Bipolare Depression
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Bipolare Depression
Medikamentöse Therapie mit Antipsychotika: Ist ein phasenprophylaktischer Effekt gesichert? Dr. med. Th. Thomas Aubel Aubel Dortmund Dortmund Bipolare Tatsachen Bipolar - I Störung (1.5%) Bipolares Spektrum (bis 8%) - Bipolar II - Temperamentsstörungen Forschungsergebnisse Die Depression dominiert den Verlauf der bipolaren Störung Bipolar I asymptomatisch 53% manisch/ hypomanisch 20% symptomatisch 47% depressiv 67% Bipolar II asymptomatisch 46% symptomatisch 54% gemischt 13% hypomanisch 2% gemischt 4% depressiv 94% Judd et al. Archives of General Psychiatry; 2002; 2003 Leitlinien zur Therapie der bipolaren Depression CPGBD-VA Lithium oder VPA oder CBZ (ggf. plus SSRI/Bupropion) DGPPN: Lithium oder VPA oder CBZ (ggf. plus SSRI/Bupropion) NVVP: Lithium oder VPA oder CBZ (ggf. plus SSRI/Moclobemid) APA: Lithium oder Lamotrigin (ggf. plus SSRI oder Bupropion) BAP: Stimmungsstabilisierer plus SSRI RANZCP: Stimmungsstabilisierer (ggf. plus AD) ECGS: (Lithium und/oder LTG) oder (Lithium + AD) WFSBP: (Lithium oder Lamotrigin) plus (SSRI oder Bupropion) 1999 2004 2007 SIGN: (Stimmungsstabilisierer oder AP) + Antidepressivum S3-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie Bipolarer Störungen Langversion Online Mai 2012 Projektleitung: Prof. Dr. Dr. Michael Bauer Projektkoordination: Prof. Dr. Andrea Pfennig Begleitet von Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) Und >50 deutsche Experten u.a. Juckel, Assion etc. Von der Evidenz zur Empfehlung Evidenzgrad hoch moderat gering Wenn Evidenz nicht zu erwarten ist, jedoch klinischer Konsens besteht Wenn Aussage getroffen werden sollte, und z. B. keine adäquate Evidenz gefunden wurde Empfehlungsgrad A Starke Empfehlung „soll“ B Empfehlung „sollte“ 0 Empfehlung offen „kann“ Klinischer Konsens „klinischer Konsens: soll, sollte, kann“ KKP Statement Wirksamkeit und Sicherheit einer Monotherapie bei akuter bipolarer Depression – S3 Leitlinien der DGBS, 2012 Bauer et al. Wirksamkeit und Sicherheit einer Monotherapie bei akuter bipolarer Depression – S3 Leitlinien der DGBS, 2012 Bauer et al. 30 9 Effekte des Absetzens von Lithium! Die Datenlage: • Trotz relativ hoher Zahlen für Therapieabbrüche/ unterbrechungen existieren wenige Studien zu den Auswirkungen insbesondere zu Langzeiteffekten • Einige Studien haben gezeigt, dass ein Abbruch der Langzeitlithiumbehandlung zu einem erhöhten und früheren Rückfallrisiko führt (Maj et al., • 1998; Suppes et al., 1991; Faedda et al., 1993; Balessarini et al., 1999) • Zu einem erhöhten Suizidrisiko führt • (Müller-Oerlinghausen et al., 1992; Tondo et al., 1998) www.uniklinikum-dresden.de Seite Effekte des Absetzens: Datenlage (2) • • • • Suppes et al. (1991) Lithiumunterbrechung ist mit einer besonders hohen Rückfallrate von Bipolar I erkrankten Patienten vergesellschaftet (Manien früher als Depressionen) die Anzahl der Phasen ist höher als vor der Lithiumbehandlung die mittlere Zeit bis zum Wiederauftreten einer Phase (5 Monate) war 7x kürzer als die spontanen Intervalle www.uniklinikum-dresden.de Seite Datenlage zu unterschiedlichen Arten der Lithiumunterbrechung I Faedda et al. (1993) und Baldessarini et al. (1999): Ein höheres Rückfallrisiko besteht nach einem abrupten Unterbrechung (<2 Wochen) im Vergleich zu einer allmählichen Unterbrechung über mehrere Wochen - Dieser Fakt konnte in einigen Studien repliziert werden: - Rückfallrisiko war deutlich geringer, wenn Lithium-Unterbrechung allmählich erfolgte (41%) - Zeit bis zum 1. Rückfall nach der Lithiumunterbrechung war kürzer als die „natürlichen“ Intervalle bei bipolaren Patienten (Tondo et al. 2001) www.uniklinikum-dresden.de Seite Wiederbeginn der Lithiumbehandlung Post et al. (1990. 1992) Loss of efficacy after discontinuation Fallserie: Nach einem Wiederbeginn der Lithiumbehandlung ist die Behandlung nicht mehr so wirksam wie vorher Maj et al. (1995) Von 54 bipolar erkrankten Patienten wurden 18.5% gefunden, die während der Lithiumbehandlung episodenfrei waren und nach dem Wiederbeginn der Behandlung neue Erkankungsphasen bekamen als Wirksamkeitsverlust interpretiert www.uniklinikum-dresden.de Seite Praktische Konsequenzen Veränderungen in der Behandlung mit Lithium bei affektiv erkrankten Patienten (Dosisreduktion, Absetzen etc.) - So langsam und vorsichtig wie möglich - Je länger die Behandlung, desto langsamer - mit engmaschiger klinischer Beobachtung - Cave: Suizidalität www.uniklinikum-dresden.de Seite Song: ‚Lithium‘ von NirvanaKurt Cobain (1967-1994) I'm so happy Cause today I found my friends They're in my head I'm so ugly But that's ok, 'cause so are you We've broke our mirrors Sunday morning Is everyday for all I care And I'm not scared Light my candles In a daze 'cause I've found god Yeah (bunch of times) I'm so lonely and That's ok, I shaved my head And I'm not sad And just maybe I'm to blame for all I've heard And I'm not sure I'm so excited I can't wait to meet you there And I dont' care I'm so horny but That's ok, my will is good Yeah (bunch of times) Klub 27 Kurt Cobain / David Grohl Drummer jetzt Foo Fighters) Amy Winehouse Janis Joplin Jimi Hendrix Brian Jones (Gitarrist Rolling Stones) Jim Morrison (Sänger The Doors) Roman 27 Kim Frank (ECHT) 16 33 18 Übersicht Olz (Sanger,2001) Olz v. Val Olz v. Placebo 3wks (Tohen, 1999) Olz v. Placebo 4 wks (Tohen, 2002) Olz v. Valproat (Tohen, 2002) Olz/Li/Val v. Li/Val (Tohen,2002) (Tohen, 2002) Olz/Li or Val v. Li or Val (Tohen, 2002) Olz v. Lithium (Tohen, 2002) Olz/Flu v. Olanzapine (Poster: Tohen 2002) Akute manische oder gemischte Episode Akute Depression Langzeitbehandlung Symptomatischer Rückfall in die Manie oder Depression Definition Rückfall: YMRS ≥ 15 und HAM-D ≥ 12 Wahrscheinlichkeit für eine anhaltende Remission 1.0 0.9 Olanzapin (N=125) Valproat (N=126) 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 Valproat: Olanzapin: Rückfallrate Zeit bis zum Rückfall 0.2 0.1 0.0 0 30 60 57% 42% (p=.416) (p=.224) 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Zeit bis zum Rückfall (Tage) Tohen M, et al.; Am J Psychiatry 2003;160: 1263-71 Zulassungsstatus in Deutschland Klasse Produkt Depression Phasenprophylaxe Antipsychotika 2. Generation Abilify 2 Studien FDA Zulas Nach akuten Manien, b. Abilify-Respondern Zyprexa bei ZyprexaRespondern Nach akuten Manien, b. Zyprexa -Respondern Moodstabilizer Lithium Therapieresistenz ADUnverträglichkeit Switchrisiko Antiepileptika Valproat widersprüchl. Daten Manie Seroquel Risperdal Zeldox Sycrest Lamotrigin Antidepressia zugelassen SSRI/SNRI keine Evidenz eingeschränkt zugelassen nicht zugelassen Aus den aktuellen Fachinformationen der genannten Präparate Indikationen für Abilify bei der Bipolar-I-Störung Behandlung mittelschwerer bis schwerer manischer Episoden Prävention einer erneuten manischen Episode bei Patienten, bei denen bisher überwiegend manische Episoden auftraten und deren manische Episoden auf die Behandlung mit Aripiprazol ansprachen Aripiprazol bleibt 12 Wochen lang wirksam Woche 0 -3,75 -7,50 -11,25 -15,00 Verbesserung 0 Mittlere Änderung des YMRSGesamtscores gegenüber der Ausgangsphase (LOCF) Mittlere (±SE) Änderung des YMRSGesamtscores gegenüber der Ausgangsphase (LOCF) Woche -5,00 -10,00 -15,00 -20,00 0 Aripiprazol (n=154) 3 6 9 12 Lithium (n=155) 0 Aripiprazol (n=166) 3 6 9 12 Haloperidol (n=161) Ausgangswert des YMRS-Gesamtscores (mittlere Dosis mg/Tag): linke Graphik – Aripiprazol (23,6) 28,5; Lithium (1211) 29,2; rechte Graphik – Aripiprazol (22,0) 28,4; Haloperidol (7,4) 28,0. Keck et al. Posterpräsentation APA 2007:NR304 und Dillenschneider et al. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2007;257(Suppl. 2):35. Datenlage Seroquel Bipolare Störungen Bipolar Depression (QTP XR Monotherapy) Mania (QTP XR Monotherapy) Trial 002XR Maintenance (Adjunct Therapy) Trial 127 Trial 004XR Mania (Monotherapy; Haloperidol Comparator) Mania (Monotherapy; Lithium Comparator) Trial10 4 Trial10 5 Trial99 Individuelle Studien Trial 126 Trial 144 Maintenance (Monotherapy; Lithium Comparator) Mania (Adjunct Therapy) Trial10 0 BOLDER I EMBOLDEN EMBOLDEN II I BOLDER II Bipolare Depression Bipolare Depression (Monotherapie; (Monotherapie; Paroxetine als Lithium als Vergleichssubstanz) Vergleichssubstanz Bipolare Depression (Monotherapie) Eine zusammengefasste Analyse der BOLDER I und BOLDER II Studien: Quetiapinmonotherapie bei der Behandlung der bipolaren Depression Ergebnisse zweier multizentrischer, randomisierter, doppel-blinder und Plazebokontrollierter Studien Studiendesign Quetiapin 300 mg/Tag (n=172) Quetiapin 600 mg/Tag (n=169) Plazebo (n=168) “Washout” (7–28 Tage) Screening Randomisierung Behandlung (8 Wochen) Ambulante BP I und BP II Patienten (DSM IV, 39-41 Zentren in den USA) Calabrese et al 2005; Thase et al 2006 Primärziel Wirksamkeit einer Quetiapinmonotherapie bei bipolarer Depression Änderung des MADRS-Gesamtscores bis Behandlungswoche 8 Calabrese et al 2005; Thase et al 2006 MADRS-Gesamtscores Studiendauer (Woche) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 Quetiapin 600 mg Quetiapin 300 mg Placebo -4 -20 3 4 5 6 7 8 -4 *** -16 2 -8 -8 -12 1 0 0 Verbesserung (mittlere Veränderung vom Ausgangs-Score) MADRS Studiendauer (Woche) *** -12 *** *** *** *** *** *** *** -16 *** BOLDER I ***p<0.001 vs Placebo für beide Verum-Arme zu jedem Zeitpunkt -20 *** *** *** *** *** *** BOLDER II Calabrese et al 2005, ECNP Quetiapin Monotherapie zur Behandlung der bipolaren Depression: EMBOLDEN I+II Studien Efficacy of Monotherapy BipOLar DEpressioN Zwei multizentrische, doppel-blinde, randomisierte, Plazebo-kontrollierte Studien mit Parallelgruppendesign, bestehend aus einer 8wöchigen Akutphase, gefolgt von einer 26- bis 52-wöchigen Erhaltungstherapiephase EMBOLDEN I + II: Studiendesign (Akute Phase) Quetiapin 300 mg/Tag Quetiapin 600 mg/Tag Washout (5–28 Tage) Lithium (0.6-1.2 mEq/L) / Paroxetin 20mg/day Plazebo Einschluß Randomisierung Akute Phase (8 Wochen) Randomisierung im Verhältnis 2:2:1:1 EMBOLDEN I: Veränderung im MADRS Gesamtscore Durchschnittl. Änderung vom Ausgangswert Besserung Studienwoche 1 2 3 4 -10,00 * *** * ** -15,00 -20,00 *p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001 vs Plazebo ITT, LOCF 6 7 8 High [Donepezil] Quetiapin 300 mg (n=255) Low [Donepezil] Quetiapin 600 mg (n=263) High [Placebo] Plazebo (n=129) XY (Scatter) 7 Lithium (n=136) 0 -5,00 5 ** *** * ** *** *** Akutphase EMBOLDEN II: Veränderung im MADRS Gesamtscore Studienwochen Durchschnittl. Änderung vom Ausgangswert Besserung 1 2 3 4 0 6 7 8 High [Donepezil] Quetiapin 300 mg (n=229) Low [Donepezil] Quetiapin 600 mg (n=232) High [Placebo] Plaebo (n=121) XY (Scatter) 7 Paroxetin (n=118) -5,00 -10,00 5 * ** -15,00 -20,00 *p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001 vs placebo ITT, LOCF ** *** ** *** *** *** Akutphase EMBOLDEN I and II: Studiendesign Akute Phase Continuation Phase Quetiapin 300 mg/Tag (n=141) Quetiapin 300 mg/Tag Plazebo (n=144) Quetiapin 600 mg/Tag (n=149) Quetiapin 600 mg/Tag Plazebo (n=151) Washout (5–28 Tage) Lithium/Paroxetin Plazebo Einschluß Randomisierung Randomisierung Woche 52 AstraZeneca Data on File. EMBOLDEN I and II: Zeit bis zum Wiederauftreten einer affektiven Episode Anteil Patienten ohne Ereignis 1.0 0.9 Quetiapina (n=290) Plazebo (n=294) 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 HR: 0.51, 95%, CI 0.38 to 0.69; p<0.001 0.0 0 100 200 300 400 500 Tage AZusammenfassung der Gruppe der Patienten die randomisiert wurden zur Behandlungsgruppe 300 oder 600 mg in der Therapieerhaltungsphase; ITT Population Warum wirkt Quetiapin antidepressiv? Depression und Neurotransmitter Quetiapin Dopamin D2-Antagonist Serotonin 5-HT2A-Antagonist Norquetiapin Noradrenalin Wiederaufnahme-Hemmung Modifiziert nach Tafet et al, 2001; Goldstein et al, 2007 Wirkmechanismus von Seroquel Quetiapin + Norquetiapin = Seroquel® Modifiziert nach: Goldstein et al, 2007 Manie + Depression = Bipolar Quetiapin + Norquetiapin = Seroquel Prolong Antidepressive Effekte Antimanische Effekte Quetiapin Nyberg et al, 2007, ECNP-Kongress Norquetiapin Phasenprophylaxe bei bipolaren Störungen Heinz Grunze Jörg Walden Behandlung nach Polaritätsindex = 1 gleich wirksam bei der Verhütung einer Manie oder Depression >1 bessere Manieverhütung <1 bessere Depressionsverhütung Behandlung nach Polaritätsindex 12,09 Risperidon 4,38 Aripripazol 3,91 Ziprasidon 2,98 Olanzapin 1,14 Quetiapin 1,39 Lithium 0,40 Lamotrigen Medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten Lithium Antikonvulsiva Antidepressiva Antipsychotika Zulassungsstatus in Deutschland Klasse Produkt Depression Phasenprophylaxe Antipsychotika 2. Generation Abilify 2 Studien FDA Zulas Nach akuten Manien, b. Abilify-Respondern Zyprexa bei ZyprexaRespondern Nach akuten Manien, b. Zyprexa -Respondern Moodstabilizer Lithium Therapieresistenz ADUnverträglichkeit Switchrisiko Antiepileptika Valproat widersprüchl. Daten Manie Seroquel Risperdal Zeldox Sycrest Lamotrigin Antidepressia zugelassen SSRI/SNRI keine Evidenz eingeschränkt zugelassen nicht zugelassen Aus den aktuellen Fachinformationen der genannten Präparate Medikamentöse Therapie mit Antipsychotika: Ist ein phasenprophylaktischer Effekt gesichert? Die Studienlage zeigt einen antidepressiven Effekt bei Quetiapin und Aripripazol, die auch eine eingeschränkte Zulassung haben. Bei Olanzapin ist dieser Effekt auch gegeben. Zur Phasenprophylaxe ist die Datenlage unspezifisch Im Behandlungsalltag zeigt sich aber ein phasenprophylaktischer Effekt aller 3 Substanzen Medikamentöse Therapie mit Antipsychotika: Ist ein phasenprophylaktischer Effekt gesichert? Das war´s von meiner Seite Fragen dürfen jetzt gestellt werden! Und werden auch beantwortet.