impaact p1115 tratamento intensivo precoce de crianças infectadas

Transcrição

IMPAACT P1115
TRATAMENTO INTENSIVO PRECOCE DE CRIANÇAS INFECTADAS POR
HIV PARA ATINGIR A REMISSÃO DO HIV: ESTUDO DE FASE I/II DE
PROVA DE CONCEITO
Estudo multicêntrico do
International Maternal Pediatric Adolescent AIDS
Clinical Trials Group (Grupo internacional de estudos clínicos sobre AIDS materna,
pediátrica e adolescente - IMPAACT)
Patrocinador:
National Institute of Allergy and Infectious Diseases (Instituto Nacional de Alergia e
Doenças Infecciosas - NIAID)
e
The Eunice Kennedy Shriver
National Institute of Child Health and Human Development (Instituto Nacional Eunice
Kennedy Shriver de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano - NICHD)
Apoio farmacêutico:
AbbVie
DAIDS ES #11954
IND # [TBA]
IMPAACT CURE
Presidente do Comitê Científico:
Deborah Persaud, M.D.
Co-Presidentes do Protocolo:
Yvonne Bryson, M.D.
Ellen Chadwick, M.D.
Vice-presidente do Protocolo:
Mark Cotton, M.Med, FCPaed
Supervisor Médico do NICHD:
Patrick Jean-Philippe, M.D.
Dr. Raymond Sanchez
Especialistas em Estudos Clínicos:
Anne Coletti, M.S.
Charlotte Perlowski, M.S.P.H.
Versão FINAL 1.0
12 de março de 2014
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
MEMBROS DA EQUIPE DO PROTOCOLO IMPAACT P1115

Todas as dúvidas relativas a este protocolo devem ser enviadas por e-mail para
[email protected]. Dúvidas sobre a gestão clínica dos participantes do
estudo devem ser encaminhadas ao Comitê de Gestão Clínica do P1115 (CMC) pelo
e-mail [email protected]. Lembre-se de mencionar o PID do sujeito
quando aplicável. O membro da equipe competente responderá a perguntas por email, com cópia para [email protected]. Normalmente, recebe-se a
resposta dentro de 24 horas (de segunda a sexta-feira).

Para dúvidas sobre o registro do protocolo, envie um e-mail para
[email protected] ou ligue para 301-897-1707. O material de registro do
protocolo pode ser enviado por via eletrônica para [email protected] ou por fax em
1-800-418-3544 ou 301-897-1701.

Para dúvidas sobre EAE, envie um e-mail para [email protected] ou ligue para 1-800-537-9979 ou 301-897-1709 ou envie por fax para 1-800275-7619 ou 301-897-1710.

Para dúvidas sobre inscrição, entre em contato com o Centro de Gestão de Dados
ligando para 716-834-0900 ou envie um e-mail para [email protected].
Co-Presidentes do Protocolo:
Yvonne Bryson, M.D.
Professora e Chefe
Global Pediatric Infectious Diseases
David Geffen School of Medicine at
UCLA
10833 Le Conte Ave. MDCC 22-442
Los Angeles, CA 90095-1752
Tel.: (310)825-5235
E-mail: [email protected]
Ellen Chadwick, M.D.
Professora de Pediatria, Northwestern
University Feinberg School of Medicine
Departamento de Doenças Infecciosas,
Ann & Robert H. Lurie Children’s
Hospital of Chicago
225 E. Chicago Ave,
Chicago, IL 60611
Tel.: (312)-227-4080
Supervisor Médico da Divisão de AIDS
Patrick Jean-Philippe, M.D.
Contractor, Henry Jackson Foundation
NIH/NIAID/DAIDS
Maternal, Adolescent and Pediatric Research
Branch
Prevention Sciences Program
6700B Rockledge Drive
Room 5221
Bethesda, MD 20892
Tel.: (301) 451-2760
Dr. Raymond Sanchez
Eunice Kennedy Shriver National Institute of
Child Health and Human Development
(NICHD)
National Institutes of Health
6100 Executive Boulevard, Room 4B11
Bethesda MD 20892-7510
Tel.: (301)-435-6868
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IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
Vice-presidente do Protocolo:
Mark Cotton, M.Med, FCPaed (SA), DCH
(SA), DTM&H, PhD
Department Paediatrics & Child Health
Faculty of Health Science
KIDCRU, Stellenbosch University
P.O. Box 19063
Tygerberg, 7505
South Africa
Tel.: 27 21 938 4219
Especialistas em Estudos Clínicos
Anne Coletti, M.S.
FHI 360
PO Box 21059
Durham, NC 27703
Tel.: (919) 544-7040, 11238
Email: [email protected]
Charlotte Perlowski, M.S.P.H.
FHI 360
PO Box 21059
Durham, NC 27703
Tel.: (919) 544-7040, 11480
Email: [email protected]
Estatísticos do Protocolo
Camlin Tierney, Ph.D.
Statistical e Data Analysis Center
Harvard School of Public Health
FXB Building Room 611
651 Huntington Avenue
Boston, MA 02115-6017
Tel.: (617) 432- 0547
Fax: (617) 432-3163
Min Qin, Ph.D.
Statistical e Data Analysis Center
Harvard School of Public Health
FXB Building
651 Huntington Avenue
Boston, MA 02115-6017
Tel.: (617)-432-2480
Gerente de Dados do Protocolo
Barbara Heckman, B.S.
Frontier Science and Technology Research
Foundation
4033 Maple Road
Amherst, NY 14226-1056
Tel.: (716) 834-0900 x7231
email: [email protected]
Representante de Campo
Chivon D. Jackson, R.N., B.S.N., C.C.R.P.
Study Coordinator
Baylor/Texas Children's Hospital
Allergy and Immunology
6621 Fannin Street, MC: FC330.01
Houston, TX 77030
Tel.: 832- 824-1339
E-mail:
[email protected]
Gerente de Dados do Laboratório
Amanda Zadzilka
Frontier Science and Technology
Research Foundation
4033 Maple Road
Amherst, NY 14226
Tel.: (716)-834-0900
Imunologista do Protocolo
Katherine Luzuriaga, MD
Professor, Pediatrics and Program in
Molecular Medicine
Director, UMass Center for Clinical and
Translational Research
Associate Provost, University of
Massachusetts Medical School
Biotech II, Suite 318, 373 Plantation Street,
Worcester, MA 01605
Phone: 508-856-6282
3
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Versão FINAL 1.0
Farmacologistas do Protocolo
Mark H. Mirochnick, M.D.
Section of Neonatal Medicine
Boston Medical Center
One Boston Medical Center Place
Boston, MA 02118
Tel.: (617)-414-3754
Protocol Pharmacist
Michelle Wildman, Pharm.D.
Pharmaceuticals Affairs Branch
DAIDS, NIAID, NIH
6700-B Rockledge Drive, Room 4229
Bethesda, MD 20817
Tel.: (301)-496-7913
Edmund Capparelli, Pharm.D.
UCSD, Pediatric Pharmacology
Research Unit
7910 Frost Street #360
San Diego, CA 92123
Tel.: 858-246-0001
Representante do Conselho Consultivo
Comunitário
Marie Theunissen
Department of Pediatrics and Child Health
Tygerberg Hospital
University of Stellenbosch
Ward J8, KID-CRU
Francie van Zyl Drive
Parow Valley
Cape Town 7505
Western Cape Province, South Africa
Tel.: (27)-21-9384157
Virologista do Protocolo
Deborah Persaud, M.D.
Johns Hopkins University
Department of Pediatric Infectious Diseases
720 Rutland Avenue
Ross Building, Room 1170
Baltimore, MD 21205
Tel.: (443) 287-3733
Pesquisador:
Theodore D. Ruel, M.D.
Assistant Professor
Division of Infectious Disease
Department of Pediatrics
UCSF Benioff Children’s Hospital
University of California, San Francisco
500 Parnassus Avenue
San Francisco, CA 94143-0113
Tel.: (415)-476-9197
Tecnológa do Laboratório
Gad Bihabwa, HDMLT
Makerere University-Johns Hopkins Research
Infectious Diseases Institute Ltd.
Mulago Hospital Complex
Upper Mulago Hill Road
Kampala, Uganda
Tel.: 256-312-307-286
Especialista do Laboratório Central
Carolyn Yanavich, MS, RAC
Children’s Hospital of Los Angeles
4546 W. Sunset Blvd
Los Angeles, CA 90027
Tel.: (703)-980-2471
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Versão FINAL 1.0
ÍNDICE
GLOSSÁRIO ...................................................................................................................... 8
DEFINIÇÕES PRINCIPAIS ............................................................................................ 10
ESQUEMA ....................................................................................................................... 11
1.0 INTRODUÇÃO ....................................................................................................... 15
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
1.6
1.7
1.8
1.9
Histórico e bases do estudo ............................................................................. 15
Interrupção do tratamento para avaliar a remissão do HIV ............................ 17
Interrupção planejada do tratamento após infecção aguda ............................. 18
Tempo de interrupção de tratamento nos participantes do P1115 .................. 19
Bases para dosagem antiviral potente (4 medicamentos) e dinâmica do HIV
em crianças em alto risco expostas ao HIV que recebem regimes de profilaxia
de combinação ................................................................................................ 20
Bases para a dosagem de nevirapina ............................................................... 21
Bases para a dosagem e o uso de lopinavir/ritonavir com nevirapina ............ 23
Justificativa para as coortes de fórmula e a amamentação e foco inicial em
crianças infectadas com HIV in utero ............................................................. 24
Justificativa para inscrever crianças infectadas pelo HIV que começaram a
ART <48 horas em um ambiente clínico ........................................................ 25
2.0 OBJETIVOS DO ESTUDO ..................................................................................... 25
2.1
2.2
Objetivo primário ............................................................................................ 25
Objetivos secundários ..................................................................................... 25
3.0 DESENHO DO ESTUDO ........................................................................................ 26
4.0 SELEÇÃO E INSCRIÇÃO DE PARTICIPANTES ................................................ 28
4.1
4.2
4.3
4.4
4.5
4.6
4.7
4.8
4.9
Critérios de inclusão materna.......................................................................... 28
Critérios de inclusão infantil, ETAPA 1, Coorte 1A e 1B .............................. 30
Critérios de inclusão infantil, ETAPA 2, infecção confirmada de HIV ......... 30
Critérios de inclusão infantil, ETAPA 3, interrupção de ART ....................... 31
Critérios de inclusão infantil, ETAPA 4, reintrodução de ART ..................... 32
Critérios de exclusão infantil, Etapa 1, Cohort 1 e Etapa 2, Coorte 2 ............ 32
Medicamentos concomitantes que requerem pré-aprovação .......................... 32
Procedimentos de inscrição............................................................................. 34
Procedimentos de coinscrição ......................................................................... 35
5.0 TRATAMENTO DO ESTUDO ............................................................................... 35
5.1
5.2
5.3
Regime medicamentoso, administração e duração ......................................... 35
Formulação do medicamento .......................................................................... 37
Fornecimento do produto, aquisição/distribuição e prestação de contas ........ 38
5
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
6.0 GESTÃO DE PARTICIPANTES ............................................................................ 40
6.1
6.2
6.3
6.4
Diretrizes de gestão de toxicidade geral ......................................................... 42
Diretrizes especiais de gestão da toxicidade ................................................... 44
Plano de gestão de participantes ..................................................................... 49
Descontinuação permanente do acompanhamento do estudo ......................... 55
7.0 NOTIFICAÇÃO URGENTE DE EVENTO ADVERSO ........................................ 56
7.1
7.2
7.3
7.4
Notificação urgente de evento adverso para a DAIDS ................................... 56
Requisitos de notificação do estudo ................................................................ 57
Classificação da gravidade de eventos adversos ............................................. 57
Prazo de notificação urgente de evento adverso ............................................. 57
8.0 CONSIDERAÇÕES ESTATÍSTICAS .................................................................... 58
8.1
8.2
8.3
8.4
8.5
8.6
Questões sobre o desenho geral ...................................................................... 58
Medições de desfecho ..................................................................................... 60
Randomização e estratificação ........................................................................ 61
Tamanho e provisão da amostra ..................................................................... 61
Monitoramento ................................................................................................ 69
Análises ........................................................................................................... 73
9.0 PLANO DE FARMACOLOGIA CLÍNICA ............................................................ 74
9.1
9.2
9.3
9.4
Objetivos farmacológicos ............................................................................... 74
Dados primários e secundários ....................................................................... 74
Análise laboratorial e relatório........................................................................ 75
Desenho do estudo, modelagem e análise de dados ....................................... 76
10.0 PARTICIPANTES HUMANOS .............................................................................. 78
10.1 Comitê de Revisão Institucional (CRI) e consentimento informado .............. 78
10.2 Anonimato do participante .............................................................................. 78
10.3 Descontinuação do estudo............................................................................... 79
11.0 PUBLICAÇÃO DOS RESULTADOS DA PESQUISA .......................................... 79
12.0 CONTENÇÃO DE RISCOS BIOLÓGICOS ........................................................... 79
13.0 REFERÊNCIAS ....................................................................................................... 80
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Versão FINAL 1.0
ANEXOS
ANEXO I:
CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES MATERNAS
ANEXO II:
CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES INFANTIS
II-A
ETAPA 1: CRIANÇAS DE ALTO RISCO NA COORTE 1
II-B
ETAPA 2: CRIANÇAS INFECTADAS COM HIV NA
COORTE 1 E 2, ENTRADA DURANTE A SEMANA 72
II-C
ETAPA 2: CRIANÇAS INFECTADAS COM HIV NA
COORTE 1 E 2, CONSULTAS DE AVALIAÇÃO DE
INTERRUPÇÃO DE ART – SEMANA 84 A 192
II-D
ETAPA 3: INTERRUPÇÃO DE ART
II-E
ETAPA 4: REINTRODUÇÃO DE ART
ANEXO III:
TABELA DE TOXICIDADE COMPLEMENTAR PARA
CLASSIFICAR A GRAVIDADE DE EVENTOS ADVERSOS
CUTÂNEOS/EXANTEMA DA PELE/DERMATITE
ANEXO IV:
CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO PARA
AMOSTRA DAIDS
IV-A CRIANÇA: COORTE 1 / ETAPA 1
IV-B CRIANÇA: COORTES 1 e 2 / ETAPAS 2, 3 e 4
IV-C MÃE
ANEXO V:
FORMULÁRIO E MODELO DO TERMO DE
CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO PARA
ARMAZENAMENTO DE AMOSTRA E REPOSITÓRIOS
FOMENTADOS PELO NICHD
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IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
GLOSSÁRIO
3TC
ALT
ART
ARV
AST
AUC
CHAPAS-1
CHER
CI
CLIA
CMC
CRF
CRPMC
DACS 095
DAIDS
DAIDS PRO
DBS
DMC
DNA
EAE
CE
EQA
FDA
HAART
HIV
HPTN 012
HPTN 040
HPTN 046
Lamivudina
Alanina aminotransferase
Terapia antirretroviral/combinação de terapia antirretroviral
Antirretroviral
Aspartato aminotransferase
Área sob a curva
Crianlas com HIV na África – Farmacocinética e aderência a regimes
antirretrovirais simples
Crianças com HIV em terapia antirretroviral precoce
Intervalo de confiança
Lei de melhoria de laboratório clínico
Comitê de Gestão Clínica
Formulário de relato de caso
Centro de Gestão de Produtos de Pesquisa Clínica
Farmacocinética da nevirapina em recém-nascidos e bebês: análise de população
Divisão de AIDS
Escritório de registro de protocolo da Divisão de AIDS
Análise de sangue seco
Centro de Gestão de Dados
Ácido desoxirribonucleico
Evento adverso urgente
Comitê de Ética
Garantia de qualidade externa
Food and Drug Administration
Terapia antirretroviral potente
Vírus da imunodeficiência humana
Estudo de fase IIB para determinar a eficácia do AZT oral e a eficácia da
nevirapia oral na prevenção da transmissão vertical da infecção do HIV-1 em
grávidas da Uganda e em seus bebês
Estudo de fase III randomizado sobre a segurança e eficácia de 3 regimes de
ARV neonatal para prevenção da transmissão de HIV-1 intraparto: NICHD
HPTN 040/PACTG P1043
Estudo de fase III para determinar a eficácia e segurança de um regime estendido
de nevirapina em crianças nascidas de mulheres infectadas com HIV para
prevenir a transmissão vertical do HIV durante a amamentação
IMPAACT
International Maternal Pediatric Adolescent AIDS Clinical Trials Group
P1110
Estudo de fase I para avaliar a segurança e farmacocinética do raltegravir em
crianças expostas ao HIV com grande risco de adquirir a infecção pelo HIV-1
Programa de garantia de qualidade imunológica da DAIDS
Comitê de Revisão Institucional
Síndrome da reconstituição imune inflamatória
Representante legalmente autorizado
Limite de detecção (para teste de RNA-HIV)
Sistema de gestão de dados laboratoriais
Gráfico de processamento laboratorial
Lopinavir/ritonavir
Manual de procedimentos
IQA
CRI
IRIS
LAR
LOD
LDMS
LPC
LPV/r
MDP
8
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
NIAID
National Institute of Allergy and Infectious Diseases
NNRTI
Inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa
NRTI
Inibidor nucleosídeo/nucleotídeo da transcriptase reversa
NVP
Nevirapina
OHRP
Escritório de proteção de pesquisa humana
OPH03
Terapia 03 de otimização pediátrica para HIV
PACTG 345
Estudo de fase I/II de terapia com ritonavir em crianças infectadas com HIV-1
PACTG 356
Terapia de combinação antirretroviral intensiva e precoce em bebês e crianças
infectados com HIV-1
PACTG P1030 Estudo de fase I/II de lopinavir/ritonavir em bebês infectados com HIV-1 com < 6
meses de idade
PENTA
Paediatric European Network for the Treatment of AIDS
PENTA 11
Interrupção do tratamento com crianças com infecção crônica de HIV: o estudo
TICCH
IP
IDP
Inibidor da protease
Número de identificação do paciente
PK
Farmacocinética
PRIMO-SHM Sem tratamento versus 24 ou 60 semanas de tratamento com antirretroviral
durante a infecção primária de HIV: o estudo randomizado Primo-SHM
PTC
Controladores pós-tratamento
PTI
Interrupção planejada do tratamento
RE
Entidade reguladora
RNA
Ácido ribonucleico
RSC
Centro de suporte regulamentar
SES
Sistema de cadastro de participante
SETPOINT
Efeito da terapia antirretroviral imediata versus suspensa em patamar virológico
em pessoas recém-infectadas pelo HIV-1: estudo de patamar/ACTG A5217
IDE
Número de identificação do estudo
SMART
Strategies for Management of Antiretroviral Therapy (Estratégias de gestão de
terapia antirretroviral)
SMC
Comitê de monitoramento do estudo
SPARTAC
Terapia antirretroviral de pulso curto na soroconversão
STI
Interrupção estruturada do tratamento
SUSAR
Suspeita de reações adversas graves e inesperadas
TNA
Ácido nucleico total
VISCONTI
Estudos virológicos e imunológicos em controladores após a interrupção do
tratamento
VQA
Programa de garantia de qualidade virológica da DAIDS
OMS
Organização Mundial da Saúde
ZDV
Zidovudina
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IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
DEFINIÇÕES PRINCIPAIS
Infecção por HIV in utero é definida como pelo menos um teste positivo de ácido
nucleico de amostra de sangue coletada em até 48 horas após o nascimento, confirmada
com um segundo teste positivo de ácido nucleico feito com outra amostra de sangue.
Remissão do HIV é definida como não existência de RNA-HIV confirmado no plasma
≥ do limite de detecção (LOD) do teste durante 48 semanas após a interrupção da ART.
Idade pós-menstrual é calculada adicionando-se a idade pós-natal à idade gestacional no
nascimento.
10
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
ESQUEMA
TRATAMENTO INTENSIVO PRECOCE DE CRIANÇAS INFECTADAS POR HIV
PARA ATINGIR A REMISSÃO DO HIV: ESTUDO DE FASE I/II DE PROVA DE
CONCEITO
DESENHO:
estudo de fase I/II de prova de conceito
TAMANHO DA AMOSTRA:
Serão inscritas até 472 crianças, incluindo 440 em alto
risco de infecção de HIV in utero e 32 com infecção
documentada de HIV, para chegar a um total de 54
crianças infectadas com HIV. As mães dessas crianças
também serão inscritas.
POPULAÇÃO:
Alto risco, Coorte 1: crianças com ≤ 48 horas de vida
nascidas de mulheres com infecção de HIV que não
receberam nenhum antirretroviral (ARV) durante a
gravidez
E
Iniciados em ART, Coorte 2: Crianças com ≤ 10 dias
de vida com infecção de HIV in utero documentada e
que iniciaram a terapia antirretroviral (ART) fora do
estudo em até 48 horas desde o nascimento
E
Mães de crianças nas duas coortes
Consultar as Seções 4.12, 4.13, 4.2 e 4.3 para obter
mais informações sobre os requisitos de elegibilidade
relacionada ao ARV para mães e crianças.
ESTRATIFICAÇÃO:
CRIANÇAS
REGIME DE ART:
As crianças serão inscritas nas Coortes 1 e 2 com base
no estado de infecção de HIV na entrada e serão
estratificadas em cada coorte pelo método de
amamentação: por fórmula (Grupo A) ou leite
materno (Grupo B)
2 inibidores da transcriptase reversa de nucleosídeos
(NRTIs):
determinados pelo fornecedor primário e
dosados pela OMS ou pelas diretrizes
individuais do país
11
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
+ Nevirapina (NVP):
6 mg/kg bid: Semana 4 - Etapa 1 a Etapa 2
200 mg/m2 bid (ou dosagem por faixa de peso
segundo a OMS): iniciando na Semana 4 da
Etapa 2
Se a infecção de HIV for confirmada:
Lopinavir (LPV) 300mg/m2 + ritonavir (RTV) 75
mg/m2 bid (LPV/r) são acrescentados se a criança
atingir ≥ 14 dias de vida E ≥ 42 semanas de idade
pós-menstrual
DESENHO DO ESTUDO:
Etapa 1: As crianças da Coorte 1 começarão o regime
de ART do estudo em até 48 horas desde o
nascimento. Se a infecção de HIV in utero for
confirmada, essas crianças entrarão na Etapa 2 duas
semanas após a entrada na Etapa 1; se não,
permanecerão na Etapa 1 por quatro semanas e sairão
do estudo.
Etapa 2: As crianças na Coorte 1 com infecção de
HIV in utero confirmada e todas as crianças na Coorte
2 receberão o regime de ART do estudo, que inclui a
adição de LPV/r quando a criança atingir ≥ 14 dias de
vida E ≥ 42 semanas de idade pós-menstrual.
Etapa 3: As crianças infectadas com HIV com RNAHIV abaixo do limite de detecção do teste (LOD) que
estejam recebendo ART e satisfazem os critérios de
elegibilidade definidos (consultar Seção 4.4) terão a
ART interrompida na Semana 96 da Etapa 2 ou após,
e permanecerão sem ART até que haja rebote
confirmado de RNA-HIV para  LOD.
Etapa 4: Crianças com 2 níveis consecutivos de RNAHIV  LOD durante a Etapa 3 (após a interrupção da
ART) reiniciarão a ART.
Ver Figura 1.
FARMACOCINÉTICA:
Amostras de sangue seco (DBS) em concentrações de
NVP serão coletadas em todas as crianças na Etapa 1.
Das crianças na Etapa 2 serão coletadas DBS para
concentração medicamentosa de NVP e/ou LVP/r em
cronogramas de outras coletas de sangue do estudo.
12
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
DURAÇÃO DO ESTUDO:
As mães serão inscritas no momento da entrada da criança no estudo para coleta de dados
demográficos, histórico clínico direcionado e teste de RNA-HIV. As mães de crianças
identificadas como infectadas com HIV farão uma coleta de sangue assim que possível após
a identificação da infecção da criança, e continuarão a ser acompanhadas quanto ao histórico
clínico de intervalo enquanto a criança permanecer no estudo.
As crianças infectadas com HIV serão acompanhadas até os 5 anos de idade para avaliação
contínua da remissão do HIV, potencial toxicidade do tratamento e progressão clínica ou
laboratorial.
A Coorte 1 de crianças expostas ao HIV que não tiveram infecção de HIV in utero e suas
mães sairão do estudo na Semana 4 da Etapa 1.
OBJETIVOS:
Objetivo primário:
Avaliar a remissão do HIV entre recém-nascidos infectados com HIV que iniciam o ART em
até 48 horas do nascimento. Para fins deste protocolo, a remissão é definida como não ter
RNA-HIV confirmado no plasma  LOD por 48 semanas após a interrupção da ART.
Objetivos secundários:
1) Avaliar a segurança de ART precoce em recém-nascidos.
2) Avaliar a PK de NVP em recém-nascidos e bebês a fim de determinar a dose de NVP
necessária para manter as concentrações de NVP entre 3.000 e 10.000 ng/ml necessárias
para o tratamento de HIV.
3) Descrever as exposições ao LVP quando administrado com NVP em recém-nascidos e
bebês.
4) Avaliar a relação entre o tempo para atingir o RNA-HIV confirmado no plasma < LOD e
alcance dos critérios virológicos e imunológicos da interrupção da ART entre crianças
sem evidência de rebote.
5) Avaliar a extensão da persistência do HIV em crianças que atingem a remissão do HIV.
6) Avaliar a ativação imunológica, hospedagem e determinantes virais, incluindo fatores
maternos e respostas imunológicas específicas do HIV, associadas à remissão do HIV.
13
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
Coorte 1
Crianças com alto risco
iniciadas na ART
do estudo em até 48 horas de
vida
Coorte 2
Crianças infectadas com HIV,
iniciadas com ART fora
do estudo em até 48 horas de vida
ETAPA 1
Sem evidência de
infecção in utero
ART do estudo
descontinuado até
a Semana 2
Infecção in
utero
ETAPA 2
Entrada na Etapa 2
(Em vez de completar
as consultas das Semanas
2 e 4 da Etapa 1)
Fora do estudo
Na consulta da
Semana 4

Se < 2 semanas de idade OU < 42
semanas de idade pós-menstrual, 2
NRTIs + NVP.
Em ≥ 2 semanas de idade E 42 semanas
de idade pós-menstrual, adicionar LPV/r
ao regime de NRTIs + NVP.
Quando RNA <LOD por ≥ 12 semanas,
mudar para LPV/r + 2 NRTIs.


Não elegível para ART
Interrupção
Reavaliação
Na consulta da Semana 84, avaliar
para Interrupção de ART (consultar
Seção 4.4)
Continuar ART de 3
medicamentos
Continuar na Etapa 2
Elegível na
reavaliação
Fora do estudo se:
- RNA  LOD na
Semana 24
- Dois RNAs  LOD
consecutivos após a
Semana 24
Elegível para
Interrupção de ART
ETAPA 3
Rebote viral
confirmado
≥ LOD
Sem rebote viral
Não elegível para Interrupção de
ART em várias reavaliações
Fora do estudo
Na consulta da Semana
192 da Etapa 2
Continuar na Etapa 3
ETAPA 4
Fora do estudo
Aos 5 anos de idade
Figura 1. Desenho do estudo
14
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
1.0
INTRODUÇÃO
1.1
Histórico e bases do estudo
A capacidade do vírus da imunodeficiência humana (HIV) de estabelecer latência
em células duradouras, especialmente em células T de memória CD4+, exclui a
erradicação do vírus com a combinação atual de terapia antirretroviral (ART) [1].
A latência do HIV em células T de memória CD4+ promove a imutabilidade viral,
que torna células de memória CD4+ infectadas e latentes não suscetíveis a
medicamentos antirretrovirais ou de imunidade específica do HIV. Essas células
T de memória CD4+ hospedam genomas latentes de HIV e surgem durante o
desenvolvimento de memória imunológica [1]; essas células de memória que
surgem direcionadas para o HIV formam o reservatório latente de HIV na célula
T de memória CD4+ [1]. A formação do reservatório latente no contexto do
desenvolvimento do sistema imunológico possui implicações importantes no
tamanho e na distribuição deste reservatório em crianças infectadas com HIV [2].
Esta característica distingue a formação do reservatório latente de HIV e sua
manutenção na infecção pediátrica de HIV e em adultos infectados com HIV, e
tem implicações na formação de reservatórios virais específicos com terapia
precoce para atingir a remissão do HIV em populações pediátricas.
Um caso de cura de HIV em um adulto (o "paciente Berlin") forneceu a prova de
conceito de que o HIV pode ser erradicado do organismo, incluindo do sistema
nervoso central, podendo a ART ser descontinuada sem rebote viral [3]. A cura do
HIV ocorreu neste indivíduo após o tratamento para leucemia mielóide aguda
com quimioterapia ablativa total, irradiação e repetição de transplante de célulatronco com células doadas homozigotas para CCR5 delta32, acompanhado de
doença de enxerto contra hospedeiro. Este caso demonstra que os reservatórios de
HIV competentes para replicação podem ser reduzidos ou eliminados de modo
suficiente a permitir a descontinuação de ART sem rebote viral [4].
Um caso de remissão de HIV (sem rebote viral por um ano) foi relatado
recentemente em uma crianças norte-americana (o "Bebê do Mississipi"), tratado
com ART de três medicamentos 31 horas após o nascimento para alto risco de
exposição ao HIV por infecção maternal não tratada [5]. Nesta criança, a carga
viral no plasma alcançou níveis indetectáveis aos 28 dias de vida na ART, e
permaneceu indetectável mesmo quando a ART foi descontinuado aos 18 meses.
Este bebê é considerado em remissão de HIV desde que a viremia de rebote não
ocorreu por um ano após a descontinuação da ART. Usando métodos
quantitativos ultrassensíveis, os traços de ácido nucleico de HIV (DNA e RNA)
permanecem detectáveis no sangue periférico do bebê, mas nenhum vírus
competente para replicação foi recuperado fora da ART. A ausência de ativação
de célula T detectável e respostas adaptativas imunológicas específicas do HIV
(anticorpos e respostas da célula T) neste bebê também sugerem falta de
replicação contínua do HIV-1. No geral, este caso sugere que a terapia precoce
15
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
pode atenuar a formação de reservatório de HIV ou bloquear a persistência do
HIV, e fornece bases para o desenvolvimento de um estudo de prova de conceito
de ART precoce (iniciado em até 48 horas após o nascimento) para atingir a
remissão/cura funcional do HIV em bebês. Este estudo trata especificamente da
hipótese de que a terapia precoce em neonatos infectados com HIV evita o
estabelecimento dos reservatórios de HIV, incluindo o reservatório latente de
célula T de memória CD4+, permitindo possivelmente o controle a longo prazo de
replicação de HIV fora da ART, levando à remissão do HIV.
É importante lembrar que há dados emergentes de que a terapia precoce durante a
infecção aguda de HIV em adultos e crianças modifica quantitativamente a
persistência do HIV e as respostas imunológicas específicas do vírus. Um
pequeno (5-15%) subconjunto de adultos infectados com HIV durante a infecção
precoce conseguiu descontinuar a ART e continuam em controle da replicação do
vírus em níveis indetectáveis clinicamente . [6,7] Estes controladores póstratamento (PTC) possuem níveis muito baixos de provírus de HIV associados à
célula, que continuam a cair com o tempo sem terapia. Também possuem níveis
mais baixos de células CD8+ T ativadas e respostas de célula T específicas do
HIV do que o subconjunto de adultos infectados com HIV (1-5%) que
controlaram espontaneamente a replicação de HIV a menos de 50 cópias/ml na
ausência de medicamentos antirretrovirais ("Controladores de Elite")[8]; alelos de
HLA específicos (HLA-B57 e HLA-B27) e respostas vigorosas de célula T
específicas de HIV são comumente encontrados nesses "Controladores de Elite".
Muitas linhas de evidência sugerem que a ART precoce também pode modificar a
persistência de HIV nas crianças. Estudos de acompanhamento de crianças
tratadas precocemente demonstraram níveis menores de vírus competente para
replicação do que em crianças tratadas mais tarde [9]. [10] et al. demonstraram
que a ausência de respostas imunológicas específicas do HIV pode ser um
marcador para o controle estrito da replicação de HIV após a terapia precoce. Um
estudo recente da persistência do HIV em jovens infectados com HIV com
supressão contínua da replicação do vírus por 10 anos ou mais após iniciar a ART
antes de 3 meses de idade demonstrou níveis baixos de provírus de HIV
circulatório, RNA indetectável no plasma por testes ultrassensíveis, falta de vírus
competente para replicação, e falta de respostas imunológicas específicas do HIV
[11]. Os níveis de DNA proviral do HIV circulatório foram mais baixos do que os
relatados em PTCs adultos; a queda no decorrer do tempo também foi observada.
Dados dessas crianças, junto com aqueles do Bebê do Mississipi e do Paciente
Berlin apresentados acima, sugerem que os marcadores de ativação da célula T e
respostas imunológicas específicas do HIV podem ser indicadores sensíveis da
replicação do HIV (e que, então, a falta de ativação de célula T e respostas
imunológicas específicas de HIV são indicadores sensíveis de replicação
controlada de HIV).
16
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
Atualmente, uma limitação à terapia imediata ou muito precoce em crianças
infectadas com HIV é a falta de testes de ácido nucleico de pontos de cuidados
amplamente disponíveis para identificar a infecção de HIV em recém-nascidos
expostos. Como é provável que o HIV estabeleça infecção persistentes em células
duradouras que excluem a remissão do HIV dias após a infecção, será essencial
iniciar a terapia antirretroviral no primeiro ou no segundo dia de vida.
1.2
Interrupção do tratamento para avaliar a remissão do HIV
Para testar a hipótese de que a terapia precoce impede o HIV de estabelecer
infecção persistente em reservatórios virais, levando, portanto, à remissão do
vírus, é essencial descontinuar a ART [12]. Todas as diretrizes atuais e anteriores
de ART para todos os grupos etários recomendam ART contínuo durante toda a
vida, devido ao rebote imediato na viremia que ocorre (em 12 semanas) quando a
ART é interrompida. Acredita-se que o vírus de rebote vem da persistência do
HIV apesar da ART, em formas competentes de replicação, em reservatórios
virais. A incorporação da interrupção do tratamento como estratégia para a
infecção pediátrica e adulta de HIV é amplamente desfavorecida. Entretanto,
foram feitas experiências com interrupção planejada do tratamento (PTI), também
chamada de interrupção estruturada do tratamento (STI), ambas em adultos,
adolescentes e crianças com infecção aguda e crônica estabelecida de HIV. O
estudo que afeta significativamente a PTI em pacientes infectados com HIV é o
Strategies for Management of Antiretroviral Therapy (SMART) [13]. Este estudo
amplo e multicêntrico comparando PTI guiada por CD4 com ART contínuo e
5472 adultos inscritos foi interrompido devido a um aumento inesperado de risco
de infecção oportunista ou morte dos participantes em PTI, com doença não
infecciosa renal, cardiovascular e hepática contribuindo principalmente para o
endpoint primário. Nas crianças, entretanto, a PTI até agora foi segura em dois
estudos pilotos randomizados, PENTA 11 (Treatment Interruption in Children
with Chronic HIV-Infection: The TICCH Trial), na Europa, e OPH03 (Optimizing
Pediatric HIV-1 Therapy 03), no Quênia, que avaliou interrupções do tratamento
planejado guiado por CD-4 em crianças mais velhas infectadas com HIV.
Nenhum dos dois estudos mostrou morbidade significativa [14,15].
No estudo piloto PENTA 11, 109 crianças com infecção perinatal foram
randomizadas para PIT ou ART contínua em idade média de 9,3 anos. Todos
tiveram carga viral < 50 cópias/ml e CD4 > 30%. Trinta e dois dos 51
participantes concluíram com êxito 48 semanas de acompanhamento sem
satisfazer os critérios para reiniciar ART durante a interrupção. A PTI não esteve
associada a eventos adversos. Idades menores e nadir maiores de % de CD4
previu a permanência da interrupção de ART por pelo menos 48 semanas e
melhor recuperação de % de CD4 após PTI [14]. O PENTA 11 estabeleceu a
segurança da PTI em crianças. Destaca-se que nenhuma consequência de
desenvolvimento neurológico foi notada após a PTI no estudo PENTA 11[16,17]
Um estudo de acompanhamento, feito 2 anos mais tarde, mostrou novamente
17
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
nenhuma consequência de PTI [17]. No estudo OPH03, no Quênia, as crianças
começaram a ART em idade média de 5 meses. O tratamento foi interrompido
após 24 meses, com 14 de 21 crianças atingindo critérios de reinício de CD4 em 3
meses de PTI. Em um estudo pequeno com adolescentes (N = 14), que estavam
bem controlados na ART e passaram por ciclos sequenciais cada vez maiores de
ART comparado com 21 adolescentes em ART contínuo, subconjunto que foi
exposto a ≥ 13 ciclos de PTI de aumento progressivo de duração, conseguiram
ficar sem ART por mais de 27 dias. Neste estudo, as respostas imunológicas
maiores específicas do HIV estiveram relacionadas à carga viral [18,19]. Um
desfecho da estratégia de ciclos foi o desenvolvimento de mutações de resistência
medicamentosa antirretroviral em 3 de 14 participantes do estudo. No P1115, a
interrupção do tratamento ocorrerá em um período definido e os participantes
serão acompanhados de perto e reiniciarão o regime de ART
1.3
Interrupção planejada do tratamento após infecção aguda
A interrupção do tratamento em caso de início de tratamento durante infecção
aguda parece ser diferente. Três estudos feitos com adultos sobre ART precoce
seguido de interrupção de tratamento mostrou benefícios com contagem maior de
CD4 e patamar viral mais baixo, mas não mostrou benefício clínico [20-22]. O
estudo maior e mais bem conduzido foi o randomizado Short Pulse AntiRetroviral Therapy At seroConversion (SPARTAC - terapia antirretroviral de
pulso curto na soroconversão), que identificou adultos em até 6 meses de
infecção. Os participantes receberam ART durante 12 ou 48 semanas após a PTI,
ou padrão de cuidados. O ART precoce por 48 semanas alterou de maneira
favorável a trajetória do esgotamento do CD4 e da elevação de RNA-DNA, os
dois principais marcadores da progressão da doença do HIV. Em uma análise
secundária, o controle virológico mais constante foi diretatamente relacionado à
proximidade com o início da ART até o tempo da infecção primária [20].
Setpoint/ACTG A5217 (Efeito da terapia antirretroviral imediata versus suspensa
em patamar virológico em pessoas recém-infectadas pelo HIV-1: o estudo de
patamar/ACTG A5217) e Primo SHM (Sem tratamento versus 24 ou 60 semanas
de tratamento antirretroviral durante a infecção primária de HIV: o estudo
randomizado Primo-SHM) também mostrou média de carga viral mais baixa após
ART precoce limitado em comparação com ART suspenso [21,22]. O estudo
lançou nova luz à terapia precoce, e o potencial de interrupção da ART é o estudo
de coorte Estudos virológicos e imunológicos em controladores após a
interrupção do tratamento (VISCONTI) na França. Depois da ART primário
durante em média 5 anos, 5 de 32 adultos controlaram a replicação de HIV por
mais de 6 anos após a PTI [6] Em atualização, descreveram o controle
imunológico e virológico em 14 pacientes fora da ART por uma média de 76
meses, possivelmente explicado pela preservação das células CD4 de memória
central. A coorte VISCONTI é fenotipicamente diferente dos não progressores a
longo prazo, nos quais fatores como fenótipo HLAB27/57 são relevantes [7].
Também existe experiência com a interrupção de tratamento no contexto de ART
18
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
precoce (em até 3 meses de vida). O estudo sobre crianças com HIV em
antirretroviral precoce (CHER) foi um estudo aberto de 3 braços em crianças
assintomáticas infectadas com HIV com < 12 semanas de vida e % de CD4 ≥
25%. A principal hipótese foi que a ART limitada precoce iniciado perto da
infecção primária preveniria a progressão da doença e permitiria com segurança
um período subsequente sem ART, preservando, assim, futuras opções de
tratamento quando comparado com ART suspensa. No estudo, 377 crianças foram
randomizadas para ART suspenso (ART-Def) ou imediato por 40 semanas (ART40W) ou 96 semanas (ART-96W), seguido de PTI. Os critérios de iniciação de
ART em ART-Def e retomada após a interrupção foi de % de CD4 < 25% na
infância; ou <20% ou doença de CDC grave em estágio B ou C. A ART de
primeira linha foi lopinavir/ritonavir (LPV/r),zidovudina (ZDV) e lamivudina
(3TC). O estudo começou em meados de 2005. O PCR de DNA-HIV foi feito a
partir de 4 semanas de idade com infecção de HIV confirmada por RNA-HIV
quantitativo de > 1000 cópias/ml. A idade média na avaliação inicial foi entre 7,1
e 7,5 semanas de vida. Em junho de 2007, uma análise interina revelou que a
ART precoce reduziu a mortalidade em 74%[23]. Nos resultados totais, após uma
média de 5 anos no estudo, o benefício de ART limitada precoce versus ART
suspensa foi confirmado[24]. Os endpoints clínicos, principalmente óbito,
ocorreram cedo e permaneceram significativamente altos no braço de suspensão,
apesar de um período mais longo em ART contínua. Os desfechos foram
marginalmente melhores com a terapia primária maior (ART-96W). As crianças
no ART-96W permaneceram sem ART durante a PTI por uma média de 70 (CI
95%: 35 a 109) semanas comparado a 33 (CI 95%: 26 a 45) semanas na ART40W (p = 0,13), também com menos endpoints primários e menos hospitalização.
É plausível que um período mais longo de ART primária no CHER possa ter
mantido desfechos melhores a longo prazo após a interrupção. Houve 9 casos de
encefalopatia de HIV em ART-Def, 5 em ART-40W e 2 em ART-96W, sugerindo
novamente a importância de ART precoce por um período maior.
1.4
Tempo de interrupção de tratamento nos participantes do P1115
Desconhece-se o tempo ideal para interromper a ART após a terapia precoce para
avaliar a remissão do HIV. Na criança sobre a qual foi relatada remissão de HIV
[5], embora seja um único caso, a aderência foi abaixo do ideal em cerca de 15
meses de idade e foi descontinuada aos 18 meses de vida. Vários fatores podem
contribuir para estimar o tempo de depuração de células infectadas com HIV
preexistentes antes de iniciado a ART. Isso inclui as meias-vidas das populações
celulares infectadas e da carga corporal total de vírus de HIV, alguns podendo ser
presos por anos em células dendríticas foliculares. Para o P1115, serão usadas as
estimativas de Perelson e Ho [25] de até três anos para depurar as células
infectadas por HIV ou vírus livres ligados a células dendríticas foliculares,
supondo-se que o reservatório duradouro para o HIV nas células T de memória
CD4+ central foi prevenido pelo tratamento precoce. Espera-se que a
possibilidade de interromper o tratamento de ARV aos 2 anos de idade vai variar
19
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
de acordo com o tempo e a duração da infecção in utero durante a gestação antes
do nascimento e a carga viral presente na criança antes do início do tratamento.
1.5
Bases para dosagem antiviral potente (4 medicamentos) e dinâmica do HIV em
crianças em alto risco expostas ao HIV que recebem regimes de profilaxia de
combinação
Este protocolo foi criado para enfocar o efeito de iniciar a ART nas primeiras 48
horas de vida na possibilidade de atingir a remissão do HIV na infecção in utero.
Baseado na carga viral de uma coorte semelhante de crianças inscritas no HPTN
040, estudo de fase III randomizado sobre a segurança e eficácia de 3 regimes de
ARN neonatal para prevenção de transmissão de HIV-1 intraparto in utero, as
crianças infectadas (N = 93) tiveram carga viral de RNA-HIV em < 48 horas de
vida que variou de várias centenas de cópias de RNA-HIV/ml a vários milhões,
com carga viral média de 100.000 cópias/ml. A carga viral no plasma foi reduzida
significativamente a um registro de ≥ 1,5 por duas semanas de profilaxia de ARV
de combinação consistindo em ZDV e três doses de nevirapina (NVP) ou ZDV,
3TC e nelfinavir administrados durante as duas primeiras semanas de vida. Os
níveis de NVP no plasma foram de 100 ng/ml (10x maior que as concentrações
inibitórias) por no mínimo 10 dias. Entretanto, apesar da redução significativa da
carga viral de HIV no plasma em todas as crianças que recebiam dois ou mais
medicamentos - até 100 cópias/ml de RNA-HIV em alguns casos - a maioria das
crianças ainda tiveram viremia significativa de RNA-HIV no plasma na profilaxia
de combinação, e nenhuma das crianças infectadas in utero atingiram viremia não
detectável no plasma no ponto do cronograma de duas semanas. Além disso, a
viremia de rebote atingiu altos níveis em 4 a 6 semanas após a descontinuação da
profilaxia. Por isso, os medicamentos de combinação antirretroviral na profilaxia
a curto prazo são insuficientes para atingir a remissão do HIV. É necessário um
efeito antiviral mais potente e prolongado. [26].
O desafio de fornecer concentrações medicamentosas adequadas com cobertura
antiviral potente nas crianças durante a infecção aguda/primária de HIV foi
destacada no estudo PACTG 345, estudo de fase I/II sobre a terapia de ritonavir
em crianças infectadas com HIV-1. Ali, uma correlação negativa entre os níveis
de RNA-HIV no plasma medidos na avaliação inicial e a curva de queda da
viremia no plasma foi demonstrada, provavelmente refletindo concentrações
medicamentosas antivirais subideais junto com níveis plasmáticos muito altos na
avaliação inicial pré-tratamento [27]. O efeito potencial, mesmo de uma
diminuição pequena na queda de fase 1 para crianças com níveis virais
plasmáticos altos pode ser significativo, como pode atrasar o controle imediato da
replicação de vírus com potencial para selecionar vírus resistente ao
medicamento. Os resultados da análise de regime precoce de ART usando LPV/r
em crianças pequenas com menos de 6 meses de idade mostraram que o tempo
para atingir uma carga viral plasmática indetectável esteve altamente relacionado
ao tamanho do reservatório restantes de HIV latente nas células T CD4+ [9]. Com
20
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
o objetivo de reduzir rapidamente a carga viral de HIV a níveis indetectáveis e
manter a durabilidade em crianças com infecção primária aguda de HIV, é
essencial fornecer aos recém-nascidos um regime com atividade antiviral potente
e conhecida. Devido à limitação de dados de PK neonatais e formulação
pediátrica disponível de medicamentos antirretrovirais junto com a potencial
toxicidade precoce, a abordagem ideal neste estudo de prova de conceito é iniciar
a ART empírica usando medicamento antirretrovirais com registro conhecido de
rastreamento na profilaxia neonatal (ZDV, 3TC, NVP), mas em doses de
tratamento previstas baseado na modelagem de PK de dados externos (consultar
Seção 1.6, abaixo). O LPV/r será acrescentado ao regime de ARV de três
medicamentos em 2 semanas de vida ou o equivalente a 42 semanas de idade pósmenstruação nas crianças com infecção de HIV. O tratamento com regime de
quatro medicamentos, incluindo NVP e LPV/r será usado para garantir a
supressão ideal da replicação viral de HIV dada A limitação no uso desses
medicamentos em recém-nascidos e bebês, discutidos abaixo nas seções 1.6 e 1.7.
A combinação do LPV/r com NVP deve fornecer cobertura adequada caso ambos
tenham concentrações medicamentos subideais. Um regime de quatro
medicamentos será mantido até que o RNA-HIV plasmático seja suprimido de
modo durável por 12 semanas ou mais, esperando-se até aproximadamente 6
meses de vida, quando a exposição adequada de lopinavir (LPV) pode ser atingida
com segurança, a NVP será descontinuada e um regime de LPV/r de três
medicamentos será usado.
1.6
Bases para a dosagem de nevirapina
Os dados atuais de farmacocinética (PK) de nevirapina durante os primeiros
meses de vida provêm de estudos que avaliam os regimes de NVP para prevenção
da transmissão de HIV periparto e pelo leite materno [28-30]. O objetivo de PK
para esses regimes era manter as concentrações de plasma da NVP acima de 100
ng/ml, 10 vezes o IC de NVP para o vírus de tipo selvagem. Os picos de
concentração desses regimes tiveram média de 1000 e 1500 ng/ml. O êxito
observado com esses regimes em protocolos de eficácia, tais como o HPTN 012,
estudo de fase IIB para determinar a eficácia do AZT oral e a eficácia da
nevirapina oral na prevenção da transmissão vertical de infecção de HIV-1 em
mulheres ugandenses grávidas e seus bebês, e o HPTN 046, estudo de fase III
para determinar a eficácia e a segurança de um regime prolongado de nevirapina
em crianças nascidas de mulheres infectadas pelo HIV para evitar a transmissão
vertical do HIV durante a amamentação, sugere que manter as concentrações de
NVP na faixa de 100 ng/ml a 1500 ng/ml é adequado para a prevenção da
transmissão de HIV [31,32]
Em contraste, o alvo de concentração de NVP com a dosagem em indivíduos
infectados pelo HIV é o mínimo de 3000 ng/ml e um pico de 10.000 ng/ml [33].
As concentrações de NVP nesta faixa atingem supressão viral mantida e impedem
a resistência à NVP enquanto minimiza a toxicidade de NVP em pessoas
21
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
infectadas pelo HIV. O regime de dosagem de NVP para manter as concentrações
de NVP nesta faixa não foi estabelecido nas crianças durante as 2 primeiras
semanas de vida. A NVP é metabolizada primariamente pelo CYP3A4 e
CYP2B6, cujas atividades são baixas no recém-nascidos e aumentam rapidamente
durante os primeiros meses de vida [34]. A NVP autoinduz sua própria
depuração, com mais autoindução em concentrações maiores de NVP[35]. A
interação entre a trajetória de desenvolvimento dos caminhos de eliminação da
NVP em concentrações de tratamento é desconhecida.
O tratamento com dosagem de NVP em crianças no PACTG 356, terapia de
combinação antirretroviral intensiva e precoce em bebês e crianças infectados com HIV1, usou 200 mg/m2 em crianças com > 4 semanas de vida. Isso se aproxima da
recomendação de dosagem por faixa de peso da OMA para NVP. Neste protocolo,
dosaremos a NVP em 6 mg/kg bid para os participantes com < 6 semanas de vida
e usaremos as doses de faixa de peso da OMS (200 mg/m2) dali em diante. A dose
de NVP para crianças com < 6 semanas de vida deriva de simulações de dados
usando o DACS 095, farmacocinética de nerivapina em recém-nascidos e
crianças: análise de população, modelo de PK da população de NVP, cuja base
de dados combinou dados de bebês que recebiam doses criadas para exceder o
alvo profilático de 100 ng/ml com dados de bebês mais velhos e crianças que
recebiam doses criadas para exceder o alvo de tratamento de 3000 ng/ml [35].
Este modelo de PK também sugere que valores mínimos baixos podem ocorrer
durante a adaptação na dosagem única diária. A introdução da terapia pediátrica
de NVP em dose completa (bid) por avaliada recentemente no estudo CHAPAS-1,
crianças com HIV na África - farmacocinética e aderência de regimes
antirretrovirais simples. Quase um terço das crianças com < 2 anos de idade
usando dosagem padrão de adaptação (qd) tiveram mínimas subterapêuticas
comparado a apenas 12% das crianças que foram iniciadas em dose total (bid) de
NVP. Enquanto que os participantes que iniciaram a NVP em dosagem total bid
tiveram frequência maior de exantema, este foi primariamente de Grau 1 ou 2, de
fácil tratamento, e não ocorreu em nenhuma crianças com < 2 anos de idade [36].
Com esses achados de PK e baixa frequência de exantema, a NVP será iniciada
com dosagem bid neste estudo.
Para confirmar que as concentrações reais de NVP atingidas com esta dose
permanecem nos intervalos alvo de tratamento (3.000 a 10.000 ng/ml), as
concentrações de NVP no plasma devem ser medidas nas crianças que recebem
esta dose. Devido à longa meia-vida da NVP, isso pode ser feito em uma
estratégia de amostragem oportunista e esparsa limitada à coleta de algumas
amostras de sangue seco obtidas no momento da retirada de sangue normalmente
agendada para o estudo. As amostras de sangue seco obtidas dos primeiros 30
participantes inscritos no protocolo serão avaliadas quanto à concentração de
NVP logo após a coleta e analisadas usando estatística descritiva para permitir
uma avaliação rápida sobre a adequação do regime de dose de NVP em neonatos.
Usando os critérios expostos na Seção 9.2, a modificação da dosagem de NVP
22
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
pode ser considerada com base nos resultados desta análise. As amostras de
sangue seco das crianças seguintes serão armazenadas, avaliadas em lote na
conclusão do estudo, e analisadas usando estatística descritiva e técnicas de PK de
população.
1.7
Bases para a dosagem e o uso de lopinavir/ritonavir com nevirapina
O LPV passa por alterações farmacocinéticas complexas durante o primeiro ano
de vida. Enquanto que o PACTG P1030, estudo de fase I/II de lopinavir/ritonavir
em crianças infectadas com HIV-1 com < 6 meses de idade descobriu
concentrações relativamente baixas de LPV em crianças que iniciaram a terapia
durante as primeiras 6 semanas de vida [37], a supressão viral foi igual ou melhor
que nas crianças mais velhas. Além disso, o monitoramento terapêutico de
fármacos em recém-nascidos durante os primeiros dias de vida indica que os
níveis de LPV podem ser maiores em crianças muito jovens do que vistos no
P1030 [38]. Isso pode ocorrer devido a alterações na absorção metabólica e
medicamentosa durante as primeiras semanas de vida. A principal enzima
responsável pelo metabolismo do LPV é a CYP3A4. Possui baixa expressão no
nascimento, enquanto que a isoforma relacionada à CYP3A, a CYP3A7, é
expressa preferencialmente[39]. Após o nascimento, existe uma alteração no
desenvolvimento da CYP3A7 para CYP3A4 [40] como principal isoforma da
CYP3A no fígado do recém-nascido durante o primeiro mês de vida [41].
Enquanto existe considerável sobreposição nos substratos metabolizados por essas
duas enzimas CYP3A, a CYP3A7 é menos eficiente que a CYP3A4 na
metabolização de vários substratos de CYP3A in vitro [41]. Se a CYP3A7
metaboliza o LPV com menos êxito que a CYP3A4, as alterações precoces na PK
do LPV podem ocorrer devido a esta alteração de desenvolvimento no
metabolismo da CYP3A e na ontogenia da metabolização enzimática de
medicamentos por parte da CYP3A4, bem como alterações na absorção. A dose
pediátrica atual rotulada pelo FDA de LPV é de 300 mg/m2 bid em crianças entre
14 dias e 6 meses de idade. Praticamente não existem dados de PK do LPV
durante as 4 primeiras semanas de vida e nenhum em combinação com NVP.
A NVP produz uma indução modesta no metabolismo do LPV em adultos e
crianças, o que resulta em uma proporção de AUC em adultos (com NVP / sem
NVP) de 0,73 (IC de 90% 0,53-0,98). Observou-se um aumento semelhante no
metabolismo LPV em crianças, sendo que aquelas que receberam terapia
concomitante de NVP tiveram uma relação AUC de de LPV de 0,78 (IC de 90%
0,56-1,09), em comparação com aquelas sem NVP (bula). Assim, a dose
recomendada de LPV em crianças com mais de 6 meses de idade recebendo
também NVP é de 300 mg/m2 bid. Esta dose mais alta produz concentrações
semelhantes de LPV para a dosagem padrão de LPV dada às crianças que não
receberam NVP [42]. Uma análise populacional de farmacocinética do LPV em
bebês prevê 300 mg/m2 dará baixas mínimas (<1 µg/ml) em cerca de 8% das
crianças entre 2 e 8 semanas de idade, diminuindo para um valor inferior a 1% em
23
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
6 meses de idade com uma dose de 300 mg/m2 bid. Com a indução do
metabolismo do LPV pela NVP, estas frequências podem aumentar, mas, mesmo
com um aumento de 20 a 30% no metabolismo do LPV, a taxa mínimas baixas
deve ser insignificante aos 6 meses de idade nesta dosagem. Para determinar o
curso do tempo de mudanças de concentração do LPV quando administrado com
a NVP, as amostras para ensaio de LPV/r serão colhidas no momento do exame
rotineiro de sangue de todos os indivíduos que receberam LPV/r durante os
primeiros 6 meses de vida. Na conclusão do estudo, estas amostras serão
analisadas em lote e, posteriormente, analisadas usando-se técnicas de PK de
população.
1.8
Justificativa para as coortes de fórmula e a amamentação e foco inicial em
crianças infectadas com HIV in utero
Este protocolo de prova de conceito vai se concentrar em uma estratégia de
tratamento muito precoce em crianças com suspeita de infecção in utero
identificadas por testes de ácido nucléico positivo dentro de 48 horas após o
nascimento. Embora o primeiro bebê descrito como tendo possivelmente atingido
a remissão desta forma tenha sido alimentado com fórmula, também é importante
estudar os bebês amamentados, pois principal carga da infecção neonatal ocorre
em locais com recursos limitados, onde a amamentação é padrão de atendimento e
essencial para a sobrevivência da criança. Estudar essas duas coortes
sequencialmente iria atrasar por anos os achados, com implicações para o
epicentro da transmissão perinatal. A estratificação em dois grupos de modo de
alimentação permitirá uma avaliação da remissão HIV e da segurança da
abordagem nas duas condições.
Embora o risco de ocorrência de superinfecção por HIV por transmissão através
da amamentação tenha baixa probabilidade em uma criança com infecção de HIV
in utero em ART, esse risco ainda existe enquanto continuar a exposição ao leite
materno. Por isso é possível que uma criança infectada pelo HIV in utero que
recebeu a terapia muito cedo e foi submetida à depuração do HIV poderia
posteriormente ser infectada através da exposição contínua ao leite materno,
afetando fortemente os resultados do estudo. A possibilidade de isso acontecer
será limitada, assegurando-se que as crianças tenham deixado a amamentação por
um período mínimo de 6 semanas antes de qualquer interrupção do ARV. As
coortes de amamentação e as de não amamentação serão estudadas
simultaneamente, já que a principal carga da infecção neonatal está em locais com
recursos limitados, onde a amamentação é padrão e fundamental para a
sobrevivência da criança. Como descrito, este protocolo se concentra em infecção
in utero, e não intraparto. Esta última ainda é uma possibilidade para esta coorte.
A equipe do P1115 reconhece esse aspecto do estudo como uma limitação da
planejada "saída precoce" das crianças expostas ao HIV deste protocolo, que não
foram identificadas como infectadas in-utero. Portanto, essas crianças devem
receber a profilaxia de ARV adequada, com base em orientações específicas para
24
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
cada país, com avaliação contínua de transmissão intraparto e por leite materno,
até que a infecção seja excluída.
1.9
Justificativa para inscrever crianças infectadas pelo HIV que começaram a ART
<48 horas em um ambiente clínico
Com ampla cobertura da mídia do caso "Mississippi Baby", as práticas clínicas
atuais de tratamento precoce de bebês de alto risco estão evoluindo rapidamente
entre os prestadores de cuidados clínicos. No P1115, as crianças infectadas pelo
HIV que foram iniciadas em ARV dentro de 48 horas após o nascimento em um
ambiente de não-estudo e posteriormente confirmadas como tendo sido infectadas
pelo HIV in utero serão elegíveis para a inscrição no prazo de 10 dias de idade na
Coorte 2, em que o tratamento relacionado ao estudo de tempo será iniciado e
análises prospectivas de biomarcadores de persistência do HIV e avaliação de
remissão HIV serão realizadas. Essas crianças também serão subdivididas em
Grupo A, alimentadas com fórmula, e Grupo B, coortes amamentadas. Todas as
crianças diagnosticadas como infectadas pelo HIV também serão submetidas a
pelo menos um teste de confirmação DNA ou RNA do HIV realizado em um
laboratório certificado pela CLIA (centros norte-americanos) ou por um
laboratório certificado pelo VQA da DAIDS (centros fora dos EUA). As
limitações potenciais para avaliar este grupo iniciado em ART incluem a possível
falta de medições precoces importantes e amostras, e a probabilidade de
diferenças de doses de ARV (particularmente NVP, ou o uso não rotulado de
LPV/r antes que a idade adequada seja atingida) e/ou horários de administração
antes da inscrição. Os critérios de elegibilidade para esta coorte são projetados
para garantir que um conjunto mínimo de informações importantes estejam
disponível antes da inscrição. A equipe do estudo também irá trabalhar com
centros de referência/médicos para reunir todos os dados relevantes coletados
antes da entrada no estudo para tentar resolver esses problemas.
2.0
OBJETIVOS DO ESTUDO
2.1
Objetivo primário
2.11
2.2
Avaliar a remissão do HIV entre recém-nascidos infectados com HIV que
iniciam a ART em até 48 horas do nascimento. Para fins deste protocolo,
remissão é definida como não existência de RNA-HIV confirmado no
plasma ≥ do limite de detecção (LOD) do teste durante 48 semanas após a
interrupção da ART.
Objetivos secundários
2.21
Avaliar a segurança de ART precoce em recém-nascidos.
25
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
3.0
2.22
Avaliar a PK de NVP em recém-nascidos e bebês a fim de determinar a
dose de NVP necessária para manter as concentrações de NVP entre 3.000
e 10.000 ng/ml necessárias para o tratamento de HIV.
2.23
Descrever as exposições ao LVP quando administrado com NVP em
recém-nascidos e bebês.
2.24
Avaliar a relação entre o tempo para atingir o RNA-HIV confirmado no
plasma < LOD e alcance dos critérios virológicos e imunológicos da
interrupção da ART entre crianças sem evidência de rebote viral.
2.25
Avaliar a extensão da persistência do HIV em crianças que atingem a
remissão do HIV.
2.26
Avaliar a ativação imunológica, hospedagem e determinantes virais,
incluindo fatores maternos e respostas imunológicas específicas do HIV,
associadas à remissão do HIV.
DESENHO DO ESTUDO
Este é um estudo exploratório de prova de conceito de fase I/II para investigar a hipótese
de que a terapia muito precoce em recém-nascidos infectados por HIV pode permitir
controlar a replicação do HIV a longo prazo sem ART e levar a uma remissão do HIV. O
estudo também irá avaliar a segurança e farmacocinética da terapia de combinação antiretroviral precoce em recém-nascidos.
Os bebês e suas mães serão inscritos nas seguintes coortes:

Coorte 1: Crianças com alto risco de infecção por HIV (de alto risco)
Crianças com ≤ 48 horas de idade avaliadas como tendo alto risco de contrair a
infecção pelo HIV, definidas como:

Nascidas de mãe com a infecção pelo HIV confirmada ou presumida e que
não recebeu ARVs durante a gravidez atual
OU

Mãe pela primeira vez identificada como infectada pelo HIV em trabalho
de parto ou pós-parto.
O recebimento de ARVs por parte da mãe antes desta gravidez (incluindo NVP)
ou durante o parto e/ou no período intraparto para esta gravidez é permitida.
Grupo A - Bebês alimentados com fórmula:
Inscrever cerca de 320 crianças de alto risco para identificar 16 crianças
infectadas pelo HIV.
26
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
Grupo B - Bebês amamentados:
Inscrever cerca de 120 crianças de alto risco para identificar 6 crianças
infectadas pelo HIV.

Coorte 2: Crianças infectadas pelo HIV (iniciadas em ART)
Crianças com ≤ 10 dias de idade com:
≥ teste positivo de DNA ou RNA-HIV feito em até 48 horas após o
nascimento, que foram tratadas diariamente com ≥ 3 medicamentos
antirretrovirais (ver Seção 4.33) a partir das primeiras 48 horas de vida e
continuando até o início do estudo.
A infecção pelo HIV deve ser confirmada com um segundo teste (ver a Seção
6.31) no prazo de 7 dias úteis do início do estudo (se não for obtido
anteriormente).
Grupo A - Bebês alimentados com fórmula e infectados pelo HIV (até N = 16)
Grupo A - Bebês amamentados e infectados pelo HIV (até N = 16)
O estudo consiste em quatro etapas:

ETAPA 1 (Avaliação e tratamento inicial das crianças de alto risco) - Crianças de
alto risco expostas ao HIV, Coorte 1, serão inscritas na Etapa 1 para avaliação da
infecção por HIV e o início do tratamento. Os participantes na Coorte 1 em quem
a infecção por HIV in utero não foi identificada a partir de amostras de sangue
obtidas nas primeiras 48 horas de vida sairão do estudo na consulta da Semana 4 e
receberão profilaxia padrão de acordo com as diretrizes nacionais. Os
participantes com infecção pelo HIV in utero confirmada farão a transição para a
Etapa 2 em vez de completarem as consultas da Semana 2 e 4 na Etapa 1.

ETAPA 2 (Gestão de participantes com infecção por HIV confirmada) Participantes na Coorte 1 com infecção confirmada pelo HIV vão continuar seu
tratamento inicial e de transição para a ETAPA 2. As crianças com evidência de
infecção pelo HIV in utero que iniciaram ART dentro de 48 horas após o
nascimento em um ambiente não-estudo, Coorte 2, serão inscritas na Etapa 2 e
iniciarão a ART designada pelo estudo. As duas coortes serão avaliadas para uma
possível interrupção do tratamento começando na consulta da Semana 84 da
Etapa 2.

ETAPA 3 (Interrupção da ART) - Os participantes na Etapa 2, que atendem a
todos os critérios para a interrupção do tratamento (ver Seção 4.4), entrarão na
Etapa 3. Na entrada na Etapa 3, a ART será interrompida e os participantes serão
submetidos a frequentes testes de RNA-HIV para monitorar a remissão do HIV e
verificar o rebote viral até 5 anos de idade.
27
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0

ETAPA 4 (Reintrodução da ART) - Os participantes na Etapa 3, com 2 níveis
consecutivos de RNA-HIV ≥ LOD (ver Seção 4.5) entrarão na Etapa 2 e iniciarão
a ART. Os participantes na Etapa 4 serão submetidos a testes frequentes de HIV
para monitorar a resposta à reintrodução da ART e continuar o acompanhamento
até 5 anos de idade.
As mães das crianças inscritas serão acompanhadas enquanto seus filhos permanecerem
no estudo.
4.0
Consulte a Seção 6.3 para o plano detalhado de gestão de participantes.
SELEÇÃO E INSCRIÇÃO DE PARTICIPANTES
4.1
Critérios de inclusão materna
4.11
Coortes 1 e 2
4.111 As mães serão elegíveis para se inscreverem com qualquer um dos
seguintes critérios:
1)
Suposta infecção por HIV definida como ≥ um teste rápido
positivo de anticorpos de HIV obtido no período periparto. A
confirmação da infecção materna deve ser feita; o resultado do
teste deve estar disponível no prazo de 7 dias úteis de inclusão
no estudo. (Ver Nota abaixo);
OU
2)
Infecção por HIV confirmada, definida como: resultados
positivos de duas amostras coletadas em momentos diferentes.
Todas as amostras analisadas devem ser de sangue total, soro
ou plasma.
A amostra nº 1 pode ser testada utilizando qualquer um dos
seguintes métodos:
 Dois testes rápidos de anticorpos de diferentes fabricantes
ou com base em diferentes princípios e epítopos
 Um EIA OU um Wertern Blot OU imunofluorescência OU
quimioluminescência
 Um PCR para DNA-HIV
 Um PCR para RNA-HIV quantitativo (acima do limite de
detecção)
 Um PCR para DNA-HIV qualitativo
 Um teste de ácido nucleico total de HIV
Nota: Mulheres com infecção suposta de HIV devem fazer testes de
confirmação em uma segunda amostra segundo o algoritmo abaixo.
28
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
A amostra nº2 pode ser testada utilizando qualquer um dos
seguintes métodos:
 Teste de anticorpos rápido para um total de 3 testes rápidos
diferentes. Se esta opção for utilizada em combinação com
dois testes rápidos para a Amostra nº 1, pelo menos um dos
três testes rápidos deve ser aprovado pelo FDA, e os três
testes rápidos devem ser provenientes de diferentes
fabricantes ou com base em princípios ou epítopos
diferentes.
 Um EIA OU um Wertern Blot OU imunofluorescência OU
quimioluminescência
 Um PCR para DNA-HIV quantitativo
 Um PCR para RNA-HIV quantitativo (acima do limite de
detecção)
 Um teste de ácido nucleico total de HIV
As amostras nº1 e nº2 podem ser testadas por programas públicos
fora de estudos ou por PEPFAR ou em outros laboratórios que não
participem de programas de garantia de qualidade externa da
DAIDS (em caso afirmativo, uma 3ª amostra terá de ser testada em
um laboratório devidamente certificado; veja no final desta seção).
Tanto o resultado quanto a data de coleta da amostra devem ser
registrados no prontuário do participante. A documentação de
origem (registro/prontuário do paciente, registro no Ministério da
Saúde, resultados laboratoriais, etc) deve estar disponível se for
solicitada.
As mães que se inscreverem com apenas um teste rápido positivo de
anticorpos de HIV feito no período periparto devem fazer testes de
confirmação (ver Amostras nº1 e 2, acima), com resultados disponíveis no
prazo de 7 dias úteis após a inscrição. Se a infecção materna pelo HIV não
for confirmada no prazo de 7 dias úteis do início do estudo, as mães e seus
bebês serão retirados do estudo. Se dois testes positivos da mãe forem
realizados em laboratórios não certificados, um terceiro teste
confirmatório de HIV deve ser realizado em um laboratório certificado
pela VQA da DAIDS (centros fora dos EUA) ou pela CLIA (centros nos
EUA). A criança terá permissão para permanecer no estudo até que estes
resultados estejam disponíveis.
4.112 A mãe deve estar disposta e ser capaz de assinar o termo de
consentimento livre e informado para sua própria participação e de
seu bebê. O participante deve ter idade para fornecer seu termo de
consentimento livre e esclarecido, tal como definido pelo país em
29
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
que reside. Se não, o consentimento informado deve ser assinado
por um responsável legal.
4.12
Coorte 1 somente
4.121 Criança elegível e inscrita na Coorte 1
4.122 Sem recebimento de ARVs durante a gravidez atual.
Nota: O recebimento de ARVs por parte da mãe antes da gravidez
atual (incluindo NVP) ou durante o parto e/ou no período
intraparto nesta gravidez atual é permitido.
4.13
Coorte 2 somente
4.131 Criança elegível e inscrita na Coorte 2
Nota: O recebimento de ARVs por parte da mãe durante a gravidez
atual e/ou no período intraparto nesta gravidez é permitido.
4.2
Critérios de inclusão infantil, ETAPA 1, Coorte 1A e 1B
4.21
≤ 48 horas de vida
4.22
≥ 34 semanas de idade gestacional no nascimento (a avaliação da idade
gestacional será baseada na melhor estimativa clínica determinada pela
data da última menstruação, ultrassom pré-natal, altura uterina ou Ballard
Score)
4.23
Mãe com infecção de HIV suposta ou confirmada conforme descrito na
Seção 4.111
4.24
A mãe não recebeu ARVs durante a gravidez atual
Nota: O recebimento de ARVs por parte da mãe antes da gravidez atual
(incluindo NVP) ou durante o parto e/ou no período intraparto nesta
gravidez atual é permitido.
4.25
4.3
Capaz de tomar ARVs por via oral, sonda nasogástrica ou sonda de
gastrostomia.
Critérios de inclusão infantil, ETAPA 2, infecção confirmada de HIV
30
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
4.31
Capaz de tomar ARVs por via oral, sonda nasogástrica ou sonda de
gastrostomia.
4.32
Coortes 1A e 1B apenas
4.311 Deve ter sido inscrito na ETAPA 1
4.312 Evidência confirmada de infecção in utero pelo HIV (ver Seção
6.31)
4.33
Coortes 2A e 2B apenas
4.331 ≤ 10 dias de vida
4.332 ≥ 34 semanas de idade gestacional no nascimento (a avaliação da
idade gestacional será baseada na melhor estimativa clínica
determinada pela data da última menstruação, ultrassom pré-natal,
altura uterina ou Ballard Score)
4.333 Mãe com infecção de HIV suposta ou confirmada conforme
descrito na Seção 4.111
4.334 ≥ um teste de ácido nucleico positivo de infecção de HIV em
amostra coletada em até 48 horas após o nascimento
4.335 Iniciado em ART dentro de 48 horas após o nascimento em um
regime incluindo 2 NRTIs mais NVP em dose de pelo menos 8
mg/dia para crianças com peso ≤ 2 kg ou 12 mg/dia para crianças
com > 2 kg E/OU LPV/ r*)
[* O FDA dos EUA recomenda evitar a solução oral de LPV/r em
crianças com <14 dias de idade ou <42 semanas de idade pósmenstrual.]
4.336 O regime de ART (descrito em 4.335) foi ingerido diariamente a
partir da data de início até a entrada estudo
4.4
Critérios de inclusão infantil, ETAPA 3, interrupção de ART
4.41
Deve ter sido inscrito na Etapa 2.
4.42
Deve ter atingido a Semana 96 da Etapa 2.
4.43
Deve ter alcançado um nível de plasma de RNA-HIV < LOD na Semana
24 da Etapa 2 E e não ter nenhuma evidência de rebote viral (2 testes de
RNA-HIV consecutivos ≥ LOD) após a Semana 24 da Etapa 2.
31
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
4.44
Deve ter cumprido TODOS os seguintes critérios adicionais enquanto
esteve na Etapa 2, obtidos ≥ na Semana 84 e ≤ na Semana 192 do estudo:
4.441 Dois testes negativos de anticorpos de HIV consecutivos feitos
com ELISA de 3ª geração (ou maior) (realizado em laboratório
central) com pelo menos 8 semanas de intervalo; E
4.442 Dois testes negativos consecutivos de DNA-HIV utilizando o
Roche Amplicor VIH-1 Test, v1.5 (realizado em laboratório
central designado e certificado pelo VQA), ou o teste mais sensível
validado de DNA-HIV ou ácido nucleico total de HIV (TNA)
disponível (realizado no laboratório central designado com
certificação VQA do estudo) com pelo menos 8 semanas de
intervalo; E,
4.443 Nenhum RNA-HIV detectável no momento do segundo teste
negativo consecutivo de DNA-HIV - mesmo se abaixo do limite de
detecção do teste - com base em testes realizados em laboratório
central designado e certificado pelo VQA do estudo; E
4.444 CD4 ≥ 25% e normal para a idade (2-3 anos ≥ 1000 células/ml, 3-4
anos ≥ 750 células/ml); E
4.445 Se amamentado, a interrupção permanente da amamentação por >
6 semanas.
4.5
Critérios de inclusão infantil, ETAPA 4, reintrodução de ART
4.51
Deve ter sido inscrito na Etapa 3.
4.52
Ter tido rebote viral para  LOD em duas coletas de sangue consecutivas
após a interrupção da ART (na Etapa 3).
Nota: Qualquer RNA-HIV ≥ LOD deve ser repetido assim que possível.
4.6
Critérios de exclusão infantil, Etapa 1, Cohort 1 e Etapa 2, Coorte 2
Quaisquer doenças clinicamente significativas (exceto a infecção pelo HIV) ou
achados clinicamente significativos durante a revisão do histórico médico ou
exame físico antes da entrada que, na opinião do investigador, iria interferir na
participação ou interpretação do estudo.
4.7
Medicamentos concomitantes que requerem pré-aprovação
32
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
Os seguintes medicamentos não podem ser prescritos para a criança, a menos que
aprovado pelo Comitê de Gestão Clínica (CMC), devido a potenciais interações
medicamentosas com o LPV/r:

anti-infecciosos: cetoconazol, corticosteroides, derivados da ergotamina,
itraconazol sistêmico, rifapentina, rifampicina ou rifabutina.

Anti-histamínicos: terfenadina, cisaprida, loratadina, astemizol

Hipnóticos Sedativos: alprazolam, clorazapam, diazepam, estazolam,
flurazepam, midazolam, triazolam, zolpidem

Anticonvulsivos, exceto lamotrigina, gabapentina e levetiracetam

Narcóticos analgésicos: meperidina, propoxifeno, alfentanil, fentanil,
metadona, hidrocodona, oxicodona e tramadol

Analgésico/não-esteroides: piroxicam

Antiarrítmicos: amiodarona, encainida, flecaínida, propafenona, quinidina,
lidocaína, disopiramida e mexiletina

Antibióticos: eritromicina sistêmica, claritromicina

Anticoagulantes: varfarina

Tricíclicos: amitriptilina, clomipramina, desipramina, imipramina,
maprotilina, nortriptilina e trimipramina

SSRIs e não-tricíclicos: bupropiona, nefazodona, sertralina, fluoxetina,
paroxetina, trazodona e venlafaxina

Antieméticos: cisaprida, dronabinol e ondansetrona

Betabloqueadores: metoprolol, pentobutolol, pindolol e timolol

Bloqueadores dos canais de cálcio: bepridil, amlodipina, diltiazem, felodipina,
isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, disoldipina, ditradipina e
verapamil

Hipolipêmicos

Imunossupressores: ciclosporina, tacrolimus

Neurolépticos: clozapina, pimozida, clorpromazina, alprazolam, clorazepato,
diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam (exceto durante o parto),
triazolam e zolpidem

Estimulantes: dexfluramine, metanfetamina

Quimioterapia do câncer: tamoxifeno, etoposido, paclitaxel, vinblastina e
vincristina

Erva de São João

Corticosteroides sintéticos: fluticazone, budesonida
33
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0

4.8
Alfa-bloqueadores: alfuzosina
Procedimentos de inscrição
Antes da implementação deste protocolo, bem como quaisquer alterações
posteriores da versão completa, cada centro deve ter o protocolo e o(s)
formulário(s) de consentimento livre e esclarecido aprovado, conforme adequado,
pelo conselho de revisão institucional local (CRI) / Comitê de Ética (CE) e
qualquer outra entidade reguladora aplicável (ER). Um Plano de Implementação
de Centro (SIP) é necessário para cada centro participante do estudo. É necessário
que o SIP seja enviado para a equipe do protocolo, para análise e aprovação, antes
do registro do protocolo.
Ao receber a aprovação final, os centros devem enviar todos os documentos de
registro de protocolo necessários para o Escritório de Registro de Protocolo da
DAIDS (DAIDS PRO) no Centro de Apoio Regulamentar (RSC). O DAIDS PRO
irá rever o pacote de registro de protocolo submetido para garantir que todos os
documentos necessários foram recebidos.
Os formulários de termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) específicos
do centro serão analisados e aprovados pela DAIDS PRO e os centros receberão
uma Notificação de Registro Inicial da DAIDS PRO que indica a conclusão bem
sucedida do processo de registro de protocolo. Uma cópia da notificação do
registro inicial deve ser mantida nos arquivos regulatórios do centro.
Ao receber a aprovação final de alteração por parte do CRI/CE e qualquer outra
aprovação aplicável de ER, os centros devem implementar a alteração
imediatamente. Os centros são obrigados a enviar um pacote de registro de
emenda à DAIDS PRO na RSC. A DAIDS PRO irá rever o pacote de registro de
protocolo enviado para garantir que todos os documentos necessários tenham sido
recebidos. O(s) TCLE(s) específico(s) do centro NÃO será(ão) revisto(s) e
aprovado(s) pela DAIDS PRO e os centros vão receber um registro de notificação
de alteração quando a DAIDS PRO receber o pacote completo de inscrição. Uma
cópia da notificação do registro de alteração deve ser mantida nos arquivos
regulatórios do centro.
Para informações adicionais sobre o processo de registro de protocolo e
documentos específicos necessários para registros iniciais e de alteração, consulte
a versão atual do Manual de Registro de Protocolo da DAIDS.
A inscrição de participantes para o estudo será feita através do Sistema de
Inscrição de Participante (SES) no site da DMC (https://www.fstrf.org) na aba
Systems.
34
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
4.9
Procedimentos de coinscrição
A co-inscrição em outros protocolos de pesquisa vai exigir o consentimento dos
co-presidentes do protocolo do P1115 e do outro protocolo de pesquisa.
5.0
TRATAMENTO DO ESTUDO
5.1
Regime medicamentoso, administração e duração
5.11
Regimes e administração
Para efeitos do presente protocolo, só será fornecido LPV/r no estudo (ver
Seção 5.31). Outros agentes ARV usados como parte de um regime de
combinação, incluindo NVP e NRTIs, ou medicamentos anti-TB, se
necessário, NÃO serão fornecidos neste estudo e devem ser fornecidos por
prescrição fora do estudo.
5.111 Etapa 1.
NVP: 6 mg por kg por dose, duas vezes por dia por via oral
(Esta dose pode ser alterada com base na análise de PK dos
primeiros 30 indivíduos; ver a Seção 9.21).
MAIS
Dois NRTIs determinados pelo fornecedor primário e dosados
pelas diretrizes da OMS ou pelas diretrizes individuais do país
(Dosagem do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos
EUA está disponível em:
http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines/html/2/pediatric-arvguidelines/113/appendix-a--pediatric-antiretroviral-druginformation;
Diretrizes de dosagem da OMS estão disponíveis em:
http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/arv2013/en/index.html
[consulte a página 247])
O regime da Etapa 1 deve ser iniciado o mais rápido possível após
a inscrição e não precisa ser adiado antes da coleta de amostras
para testes de HIV ou da disponibilidade dos resultados dos testes
de HIV.
35
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
5.112 Etapa 2.
NVP:
Dose inicial: 6 mg por kg por dose por via oral duas vezes por
dia até a consulta da Semana 4 do estudo
(Esta dose pode ser alterada com base na análise de PK dos
primeiros 30 indivíduos; ver a Seção 9.21).
Aumentar a dose para: 200 mg por metro quadrado (m2) por
via oral duas vezes ao dia OU dosagem por banda de peso
segundo a OMS (consultar as diretrizes posológicas da
OMS no link abaixo) na consulta da Semana 4 do estudo
MAIS
Dois NRTIs determinados pelo fornecedor primário e dosados
pelas diretrizes da OMS ou pelas diretrizes individuais do país
(Dosagem do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos
EUA está disponível em:
http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines/html/2/pediatric-arvguidelines/113/appendix-a--pediatric-antiretroviral-druginformation;
Diretrizes de dosagem da OMS estão disponíveis em:
http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/arv2013/en/index.html
[consulte a página 247])
MAIS
LPV 300 mg por metro quadrado (m2) + RTV 75 mg por m2 por
via oral duas vezes ao dia como LPV/r
(Quando os bebês tiverem ≥ 14 dias de vida e ≥ 42 semanas de
idade pós-menstrual.)
Nota: A idade pós-menstrual é calculada adicionando-se a idade
pós-natal à idade gestacional no nascimento conforme
determinado usando-se os métodos descritos na Seção 4.332.
A partir de 14 dias de vida E 42 semanas de idade pós-menstrual,
os participantes receberão a terapia de 4 medicamentos ARV com
NVP + LPV/ r + 2 NRTIs. Depois de terem confirmado RNA-HIV
< LOD por pelo menos 12 semanas, os participantes poderão
continuar a terapia com apenas 3 medicamentos, LPV/r + 2 NRTIs.
Os detalhes sobre este ponto do cronograma, junto com a discussão
de alternativas aceitáveis, são descritos na Seção 6.32.
36
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
5.113 Etapa 4
Os participantes que entrarem na Etapa 4 e reiniciarem a ART
reiniciarão o mesmo regime que receberam na Etapa 2 antes da
interrupção da ART e da entrada na Etapa 3.
5.12
Administração e duração
5.121 Administração
As doses de LPV/r devem ser administradas por via oral com
aproximadamente 12 horas de intervalo e dentro de duas horas
após a hora marcada regularmente. Os comprimidos podem ser
tomados com ou sem alimentos, e devem ser engolidos inteiros,
sem serem mastigados, divididos ou esmagados. A solução oral
deve ser ingerida com alimentos, fórmula infantil ou leite materno.
5.122 Duração
Os participantes infectados pelo HIV serão acompanhados até os 5
anos de idade.
5.13
Ajustes da dose/formulação
Os farmacêuticos do centro devem receber novas prescrições de um
médico autorizado se os ajustes com base no peso forem necessários em
participantes que superam a dose e são transferidos para o próximo
incremento de dosagem.
A mudança de solução oral de LPV/r para comprimidos pediátricos de
LPV/r é permitida. Os farmacêuticos do centro devem receber novas
prescrições de um médico autorizado se for necessária uma mudança de
formulação.
5.2
Formulação do medicamento
5.21
Solução oral de LPV/r
A formulação da solução oral de LPV/r fornecida para este estudo contém
80 mg de LPV e 20 mg de RTV por mililitro de solução (ver a Seção
5.32). A solução também contém 42,4% de álcool por volume.
Armazenar a solução oral em temperatura de 2C a 8C (36F a 46F) até
o fornecimento ao participante. Evitar a exposição ao calor excessivo. A
solução refrigerada mantém-se estável até a data de validade indicada.
37
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
Para utilização pelo participante, se a solução for armazenada à
temperatura ambiente, 15°C a 25°C (59°F a 77°F), deve ser usada no
espaço de 2 meses. Em locais onde a temperatura ambiente média for
superior a 25°C, recomenda-se conservar no refrigerador entre 2 e 8°C.
5.22
Comprimidos orais pediátricos de LPV/r
A formulação do comprimido oral de LPV/r fornecida para este estudo
contém 100 mg de LPV e 25 mg de RTV. Os comprimidos são estáveis ao
calor e revestidos com filme, e não podem ser cortados, mastigados ou
esmagados. Os comprimidos serão usados nos participantes do estudo que
pesarem 10 kg ou mais, com uma capacidade demonstrada e vontade de
engolir comprimidos inteiros intactos. A decisão de mudar para
comprimidos fica a critério do provedor a partir de discussão com a
família da criança sobre qual formulação tem mais probabilidade de
garantir uma boa aderência.
Armazenar os comprimidos a 20ºC a 25ºC (68ºF a 77ºF); são permitidas
variações entre 15ºC a 30ºC (59ºF a 86ºF) até o fornecimento ao
participante. Não é recomendada a exposição deste produto a alta umidade
do lado de fora da embalagem original ou recipiente apertado equivalente
a USP por mais de 2 semanas.
5.3
Fornecimento do produto, aquisição/distribuição e prestação de contas
5.31
Fornecimento do produto do estudo/aquisição/distribuição
Para iniciar o estudo, os centros serão autorizados a utilizar LPV/r
disponível no local enquanto aguardam a remessa de LPV/r fornecida pelo
estudo. Os centros serão notificados quando o LPV/r fornecido pelo
estudo estiver disponível no Centro de Gestão de Produto de Pesquisa
(CRPMC).
O LPV/r será fornecido pela AbbVie. (De outro modo, o LPV/r aprovado
pelo FDA pode ser obtido dentro do país por meio de fontes de
distribuição aprovadas pelas autoridades reguladoras nacionais.)
A solução oral e os comprimidos orais pediátricos de LPV/r estarão
disponíveis através do NIAID CRPMC. O farmacêutico do centro pode
obter os produtos do estudo para este protocolo seguindo as instruções do
manual Pharmacy Guidelines and Instructions for DAIDS Clinical Trials
Networks (Diretrizes e Instruções de Farmácia para Redes de Estudos
Clínicos do DAIDS), na seção Study Product Management
Responsibilities (Responsabilidades de Gestão de Produtos de Estudos).
38
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
Os NRTIs e quaisquer outras ARVs ingeridas pelas crianças do estudo
NÃO serão fornecidos através deste estudo. Esses ARVs devem ser
fornecidos por prescrição e a partir de fontes locais fora do estudo. A NVP
deve ser prescrita nas doses especificadas pelo protocolo.
Qualquer produto de estudo não fornecido através do estudo devem estar
de acordo com a política de NIAID (DAIDS), que descreve o processo de
autorização para o uso de produtos de estudo não comercializados nos
EUA em estudos clínicos apoiados e/ou patrocinados pelo NIAID
(DAIDS). Esta política está disponível no site do NIAID (DAIDS):
http://www.niaid.nih.gov/labsandresources/resources/daidsclinrsrch/Pages
/Default.aspx
5.32
Prestação de contas referente ao produto do estudo
O farmacêutico do centro tem a responsabilidade de manter registros
completos de todos os produtos do estudo recebidos do NIAID CRPMC e
subsequentemente distribuídos.
Nos centros de pesquisa clínica dos EUA, todo LPV/r não utilizado deve
ser devolvido para o NIAID CRPMC (ou conforme indicado pelo
patrocinador) depois de o estudo ser concluído ou encerrado. Os
procedimentos a seguir constam do manual Pharmacy Guidelines and
Instructions for DAIDS Clinical Trials Networks, na seção:
responsabilidades de gestão de produto do estudo.
Nos centros de pesquisa clínica fora dos EUA, o farmacêutico do centro
deve seguir as instruções do Pharmacy Guidelines and Instructions for
DAIDS Clinical Trials Networks para a destruição de LPV/r não utilizado.
39
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
6.0
GESTÃO DE PARTICIPANTES
As toxicidades serão classificadas de acordo com a Tabela de Classificação da Divisão de
AIDS sobre a Gravidade de Eventos Adversos Adultos e Pediátricos, versão 1.0,
dezembro de 2004, com esclarecimento datado de agosto de 2009. Os investigadores do
centro irão gerir as toxicidades com base no grau de gravidade e, em alguns casos, a
relação com o medicamento do estudo.
As diretrizes de gestão toxicidade específica de estudo descritos abaixo e nas Seções 6.1
e 6.2 foram desenvolvidas com dois objetivos: 1) maximizar a segurança dos
participantes e 2) minimizar interrupções desnecessárias na ART que poderiam prejudicar
o principal objectivo do protocolo - tratar ao máximo a infecção pelo HIV. Neste
protocolo, os ARVs atualmente aprovados são administrados de duas maneiras que estão
fora das diretrizes atuais. Primeiro, a NVP é prescrita para crianças <14 dias de vida
utilizando uma dose experimental (Seções 1.6 e 5.1). Em segundo lugar, a partir da idade
de ~ 14 dias até 12 semanas após o RNA-HIV for < LOD, os participantes receberão a
terapia de combinação com quatro medicamentos (LPV/r + NVP + 2NRTIs), que tem o
potencial de introduzir toxicidade adicional relacionada a qualquer um dos ARVs.
As diretrizes de gestão toxicidade específica de estudo considera os pontos acima listados
na medida em que abordam especificamente os possíveis eventos adversos (EAs)
previstos associados à NVP, que se aplicam apenas a EAs avaliados como possível,
provável ou definitivamente relacionados com um ou mais ARVs, e só se aplicam se as
crianças estiverem recebendo ARVs em doses de investigação especificadas no
protocolo, ou seja, durante a consulta da Semana 36 da Etapa 2. Quaisquer EAs que
ocorram após a consulta da Semana 36 da Etapa 2 ou que forem avaliados como
provavelmente não ou não relacionados a um ou mais ARVs, devem ser geridos pelos
investigadores do centro de acordo com as normas vigentes de atendimento para clínica
pediátrica e gestão de ARV. Da mesma forma, as toxicidades avaliadas como
relacionadas com medicamentos concomitantes que não sejam ARV devem ser geridos
pelos investigadores do centro de acordo com as normas locais de atendimento.
A consulta sobre todos os aspectos da gestão clínica está disponível no CMC a qualquer
momento ([email protected]). A consulta ao CMC é necessária para
toxicidades selecionadas, conforme especificado nas Seções 6.1 e 6.2. O CMC também
deve ser consultado o mais rapidamente possível e no prazo de 2 dias úteis em
qualquer decisão de suspender ou descontinuar de forma permanente qualquer
ARV em qualquer momento durante o acompanhamento, já que o recebimento
contínuo de terapia ARV supressiva é considerado essencial para o objetivo principal do
protocolo. Visto que os medicamentos anti-tuberculose, como a rifampicina, isoniazida e
pirazinamida, podem causar toxicidade hepática, cutânea e hematológica, os
investigadores do centro também deve consultar o CMC sobre gestão de toxicidades que
ocorram entre as crianças tratadas ao mesmo tempo com HIV e tuberculose. Outras
orientações operacionais para consultoria no CMC são fornecidas no Manual de
Procedimentos do estudo (MOP).
40
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
A avaliação de relação de um EA a um medicamento para fins de gestão clínica e registro
em CRFs é feita pelo investigador local com base nas seguintes diretrizes:

Definitivamente relacionado: O evento adverso e administração da medicação estão
relacionados com o tempo, e pode-se demonstrar uma associação direta.

Provavelmente relacionado: O evento adverso e administração da medicação são
razoavelmente relacionados com o tempo, e o evento adverso é mais provavelmente
explicado pela medicação do que outras causas.

Possivelmente relacionado: O evento adverso e administração da medicação são
razoavelmente relacionados com o tempo, e o evento adverso pode ser bem explicado
por outras causas além da medicação.

Provavelmente não relacionado: Pode existir uma relação entre o medicamento e o
evento adverso (isto é, a possibilidade não pode ser excluída), mas o efeito adverso é
explicado mais provavelmente por outras causas do que pelo medicamento.

Não relacionado: O evento adverso é claramente explicado por outra causa não
relacionada com a medicação.
NOTA: A classificação acima se aplica para documentação de EA (documentação-fonte e
preenchimento de CRF) e de gestão, mas não se aplica para relato de evento adverso
urgente (EAE). Os EAEs serão comunicados de acordo com o Manual DAIDS EAE,
como relacionados ou não relacionados. Consulte a Seção 7 abaixo para mais
informações sobre relatórios de EAE.
A fim de minimizar as interrupções de ARV, um único ARV suspeito pode ser suspenso
por até 3 dias, continuando o restante do regime ARV; o CMC deve ser contactado logo
que possível e no prazo de 2 dias úteis para ajudar nas decisões sobre a suspensão de todo
o regime ou a descontinuação permanente ou substituição para ARVs individuais.
Quando qualquer ARV for suspenso para gestão de toxicidade, as avaliações clínicas e
laboratoriais relevantes devem ser repetidas segundo a diretriz específica de grau ou
toxicidade fornecida abaixo até que a toxicidade seja resolvida ou estabilizada.
Também é importante considerar as muitas outras possíveis causas de anormalidades
clínicas durante a avaliação. A síndrome inflamatória da reconstituição imune (IRIS),
embora ainda não descrita em recém-nascidos, pode ser confundida com toxicidade.
Portanto, as possíveis causas, como citomegalovírus, sífilis, hepatite B e tuberculose,
devem ser procuradas, se clinicamente indicado. Erupções neonatais, como eritema
tóxico, podem ser confundidas com erupções cutâneas relacionadas ao medicamento.
41
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
6.1
Diretrizes de gestão de toxicidade geral
As seguintes diretrizes gerais (por grau) aplicam-se à gestão dos regimes de ARV
em resposta a toxicidades - que não as listadas na Seção 6.2 - que ocorrem na
consulta da Semana 36 da Etapa 2 e são avaliadas como possível, provável ou
definitivamente relacionadas a um ARV. A gestão das toxicidades listadas na
Seção 6.2 (ou seja, anemia e neutropenia, erupção cutânea, AST/ALT elevadas
(assintomática) e hepatite sintomática) deve ser guiada por essa seção. Todas as
outras gestões devem ser feitas pelos médicos do centro de acordo com as normas
vigentes de atendimento para clínica pediátrica e gestão ARV.
Toxicidade de Grau 1:

Manter todos os ARVs.

Manter todos os ARVs.

Após o reconhecimento inicial de uma toxicidade clínica ou laboratorial de
Grau 3:
 O investigador do centro deve repetir o teste de laboratório para confirmar
o valor de Grau 3, o mais rapidamente possível e, geralmente, no prazo de
2 dias úteis depois de notificar o centro.
 As explicações não ARV para a toxicidade devem ser consideradas.
 Se a toxicidade inicial clínica ou laboratorial de Grau 3 for avaliada como
possível, provavelmente não, ou não relacionada a um ARV, todo o
regime ARV deve ser mantido.

Se a toxicidade de Grau 3 for considerada provável ou definitivamente
relacionada a um ARV, o ARV suspeito deve ser suspenso enquanto se
aguarda a confirmação, mas o resto do regime deve ser mantido. O CMC deve
ser contactado no prazo de 2 dias úteis.

Se o resultado do teste de repetição for de Grau 1 ou 2, as diretrizes de gestão
relevantes (Grau 1 ou 2) devem ser seguidas.

Se o resultado do teste de repetição confirmar a toxicidade laboratorial de
Grau 3:
 Se a toxicidade clínica ou laboratorial confirmada de Grau 3 for avaliada
como possível, provavelmente não, ou não relacionada a um ARV, todo o
regime ART deve ser retomado/mantido.
42
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0

Se a toxicidade confirmada de Grau 3 for avaliada como provável ou
definitivamente relacionada a um ARV:
 O CMC deve ser notificado E o ARV implicado deve ser suspenso, a
menos que o investigador do centro acredite que a continuação do regime
atual seja do melhor interesse do indivíduo.
 A decisão sobre a possibilidade de suspender todo o regime ARV ou
apenas o ARV implicado deve ser feita junto com o CMC no prazo de 2
dias úteis. Se o investigador do centro acreditar que a continuação do
regime atual é do melhor interesse do sujeito, o CMC deve ser informado.
 Após qualquer toxicidade confirmada de Grau 3, o participante deve ser
reavaliado semanalmente até a melhoria para ≤ Grau 2.
 Se todo o regime ART for suspenso devido a uma toxicidade confirmada
de Grau 3, o investigador do centro pode retomar o regime uma vez que a
toxicidade melhorar para ≤ Grau 2. Após a retomada dos ARVs, se a
toxicidade de Grau 3 ocorrer novamente (e for confirmada), o ARV
implicado deve ser descontinuado permanentemente. Se um ou mais
ARVs não estiver claramente implicado, o investigador do centro deve
consultar o CMC antes da descontinuação permanente do ARV. Os
indivíduos que sofreram toxicidade confirmada de Grau 3 requerendo a
descontinuação permanente de um ARV implicado devem ser reavaliados
pelo menos semanalmente até a melhoria para ≤ Grau 2 ou até se
estabilizar e não ter mais necessidade de monitorização frequente, como
determinado pelo investigador do centro.

Após o reconhecimento inicial de uma toxicidade clínica ou laboratorial de
Grau 4:
 O investigador do centro deve repetir o teste de laboratório para confirmar
o valor de Grau 4 no prazo de 2 dias úteis depois de notificar o centro. Se
o teste não puder ser repetido dentro de 2 dias úteis, deve ser repetido
assim que possível.
 Se a toxicidade inicial clínica ou laboratorial de Grau 4 for avaliada como
provavelmente não ou não relacionada a um ARV, todo o regime ARV
deve ser mantido.
 Se a toxicidade de Grau 4 for considerada possivelmente, provavelmente
ou definitivamente relacionada a um ARV, o ARV suspeito deve ser
suspenso enquanto se aguarda a confirmação do exame repetido e o CMC
deve ser notificado. O resultado da repetição do exame deve ser utilizado
para orientar o tratamento da toxicidade (com base no grau de gravidade).

Se o resultado do exame repetido for de Grau 1, 2 ou 3, as diretrizes de gestão
relevantes devem ser seguidas.
43
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
6.2

Se o resultado exame repetido confirmar a toxicidade laboratorial ou clínica
de Grau 4:
 Se a toxicidade clínica ou laboratorial confirmada de Grau 4 for avaliada
como provavelmente não ou não relacionada a um ARV, todo o regime
ARV anteriormente suspeito pode ser retomado/mantido.

Se a toxicidade confirmada de Grau 4 for avaliada como possivelmente,
provavelmente ou definitivamente relacionada a um ARV:
 O ARV implicado deve continuar suspenso. O CMC deve ser contactado
no prazo de 2 dias úteis para dar orientações sobre a gestão do restante do
regime. De outro modo, o investigador do centro pode reiniciar o ARV
anteriormente suspenso caso tenha evidências novas e convincentes de que
a toxicidade provavelmente não esteja relacionada ou não esteja
relacionada ao ARV. Neste caso, a consulta com o CMC é exigida no
prazo de 2 dias úteis.
 O participante deve ser reavaliado semanalmente até que a toxicidade
melhore para ≤ Grau 2.
 Uma vez que a toxicidade de Grau 4 considerada possível, provável ou
definitivamente relacionada a um ARV melhore para ≤ Grau 2, o
tratamento com ARV pode ser retomado; mas nestes casos, medicamentos
alternativos, fornecidos ou não pelo estudo, devem substituir o ARV
implicado, se possível.
 De outro modo, se a toxicidade de Grau 4 for posteriormente avaliada
como provavelmente não ou não relacionada ao medicamento em estudo,
o regime original pode ser retomado a critério do investigador local, com
aprovação prévia do CMC.
 Os participantes que sofreram toxicidade de Grau 4 requerendo a
descontinuação permanente de um ARV implicado devem ser reavaliados
pelo menos semanalmente até a melhoria para ≤ Grau 2 ou até se
estabilizar e não ter mais necessidade de monitorização frequente, como
determinado pelo investigador do centro.
Diretrizes especiais de gestão da toxicidade
As tabelas nesta seção foram desenvolvidas especialmente para a gestão de
toxicidades selecionadas que são mais comuns e com as quais a NVP está
associada: anemia e neutropenia, erupção cutânea, AST/ALT elevadas
(assintomáticas) e hepatite sintomática. Estas diretrizes aplicam-se à gestão das
toxicidades selecionadas na consulta da Semana 36 da Etapa 2. Como observado
em cada seção, as recomendações geralmente se aplicam a toxicidades
consideradas possível, provável ou definitivamente relacionadas a um ARV.
Todas as outras gestões devem ser feitas pelos médicos do centro de acordo com
as normas vigentes de atendimento para clínica pediátrica e gestão ARV.
44
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
6.21
Anemia e neutropenia
A toxicidade hematológica é comum entre as crianças com HIV e que
recebem ARVs, especialmente durante os primeiros meses de vida. A
interpretação de valores e gestão de ARVs anormais é desafiadora no
contexto de estudos clínicos internacionais, porque há diferenças étnicas e
geográficas distintas nos intervalos normais de parâmetros
hematológicos[43-45]. A consequência destas diferenças é que o que
poderia ser um valor normal em alguns lugares pode ser classificado como
tóxico por tabelas atuais de toxicidade da DAIDS, podendo levar a
alterações inadequadas de medicamentos. Neste contexto, reiteramos
que, embora os resultados laboratoriais de classificação irão utilizar
tabelas atuais de toxicidade da DAIDS para assegurar a uniformidade
entre os centros, a decisão de modificar regimes ARV dependerá da
avaliação do médico do centro de que as alterações hematológicas são
anormais e possivelmente relacionadas, provavelmente relacionadas, ou
relacionadas ao uso de ARV. Nós também fornecemos as seguintes
orientações para os médicos em relação a toxicidades hematológicas:
ANEMIA e NEUTROPENIA possível, provável ou definitivamente relacionadas a um ARV
DOENÇA E
GESTÃO DE ARV
ACOMPANHAMENTO
GRAVIDADE
Grau 1 ou 2
Manter todos os ARVs
Nenhum
Grau 3 possivelmente
Repetir o teste para confirmar no prazo de 3 dias úteis.
relacionado
Continuar ARV suspeito enquanto aguarda o resultado.
Se a avaliação de repetição for ≤ Grau 2, gerir de acordo
com Grau 2.
Se a avaliação de repetição for de Grau 3, repetir o exame
novamente dentro de 7 dias. Considerar a substituição de
outros medicamentos (TS, ZDV, como abaixo) que
podem contribuir para a toxicidade.
Grau 3, provavelmente
ou definitivamente
relacionado
OU
Grau 4 possivelmente,
provavelmente ou
definitivamente
relacionado
Suspender ARV suspeito
Se o Grau 3 persistir, consultar o CMC sobre a gestão do
ARV e a frequência das avaliações repetidas.
Repetir o exame no prazo de 3 dias úteis para confirmar.
com Grau 2.
Se a avaliação de repetição for de Grau 3 ou 4, suspender
o ARV suspeito e consultar o CMC no prazo de 2 dias
úteis sobre as mudanças de ARV.
45
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
ZDV, trimetoprima/sulfametoxazol (TS) e NVP estão associados com
anemia e/ou neutropenia. Pode ser difícil determinar qual é a causa mais
provável da toxicidade. Geralmente, a ZDV é considerada mais provável
do que a NVP para causar anemia, e o TS mais provável do que a NVP
para causar neutropenia. A decisão final sobre interromper ou substituir
um medicamento cabe ao médico, mas o CMC deve ser consultado sobre
qualquer mudança de ARV. Alterações agudas na gestão de ARV que o
médico considere fundamental para o atendimento ao paciente não
precisam esperar pela aprovação do CMC. Se o TS for administrado para a
profilaxia de PCP e o investigador do centro considerar o TS como
possível ou provável causa de toxicidade de ≥ Grau 3 hematológica, um
regime de profilaxia PCP alternativo pode ser substituído enquanto
mantém-se a ART (a critério do médico/investigador) e o(s) valor(es)
anormal(is) laboratorial(is) é(são) acompanhado(s) semanalmente. Se a
toxicidade ≥ Grau 3 persistir por ≥ 21 dias, apesar da interrupção do TS, o
ZDV deve ser descontinuado e substituído por outro ARV. Se a toxicidade
regredir para ≤ Grau 2 dentro de 21 dias, retomar/manter os ARVs e
manter o monitoramento rotineiro.
6.22
Erupção Cutânea
Dos ARVs incluídos neste protocolo, a NVP é a mais provável a ser
associada com erupção cutânea, tanto isoladamente como parte de uma
reação de hipersensibilidade sistêmica.
A tabela de Toxicidade Complementar para Classificação de Gravidade de
Eventos Adversos Cutâneos/Exantema/Dermatite (Anexo III) deve ser
utilizada para a classificação de toxicidades de erupção.
46
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
ERUPÇÃO possível, provável ou definitivamente relacionada a um ARV
DOENÇA E
GRAVIDADE
Grau 1 ou 2A
Grau 2B
Grau 3
GESTÃO DE ARV
ACOMPANHAMENTO
Se estiver tomando NVP:
suspender a NVP, se
considerado possível,
provável ou definitivamente
relacionada, e manter outros
ARVs.
Acompanhar de perto a erupção
Testar a ALT dentro de 3 dias úteis, e avaliar os sintomas
de hepatite clínica e reação de hipersensibilidade.
Suspender a NVP enquanto se aguarda o resultado;
manter outros ARVs.
Se não estiver ingerindo
NVP: manter todos os
ARVs.
Manter o ARV suspeito se
possivelmente relacionado.
Suspender o ARV suspeito
se provavelmente ou
definitivamente
relacionado.
Grau 4
Se estiver ingerindo NVP,
descontinuar imediatamente
e consultar o CMC sobre
recomendações.
Se estiver ingerindo NVP,
descontinuar imediatamente
e consultar o CMC sobre
recomendações.
Se quaisquer sintomas clínicos de hepatite ou elevação da
ALT ou reação de hipersensibilidade, descontinuar
permanentemente a NVP e consultar o CMC sobre o
regime medicamentoso do estudo.
Se a erupção cutânea não for generalizada, ou se existir
uma explicação definitiva para o exantema (por exemplo,
varicela), a NVP pode ser mantida sem avaliação
adicional necessária.
A erupção cutânea pode ser tratada sintomaticamente, mas
deve ser acompanhada de perto pelo investigador do
centro.
Se não houver uma explicação definitiva para a erupção
(por exemplo, varicela), testar ALT e, se elevada,
gerenciar de acordo com a tabela de Toxicidade Hepática.
Testar ALT e consultar o CMC sobre a gestão de ARV.
NVP, suspender o ARV
suspeito se possivelmente,
provavelmente ou
definitivamente
relacionado.
47
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
6.23
Toxicidade hepática
ELEVAÇÕES em AST ou ALT possível, provável ou definitivamente relacionada a um ARV
DOENÇA E
GESTÃO DE ARV
ACOMPANHAMENTO
GRAVIDADE
Grau 1 ou 2
Repetir o teste o mais cedo possível e dentro de 14 dias.
Assintomático
durante a avaliação
Se a avaliação de repetição for de Grau 2, manter o
(incluindo NVP).
medicamento do estudo e continuar a acompanhar a cada
14 dias até que seja resolvido.
Grau 3
Assintomático
durante a avaliação,
incluindo NVP.
Se o participante tornar-se sintomático, siga a orientação
para hepatite sintomática.
Repetir o exame no prazo de 3 dias úteis.
Avaliar causa alternativa de transaminases elevadas.
com Grau 2.
Se a avaliação de repetição for de Grau 3 e atribuída a
outra causa (por exemplo, doença concomitante ou
medicação [provavelmente não ou não relacionados com
ARV suspeito]), o ARV suspeito pode ser mantido, a
critério do investigador do centro. Tratar a doença
subjacente ou remover o provável agente causador.
Se a avaliação de repetição for de Grau 3 e avaliada como
possivelmente, provavelmente ou definitivamente
relacionada a um ARV, suspender o ARV suspeito.
Repetir o teste semanalmente; quando o grau de
toxicidade for ≤ Grau 2, caso o investigador do centro
queira reiniciar a NVP, é necessário consultar o CMC
com antecedência.
Se o ARV suspeito for retomado após uma suspensão por
AST/ALT de Grau 3, a repetição do exame deve ser
realizada uma semana após a retomada. Se o resultado do
exame for de Grau 3 ou 4, consultar o CMC.
Grau 4
Assintomático
Se estiver ingerindo NVP:
Suspender a NVP, não
esperar a confirmação
laboratorial.
NVP: considerar a
suspensão de LPV/r ou
outro ARV potencialmente
associado até que seja
confirmado e discutir com o
CMC.
Repetir o teste no prazo de 3 dias úteis, além de
bilirrubina total e INR, se disponível no centro, e avaliar
causa alternativa.
Se a avaliação de repetição for <Grau 4, gerenciar de
acordo com o grau da avaliação de repetição.
Se a avaliação de repetição for de Grau 4, suspender o
ARV suspeito. Consultar o CMC sobre o regime do
estudo e a frequência das avaliações de repetição do
medicamento enquanto monitora ALT/AST pelo menos
semanalmente. Se a toxicidade for avaliada como
provavelmente ou definitivamente relacionada a um ARV,
descontinuar permanentemente o ARV suspeito.
48
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
HEPATITE SINTOMÁTICA
DOENÇA E
GRAVIDADE
Os sinais e sintomas da
hepatite incluem, mas
não estão limitados a
fadiga, mal-estar,
anorexia, náuseas,
acolia, bilirrubinúria,
icterícia, dureza do
fígado e/ou
hepatomegalia
GESTÃO DE ARV
Se estiver ingerindo NVP:
pode manter ou suspender a
NVP baseado no grau de
suspeita clínica de hepatite.
NVP: manter todos os
outros ARVs até que sejam
avaliados.
ACOMPANHAMENTO
Realizar imediatamente exames de AST e ALT, bem
como bilirrubina total e INR (se disponível).
Se AST ou ALT forem de Grau 3 ou 4, suspender
imediatamente a NVP (se estiver ingerindo), mas pode
manter os outros ARVs durante a avaliação. Consultar o
CMC sobre o regime de ARV e a frequência das
avaliações de repetição (em geral, recomenda-se
reavaliação pelo menos semanalmente).
Se for determinado que o participante tem hepatite clínica
e o ARV suspeito não pode ser excluído como causa, o
ARV suspeito deve ser descontinuado permanentemente.
6.3
Plano de gestão de participantes
6.31
Avaliação e tratamento inicial das crianças de alto risco (ETAPA 1)
As coortes 1A e 1B (de alto risco) começarão empiricamente a ART com
NVP + 2 NRTIs (ver Seção 5.111) dentro de 48 horas após o nascimento e
passarão por avaliação da infecção pelo HIV, conforme descrito abaixo.
Os investigadores devem ter como objectivo iniciar a ART logo que
possível após a identificação da situação de alto risco.
Todos os participantes da Coorte 1 terão duas coletas de sangue separadas
por pelo menos 1 hora de intervalo dentro de 48 horas após o nascimento
para teste de ácido nucléico do HIV (consultar o Anexo II-A sobre os
detalhes dos testes e resultados aceitáveis). Os resultados dos testes de
ácido nucléico devem estar disponíveis na Semana 2 da Etapa 1.

Participantes não infectados pelo HIV
Os participantes com DNA-HIV negativo e testes de PCR de RNA
a partir de amostras obtidas nas 48 horas de vida serão
descontinuados da ART do estudo o mais tardar na Semana 2 e
mudarão para a profilaxia de ARV perinatal de acordo com as
diretrizes nacionais. Esses participantes vão sair do estudo na
consulta da Semana 4 da Etapa 1 com acompanhamento de estudos
de diagnóstico feito pelo médico. Os participantes com uma
toxicidade em curso de ≥ Grau 2 na consulta da Semana 4
continuarão a ser acompanhados até que a toxicidade tenha sido
resolvida ou estabilizada. O CMC vai avaliar a gestão dos
participantes com resultados discordantes do teste de HIV em cada
caso, utilizando amostras armazenadas como necessárias para
confirmar os resultados.
49
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0

Participantes infectados pelo HIV
Os participantes das coortes 1A e 1B com dois testes de ácido
nucléico do HIV positivos realizados em amostras distintas, com
pelo menos um teste de ácido nucléico positivo realizado em
qualquer laboratório certificado pela CLIA (centros nos EUA) ou
por um laboratório certificado pela VQA DAIDS (centros fora dos
EUA) irão cumprir os critérios de diagnóstico para infecção pelo
HIV e de transição para a Etapa 2.
6.32
Gestão de participantes com infecção por HIV confirmada (Etapa 2)
6.321 Coorte 1
Os participantes das coortes 1A e 1B continuarão tomando NVP +
2 NRTIs; o LPV/r será adicionado em ≥ 14 dias de vida E ≥ 42
semanas de idade pós-menstrual (veja Nota na Seção 5.112 sobre
cálculo da idade pós-menstrual).
6.322 Coorte 2
Os bebês podem ser inscritos nas coortes 2A e 2B (iniciados em
ART) com um único teste de ácido nucleico positivo coletado
dentro de 48 horas após o nascimento, mas deve ter a infecção pelo
HIV confirmada por um segundo teste de ácido nucleico positivo
no prazo de 7 dias úteis desde o início do estudo, se já não tiver
sido obtido. A amostra utilizada para confirmar a infecção por VIH
deve ser positiva em pelo menos um dos seguintes ensaios:

PCR para DNA-HIV,

RNA-HIV no Plasma (quantitativa ou qualitativa)

Teste de ácido nucleico total de HIV (TNA)
Pelo menos um dos testes acima deve ser feito em laboratório
certificado pela CLIA (centros nos EUA) ou por um laboratório
certificado pela VQA DAIDS (centros fora dos EUA) autorizado a
realizar o ensaio para testes de protocolo. Se a mãe ou o bebê
estiver recebendo medicamentos anti-retrovirais, um teste de
DNA-HIV ou TNA podem ser mais sensíveis. Se o segundo teste
não confirmar o resultado positivo inicial, o CMC deve ser
notificado, e uma terceira amostra deve ser coletada para PCR de
DNA-HIV, com o resultado disponível no prazo de 7 dias úteis
adicionais. A criança pode permanecer no estudo até este resultado
estar disponível e o status de HIV for confirmado. Se o segundo e
50
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
terceiro testes forem negativos, o primeiro teste será suposto como
falso-positivo e a criança sairá do estudo (e será encaminhada para
o padrão da profilaxia de cuidados de acordo com as diretrizes
locais).
As crianças na Coorte 2 terão iniciado o ART com o médico de
família dentro de 48 horas após o nascimento fora do cenário do
estudo utilizando pelo menos 3 ARVs (2 NRTIs e NVP em uma
dose de pelo menos 8 mg/dia para crianças com peso ≤ 2 kg, ou 12
mg/dia para crianças> 2 kg E/OU LPV/r*), administrados
diariamente, até o momento da entrada no estudo ≤ 10 dias de vida.
O tratamento terá início com doses designadas para o estudo de
NVP + 2 NRTIs na entrada do estudo. O LPV/r será adicionado em
≥ 14 dias de vida e ≥ 42 semanas de idade pós-menstrual (veja
Nota na Seção 5.112 sobre cálculo da idade pós-menstrual).
[* O FDA dos EUA recomenda evitar a solução oral de LPV/r em
crianças com <14 dias de idade ou <42 semanas de idade pósmenstrual. As crianças que receberam LPV/r e entrarem no estudo
com <14 dias de vida ou <42 semanas de idade pós-menstrual
irão descontinuar o LPV/r até atingirem a idade recomendada
pelo FDA para que o LPV/r seja administrado com segurança.]
Os participantes infectados pelo HIV nas Coortes 1 e 2 serão
tratados com um regime de ART com quatro medicamentos (2
NRTIs + NVP + LPV/r) até 12 semanas após terem 2 RNA-HIV <
LOD consecutivos, momento em que a NVP será descontinuada e
2 NRTIs e LPV/r serão mantidos. Em casos de intolerância ou
toxicidade do ARV, os participantes poderão descontinuar o ARV
problemático e tomar uma combinação de pelo menos três
medicamentos (no mínimo 2 NRTIs e outro agente altamente ativo
(por exemplo, PI, NNRTI, INSTI) que sustente a supressão da
replicação do HIV. O teste de soro de RNA no plasma inicialmente
será feito a cada 2-6 semanas e depois a cada 12 semanas, uma vez
a avaliação para possível interrupção do tratamento começa na
consulta da Semana 84 da Etapa 2. O teste de contagem de CD4
recorrente será realizado aproximadamente a cada 12 semanas.
(Ver o anexo II-B).
Os participantes que não atingirem RNA-HIV < LOD na Semana
24 da Etapa 2 ou que tiverem dois níveis de RNA-HIV
consecutivos  LOD entre a Semana 24 e a Semana 192 NÃO
serão elegíveis para a interrupção do tratamento e sairão do estudo
(e serão encaminhados para o padrão de cuidados de acordo com
as diretrizes locais).
51
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
6.323 Avaliação para determinar a elegibilidade para a interrupção do
tratamento
Os participantes na Etapa 2 que alcançarem nível de RNA-HIV <
LOD no plasma na Semana 24 E não tiverem níveis de RNA
subsequentes confirmados  LOD (definido como dois níveis de
RNA consecutivos  LOD) passarão por uma avaliação mais
aprofundada para a interrupção do tratamento. Qualquer valor de
RNA-HIV  LOD após a Semana 24 deve ser repetido assim que
possível. Na consulta da Semana 84, esses participantes serão
submetidos a triagem para possível interrupção do tratamento, a
começar na Semana 96 da Etapa 2 ou posteriormente. Os
participantes entrarão na Etapa 3 e terão o ART interrompido
quando satisfizerem TODOS os seguintes critérios adicionais:

Dois testes negativos de anticorpos de HIV consecutivos
feitos com ELISA de 3ª geração (ou maior) (realizado em
laboratório central) com pelo menos 8 semanas de
intervalo; E

Dois testes negativos consecutivos de DNA-HIV utilizando
o Roche Amplicor VIH-1 Test, v1.5 (realizado em
laboratório central designado e certificado pelo VQA), ou o
teste mais sensível validado de DNA-HIV ou ácido
nucleico total de HIV (TNA) disponível (realizado no
laboratório central designado com certificação VQA do
estudo) com pelo menos 8 semanas de intervalo; E,

Nenhum RNA-HIV detectável no momento do segundo
teste negativo consecutivo de DNA-HIV - mesmo se abaixo
do limite de detecção do teste - com base em testes
realizados em laboratório central designado e certificado
pelo VQA do estudo; E

CD4 ≥ 25% e normal para a idade (2-3 anos ≥ 1000
células/ml, 3-4 anos ≥ 750 células/ml); E

Interrupção permanente da amamentação por > 6 semanas.
Consultar o Anexo II-C e o Gráfico de Processamento Laboratorial
(LPC) para obter instruções específicas sobre o manuseio de
ensaios laboratoriais para triagem de elegibilidade para Etapa 3.
Os participantes que satisfizerem todos os critérios para a
interrupção da ART farão a transição para a Etapa 3 (ver Anexo IID). Os participantes que não cumprirem todos os critérios para a
interrupção da ART continuarão na Etapa 2 com ART de 3
medicamentos (2 NRTIs e LPV/r) e passarão por nova triagem em
52
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
intervalos de 12 semanas. Os participantes que não atenderem aos
critérios acima na Semana 192 sairão do estudo.
6.33
Interrupção de ART em participantes infectados pelo HIV para avaliar
remissão do HIV (ETAPA 3)
Na entrada para a Etapa 3, a ART será interrompida e o participante será
submetido a testes de RNA plasmático semanalmente na consulta da
Semana 4 da Etapa 3, e depois a cada 2 a 12 semanas durante todo o
estudo e até completar 5 anos de idade. Os participantes que mantiverem
RNA-HIV <LOD por ≥ 12 semanas após a interrupção da ART farão
testes adicionais para confirmar a evidência de persistência viral do HIV
(ver Anexo II-D).
Os participantes que tiverem rebote viral com dois valores consecutivos de
RNA-HIV no plasma  LOD após a interrupção do tratamento farão a
transição para a Etapa 4 para reiniciar a ART. Qualquer valor de RNAHIV  LOD deve ser repetido assim que possível.
6.34
Retomada da ART em indivíduos infectados pelo HIV com carga viral
confirmada (ETAPA 4)
Os participantes reiniciarão a ART na entrada da Etapa 4 e serão
monitorados com testes de RNA-HIV a cada 2 semanas, por 12 semanas,
depois a cada 12 semanas (ver Anexo II-E). Os participantes que não
conseguirem diminuir o RNA-HIV a < LOD na consulta da Semana 12
ingerindo ART farão genotipagem de resistência a medicamentos se o
nível de RNA for > 1000 cópias/ml na consulta anterior; se a resistência
ao medicamento for demonstrada, em consulta com o CMC, o regime de
ART pode ser alterado e o participante continuará a ser monitorado no
estudo.
6.35
Gestão de participante co-infectados com tuberculose (TB)
Se um participante do estudo desenvolver tuberculose, o médico pode
alterar o regime de ART, com a aprovação e sugestões do CMC, para
permitir a co-administração de rifampicina. O participante permanecerá no
estudo e será elegível para a interrupção do tratamento desde que os
critérios descritos na Seção 4.4 sejam atendidos e o tratamento da TB seja
concluído.
6.36
Gestão das mães das crianças inscritas
As mães cujos filhos têm confirmada a infecção pelo HIV poderão
fornecer informações demográficas e histórico de saúde e terão coletadas
uma amostra de sangue para RNA-HIV e amostras armazenadas para
53
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
sequenciamento do HIV e estudos imunológicos (tipagem HLA, fatores
genéticos de hospedagem). O sequenciamento do HIV materno e infantil
será feito para confirmar a transmissão mãe-filho do HIV e avaliar
genomas completos do HIV quanto a HIV intacto. Os históricos maternos
de intervalo serão coletados a cada 6 meses, incluindo o estado de saúde e
ARVs atuais; relatórios clínicos sobre os níveis de RNA-HIV materno e
contagens de CD4 serão recolhidos, se disponíveis.
Se as mães dos bebês infectados pelo HIV tornarem-se indisponíveis após
a inscrição (por exemplo, falecimento, mudança de endereço, etc), as
crianças podem permanecer no protocolo, desde que o responsável legal
esteja de acordo (veja também Seção 10.1, abaixo).
As mães de crianças expostas ao HIV, mas não infectadas (Coorte 1) serão
inscritas e acompanhadas até seus bebês completarem a consulta da
Semana 4 da Etapa 1.
6.37
Avaliações laboratoriais
6.371 Farmacocinética
Sangue seco (DBS) e plasma para exposição de NVP e LPV/r
serão coletados durante coletas rotineiras de sangue. A análise de
DBS e amostras de plasma dos primeiros 30 indivíduos durante as
2 primeiras semanas de vida serão realizadas para avaliar as
exposições à NVP atingidas com a dose designada pelo protocolo
de 6 mg/kg/dose BID (ver Seção 9.2). Com base nestes resultados,
a dose da NVP pode ser ajustada para participantes posteriormente
inscritos. Se a dose de NVP precisar de ajustes com base nos
resultados dos primeiros 30 indivíduos que receberam a dose de
6mg/kg, os primeiros 30 indivíduos na nova dose serão avaliados
de modo semelhante durante as 2 primeiras semanas de vida para
confirmar que as exposições à NVP estão dentro da faixa alvo (ver
a Seção 9.2).
Depois que a dose final de NVP for aceita pela equipe do
protocolo, os participantes inscritos posteriormente terão amostras
de NVP ± LPV/r DBS armazenada, e no final do estudo serão
feitas análises de PK de população de NVP e LPV/r. Não haverá
ajustes de dose individuais para NVP ou LPV/r.
6.372 Avaliações laboratoriais de segurança
O hemograma completo com diferencial, ALT e AST serão
utilizados para monitorizar a toxicidade da NVP com a adição de
lipase quando LPV/r for adicionado ao regime de tratamento.
54
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
6.373 Estudos de supressão viral e persistência
Métodos ultra-sensíveis para quantificar reservatórios de HIV
serão usados em intervalos regulares, conforme detalhado no
Anexo II-C.
Correlatos imunológicos de HIV-1 de supressão e persistência
também serão estudados. Anticorpos específicos do HIV-1 serão
avaliados usando os testes ELISA e Western. Respostas da célula
T CD4+ e CD48+ específicas do HIV serão medidas por testes de
citocina intracelular (IL-2, IFN-g). A porcentagem de células T
CD8+ do sangue periférico que co-expressam CD38 e DR será
medida por citometria de fluxo. Estes estudos poderão ser
realizados em períodos de tempo definidos conforme descrito nos
Anexos II-B, II-C, II-D e II-E.
Consulte o Anexo I, Cronograma de Avaliações Maternas e Anexos II-A até II-E,
Cronograma de Avaliações Infantis, para obter uma descrição completa das
avaliações clínicas e laboratoriais, e da LPC para os procedimentos laboratoriais
completos a serem feitos.
6.4
Descontinuação permanente do acompanhamento do estudo
O participante que for retirado permanentemente do acompanhamento do estudo
fará a consulta de interrupção prematura de acordo com o cronograma de
avaliações (Anexos II-B até II-E, conforme apropriado).
6.41
A criança será retirada do estudo pelas seguintes razões:

A infecção pelo HIV não foi confirmada na mãe.

A infecção in utero pelo HIV não foi confirmada na criança.

O nível de RNA-HIV não diminui para < LOD na Semana 24 da
Etapa 2 do estudo.

O nível de RNA-HIV volta para ≥ LOD depois da Semana 24 da
Etapa 2 do estudo, confirmado por um segundo nível de RNA ≥
LOD.

A criança não satisfaz os critérios para a interrupção do tratamento
(ver Secção 4.4) na Semana 192.

A criança não faz o acompanhamento.

O pai/responsável retira o seu consentimento.

O investigador determina que a continuação da participação seria
prejudicial à saúde ou ao bem-estar da criança.
55
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
6.42
A mãe será retirada do estudo pelas seguintes razões:

A infecção pelo HIV não foi confirmada na mãe.

A infecção in utero pelo HIV não foi confirmada na criança.

A mãe não fez o acompanhamento.

A mãe não consegue comparecer às consultas do estudo conforme
exigido.

A mãe retira o seu consentimento.

O investigador determina que a continuação da participação seria
prejudicial à saúde ou ao bem-estar da mãe.
Se a mãe descontinuar o acompanhamento do estudo, a criança vai
continuar o acompanhamento se puder participar das consultas do estudo,
conforme exigido pelo estudo e enquanto o consentimento não tiver sido
retirado.
O estudo pode ser interrompido a qualquer momento pela rede IMPAACT, pelo
Instituto de Proteção de Pesquisa com Humanos (OHRP), pelo Instituto Nacional
de Saúde (NIH), pela Food and Drug Administration (FDA), o CRI ou CE local
ou outras agências governamentais.
7.0
NOTIFICAÇÃO URGENTE DE EVENTO ADVERSO
7.1
Notificação urgente de evento adverso para a DAIDS
Os requisitos, definições e métodos de notificação urgente de eventos adversos
(AEs) são definidos na Versão 2.0 do DAIDS EAE Manual (Manual de EAE da
DAIDS, disponível no website do RSC, em
http://rcc.tech-res.com/safetyandpharmacovigilance/.
Deve-se utilizar o sistema de relatório online para eventos adversos da DAIDS
(DAERS) com base na internet para relato urgente de EA à DAIDS. Caso o
sistema não esteja disponível ou haja dificuldades técnicas, AEs urgentes podem
ser enviados pelo formulário de EAD da DAIDS. Para perguntas sobre o DAERS,
entre em contato a DAIDS-ES em [email protected]. As dúvidas
do centro também podem ser enviadas pelo aplicativo DAERS.
Os centros nos quais o DAERS não tiver sido implementado enviarão AEs
urgentes documentando as informações no atual formulário de EAE da DAIDS. O
formulário pode ser encontrado no website do RCC:
http://rsc.tech-res.com/safetyandpharmacovigilance/. Para dúvidas sobre a
notificação de EAE, entre em contato com o RSC
([email protected]).
56
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
7.2
7.3
Requisitos de notificação do estudo

A Categoria de Relato de EAG (Evento Adverso Grave), conforme definida
na versão 2.0 do Manual de EAG da DAIDS, será utilizada para este estudo
para o período de tempo definido na Seção 7.4. Posteriormente, a Categoria de
Relato de SUSAR (Suspeita de Reação Adversa Grave Inesperado) será
usada.

Outros eventos clinicamente significativos que requerem relatórios urgentes
incluem todas as toxicidades de erupção/toxicidade cutânea de Grau 3 ou 4 e
toxicidade hepática assintomática de Grau 4 ou toxicidade hepática
sintomática de Grau 3 ou 4.

Os medicamentos para os quais é necessária notificação urgente são:
nevirapina e lopinavir/ritonavir
Classificação da gravidade de eventos adversos
A Tabela da Divisão de AIDS para Classificação da Gravidade de Eventos
Adversos em Adultos e Crianças (DAIDS AE Grading Table), Versão 1.0, de
dezembro de 2004, esclarecimento de agosto de 2009, deve ser usada e está
disponível no website do RSC
http://rsc.tech-res.com/safetyandpharmacovigilance/.
A Tabela Complementar de Toxicidade para Classificação de Gravidade de
Eventos Adversos Cutâneos/Exantema/Dermatite (Anexo III) também será usada.
Os parâmetros especificados nesta tabela substituem a Tabela de Toxicidade da
DAIDS ao classificar esses eventos.
7.4
Prazo de notificação urgente de evento adverso

O período de relato urgente de EA na Categoria de Relatórios de EAG para
este estudo inclui o momento em que o bebê está recebendo a dose em teste de
NVP e o período de tempo em que uma criança estiver recebendo a terapia de
combinação com 4 ARVs.

Na Etapa 1, isto é tido como o período operacionalizado a partir da
Entrada na Etapa 1 na consulta da Semana 4.

Na Etapa 2, isto é tido como o período operacionalizado a partir da
Entrada na Etapa 2 na consulta da Semana 36.
Este prazo também se aplica aos outros eventos clinicamente significativos
que requerem relatórios urgentes (conforme listado na Seção 7.2, acima).
57
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0

O prazo de notificação urgente de EA na Categoria de Relato de SUSAR para
este estudo inclui o tempo a partir do final do período de relato de EAG (após
a visita da Semana 36) até o final de participação do estudo para cada criança.

Após o período de notificação de EA definido no protocolo, salvo indicação
em contrário, somente os casos de suspeita de reação adversa séria inesperada
(SUSAR), conforme definição da Versão 2.0 do Manual de EAG, serão
notificados à DAIDS se os eventos chegarem ao conhecimento da equipe do
estudo (para bebês fora do estudo após o período de notificação de EA
definido pelo protocolo, isso seria de modo passivo (ou seja, por meio de
informações disponíveis para o público em geral)).
Todos os esforços serão empreendidos pela equipe do estudo para prestar
cuidados e aconselhamento apropriados ao participante ou encaminhamento aos
recursos adequados para a segurança do participante, conforme necessário.
Quaisquer problemas imprevistos serão relatados ao Médico da DAIDS ao mesmo
tempo em que os problemas são relatados ao CRI/CE do centro responsável que
supervisiona a pesquisa de acordo com os procedimentos pré-estabelecidos,
conforme exigido pelo 45 CFR 46.
8.0
CONSIDERAÇÕES ESTATÍSTICAS
8.1
Questões sobre o desenho geral
Este é um estudo multicêntrico de Fase I/II, de prova de conceito e exploratório
para avaliar a remissão do HIV após a interrupção da ART em crianças infectadas
pelo HIV e iniciadas em ART dentro de (≤) 48 horas de nascimento. Os bebês são
inscritos do seguinte modo: 1) dentro de (≤) 48 horas de vida com alto risco de
infecção por HIV (de alto risco, Coorte 1) e sem ART, ou 2) recém-nascidos
infectados pelo HIV dentro de (≤) 10 dias após o nascimento, que foram tratados
diariamente com ART, iniciado dentro de 48 horas após o nascimento (iniciado
em ART, Coorte 2). Os bebês do grupo de alto risco receberão ART
empiricamente começando dentro de 48 horas após o nascimento. Os bebês com
resultados negativos de testes de HIV (que deverá ser feito em 7 a 14 dias) de
amostras coletadas dentro de 48 horas após o nascimento irão descontinuar o
medicamento do estudo e receberão tratamento padrão de cuidados quando os
resultados dos testes estiverem disponíveis. Os bebês não infectados serão
acompanhados até a consulta da Semana 4. Os bebês infectados pelo HIV serão
acompanhados até os 5 anos de idade. As mães dos bebês infectados pelo HIV
farão uma única coleta de sangue para armazenar plasma, soro e células para
estudos futuros e será acompanhada em intervalos de 6 meses para atualizar seu
estado de saúde, o método de alimentação da criança e de informação sobre o
ARV.
58
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
Os bebês serão alimentados com fórmula ou amamentados. O grupo de bebês de
alto risco infectados por HIV e alimentados com fórmula é o grupo de foco
principal para avaliar esta estratégia para remissão de HIV e o tamanho alvo da
amostra é identificar 16 crianças infectadas pelo HIV neste grupo. Prevê-se que
aproximadamente 320 crianças precisem que ser inscritas para este tamanho de
amostra alvo de 16. Outras 6 crianças de alto risco infectadas pelo HIV e
amamentadas serão inscritas para obter dados preliminares sobre esta estratégia
neste grupo, e prevê-se que serão necessários 120 bebês para alcançar esta meta.
Dentre as crianças infectadas pelo HIV que iniciaram ART antes da inscrição
(coorte de iniciados em ART), o tamanho da amostra alvo é de até 16 cada no
grupo de fórmula e de amamentados. Assim, até 472 (320 + 120 + 16x2) crianças
serão inscritas.
Os bebês da Coorte 1 (440 bebês) vão participar da Etapa 1 até que o estado de
infecção pelo HIV seja determinado. Os bebês da Coorte 1 infecção de HIV in
utero confirmada e os bebês da Coorte 2 entrarão na Etapa 2. Os bebês da Etapa 2
cujo nível de RNA-DNA não for mantido < LOD (conforme especificado na
Seção 6.41) serão descontinuados do acompanhamento do estudo. As crianças
infectadas pelo HIV que satisfizerem os critérios para a interrupção do tratamento
(definidos na Seção 4.4) entrarão na Etapa 3 e terão a ART interrompida. As
crianças infectadas pelo HIV que pararem a ART e que não tiverem rebote viral
(definida na Seção 8.2) por ≥ 12 semanas após a interrupção do ART farão testes
adicionais para avaliar a persistência viral do HIV. As crianças com rebote de
viremia (definido na seção 8.2) após a interrupção da ART entrarão na Etapa 4 e
reiniciarão o ARV e serão monitoradas quanto à resposta virológica.
As crianças de alto risco (Coorte 1) começarão a ART com 2NRTIs + NVP, com
uma dose investigacional de NVP (ver Seção 9.0 sobre o plano de Farmacologia
Clínica para avaliar esta dose). As crianças que iniciarem a ART (Coorte 2) terão
a ART iniciada com ≥ 3 medicamentos com 2NRTIs + NVP ou LPV/r, e na
entrada do estudo serão transferidas para a ART do estudo. As crianças infectadas
pelo HIV terão LPV/r adicionados aos 14 dias de vida e 42 semanas de idade pósmenstrual. As crianças com carga viral < LOD por pelo menos 12 semanas
descontinuarão a NVP.
Os dados serão analisados separadamente dentro dos 4 grupos de crianças
infectadas pelo HIV alimentadas com fórmula e de alto risco, amamentadas e de
alto risco, alimentadas com fórmula e iniciadas na ART e amamentadas e
iniciadas na ART.
Limitações:
Os grupos de métodos alimentação infantil podem ser confundidos com o centro
de inscrição porque os centros devem ter métodos de alimentação infantil
predominantes.
59
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
A limitações para a avaliação de crianças iniciadas na ART incluem potencial
interferência de seleção (por exemplo, uma vez que essas crianças podem se
inscrever até 10 dias após o nascimento e depois de iniciar os ARVs) e,
possivelmente, falta de medições iniciais e amostras importantes.
O tamanho da amostra para o grupo amamentado e de alto risco irá fornecer
apenas dados preliminares. Se nenhum evento de remissão de HIV for observado
no tamanho de amostra de 6 crianças, os resultados precisam ser interpretados
com cautela, já que a não observação de um evento nesta amostra pequena não
significa necessariamente que a remissão não possa ser alcançada. Com base em
um intervalo de confiança de 95%, a não observação de evento de remissão de
HIV entre 6 crianças é consistente com uma verdadeira probabilidade de remissão
que varia de 0 a 0,46. Com um tamanho de amostra de 6 haverá boa (0,80)
probabilidade de se observar pelo menos uma remissão se a probabilidade de
remissão for de 0,24 ou superior. Probabilidades menores de remissão ainda
podem ser clinicamente relevantes.
8.2
Medições de desfecho
8.21
Primário
8.211 Remissão de HIV: RNA-HIV  LOD não confirmado no plasma
durante 48 semanas após a interrupção da ART, que inclui:
1) Nenhum RNA-HIV  LOD confirmado em 48 semanas de
interrupção de ART
E
2) RNA-HIV <LOD na consulta da Semana 48 ou na próxima
consulta se a amostra da Semana 48 estiver faltando após a
interrupção de ART.
8.22
Secundário
8.221 Sinais/sintomas de Grau 3, 4, valores laboratoriais ou diagnósticos
por sistema de classificação DAIDS ou morte pelo menos possível,
provável ou definitivamente relacionados com o ARV. Serão
baseados em dados coletados através do Formulário de Relatório
de Caso (CRF)/Sistema de Gestão de Dados de Laboratório
(LDMS). A relação com o ARV será baseada em relatórios do
centro e julgamento do CMC.
8.222 A concentração da NVP entre recém-nascidos e bebês tratados (ver
Seção 9 para obter mais detalhes).
60
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
8.223 A concentração de LPV entre recém-nascidos e bebês tratados (ver
Seção 9 para obter mais detalhes).
8.224 Satisfazer todos os critérios de elegibilidade para a interrupção de
ART conforme definido na Seção 4.4.
8.225 Satisfazer os critérios de elegibilidade selecionados para a
interrupção de ART definidos nas Seções 4.441-4.445 entre as
crianças que também satisfizeram o critério de supressão viral para
a interrupção de ART na Seção 4.43.
8.226 Os seguintes endpoints entre os participantes que descontinuam a
ART e não sofrem rebote dentro de 12 semanas de interrupção e
será com base em amostras armazenadas.
8.3

Persistência do HIV medida pela viremia plasmática (cópia
simples), DNA de gota digital, reservatórios de HIV
competentes para replicação.

Marcadores de ativação imune (% de células CD8+/DR+
T) e respostas imunes específicas do HIV: Anticorpos
específicos do HIV e respostas de células T específicas do
HIV.
Randomização e estratificação
Este não é um estudo randomizado. Quatro coortes de recém-nascidos serão
inscritas com base no fato de a ART ter sido iniciada ou não antes da inscrição e
na intenção de alimentação infantil:
8.4

Coorte 1A: Bebês de alto risco alimentados com fórmula (até 320 para
identificar 16 crianças infectadas pelo HIV)

Coorte 1B: Bebês de alto risco amamentados (até 120 para identificar 6
crianças infectadas pelo HIV)

Coorte 2A: Bebês infectados pelo HIV, iniciados em ART e alimentados
com fórmula (N = 16 ou quando a Coorte 1A estiver totalmente cheia, o
que ocorrer primeiro)

Coorte 2B: Bebês infectados pelo HIV, iniciados em ART e amamentados
(N = até 16 e não mais do que a Coorte 2A)
Tamanho e provisão da amostra
61
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
Tabela 1: Tamanho da amostra de bebês infectados pelo HIV
Alimentados com fórmula
(Grupo A)
Amamentados
(Grupo B)
Coorte de bebês de alto risco
infectados pelo HIV
Coorte de infectados pelo HIV e
iniciados em ART
16
Até 16
6
Até 16
Este estudo de Fase I/II de prova de conceito e exploratório acompanhará bebês
infectados pelo HIV, alimentados com fórmula e amamentados, iniciados em
ART. Os bebês serão inscritos como de alto risco em até 48 horas após o
nascimento, ou como infectados pelo HIV e iniciados em ART diária em até 48
horas após o nascimento, e serão inscritos em até 10 dias a partir do nascimento
(iniciados em ART). As análises separarão dentro de cada um dos quatro grupos
de inscrição: alimentados com fórmula e de alto risco, amamentados e de alto
risco, alimentados com fórmula e iniciados em ART, amamentados e iniciados em
ART. O foco principal deste estudo são os recém-nascidos de alto risco e
alimentados com fórmula, e o tamanho da amostra é determinado com base neste
grupo.
8.41
Tamanho da amostra para o grupo de alto risco alimentado com fórmula
A equipe almeja 15 recém-nascidos no grupo de alto risco alimentados
com fórmula. As análises secundárias serão restritas aos bebês que foram
alimentados exclusivamente com fórmula (não tendo trocado de fórmula
para amamentação). Para dar conta dessas análises, um recém-nascido
adicional infectado pelo HIV será direcionado para o tamanho da amostra
neste grupo. Portanto, 16 recém-nascidos infectados pelo HIV são
direcionados para o grupo de alto risco e alimentado com fórmula.
No HPTN 040, entre mães infectadas pelo HIV que não receberam ART
pré-natal [26], um total de 93 bebês infectados pelo HIV in utero foram
observados entre 1684 bebês não lactentes; estimativa Kaplan-Meier de
5,7% (intervalo de confiança 95% 4,7-6,9). Supondo que 5-7% dos bebês
inscritos estão infectados pelo HIV, 229 (16/0,07) a 320 (16/0,05) bebês
do grupo de alto risco alimentado com fórmula precisarão ser inscritos
para garantir que pelo menos 16 recém-nascidos infectados pelo HIV
sejam identificados neste grupo.
A tabela a seguir resume as probabilidades de se observar 16 recémnascidos infectados com vários tamanhos de amostra, pressupondo-se uma
verdadeira probabilidade de observar uma criança infectada de 0,07% ou
0,05 usando a distribuição binomial negativa.
62
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
Tabela 2: Probabilidade de observar 16 bebês infectados com vários tamanhos de
amostra, pressupondo uma distribuição binomial negativa.
Probabilidad
e verdadeira
de um evento
0,05
0,07
N = Tamanho
da amostra
Probabilidade de se observar 16
eventos
300
320
340
360
380
400
420
440
300
320
340
360
380
400
420
440
0,43
0,54
0,63
0,72
0,79
0,85
0,90
0,93
0,90
0,94
0,97
0,98
0,99
>0,99
>0,99
>0,99
Para ter uma chance de 80% de encontrar 16 participantes infectados na
Coorte 1A, o tamanho da amostra é 380 crianças se a probabilidade
verdadeira de transmissão for de 0,05. O tamanho da amostra atual é de
320, que é o tamanho esperado da amostra com base na distribuição
binomial negativa (16/0,05). Se a probabilidade de transmissão for maior,
por exemplo, 0,07%, com 320 de tamanho da amostra, a chance de
encontrar 16 participantes infectados com nosso atual tamanho de amostra
de 320 será de 94%. Como o índice de probabilidade verdadeira de
transmissão é desconhecido ( é usada uma estimativa para o cálculo de
tamanho de amostra), a equipe acredita que um tamanho de amostra de
320 teria boas chances de encontrar 16 participantes infectados na Coorte
1A.
As tabelas a seguir descrevem a informação que pode ser obtida através de
um intervalo de tamanhos de amostra entre 5 e 20 recém-nascidos
infectados pelo HIV que são acompanhados para observação dos eventos
de interesse. Dois tipos de eventos são de especial interesse entre os bebês
infectados pelo HIV que recebem tratamento precoce: remissão de HIV
após a interrupção da ART e satisfação dos critérios para interrupção da
ART.
A Tabela 3 fornece a probabilidade de se observar diferentes números de
eventos com vários tamanhos de amostras, pressupondo um intervalo de
63
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
probabilidade verdadeira hipotética de evento. Por exemplo, se a
probabilidade de remissão de HIV for de 0,10 e 15 (10) crianças de alto
risco, infectadas pelo HIV, tratadas precocemente e alimentadas com
fórmula forem inscritas, então a probabilidade de se observar pelo menos
uma remissão de HIV entre os inscritos será de 0,79 (0,65). A
probabilidade de se observar uma remissão diminui com a redução do
tamanho da amostra ou da probabilidade de remissão. A equipe acredita
que uma probabilidade de remissão menor que 0,10 entre os indivíduos
infectados pelo HIV tratados precocemente não justificaria o estudo
continuado deste conceito. Um tamanho de amostra de 15 recém-nascidos
infectados pelo HIV daria alta (0,79) probabilidade de se observar pelo
menos uma remissão do HIV entre crianças infectadas pelo HIV e tratadas
precocemente.
Tabela 3: A probabilidade de não observar nenhum evento (por exemplo, remissão de HIV) e de
observar pelo menos 1-5 eventos com tamanhos de amostra de 5, 10, 15 e 20 (por exemplo, de
crianças infectadas pelo HIV e tratadas precocemente).
N = Tamanho
da amostra
5
5
5
5
5
5
10
10
10
10
10
10
15
15
15
15
15
15
20
20
20
20
20
20
Probabilidade
verdadeira de um
evento
0,01
0,05
0,1
0,2
0,3
0,4
0,01
0,05
0,1
0,2
0,3
0,4
0,01
0,05
0,1
0,2
0,3
0,4
0,01
0,05
0,1
0,2
0,3
0,4
Probabilidade de
0 evento
≥ 1 evento
0,95
0,77
0,59
0,33
0,17
0,08
0,90
0,60
0,35
0,11
0,03
0,01
0,86
0,46
0,21
0,04
0,00
0,00
0,82
0,36
0,12
0,01
0,00
0,00
0,05
0,23
0,41
0,67
0,83
0,92
0,10
0,40
0,65
0,89
0,97
0,99
0,14
0,54
0,79
0,96
1,00
1,00
0,18
0,64
0,88
0,99
1,00
1,00
≥ 2 eventos ≥ 3 eventos ≥ 4 eventos ≥ 5 eventos
0,00
0,02
0,08
0,26
0,47
0,66
0,00
0,09
0,26
0,62
0,85
0,95
0,01
0,17
0,45
0,83
0,96
0,99
0,02
0,26
0,61
0,93
0,99
1,00
0,00
0,00
0,01
0,06
0,16
0,32
0,00
0,01
0,07
0,32
0,62
0,83
0,00
0,04
0,18
0,60
0,87
0,97
0,00
0,08
0,32
0,79
0,96
1,00
0,00
0,00
0,00
0,01
0,03
0,09
0,00
0,00
0,01
0,12
0,35
0,62
0,00
0,01
0,06
0,35
0,70
0,91
0,00
0,02
0,13
0,59
0,89
0,98
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,01
0,00
0,00
0,00
0,03
0,15
0,37
0,00
0,00
0,01
0,16
0,48
0,78
0,00
0,00
0,04
0,37
0,76
0,95
A Tabela 4 apresenta os intervalos de confiança de 95% na probabilidade de
evento para vários números de eventos observados em tamanhos de amostras de
5-20 participantes. Por exemplo, se a remissão do HIV for observada em 5 das 15
64
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
crianças infectadas pelo HIV, de alto risco, alimentadas com fórmula e tratadas
precocemente, com base no intervalo de confiança de 95%, estes dados são
consistentes com uma probabilidade de remissão entre 0,12 e 0,62. Este intervalo
de confiança também é relevante se não houver remissões observadas.
Notavelmente, não observar nenhuma remissão entre 15 crianças infectadas pelo
HIV, de alto risco, alimentadas com fórmula e tratadas precocemente é
consistente com uma probabilidade de remissão de 0 a 0,22.
Tabela 4: Intervalo de confiança de 95% (IC) para a probabilidade de um evento de interesse, por
exemplo, remissão de HIV com tamanhos de amostra (e números de evento) de 5, 10, 15, 20 (por
exemplo, de crianças infectadas pelo HIV tratadas precocemente).
N = Tamanho da
amostra
5
5
5
5
5
5
10
10
10
10
10
10
10
10
15
15
15
15
15
15
15
15
20
20
20
20
20
20
20
20
N de eventos
0
1
2
3
4
5
0
1
2
3
4
5
6
7
0
1
2
3
4
5
6
7
0
1
2
3
4
5
6
7
Proporção com
um evento
0,00
0,20
0,40
0,60
0,80
1,00
0,00
0,10
0,20
0,30
0,40
0,50
0,60
0,70
0,00
0,07
0,13
0,20
0,27
0,33
0,40
0,47
0,00
0,05
0,10
0,15
0,20
0,25
0,30
0,35
Limite inferior do
IC 95%
0,00
0,01
0,05
0,15
0,28
0,48
0,00
0,00
0,03
0,07
0,12
0,19
0,26
0,35
0,00
0,00
0,02
0,04
0,08
0,12
0,16
0,21
0,00
0,00
0,01
0,03
0,06
0,09
0,12
0,15
Limite superior
do IC 95%
0,52
0,72
0,85
0,95
0,99
1,00
0,31
0,45
0,56
0,65
0,74
0,81
0,88
0,93
0,22
0,32
0,40
0,48
0,55
0,62
0,68
0,73
0,17
0,25
0,32
0,38
0,44
0,49
0,54
0,59
Largura
0,52
0,71
0,80
0,80
0,71
0,52
0,31
0,44
0,53
0,59
0,62
0,63
0,62
0,59
0,22
0,32
0,39
0,44
0,47
0,50
0,51
0,52
0,17
0,25
0,30
0,35
0,38
0,40
0,42
0,44
Outro parâmetro de interesse é a probabilidade de remissão de HIV entre apenas
as crianças infectadas pelo HIV que são elegíveis e descontinuam a ART. Através
da seleção, entre este grupo de crianças espera-se que a probabilidade de remissão
seja maior do que entre todas as crianças infectadas com HIV e tratados
65
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
precocemente. Se, por exemplo, 5 em cada 10 crianças infectadas pelo HIV que
descontinuaram os ARVs atenderem à definição de remissão HIV, então o
intervalo de confiança de 95% é 0,19-0,81.
A tabela 5 fornece a probabilidade de observar, pelo menos, 5, 10, 15, 20 crianças
que apresentem um evento de interesse com vários tamanhos de amostra, tais
como o evento de ser elegível para interrupção de ART. Por exemplo,
considerando uma probabilidade hipotética de 0,80 de se tornar elegível para
interrupção de ART, com uma amostra de tamanho de 15 crianças infectadas pelo
HIV e tratadas com ART, a probabilidade de se observar pelo menos 10
participantes elegíveis para interrupção de ART é de 0,94.
66
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
Tabela 5: Probabilidade de se observar, pelo menos, 5, 10, 15 ou 20 eventos em toda uma gama
de tamanhos de amostra e probabilidades verdadeiras de eventos hipotéticos.
N = Tamanho da
amostra
5
5
5
5
5
5
5
5
10
10
10
10
10
10
10
10
15
15
15
15
15
15
15
15
20
20
20
20
20
20
20
20
Probabilidade
verdadeira de um
evento
0,30
0,40
0,50
0,60
0,70
0,80
0,90
0,95
0,30
0,40
0,50
0,60
0,70
0,80
0,90
0,95
0,30
0,40
0,50
0,60
0,70
0,80
0,90
0,95
0,30
0,40
0,50
0,60
0,70
0,80
0,90
0,95
Probabilidade de
≥ 5 eventos
≥ 10 eventos
≥ 15 eventos
20 eventos
0,00
0,01
0,03
0,08
0,17
0,33
0,59
0,77
0,15
0,37
0,62
0,83
0,95
0,99
1,00
1,00
0,48
0,78
0,94
0,99
1,00
1,00
1,00
1,00
0,76
0,95
0,99
1,00
1,00
1,00
1,00
1,00
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
0,00
0,00
0,00
0,01
0,03
0,11
0,35
0,60
0,00
0,03
0,15
0,40
0,72
0,94
1,00
1,00
0,05
0,24
0,59
0,87
0,98
1,00
1,00
1,00
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,04
0,21
0,46
0,00
0,00
0,02
0,13
0,42
0,80
0,99
1,00
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
NÃO DISP.
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,01
0,12
0,36
67
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
8.42
Tamanhos de amostra para outros grupos de bebês infectados com HIV e
tratados precocemente
Os outros três grupos - bebês de alto risco amamentados, alimentados com
fórmula e iniciados em ART, e amamentados e iniciados em ART - são de
grande interesse, mas o grupo principal de interesse para este protocolo é o
de bebês de alto risco alimentados com fórmula, e o tamanho da amostra é
baseado neste grupo de interesse primário.
O P1115 vai obter dados preliminares para avaliar a estratégia de
tratamento precoce para remissão HIV em recém-nascidos de alto risco
amamentados, e uma amostra de 6 crianças infectadas pelo HIV são alvo
neste grupo. Com base nos mesmos dados HPTN 040 mencionadas acima,
entre 86 (6/0,07) e 120 (6/0,05) bebês terão de ser inscritos para assegurar
que, pelo menos, 6 bebês infectados pelo HIV sejam identificados neste
grupo.
Como mencionado na Seção 8.1, o tamanho da amostra para o grupo
amamentado de alto risco fornecerá dados preliminares. Com base em um
intervalo de confiança de 95%, a não observação de evento de remissão de
HIV entre 6 crianças é consistente com uma verdadeira probabilidade de
remissão que varia de 0 a 0,46. Com um tamanho de amostra de 6 haverá
boa (0,80) probabilidade de se observar pelo menos uma remissão se a
probabilidade de remissão for de 0,24 ou superior. Probabilidades menores
de remissão ainda podem ser clinicamente relevantes.
Com uma abordagem semelhante à citada acima para o grupo de alto risco
alimentado com fórmula, uma amostra de 16 crianças está prevista para o
grupo de iniciados em ART e alimentados com fórmula, e até 16 crianças
(até 50% do tamanho da amostra) para o grupo de iniciados em ART e
amamentados.
8.43
Provisão
A provisão para os grupos de alto risco dependerá da identificação de
crianças de alto risco. O estudo HPTN 040 inscreveu 1.745 crianças
durante um período de 6 anos em 17 centros, com 70% de inscritos em
centros no Brasil. Como a disponibilidade de ART é maior neste momento
em relação ao período em que o HPTN 040 foi realizado há alguns anos, e
pressupondo-se que um número semelhante de centros serão inscritos no
P1115, mas com um índice menor de provisão, a equipe prevê a inscrição
de 150 a 200 crianças por ano, uma vez que os centros sejam ativados. Os
tamanhos-alvo de amostra para os grupos são estimados para ser
alcançados no prazo de 3 anos após a maioria dos centros estarem
ativados.
68
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
8.5
Monitoramento
Um plano de monitoramento de estudo completo com detalhes mais específicos
será preparado antes que o estudo abra as inscrições.
8.51
Provisão prevista
A provisão para este estudo será monitorada pela liderança da IMPAACT
de acordo com os procedimentos operacionais padrão. Além disso, a
equipe do protocolo irá monitorar viabilidade da provisão, primeiro com
base no protocolo de ativação local e depois na provisão. Inicialmente, a
equipe vai monitorar a ativação de centros para iniciar o protocolo de
trimestral e garantir que o número de centros participantes seja suficiente
para completar o estudo. Se menos da metade dos centros IMPAACT
elegíveis forem ativados em até 12 meses após o protocolo ser aberto para
inscrição, a equipe vai reavaliar a viabilidade do protocolo, examinar as
razões pelas quais os centros não foram ativados, e provavelmente alterar
o protocolo em conformidade. Uma vez que metade dos centros
IMPAACT elegíveis for ativada, a equipe irá avaliar trimestralmente as
barreiras à provisão, se houver. Se menos do que 100 crianças forem
inscritas em até 12 meses após a metade de todos os centros IMPAACT
elegíveis terem aberto a inscrição, a equipe vai identificar e abordar as
razões da falta de provisão.
8.52
Monitoramento de rotina
O CMC fará telefonemas recorrentes para garantir que seus membros
estejam cientes dos problemas em curso sobre a condução do estudo. O
CMC vai acompanhar de perto a segurança. A segurança será monitorada
por meio de relatos de eventos adversos (AERS) submetidos a agências
reguladoras e com os relatórios de toxicidade resumindo dados
laboratoriais e clínicos que serão analisados regularmente pelo CMC.
Além de revisões regulares de toxicidade feitas pelo CMC, o estudo será
monitorado a cada 6 meses ou em um cronograma conforme especificado
por um Comitê de Monitoramento do Estudo Independente (SMC) de
acordo com o Procedimento Operacional Padrão IMPAACT (SOP) sobre
Dados de Estudo e Monitoramento de Segurança. Os possíveis problemas
de segurança que surgirem a partir das revisões do CMC serão levados ao
conhecimento do SMC.
69
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
8.53
Monitoramento interino pelo SMC
Nas revisões previstas programadas, o SMC vai rever conduta do estudo,
incluindo provisão, retenção e segurança. Esta revisão será realizada a
cada 6 meses ou em um cronograma especificado pelo SMC. Os dados
primários do resultado de segurança serão revistos, bem como
descontinuações permanentes de ARVs por razões de segurança.
Além disso, o SMC irá rever a proporção de recém-nascidos de alto risco
identificados como infectados pelo HIV e as proporções de crianças
infectadas pelo HIV tratadas precocemente que atendem aos critérios de
elegibilidade específicos para interrupção de ART como parte da revisão
dos pressupostos de cálculo do tamanho inicial da amostra e para fornecer
informações sobre os ajustes propostos para tamanhos de amostra.
Os cenários em que um ajuste de tamanho da amostra pode ser
considerado incluem:
1) Aumentar o número de crianças a serem inscritas: isso pode
ocorrer se a proporção de recém-nascidos de alto risco infectados
ou de crianças que satisfizeram os critérios de interrupção de ART
forem menores do que o previsto.
2) Diminuir o número de crianças a serem inscritas: isso pode ocorrer
se a proporção de recém-nascidos de alto risco infectados ou de
crianças que satisfizeram os critérios de interrupção de ART forem
maiores do que o previsto.
Além das revisões regulares agendadas do SMC, o SMC poderá fazer uma
revisão ad hoc sobre segurança, interrupção de ART ou motivos
relacionados à reintrodução de ART.
8.531 Diretriz para monitoramento de provisão
Se em três anos após o estudo ter aberto inscrições menos de cinco
crianças infectadas pelo HIV forem inscritas na Coorte 1A (por
exemplo, devido a desafios com a identificação e inscrição de
mães e filhos de alto risco ou devido a uma taxa de transmissão de
HIV menor do que o previsto), o SMC vai avaliar a futilidade de se
alcançar o tamanho da amostra alvo para esta coorte ou a equipe
pode buscar orientação de líderes do IMPAACT e da DAIDS para
saber se a provisão daquela coorte ou de todo o estudo deve
continuar.
70
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
8.532 Diretrizes para desencadear uma revisão de segurança
Os desencadeadores para revisões de segurança exigirão que se
avalie a relação do medicamento com o evento. A relação será
baseada em relatórios do centro e julgamento pelo CMC. Os
desencadeadores de revisão de segurança ad hoc serão baseados
nos dados combinados entre as coortes. A inscrição no P1115 será
suspensa se um gatilho de segurança for identificado.
Todos os recém-nascidos (até o momento em que a infecção pelo
HIV for confirmada, o que inclui as crianças não infectadas pelo
HIV): a proporção de crianças que descontinuarem o ARV
permanentemente por toxicidade possível, provável ou
definitivamente relacionada com ARVs ou tiverem um desfecho de
segurança, conforme definido na Seção 8.221, serão monitoradas.
Uma revisão do SMC sobre a segurança será feita se, depois de 30
recém-nascidos incluídos, essa proporção for superior a 10% (3 ou
mais crianças). Não há diretrizes especificadas para desencadear
uma revisão para menos de 30 crianças inscritas.
Do mesmo modo, entre todos os recém-nascidos, a mortalidade vai
ser monitorada. Uma revisão do SMC será feita se houver morte
ocorre que seja possível, provável ou definitivamente relacionada
com o ARV.
Crianças infectadas pelo HIV: Uma revisão do SMC sobre a
segurança será feita se um dos seguintes tipos de eventos for
relatado como possível, provável ou definitivamente relacionado
com um ARV em pelo menos 2 crianças:
a) Evento de Grau 4 com risco de morte, ou
b) ARV permanentemente descontinuado por toxicidade
8.533 Diretriz para desencadear uma revisão de interrupção de ART
devido a rebote viral
As diretrizes para revisão serão aplicadas separadamente para cada
coorte. Se 10 das primeiras 10 crianças em uma coorte que deixar
de tomar ART tiverem rebote viral (de acordo com a definição na
Seção 8.2), a interrupção do ART será suspensa nessa coorte para
uma revisão ad hoc do SMC para avaliar a direção futura deste
protocolo. A inscrição no P1115 não será suspensa. As diretrizes
de suspensão da interrupção de ART não são especificadas se
menos de 10 crianças deixarem de tomar o ART.
71
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
Dado o pequeno tamanho das amostras, as informações disponíveis
para tomar decisões com base nessa diretriz serão imperfeitas. A
equipe não acredita que o rebote viral seja uma questão de
segurança, e a preocupação aqui é saber se a probabilidade de
remissão é baixa. Um erro de aplicação desta diretriz de pausa
poderia ocorrer se a diretriz for cumprida quando a verdadeira
probabilidade de remissão de HIV ainda é aceitável (não muito
baixa). A Tabela 6 mostra a probabilidade de que a diretriz para
pausar a interrupção de ART será cumprida sob uma gama de
probabilidades verdadeiras hipotéticas de rebote.
Tabela 6: Probabilidade de cumprir as diretrizes para pausar a interrupção de ART para uma
revisão ad hoc do SMC sob uma gama de probabilidades verdadeiras hipotéticas de rebote.
Diretriz: primeiras 10 de 10 crianças têm rebote viral (ou 0/10, com remissão de HIV).
Probabilidade verdadeira de
rebote (P)
0,30
0,50
0,70
0,80
0,90
0,95
0,99
Probabilidade verdadeira de
remissão (1-P)
0,70
0,50
0,30
0,20
0,10
0,05
0,01
Probabilidade de cumprir a diretriz de pausa de
estudo para revisão do SMC
<0,001
0,001
0,03
0,11
0,35
0,60
0,90
Por exemplo, a probabilidade de cumprir a diretriz para pausar a
interrupção de ART é de 0,11 se a probabilidade verdadeira de
rebote da carga viral for de 0,80 (probabilidade de remissão tão
alta quanto 0,20). Se a probabilidade verdadeira de rebote da carga
viral for alta, por exemplo, de 0,99, a probabilidade de cumprir a
diretriz para pausar a interrupção de ART é de 0,90. A Tabela 4
prevê que, com base no intervalo de confiança de 95%, a
observação de 0 de 10 remissões é consistente com uma
probabilidade de remissão variando de 0 a 0,31.
A interrupção do ART continuará dentro de cada coorte para todas
as crianças que elegíveis, a não ser que sejam cumpridas as
diretrizes de pausa. Portanto, o número máximo de crianças por
grupo que podem estar nas primeiras 12 semanas de interrupção de
ART, antes de quando as amostras adicionais são obtidas para
avaliar a persistência do HIV, são: 16 crianças alimentadas com
fórmula em alto risco de infecção por HIV (Coorte 1A), 6 crianças
amamentadas em alto risco de infecção por HIV (Coorte 1B), 16
crianças infectadas por HIV alimentadas com fórmula e iniciadas
em ART (Coorte 2A), 16 crianças infectadas por HIV
amamentadas e iniciadas em ART (Coorte 2B). No entanto,
72
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
dependendo da taxa de provisão e da probabilidade de atender os
critérios para a interrupção do ART, este número pode ser menor.
8.534 Diretriz para desencadear uma revisão da interrupção de ART
devido à falta de ressupressão entre as crianças que têm rebote
viral após a interrupção da ART
As diretrizes para desencadear uma revisão serão aplicadas
separadamente para cada coorte. Se 5 crianças não voltarem a
suprimir (confirmado < LOD) por 6 semanas após a reintrodução
da ART, a interrupção da ART será suspensa nessa coorte para
uma revisão ad hoc do SMC para avaliar a direção futura deste
protocolo. A inscrição no P1115 não será suspensa.
8.535 Considerações se for observada remissão do HIV
Se for observada remissão, a inscrição para o tamanho da amostra
projetada e o acompanhamento serão mantidos a fim de quantificar
a probabilidade de remissão, para estudar a generalização dos
resultados e identificar os principais parâmetros que precisam ser
monitorados para alcançar a remissão. A equipe discutirá
continuamente a respeito e solicitará a contribuição do SMC em
relação à divulgação pública das informações sobre a(s)
remissão(ões) neste protocolo. Outros dados auxiliares, tais como
resultados de PK, podem ser publicados conforme necessário antes
da conclusão de acompanhamento.
8.54
Monitoramento interino de PK
As amostras de PK coletadas durante as primeiras 2 semanas de vida dos
primeiros 30 indivíduos inscritos na Etapa 1 serão analisadas em tempo
real para NVP logo após a coleta. Estes resultados iniciais serão analisados
usando estatística descritiva por semana de estudo para fornecer uma
avaliação imediata da exposição à NVP com a dose de 6 mg/kg bid
durante as primeiras 6 semanas de vida. Uma vez que os dados de
exposição de NVP de 30 indivíduos estiverem no banco de dados, a
equipe do protocolo vai rever os dados para avaliar a exposição adequada
à NVP (veja a Seção 9.2).
8.6
Análises
As análises serão feitas separadamente em cada coorte: alimentadas com fórmula
e de alto risco, amamentadas e de alto risco, alimentadas com fórmula e iniciadas
na ART e amamentadas e iniciadas na ART. A análise primária será feita com
base na coorte de alto risco e alimentada com fórmula. As análises secundárias
73
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
excluirão os bebês inscritos em cada coorte de alimentados com fórmula que
foram amamentados posteriormente.
Este é um estudo de Fase I/II exploratório e de prova de conceito. A análise
primária será composta de estatística descritiva. Os resumos de dados irão
fornecer estimativas pontuais com os correspondentes intervalos de confiança de
95% para os parâmetros de interesse. Por exemplo,
a proporção de recém-nascidos infectados por HIV, alimentados com fórmula e de
alto risco que respondam à definição de remissão HIV serão fornecidos,
juntamente com um intervalo de confiança de 95% nesta probabilidade. Por esse
endpoint, os participantes que descontinuarem o acompanhamento do estudo antes
da conclusão do estudo serão tratados como não tendo atingido a remissão. As
análises complementares irão avaliar a sensibilidade dos resultados para
diferentes abordagens para lidar com dados faltantes.
Serão fornecidas tabelas de resumo ou listas para as principais medidas de
desfecho secundário de elegibilidade para a interrupção da ART, desfechos
relacionados à virologia do VIH e para o desfecho de segurança. Estimativas
pontuais para os parâmetros de interesse serão apresentadas, juntamente com
intervalos de confiança de 95%.
Os dados de segurança serão resumidos para 3 grupos: a) todas as crianças
durante o tempo em que a infecção pelo HIV for confirmada; b) as crianças não
infectadas pelo HIV; c) crianças infectadas pelo HIV acompanhadas em cada
coorte.
Um plano de análise estatística detalhado descrevendo análises dos dados do
estudo, tanto maternos quanto infantis, será desenvolvido separadamente.
9.0
PLANO DE FARMACOLOGIA CLÍNICA
9.1
9.2
Objetivos farmacológicos
9.11
Descrever a PK da NVP em recém-nascidos e bebês a fim de determinar a
dose de NVP necessária para manter as concentrações de NVP entre 3.000
e 10.000 ng/ml.
9.12
Determinar as exposições ao LVP quando administrado com NVP em
recém-nascidos e bebês.
Dados primários e secundários
As análises de PK serão realizadas nos dados de concentração medicamentosa
coletados e resumidos para LPV, RTV e NVP. As análises iniciais serão
74
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
estatísticas descritivas de concentração medicamentosa por semana de coleta do
estudo. Outras análises de PK de população serão feitas para NVP e LPV. As
análises de PK não serão usadas para ajustes individuais de dose de NVP ou LPV
ou ajustes de grupo para LPV.
Uma análise preliminar será realizada nos primeiros 30 participantes inscritos na
Etapa 1 para garantir que a dosagem do estudo de NVP atinja as concentrações
alvo desejadas. Com base nos resultados, a dose da NVP pode ser ajustada para
participantes posteriormente inscritos usando as seguintes diretrizes:

Se a concentração plasmática média de NVP na criança for <3.000 ng/ml em
<20% das crianças e > 10.000 ng/ml em <20% das crianças, a dose inicial do
estudo será considerada adequada.

Se a concentração plasmática média de NVP na criança for <3.000 ng/ml em
>=20% das crianças, então a dose de NVP será considerada muito baixa e a
equipe de estudo irá analisar os dados para considerar o aumento da dose para
8mg/kg.

Se a concentração plasmática média de NVP na criança for >10.000ng/ml em
>= 20% das crianças, então a dose de NVP será considerada muito alta e a
equipe de estudo irá rever os dados para considerar a diminuição da dose para
4 mg/kg.
Se as concentrações de NVP nos primeiros 30 indivíduos não atingirem a meta e
for necessário um ajuste da dose, os primeiros 30 indivíduos que receberem a
nova dose também terão suas concentrações de NVP avaliadas para confirmar se a
nova dose de NVP está atingindo a meta.
Amostras de sangue seco (DBS) para NVP, LPV e ensaios de concentração de
RTV serão coletadas dos participantes infectados pelo HIV nas consultas do
estudo até a Semana 24, quando as amostras de sangue forem coletadas para
outros fins de estudo. Depois da Semana 24, as amostras DBS para as
concentrações de LPV e RTV serão obtidas a cada 12 semanas, em conjunto com
outras coletas de amostras de sangue do estudo relacionadas durante a Etapa 2.
Outras amostras de sangue seco serão coletadas no momento da primeira amostra
de PK para a determinação de polimorfismos genéticos que influenciam a NVP
(como CYP2B6) ou a farmacologia do LPV. A avaliação farmacogenômica será
determinada nos primeiros 30 (ou 60) participantes que consintam na Etapa 1
incluídos nas análises farmacocinéticas preliminares planejadas e realizadas no
momento da tarefa. Os restantes ensaios farmacogenômicos de indivíduos
infectados pelo HIV serão feitos no final do estudo.
9.3
Análise laboratorial e relatório
As amostras serão coletadas como manchas de sangue seco em papel filtro e serão
medidos a NVP, o LPV e o RTV por um ensaio certificado pela CPQA. Os
75
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
primeiros 30 participantes incluídos na análise preliminar de PK de NPV, e os
primeiros 30 na dose modificada (se necessário) também terão amostras de
plasma coletadas simultaneamente com as amostras de DBS para a determinação
da concentração plasmática de NVP. Todas as amostras farmacocinéticas serão
registradas no banco de dados do Sistema de Gestão de Dados Laboratoriais
(LDMS). As amostras farmacocinéticas serão enviadas para o laboratório de
Farmacologia da Universidade da Califórnia em San Diego para análise. Os dados
coletados nos CRFs de PK serão fornecidos aos farmacologistas para análise pelo
DMC. Estes dados incluem a idade gestacional no nascimento, idade pós-natal,
farmacogenômica da CYP 2B6, sexo, peso atual, altura atual, dose, data e hora
das doses atuais e mais recentes, data e horários de coletas de amostras e todos os
comentários relevantes no CRF farmacocinético.
9.4
Desenho do estudo, modelagem e análise de dados
As amostras para os ensaios de medicamentos serão coletadas no momento do
exame rotineiro de sangue durante os primeiros 12 meses de vida, juntamente
com informações que descrevem a quantidade de dose (em mg), data e hora de
administração das doses mais recentes do medicamento.
Análise preliminar
Embora a maioria destas amostras serão analisadas quanto às concentrações de
NVP, LPV e RTV em lote no fim do estudo, as amostras coletadas durante as
primeiras 2 semanas de vida dos primeiros 30 indivíduos da Etapa 1 terão NVP
analisadas pouco depois da coleta. Estes resultados iniciais serão analisados
usando estatística descritiva por semana de estudo para fornecer uma avaliação
imediata da exposição à NVP com a dose de 6 mg/kg BID durante as primeiras 2
semanas de vida. Esta análise incluirá semana de estudo, demografia, dados
farmacogenômicos dos participantes, informações de dosagem de NVP,
concentrações de NVP e informações sobre a dose anterior.
Análise descritiva final
Depois de coletadas todas as amostras de farmacocinética, as amostras coletadas
durante as primeiras 24 semanas de estudo dos participantes infectados pelo HIV
serão analisadas quanto a concentrações de NVP, LPV e RTV. Todas as amostras
farmacocinéticas coletadas entre as semanas 24 e 48 do estudo serão analisadas
quanto à concentração de LPV e RTV. Os dados gerais de PK durante as
primeiras 48 semanas do estudo vão ajudar a descrever o impacto potencial da PK
de NVP no LPV nesta população. Os testes farmacogenéticos também serão feitos
nesse momento. As amostras de PK coletadas após as 48 semanas do estudo serão
armazenadas para possíveis análises futuras de avaliações de adesão
complementares, se necessárias. Esses resultados serão analisados usando
estatística descritiva por semana de estudo para fornecer uma avaliação da
exposição à NVP com a dose de 6 mg/kg BID e LPV/r usando a dosagem da
76
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
OMS em bebês e crianças. Esta descrição incluirá semana de estudo, demografia,
dados farmacogenômicos dos participantes, informações de dosagem de ARV,
concentrações de NVP, LPV e RTV e informações sobre a dose anterior.
Análise farmacocinética de população
As análises farmacocinéticas de população serão realizadas nos dados de PK de
NVP e LPV para determinar parâmetros farmacocinéticos compartimentais com o
programa NONMEM. A análise farmacocinética de população irá avaliar os
fatores clínicos (por exemplo, idade, peso, etnia, dosagem, concentração de RTV,
genótipo da CYP 2B6, etc.) que podem ser associados aos parâmetros
farmacocinéticos de NVP ou LPV. O impacto potencial da NVP na
farmacocinética do LPV será avaliado no modelo comparando a variação na PK
do LPV antes e depois da descontinuação do NVP. Também será utilizado para
quantificar a variabilidade inter-participantes inexplicada. Dada a natureza
escassa dos dados deste estudo, outros modelos podem ser desenvolvidos
incorporando as análises com dados existentes da NVP e do LPV em bebês no
IMPAACT. Serão gerados parâmetros farmacocinéticos de participantes
individuais na estimativa empírica post-hoc Bayesiana. Estes parâmetros serão
usados como modelo de informações para determinar a frequência terapêutica
mínima de NVP (> 3000 ng/ml) e LPV (> 1000) com a dosagem do estudo. A
avaliação global de estratégias de dosagem do estudo será realizada utilizando o
modelo de farmacocinética da população final e simulações de Monte Carlo.
Desfechos previstos
As concentrações de NVP usando 6mg/kg BID vão atingir os níveis-alvo em mais
de 80% dos participantes em cada uma das semanas de coleta de amostra. As
concentrações de DBS na NVP também são esperadas que sejam quase idênticas
às do plasma, como se vê em outras populações [46]. Além disso, as
concentrações de LVP em combinação com a NVP serão mantidas acima de de 1
mcg/ml em> 95% dos participantes. A farmacocinética da população de NVP e
LPV determinará a depuração da NVP e do LPV e identificará os fatores que
influenciam as suas depurações. Esperamos que haja relações entre a depuração
da NVP e do LPV e exposição com:



Parâmetros de idade e crescimento.
Genótipo da CYP2B6
Indução da NVP na depuração da LPV
A auto-indução do metabolismo da NVP será caracterizado tanto quanto a sua
extensão e taxa de desenvolvimento. Espera-se que a maioria dos aumentos na
depuração de NVP ocorra durante a primeira semana de terapia. As simulações de
Monte Carlo irão determinar o tempo necessário para atingir as concentrações
terapêuticas.
77
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
10.0
PARTICIPANTES HUMANOS
10.1
Comitê de Revisão Institucional (CRI) e consentimento informado
Este protocolo, o documento de consentimento informado (Anexos IV-A, IV-B,
IV-C e V), e quaisquer alterações posteriores devem ser analisados e aprovados
pelo Comitê de Revisão Institucional (CRI) ou pelo Comitê de Ética (EC)
responsável pela supervisão do estudo. Para que as crianças participem deste
estudo, as mães devem estar disponíveis, dispostas e capazes de fornecer o termo
de consentimento livre e esclarecido por escrito para a participação tanto da mãe
quanto do filho no estudo. Para as crianças elegíveis para a Coorte 1, o termo de
consentimento livre e esclarecido será primeiro obtido para participação na Coorte
1 (avaliações e consultas da Etapa 1), somente. Separadamente, para crianças
elegíveis para participar na Coorte 2, o termo de consentimento livre e esclarecido
será obtido para a Coorte 2 (avaliações e consultas da Etapa 2, 3 e 4). Os termos
de consentimento explicarão o objetivo do estudo, os procedimentos a ser
seguidos e os riscos e benefícios da participação. Cópias dos formulários de
consentimento serão oferecidas à mãe.
Cada centro é financiados pelo Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos
EUA (HHS US) e segue o Código de Regulamentos Federais dos Estados Unidos,
Título 45 - Bem-Estar Público, Parte 46 - Proteção de Seres Humanos em
Pesquisas (também conhecida por Regra Comum) deve ter, nas dependências do
próprio centro, registros de um plano para detectar e agir com base em qualquer
alteração na guarda legal de sujeitos pediátricos e determinar a necessidade de
consentimento de um representante legalmente autorizado (LAR), e não somente
o do pai ou mãe detentor da guarda da criança. Esse plano incluirá a forma como
o centro determina o início e o fim da necessidade de envolvimento de um
representante legalmente autorizado e com que frequência o LAR deve assinar
novamente o termo de consentimento. O plano deve seguir todas as diretrizes do
CRI/CE, locais, estaduais, nacionais e/ou do país anfitrião. A confirmação da
existência desse plano no centro deve ser enviada juntamente com os materiais de
registro do protocolo.
10.2
Anonimato do participante
Todas as amostras, todos os formulários de avaliação, relatórios e outros registros
só serão identificados por um código numérico, para manter o anonimato do
sujeito. Todos os registros serão mantidos em uma área segura. Todas as inserções
de dados em computadores e transmissões de dados em rede serão feitas usando
somente os códigos numéricos. As informações clínicas não serão divulgadas sem
autorização por escrito do participante, exceto quando necessário para o
monitoramento pela equipe do estudo, monitores do estudo, empresas
farmacêuticas que apóiam o estudo e seus representantes, a OHRP, NIH, FDA, ou
o CRI/CE local.
78
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
10.3
Descontinuação do estudo
O estudo pode ser encerrado a qualquer momento pela rede IMPAACT, a OHRP,
NIH, FDA ou pelo CRI/CE local, por outros órgãos governamentais, no
cumprimento de sua função de assegurar a proteção dos participantes em
pesquisas.
11.0
PUBLICAÇÃO DOS RESULTADOS DA PESQUISA
A publicação dos resultados deste estudo será regida pelas políticas do IMPAACT.
Qualquer apresentação, resumo ou manuscrito será enviado para revisão dos laboratórios
farmacêuticos patrocinadores do estudo antes do envio para publicação.
As análises dos dados coletados para PK e segurança nos primeiros 6 meses de vida são
separadas e podem ser liberadas publicamente antes da conclusão do acompanhamento.
12.0
CONTENÇÃO DE RISCOS BIOLÓGICOS
Como a infecção pelo HIV e por outros patógenos de transmissão sanguínea pode ocorrer
pelo contato com agulhas, sangue e hemoderivados contaminados, precauções adequadas
no manuseio de sangue e secreções serão empregadas por toda a equipe, durante a coleta
de sangue e o transporte e manuseio de todas as amostras deste estudo, conforme as
recomendações atuais dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos Estados
Unidos (CDCs).
Todas as amostras infecciosas serão enviadas com o ISS-1 SAF-T-PAK obrigatório de
acordo com a Instrução 602 da Regulamentação de Embalagens de Bens Perigosos da
International Air Transport Association. Consulte as diretrizes de transporte individual
(por exemplo, Federal Express ou Airborne) para obter instruções específicas.
79
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
13.0
REFERÊNCIAS
1. Blankson JN, Persaud D, Siliciano RF: The challenge of viral reservoirs in HIV-1
infection. Annu Rev Med 2002, 53: 557-593.
2. Shearer WT, Rosenblatt HM, Gelman RS, Oyomopito R, Plaeger S, Stiehm ER et al.:
Lymphocyte subsets in healthy children from birth through 18 years of age: the Pediatric
AIDS Clinical Trials Group P1009 study. J Allergy Clin Immunol 2003, 112: 973-980.
3. Hutter G, Nowak D, Mossner M, Ganepola S, Mussig A, Allers K et al.: Long-term control
of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation. N Engl J Med 2009, 360: 692698.
4. Yukl SA, Boritz E, Busch M, Bentsen C, Chun TW, Douek D et al.: Challenges in
Detecting HIV Persistence during Potentially Curative Interventions: A Study of the Berlin
Patient. PLoS Pathog 2013, 9: e1003347.
5. Persaud D, Gay H, Ziemniak C, Chen YH, Piatak M, Chun TW et al.. Absence of
detectable HIV-1 viremia after treatment cessation in an infant. N Engl J Med, 2013, 369:
1828-35.
6. Hocqueloux L, Prazuck T, Avettand-Fenoel V, Lafeuillade A, Cardon B, Viard JP et al.:
Long-term immunovirologic control following antiretroviral therapy interruption in
patients treated at the time of primary HIV-1 infection. AIDS 2010, 24: 1598-1601.
7. Saez-Cirion A, Bacchus C, Hocqueloux L, Avettand-Fenoel V, Girault I, Lecuroux C et al.:
Post-treatment HIV-1 controllers with a long-term virological remission after the
interruption of early initiated antiretroviral therapy ANRS VISCONTI Study. PLoS Pathog
2013, 9: e1003211.
8. Deeks SG, Walker BD: Human immunodeficiency virus controllers: mechanisms of
durable virus control in the absence of antiretroviral therapy. Immunity 2007, 27: 406-416.
9. Persaud D, Palumbo PE, Ziemniak C, Hughes MD, Alvero CG, Luzuriaga K et al.:
Dynamics of the resting CD4+ T cell latent HIV reservoir in infants initiating highly active
antiretroviral therapy less than six months of age. AIDS 2012, 26: 1483-1490.
10. Luzuriaga K, McManus M, Catalina M, Mayack S, Sharkey M, Stevenson M et al.: Early
therapy of vertical human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection: control of
viral replication and absence of persistent HIV-1-specific immune responses. J Virol 2000,
74: 6984-6991.
11. Luzuriaga K, Chen YH, Ziemniak C, Siberry G, Strain M, Richman D et al.. Absent HIVspecific Immune Responses and Replication-competent HIV Reservoirs in Perinatally
Infected Youth Treated from Infancy: Towards Cure. 20TH Conference on Retroviruses
and Opportunistic Infections . 2013.
Ref Type: Abstract
80
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
12. Deeks SG, Autran B, Berkhout B, Benkirane M, Cairns S, Chomont N et al.: Towards an
HIV cure: a global scientific strategy. Nat Rev Immunol 2012, 12: 607-614.
13. El-Sadr WM, Lundgren JD, Neaton JD, Gordin F, Abrams D, Arduino RC et al.: CD4+
count-guided interruption of antiretroviral treatment. N Engl J Med 2006, 355: 2283-2296.
14. Paediatric European Network for Treatment of AIDS (PENTA): Response to planned
treatment interruptions in HIV infection varies across childhood. AIDS 2010, 24: 231-241.
15. Wamalwa D, benkii-Nugent S, Langat A, Tapia K, Ngugi E, Moraa H et al.. Treatment
Interruption in Infants following 24 Months of Empiric ART: Kenya. 19th Conference on
Retroviruses and Opportunistic Infections . 2012.
Ref Type: Abstract
16. Ramos J, Melvin D, Medin G, Compagnucci A, Bleier J, Barkley L et al.. Neurocognitive
and Quality of Life Outcomes in Children after Planned Treatment Interruptions: The
Randomized PENTA 11 Trial. 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections . 2012.
Ref Type: Abstract
17. Bunupuradah T, Duong T, Compagnucci A, McMaster P, Bernardi S, Kanjanavanit S et al.:
Outcomes after reinitiating antiretroviral therapy in children randomized to planned
treatment interruptions. AIDS 2013, 27: 579-589.
18. Borkowsky W, Yogev R, Muresan P, McFarland E, Frenkel L, Fenton T et al.: Structured
treatment interruptions (STIs) in HIV-1 infected pediatric populations increases interferon
gamma production and reduces viremia. Vaccine 2008, 26: 3086-3089.
19. Borkowsky W, Yogev R, Muresan P, McFarland E, Frenkel L, Fenton T et al.: Planned
multiple exposures to autologous virus in HIV type 1-infected pediatric populations
increases HIV-specific immunity and reduces HIV viremia. AIDS Res Hum Retroviruses
2008, 24: 401-411.
20. Fidler S, Porter K, Ewings F, Frater J, Ramjee G, Cooper D et al.: Short-course
antiretroviral therapy in primary HIV infection. N Engl J Med 2013, 368: 207-217.
21. Grijsen ML, Steingrover R, Wit FW, Jurriaans S, Verbon A, Brinkman K et al.: No
treatment versus 24 or 60 weeks of antiretroviral treatment during primary HIV infection:
the randomized Primo-SHM trial. PLoS Med 2012, 9: e1001196.
22. Hogan CM, DeGruttola V, Sun X, Fiscus SA, Del RC, Hare CB et al.: The setpoint study
(ACTG A5217): effect of immediate versus deferred antiretroviral therapy on virologic set
point in recently HIV-1-infected individuals. J Infect Dis 2012, 205: 87-96.
23. Violari A, Cotton MF, Gibb DM, Babiker AG, Steyn J, Madhi SA et al.: Early
antiretroviral therapy and mortality among HIV-infected infants. N Engl J Med 2008, 359:
2233-2244.
81
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
24. Cotton MF, Violari A, Otwombe K, Panchia R, Dobbels E, Rabie H et al.. Early timelimited antiretroviral therapy versus deferred therapy in South African infants infected with
HIV: results from the children with HIV early antiretroviral (CHER) randomised trial.
Lancet . 8-22-2013.
Ref Type: Abstract
25. Perelson AS, Essunger P, Cao Y, Vesanen M, Hurley A, Saksela K et al.: Decay
characteristics of HIV-1-infected compartments during combination therapy. Nature 1997,
387: 188-191.
26. Nielsen-Saines K, Watts DH, Veloso VG, Bryson YJ, Joao EC, Pilotto JH et al.: Three
postpartum antiretroviral regimens to prevent intrapartum HIV infection. N Engl J Med
2012, 366: 2368-2379.
27. Palumbo P, Wu H, Chadwick E, Ruan P, Luzuriaga K, Rodman J et al.: Virologic response
to potent antiretroviral therapy and modeling of HIV dynamics in early pediatric infection.
J Infect Dis 2007, 196: 23-29.
28. Mirochnick M, Nielsen-Saines K, Pilotto JH, Pinto J, Jimenez E, Veloso VG et al.:
Nevirapine concentrations in newborns receiving an extended prophylactic regimen. J
Acquir Immune Defic Syndr 2008, 47: 334-337.
29. Musoke P, Guay LA, Bagenda D, Mirochnick M, Nakabiito C, Fleming T et al.: A phase
I/II study of the safety and pharmacokinetics of nevirapine in HIV-1-infected pregnant
Ugandan women and their neonates (HIVNET 006). AIDS 1999, 13: 479-486.
30. Mirochnick M, Fenton T, Gagnier P, Pav J, Gwynne M, Siminski S et al.:
Pharmacokinetics of nevirapine in human immunodeficiency virus type 1-infected pregnant
women and their neonates. Pediatric AIDS Clinical Trials Group Protocol 250 Team. J
Infect Dis 1998, 178: 368-374.
31. Nielsen-Saines K, Watts DH, Veloso V, Bua J, Joao EC, Pilotto JH et al.. Phase III
Randomized Trial of the Safety and Efficacy of 3 Neonatal ARV Regimens for Prevention
of Intrapartum HIV-1 Transmission: NICHD HPTN 040/PACTG 1043. IMPAACT-HPTN
. 6-8-2011.
Ref Type: Abstract
32. Guay LA, Musoke P, Fleming T, Bagenda D, Allen M, Nakabiito C et al.: Intrapartum and
neonatal single-dose nevirapine compared with zidovudine for prevention of mother-tochild transmission of HIV-1 in Kampala, Uganda: HIVNET 012 randomised trial. Lancet
1999, 354: 795-802.
33. Havlir D, Cheeseman SH, McLaughlin M, Murphy R, Erice A, Spector SA et al.: Highdose nevirapine: safety, pharmacokinetics, and antiviral effect in patients with human
immunodeficiency virus infection. J Infect Dis 1995, 171: 537-545.
82
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
34. Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE:
Developmental pharmacology--drug disposition, action, and therapy in infants and
children. N Engl J Med 2003, 349: 1157-1167.
35. Mirochnick M, Capparelli E, Nielsen K. Nevirapine pharmacokinetics during the first year
of life: A population analysis across studies. Pediatric Academic Societies Annual Meeting
. 4-29-2006.
Ref Type: Abstract
36. Fillekes Q, Mulenga V, Kabamba D, Kankasa C, Thomason MJ, Cook A et al.: Is
nevirapine dose escalation appropriate in young, african, HIV-infected children? AIDS
2013, 27: 2111-2115.
37. Chadwick EG, Capparelli EV, Yogev R, Pinto JA, Robbins B, Rodman JH et al.:
Pharmacokinetics, safety and efficacy of lopinavir/ritonavir in infants less than 6 months of
age: 24 week results. AIDS 2008, 22: 249-255.
38. Jullien V, Urien S, Hirt D, Delaugerre C, Rey E, Teglas JP et al.: Population analysis of
weight-, age-, and sex-related differences in the pharmacokinetics of lopinavir in children
from birth to 18 years. Antimicrob Agents Chemother 2006, 50: 3548-3555.
39. Leeder JS, Gaedigk R, Marcucci KA, Gaedigk A, Vyhlidal CA, Schindel BP et al.:
Variability of CYP3A7 expression in human fetal liver. J Pharmacol Exp Ther 2005, 314:
626-635.
40. Lacroix D, Sonnier M, Moncion A, Cheron G, Cresteil T: Expression of CYP3A in the
human liver--evidence that the shift between CYP3A7 and CYP3A4 occurs immediately
after birth. Eur J Biochem 1997, 247: 625-634.
41. Williams JA, Ring BJ, Cantrell VE, Jones DR, Eckstein J, Ruterbories K et al.:
Comparative metabolic capabilities of CYP3A4, CYP3A5, and CYP3A7. Drug Metab
Dispos 2002, 30: 883-891.
42. Saez-Llorens X, Violari A, Deetz CO, Rode RA, Gomez P, Handelsman E et al.: Fortyeight-week evaluation of lopinavir/ritonavir, a new protease inhibitor, in human
immunodeficiency virus-infected children. Pediatr Infect Dis J 2003, 22: 216-224.
43. Buchanan AM, Muro FJ, Gratz J, Crump JA, Musyoka AM, Sichangi MW et al.:
Establishment of haematological and immunological reference values for healthy
Tanzanian children in Kilimanjaro Region. Trop Med Int Health 2010, 15: 1011-1021.
44. Lubega IR, Fowler MG, Musoke PM, Elbireer A, Bagenda D, Kafulafula G et al.:
Considerations in using US-based laboratory toxicity tables to evaluate laboratory toxicities
among healthy malawian and Ugandan infants. J Acquir Immune Defic Syndr 2010, 55: 5864.
83
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
45. Wells J, Shetty AK, Stranix L, Falkovitz-Halpern MS, Chipato T, Nyoni N et al.: Range of
normal neutrophil counts in healthy zimbabwean infants: implications for monitoring
antiretroviral drug toxicity. J Acquir Immune Defic Syndr 2006, 42: 460-463.
46. Kromdijk W, Mulder JW, Rosing H, Smit PM, Beijnen JH, Huitema ADR: Use of dried
blood spots for the determination of plasma concentrations of nevirapine and efavirenz. J
Antimicrob Chemother 2012; 67: 12111216.
84
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
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ANEXO I
CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES MATERNAS
Mães de todas as crianças
(Não infectadas pelo HIV e infectadas pelo HIV)1
Entrada
Termo de Consentimento
Mães apenas de crianças infectadas pelo HIV2
Quando é confirmada a infecção na
criança
(dentro de 2 semanas após o parto)
A cada 6 meses
(± 6 semanas)
X
AVALIAÇÕES CLÍNICAS
Histórico3,4
Método de alimentação do
bebê
LABORATÓRIO
RNA-HIV5
X
X
X
X
X (abstração do prontuário, se
disponível)
X (abstração do prontuário, se
disponível)
3-5 ml
CD4
Soro armazenado6
Plasma e as células
armazenados6
SANGUE TOTAL
A cada 6 meses, enquanto o bebê
estiver no estudo até que complete 5
anos4
5 ml
20 ml
3-5 ml
25 ml
1. As mães de crianças não infectadas pelo HIV serão retiradas do estudo após a consulta de Entrada da
mãe e as consultas da criança na Semana 4 da Etapa 1 forem concluídas e a infecção por HIV in utero
tiver sido excluída.
2. Mães de crianças infectadas pelo HIV, se disponíveis, serão acompanhadas a cada 6 meses até 5 anos e
enquanto a criança permanecer no estudo.
3. Histórico alvo, incluindo a documentação de infecção pelo HIV, estágio clínico da OMS, uso de ARV
pela mãe (todos os ARVs tomados antes do ingresso no estudo), células T CD4 e resultados de RNAHIV no último ano (com base na documentação de registro médico disponível), histórico obstétrico,
incluindo gestações anteriores e o tipo de parto da gravidez atual, sífilis na gravidez atual (com base na
documentação do registro médico disponível) e hepatite ativa no momento da entrada no estudo (com
base em documentação do registro médico). Se a documentação de infecção pelo HIV que cumpra os
requisitos da Seção 4.111 do protocolo não estiver disponível, o sangue deve ser coletado para teste
adicionais, cumprindo os requisitos do protocolo. Pelo menos um resultado do teste rápido de HIV
positivo deve estar disponível antes da entrada e os resultados confirmatórios que cumpram os requisitos
do protocolo devem estar disponíveis no prazo de 7 dias úteis após a entrada do estudo; caso contrário, a
mãe e a criança devem ser retiradas do estudo.
4. Histórico de intervalo alvo, incluindo estágio clínico da OMS, uso de ARV pela mãe e abstração de
prontuário para células T CD4 e RNA-HIV, se disponível.
5. O RNA-HIV deve ser realizado em qualquer laboratório certificado pela CLIA (centros nos EUA) ou por
um laboratório certificado pela VQA DAIDS (centros fora dos EUA) no momento da entrada no estudo.
6. O sangue será armazenado (soro, plasma, células) para: RNA do HIV, resistência do HIV ao
medicamento, subtipo do HIV, sequenciamento e estudos imunológicos que podem incluir a tipagem de
HLA, genotipagem de CCR5 delta 32 e análise de SNP por fatores genéticos do hospedeiro relacionados.
IMPAACT P1115
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ANEXO II-A
CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES
Etapa 1 Entrada
(0 a 48 horas de idade, de preferência
antes do início da ART)
Semana 1
(± 2 dias)
Semana 2*†
(± 2 dias)
Semana 4*†
(Última consulta do
estudo)
(± 1 semana)
CLÍNICO
Histórico1
X
X
X
X
Exame físico2
X
X
X
X
X
X
Adesão3
LABORATÓRIO
Hematologia4
Química5
VIROLOGIA
PCR DNA-HIV
Ácido nucleico HIV7
Plasma armazenado e PBMC8
0,5 ml
0,5 ml
0,5 ml6
1 ml
1 ml
1 ml6
1,5 ml
Amostra 1: 1,5-3,0ml
Amostra 2: 1,5-3,0ml
2,5 ml
2,5 ml
1,0 ml
FARMACOLOGIA
Amostragem de PK9
0,12 ml
0,12 ml
FARMACOGENÉTICA
Amostragem farmacogenética10
0,12 ml
SANGUE TOTAL
7-10 ml
Dia de entrada no estudo = Dia 0 para esse cronograma.
2,74 ml
4,12 ml
1,5 ml
* Crianças com infecção pelo HIV confirmada com base em testes de ácido nucleico realizado em duas
coletas de sangue separadas pelo menos por 1 hora de intervalo até 48 horas após o nascimento, de
acordo com as exigências da nota 7 abaixo, entrarão na Etapa 2 (Anexo II-B), em vez de completar as
consultas da Semana 2 e 4 da Etapa 1, conforme mostrado acima.
†
As crianças com infecção de HIV não confirmada de acordo com as exigências da nota 7, abaixo, irão
concluir as consultas da Semana 2 e 4 da Etapa 1, mostradas acima, e sairão do estudo na consulta da
Semana 4. Essas crianças vão interromper a ART do estudo o mais rápido possível após excluída a
infecção (no mais tardar, na consulta da Semana 2) e serão transferidas para a profilaxia de ARV
perinatal de acordo com as diretrizes nacionais.
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ANEXO II-A
NOTAS DE RODAPÉ
1. Na entrada, o histórico deve incluir sexo e raça/etnia; escores de Apgar, peso, comprimento, perímetro
cefálico e idade gestacional no nascimento (com base em documentação disponível no registro médico);
e histórico clínico (diagnósticos, sinais e sintomas), ARVs e outros medicamentos concomitantes, e
método de alimentação desde o nascimento. Após a entrada, o histórico de intervalo deve incluir
histórico clínico (diagnóstico, sinais e sintomas), ARVs e outros medicamentos concomitantes, e método
de alimentação. Todo o histórico deve ser registrado em documentos-fonte. As seguintes informações
devem ser registradas em formulários de relato de caso: todos os sinais e sintomas de Grau ≥ 2, todos os
sinais e sintomas (independentemente do grau) que levam a uma mudança de regime ARV (qualquer
alteração de qualquer ARV), todos os diagnósticos, exceto os indicados na lista "não registrar"
(disponível em www.fstrf.org), todos os ARVs e todas as medicações concomitantes.
2. O exame físico inclui temperatura, frequência cardíaca, frequência respiratória, peso, comprimento e
perímetro cefálico.
3. A adesão será medida através do questionário padronizado do IMPAACT sobre adesão (consulte o MOP
para obter mais detalhes do questionário).
4. Hematologia: CBC (hemograma completo), com diferencial e contagem de plaquetas.
5. Química: AST e ALT.
6. Fazer somente se o exame da Semana 2 for de grau  1 de acordo com a Tabela de Toxicidade da
DAIDS.
7. Exames de PCR de DNA-HIV, PCR quantitativo e qualitativo de RNA-HIV e ácidos nucleicos totais
(TNA) são aceitáveis. Na entrada, duas coletas de sangue separadas por pelo menos uma hora de
intervalo dentro de 48 horas após o nascimento são obrigatórias. Um teste tem de ser PCR quantitativo
de RNA; o segundo teste também pode ser um PCR quantitativo de RNA, mas um teste de DNA ou TNA
é desejável. Pelo menos um desses testes deve ser realizado em um laboratório certificado pela CLIA
(centros nos EUA) ou por um laboratório certificado pela VQA DAIDS (centros fora dos EUA). O
sangue restante deve ser armazenado para testes de confirmação, se necessários. Os resultados devem
estar disponíveis na Semana 2 da Etapa 1.
8. Nas Semanas 1 e 2, as amostras coletadas para o plasma armazenado devem ser retiradas ao mesmo
tempo em que amostras coletadas para a farmacologia (amostragem de PK). A amostra da Semana 1 será
coletada de todas as crianças. A amostra da Semana 2 será coletada de todas as crianças até a notificação
de que a avaliação da dose de NVP descrita no protocolo da Seção 9.2 foi concluída. As amostras serão
utilizadas em conjunto com DBS para avaliação da dose de NVP e/ou para testes futuros para identificar
fatores hospedeiro e virais associados à remissão de HIV-1 no contexto da terapia precoce, incluindo o
genótipo de resistência ao medicamento e sequenciamento viral. As amostras para avaliação de dose de
NVP serão enviadas ao laboratório central de farmacologia designado. As amostras para fatores
hospedeiros e virais serão enviadas em lote ao laboratório central de patogênese designado (amostras de
crianças não infectadas serão usadas como controle para estas avaliações).
9. A exposição à NVP será medida utilizando DBS em papel de filtro. Na Semana 2, recolher apenas se o
participante ainda estiver tomando NVP em doses de tratamento do estudo. As amostras serão enviadas
ao laboratório central de farmacologia designado.
10. Os polimorfismos da CYP2B6 serão analisados nos primeiro 30 participantes inscritos usando DBS em
papel de filtro. As amostras de participantes restantes serão armazenadas para futuros testes genéticos de
hospedagem para ajudar a entender a remissão. As amostras serão enviadas ao laboratório central de
patogênese designado.
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Notas:
a. Para todas as amostras armazenadas, consulte o LPC para instruções de processamento,
armazenamento e transporte.
b. Para todas as amostras DBS, consulte o SOP da ACTG/IMPAACT sobre processamento de
amostras de sangue seco (LTC-SOP-55 v2.0) para a coleta, embalagem, procedimentos de
armazenamento e transporte.
A equipe do P1115 adotou a recomendação do NIH para limites de coleta de sangue infantil de 5 ml/kg em
um único dia e um limite de 9,5 ml/kg em qualquer período de 8 semanas. Consulte abaixo a lista de
prioridades de coleta de sangue. Todos os centros devem respeitar as limitações locais do CRI.
Lista de prioridade de coleta de sangue
1. Hematologia
4. Farmacocinética
2. Química
5. Farmacogenética
3. Virologia
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ANEXO II-B
ETAPA 2: CRIANÇAS INFECTADAS COM HIV NA COORTE 1 E 2
ENTRADA ATÉ A SEMANA 72
Etapa 2
Entrada1
Semana 6
Semana
Semana
Semana Semana
(± 1
4
8
1
2
semana)
(± 1
(± 1
(± 2 dias) (± 2 dias)
contato pelo
semana)
semana)
telefone*
Semanas
Semanas Semana 28, 32, 40,44
Semanas
12, 16 e 20
24
52, 56, 64, 68
Descontinuação
36, 48, 60 e 72
(± 2
(± 2
(± 2 semanas)
precoce16
(± 2 semanas)
semanas) semanas) contato pelo
telefone*
CLÍNICO
Histórico2
X
X
X
X
Exame físico3
X
X
X
X
Adesão4
X
X
X
X
0,5 ml
0,5 ml
1 ml
1 ml
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
0,5 ml
0,5 ml
0, 5 ml7
0,5 ml
0,5 ml
1 ml
1 ml
1 ml7
1 ml
1 ml
ml8
1 ml
1 ml
X
X
X
X
X
X
X
X
LABORATÓRIO
Hematologia5
Química6
CD4
1 ml
1 ml
1
1 ml
PCR RNA-HIV9
3 ml
3 ml
3 ml
3 ml
3 ml
3 ml
3 ml
PCR de DNA digital de gota
armazenada11
DBS de virologia armazenada12
2 ml
2 ml
2 ml
2 ml
2 ml10a
2 ml
2 ml
2 ml
2 ml11a
2 ml
2 ml
2 ml
0,25 ml
0,25 ml12a
0,25 ml
3 ml13a
3 ml
0,12 ml
0,12 ml
VIROLOGIA
2 ml
0,25 ml
0,25 ml
IMUNOLOGIA
Respostas imunológicas específicas
do HIV armazenado13
FARMACOCINÉTICA
Amostragem de PK14
FARMACOGENÉTICA
Amostragem farmacogenética15
0,12 ml
0,12 ml
0,12 ml
0,12 ml
0,12 ml
0,12 ml
0,12 ml
0,12 ml
SANGUE TOTAL
9,62 ml
0,49 ml 7,62 ml 6,87 ml
6,62 ml 3,12-6,62 ml 9,87 ml
9,62-12,87 ml
8,37 ml
*Pode ser feito pessoalmente, se preferido pelo centro (por exemplo, se o participante não tiver telefone ou em apoio à adesão à consulta e/ou adesão ao medicamento do estudo).
IMPAACT P1115
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ANEXO II-B
NOTAS DE RODAPÉ
1. As semanas de consulta irão reiniciar na Semana 0 para os participantes na Etapa 1 que entrarem na Etapa 2 (Dia da entrada na Etapa 2 = Dia 0 para este
cronograma, tanto para os indivíduos que entrarem na Etapa 2 vindos da Etapa 1 e para os indivíduos que entram diretamente na Etapa 2).
2. Para os participantes que entrarem diretamente na Etapa 2, logo na entrada, o histórico deve incluir sexo e raça/etnia; escores de Apgar, peso,
comprimento, perímetro cefálico e idade gestacional no nascimento (com base em documentação disponível no registro médico); e histórico clínico
(diagnósticos, sinais e sintomas), ARVs e outros medicamentos concomitantes, e método de alimentação desde o nascimento. Para os participantes que
entrarem na Etapa 2 vindos da Etapa 1, na entrada, e para todos os participantes após a entrada, o histórico de intervalo deve incluir o histórico clínico
(diagnóstico, sinais e sintomas), ARVs e outros medicamentos concomitantes e método de alimentação. Todo o histórico deve ser registrado em
documentos-fonte. As seguintes informações devem ser registradas em formulários de relato de caso: todos os sinais e sintomas de Grau ≥ 3, todos os
sinais e sintomas (independentemente do grau) que levam a uma mudança de regime ARV (qualquer alteração de qualquer ARV), todos os
diagnósticos, exceto os indicados na lista "não registrar" (disponível em www.fstrf.org), todos os ARVs e todas as medicações concomitantes.
O histórico na entrada também inclui a documentação de infecção pelo HIV:
 Para os participantes que entrarem na Etapa 2 vindos da Etapa 1, o teste de HIV necessário será realizado como parte da Etapa 1, com resultados
documentados antes da entrada na Etapa 2.
 Para os os participantes que entrarem diretamente na Etapa 2, se a documentação de testes de HIV que cumprem os requisitos da Seção 4.33 e 6.322 do
protocolo não estiver disponível, o sangue deve ser coletado para testes adicionais. Pelo menos um resultado do teste positivo de ácido nucleico deve estar
disponível antes da entrada e os resultados de um segundo teste que cumpram os requisitos do protocolo devem estar disponíveis no prazo de 7 dias úteis
após a entrada no estudo; caso contrário, a criança deve ser retirada do estudo. Entretanto, se o segundo teste não confirmar o resultado positivo inicial,
uma terceira amostra deve ser coletada para PCR de DNA-HIV, com o resultado disponível no prazo de 7 dias úteis adicionais. Pelo menos um dos
dois primeiros testes deve ser realizado em um laboratório certificado pela CLIA (centros nos EUA) ou por um laboratório certificado
pela VQA DAIDS (centros fora dos EUA). Se for feito, o terceiro teste (PCR de DNA-HIV) deve ser realizado também em um laboratório
certificado pela CLIA (centros nos EUA) ou por um laboratório certificado pela VQA DAIDS (centros fora dos EUA).
3. O exame físico inclui temperatura, frequência cardíaca, frequência respiratória, peso, comprimento e perímetro cefálico.
4. A adesão será medida através do questionário padronizado do IMPAACT sobre adesão (consulte o MOP para obter mais detalhes do questionário). Na
entrada, a adesão durante o período de 3 dias antes da entrada deve ser registrada.
6. Química: AST, ALT e lipase.
7. Hematologia e Química somente na Semana 16.
8. Coletar na Semana 12 somente (não coletar nas Semanas 16 e 20).
9. Deve ser realizado em um laboratório certificado pela CLIA (centros dos EUA) ou por um laboratório certificado pela VQA DAIDS (centros fora dos EUA).
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
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ANEXO II-B
NOTAS DE RODAPÉ
10. Amostra será armazenada para futuros testes para identificar fatores hospedeiros e virais associados à remissão do HIV-1 no contexto da terapia precoce,
incluindo o genótipo de resistência ao medicamento, sequenciamento viral, e se a remissão foi alcançada, quantificação de DNA para identificar o ponto de
tempo quando o vírus foi eliminado. As amostras coletadas na Entrada, na Semana 4, 16 e 24 também servirão para teste de PCR de DNA-HIV. Todas as
amostras armazenadas serão enviadas ao laboratório de patogênese central.
a. Coletar somente na Semana 16.
11. O PCR de DNA digital de gota será usado como teste adicional para persistência viral de HIV e para futura avaliação dos participantes em remissão. A
amostra será armazenada e enviada em lote ao laboratório central de patogênese central designado.
a. Coletar somente na Semana 12.
12. O DBS de virologia será utilizado para a futura sequenciamento viral e para avaliar fatores hospedeiros e virais associados à remissão de HIV-1 no contexto
da terapia muito precoce. Na descontinuação precoce, o DBS de virologia será utilizado para o nível de RNA-HIV. As amostras serão enviadas em lote
ao laboratório central de patogênese designado.
a. Coletar somente nas Semanas 48 e 72.
13. A amostra será usada para avaliar as respostas imunes específicas do HIV-1 (anticorpos por ELISA e Western blot; respostas de célula T CD8 e CD4
específicas do HIV-1 pelos ensaios de citocinas intracelulares) e ativação de células T (%CD8/CD38/DR por citometria de fluxo) como marcadores para
controle de replicação e da remissão do HIV-1. Nos laboratórios que participam do programa de teste de proficiência de criopreservação IQA e têm
capacidade para armazenamento de amostras em LN2 ou a -150ºC antes do envio, o plasma e o PBMC viavelmente criopreservado serão armazenadas e
enviadas em lote para o laboratório de imunologia central designado.
a. Coletar somente na Semana 72
14. As exposições a LPV/r ± NVP serão medidas usando DBS em papel de filtro. As amostras serão enviadas ao laboratório central de farmacologia designado.
15. Os polimorfismos de CYP2B6 serão analisados usando DBS em papel de filtro. As amostras serão enviadas ao laboratório central de patogênese
designado. Não repetir em participantes que fizeram esse teste na Etapa 1.
16. Consulte a Seção 6.4 do protocolo sobre os critérios para a descontinuação precoce do estudo.
Notas:
a. Para todas as amostras armazenadas, consulte o LPC para instruções de processamento, armazenamento e transporte.
b. Para todas as amostras DBS, consulte o SOP da ACTG/IMPAACT sobre processamento de amostras de sangue seco (LTC-SOP-55 v2.0) para a coleta,
embalagem, procedimentos de armazenamento e transporte.
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
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A equipe do P1115 adotou a recomendação do NIH para limites de coleta de sangue infantil de 5 ml/kg em um único dia e um limite de 9,5 ml/kg em qualquer
período de 8 semanas. Consulte abaixo as listas de prioridades de coleta de sangue. Todos os centros devem respeitar as limitações locais do CRI.
Listas de prioridade de coleta de sangue
 Entrada até a Semana 24
1. Hematologia
2. Química:
3. Virologia (exceto amostras armazenadas [ver nº7, abaixo])
4. CD4
5. Farmacocinética
6. Farmacogenética
7. Amostras armazenadas (para crianças < 3 kg, minimizar
para atingir os limites de sangue do NIH)

Semana 30 até a Semana 72
1. Virologia (exceto amostras armazenadas [ver nº6, abaixo])
2. CD4
3. Farmacocinética
4. Hematologia
5. Química:
6. Amostras armazenadas (para crianças < 3 kg, minimizar
para atingir os limites de sangue do NIH)
IMPAACT P1115
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ANEXO II-C
ETAPA 2 (continuação): CRIANÇAS INFECTADAS COM HIV NA COORTE 1 E 2
VISITAS DE AVALIAÇÃO PARA INTERRUPÇÃO DA ART * – SEMANA 84 ATÉ A SEMANA 192
Semana 84 Semana 96
(± 4
(± 4
semanas) semanas)
Semana
108
(± 4
semanas)
Semana
120
(± 4
semanas)
Semana
132
(± 4
semanas)
Semana
144
(± 4
semanas)
Semana
156
(± 4
semanas)
Semana
168
(± 4
semanas)
Semana
180
(± 4
semanas)
Semana
192
Descontinuação
(± 4
precoce15
semanas)
CLÍNICO
Histórico1
Exame
físico2
Adesão3
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
LABORATÓRIO
Hematologia4
0,5 ml
0,5 ml
0,5 ml
0,5 ml
0,5 ml
Química5
1 ml
1 ml
1 ml
1 ml
1 ml
CD4
1 ml
1 ml
1 ml
1 ml
1 ml
1 ml
1 ml
1 ml
1 ml
1 ml
PCR RNA-HIV6
3 ml
3 ml
3 ml
3 ml
3 ml
3 ml
3 ml
3 ml
3 ml
3 ml
PCR para DNA-HIV armazenado7
3 ml
3 ml
3 ml
3 ml
3 ml
3 ml
3 ml
3 ml
3 ml
3 ml
HIV-18
1 ml
1 ml
1 ml
1 ml
1 ml
1 ml
1 ml
1 ml
1 ml
1 ml
1 ml
VIROLOGIA
Anticorpo de
armazenada9
Vírus competente para e RNA-HIV de
cópia única10
3 ml
3 ml
8-10 ml
2 ml
DBS de virologia armazenada12
3 ml
8-10 ml
2 ml
0,25 ml
3 ml
8-10 ml
2 ml
0,25 ml
3 ml
8-10 ml
2 ml
0,25 ml
2 ml
0,25 ml
IMUNOLOGIA
Respostas imunológicas específicas do
HIV armazenado13
FARMACOCINÉTICA
Amostragem de PK14
8-10 ml
2 ml
0,25 ml
3 ml
0,12 ml
0,12 ml
16,37SANGUE TOTAL
14,62 ml
18,37 ml
Dia de entrada na Etapa 2 = Dia 0 para esse cronograma.
0,12 ml
14,62 ml
0,12 ml
16,3718,37 ml
0,12 ml
14,62 ml
0,12 ml
16,3718,37 ml
0,12 ml
14,62 ml
0,12 ml
16,3718,37 ml
0,12 ml
17,62 ml
3 ml
0,12 ml
16,3718,37 ml
0,12 ml
6,12 ml
IMPAACT P1115
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ANEXO II-C
NOTAS DE RODAPÉ
* Começando na Semana 84, os participantes serão avaliados quanto à elegibilidade de serem transferidos para a Etapa 3 (interrupção da ART).
Consulte a Seção 4.4 do protocolo sobre os critérios de inclusão na Etapa 3 e sobre o processo de avaliação na Seção 6.323. Os participantes que
satisfizerem os critérios de interrupção de ART entrarão na Etapa 3 (Anexo II-D) assim que possível depois que os critérios forem cumpridos.
1. O histórico de intervalo deve incluir histórico clínico (diagnóstico, sinais e sintomas), ARVs e outros medicamentos concomitantes, e método de
alimentação. Todo o histórico deve ser registrado em documentos-fonte. As seguintes informações devem ser registradas em formulários de relato de
caso: todos os sinais e sintomas de Grau ≥ 3, todos os sinais e sintomas (independentemente do grau) que levam a uma mudança de regime ARV
(qualquer alteração de qualquer ARV), todos os diagnósticos, exceto os indicados na lista "não registrar" (disponível em www.fstrf.org), todos os
ARVs e todas as medicações concomitantes.
3. A adesão será medida através do questionário padronizado do IMPAACT sobre adesão (consulte o MOP para obter mais detalhes do questionário).
INSTRUÇÕES IMPORTANTES sobre avaliações de virologia e notas de rodapé 6-12: Após o primeiro resultado negativo do teste de anticorpo de
HIV-1 de um participante, todas as amostras coletadas para virologia na próxima consulta agendada serão enviadas para testes de virologia especificado
pelo protocolo em laboratórios centrais designados; neste ponto específico do cronograma, não haverá realização de avaliações de virologia em
laboratórios locais.
6. Deve ser realizado em um laboratório certificado pela CLIA (centros dos EUA) ou por um laboratório certificado pela VQA DAIDS (centros fora dos
EUA). Guardar plasma extra para envio para o laboratório central designado para realização do ELISA de 3ª geração e Western blot. Veja também
nota de rodapé 8 e a instrução importante, acima.
7. As amostras de DNA-HIV serão armazenadas e enviadas ao laboratório central designado (veja também nota 8 e a instrução importante, acima).
8. O teste de anticorpo de HIV-1 por ELISA ou o teste rápido serão feitos no local em tempo real para testar um anticorpo negativo; depois do primeiro
teste negativo de anticorpo de participante obtido no laboratório local, todas as amostras de virologia coletadas na próxima consulta agendada serão
enviadas ao laboratório central designado.
9. O PCR de DNA digital de gota será usado como teste adicional para persistência viral de HIV e para futura avaliação dos participantes em remissão. A
amostra será armazenada e enviada em lote ao laboratório central de patogênese designado. Veja também nota de rodapé 8 e a instrução importante,
acima.
10. Coletar 8 ml em crianças com < 3 anos de idade e 10 ml em crianças com ≥ 3 a 4 anos de idade. A amostra de vírus competente para replicação será
usada para testes adicionais para persistência viral e o RNA-HIV de cópia única será feito nos participantes avaliados para remissão. As amostras serão
processadas em tempo real, com envio durante a noite nos centros dos EUA. Nos centros fora dos EUA, as amostras serão criopreservadas para envio
em lote. As amostras serão enviadas ao laboratório central de patogênese designado. Veja também nota de rodapé 8 e a instrução importante, acima.
IMPAACT P1115
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ANEXO II-C
NOTAS DE RODAPÉ
11. Amostra será armazenada para futuros testes para identificar fatores hospedeiros e virais associados à remissão do HIV-1 no contexto da terapia muito
precoce, incluindo o genótipo de resistência ao medicamento, sequenciamento viral, e se a remissão foi alcançada, quantificação de DNA para
identificar o ponto de tempo quando o vírus foi eliminado. A amostra será enviada em lote ao laboratório central de patogênese designado. Veja
também nota de rodapé 8 e a instrução importante, acima.
12. O DBS de virologia nas consultas de acompanhamento será utilizado para a futura sequenciamento viral e para avaliar fatores hospedeiros e virais
associados à remissão de HIV-1 no contexto da terapia precoce. A amostra será enviada em lote ao laboratório central de patogênese designado. Veja
também nota de rodapé 8 e a instrução importante, acima.
específicas do HIV-1 pelos ensaios de citocinas intracelulares) e ativação de células T (%CD8/CD38/DR) como marcadores para controle de
replicação e da remissão do HIV-1. Nos laboratórios que participam do programa de teste de proficiência de criopreservação IQA e têm capacidade para
armazenamento de amostra em LN2 ou a -150ºC antes do envio, o plasma e o PBMC viavelmente criopreservado serão armazenadas e enviadas em lote ao
laboratório de imunologia central designado.
14. As exposições a LPV/r ± NVP serão medidas usando DBS em papel de filtro. As amostras serão enviadas ao laboratório central de farmacologia
designado.
Notas:
b. Para todas as amostras DBS, consulte o SOP da ACTG/IMPAACT sobre processamento de amostras de sangue seco (LTC-SOP-55 v2.0) para a
coleta, embalagem, procedimentos de armazenamento e transporte.
A equipe do P1115 adotou a recomendação do NIH para limites de coleta de sangue infantil de 5 ml/kg em um único dia e um limite de 9,5 ml/kg em
qualquer período de 8 semanas. Consulte abaixo a lista de prioridades de coleta de sangue. Todos os centros devem respeitar as limitações locais do CRI.
1. Virologia (exceto plasma armazenado e PBMC, veja n º 7 abaixo) - se a coleta de sangue for insuficiente, não coletar amostra de vírus competente para
replicação
2. CD4
3. Farmacocinética
4. Hematologia
5. Química:
6. Imunologia
7. Plasma armazenado e PBMC
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ANEXO II-D
Histórico2
Exame
físico3
Semana 8
(± 1
semana)
X
Semana 12
(± 2
semanas)
X
Semana 16
(± 2
semanas)
X
X
X
X
X
X
3 ml
3 ml
Semana 1
(± 2 dias)
Semana 2
(± 2 dias)
Semana 3
(± 2 dias)
Semana 4
(± 2 dias)
X
X
X
X
X
X
X
X
3 ml
3 ml
3 ml
CD44
1 ml
PCR RNA-HIV5
armazenada7
RNA-HIV de cópia única
armazenado8
Vírus competente para replicação9
3 ml
2 ml
Respostas imunológicas
específicas do HIV11
SANGUE TOTAL
X
Semana 6
(± 1
semana)
X
Entrada na
Etapa 31
1 ml
3 ml
1 ml
3 ml
2 ml
3 ml
2 ml
2 ml
5 ml
5 ml
5 ml
5 ml
3 ml
3 ml
3 ml
3 ml
3 ml
21 ml
3 ml
6 ml
3 ml
12 ml
3 ml
6 ml
4 ml
15 ml
IMPAACT P1115
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ANEXO II-D
ETAPA 3 (continuação): INTERRUPÇÃO DE ART
Semana 24
(± 4
semanas)
Semana 32
(± 4
semanas)
Semana 40
(± 4
semanas)
Semana 48
(± 4
semanas)
Semana 60, depois a cada 12
semanas até os 5 anos de idade
(± 6 semanas)
Descontinuação
precoce12
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
CD4
1 ml
1 ml
1 ml
1 ml
1 ml
1 ml4
VIROLOGIA
PCR RNA-HIV5
CLÍNICO
Histórico2
físico3
Exame
LABORATÓRIO
3 ml
3 ml
3 ml
3 ml
3 ml
3 ml
armazenada7
RNA-HIV de cópia única armazenado8
Vírus competente para replicação9
2 ml
2 ml
2 ml
2 ml
2 ml
2 ml
2 ml
2 ml
2 ml
2 ml
5 ml
5 ml
5 ml
5 ml
5 ml
5 ml
5 ml9a
3 ml
3 ml
3 ml
3 ml
IMUNOLOGIA
Respostas imunológicas específicas do
HIV armazenado11
SANGUE TOTAL
3 ml
3 ml
3 ml11a
24 ml
24 ml
24 ml
16 ml
3 ml
9 ml
3 ml
8-9 ml
IMPAACT P1115
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ANEXO II-D
NOTAS DE RODAPÉ
1. As semanas de consulta irão reiniciar na Semana 0 na entrada na Etapa 3 (Data da Entrada na Etapa 3 = Dia 0). A ART será descontinuada após a
coleta de sangue na Entrada na Etapa 3.
2. O histórico de intervalo (na Entrada na Etapa 3, histórico da última consulta na Etapa 2) deve incluir a data de interrupção da amamentação, histórico
clínico (diagnóstico, sinais e sintomas), ARVs e outros medicamentos concomitantes. Todo o histórico deve ser registrado em documentos-fonte. As
seguintes informações devem ser registradas em formulários de relato de caso: todos os sinais e sintomas de Grau ≥ 3, todos os diagnósticos, exceto
aqueles registrados na lista de "não registrar" (disponível em www.fstrf.org), todos os ARVs (infantil e materno, se estiver em amamentação) e todos
os medicamentos concomitantes.
4. O CD4 não é necessário na Interrupção Precoce se foi feito teste anterior dentro do período de 12 semanas da consulta.
EUA). Se o RNA-HIV for ≥ LOD, um RNA de confirmação deve ser repetido assim que possível. Se o RNA de repetição estiver ≥ LOD, o
participantes entrará na Etapa 4 – Reintrodução da ART (Anexo II-E) logo que possível, mas o mais tardar até 2 semanas depois de o resultado estar
disponível.
6. A amostra será armazenada e enviada em lote ao laboratório central de patogênese designado para futuros testes.
7. A amostra de PCR de DNA digital de gota será usado como teste adicional para persistência viral de HIV e para futura avaliação dos participantes em
remissão. A amostra será armazenada e enviada em lote ao laboratório central de patogênese designado.
8. Amostra será armazenada para futura avaliação de indivíduos em remissão. As amostras serão enviadas ao laboratório central de patogênese
designado.
9. Amostra de vírus competente para replicação será usada para testes adicionais sobre persistência viral. A amostra na Entrada da Etapa 3 não é
necessária se a amostra tiver sido coletada na Etapa 2 até 30 dias após a visita. Coletar 5 ml em crianças com < 3 anos de idade e 10 ml em crianças
com ≥ 3 a 5 anos de idade. Para os centros dos EUA, as amostras serão processadas em tempo real, com a expedição durante a noite. Nos centros fora
dos EUA, as amostras serão criopreservadas para envio em lote. As amostras serão enviadas ao laboratório central de patogênese designado.
a. Começando na Semana 72, coletar em consultas alternadas (ou seja, a cada 24 semanas) até os 5 anos de idade.
10. Amostras armazenadas para futuros testes para identificar fatores hospedeiros e virais associados à remissão do HIV-1 no contexto da terapia muito
precoce, incluindo o genótipo de resistência ao medicamento, sequenciamento viral, e se a remissão foi alcançada, quantificação de DNA para
identificar o ponto de tempo quando o vírus foi eliminado. As amostras serão enviadas ao laboratório central de patogênese designado.
IMPAACT P1115
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ANEXO II-D
NOTAS DE RODAPÉ
específicas do HIV-1 pelos ensaios de citocinas intracelulares) e ativação de células T (%CD8/CD38/DR) após a interrupção do tratamento como
marcadores para controle de replicação e da remissão do HIV-1. Nos laboratórios que participam do programa de teste de proficiência de
criopreservação IQA e têm capacidade para armazenamento de amostra em LN2 ou a -150ºC antes do envio, o plasma e o PBMC
viavelmente criopreservado serão armazenados e enviados em lote ao laboratório de imunologia central designado.
a. Começando na Semana 60, coletar em consultas alternadas (ou seja, a cada 24 semanas) até os 5 anos de idade.
Nota: Para todas as amostras armazenadas, consulte o LPC para instruções de processamento, armazenamento e transporte.
1. Virologia
2. CD4
3. Imunologia
IMPAACT P1115
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ANEXO II-E
ETAPA 4 - REINTRODUÇÃO DA ART
Semana 1
Semana 3
Semana 16, Semana 24, depois
Semana Semana Semana Semana
Entrada (± 2 dias) Semana (± 2 dias) Semana
depois a cada 4 a cada 12 semanas Descontinuação
6
8
10
12
na Etapa contato
2
contato
4
semanas, até a
até os 5 anos
Pre(± 1
(± 1
(± 1
(± 1
1
4
pelo
(± 2 dias)
pelo
(± 2 dias)
supressão viral
de idade
coce14
semana) semana) semana) semana)
telefone
telefone
(± 1 semana)13
(± 6 semanas)
CLÍNICO
Histórico2
X
Exame físico3
X
Adesão4
LABORATÓRIO
Hematologia5
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
0,5 ml
0,5 ml
0,5 ml
0,5 ml5a
Química6
1 ml
1 ml
1 ml
1 ml6a
CD4
1 ml
1 ml
1 ml
1 ml
3 ml
3 ml
VIROLOGIA
PCR RNA-HIV7
Genotipagem de resistência
aos medicamentos
armazenada8
armazenada9
Vírus competente para
replicação10
DBS de virologia
armazenada11
IMUNOLOGIA
Respostas imunológicas
específicas do HIV
armazenado12
SANGUE TOTAL
3 ml
3 ml
3 ml
3 ml
2 ml8a
3 ml
3 ml
3 ml
2 ml8b
2 ml8b
2 ml8b
2 ml
3 ml
2 ml8b
2 ml
2 ml
5 – 10 ml10a
0,25 ml
0,25 ml
0,25 ml
3 ml
10,75
ml
3 ml12a
3 ml
4,5 ml
5 ml
3-5 ml
3-5 ml
7,759,75 ml
3 ml
6,25-20,75 ml
4-6 ml
IMPAACT P1115
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ANEXO II-E
NOTAS DE RODAPÉ
ETAPA 4 - REINTRODUÇÃO DA ART
1. As semanas de consulta irão reiniciar na Semana 0 na entrada na Etapa 4 (Data da Entrada na Etapa 4 = Dia 0).
2. O histórico de intervalo (na Entrada na Etapa 4, histórico desde a última consulta na Etapa 3) deve incluir histórico clínico (diagnóstico, sinais e
sintomas), ARVs e outros medicamentos concomitantes. Todo o histórico deve ser registrado em documentos-fonte. As seguintes informações devem
ser registradas em formulários de relato de caso: todos os sinais e sintomas de Grau ≥ 3, todos os sinais e sintomas (independentemente do grau) que
levam a uma mudança de regime ARV (qualquer alteração de qualquer ARV), todos os diagnósticos, exceto os indicados na lista "não registrar"
(disponível em www.fstrf.org), todos os ARVs e todas as medicações concomitantes.
4. A adesão será medida através do questionário padronizado do IMPAACT sobre adesão (consulte o MOP para obter mais detalhes do questionário).
a. Realizar a cada 24 semanas começando na Semana 24.
a. Realizar a cada 24 semanas começando na Semana 24.
EUA).
8. A amostra será armazenada para testes futuros.
a. A amostra coletada na Entrada será armazenada e no final do estudo usada para testar se ocorre nova supressão viral após a reintrodução da ART
para avaliar mutações de resistência ao medicamento no regime.
b. Coletar as amostras se RNA-HIV for > 1.000 cópias/ml na consulta anterior. O teste deve ser feito em um laboratório local, se houver capacidade.
Se o laboratório local não puder realizar o teste, a amostra será enviada em tempo real para o laboratório patogênese central designado.
9. A amostra de PCR de DNA digital de gota será usada como teste adicional para persistência viral de HIV. A amostra será armazenada e enviada em
lote ao laboratório central de patogênese designado.
10. Amostra de vírus competente para replicação será usada para testes adicionais sobre persistência viral. Na Semana 24, coletar 5 ml em crianças com <
3 anos de idade e 10 ml em crianças com ≥ 3 a 5 anos de idade, depois a cada 24 semanas. As amostras serão processadas em tempo real, com envio
durante a noite nos centros dos EUA. Nos centros fora dos EUA, as amostras serão criopreservadas para envio em lote. As amostras serão enviadas ao
laboratório central de patogênese designado.
a. Começando na Semana 48, depois a cada 24 semanas até os 5 anos de idade.
11. O DBS de virologia será utilizado para futuros estudos de sequenciamento viral. A amostra será enviada em lote ao laboratório central de patogênese
designado.
IMPAACT P1115
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ANEXO II-E
NOTAS DE RODAPÉ
ETAPA 4 - REINTRODUÇÃO DA ART ANEXO II-E
específicas do HIV-1 pelos ensaios de citocinas intracelulares) e ativação de células T (%CD8/CD38/DR) após a interrupção do tratamento como
marcadores para controle de replicação e da remissão do HIV-1. Nos laboratórios que participam do programa de teste de proficiência de
criopreservação IQA e têm capacidade para armazenamento de amostra em LN2 ou a -150ºC antes do envio, o plasma e o PBMC
viavelmente criopreservado serão armazenadas e enviadas em lote ao laboratório de imunologia central designado.
a. Começando na Semana 48, depois a cada 48 semanas até os 5 anos de idade.
13. Se o PCR de RNA-HIV não for < LOD na Semana 12, fazer as consultas do estudo a cada 4 semanas para o monitoramento contínuo da carga viral.
Nessas visitas, o histórico e a adesão também devem ser avaliados. Uma vez que o PCR de RNA-HIV for < LOD, continuar as consultas do estudo a
cada 12 semanas.
Notas:
b. Para todas as amostras DBS, consulte o SOP da ACTG/IMPAACT sobre processamento de amostras de sangue seco (LTC-SOP-55 v2.0) para a
coleta, embalagem, procedimentos de armazenamento e transporte.
1. Virologia
2. CD4
3. Imunologia
4. Hematologia
5. Química:
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
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ANEXO III
TABELA DE TOXICIDADE COMPLEMENTAR PARA CLASSIFICAR A GRAVIDADE DE EVENTOS ADVERSOS
CUTÂNEOS/EXANTEMA DA PELE/DERMATITE
GRAU 1
GRAU 2
Eritema,
com ou sem
prurido
A. Erupção macular eritematosa
difusa ou erupção cutânea
maculopapular ou descamação
seca com ou sem prurido (sem a
presença de quaisquer achados
constitucionais adicionais,
conforme descrito na tabela de
Toxicidades de Grau 3 da
DAIDS)
B. Urticária OU lesões alvo
típicas sem bolhas, vesículas ou
ulcerações nas lesões.
GRAU 3
EXANTEMA/ERUPÇÃO CUTÂNEA/DERMATITE
A. Erupção eritematosa macular ou erupção cutânea maculopapular ou descamação
úmida com ou sem prurido juntamente com alguns dos seguintes achados
constitucionais considerados relacionados ao medicamento do estudo:
2. 5 x AST, ALT LMN ou 2 x a avaliação inicial, se esta for > LMN.
3. febre > 39oC
4. bolhas e/ou vesiculação das erupções cutâneas
5. quaisquer locais de lesões mucosas; OU
B. angioedema; OU
C. dermatite esfoliativa definida como eritema grave espalhado e escalonamento seco da
pele, com linfadenopatia superficial generalizada e qualquer outro achado
constitucional, como febre, perda de peso, hipoproteinemia possivelmente relacionados
ao medicamento do estudo; OU
D. exantema difuso e reações adversas séricas definidas como sintoma clínico complexo
manifestado como febre, linfadenopatia, edema, mialgia e/ou artralgia; OU
GRAU 4
Erupções cutâneas difusas,
geralmente iniciadas na
face, no tronco ou nas
costas, geralmente com
sintomas prodrômicos
comuns com bolhas
cutâneas e
desprendimentos
generalizado da pele
(>10% da superfície
corporal), (sinal de
Nikolski), (SSJ/síndrome
de sobreposição de
necrólise epidérmica tóxica
(NET); NET).
E. erupções cutâneas difusas, geralmente iniciadas na face, no tronco ou nas costas,
geralmente com sintomas prodrômicos e um dos seguintes:
1. bolhas cutâneas, por vezes confluentes com desprendimento generalizado da
pele (<10% de superfície corporal), (sinal de Nikolski) (síndrome de StevensJohnson, SSJ)
2. dois ou mais locais anatomicamente distintos de erosão mucosa ou ulceração
sem outro causador.
Para todas as experiências adversas de erupções cutâneas/exantemas/dermatites de Grau 3 e 4, recomenda-se veementemente documentar com fotografias o exantema.
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
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ANEXO IV-A
DIVISÃO DE AIDS (DAIDS) DO
INTERNATIONAL MATERNAL PEDIATRIC ADOLESCENT AIDS CLINICAL TRIALS
GROUP (GRUPO INTERNACIONAL DE ESTUDOS CLÍNICOS SOBRE AIDS MATERNA,
PEDIÁTRICA E ADOLESCENTE - IMPAACT)
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO PARA AMOSTRA
CRIANÇA: COORTE 1 / ETAPA 1
P1115: Tratamento intensivo muito precoce de crianças infectadas por HIV para atingir a
remissão do HIV:
Versão 1.0, datada de 12 de março de 2014
INTRODUÇÃO
Você está sendo solicitado a permitir que seu bebê participe deste estudo de pesquisa, pois seu
teste do Vírus de Imunodeficiência Humana (HIV), que causa a AIDS, foi positivo, e seu bebê
pode estar infectado com o vírus. Este estudo é patrocinado pelos National Institutes of Health Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos - NIH). O médico responsável pelo estudo
neste centro é (inserir o nome do Pesquisador principal). Antes de decidir se deseja que seu bebê
participe do estudo, queremos he passar mais informações sobre o estudo.
Este é documento um termo de consentimento livre e esclarecido. Fornece informações sobre o
estudo. A equipe do estudo discutirá as informações com você. Você deve ficar totalmente à
vontade para fazer perguntas a qualquer momento. Se concordar em permitir que seu bebê
participe do estudo, você será solicitado a assinar este termo. Você receberá uma cópia deste
documento para armazenamento.
POR QUE ESTE ESTUDO ESTÁ SENDO REALIZADO?
O objetivo deste estudo é descobrir se o uso precoce de medicamentos anti-HIV (ARVs) em até
48 horas após o nascimento pode proporcionar aos bebês infectados com HIV o controle do vírus
HIV de tal modo que não possa ser detectado no sangue. Por enquanto, quando as crianças com
HIV começam a tomar ARVs, geralmente precisam continuar tomando para o resto da vida. Nos
recém-nascidos que começam a tomar ARVs logo após o nascimento, pode ser possível parar de
tomar ARVs futuramente e permanecer saudável. Isso foi visto apenas em um bebê até agora.
Este estudo está sendo feito para descobrir se isso também pode acontecer com outros bebês que
iniciam o uso de medicamentos anti-HIV logo após o nascimento. Este estudo também busca os
níveis de ARVs que sejam seguros e funcionem bem para os bebês.
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
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O QUE SEU BEBÊ PRECISA FAZER PARA PARTICIPAR DESTE ESTUDO?
Este estudo possui quatro etapas. Agora, você está sendo solicitado a permitir que seu filho
participe apenas da Etapa 1. Esta etapa é para os bebês cujas mães têm HIV e ainda não se sabe
se seus filhos também têm o vírus. O estudo fará o teste para confirmar se seu bebê tem HIV.

Se seu bebê NÃO tiver HIV, ele ficará na Etapa 1 do estudo durante apenas 4 semanas.

Se seu bebê TIVER HIV, você será solicitado a permitir que seu bebê participe das Etapas 2,
3 e 4. Essas etapas serão explicadas a você separadamente e você deverá assinar outro termo
de consentimento livre e esclarecido para que seu bebê participe. Uma folha de informações
sobre as Etapas 2, 3 e 4 está anexada a este documento.
O resto do documento explica a Etapa 1, que engloba 4 consultas. Se você permitir que seu bebê
participe, a primeira consulta (Entrada) continuará hoje. As outras 3 consultas serão nas semanas
1, 2 e 4. Cada consulta durará entre 1-2 horas.
Na Consulta de Entrada
 Você será questionado sobre a saúde, os medicamentos e a alimentação do seu bebê.
 Seu bebê fará um exame físico.
 Serão coletadas cerca de 2 colheres de chá (10 ml) do sangue do seu bebê:
o exames de infecção por HIV e quantia de HIV no sangue. Para esses exames, o sangue
será coletado duas vezes, com pelo menos uma hora de intervalo, nas primeiras 48 horas
após o nascimento.
o Exames rotineiros de segurança. Esses exames verificam problemas nos glóbulos brancos
(leucócitos) e glóbulos vermelhos (eritrócitos) e no fígado do seu filho - problemas que
podem ser efeitos colaterais dos ARVs.
o Outros exames relacionados ao HIV.
 Você receberá ARVs para seu bebê e instruções sobre como administrá-los. Os ARVs
incluirão nevirapina e outros dois ARVs. A equipe do estudo irá explicar onde conseguir as
ARVs e se seu plano de saúde precisará pagar por elas. [Notas aos centros: Este parágrafo
pode ser modificado para refletir a prescrição e entrega normal de ARV de acordo com a
prática do centro; note, entretanto, que os ARVs fornecidos nesta etapa não são
considerados medicamentos do estudo e devem ser obtidos de fontes fora do estudo.]
Nas Consultas da Semana 1 e 2
 Será coletado menos de uma colher de chá (3,4 ml) de sangue do seu bebê para que se façam
exames rotineiros de segurança e testes relacionados ao HIV. Também será feito um exame
sobre a quantidade de nevirapina no sangue.
Os resultados dos primeiros testes do seu filho sobre infecção por HIV devem ficar prontos na
consulta da Semana 2.
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
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Se seu filho não tiver HIV, os ARVs iniciados na Consulta de Entrada serão interrompidos e os
ARVs geralmente dados aos bebês para evitar a infecção pelo vírus serão fornecidos. A equipe
do estudo irá explicar sobre essa mudança. Seu bebê terá mais uma consulta do estudo na
Semana 4 e depois será retirado do estudo.
Se seu bebê tiver HIV, as Etapas 2, 3 e 4 do estudo lhe serão explicadas e você será solicitado a
assinar outro termo de consentimento livre e esclarecido para permitir que seu filho participe
dessas etapas. Caso concorde, seu filho entrará na Etapa 2 perto da consulta da Semana 2 (a
consulta da Semana 4 da Etapa 1 não será feita).
Na consulta da Semana 4
 Será coletado menos de meia colher de chá de sangue de seu bebê somente se os exames
rotineiros de segurança feitos na Semana 2 mostrarem resultados anormais. Se não, não
haverá coleta de sangue.
 A equipe do estudo irá encaminhá-lo a outras fontes de cuidado para seu bebê fora do estudo,
incluindo fontes de ARVs e testes de HIV. Mesmo que se descubra neste estudo que seu bebê
não tem HIV, ele poderá ainda obter resultado positivo posteriormente, e é importante que
ele faça o teste novamente com 6 semanas de vida.
TESTE GENÉTICO
Alguns dos exames de sangue feitos neste estudo analisarão como os genes do seu bebê (DNA)
afetam a sua resposta ao HIV e aos ARVs. Os pesquisadores não entrarão em contato com você
nem com o médico regular do seu filho para informar os resultados desses exames. Isso ocorre
porque esses exames geralmente são feitos com procedimentos experimentais, e os resultados
não devem ser usados para a tomada de decisões sobre a saúde do seu bebê. Entretanto, se os
pesquisadores decidirem que o resultado é uma informação importante sobre a saúde do seu
bebê, o médico do estudo será notificado. Caso queira ser contactado para receber esse tipo de
informação, notifique a equipe do estudo sobre quaisquer alterações em seu endereço e telefone.
Você pode decidir não querer que o sangue do seu bebê seja usado para teste genético. Seu bebê
ainda poderá participar deste estudo, mesmo que você tome essa decisão. Leia com atenção a
declaração abaixo e marque suas iniciais no espaço apropriado fornecido.
Permito que o sangue do meu bebê seja usado para testes genéticos, incluindo testes genéticos
futuros, como parte deste estudo.
____________ Sim
____________ Não
____________ Data
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ARMAZENAMENTO DE SANGUE PARA USO FUTURO
Para os centros NICHD:
Parte do sangue coletado do seu bebê para este estudo será armazenado para teste em uma data
posterior como parte deste estudo. Esse sangue pode ser armazenado e testado em laboratórios
especiais nos EUA e em outros países fora do(a) [inserir país do centro]. Há um termo de
consentimento livre e esclarecido separado para explicar esse assunto e obter seu consentimento.
Para os centros NIAID:
Parte do sangue do seu bebê coletado para este estudo será armazenado (com os protetores
normais de identidade) e usados para futuras pesquisas aprovadas pelo IMPAACT e relacionadas
ao HIV. Na Etapa 1 do presente estudo, até uma colher de chá (5 ml) de sangue será coletado
para este fim.
As amostras do seu bebê serão armazenadas e testadas em laboratórios especiais nos EUA ou em
outros países fora do(a) [inserir país do centro]. Apenas pesquisadores aprovados terão acesso a
elas. As pessoas que trabalham no laboratório também terão acesso a amostras do seu bebê para
acompanhá-las. Essas pessoas não terão informações que identificam diretamente o seu bebê. As
amostras do seu bebê não serão vendidas ou usadas diretamente para a fabricação de produtos
comerciais. Todos os estudos de investigação propostos utilizando amostras do seu bebê serão
revistos pelo National Institutes of Health (NIH). Não há limite de tempo de armazenamento das
amostras do seu bebê.
Os pesquisadores não entrarão em contato com você nem com o médico regular do seu bebê para
informar os resultados desses futuros exames. Isso ocorre porque os exames de pesquisa
geralmente são feitos com procedimentos experimentais, e os resultados não devem ser usados
para a tomada de decisões sobre a saúde do seu bebê. Entretanto, se os pesquisadores decidirem
que o resultado é uma informação importante sobre a saúde do seu bebê, o médico do estudo será
notificado. Caso queira ser contactado para receber esse tipo de informação, notifique a equipe
do estudo sobre quaisquer alterações em seu endereço e telefone.
Você pode decidir não querer que as amostras do seu bebê sejam usadas para futuras pesquisas.
Seu bebê ainda poderá participar deste estudo, mesmo que você tome essa decisão. Você também
pode retirar a qualquer momento o consentimento para armazenar e utilizar futuramente as
amostras do seu bebê. Se você retirar o seu consentimento, as amostras armazenadas serão
destruídas.
Leia com atenção a declaração abaixo e marque suas iniciais no espaço apropriado fornecido.
Permito que as amostras de sangue do meu bebê sejam armazenadas para uso em futuras
pesquisas aprovadas pelo IMPAACT e relacionadas ao HIV.
__________ Sim
__________ Não
__________ Data
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QUANTOS BEBÊS PARTICIPARÃO DESTE ESTUDO?
Espera-se que cerca de 440 bebês participem da Etapa 1 deste estudo.
POR QUANTO TEMPO MEU BEBÊ PARTICIPARÁ DESTE ESTUDO?
Os bebês ficarão na Etapa 1 do estudo até 4 semanas.
POR QUE O MÉDICO TIRARIA O SEU BEBÊ DO ESTUDO ANTES DO FINAL?
O médico do estudo pode precisar tirar seu bebê da Etapa 1 antes do final deste estudo e sem a
sua permissão pelos motivos listados abaixo. Caso isso aconteça, nenhuma outra informação será
coletada e nenhuma outra consulta de estudo ou teste laboratorial será feito.




Você não está infectada com o HIV.
Seu filho não vem mais à clínica para as consultas do estudo.
O médico do estudo determina que continuar participando do estudo pode prejudicar a saúde
ou o bem-estar do seu bebê.
O estudo é cancelado pela rede IMPAACT, os National Institutes of Health, o Office for
Human Research Protections, o Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, o Comitê de
Revisão Institucional (CRI) ou o Comitê de Ética (CE) ou outras agências governamentais. O
CRI/CE é uma comissão que vigia a segurança e os direitos dos participantes da pesquisa.
QUAIS SÃO OS RISCOS DO ESTUDO?
A coleta de sangue pode causar algum desconforto, sangramento ou hematomas onde a agulha
penetrar no organismo. Um pequeno coágulo de sangue pode formar-se no local onde o sangue
foi retirado ou pode ocorrer inchaço na área. Existe um pequeno risco de pequena infecção no
local da coleta de sangue. Os exames de sangue também podem ser feitos por punção. O exame
por punção pode causar algum desconforto, sangramento, ou hematomas no local da punção.
Existe um pequeno risco de infecção no local da punção.
Os bebês na Etapa 1 deste estudo receberão uma combinação de três antirretrovirais, incluindo a
nevirapina e outros dois ARVs escolhidos pelo médico do seu bebê. Os três ARVs serão
iniciados mais cedo do que o habitual (antes que seu bebê tenha infecção por HIV confirmada) e
a nevirapina será dada em uma dose mais elevada do que o habitual. Esta dosagem pode causar
mais efeitos colaterais. Alguns dos possíveis efeitos colaterais da nevirapina estão indicados
abaixo. A equipe do estudo irá conversar sobre isso com você. Também informarão sobre os
efeitos colaterais de outros ARVs que seu bebê receber. Apresente à equipe do estudo qualquer
dúvida que possa ter sobre os ARVs e seus possíveis efeitos colaterais.
Nevirapina (NVP, Viramune®)
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.
Esta é a lista de efeitos colaterais graves ou comuns que têm uma relação conhecida ou possível
com a nevirapina. Esta não é uma lista completa de todos os efeitos colaterais.
Os seguintes efeitos colaterais graves têm sido associados ao uso da nevirapina:
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Lesão hepática grave, que pode resultar em morte e é frequentemente associada a uma erupção
cutânea. As pessoas que tiverem testes de função hepática anormais antes de iniciar a nevirapina
e que tiverem hepatite B ou C ativa ou infecção também têm maior risco de danos ao fígado.
Se seu bebê estiver desenvolvendo danos no fígado, ele pode ter uma ou mais das seguintes
opções:
 Fadiga
 Sensação geral de doença ou semelhantes as sensações da gripe
 Perda de apetite
 Náusea
 Fezes pálidas
 Urina escura
 Amarelamento da pele ou do branco dos olhos
 Desconforto hepático e testes de função hepática anormais
Reações de hipersensibilidade ("reação alérgica") podem ocorrer. Essas reações são raramente
fatais. Os sintomas que seu bebê pode ter são erupção cutânea, febre, cansaço, dores musculares
ou articulares, sensação semelhante à gripe, bolhas, feridas na boca, inchaço facial, olhos
vermelhos e irritação nos olhos, sensação geral de mal-estar e/ou danos no fígado descritos
acima, problemas renais, e/ou alterações nos níveis de glóbulos brancos.
Ruptura muscular que causa dores nos músculos tem sido observada em algumas pessoas que
têm reações dermatológicas e/ou hepáticas associadas à nevirapina.
A erupção cutânea é o efeito colateral mais comum associado à nevirapina. A maioria das
erupções ocorre logo no início do tratamento. A erupção pode ser grave e raramente pode causar
a morte.
O risco de desenvolver qualquer um dos efeitos colaterais graves acima listados é maior durante
os primeiros meses de tratamento, mas também podem ocorrer mais tarde. Se seu filho
desenvolver algum dos efeitos colaterais acima listados, não importa há quanto tempo estiver
recebendo nevirapina, você deve contactar a equipe do estudo imediatamente antes de
administrar a próxima dose. O médico do estudo irá instruí-lo sobre o que fazer a seguir. Se você
e o médico do estudo decidirem parar o tratamento do seu bebê por causa de lesão hepática,
hipersensibilidade ou reações cutâneas graves, ele nunca mais deverá tomar nevirapina.
Além dos efeitos colaterais graves acima listados, os efeitos colaterais adicionais incluem:
 Febre
 Dor de cabeça
 Problemas no estômago (náusea, vômito)
PARTICIPAR DESTE ESTUDO TRAZ BENEFÍCIOS?
Este estudo pode não trazer nenhum benefício direto para o seu bebê. As informações obtidas
neste estudo podem ajudar outras pessoas infectadas com o HIV.
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QUE OUTRAS OPÇÕES, ALÉM DO ESTUDO, MEU BEBÊ TEM?
Você pode optar por não permitir que seu bebê participe deste estudo. Você pode retirar seu bebê
deste estudo a qualquer momento. Converse com a equipe do estudo sobre outras opções
disponíveis para o seu bebê. Independente da sua decisão de participação ou não no estudo, a
equipe do estudo vai falar sobre outras fontes de cuidados relacionados com o HIV disponíveis
para você e seu bebê.
O QUE ACONTECE SE SEU BEBÊ SOFRER ALGUM DANO?
Se seu bebê sofrer algum dano em decorrência da participação no estudo, ele receberá
imediatamente o tratamento adequado. Os custos desse tratamento serão pagos por você ou por
seu plano de saúde. Não há nenhuma política de indenização, nem pela instituição nem pelos
National Institutes of Health. Você não está renunciando a nenhum de seus direitos legais ao
assinar este termo de consentimento livre e esclarecido. [Notas aos centros: Este parágrafo
pode ser alterado para refletir as políticas e procedimentos institucionais do seu centro, mas a
declaração referente à indenização pelo NIH não deve ser alterada.]
E O SIGILO?
Centros nos EUA:
Serão feitos esforços para manter confidenciais as informações pessoais do seu bebê, mas não
podemos garantir confidencialidade absoluta. As informações pessoais do seu bebê podem ser
divulgadas, se exigido por lei. Nenhuma publicação deste estudo usará o nome do seu bebê nem
irá identificá-lo.
Para ajudar a proteger a privacidade do seu bebê, solicitamos um Certificado de
Confidencialidade dos National Institutes of Health. Com esse Certificado, os pesquisadores não
podem ser forçados a divulgar informações que possam identificar o seu bebê, mesmo mediante
intimação de qualquer tribunal local, estadual ou federal nas esferas cível, criminal,
administrativa, legislativa ou outras. Os pesquisadores usarão o certificado para resistir a
quaisquer exigências de informações que possam identificar o seu bebê, exceto nos casos
explicados a seguir. O certificado não pode ser usado para a recusa de requisições feitas por
funcionários do governo norte-americano para obtenção de informações usadas para fins de
auditoria ou avaliação de projetos financiados pelo governo federal ou informações que precisem
ser divulgadas para atender às exigências da agência regulatória dos EUA, a Food and Drug
Administration (FDA).
Você deve compreender que o Certificado de Confidencialidade não impede você ou um
integrante de sua família de divulgar voluntariamente informações sobre seu bebê ou sobre sua
participação na pesquisa. Se uma empresa de seguros, um empregador ou outras partes
obtiverem o seu consentimento por escrito para receber informações desse projeto de pesquisa,
os pesquisadores não usarão o Certificado de Confidencialidade para preservar essas
informações.
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Os registros do seu bebê no estudo podem ser revistos pelo Office for Human Research
Protections, Food and Drug Administration, National Institutes of Health, CRI/CE local (inserir
o nome do CRI/CE local), a equipe do estudo, os monitores de estudo, as empresas farmacêuticas
que apoiam o estudo e seus representantes.
Centros fora dos EUA:
Serão feitos esforços para manter confidenciais as informações pessoais do seu bebê. Não
podemos garantir absoluta confidencialidade. As informações pessoais do seu bebê podem ser
Os registros do seu bebê no estudo podem ser revistos pelas agências norta-americanas Office for
Human Research Protections, Food and Drug Administration, National Institutes of Health,
(inserir autoridades reguladoras e/ou governamentais locais, se aplicável) CRI/CE local (inserir
que apoiam este estudo e seus representantes.
QUAIS SÃO OS CUSTOS ENVOLVIDOS?
Não há custo para as visitas do seu bebê no estudo, exames ou exames de sangue. [Notas aos
centros: esta declaração pode ser modificada conforme necessário para o seu centro.]
Sua participação neste estudo pode resultar em custos adicionais para você e para o seu plano de
saúde. Em alguns casos, e em algumas localidades, é possível que seu plano de saúde não cubra
esses custos, porque seu bebê está participando do estudo de pesquisa. [Notas aos centros: a
informação sobre o seguro pode ser excluída caso não seja relevante para o seu centro.]
QUAIS SÃO OS DIREITOS DO SEU BEBÊ COMO PARTICIPANTE DE PESQUISA?
A participação neste estudo é totalmente voluntária. Você pode optar por não permitir que seu
bebê participe deste estudo, ou pode tirar seu bebê do estudo a qualquer momento. Sua decisão
não terá qualquer impacto sobre a participação do seu bebê em outros estudos realizados pelos
National Institutes of Health e não resultará em qualquer penalidade ou perda de benefícios a que
seu bebê tem direito.
Você será informado de quaisquer dados, do estudo em questão ou de outros estudos, que
possam afetar a saúde e bem-estar de seu bebê ou a sua vontade de permitir que seu bebê
continue no estudo. Se quiser conhecer os resultados deste estudo, quando estiverem disponíveis,
avise a equipe do estudo.
O QUE DEVO FAZER SE TIVER DÚVIDAS OU DIFICULDADES?
Se você tiver alguma dúvida sobre este estudo ou algum dano decorrente do estudo, entre em
contato com:
 nome do pesquisador ou outros integrantes da equipe do estudo
 número de telefone do contato acima
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Se quiser fazer qualquer pergunta sobre os direitos de seu bebê como participante de pesquisa,
entre em contato com:
 nome ou cargo do responsável no Conselho de Revisão Institucional (IRB) ou outro setor
competente no centro
PÁGINA DE ASSINATURAS
Se você leu este termo de consentimento livre e esclarecido (ou este termo foi explicado a você),
todas as suas perguntas foram respondidas e você concorda em com a participação do seu bebê
no estudo em questão, por favor, assine abaixo.
Nome do participante (em letra de forma)
Nome do pai ou responsável legal
(extenso)
Pai ou responsável legal
Assinatura
Data
Equipe de condução do estudo
Assinatura da Equipe do Estudo
Data
Assinatura da testemunha
Data
Nome do processo de consentimento (extenso)
Nome da testemunha
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remissão do HIV:
BREVE INFORMAÇÃO SOBRE AS ETAPAS 2, 3 E 4
Esta folha é somente para sua informação e não obtém o consentimento livre e esclarecido para
as etapas 2, 3 e 4.
Se você permitir que seu bebê participe da Etapa 1 deste estudo, ele fará as consultas do estudo
nas próximas duas semanas. Se seu bebê tiver HIV, você será solicitado a permitir que seu bebê
participe das Etapas 2, 3 e 4 do estudo. As Etapas 2, 3 e 4 serão explicadas a você em detalhes e
você será solicitado a assinar um termo de consentimento separado no momento oportuno.
Algumas informações que você deve saber sobre essas etapas são:

Na Etapa 2, os bebês receberão 4 medicamentos anti-HIV (ARVs). Serão feitos exames de
sangue para verificar a saúde do seu filho e a quantidade de HIV no sangue. Se os ARVs
forem administrados em seu bebê conforme instruído, a quantidade de HIV no sangue deve
cair para um nível que não pode ser detectado pelos testes do estudo. Aos 6 meses de idade,
os bebês com HIV não detectado no sangue vão continuar no estudo. Os bebês com HIV
ainda detectados no sangue vão deixar o estudo e serão encaminhados para a continuação de
cuidados e tratamento fora do estudo.

Os bebês que continuarem no estudo irão continuar a tomar ARVs pelo menos até os 2 anos
de idade. Serão feitos exames de sangue para verificar a saúde do seu filho e a quantidade de
HIV no sangue. Entre 2 e 4 anos de idade, o seu bebê pode estar apto a parar de tomar ARVs.
Se seu bebê estiver apto, entrará na Etapa 3. Se não, vai deixar o estudo aos 4 anos e será
encaminhado para receber cuidados e tratamentos fora do estudo.

Os bebês na Etapa 3 vão parar de tomar ARVs. Serão monitorados de perto, inclusive com
verificação da quantidade de HIV no sangue. Se a quantidade de HIV no sangue subir, os
bebês entrarão na Etapa 4 e começarão a tomar ARVs novamente. Caso contrário, vão ficar
na Etapa 3, sem tomar os ARVs. Os bebês nas Etapas 3 e 4 vão ficar no estudo até os 5 anos
de idade.
Nas etapas 2, 3 e 4, seu bebê terá consultas de estudo em que serão feitas perguntas sobre a saúde
, medicamentos e alimentação do seu bebê. Seu bebê fará exames físicos e coleta de sangue para
testes de estudo. Nos primeiros seis meses de cada etapa, as consultas do estudo serão agendadas
a cada 1-4 semanas. Depois disso, as consultas serão agendadas a cada 8-12 semanas.
Apresente à equipe do estudo qualquer dúvida que possa ter sobre este estudo. É importante que
você tenha todas as informações de que precisa para decidir se deseja permitir que seu bebê
participe.
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ANEXO IV-B
CRIANÇA: COORTES 1 e 2 / ETAPAS 2, 3 e 4
remissão do HIV:
INTRODUÇÃO
Você está sendo solicitado a permitir que seu bebê participedeste estudo de pesquisa, pois ele
teve confirmada a infecção por HIV, o vírus que causa a AIDS, e começou a tomar
medicamentos anti-HIV (ARVs) dentro de 48 horas após o nascimento. Este estudo é
patrocinado pelos National Institutes of Health - Institutos Nacionais de Saúde dos Estados
Unidos - NIH). O médico responsável pelo estudo neste centro é (inserir o nome do Pesquisador
principal). Antes de decidir se deseja que seu bebê participe do estudo, queremos he passar mais
informações sobre o estudo.
vontade para fazer perguntas a qualquer momento. Se concordar em permitir que seu bebê
participe do estudo, você será solicitado a assinar este termo. Você receberá uma cópia deste
documento para armazenamento.
O objetivo deste estudo é descobrir se o uso precoce de ARVs em até 48 horas após o
nascimento pode proporcionar aos bebês infectados com HIV o controle do vírus de tal modo
que não possa ser detectado no sangue. Por enquanto, quando as crianças com HIV começam a
tomar ARVs, geralmente precisam continuar tomando para o resto da vida. Nos recém-nascidos
que começam a tomar ARVs logo após o nascimento, pode ser possível parar de tomar ARVs
futuramente e permanecer saudável. Isso foi visto apenas em um bebê até agora. Este estudo está
sendo feito para descobrir se isso também pode acontecer com outros bebês que iniciam o uso de
medicamentos anti-HIV logo após o nascimento. Este estudo também busca os níveis de ARVs
que sejam seguros e funcionem bem para os bebês.
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O QUE SEU BEBÊ PRECISA FAZER PARA PARTICIPAR DESTE ESTUDO?
Este estudo possui quatro etapas. Este formulário é para as Etapas 2, 3 e 4. Se você permitir que
seu bebê participe, ele entrará na Etapa 2 e mais tarde poderá qualificar-se para as Etapas 3 e 4.
A primeira consulta (Entrada na Etapa 2) será feita hoje. Esta e as demais consultas terão
duração de 1-2 horas.
ETAPA 2 (bebê com HIV e em tratamento)
Para participar da Etapa 2, deve-se fazer o teste para confirmar se o seu bebê está infectado com
o HIV. Se os resultados dos testes necessários estiverem disponíveis a partir da Etapa 1 deste
estudo ou no prontuário do seu bebê, esses resultados podem ser usados para a Etapa 2. Se não,
outros testes serão feitos para o estudo. Aproximadamente 1-2 colheres de chá (5-10 ml) de
sangue serão coletadas para este teste. Se não for confirmada a infecção, seu bebê não poderá
mais participar do estudo. A equipe do estudo explicará isso a você e irá encaminhá-lo para
outras fontes de assistência para o seu bebê fora do estudo. É importante que o seu bebê faça
novamente o teste de HIV quando atingir 6 semanas de idade.
Etapa 2 Entrada
 Serão coletadas cerca de 2 colheres de chá (10 ml) do sangue do seu bebê:
o Exames rotineiros de segurança. Esses exames verificam problemas nos glóbulos brancos
(leucócitos) e glóbulos vermelhos (eritrócitos) e no fígado do seu filho - problemas que
podem ser efeitos colaterais dos ARVs.
o Testa como o sistema imunológico está funcionando e a quantidade de HIV no sangue
o Testa a quantia de ARVs no sangue
o Outros exames relacionados ao HIV.
 Seu bebê continuará a tomar ARVs. Os ARVs incluirão lopinavir/ritonavir, nevirapina e
outros dois ARVs. A equipe do estudo irá fornecer instruções sobre como dar os ARVs para
o seu bebê. O lopinavir/ritonavir será dado como parte do estudo. A equipe do estudo irá
explicar onde conseguir os outros ARVs e se seu plano de saúde precisará pagar por eles.
[Notas aos centros: Este parágrafo pode ser modificado para refletir a prescrição e entrega
normal de ARV de acordo com a prática do centro; note, entretanto, que os ARVs fornecidos
nesta etapa, exceto lopinavir/ritonavir, não são considerados medicamentos do estudo e
devem ser obtidos de fontes fora do estudo.]
Consultas da Etapa 2 nos primeiros 6 meses
(Semanas 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 e 24)
Haverá 9 consultas nos primeiros 6 meses. As consultas serão menos espaçadas no início (a cada
1-2 semanas), depois mais espaçadas (a cada 4 semanas), à medida em que seu bebê for
crescendo.
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


Serão coletadas até 2 colheres de chá (10ml) de sangue do seu bebê para os mesmos tipos de
testes feitos na entrada do estudo. Testes diferentes de segurança e relacionados ao HIV serão
feitos nas consultas; os testes de quantia de HIV e ARVs no sangue serão feitos em todas as
consultas.
Na Semana 6, nenhum exame físico ou coleta de sangue será feito e esta consulta poderá ser
feita pelo telefone.
Durante este período, os ARVs do seu bebê podem ser alterados. Por exemplo, à medida que
o bebê cresce, as doses podem ser aumentadas. Conforme necessário, você receberá ARVs
para seu bebê e instruções sobre como administrá-los. [Nota aos centros: igual à anterior.]
Na consulta da Semana 24, se o seu bebê estiver respondendo bem aos ARVs, a quantidade de
HIV no sangue do seu bebê deverá cair a um nível que não pode ser detectado pelos testes do
estudo. Dado que o controle precoce do HIV pode ser importante para estar apto a parar de tomar
ARVs posteriormente, os bebês com HIV não detectado no sangue na Semana 24 irão continuar
no estudo (conforme descrito abaixo). Os bebês com HIV ainda detectados no sangue vão deixar
o estudo na Semana 24 e serão encaminhados para a continuação de cuidados e tratamento fora
do estudo.
Consultas da Etapa 2 dos 6 aos 18 meses de idade
(Semanas 28 a 72)
As consultas ocorrerão a cada 4 semanas.
 Seu bebê fará um exame físico e uma coleta de sangue (aproximadamente 2 colheres de chá)
a cada 3 consultas (a cada 12 semanas). Testes diferentes de segurança e relacionados ao HIV
serão feitos nas consultas; os testes de quantia de HIV e ARVs no sangue serão feitos em
todas as consultas.
 As consultas em que não haverá exame físico nem coleta de sangue poderão ser feitas pelo
telefone.
 Durante este período, os ARVs do seu bebê podem ser alterados. Dependendo da quantidade
de HIV detectado no sangue, um dos ARVs (nevirapina) pode ser interrompido. Outras
alterações também podem ser feitas. Conforme necessário, você receberá ARVs para seu
bebê e instruções sobre como administrá-los. [Nota aos centros: igual à anterior.]
Durante este período, se nenhum HIV for detectado no sangue do seu bebê, ele continuará no
estudo (conforme descrito abaixo). Se o HIV for detectado no sangue, seu bebê irá deixar o
estudo e será encaminhado para a continuação de cuidados e tratamento fora do estudo.
Consultas da Etapa 2 dos 18 aos 48 meses de idade (4 anos)
(Semanas 84 a 192)
As consultas ocorrerão a cada 12 semanas.
 Serão coletadas cerca de 3-4 colheres de chá (15-20 ml) do sangue do seu bebê. Testes
diferentes de segurança e relacionados ao HIV serão feitos nas consultas; os testes de quantia
de HIV e ARVs no sangue serão feitos em todas as consultas.
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
Durante este período, os ARVs do seu bebê podem ser alterados. Conforme necessário, você
receberá ARVs para seu bebê e instruções sobre como administrá-los. [Nota aos centros:
igual à anterior.]
Durante este tempo, se não for detectado nenhum HIV no sangue de seu bebê, o médico do
estudo verificará se o seu bebê atende aos requisitos do estudo para parar de tomar ARVs. Se
esses requisitos forem atendidos aos 48 meses (4 anos), seu bebê entrará na Etapa 3 (conforme
descrito abaixo) e vai parar de tomar ARVs. Se não, vai deixar o estudo aos 4 anos e será
encaminhado para receber cuidados e tratamentos fora do estudo.
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ETAPA 3 (a criança para de tomar ARVs)
Etapa 3 Entrada
 Você será questionado sobre a saúde, os medicamentos e a alimentação do seu filho.
 Seu filho fará um exame físico.
 Serão coletadas cerca de 4-5 colheres de chá (20-25 ml) do sangue do seu filho para exames
relacionados ao HIV.
 Você será instruído a parar de dar ARVs para o seu filho.
Consultas da Etapa 3
Nas primeiras 12 semanas, seu filho terá 7 consultas. As consultas serão menos espaçadas no
início (a cada 1-2 semanas), depois mais espaçadas (a cada 4 semanas). As visitas, depois,
passarão a ser a cada 8 semanas, depois a cada 12 semanas.




Você será questionado sobre a saúde e os medicamentos do seu filho.
Seu filho fará um exame físico.
Serão coletadas cerca de 1-2 colheres de chá (3-12 ml) de sangue do seu filho nas consultas
durante as primeiras 12 semanas, e cerca de 2-5 colheres de chá (9-24 ml) nas consultas
posteriores. Testes diferentes relacionados ao HIV serão feitos nas consultas; os testes de
quantia de HIV no sangue serão feitos em todas as consultas.
Se a quantidade de HIV no sangue subir a níveis detectáveis, você será contactado para voltar
para a clínica com o seu filho o mais rápido possível para que o teste seja repetido.
Se o HIV for detectado no sangue do seu filho em dois testes consecutivos, ele entrará na Etapa 4
(conforme descrito abaixo) e começará a tomar ARVs novamente. Caso contrário, seu filho
continuará na Etapa 3, não tomará os ARVs até completar os 5 anos de idade.
ETAPA 4 (a criança volta a tomar ARVs)
Etapa 4 Entrada
 Você será questionado sobre a saúde e os medicamentos do seu filho.
 Seu filho fará um exame físico.
 Serão coletadas cerca de 2 colheres de chá (10 ml) de sangue do seu filho para testes de
segurança e outros testes relacionados ao HIV, incluindo sobre a quantia de HIV no sangue.
 Você será instruído a voltar a dar ARVs para o seu filho. Conforme necessário, você receberá
ARVs para seu filho e instruções sobre como administrá-los. [Nota aos centros: igual à
anterior.]
Consultas da Etapa 4
Nas semanas 1 e 3, você será contatado por telefone e questionado sobre a saúde e os
medicamentos do seu filho. Entre as Semanas 2 e 12, seu filho fará 6 consultas (a cada 2
semanas). As consultas, depois, passarão a ser a cada 12 semanas até que seu filho tenha 5 anos
de idade.

Você será questionado sobre a saúde e os medicamentos do seu filho.
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


Seu filho fará um exame físico.
Serão coletadas cerca de 1-2 colheres de chá (5-10 ml) de sangue do seu filho nas consultas
durante as primeiras 12 semanas, e 1-4 colheres de chá (5-20 ml) nas consultas posteriores.
Testes diferentes de segurança e relacionados ao HIV serão feitos nas consultas; os testes de
quantia de HIV no sangue serão feitos em todas as consultas.
Conforme necessário, você receberá ARVs para seu bebê e instruções sobre como
administrá-los. [Nota aos centros: igual à anterior.]
TESTE GENÉTICO
Alguns dos exames de sangue feitos neste estudo analisarão como os genes do seu bebê (DNA)
afetam a sua resposta ao HIV e aos ARVs. Os pesquisadores não entrarão em contato com você
nem com o médico regular do seu filho para informar os resultados desses exames. Isso ocorre
porque esses exames geralmente são feitos com procedimentos experimentais, e os resultados
não devem ser usados para a tomada de decisões sobre a saúde do seu bebê. Entretanto, se os
pesquisadores decidirem que o resultado é uma informação importante sobre a saúde do seu
bebê, o médico do estudo será notificado. Caso queira ser contactado para receber esse tipo de
informação, notifique a equipe do estudo sobre quaisquer alterações em seu endereço e telefone.
Você pode decidir não querer que o sangue do seu bebê seja usado para teste genético. Seu bebê
ainda poderá participar deste estudo, mesmo que você tome essa decisão. Leia com atenção a
declaração abaixo e marque suas iniciais no espaço apropriado fornecido.
Permito que o sangue do meu bebê seja usado para testes genéticos, incluindo testes genéticos
futuros, como parte deste estudo.
____________ Sim
____________ Não
____________ Data
Parte do sangue coletado do seu bebê para este estudo será armazenado para teste em uma data
posterior como parte deste estudo. Esse sangue pode ser armazenado e testado em laboratórios
especiais nos EUA e em outros países fora do(a) [inserir país do centro]. Há um termo de
consentimento livre e esclarecido separado para explicar esse assunto e obter seu consentimento.
Parte do sangue do seu bebê coletado para este estudo será armazenado (com os protetores
normais de identidade) e usados para futuras pesquisas aprovadas pelo IMPAACT e relacionadas
ao HIV. Até 5 colheres de chá (25 ml) de sangue serão coletadas para este fim.
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As amostras do seu bebê serão armazenadas e testadas em laboratórios especiais nos EUA ou em
outros países fora do(a) [inserir país do centro]. Apenas pesquisadores aprovados terão acesso a
elas. As pessoas que trabalham no laboratório também terão acesso a amostras do seu bebê para
acompanhá-las. Essas pessoas não terão informações que identificam diretamente o seu bebê. As
amostras do seu bebê não serão vendidas ou usadas diretamente para a fabricação de produtos
comerciais. Todos os estudos de investigação propostos utilizando amostras do seu bebê serão
revistos pelo National Institutes of Health (NIH). Não há limite de tempo de armazenamento das
amostras do seu bebê.
Os pesquisadores não entrarão em contato com você nem com o médico regular do seu bebê para
informar os resultados desses futuros exames. Isso ocorre porque os exames de pesquisa
geralmente são feitos com procedimentos experimentais, e os resultados não devem ser usados
para a tomada de decisões sobre a saúde do seu bebê. Entretanto, se os pesquisadores decidirem
que o resultado é uma informação importante sobre a saúde do seu bebê, o médico do estudo será
notificado. Caso queira ser contactado para receber esse tipo de informação, notifique a equipe
do estudo sobre quaisquer alterações em seu endereço e telefone.
Você pode decidir não querer que as amostras do seu bebê sejam usadas para futuras pesquisas.
Seu bebê ainda poderá participar deste estudo, mesmo que você tome essa decisão. Você também
pode retirar a qualquer momento o consentimento para armazenar e utilizar futuramente as
amostras do seu bebê. Se você retirar o seu consentimento, as amostras armazenadas serão
destruídas.
Permito que as amostras de sangue do meu bebê sejam armazenadas para uso em futuras
pesquisas aprovadas pelo IMPAACT e relacionadas ao HIV.
__________ Sim
__________ Não
__________ Data
QUANTOS BEBÊS PARTICIPARÃO DESTE ESTUDO?
Espera-se que cerca de 54 bebês participem das Etapas 2, 3 e 4 deste estudo.
POR QUANTO TEMPO MEU BEBÊ PARTICIPARÁ DESTE ESTUDO?
Os bebês ficarão na Etapa 2 deste estudo por pelo menos 6 meses até 4 anos. Os bebês que
qualificarem para as Etapas 3 e 4 vão ficar no estudo até os 5 anos de idade.
POR QUE O MÉDICO TIRARIA O SEU BEBÊ DO ESTUDO ANTES DO FINAL?
O médico do estudo pode precisar tirar seu bebê antes do final deste estudo e sem a sua
permissão pelos motivos listados abaixo. Caso isso aconteça, nenhuma outra informação será
coletada e nenhuma outra consulta de estudo ou teste laboratorial será feito.
 Seu bebê não tem infecção pelo HIV.
 Seu filho não vem mais à clínica para as consultas do estudo.
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



O médico do estudo determina que continuar participando do estudo pode prejudicar a saúde
ou o bem-estar do seu bebê.
Seu bebê não é elegível para ficar na Etapa 2 após 6 meses, porque a quantidade de HIV no
sangue não cai para níveis indetectáveis ou não fica indetectável.
Seu bebê não é elegível para entrar na Etapa 3 depois de 4 anos na Etapa 2.
Human Research Protections, o Food and Drug Administration dos EUA, o Comitê de
local da coleta de sangue. Tontura e desmaio também podem ocorrer. Os exames de sangue
também podem ser feitos por punção. O exame por punção pode causar algum desconforto,
sangramento, ou hematomas no local da punção. Existe um pequeno risco de infecção no local
da punção.
Os bebês nas Etapas 2 e 4 deste estudo receberão ARVs. Na Etapa 2, os bebês receberão uma
combinação de quatro ARVs, incluindo a lopinavir/ritonavir, nevirapina e outros dois ARVs
escolhidos pelo médico do seu bebê. Normalmente três ARVs são dados para os bebês infectados
pelo HIV, mas quatro ARVs serão dados na Etapa 2. Além disso, nas duas primeiras semanas da
Etapa 2, a nevirapina vai ser dada a uma dose mais elevada do que o habitual. Esta dosagem
pode causar mais efeitos colaterais. Alguns dos possíveis efeitos secundários do
lopinavir/ritonavir e nevirapina estão indicados abaixo. São os efeitos colaterais graves ou
comuns que têm uma relação conhecida ou possível com o lopinavir/ritonavir e a nevirapina.
Esta não é uma lista completa de todos os efeitos colaterais. A equipe do estudo irá conversar
sobre isso com você. Também informarão sobre os efeitos colaterais de outros ARVs que seu
bebê receber. Apresente à equipe do estudo qualquer dúvida que possa ter sobre os ARVs e seus
possíveis efeitos colaterais.
Lopinavir/Ritonavir (LPV/r, KALETRATM)
AbbVie
Os seguintes efeitos colaterais graves estão associados ao uso de lopinavir/ritonavir:

Ritmo cardíaco anormal e alterações no eletrocardiograma (ECG). Essas mudanças podem
levar a problemas cardíacos graves. O risco a esses problemas pode ser maior se o seu bebê:
 Já tiver histórico de ritmo cardíaco anormal ou outros tipos de doença cardíaca
 Tomar outros medicamentos que podem afetar o ritmo cardíaco enquanto toma lopinavir /
ritonavir
Se o seu bebê desenvolver ritmo anormal do coração ele pode ter tonturas, desmaios ou
batida anormal do coração.
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



Pancreatite (inflamação do pâncreas), o que pode causar a morte. Se seu bebê desenvolver
pancreatite, ele pode ter uma ou mais das seguintes reações: dor de estômago, náusea,
vômito ou teste de função pancreática anormal
Aumento de triglicérides e colesterol no sangue
Problemas de fígado e agravamento da doença hepática, o que pode resultar em morte. As
pessoas com essas doenças podem ter testes de função hepática sanguíneos anormais. Se seu
bebê desenvolver problemas de fígado, pode apresentar amarelamento da pele ou dos olhos,
urina escura, dor no lado direito do estômago, perda de apetite, dor de estômago ou vômitos,
fezes de cor pálida e/ou coceira na pele.
Erupção cutânea, podendo formar bolhas, e podem ser graves ou fatais. Contate a equipe do
estudo se seu bebê desenvolver uma erupção cutânea.
Outros efeitos colaterais podem incluir:
 Defecação anormal (fezes), incluindo fezes moles ou líquidas, incômodo estomacal e dor
de estômago
 Sensação de fraqueza e cansaço
 Dor de cabeça
O lopinavir/ritonavir é um tipo de ARV denominado inibidor da protease. Além dos efeitos
colaterais referidos acima, os inibidores da protease podem ser associados ao desenvolvimento
de diabetes ou agravamento de açúcar elevado no sangue. Houve relatos de aumento de
hemorragias em pessoas infectadas pelo HIV com hemofilia que foram tratados com inibidores
da protease. Não se sabe se os inibidores de protease foram a causa do aumento de hemorragias.
Nevirapina (NVP, Viramune®)
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.
Os seguintes efeitos colaterais graves têm sido associados ao uso da nevirapina:
Lesão hepática grave, que pode resultar em morte e é frequentemente associada a uma erupção
cutânea.
As pessoas que tiverem testes de função hepática anormais antes de iniciar a nevirapina e que
tiverem hepatite B ou C ativa ou infecção também têm maior risco de danos ao fígado.
Se seu bebê estiver desenvolvendo danos no fígado, ele pode ter uma ou mais das seguintes
opções:
 Fadiga
 Sensação geral de doença ou semelhantes as sensações da gripe
 Perda de apetite
 Náusea
 Fezes pálidas
 Urina escura
 Amarelamento da pele ou do branco dos olhos
 Desconforto hepático e testes de função hepática anormais
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Reações de hipersensibilidade ("reação alérgica") podem ocorrer. Essas reações são raramente
fatais. Os sintomas que seu bebê pode ter são erupção cutânea, febre, cansaço, dores musculares
ou articulares, sensação semelhante à gripe, bolhas, feridas na boca, inchaço facial, olhos
vermelhos e irritação nos olhos, sensação geral de mal-estar e/ou danos no fígado descritos
acima, problemas renais, e/ou alterações nos níveis de glóbulos brancos.
Ruptura muscular que causa dores nos músculos tem sido observada em algumas pessoas que
têm reações dermatológicas e/ou hepáticas associadas à nevirapina.
A erupção cutânea é o efeito colateral mais comum associado à nevirapina. A maioria das
erupções ocorre logo no início do tratamento. A erupção pode ser grave e raramente pode causar
a morte.
O risco de desenvolver qualquer um dos efeitos colaterais graves acima listados é maior durante
os primeiros meses de tratamento, mas também podem ocorrer mais tarde. Se seu filho
desenvolver algum dos efeitos colaterais acima listados, não importa há quanto tempo estiver
recebendo nevirapina, você deve contactar a equipe do estudo imediatamente antes de
administrar a próxima dose. O médico do estudo irá instruí-lo sobre o que fazer a seguir. Se você
e seu médico decidirem parar o tratamento do seu bebê por causa de lesão hepática,
hipersensibilidade ou reações cutâneas graves, ele nunca mais deverá tomar nevirapina.
Além dos efeitos colaterais graves acima listados, os efeitos colaterais adicionais incluem:
 Febre
 Dor de cabeça
 Problemas no estômago (náusea, vômito)
Parar os ARVs (interrupção do tratamento)
Os bebês na Etapa 3 deste estudo vão parar de tomar ARVs. O risco associado a isto é que a
quantidade de HIV no sangue pode subir novamente a níveis detectáveis. Isso também poderia
fazer com que o HIV no corpo do seu bebê se torne resistente aos ARVs. Para evitar isso, serão
feitos testes para verificar o HIV no sangue do seu bebê, e os ARVs serão iniciados novamente
se o HIV se tornar detectável.
Este estudo pode não trazer nenhum benefício direto para o seu bebê. As informações obtidas
neste estudo podem ajudar outras pessoas infectadas com o HIV. Este estudo também pode
ajudar a controlar a quantidade de HIV no corpo do seu bebê.
QUE OUTRAS OPÇÕES, ALÉM DO ESTUDO, MEU BEBÊ TEM?
Você pode optar por não permitir que seu bebê participe deste estudo. Você pode retirar seu bebê
deste estudo a qualquer momento. Converse com a equipe do estudo sobre outras opções
disponíveis para o seu bebê. Independente da sua decisão de participação ou não no estudo, a
equipe do estudo vai falar sobre outras fontes de cuidados relacionados com o HIV disponíveis
para você e seu bebê.
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O QUE ACONTECE SE SEU BEBÊ SOFRER ALGUM DANO?
Se seu bebê sofrer algum dano em decorrência da participação no estudo, ele receberá
assinar este termo de consentimento livre e esclarecido.
E O SIGILO?
Centros nos EUA:
Serão feitos esforços para manter confidenciais as informações pessoais do seu bebê, mas não
podemos garantir confidencialidade absoluta. As informações pessoais do seu bebê podem ser
Para ajudar a proteger a privacidade do seu bebê, solicitamos um Certificado de
Confidencialidade dos National Institutes of Health. Com esse Certificado, os pesquisadores não
podem ser forçados a divulgar informações que possam identificar o seu bebê, mesmo mediante
quaisquer exigências de informações que possam identificar o seu bebê, exceto nos casos
explicados a seguir. O certificado não pode ser usado para a recusa de requisições feitas por
funcionários do governo norte-americano para obtenção de informações usadas para fins de
auditoria ou avaliação de projetos financiados pelo governo federal ou informações que precisem
ser divulgadas para atender às exigências da agência regulatória dos EUA, a Food and Drug
Administration (FDA).
integrante de sua família de divulgar voluntariamente informações sobre seu bebê ou sobre sua
participação na pesquisa. Se uma empresa de seguros, um empregador ou outras partes
obtiverem o seu consentimento por escrito para receber informações desse projeto de pesquisa,
os pesquisadores não usarão o Certificado de Confidencialidade para preservar essas
informações.
Os registros do seu bebê no estudo podem ser revistos pelo Office for Human Research
Protections, Food and Drug Administration, National Institutes of Health, CRI/CE local (inserir
que apoiam este estudo e seus representantes.
Serão feitos esforços para manter confidenciais as informações pessoais do seu bebê. Não
podemos garantir absoluta confidencialidade. As informações pessoais do seu bebê podem ser
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Os registros do seu bebê no estudo podem ser revistos pelas agências norta-americanas Office for
Human Research Protections, Food and Drug Administration, National Institutes of Health,
(inserir outras autoridades reguladoras e/ou governamentais locais, se aplicável) CRI/CE local
(inserir o nome do CRI/CE local), a equipe do estudo, os monitores de estudo, as empresas
farmacêuticas que apoiam este estudo e seus representantes.
Não há custo para as visitas do seu bebê no estudo, exames ou exames de sangue. [Notas aos
centros: esta declaração pode ser modificada conforme necessário para o seu centro.]
esses custos, porque seu bebê está participando do estudo de pesquisa. [Notas aos centros: a
QUAIS SÃO OS DIREITOS DO SEU BEBÊ COMO PARTICIPANTE DE PESQUISA?
A participação neste estudo é totalmente voluntária. Você pode optar por não permitir que seu
bebê participe do estudo, ou pode tirar seu bebê do estudo a qualquer momento. Sua decisão não
terá qualquer impacto sobre a participação do seu bebê em outros estudos realizados pelos
National Institutes of Health e não resultará em qualquer penalidade ou perda de benefícios a que
seu bebê tem direito.
Se você optar retirar seu bebê do estudo, a equipe do estudo irá pedir-lhe para trazer-lhe de volta
para uma consulta final. Esta consulta vai demorar cerca de 1 hora e incluirá perguntas sobre a
saúde e os medicamentos do seu bebê, além de um exame físico. Aproximadamente 1-2 colheres
de chá (5-10 ml) de sangue serão coletadas para testes relacionados ao HIV.
possam afetar a saúde e bem-estar de seu bebê ou a sua vontade de permitir que seu bebê
continue no estudo. Se quiser conhecer os resultados do estudo, quando estiverem disponíveis,
avise a equipe do estudo.
contato com:
Se quiser fazer qualquer pergunta sobre os direitos de seu bebê como participante de pesquisa,
entre em contato com:
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todas as suas perguntas foram respondidas e você concorda em com a participação do seu bebê
no estudo em questão, por favor, assine abaixo.
Nome do participante (em letra de forma)
Nome do pai ou responsável legal
(extenso)
Pai ou responsável legal
Assinatura
Data
Data
Data
Nome da testemunha
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ANEXO IV-C
MÃE
remissão do HIV:
INTRODUÇÃO
Você está sendo solicitado a participar deste estudo de pesquisa, pois seu teste do Vírus de
Imunodeficiência Humana (HIV), que causa a AIDS, foi positivo, e seu bebê pode estar
infectado com o vírus. Este estudo é patrocinado pelos National Institutes of Health - Institutos
Nacionais de Saúde dos Estados Unidos - NIH). O médico responsável pelo estudo neste centro é
(inserir o nome do Pesquisador principal). Antes de decidir se deseja participar do estudo,
queremos oferecer mais informações sobre o estudo.
vontade para fazer perguntas a qualquer momento.
O objetivo deste estudo é descobrir se o uso precoce de medicamentos anti-HIV (ARVs) em até
48 horas após o nascimento pode proporcionar aos bebês infectados com HIV o controle do vírus
HIV de tal modo que não possa ser detectado no sangue. Por enquanto, quando as crianças com
HIV começam a tomar ARVs, geralmente precisam continuar tomando para o resto da vida. Nos
recém-nascidos que começam a tomar ARVs logo após o nascimento, pode ser possível parar de
tomar ARVs futuramente e permanecer saudável. Isso foi visto apenas em um bebê até agora.
Este estudo está sendo feito para descobrir se isso também pode acontecer com outros bebês que
iniciam o uso de medicamentos anti-HIV logo após o nascimento. Este estudo também busca os
níveis de ARVs que sejam seguros e funcionem bem para os bebês.
Embora este estudo se concentre em bebês, a participação das mães também é importante. Este
formulário traz informações sobre a participação das mães no estudo. Você também receberá
informações sobre a participação dos bebês no estudo. Se você optar por participar do estudo
com o seu bebê, você será solicitado a assinar este formulário e um formulário separado para o
seu bebê. Você receberá cópias destes documentos.
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O QUE PRECISO FAZER PARA PARTICIPAR DESTE ESTUDO?
Você deve concordar em participar deste estudo para que seu bebê participe. A quantidade de
tempo que você vai ficar neste estudo e o número de consultas que você terá depende se for
confirmada a infecção por HIV em seu bebê.

Se seu bebê NÃO TIVER HIV, você terá uma consulta de estudo (a Consulta de Entrada,
descrita abaixo).

Se seu bebê TIVER HIV, você terá duas consultas em 1-2 semanas. Então você terá
consultas a cada 6 meses durante o tempo em que seu bebê estiver no estudo (até 5 anos).
Se você concordar em participar do estudo, sua primeira consulta (Entrada) será hoje. Esta e
todas as outras consultas estão descritas abaixo. Cada consulta durará entre 1-2 horas.
Na Consulta de Entrada
 Você será questionado sobre sua saúde e medicamentos, incluindo medicamentos anti-HIV
(ARVs).
 Seu histórico médico será analisado e serão coletadas informações sobre a sua infecção pelo
HIV e como seu sistema imunológico está funcionando.
 Dependendo das informações disponíveis em seu prontuário médico, pode ser necessário
fazer testes adicionais de HIV para o estudo. Também será feito um exame sobre a
quantidade de HIV no seu sangue. Aproximadamente 1 colher de chá (3-5 ml) de sangue será
coletada para este teste. Os resultados destes testes serão mostrados a você.
Dentro de 2 semanas após a entrada
Os resultados de seus testes e dos testes de seu bebê sobre infecção pelo HIV serão revelados
dentro de 2 semanas depois de entrar no estudo. Se você e/ou seu bebê não estiverem infectados
com o HIV, você não fará mais consultas do estudo, mas você será solicitado a voltar com seu
bebê para as consultas das Semanas 2 e 4.
Se você e seu bebê estiverem infectados com o HIV:
 Você será questionado sobre sua saúde e medicamentos, incluindo ARVs.
 Serão coletadas e armazenadas cerca de 5 colheres de chá (25 ml) de sangue para testes
relacionados ao HIV a serem feitos no futuro. Os resultados destes testes não serão revelados
a você, pois os testes serão feitos futuramente.
Em consultas a cada 6 meses
 Você será questionado sobre sua saúde e medicamentos, incluindo ARVs.
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TESTE GENÉTICO
Alguns dos exames de sangue feitos neste estudo analisarão como seus genes (DNA) afetam a
resposta de seu bebê ao HIV e aos ARVs. Os pesquisadores não entrarão em contato com você
nem com seu médico regular para informar os resultados desses exames. Isso ocorre porque
esses exames geralmente são feitos com procedimentos experimentais, e esses resultados não
devem ser usados para a tomada de decisões sobre sua saúde. Entretanto, se os pesquisadores
decidirem que o resultado é uma informação importante sobre a sua saúde, o médico do estudo
será notificado. Caso queira ser contactado para receber esse tipo de informação, notifique a
equipe do estudo sobre quaisquer alterações em seu endereço e telefone.
Você pode decidir não querer que seu sangue seja usado para teste genético. Você ainda poderá
participar deste estudo, mesmo que você tome essa decisão. Leia com atenção a declaração
abaixo e marque suas iniciais no espaço apropriado fornecido.
Permito que meu sangue seja usado para testes genéticos, incluindo testes genéticos futuros,
como parte deste estudo.
____________ Sim
____________ Não
____________ Data
Se você e seu bebê estiverem infectados com HIV, parte do seu sangue coletado para este estudo
será armazenado para testes em uma data posterior como parte deste estudo. Esse sangue pode
ser armazenado e testado em laboratórios especiais nos EUA e em outros países fora do(a)
[inserir país do centro]. Há um termo de consentimento livre e esclarecido separado para explicar
esse assunto e obter seu consentimento.
Se você e seu bebê estiverem infectados com HIV, parte do seu sangue será coletado para este
estudo e será armazenado (com os protetores normais de identidade) e usado para futuras
pesquisas aprovadas pelo IMPAACT e relacionadas ao HIV. Cerca de 5 colheres de chá (25 ml)
de sangue serão coletadas para este fim.
Suas amostras serão armazenadas e testadas em laboratórios especiais nos EUA ou em outros
países fora do(a) [inserir país do centro]. Apenas pesquisadores aprovados terão acesso a elas. As
pessoas que trabalham no laboratório também terão acesso às suas amostras para acompanhá-las.
Essas pessoas não terão informações que identificam você diretamente. Suas amostras não serão
vendidas ou usadas diretamente para a fabricação de produtos comerciais. Todos os estudos de
investigação propostos utilizando suas amostras serão revistos pelo National Institutes of Health
(NIH). Não há limite de tempo de armazenamento das suas amostras.
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Os pesquisadores não entrarão em contato com você nem com seu médico regular para informar
os resultados desses futuros exames. Isso ocorre porque os exames de pesquisa geralmente são
feitos com procedimentos experimentais, e os resultados não devem ser usados para a tomada de
decisões sobre a sua saúde. Entretanto, se os pesquisadores decidirem que o resultado é uma
informação importante sobre a sua saúde, o médico do estudo será notificado. Caso queira ser
contactado para receber esse tipo de informação, notifique a equipe do estudo sobre quaisquer
alterações em seu endereço e telefone.
Você pode decidir não querer que suas amostras sejam usadas para futuras pesquisas. Você ainda
poderá participar deste estudo, mesmo que você tome essa decisão. Você também pode retirar a
qualquer momento seu consentimento para armazenar e utilizar futuramente suas amostras. Se
você retirar o seu consentimento, as amostras armazenadas serão destruídas.
Permito que minhas amostras de sangue sejam armazenadas para uso em futuras pesquisas
aprovadas pelo IMPAACT e relacionadas ao HIV.
__________ Sim
__________ Não
__________ Data
QUANTAS PESSOAS PARTICIPARÃO DESTE ESTUDO?
Espera-se que cerca de 472 mães participem deste estudo (com seus bebês).
POR QUANTO TEMPO FICAREI NESTE ESTUDO?
A quantidade de tempo que você ficará neste estudo depende se for confirmada a infecção por
HIV em seu bebê. Se seu bebê não estiver infectado com o HIV, você fará uma consulta do
estudo. Se seu bebê estiver infectado com HIV, você ficará no estudo junto com seu bebê, por
até 5 anos.
POR QUE O MÉDICO ME TIRARIA DESTE ESTUDO ANTES DE SEU FINAL?
O médico do estudo pode precisar retirar você antes do final deste estudo e sem a sua permissão
pelos motivos listados abaixo. Caso isso aconteça, nenhuma outra informação será coletada e
nenhuma outra consulta de estudo ou teste laboratorial será feito.





Você e/ou seu bebê não tem infecção pelo HIV.
Seu bebê reúne condições para deixar o estudo.
Você não vem mais à clínica para as consultas do estudo.
O médico do estudo determina que continuar participando do estudo pode prejudicar a sua
saúde ou o seu bem estar.
Human Research Protections, o Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, o Comitê de
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local da coleta de sangue. Tontura e desmaio também podem ocorrer.
Este estudo pode não trazer nenhum benefício direto para você ou seu bebê. As informações
obtidas neste estudo podem ajudar outras pessoas infectadas com o HIV. Se seu bebê estiver
infectado com o HIV, este estudo pode ajudar a controlar a quantidade de HIV no corpo do bebê.
QUE OUTRAS OPÇÕES, ALÉM DO ESTUDO, EU TENHO?
Você pode optar por não participar deste estudo. Você pode deixar o estudo a qualquer
momento. Converse com a equipe do estudo sobre outras opções disponíveis para você. Este
estudo não oferece cuidados relacionados ao HIV e tratamento para as mães. Independente da
sua decisão, a equipe do estudo vai falar sobre outras fontes de cuidados relacionados ao HIV
disponíveis para você e seu bebê.
O QUE ACONTECE SE EU SOFRER ALGUM DANO?
Se você sofrer algum dano em decorrência de sua participação neste estudo, você receberá
assinar este termo de consentimento livre e esclarecido. [Notas aos centros: Este parágrafo
pode ser alterado para refletir as políticas e procedimentos institucionais do seu centro, mas a
declaração referente à indenização pelo NIH não deve ser alterada.]
E O SIGILO?
Centros nos EUA
Serão feitos esforços para manter confidenciais suas informações pessoais, mas não podemos
garantir confidencialidade absoluta. Suas informações pessoais podem ser divulgadas, se exigido
por lei. Qualquer publicação deste estudo não usará seu nome nem irá identificá-lo.
Para ajudar a proteger sua privacidade, solicitamos um Certificado de Confidencialidade dos
National Institutes of Health. Com esse Certificado, os pesquisadores não podem ser forçados a
divulgar informações que possam identificar as pessoas participantes do estudo, mesmo mediante
quaisquer exigências de informações que possam identificar os participantes do estudo, exceto
nos casos explicados a seguir. O certificado não pode ser usado para a recusa de requisições
feitas por funcionários do governo norte-americano para obtenção de informações usadas para
fins de auditoria ou avaliação de projetos financiados pelo governo federal ou informações que
precisem ser divulgadas para atender às exigências da agência regulatória dos EUA, a Food and
Drug Administration (FDA).
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integrante de sua família de divulgar voluntariamente informações sobre você ou sobre sua
participação no estudo. Se uma empresa de seguros, um empregador ou outras partes obtiverem o
seu consentimento por escrito para receber informações desse projeto de pesquisa, os
pesquisadores não usarão o Certificado de Confidencialidade para preservar essas informações.
Seus registros no estudo podem ser revistos pelo Office for Human Research Protections, Food
and Drug Administration, National Institutes of Health, CRI/CE local (inserir o nome do CRI/CE
local), a equipe do estudo, os monitores de estudo, as empresas farmacêuticas que apoiam este
estudo e seus representantes.
Serão feitos esforços para manter confidenciais suas informações pessoais. Não podemos
garantir absoluta confidencialidade. Suas informações pessoais podem ser divulgadas, se exigido
por lei. Qualquer publicação deste estudo não usará seu nome nem irá identificá-lo.
Seus registros no estudo podem ser revistos pelas agências norta-americanas Office for Human
Research Protections, Food and Drug Administration, National Institutes of Health, (inserir
autoridades reguladoras e/ou governamentais locais, se aplicável) CRI/CE local (inserir o nome
do CRI/CE local), a equipe do estudo, os monitores de estudo, as empresas farmacêuticas que
apoiam este estudo e seus representantes.
Não há custo para suas consultas no estudo, exames ou exames de sangue. [Notas aos centros:
esta declaração pode ser modificada conforme necessário para o seu centro.]
esses custos, porque você está participando de uma estudo de pesquisa. [Notas aos centros: a
QUAIS SÃO OS MEUS DIREITOS COMO PARTICIPANTE DE PESQUISA?
A participação neste estudo é totalmente voluntária. Você pode optar por não participar deste
estudo. No entanto, se você optar por não participar, o seu bebê também não poderá participar.
Se optar por participar, você pode deixar o estudo a qualquer momento. Se você deixar o estudo,
o seu bebê pode ficar no estudo, se você concordar. Suas decisões não terá qualquer impacto
sobre sua participação em outros estudos realizados pelos National Institutes of Health e não
resultará em qualquer penalidade ou perda de benefícios a que você tem direito.
possam afetar a sua saúde, o seu bem-estar ou a sua vontade de continuar no estudo. Se quiser
conhecer os resultados deste estudo, quando estiverem disponíveis, avise a equipe do estudo.
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contato com:
Se quiser fazer qualquer pergunta sobre seus direitos como participante de pesquisa, entre em
contato com:
todas as suas perguntas foram respondidas e você concorda em participar do estudo em questão,
por favor, assine abaixo.
Nome do participante (extenso)
Assinatura do participante
Data
Data
Nome da testemunha
Data
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ANEXO V
FORMULÁRIO e MODELO DO TERMO DE
CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO para
Armazenamento e repositórios de amostras financiado pelo
National Institute of Child Health and Human Development (Instituto Nacional Eunice Kennedy
Shriver de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano - NICHD)
FORMULÁRIO DOS PAIS
Quando seu filho for inscrito neste estudo patrocinado pelo NICHD, você será solicitado a dar
permissão para que algumas amostras coletadas do seu filho pelo médico ou enfermeiro sejam
armazenadas em um repositório. (Um repositório é um laboratório especial com freezers onde
amostras como células sanguíneas ou de tecido e fluidos corporais coletados do seu corpo são
armazenados durante um estudo. O nome do seu filho não vai aparecer nessas amostras, apenas
um número especial do estudo. As pessoas que administram o laboratório do repositório não
saberão o nome do seu filho.)
Por que ter um repositório?
Os pesquisadores podem aprender muito com um estudo, mas com o passar do tempo, os testes
que eles usaram melhoram ou surgem novos testes, e há a necessidade de aprender mais. Quando
os voluntários do estudo consentem colocar as amostras no repositório e concordam que os
pesquisadores façam novos testes posteriormente com as amostras, depois de terminado o estudo,
essas perguntas podem ser respondidas e muito mais pode ser aprendido. Nenhum desses estudos
futuros acontece a menos que o Comitê de Revisão Institucional que supervisiona o repositório
examine o estudo e garanta que os direitos da criança sejam protegidos.
Como a privacidade do meu filho será protegida?
O único registro de que seu filho participou deste estudo patrocinado pelo NICHD está na
clínica, onde é guardado separado dos registros de saúde do seu filho e mantido trancado.
As amostras do seu filho no repositório não trarão o nome dele. As amostras terão um código
especial do estudo. Será o mesmo código que está na informação do seu filho no estudo
patrocinado pelo NICHD e coletada a partir de entrevistas e exames do seu filho. Mais uma vez,
nenhuma dessas informações terá o nome do seu filho.
Como o pesquisador usa as amostras no repositório?
Se o pesquisador quiser fazer futuramente um teste com amostras do estudo patrocinado pelo
NICHD, ele apresentará a proposta por escrito e esta terá que ser aprovada por um comitê para
garantir que a pesquisa seja válida. Se a proposta for aprovada, então as amostras e as
informações codificadas serão fornecidas ao pesquisador. O pesquisador não saberá os nomes,
endereços ou números de telefone das pessoas que deram as amostras para o repositório.
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Por que eu não saberei os resultados da pesquisa que usa amostras do meu filho?
Você não irá receber os resultados de pesquisas feitas com amostras de seu filho. Isso ocorre
porque a pesquisa pode levar um longo tempo e deve usar amostras de muitas pessoas antes que
os resultados sejam divulgados. Os resultados da pesquisa que utiliza amostras de seu filho
podem levar muitos anos para ficar prontos. Muitas vezes, quando os estudos são feitos pela
primeira vez, nem sempre se sabe exatamente como usar as informações do estudo para mudar os
cuidados de saúde que as pessoas recebem. Assim, nenhum destes resultados do estudo está
suscetível a afetar o cuidado do seu filho agora, mas eles podem ser úteis no futuro para as
pessoas com a mesma condição do seu filho. As amostras do seu filho podem durar no
congelador por muitos anos e não há limite de tempo para quando os estudos poderiam ser feitos
no futuro.
Serei contactado no futuro sobre pesquisas que usam as amostras do meu filho?
Todos os estudos a serem feitos no futuro com amostras do seu filho no repositório terão as
mesmas razões pelas quais você concordou. Todo estudo que planeja utilizar amostras de seu
filho e de outras pessoas deste estudo patrocinado pelo NICHD deve ser revisto por uma
comissão especial de pessoas conhecidas como um Comitê de Revisão Institucional, que não faz
parte do estudo. O objetivo é ter certeza de que o que está previsto é o mesmo tipo de estudo com
o qual você tinha concordado. Em caso afirmativo, então a investigação irá adiante, já que você
concordou que estes testes particulares poderiam ser feitos sem qualquer contato com você para
obter sua permissão no futuro.
Se o estudo a ser feito não for igual ao que você concordou que poderia ser feito, a comissão irá
decidir se você precisa de ser contactado para dar permissão para o novo estudo.
Dei minha permissão para testar amostras do meu filho no repositório, mas e se eu mudar de
ideia?
As pessoas sempre têm o direito de deixar de participar de uma pesquisa. Então, se você decidir
que você não quer que os pesquisadores usem as amostras de seu filho no repositório, você pode
contactar a equipe da clínica. Eles informarão ao repositório que as amostras com o número do
código de estudo ligado ao nome do seu filho na clínica não devem ser estudadas. Essas amostras
podem ser removidas do repositório e destruídas, se você assim o quiser.
Que tipo de pesquisa será feita com as amostras do meu filho?
Muitos tipos diferentes de estudos utilizam amostras. Alguns pesquisadores podem desenvolver
novos testes para encontrar doenças. Outros podem desenvolver novas maneiras de tratar ou
mesmo curar doenças. No futuro, algumas das pesquisas podem ajudar a desenvolver novos
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produtos, tais como testes e medicamentos. Se isso acontecer e esses testes ou medicamentos
forem comercializados, não há planos para compartilhar esse dinheiro com as pessoas que
forneceram as amostras.
Como parte deste estudo (P1115: Tratamento intensivo muito precoce de crianças infectadas por
HIV para atingir a remissão do HIV: estudo de fase I/II de prova de conceito), seu filho será
solicitado a coletar sangue. Estas amostras vão para o repositório do NICHD para pesquisa a ser
feita em algum momento no futuro, para que mais informações possam vir da participação do seu
filho neste estudo patrocinado pelo NICHD.
Você não precisa concordar em armazenar amostras de seu filho para testes futuros para que seu
filho participe deste estudo. Seu filho não perderá os benefícios a que tem direito, se você decidir
não armazenar as amostras de seu filho.
Você também será solicitado a concordar que esses testes particulares possam ser feitos sem
qualquer contato com você para obter sua permissão no futuro. As pessoas que fizerem esses
testes não saberão que as amostras vieram do seu filho e ninguém entrará em contato com você
ou o seu médico ou enfermeiro com os resultados destes testes que podem acontecer no futuro.
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MODELO DO TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Quais são os estudos gerais relacionados ao HIV que podem ser feitos com as amostras do
repositório?
Os pesquisadores gostariam de armazenar as amostras do seu filho para entender como o HIV
causa doenças e complicações, e a melhor forma de tratar ou prevenir a infecção pelo HIV e suas
complicações. Eles precisam de amostras de pessoas que têm ou não o HIV. Às vezes, também,
as amostras podem ser usadas para aprender algo sobre os novos problemas que as pessoas com
HIV têm, como doença hepática, diabetes e doenças cardíacas. Esses estudos gerais não incluirão
nenhum teste genético (análise do DNA do seu filho).
Benefícios: Não há benefícios diretos para o seu filho. Seu filho vai estar ajudando
pesquisadores a aprenderem mais sobre como ajudar as pessoas com HIV ou em risco de
infecção pelo HIV.
Riscos: As amostras serão coletadas como parte das consultas de estudo do seu filho. (Inserir
texto sobre procedimentos de coleta.) Estando no repositório, existem alguns riscos. O nome do
seu filho não estará disponível para o repositório ou para os cientistas que possam fazer testes
futuros.
Dou permissão para o uso das amostras armazenadas do meu filho para os fins descritos na seção
anterior (testes gerais relacionados ao HIV).
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Assinatura do pai ou responsável legal
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Data
Dou permissão para o uso das minhas amostras armazenadas para os fins descritos na seção
anterior (testes gerais relacionados ao HIV).
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Data
Quais são os estudos específicos relacionados ao HIV que podem ser feitos com as amostras do
repositório?
Os pesquisadores do estudo também gostariam de armazenar amostras do seu filho para entender
como o HIV causa doença e complicações, e a melhor forma de tratar ou prevenir a infecção pelo
HIV e suas complicações analisando como a composição genética de cada pessoa (DNA do seu
filho) os protege ou os coloca em risco maior. Pode ser que os pesquisadores usem um pouco do
sangue do seu filho para fazer uma "linhagem celular". Isso significa que as células do sangue
pode continuar se dividindo e fornecendo suprimento infinito de DNA do seu filho para testes a
serem feito no futuro. Este tipo de informação será especialmente importante à medida em que os
cientistas trabalhem em busca de uma vacina que possa proteger as pessoas da AIDS. Eles
precisam de amostras de pessoas que têm ou não o HIV.
IMPAACT P1115
Versão FINAL 1.0
Página 5 de 5
Benefícios: Não há benefícios diretos para o seu filho. Seu filho vai estar ajudando
pesquisadores a aprenderem mais sobre como ajudar as pessoas com HIV ou em risco de
infecção pelo HIV.
Riscos: As amostras serão coletadas como parte das consultas de estudo do seu filho. (Inserir
texto sobre procedimentos de coleta.) Estando no repositório, existem alguns riscos. O nome do
seu filho não estará disponível para o repositório ou para os cientistas que possam fazer testes
futuros. Como não há planos para dar aos participantes os resultados dos testes realizados em
suas amostras armazenadas, você não receberá nenhuma informação sobre a composição
genética do seu filho.
Dou permissão para o uso das amostras armazenadas do meu filho para os fins descritos na seção
anterior (testes específicos relacionados ao HIV).
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Data
Dou permissão para o uso das minhas amostras armazenadas para os fins descritos na seção
anterior (testes específicos relacionados ao HIV).
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Data
E se eu tiver mais dúvidas?
Se você tem alguma dúvida sobre o repositório, sobre o armazenamento, ou a utilização das
amostras do seu filho, entre em contato com (equipe do estudo) pelo telefone (telefone).
Se você tiver dúvidas sobre o termo de consentimento livre e esclarecido ou direitos do seu filho
como voluntário de pesquisa, entre em contato com o Comitê de Revisão Institucional do(a)
(Nome da Instituição) pelo telefone (telefone).
Recuso-me a ter qualquer amostra coletada do meu filho armazenada no repositório.
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Data

impaact p1115 tratamento intensivo precoce de crianças infectadas

Transcrição

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