7,50
9,00
7,90
8,00
7,10
8,00
7,80
7,00
7,90
7,90
8,00
8,00
8,10
8,70
7,20
7,40
7,00
6,90
7,20
7,40
6,90
8,90
7,90
8,00
9,80
7,60
7,80
6,90
7,40
8,00
7,80
7,80
7,00
7,00
8,00
8,90
8,20
7,00
7,80
7,40
7,20
8,00
7,20
7,40
8,00
8,00
7,70
8,00
7,10
7,00
7,90
7,50
8,00
7,60
7,50
7,60
7,80
7,80
8,20
8,40
6,80
7,50
8,20
7,40
7,50
7,40
7,50
7,80
8,20
7,80
8,00
7,20
6,40
7,80
7,60
7,70
7,60
8,00
7,70
7,60
8,20
8,40
8,00
7,00
7,20
7,60
7,40
7,60
7,20
7,50
8,00
8,00
7,60
7,80
X
DP
7,79
0,66
7,78
0,70
7,66
0,48
7,67
0,40
7,61
0,43
Pac.
108
Tabela 35: Albumina (g%) – Grupo I - valores individuais.
Tem.
AT
DTl
DT2
PT1
PT4
01AOO
02FMS
03RQR
04ESO
12JMS
15ABS
16DNM
25CAOS
26JCS
27JCS
28ALSA
29ASA
30AVS
31MVS
39GGSS
40ASA
41AAS
44CMS
46GSS
63RCS
72IFL
76GNS
97FACS
5,67
5,12
5,06
4,18
4,40
4,48
4,60
4,65
4,08
4,86
4,59
4,53
4,48
4,41
4,35
4,48
4,53
4,80
4,41
4,64
4,40
4,50
5,40
5,21
4,96
4,20
5,56
4,20
4,48
4,54
4,97
4,56
4,24
4,77
5,65
4,20
4,60
4,20
3,65
4,68
4,60
4,28
5,53
5,29
5,28
6,66
4,56
4,44
3,45
5,25
4,80
5,14
4,52
4,41
4,20
3,84
5,25
4,51
3,92
4,68
4,73
4,24
5,36
4,10
5,69
4,88
5,44
5,23
4,88
4,30
4,48
5,60
4,42
5,60
4,60
4,80
4,20
4,20
4,42
5,10
4,42
4,36
5,62
5,00
4,32
5,10
4,20
4,80
4,92
5,41
5,12
4,92
4,50
4,00
4,10
4,64
4,80
4,68
4,72
4,42
4,40
4,62
5,00
4,32
4,40
4,80
4,80
4,22
5,04
4,30
4,88
5,10
5,10
5,10
4,62
X
DP
4,64
0,37
4,80
0,66
4,68
0,58
4,78
0,48
4,63
0,33
Pac.
109
Tabela 36: Fração Gama da EFP (g%) – Grupo I- valores individuais.
Tem.
AT
DTl
DT2
PT1
PT4
01AOO
02FMS
03RQR
04ESO
12JMS
15ABS
16DNM
25CAOS
26JCS
27JCS
28ALSA
29ASA
30AVS
31MVS
39GGSS
40ASA
41AAS
44CMS
46GSS
63RCS
72IFL
76GNS
97FACS
1,29
1,52
1,99
2,62
1,52
1,28
2,35
1,95
2,24
2,97
2,04
2,10
1,34
1,26
1,22
2,08
1,36
1,84
1,19
2,15
1,44
1,95
1,80
1,34
1,36
1,79
1,68
2,20
1,47
2,16
1,81
2,24
2,72
1,78
2,08
2,01
1,50
1,48
1,58
1,45
1,62
1,42
1,60
1,34
1,60
1,76
1,67
2,18
2,48
1,35
2,20
1,66
1,87
1,68
1,82
2,64
2,40
1,88
1,54
1,56
1,36
1,57
1,52
2,01
0,68
1,46
1,28
1,54
1,92
1,52
1,61
1,34
2,02
1,00
1,99
2,06
2,30
2,42
2,22
1,80
2,42
1,24
1,20
1,90
1,50
1,28
1,80
1,42
1,28
1,47
1,66
1,78
1,43
1,54
2,73
1,85
1,90
1,94
2,15
2,20
2,00
2,32
2,00
2,13
1,42
1,42
1,48
1,50
1,26
1,50
1,22
1,32
1,50
1,44
1,82
X
DP
1,79
0,50
1,74
0,35
1,75
0,44
1,71
0,41
1,74
0,39
Pac.
110
Tabela 37: Creatinina (mg/dl) – Grupo I - valores individuais.
Tem.
AT
DTl
DT2
PT1
PT4
01AOO
02FMS
03RQR
04ESO
12JMS
15ABS
16DNM
25CAOS
26JCS
27JCS
28ALSA
29ASA
30AVS
31MVS
39GGSS
40ASA
41AAS
44CMS
46GSS
63RCS
72IFL
76GNS
97FACS
1,00
0,78
0,98
1,00
0,90
0,55
0,77
0,60
0,60
0,50
0,80
0,58
0,95
0,65
0,55
0,60
0,55
0,90
0,59
0,50
0,56
0,60
0,80
1,00
0,95
0,94
0,80
0,57
1,10
1,10
0,84
0,75
0,60
1,00
1,00
1,10
1,10
0,89
0,78
0,95
0,78
1,20
0,83
0,80
0,75
0,86
0,80
0,90
0,50
1,00
0,80
1,00
0,94
0,80
0,60
1,00
0,98
0,90
0,80
1,00
0,70
0,70
0,60
0,60
0,59
0,60
0,60
0,70
0,80
1,00
0,98
0,65
1,00
0,95
0,80
1,10
0,85
1,06
0,80
0,88
0,80
0,74
0,69
0,74
0,60
0,65
0,70
0,77
0,80
0,63
0,98
0,90
0,81
0,90
0,60
1,30
1,00
0,90
0,98
0,65
1,00
0,79
0,86
0,70
1,00
0,95
0,87
0,80
0,95
0,90
0,80
0,60
0,87
1,00
1,10
X
DP
0,71
0,17
0,90
0,16
0,79
0,16
0,83
0,15
0,88
0,16
Pac.
111
Tabela 38: Creatinina (mg/dl) - Grupo II - valores individuais.
Tem.
Cont.
AT
DT1
DT2
C1FATF
C2JMS
C3CFF
C4MSS
C5MEP
C6SCS
C7JML
C8MCS
C9APM
C10AMP
0,85
0,77
0,80
0,88
1,00
1,00
0,86
0,85
1,00
1,20
0,78
0,67
0,80
0,92
0,89
1,00
0,90
0,68
0,87
1,10
0,68
0,74
0,60
0,80
0,72
0,80
0,84
0,70
0,90
1,20
X
DP
0,92
0,13
0,86
0,13
0,80
0,17
112
Tabela 39: Uréia (mg/dl) – Grupo I vs Grupo II – valores individuais
Uréia
Microfilarêmicos
C1FATF
C2JMS
C3CFF
C4MSS
C5MEP
C6SCS
C7JML
C8MCS
C9APM
C10AMP
23
32
26
26
32
32
40
23
34
34
01AOO
02FMS
03RQR
04ESO
12JMS
15ABS
16DNM
25CAOS
26JCS
27JCS
28ALSA
29ASA
30AVS
31MVS
39GGSS
40ASA
41AAS
44CMS
46GSS
63RCS
72IFL
76GNS
97FACS
X
DP
18,2
4,9
Uréia
Controles
22
21
19
28
17
17
17
15
20
15
14
14
32
17
16
14
16
15
13
19
12
23
23
30,2
5,5
113
Tabela 40: Clearance de creatinina (ml/min) – Grupo I vs Grupo II –
valores individuais.
Controles
C1FATF
C2JMS
C3CFF
C4MSS
C5MEP
C6SCS
C7JML
C8MCS
C9APM
C10AMP
X
DP
Tempo
AT
PT
121
115
89
102
86
72
74
76
67
86
65
58
118
112
72
76
96
102
81
86
87
20
89
19
Microfilarêmicos
01AOO
02FMS
03RQR
04ESO
12JMS
15ABS
16DNM
25CAOS
26JCS
27JCS
28ALSA
29ASA
30AVS
31MVS
39GGSS
40ASA
41AAS
44CMS
46GSS
63RCS
72IFL
76GNS
97FACS
Tempo
AT
PT
95
82
104
60
82
76
122 135
105
86
124
117
85
105
117
125
127 115
98
102
89
92
80
90
109
68
85
95
87
84
126 112
111
74
85 102
83
85
94
86
72
86
154
97
88
141
100
20
96
21
114
Tabela 41: Eosinofilia absoluta (Células/mm3) – Grupo I vs Grupo II valores individuais.
Controles
Tempo
AT
DT1
DT2
C1FATF
C2JMS
C3CFF
C4MSS
C5MEP
C6SCS
C7JML
C8MCS
C9APM
C10AMP
325
584
284
68
42
420
468
284
177
432
248
726
264
66
111
248
288
82
186
310
432
603
310
62
162
240
444
104
320
256
X
DP
308,4 252,9 293,3
175,3 187,7 166,5
Microfilarêmicos
01AOO
02FMS
03RQR
04ESO
12JMS
15ABS
16DNM
25CAOS
26JCS
27JCS
28ALSA
29ASA
30AVS
31MVS
39GGSS
40ASA
41AAS
44CMS
46GSS
63RCS
72IFL
76GNS
97FACS
Tempo
AT
DT1
DT2
693
702
148
602
520
840
684
1440
550
567
1482
315
384
816
700
427
984
440
418
720
455
138
360
858
1248
462
952
744
600
2088
1426
371
315
1512
1296
1122
1496
1189
1292
1372
1196
728
504
220
735
1001
884
3690
59
1720
1071
992
1590
5280
992
378
1914
1848
396
2000
1242
960
792
748
759
1175
735
220
1638
625,4
336,7
988,1 1351,4
463,8 1150,7