Clique aqui para fazer o

Doença de Gaucher e
Terapia de Reposição Enzimática
para Doenças Lisossomais
Profa. Dra. Ana Maria Martins
Universidade Federal de São Paulo
Doença de Gaucher e Terapia de Reposição
Enzimática para Doenças Lisossomais
QUADRO
CLÍNICO
ERROS INATOS
A
B
C
DEFICIÊNCIA DE
ENZIMAS/TRANSPORTE
D
SUBSTRATO
DOENÇAS METABÓLICAS
HEREDITÁRIAS
ACÚMULO
OU FALTA
Doenças Metabólicas Hereditárias
•
•
•
Grupo I - Catabolismo ou Síntese Macromoléculas
Doenças de Depósito Lisossômico
Doenças dos Peroxissomos
Outras
Grupo II - Metabolismo Intermediário
Aminoacidopatias
Acidúrias Orgânicas
Defeitos do Ciclo da Uréia
Intolerância aos açúcares
Grupo III - Déficit de Energia
Doenças Mitocondriais
Hiperlacticemias Congênitas
Defeitos da beta-oxidação de Ácidos Graxos
Doenças de depósito do Glicogênio
LISOSSOMO
Doenças Lisossômicas de Depósito
Esfingolipidoses
Doença de Gaucher
Doença de Fabry
Doença de Niemann-Pick
Doença de Farber
Gangliosidoses: GM 1; GM 2
Leucodistrofia Metacromática
Doença de Krabbe
Mucopolissacaridoses
Oligossacaridoses
Doença de Pompe
Doenças de Depósito Lisossômico
• Grupo com cerca de 41 doenças
• Prevalência estimada de 1:7700
(For Australia1980-1996; Meikle et al., JAMA, 281(3): 249-254, 1999)
Doenças de Depósito Lisossômico
Sandoff 2%
Gm1 Gangliosidosis 2%
Mucolipidosis II/III 2%
Gaucher
14%
Niemann Pick A/B 3%
Hurler-Scheie
9%
Maroteaux-Lamy 3%
Niemann Pick C
4%
Sanfilippo B
4%
Tay-Sachs
4%
Cystinosis
4%
Morquio
5%
Pompe
Krabbe
5%
5%
(For Australia1980-1996; Meikle et al., 1999)
Metachromatic
Leukodystrophy
8%
Sanfilippo A
7%
Fabry
7%
Hunter
6%
DOENÇA DE GAUCHER
Histórico
PCE Gaucher: Primeira descrição clínica
Aghion: Acúmulo de glicocerebrosídeo
O
GLI
O
N
CH2 OH
Brady: Deficiência de glicocerebrosidase
Beutler; Ginns: Gen da Glicocerebrosidase
Barton; Brady: Placenta TRE
Grabowski; Barton; Pastores; Brady:
TRE Recombinante
1882 1932 1965 1985 1991 1994
Doença de Gaucher
• Doença Autossômica Recessiva
• Gene no cromossomo 1q21
• Deficiência da enzima glicocerebrosidase ou
beta-glicosidase
• Depósito lisossômico de glicosilceramídeo
Doença de Gaucher
e suas Variantes
Classificação Nome Descritivo
Tipo 1
Não-neuropático
Nome Obsoleto
Adulto ou Crônico
Tipo 2
Neuropático Agudo
Infantil
Tipo 3
Neuropático Subagudo
Juvenil
Quadro Clínico
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Esplenomegalia
Anemia
Hemorragia
Trombocitopenia
Hepatomegalia
Fadiga
Febre
Osteonecrose
Doença Pulmonar
Outros
Assintomáticos
HEPATOESPLENOMEGALIA
ANEMIA/TROMBOCITOPENIA
Fadiga, palidez;
Hemorragias,hematomas
Déficit imunológico
Desconforto abdominal
Quadro Clínico: Doença Óssea
• Altamente variável
• Ocupação medular
• Alteração bioquímica local
– Movimentação celular, liberação citocinas, alterações
vasculares
• Alta morbidade:
– Dor, invalidez, distúrbios do crescimento em crianças
Deformidades
Necrose
Fraturas
Diagnóstico
• Suspeita clínica
• Atividade da beta-glicosidase
– Leucócitos ou fibroblastos
• Exames auxiliares:
– Células de Gaucher na medula óssea
– Genotipagem
– Quitotriosidase
Células de Gaucher
Medula Óssea
Tratamento
• Aconselhamento genético
• Triagem familiar
• Tratamento de suporte multidisciplinar
e das complicações ortopédicas
• Tratamento específico - reposição
enzimática
• Enzima recombinante - imiglucerase
Síntese de Proteína por
Engenharia Genética
• Isolar plasmídeo
• Cortar com enzima de
restrição específica
• Inserir gene no
plasmídeo
• Inserir plasmídeo
recombinante em uma
célula (CHO)
• Secretar proteína no
meio de cultura
Carboidratos terminais da
Glicocerebrosidase natural
=Galactose,
=Mannose,
=Fucose,
=N-acetyl-glucosamine,
=Sialic Acid
Direcionamento da TRE
para o lisossomo
Receptores
Manose
TRE - Doença de Gaucher
Tratamento da doença de Gaucher: um
consenso brasileiro.
Rev Bras hematol hemoter 25(2):89-95, 2003
Ana M Martins
Marcelo S Kerstenetzky
Clarice L Lobo
Maria F P Montoril
Elisa A P Sobreira
Paulo C Aranda
Eugenia R Valadares
Ricardo F Pires
Gilda Porta
Ronald M V Mota
José Semionato Filho
Teresa C Bortolheiro
Mara A D Pianovski
Maria T M Paula
Resposta Clínica à TRE
Pré - TRE
8 anos e 8 meses
Pós - TRE
10 anos e 10 meses
Resposta óssea à TRE
Pré
Pós
DOENÇA DE FABRY
Doença de Fabry
• Doença de Anderson-Fabry
• Deficiência da alfa-Galactosidase ácida (alfa-GAL)
• Inabilidade em catabolizar o GL-3
• Progressivo acúmulo de GL-3
Endotélio Vascular
Tecidos Viscerais
• Herança ligada ao X (Locus Xq22.1)
• Incidência estimada de 1:40.000 homens
Desnick RJ, 2001
Infância
Acroparestesia
Crises episódicas de dor
Hipohidrose
Opacidades córnea/cristalino
“Febre” recorrente
Intolerância ao calor/frio
Desnick RJ, 2001
Infância
Acroparestesia
Crises episódicas de dor
Hipohidrose
Opacidades córnea/cristalino
“Febre” recorrente
Intolerância ao calor/frio
Desnick RJ, 2001
Adolescência
Acroparestesia
Crises episódicas de dor
Hipohidrose
Opacidades córnea/cristalino
“Febre” recorrente
Intolerância ao calor/frio
Distúrbios gastrointestinais
Angioqueratoma
Fadiga
Desnick RJ, 2001
Adolescência
Acroparestesia
Crises episódicas de dor
Hipohidrose
Opacidades córnea/cristalino
“Febre” recorrente
Intolerância ao calor/frio
Distúrbios gastrointestinais
Angioqueratoma
Fadiga
Desnick RJ, 2001
Fase Adulta
Acroparestesia
Crises episódicas de dor
Hipohidrose
Opacidades córnea/cristalino
“Febre” recorrente
Intolerância ao calor/frio
Distúrbios gastrointestinais
Angioqueratoma
Fadiga
Complicações renais,
cerebrovasculares, cardíacas
Desnick RJ, 2001
Fase Adulta
Acroparestesia
Crises episódicas de dor
Hipohidrose
Opacidades córnea/cristalino
“Febre” recorrente
Intolerância ao calor/frio
Distúrbios gastrointestinais
Angioqueratoma
Fadiga
Complicações renais,
cerebrovasculares, cardíacas
Desnick RJ, 2001
Evolução da Doença de Fabry
Doença
Cardiaca
Doença SNC
Doença Renal
Acroparestesia
[Idade]
0
10
20
30
40+
Sintomas
Gerais
Qualidade
de Vida
Evolução da Doença de Fabry
Doença
Cardiaca
Doença SNC
Doença Renal
Acroparestesia
[Idade]
0
10
Manifestações
Clínicas
20
30
40+
Evolução da Doença de Fabry
Doença
Cardiaca
Doença SNC
Doença Renal
Acroparestesia
[Idade]
0
10
Manifestações
Clínicas
20
30
Diagnóstico
(média)
40+
Evolução da Doença de Fabry
Doença
Cardiaca
Doença SNC
Doença Renal
Acroparestesia
[Idade]
0
10
20
30
40+
Não diagnosticado
Diagnóstico - Não Grave
Diagnóstico - Grave
Diagnóstico
• Diagnóstico Presuntivo
Sinais, sintomas e achados laboratoriais
História Familiar / Heredograma
• Diagnóstico Definitivo
Dosagem da alfa-GAL
Análise de mutação, sequenciamento
• Triagem para doença de Fabry
Dosagem da alfa-GAL: sangue seco em papel
de filtro
Spada M et al, 2001; Chamoles NA, 200; Desnick RJ, 2001
Dosagem Enzimática
• Homens afetados é marcadamente reduzida
• Mulheres portadoras normal ou baixa
• Sequenciamento de DNA - certeza nas mulheres
Germain DP, 2001; Desnick RJ, 2001
Tratamento
• Tratamento de suporte multidisciplinar e
das complicações
• Tratamento específico: reposição
enzimática
• Enzima recombinante: agalsidase beta
• Medicamento aprovado pelo FDA-US
• 17 pacientes em TRE no Brasil
MUCOPOLISSACARIDOSE TIPO I
(MPS I)
Mucopolissacaridose Tipo I
(MPS I)
• Síndrome de Hurler (MPS IH), Scheie (MPS IS) e
Hurler-Scheie (MPS IH/S)
• Deficiência da enzima α-L-Iduronidase
• Gene no cromossomo 4 (locus 4p16.3)
• incidência: 1:100.000
• Inabilidade em catabolizar os GAG’S
• Eliminação na urina de grande quantidades de
dermatan sulfato e heparan sulfato
MPS I
• Muito heterogênea
• Fenótipos clínicos:
– Síndrome de Hurler - MPS I H - Grave
– Síndrome de Hurler-Scheie - MPS I H/S Intermediário
– Síndrome de Scheie - MPS I S - Leve
• Debilitante e fatal
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
• Dismorfismo facial
• Hidrocefalia
comunicante
• Atraso do DNPM
• Perda auditiva
• Opacidade de cornéa
• Doença obstrutiva de
vias aéreas
• Anormalidades
esqueléticas
• Limitação articular
• Complicações
cardíacas
• Hepatomegalia
Evolução da Doença
MPS I Grave
10 months
12 months
22 months
34 months
39 months
Variabilidade da Doença
• MPS I Leve
– inteligência normal
– problemas físicos
mais leves
– sobrevida normal
Diagnóstico
• Suspeita clínica
• Dosagem enzimática
Neufeld, EF & Muenzer, J - 2001
Tratamento
• Tratamento multidisciplinar de suporte e das
complicações
• Tratamento específico: reposição enzimática
• Enzima recombinante: laronidase
• Dois pacientes em TRE no Brasil
• Medicamento aprovado pelo FDA-US
• Início em breve de um estudo de extensão de
Fase III
Paciente em TRE
Paciente em TRE
Outras DDL e a TRE
• Doença de Pompe: estudos de fase II
• Doença de Niemann-Pick
Tipo I A - terapia gênica (pré-clínico)
Tipo I B - estudos pré-clínicos e da história
natural da doença
• MPS VI - estudos clínicos no Brasil em breve
• MPS II - estudos clínicos no Brasil em breve
“Não há nada como um sonho para
criar o futuro”.
VICTOR HUGO
Profa Dra Ana Maria Martins
Dra Cecília Micheletti
Dra Sandra Kyosen
Dra Carmen Mendes
Dra Maret Rand
Prof Dr Ramiro Azevedo
Profa Dra Zelita Guedes
Beatriz J Frangipani
Renata B Oliveira
Edna Sakata
Elaine Fraccaro
Erika Menegatti
Profa Dra Márcia Pedromônico
http://www.unifesp.br/centros/creim