Neurologie/Psychiatrie

Transcrição

13.12.2011
Bewertung der Expertengruppe Off-Label
im Bereich Neurologie / Psychiatrie
nach § 35 c SGB V zur Anwendung von
Clostridium botulinum Toxin Typ A bei
Spasmodischer Dysphonie (Laryngeale Dystonie)
1.
a. Wirkstoff (INN)
Als wirksame Toxine stehen uns in der medizinischen Anwendung sowohl das
Clostridium botulinum Toxin Typ A als auch das Clostridium botulinum Toxin Typ B als
Fertigarzneimittel zur Verfügung. Klinisch relevant ist in erster Linie das Clostridium
botulinum Toxin Typ A (im folgenden Text Botulinumtoxin A genannt).
Es wird davon ausgegangen, dass das Wirkprinzip der verschiedenen zugelassenen
Produkte als identisch angesehen wird. Allerdings ist die Bioäquivalenz substanzspezifisch anzusetzen.
b. Im Geltungsbereich des AMG zugelassene Fertigarzneimittel
Azzalure®
Ipsen Biopharm Limited Wrexham Industrial Estate, EMRA-MED
Arzneimittel GmbH, EURIM-PHARM Arzneimittel GmbH,
Galderma Laboratorium GmbH, Pharimex GmbH Großhandel für
Arzneimittel und Medicalprodukte, CC-Pharma GmbH, Pharma
Westen GmbH
Botox®
Allergan Pharmaceuticals Ireland, AASTON HEALTHCARE
GmbH, A.C.A. Müller ADAG Pharma AG, AxiCorp Pharma
GmbH, BERAGENA Arzneimittel GmbH, CC-Pharma GmbH,
EMRA-MED Arzneimittel GmbH, EURIM-PHARM Arzneimittel
GmbH, HAEMATO PHARM AG, kohlpharma GmbH, Pharimex
GmbH Großhandel für Arzneimittel und Medicalprodukte, Pharma
Westen GmbH, Veron Pharma Vertriebs GmbH
Dysport®
Ipsen Pharma GmbH, Beragena Arzneimittel GmbH, AASTON
HEALTHCARE GmbH, AxiCorp Pharma GmbH, BERAGENA
Arzneimittel GmbH, CC-Pharma GmbH, EMRA-MED Arzneimittel
GmbH, EURIM-PHARM Arzneimittel GmbH, HAEMATO PHARM
AG, kohlpharma GmbH, Medicopharm AG, Pharimex GmbH
Großhandel für Arzneimittel und Medicalprodukte, Pharma
Westen GmbH, Veron Pharma Vertriebs GmbH
Vistabel®
Allergan Pharmaceuticals Ireland, CC-Pharma GmbH, Eurim
Pharm Arzneimittel GmbH,
1
2.
Xeomin®
Merz Pharmaceuticals GmbH, A.C.A. Müller ADAG Pharma AG,
AxiCorp Pharma GmbH, BERAGENA Arzneimittel GmbH, CCPharma GmbH, EMRA-MED Arzneimittel GmbH, EURIM-PHARM
Arzneimittel GmbH, HAEMATO PHARM AG, kohlpharma GmbH,
Pharimex
GmbH
Großhandel
für
Arzneimittel
und
Medicalprodukte, Pharma Westen GmbH
Bocouture®
Merz Pharmaceuticals GmbH, Eurim Pharm Arzneimittel GmbH
Im Geltungsbereich des AMG zugelassene Anwendungsgebiete
Botox® (OnabotulinumtoxinA):
Dieses Arzneimittel ist indiziert zur Behandlung von:
Blepharospasmus, hemifazialem Spasmus und koexistierenden fokalen Dystonien.
Zervikaler Dystonie (Torticollis spasmodicus).
Fokaler Spastizität
- in Zusammenhang mit dynamischer Spitzfußstellung infolge von Spastizität bei
gehfähigen Patienten mit infantiler Zerebralparese, die zwei Jahre oder älter sind.
- des Handgelenkes und der Hand bei erwachsenen Schlaganfallpatienten.
Starke, fortbestehende primäre Hyperhidrosis axillaris, die störende Auswirkungen auf
die Aktivitäten des täglichen Lebens hat und mit einer topischen Behandlung nicht
ausreichend kontrolliert werden kann.
Harninkontinenz bei Erwachsenen mit neurogener Detrusorhyperaktivität bei
neurogener Blase infolge einer stabilen subzervikalen Rückenmarksverletzung oder
Multipler Sklerose.
Linderung der Symptome bei erwachsenen Patienten, die die Kriterien einer
chronischen Migräne erfüllen (Kopfschmerzen an >= 15 Tagen pro Monat, davon
mindestens 8 Tage mit Migräne) und die auf prophylaktische Migräne-Medikation nur
unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben (siehe Abschnitt 4.4).
(AMIS, Stand: 20.09.2011)
Dysport® (AbobotulinumtoxinA)
• zur symptomatischen Alternativbehandlung von idiopathischem Blepharospasmus,
hemifazialem Spasmus und koexistierenden fokalen Dystonien
• zur symptomatischen Behandlung einer zervikalen Dystonie (Torticollis
spasmodicus) mit Beginn im Erwachsenenalter
• zur symptomatischen Behandlung einer Armspastik bei Erwachsenen infolge eines
Schlaganfalls
Fachinformation für Dysport® 500 Einheiten, Ipsen Pharma GmbH, Stand der
Information Januar 2010
Xeomin® (IncobotulinumtoxinA)
… wird angewendet zur symptomatischen Behandlung von Blepharospasmus,
zervikaler Dystonie mit überwiegend rotatorischer Komponente (Torticollis
2
spasmodicus) sowie Spastik der oberen Extremitäten nach Schlaganfall mit
Handgelenkbeugung und gefausteter Hand bei Erwachsenen.
Fachinformation für Xeomin®, Merz Pharmaceuticals GmbH, Stand der Information Mai
2011
Azzalure®, Vistabel®, Bocouture®
Botulinumtoxin A wird angewendet zur vorübergehenden Verbesserung des
Erscheinungsbildes von mittelstarken bis starken Glabellafalten (vertikale Falten
zwischen den Augenbrauen) beim Stirnrunzeln bei erwachsenen Patienten unter 65
Jahren, wenn das Ausmaß dieser Falten eine erhebliche psychische Belastung für den
Patienten darstellt.
Fachinformationen für Azzalure®, Ipsen Biopharm Ltd., GB, Stand der Information
5/2010, Vistabel® 4 Allergan-Einheiten/0,1 ml, Allergan Pharmaceuticals Ireland, Stand
der Information 8/2010 und Bocouture®, Merz Pharmaceuticals GmbH, Stand der
Information 7/2010
3.
Epidemiologische Daten zum beurteilten Anwendungsgebiet
Bei der laryngealen Dystonie handelt es sich um eine primäre, fokale, im späteren
Lebensalter auftretende Dystonie, von welcher Frauen doppelt so häufig betroffen sind
wie Männer. Die Erstdiagnose wird im Mittel jenseits des 50. Lebensjahres gestellt und
die Prävalenz liegt bei 1:100.000 bis 6:100.000 Einwohner [Konkiewitz 2001, Castelon
Konkiewitz 2002, Asgeirsson 2006, Warner (ESDE) 2000].
Laryngeale Dystonien können sowohl Stimmbeschwerden (Dysphonien) als auch
Atembeschwerden verursachen. Bei Dysphonien wird zwischen dem häufigen
Adduktor- und dem seltenen Abduktortyp (max. 10%) unterschieden. Laryngeale
Dystonien mit Dyspnoe sind in der Literatur seltener beschrieben [Blitzer 1991, Zwirner
1997].
4.
Zugelassene Wirkstoffe für das beurteilte Anwendungsgebiet
Es sind keine Arzneimittel/INN für das zu bearbeitende Anwendungsgebiet zugelassen.
(Gemäß Recherche in der Datenbank AMIS vom 27.09.2010, aktualisiert am
17.03.2011)
5.
Weitere Behandlungsstrategien / Outcome
5.1
zur Geschichte
Erste Beschreibungen von Dystonien bezogen sich auf generalisierte Formen, denen
bei damaliger Unkenntnis der neurophysiologischen Ursachen eine psychosomatische
Genese unterstellt wurde. Eine organische Genese wurde 1911 erstmals von
Oppenheim angenommen. Die Bedeutung der Basalganglien und die Rolle des
Dopamins wurden schließlich seit den 1960er Jahren erforscht [Lanska 2010].
Die spasmodische Dysphonie wurde erstmals als „spastische Form der nervösen
Heiserkeit“ von Traube [Traube 1871] beschrieben und erstmals von Blitzer mit
Botulinumtoxin A behandelt [Blitzer 1986]. In der Folge einigte man sich auf die
Bezeichnung „spasmodische Dysphonie“. Die spasmodische Dysphonie ist eine fokale
Dystonie und wird als eine extrapyramidale Erkrankung eingeordnet. Ähnlich wie bei
3
allen anderen fokalen Dystonien (Blepharospasmus, Oromandibuläre Dystonie,
Schreibkrampf, Torticollis (zervikale Dystonie), Musikerkrampf) wurde auch bei der
laryngealen Dysphonie zunächst eine psychosomatische Ursache diskutiert
[Mittermaier 1957, Aaronson 1968, Brodnitz 1976]. Inzwischen ist auch die laryngeale
Dysphonie als fokale Dystonie mit organischer Genese erkannt und erste positive
Ergebnisse tiefer Hirnstimulationen der Basalganglien liegen vor [Lyons 2010].
Da Botulinumtoxin A auch bei der laryngealen Dysphonie eine positive, sichere und
reproduzierbare Wirkung hat, ist die Therapie mit diesem Toxin aufgrund der geringen
Invasivität gegenüber alternativen Verfahren (Chirurgie, tiefe Hirnstimulation) zum
Goldstandard geworden [Watts 2010].
5.2
Klinik
Die spasmodische Dysphonie stellt für die Betroffenen aufgrund der enormen
Sprechanstrengungen und aufgrund der stark eingeschränkten stimmlichen
Leistungsfähigkeit sowohl ein sozialkommunikatives Handicap als auch eine
körperliche Beschwerde dar [Baylor 2007].
Die Adduktionsspasmen bewirken den typisch „gepressten“ Stimmklang sowie
Unterbrechungen im Sprechfluss. Die Stimme ist somit in ihrer Dynamik nicht
steigerungsfähig und die Sprache bei Umgebungsgeräuschen oder in größeren
Räumen nicht verständlich. Zudem bewirken die glottischen und zum Teil
supraglottischen Adduktionen einen Widerstand, der dem Ausatemstrom beim
Sprechen entgegengesetzt wird. Dies belastet die thorakale Atemmuskulatur und das
Zwerchfell. Bei längerem und aufgrund der Dystonie angestrengtem Sprechen
resultieren hieraus thorakale und abdominelle Schmerzen sowie muskuläre
Erschöpfungen.
Die gesunde Stimme kommuniziert fortwährend und unweigerlich auch emotionale
Zustände. Bei Patienten mit einer spasmodischen Dysphonie können gerade
Emotionen (z. B. Erregung, Stress) die Symptomatik der Stimmstörung erheblich
verstärken. Dies darf nicht zur Fehldiagnose einer psychosomatischen Dysphonie
führen, sondern muss als unvermeidbare Problematik erkannt und das
Behandlungsregime (Dosierung, Frequenz) hierauf abgestimmt werden. Somit kann ein
Patient mit einer spasmodischen Dysphonie während seiner beruflichen Laufbahn
häufigere Behandlungen benötigen als in seinem späteren Ruhestand.
Die erforderliche diagnostische und therapeutische Sicherheit kann, nach
ausreichender interdisziplinärer, differentialdiagnostischer Abklärung nur durch eine
fachärztliche Betreuung durch Phoniater oder spezialisierte Hals- Nasen und
Ohrenärzte sichergestellt werden.
Die Beschwerde ist dauerhaft und vom Grad der Behinderung (GdB) mit einer
dauerhaften Heiserkeit (GdB 20%-30%) gleichzusetzen [Feldmann 1994]. Die
spasmodische Dysphonie ist ein eigenständiges Beschwerdebild. Die Betroffenen
müssen bei voller Ausprägung nicht mit der Entwicklung weiterer fokaler Dystonien
rechnen, können jedoch auch keine spontane Besserung erwarten.
Die Behandlung mit Botulinumtoxin A ist symptomatisch und kann nicht zur
Normalisierung der Stimmfunktion führen. Die psychosozialen Auswirkungen der
spasmodischen Dysphonie sind durch qualitative Erhebungen zu belegen und mit Hilfe
der oben genannten Instrumente (VHI, V-RQOL) messbar [Baylor 2007].
4
Bei der laryngealen Dystonie kann sowohl die Stimme (spasmodische Dysphonie) als
auch die Atmung (spasmodische Dyspnoe) betroffen sein. Bei der häufigeren Form mit
Stimmstörungen wird zwischen dem Adduktor- und Abduktortyp unterschieden, wobei
beim Adduktortyp ein gepresster und beim Abduktortyp ein behauchter Stimmklang
vorherrscht. Der Abduktortyp ist seltener. Die Fähigkeit zur sprachlichen
Kommunikation ist in beiden Fällen, insbesonders in Berufsfeldern mit hohem
Sprechanteilen, erheblich eingeschränkt [Ludlow 2008].
Ist die Atmung betroffen (spasmodische Dyspnoe), äußert sich dies als ständige
Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit und Lebensqualität. Bei
zusätzlichen Infekten kann sich die Situation lebensbedrohlich entwickeln und eine
Tracheotomie erforderlich machen [Marion 1992; Braun 1995; Zwirner 1997].
Kombinationen von Stimm- und Atembeschwerden sind möglich.
Zusammenfassend:
Die spasmodische Dysphonie stellt für die Betroffenen eine schwere funktionelle
Einschränkung und körperliche Beschwerde dar. Der gepresste Stimmklang bewirkt
Sprechanstrengungen und eine eingeschränkte Verständlichkeit. Hieraus resultieren
sowohl im Berufs- als auch im Privatleben hohe Belastungen, die eine Behandlung
erforderlich machen.
5.3
Diagnostik
Sowohl bei der laryngealen Dystonie mit dem Leitsymptom der Dysphonie als auch bei
dem Leitsymptom der Dyspnoe sind die Diagnosen „spasmodische Dysphonie“ oder
„spasmodische Dyspnoe“ von einem erfahrenen und spezialisierten HNO-Arzt oder
Phoniater zu stellen [Schlotthauer 2010]. Durch die genannten Spezialisten ist in der
klinische Diagnostik, welche die Lupenlaryngoskopie und Videostroboskopie
einschließt, die sichere Abgrenzung zu anderen Ursachen einer Dysphonie oder
Dyspnoe zu treffen. Bezogen auf die Dysphonie sind organische, funktionelle,
psychosomatische,
peripher-neurogene
und
andere
zentral-neurogene
Stimmstörungen auszuschließen. Bezogen auf die Dyspnoe müssen insbesondere
internistische bzw. auch neuromuskuläre Erkrankungen und die Vocal Fold Dysfunction
(VFD) ausgeschlossen werden. Nur in der interdisziplinären Zusammenarbeit mit den
neurologischen Fachkollegen und gegebenenfalls Internisten kann eine sichere
Abgrenzung
zu
anderen
neurologischen
Erkrankungen
(M.
Parkinson,
Multisystematrophie, M. Wilson, Multiple Sklerose, Muskelerkrankungen) und zu
anderen Atemstörungen (Asthma, COPD, Herzinsuffizienz, muskuläre Insuffizienz)
gelingen.
Im folgenden Text soll ausschließlich von der „spasmodischen Dysphonie“ die Rede
sein. Inwieweit die Ergebnisse der folgenden Analyse auch auf andere laryngeale
Dystonien übertragbar sind, muss gegebenenfalls in weiteren wissenschaftlichen
Aufbereitungen behandelt werden.
5.4
Wirkweise
Botulinumtoxin A bewirkt nach der Injektion in den Zielmuskel eine neuromuskuläre
Blockade und damit nach mehrtägiger Latenz eine gezielte Schwächung oder Lähmung
des behandelten Muskels. Die Blockade entsteht nach Aufnahme der leichten Kette
des Botulinumtoxins A in die Präsynapse, wo der Typ A das Membranprotein SNAP 25
und der Typ B Synaptobrevin spaltet. Hierdurch können die präsynaptischen Vesikel
nicht an die Membran binden und den Transmitter Acetylcholin deshalb nicht in den
5
synaptischen Spalt abgeben. Die betroffenen Synapsen funktionieren vorübergehend
nicht mehr. Die Ausbildung neuer Synapsen leitet die wiederkehrende Innervation
(Reinnervation) ein. Die Dauer bis zur Wiedererlangung der vollständigen Funktion
beträgt mehrere Monate und bestimmt die Wirkdauer der Toxinbehandlung [de Paiva
1999].
5.5
Therapie
Die transorale Applikation von Botulinumtoxin A ist sowohl unter lupenendoskopischer
Kontrolle [Ford 1990] als auch unter flexibel-transnasal-endoskopischer Kontrolle
[Hussain 2009, Rhew 1994] möglich. Alternativ kann die transkutane Injektion durch die
Membrana cricothyreoidea unter elektromyographischer Kontrolle gewählt werden
[Casserly 2008, Jeffcoat 2008, Garcia Ruiz 1998, Garcia Ruiz 1996, Adams 1995]. Die
transkutane Injektion kann auch unter zusätzlicher endoskopischer Kontrolle erfolgen
[Truong 1991]. Für eine gezielte Applikation im Zielmuskel wird der optischen Kontrolle
die größte Sicherheit zugeschrieben [Boutsen 2002]. Der Vorteil des transoralen
Vorgehens ist die Möglichkeit zur Injektion in supraglottische Strukturen, aus denen
kein elektromyographisches Signal zu erhalten ist oder die von extern nicht zu
erreichen sind [Kendall 2011, Rosen 1999, Schönweiler 1998, Kendall 1997]. Die
transoralen Behandlungen können sowohl in örtlicher Betäubung als auch unter
Vollnarkose direkt mikrolaryngoskopisch durchgeführt werden.
Unterschiede zwischen uni- und bilateralen Injektionen wurde uneinheitlich und nicht
mit Bezug auf Behandlungserfolge jedoch in einzelnen Studien bezüglich der
Nebenwirkung Heiserkeit beschrieben, die nach unilateralen Injektionen geringer
ausgeprägt sein könnten [Elmiyeh 2010, Upile 2009, Stong 2005, Bielamowicz 2002,
Langeveld 1998, Koriwchak 1996, Maloney 1994, Adams 1993]. Eine allgemeine
Behandlungsempfehlung kann hieraus bisher nicht abgeleitet werden.
Die häufig beschriebene Heiserkeit nach Injektionen in den M. thyroarytaenoideus tritt
meist mit dem Beginn des Wirkungseintrittes auf, hält für wenige Tage an und remittiert
dann [Novakovic 2011, Boutsen 2002]. Männer scheinen hiervon stärker betroffen zu
sein als Frauen [Boutsen 2002].
Der häufigste Zielmuskel für die Injektionen von Clostridiumbotulinum Toxin Typ A ist
der M. thyroarytaenoideus. Die Standarddosierung beträgt in den meisten Zentren 2,5
ME – (Mäuseeinheiten) – Clostridiumbotulinum Toxin Typ A (Beispiel für OnabotulinumtoxinA) pro Zielmuskel mit etwa vierteljährlichen Wiederholungsbehandlungen [Dressler
2010, Eskander 2010]. Zur Minimierung der Nebenwirkung Heiserkeit kann eine
individuelle Dosisanpassung hilfreich sein [Novakovic 2011].
5.6
Alternative Behandlungsverfahren
Bei der Behandlung der spasmodischen Dysphonie stellt das Botulinumtoxin A das
„Mittel der ersten Wahl“ dar, entspricht also der „First-Line-Therapie“ [Watts 2010]. Für
den seltenen Fall einer Unwirksamkeit des Botulinumtoxin A aufgrund von
Antikörperbildungen ist die Wirksamkeit von Clostridium botulinum Toxin Typ B in der
Fachliteratur beschrieben [Smith 2000, Dressler 2007].
Übende logopädische Therapien wurden als Alternative [Barkmeier-Kraemer 2011] und
als Ergänzungen zur Behandlung mit Botulinumtoxin A untersucht [Paniello 2009;
Silverman 2011]. Die Einschätzungen ihrer Wirksamkeit waren uneinheitlich. Des
Weiteren wurden Manualtherapien in der Literatur erwähnt [Mathieson 2011]. Die
Wirksamkeit dieser Therapien konnte bisher jedoch nicht überzeugend belegt werden.
6
Auch die Akupunktur wurde ausschließlich als Add-on-Therapie zur Behandlung mit
Botulinumtoxin A bei der zervikalen Dystonie (nicht bei der spasmodischen Dysphonie)
beschrieben [Deepak 2010].
Als weitere Alternativen zur Toxinbehandlung wurden sehr unterschiedliche
chirurgische Verfahren publiziert. Die chirurgischen Verfahren verfolgen einerseits
plastische Erweiterungen des Kehlkopfgerüstes (nach Isshiki) und andererseits
Änderungen
der
Innervation
durch
Nervendurchtrennungen
und/oder
Nervenanastomosen [Dedo 1983a, Dedo 1983b]. Sowohl bezüglich der Operationen
am Kehlkopfgerüst als auch an den Kehlkopfnerven konnten keine Langzeiterfolge
dokumentiert werden [Chan 2004; Sanuki 2009; Dedo 1983b]. Für ein neueres
endoskopisches Verfahren mit gezielter Durchtrennung von Nervenästen der
Stimmlippenmuskeln wurden erste Erfolge aus einem einzelnen Zentrum publiziert [Su
2010].
Alle genannten chirurgischen Verfahren sind aufgrund ihrer Invasivität, der
Komplikationsrisiken und der unzureichenden Erfahrung in ihrer Anwendung nicht als
Standardverfahren zur Behandlung der spasmodischen Dysphonie zu empfehlen.
Zur Behandlung der spasmodischen Dysphonie wurden zudem Blockaden durch
Lokalanaesthesien efferenter und afferenter Kehlkopfnerven beschrieben, die jedoch
zu keinem anhaltenden Behandlungsgewinn führten [Smith 2006].
Die Gabe von Parkinsonmedikamenten ist nur bei wenigen fokalen Dystonien, aber
nicht bei der spasmodischen Dysphonie wirksam [Blitzer 1991, Jankovic 2006, Nemeth
2006].
Resümee:
Da bezüglich der übend therapeutischen (logopädische Therapie) oder chirurgischen
(Nervenresektionen [Chhetri 2006], Thyreoplastiken [Chan 2004], Myotomien [Hussain
2010], Hirnstimulationen [Lyons 2010]) Methoden kein Nachweis eines nachhaltigen
Erfolges geführt werden konnte, stellt die wiederholte Behandlung mit Botulinumtoxin A
für die Betroffenen die einzige und derzeit als „Goldstandard“ geltende
Therapiemöglichkeit in der aktuellen klinischen Routine dar [Ludlow 2008; Watts 2010].
Sie findet zur Zeit als „Off-Label-Use“ statt.
5.7
Behandlung mit Botulinumtoxin A
Die therapeutischen Dosierungen sind bei den oben genannten Präparaten
unterschiedlich zu wählen, um vergleichbare Behandlungsresultate zu erzielen. Bei
endolaryngealen Injektionen entsprechen die üblichen Dosierungen für die Präparate
OnabotulinumtoxinA und IncobotulinumtoxinA 2,5 ME Clostridiumbotulinum Toxin Typ
A pro Injektionsort. Für das Präparat AbobotulinumtoxinA wären entsprechende
Dosierungen von 7,5 bis 10 ME Clostridiumbotulinum Toxin Typ A zu wählen [Dressler
2010].
Eine Überprüfung der verschiedenen Therapieverfahren wurde durch perzeptive und
objektive Evaluationen der Stimmqualität angestrebt sowie durch standardisierte
Selbstbewertungsbogen zur Stimmqualität als eine Funktionsskala der Lebensqualität
(Voice-Related Quality of Life: V-RQOL, Voice Handicap Index: VHI) [Novakovic 2011;
Silverman 2011; Braden 2010; Gama 2010, Paniello 2009; Siemons-Lühring 2009;
Baylor 2007; Wingate 2005, Cannito 2004; Rubin 2004; Benning 2001; Bhattacharyya
2001; Hogikyan 2001; Metha 2001; Whurr 1993; Zwirner 1993; Troung 1991; Zwirner
7
1991]. Die Qualität dieser Instrumente (VHI, V-RQOL) wird als gleichwertig
angenommen [Morzaria 2010].
Durch mindestens vorübergehende posttherapeutische Einschränkungen der
Stimmqualität („Behauchtheit“) ist die objektive Analyse von Frequenzspektren sowie
Frequenz- (Jitter) und Dynamikschwankungen (Shimmer) nur eingeschränkt möglich
[Mehta 2001]. Die Messung von „voice breaks“ wird von mehreren Autoren favorisiert
[Edgar 2001, Truong 1991, Zwirner 1991].
Aufgrund dieser Problematik wird die perzeptive Evaluation des Stimmsignals durch
geübte Beurteiler (Logopäden, Phoniater) als gleichwertig oder überlegen beschrieben
[Siemons-Lühring 2009, Cannito 2004, Edgar 2001, Zwirner 1993, Cannito 2004].
Unter der Betonung dieser methodischen Problematik schlossen Boutsen et al. 30
Artikel, die sich mit dem Effekt von Botulinumtoxin A bei der Behandlung der
spasmodischen Dysphonie vom Adduktortyp beschäftigten, in eine Metaanalyse ein
[Boutsen 2002]. Trotz der sehr unterschiedlichen Evaluationsinstrumente (Perzeption
durch Kliniker, Selbsteinschätzung durch Patienten, objektive Stimm- und
Sprachanalysen, klinische Untersuchungen) sowie Studiendesigns (Zeitpunkt und
Anzahl der Messungen, Kollektivgröße und –zusammensetzung, Dosierung und
Applikationsform des Toxins, Schweregrad der Dysphonie) wird der Therapie mit
Botulinumtoxin A ein positiver Effekt bei der Behandlung der genannten
spasmodischen Dysphonie zugesprochen [Boutsen 2002].
Dem Cochrane-Review von Watts [Watts 2010] ist zu entnehmen, dass allein die Arbeit
von Truong [Truong 1991] die Qualitätsmaßstäbe einer placebokontrollierten,
prospektiven Studie mit doppelter Verblindung erfüllt. Er betont jedoch die Tatsache,
dass in der großen Zahl meist retrospektiver Studien die Wirksamkeit von
Botulinumtoxin A dargestellt wird und er bezeichnet die Behandlung der
spasmodischen Dysphonie mit diesem Medikament als „Gold-Standard“ [Watts 2008;
Watts 2010].
Eine aktuelle und somit nicht im genannten Cochrane-Review berücksichtigte Studie
entspricht zwar nicht dem Kriterium eines placebokontrollierten jedoch dem eines
prospektiven Designs und schließt eine vergleichsweise große Stichprobe von 133
Patienten mit spasmodischer Dysphonie ein. Die Pharmakodynamik, die Wirkung und
Nebenwirkung von Botulinumtoxin A werden differenziert dargestellt [Novakovic 2011].
Überzeugend ist die reproduzierbare Wirkung des Toxins mit einer initialen Heiserkeit
in der ersten Woche, der nachfolgenden Stimm- und Sprachbesserung sowie die
erneute Zunahme der spasmodischen Symptomatik nach etwa drei Monaten
beschrieben. Dieser typische klinische Verlauf findet sich in gleicher Weise in der
älteren Literatur [Boutsen 2002]. Bei gemeinsamer Würdigung dieser vollkommen
unabhängigen und mit großem Zeitabstand erstellten Studien ist ein durch das Toxin
bewirkter Effekt anzunehmen. Ein solch stabiler Verlauf wäre bei einem – prinzipiell
möglichen – Placeboeffekt nicht zu erwarten.
Übereinstimmend mit der vorherigen Literatur wird auch in der aktuellen Arbeit von
Novakovic bemerkt, dass der überwiegende Teil der an einer spasmodischen
Dysphonie leidenden und mit Botulinumtoxin A behandelten Patienten einen positiven
therapeutischen Effekt (Gewinn) angab [Novakovic 2011]. Die diesbezüglichen
prozentualen Angaben sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
8
Publikation
Präparat
Dosierung
[ME]
Patienten
[n]
Nebenwirkung
Anteil Pat.
mit pos.
Effekt
94 %
Novakovic
2011
BOTOX®
1,17 im
Mittelwert
133
Cannito 2004
Rubin 2004
Wingate 2004
BOTOX®
BOTOX®
BOTOX®
42
36
13
Benninger
2001
Bhattacharyya
2001
Hogikyan
2001
Mehta 2001
Whurr 1993
nicht
genannt
nicht
genannt
BOTOX®
1,25 - 30
1-?
nicht
genannt
nicht
genannt
nicht
genannt
1-?
Dysphonie (51 %),
Dysphagie (14 %),
Dyspnoe (2 %)
Dysphonie
4%
nicht genannt
22
nicht genannt
74 %
86 %
77 %
(VHI n.s.)
100 %
18
0%
100 %
21
nicht genannt
100 %
BOTOX®
Dysport®
0,75 - 30
3 - 3,75
14
31
> 90 %
96 %
Zwirner 1993
Blitzer 1991
BOTOX®
BOTOX®
15 - 30
2,5 - 7,5
19
210
Zwirner 1991
Oculinum®
15 - 30
19
Dysphonie
Dysphagie,
Husten, Schmerz
(25 %)
Dysphonie
Dysphonie,
Dysphagie,
Dyspnoe
nicht genannt
74 %
100 %
100 %
Als Nebenwirkungen wurden Dysphagien sowie Heiserkeit und seltene
Stimmlippenlähmungen beschrieben, die jedoch zeitlich begrenzt waren und bei
anwendungsgerechter und angepasster Dosierung und Nachbeobachtung keine
bedrohlichen Ausmaße annahmen [Blitzer 2010; Dressler 2010; Sedory Holzer 1996;
Stong 2005; Venkakesan 2010, Watts 2008; Novakovic 2011].
Bei fachgerechter Anwendung überwog der positive Behandlungseffekt, sodass die
passageren unerwünschten Wirkungen für die Patienten akzeptabel waren [Baylor
2007, Boutsen 2002].
Sehr seltene Antikörperbildungen sind als Ursache für Wirkungsabschwächungen
[Smith 2000, Dressler 2007] und Medikamenteninteraktionen mit möglichen
Wirkungsverstärkungen bekannt [Molgo 1987].
Für Anwendungen von Botulinumtoxin A bei der laryngealen Dystonie während der
Schwangerschaft liegen keine Erfahrungen vor [Ptok 2004].
Chirurgische Vorbehandlungen am Kehlkopf stellen kein Ausschlusskriterium dar
[Sulica 2003].
Die Therapie mit Botulinumtoxin A eignet sich zur Langzeitanwendung. Die
Behandlungsintervalle betragen 3 bis 6 Monate [Rubin 2004, Mehta 2001, Blitzer 2010,
Novakovic 2011].
6.
Sonstige Angaben
keine
9
7.
Erkenntnismaterial/Recherche
Datum
Datenbank
Suchbegriff(e)
Anzahl Treffer
(ausgewertet /
gesamt)
16. April 2011
PubMed
Spasmodic Dysphonia and toxin
("dysphonia"[MeSH Terms] OR
"dysphonia"[All Fields] OR
("spasmodic"[All Fields] AND
"dysphonia"[All Fields]) OR "spasmodic
dysphonia"[All Fields]) AND ("botulinum
toxins"[MeSH Terms] OR
("botulinum"[All Fields] AND "toxins"[All
Fields]) OR "botulinum toxins"[All
Fields] OR ("botulinum"[All Fields] AND
"toxin"[All Fields]) OR "botulinum
toxin"[All Fields])
93 / 249
3 / 93
(siehe 8.)
Es wurden alle Publikationen berücksichtigt, die sich mit Injektionen von Botulinumtoxin
A zur Behandlung der spasmodischen Dysphonie beschäftigen. Hierbei erfolgte die
Einengung von 249 auf 93 Treffer.
Die nachfolgend dargestellten Recherchen in den Datenbanken EMBASE bei DIMDI
und in der Cochrane-Database lieferten keine neuen Studien, die den
Einschlusskriterien entsprechen würden.
03. Mai 2011
EMBASE
bei DIMDI
spasmodic dysphonia“ und „botulinum
toxin“
(CT D "spasmodic dysphonia" OR
UT="spasmodic dysphonia" OR IT=
"spasmodic dysphonia" OR SH=
"spasmodic dysphonia") AND (CT D
"botulinum toxin" OR UT="botulinum
toxin" OR IT="botulinum toxin" OR SH
="botulinum toxin") 3 0 ((CT D
"spasmodic" OR UT="spasmodic" OR
IT="spasmodic" OR SH="spasmodic")
AND (CT D "dysphonia" OR UT=
"dysphonia" OR IT="dysphonia" OR
SH="dysphonia")) AND (CT D
"botulinum toxin" OR UT="botulinum
toxin" OR IT="botulinum toxin" OR SH
="botulinum toxin") FT=spasmodic
dysphonia AND FT=botulinum toxin
289
03. Mai 2011
Cochrane
Database
„Spasmodic Dysphonia“
1 Cochrane
Review
1 Other Review
19 studies
10
8.
Ergebnis der Recherche
In der klinischen Expertise und nach der analysierten Literatur kamen eine Vielzahl von
Methoden zum Einsatz, die zur Bestimmung der Stimmqualität und der
stimmfunktionsabhängigen Lebensqualität dienten. Dies macht einen direkten
Vergleich von Untersuchungsergebnissen der sehr verschiedenen Studien unmöglich.
Der Anteil erfolgreicher Behandlungen wird jedoch von vielen Autoren in Prozent
angegeben. Eine Übersicht hierzu ist unter Punkt 5 aufgeführt. Ein qualitativ
hochwertiger,systematischer Review dieser Literatur erfolgte bereits durch Watts et al.
[Watts 2010].
Eine frühere Analyse von 30 Literaturstellen, welche sich auf eine mit unserer
Aufbereitung in 10 Artikeln überschneidende Recherche bezieht, ermittelte unter
Würdigung der methodischen Vielfalt einen mäßigen Gewinn nach Behandlungen der
spasmodischen Dysphonie vom Adduktortyp mit Botulinumtoxin A [Boutsen 2002].
Aufgrund der methodischen Problematik wird in dieser Analyse der ermittelte Gewinn
als unterschätzt angenommen.
In vorliegenden Aufbereitung sollte neben den oben genannten Bewertungen die
einzige Studie berücksichtigt werden, welche die Kriterien: Randomisierung,
Placebokontrolle, doppelte Verblindung, Evaluation vor und nach der endolaryngealen
Injektion von Botulinumtoxin A und das Vorliegen objektiver Stimmanalysen erfüllt.
Zusätzlich analysierten wir die aktuellste prospektive Studie, obwohl sie keinem
placebokontrollierten Design entsprach, weil sie die Pharmakodynamik von
Botulinumtoxin A überzeugend an einem Kollektiv von 133 Patienten mit
spasmodischer Dysphonie anhand eines versorgungsrelevanten Designs darstellt
[Novakovic 2011].
Studie /
Publikation
Studiendesign
Hypothese
Studien
-dauer
Pat.
(n =)
Ort /
Zeitraum
Relevante
Zielkriterie
n
Truong DD
et al. (1991)
Laryngosco
pe 101
Randomisi
ert,
Placebokontrolliert,
doppelt
verblindet,
Evaluation
vor und
nach
Injektion
von Clostr.
botulinum
Toxin
Übersicht
Endolaryngeale
Injektionen von
Clostridium
botulinum Toxin
haben einen
positiven Effekt
auf die
Stimmqualität.
Untersuchun
gsIntervall
von 4
Tagen
13
University
of
California,
Irvine
Medical
Center,
Orange,
USA, 1991
Stimmquali
tät
entfällt
entfällt
249 in
30
Studie
n
Department
of
Communica
tion
Sciences
and
Disorders,
University
of
Oklahoma,
Norman,
Prüfung
der
Effektivität
von
Botulinumt
oxin bei
der
Behandlun
g der
spasmodis
chen
Boutsen F et
al. (2002)
Journal of
speech,
language,
and hearing
research
11
9.
Watts C et
al. (2010)
The
Cochrane
Library,
Issue 1
Systematis
cher
Review
entfällt
entfällt
Novakovic D
et al. (2011)
Laryngosco
pe 121
prospektiv
Eine individuelle 3 Jahre
Dosisanpassung
von Clostridium
botulinum Toxin
erlaubt eine
Optimierung des
Behandlungseff
ektes
USA
Dysphonie.
entfäll
t
The
Cochrane
Collaboratio
n 2010
133
Head and
Neck
Institute,
Cleveland
Clinic, Ohio,
USA, 20062009
Prüfung
der
Effektivität
von
Botulinumt
oxin bei
der
Behandlun
g der
spasmodis
chen
Dysphonie.
Percent of
Normal
Function
(PNF),
Voice
Handicap
Index (VHI)
Studienextraktionsbögen (als Anlagen beigefügt)
Als Ergänzung zu den Extraktionsbogen soll eine kurze Vorstellung der Studien von
Truong et al. [Truong 1991] und Novakovic et al. [Novakovic 2011] erfolgen.
Die Stärke der Studie von Truong et al. ist ihr Design. Als einzige Studie in der
gesamten Literatur weist sie ein prospektives, doppelt verblindetes und
placebokontrolliertes Design auf (Sign 1). Zudem kommen neben der perzeptiven
Beurteilung durch einen professionellen Hörer auch objektive Messungen der
Stimmgüte zur Anwendung (Messung von Grundfrequenz und Schwankungen der
Grundfrequenz, der Irregularität des glottischen Signals und der Phonationsdauer)
sowie Evaluationen der Selbsteinschätzung von Patienten anhand einer 5-PunkteSkala. Vor dem Hintergrund des seltenen Krankheitsbildes der spasmodischen
Dysphonie vom Adduktortyp bedingte dieses vorbildlich strenge Design auch die
Schwächen dieser Studie: Die Patientenzahl ist gering (n = 13) und der
Nachbeobachtungszeitraum nach erfolgter Behandlung mit Botulinumtoxin A kurz (4
Tage).
Trotz der geringen Patientenzahl wurden signifikant positive Behandlungseffekte in der
Verumgruppe anhand der perzeptiven Skalen, der Selbstbewertung der Patienten
sowie einzelner objektiver Parameter ermittelt (Schwankung der Grundfrequenz,
Pertubation). Dies überrascht vor dem Hintergrund des kurzen Zeitraumes nach
erfolgter Toxinbehandlung. In diesem frühen Zeitraum wären bei ca. 30 % der
Behandelten negative Behandlungseffekte im Sinne einer Heiserkeit zu erwarten
[Novakovic 2011]. Die perzeptiven Skalen und die Selbstbewertung der Patienten
weisen jedoch eindeutig einen positiven Behandlungseffekt aus, sodass der Zeitraum
als ausreichend angenommen werden muss und der objektivierbare Behandlungseffekt
vermutlich eher zu gering ausfiel.
Dieser Studie gelang der Nachweis eines positiven Behandlungseffektes durch
Botulinumtoxin A bei Patienten mit spasmodischer Dysphonie vom Adduktortyp und sie
verdeutlicht gleichzeitig die Problematik eines qualitativ hochwertigen Designs im
speziellen Fall dieser sehr seltenen und nur mit großem zeitlichen und methodischen
Aufwand zu erfassenden Erkrankung.
12
Ebenfalls wertvoll ist die Studie von Novakovic, welche einem prospektiven Design
entspricht und sich auf validierte Selbstbewertungen der Patienten beschränkt
(Prozentskala zur Stimm- und Sprachfunktion, VHI). Durch ihre große Patientenzahl
(n = 133) und den langen Beobachtungszeitraum (im Mittel 15,2 Wochen zwischen den
Injektionen) gelingt eine verlässliche Beschreibung des Beschwerdebildes und der
Ausprägung der Beschwerden im zeitlichen Verlauf nach erfolgter Toxinbehandlung.
Diese Arbeit demonstriert nicht allein den positiven Therapieeffekt sondern
demonstriert neben der Homogenität des klinischen Bildes eine hohe Reliabilität der
Effekte, die durch einen Placeboeffekt nicht überzeugend erklärbar wären.
10.
Bewertungsvorschlag zur Diskussion in der Expertengruppe
Bei der Diskussion der Literatur sollten folgende Gesichtspunkte berücksichtigt werden:
1. Nach welchen Kriterien und mit welchen Instrumenten erfolgte die Klassifizierung
der Patienten und die Sicherung der Diagnose „Spasmodische Dysphonie“?
2. Mit welchen Instrumenten wurden die klinische Symptomatik und die funktionelle
Einschränkung gemessen um einen möglichen Behandlungserfolg zu objektivieren?
3. War die Studie prospektiv, placebokontrolliert mit doppelter Verblindung?
4. Lag eine qualitativ hochwertige Metaanalyse vor?
Zu Punkt 1 ist zu bemerken, dass die klinischen Kriterien einer spasmodischen
Dysphonie nur mit ausreichender klinischer Erfahrung und einem geeigneten
Instrumentarium zu prüfen sind. Hierzu ist die Videostroboskopie ein unverzichtbares
Instrument
und
die
Erfahrung
sowie
die
interdisziplinäre
erarbeitete
differentialdiagnostische Sicherheit der Untersuchenden die Voraussetzung für eine
korrekte Diagnosestellung. Eine sichere klinische Diagnose kann nur durch den
Phoniater oder spezialisierten Hals- Nasen- Ohrenarzt erfolgen.
Trotz der klinisch sicheren Diagnosestellung offenbart sich in der Literatur die
Problematik mit Hilfe objektiver Stimmanalysen ein pathognomisches Profil der
spasmodischen Dysphonie zu erstellen. Erste Perspektiven, die jedoch noch keine
breite klinische Anwendung fanden, wurden von [Schlotthauer 2010] publiziert. Die
bisher verwendeten Methoden sind uneinheitlich und ihre Ergebnisse nicht direkt
vergleichbar.
Dieser Umstand wirkt sich direkt ungünstig auf den Punkt 2 aus. Ohne ein
verlässliches objektives Evaluationsinstrument vor und nach der Behandlung mit
Botulinumtoxin A bleiben Studien auf die Erhebung perzeptiver und subjektiver Daten
angewiesen.
Die Erhebungen anhand von Funktionsskalen zur Lebensqualität (V-RQOL, VHI) liefern
hierbei wertvolle Daten [Gama 2010, Wingate 2005, Rubin 2004, Bhattacharyya 2001,
Hogikyan 2001].
Zu Punkt 3: Trotz dieser Einschränkungen evaluierten Arbeitsgruppen die Wirksamkeit
von Botulinumtoxin A bei der spasmodischen Dysphonie in einer Vielzahl an Studien.
Aufgrund der niedrigen Prävalenz waren die Stichproben erwartungsgemäß innerhalb
der Studien klein und ein direkter Vergleich zwischen den Studien war aufgrund
unterschiedlicher methodischer Vorgehensweisen (sowohl bezüglich der gewählten
Applikationsform als auch bezüglich der gewählten Instrumente zur Evaluation)
erschwert. Hierzu wurden umfangreiche Literaturrecherchen in einer Übersicht
zusammengestellt [Boutsen 2002].
Zu Punkt 4: Im Rahmen eines Cochrane-Reviews wurde die Studienlage untersucht
[Watts 2010]. Nach dieser Analyse erfüllte nur die Studie von Truong das Kriterium
13
eines prospektiven, placebokontrollierten Designs mit doppelter Verblindung (Sign 1)
[Truong 1991]. Daher war eine Metaanalyse über verschiedene Studien nicht möglich.
Die Übersicht von Fallserien [Boutsen 2002] und der Cochrane-Review [Watts 2010]
bestätigen einen positiven Effekt bei der Behandlung der spasmodischen Dysphonie
vom Adduktortyp durch Injektionen von Botulinumtoxin A.
Danach wurden zwei weitere (eine prospektive und eine retrospektive) Studien
publiziert, die nicht die Kriterien eines placebokontrollierten und verblindeten
Studiendesigns erfüllen [Kendall 2011, Novakovic 2011]. Die sehr aktuelle Arbeit von
Novakovic entspricht jedoch einem versorgungsnahen, prospektiven Design und
schließt eine große Patientenzahl (n = 133) ein. Aus diesem Grund wurde sie in dieser
wissenschaftlichen Aufbereitung gesondert berücksichtigt.
Einhellig ist in der gesamten recherchierten Literatur die Feststellung therapeutischer
Erfolge durch die Anwendung von Botulinumtoxin A bei der spasmodischen Dysphonie
[Watts 2010]. Eine Übersicht hierzu ist unter Punkt 5. abgebildet.
In den aktuellen Publikationen weisen die verwendeten Dosierungen keine großen
Unterschiede mehr auf und entsprechen den bekannten Empfehlungen, die im Verlauf
vieler Jahre anhand der klinischen Erfahrung erarbeitet wurden [Chang 2007, Blitzer
2005, Schönweiler 2005].
Die beschriebenen Nebenwirkungen sind zeitlich begrenzt, nicht bedrohlich und stehen
für die Behandelten ebenso wie die Invasivität der Applikationsverfahren in einem
angemessenen Verhältnis zum erreichten Behandlungserfolg [Venkatesan 2010,
Chang 2007, Cantarella 2006, Stong 2005, Guntinas-Lichius 2004, Galardi 2001,
Fisher 1998, Holzer 1996, Inagi 1996].
Nach dem aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis ist die Anwendung von
Botulinumtoxin A zur Behandlung der laryngealen Dystonie als „First-Line-Therapie“ zu
empfehlen.
11.
Fazit (Bewertung)
Obwohl nur eine Studie [Truong 1991] dem Kriterium „prospektiv“ und
„placebokontrolliert mit doppelter Verblindung“ gerecht wird (Sign 1), bleibt
festzustellen, dass die große Zahl an Studien, die über einen positiven Effekt der
Behandlung mit Botulinumtoxin A bei der spasmodischen Dysphonie berichten, einen
„Off-Label-Einsatz“ dieses Toxins rechtfertigen.
Eine Übersicht hierzu findet sich unter Punkt 5. Dies gilt sicher für die spasmodische
Dysphonie vom Adduktortyp und mit hoher Wahrscheinlichkeit ebenso für alle anderen
Formen der laryngealen Dystonie (Spasmodische Dysphonie vom Abduktortyp,
Spasmodische Dyspnoe). Eine Differenzierung der Behandlungsaussichten beim
Abduktortyp oder bei der Dystonie mit Dyspnoe lässt die Literatur nicht zu.
Die applizierten Gesamtdosen bewegen sich in der zitierten Literatur zwischen 1 ME
und 30 ME des Toxins (Beispiele für OnabotulinumtoxinA) und die beschriebenen
endolaryngealen
Applikationsformen
sind
EMG-kontrolliert,
entweder
von
extralaryngeal über die Membrana cricothyroidea oder transoral [Hussain 2009,
Casserly 2008, Jeffcoat 2008, Garcia Ruiz 1998, Garcia Ruiz 1996, Adams 1995,
Rhew 1994, Ford 1990]. Nach der aktuellen Literatur sind für das Präparat
OnabotulinumtoxinA Dosierungen von 2,5 ME bis 10 ME zu empfehlen [Dressler 2010].
(Eine ME bezeichnet eine „MausEinheit“ und entspricht der Menge an
Clostridiumbotulinum Toxin Typ A, durch die 50% einer Mauspopulation (SwissWebster Maus, weiblich, 18g – 20g) getötet werden (LD 50).)
14
Bei transoralen Vorgehen sind sowohl Behandlungen in Oberflächenanästhesie als
auch unter Vollnarkose möglich. Die Wahl der Dosierungen und Applikationsformen ist
individuell nach Einschätzung des Befundes sowie der Kooperationsfähigkeit der
Behandelten zu treffen [Novakovic 2011]. Zudem sind das Verfahren und die Dosierung
der Symptomentwicklung unter der Behandlung anzupassen.
Hierfür ist die schlussendliche Diagnosesicherung sowie
Therapieplanung und
Indikationsstellung zur Behandlung einer spasmodischen Dysphonie durch
spezialisierte HNO-Ärzte und Phoniater erforderlich. Die interdisziplinäre Diagnostik mit
Neurologen und gegebenenfalls anderen Fachkollegen ist hierbei unerlässlich.
12.
Ergänzendes Fazit (Empfehlung an den Gemeinsamen Bundesausschuss)
12.1
Off-Label Anwendungsgebiet:
Spasmodische Dysphonie vom Adduktortyp
12.2
Angabe des Behandlungsziels:
Wiederherstellung der Kommunikationsfähigkeit durch
lokale Schwächung der dystonen Muskulatur des Larynx
Linderung der klinischen Beschwerdesymptomatik (Dysphonie, Dyspnoe).
12.3
Welche Wirkstoffe sind für das entsprechende Anwendungsgebiet
zugelassen?
keine
12.4
Nennung der speziellen Patientengruppe (z. B. vorbehandelt – nicht
vorbehandelt, Voraussetzungen wie guter Allgemeinzustand usw.):
Geeignet für die Behandlung mit Botulinumtoxin A sind Patienten mit
spasmodischen Dysphonien, bei denen keine Unverträglichkeit gegen
Botulinumtoxin A vorliegt. Die Wirksamkeit ist für die spasmodische Dysphonie
vom Adduktortyp belegt, für andere Varianten (Abduktortyp oder spasmodische
Dyspnoe) wegen der außerordentlichen Seltenheit wenig untersucht.
Chirurgische Vorbehandlungen stellen hierbei kein Ausschlusskriterium dar.
12.5
ggf. Nennung der Patienten, die nicht behandelt werden sollen:
Als Einschränkungen wären zentrale neurodegenerative Erkrankungen sowie
neuromuskuläre Grunderkrankungen zu nennen, die als Ursache der Dysphonie
oder zusätzlich zur Dysphonie bestehen sowie Dysphagien mit
Aspirationsneigung, weil sich diese durch die Toxinbehandlung verschlimmern
könnten.
Wenn Infektionen am Injektionsort vorliegen oder die Patienten an einem
Engwinkelglaukom leiden, sollten keine Injektionen erfolgen.
Eine gleichzeitige antibiotische Therapie mit Aminoglykosiden und auch die
Einnahme anticholinerger Medikamente (Muskelrelaxantien, Atropin) ist
aufgrund möglicher Wirkverstärkungen des Botulinumtoxin A zu vermeiden. Des
Weiteren sollten bei den Patienten keine verstärkten Blutungsneigungen
bestehen, z. B. auch aufgrund der Einnahme gerinnungshemmender
Medikamente (Acetylsalicylsäure, Phenprocoumon, Valproinsäure).
Die Patienten müssen aufgrund ihres Allgemeinzustandes entweder zur
Kooperation bei der Behandlung in Oberflächenanästhesie fähig oder für eine
Therapie in Narkose geeignet sein.
Schwangere und Stillende sollten aufgrund der unzureichenden Kenntnislage
von einer Therapie ausgeschlossen werden. Dies begründet sich aus der
möglichen Toxinwirkung auf das Ungeborene bzw. Neugeborene sowie auf
muskuläre Organe der Behandelten, die während der Geburt aktiv sind. Hierzu
gehört auch der Larynx bei der Erhöhung des intraabdominellen Druckes.
15
Aufgrund der Altersstrukturen dieser beiden Gruppen (Schwangere bzw.
Stillende
und
Patientinnen
mit
spasmodischer
Dysphonie)
sind
Überschneidungen selten.
12.6
Dosierung (z. B. Mono- oder Kombinationstherapie):
2,5 ME OnabolulinumtoxinA pro injizierten Kehlkopfmuskel bis zu einer
Höchstdosis von 10 ME mit Wiederholungsbehandlungen alle 3 bis 6 Monate
als Monotherapie [Dressler 2010]. Die wirksame Dosis für AbobotulinumtoxinA
wird mit 3 – 3,75 ME angegeben[Whurr 1993]. Die umfangreichste Erfahrung
liegt mit den Techniken zur endoskopischen Injektion vor, eine transcutane
Injektion ist ebenfalls wirksam.
12.7
Behandlungsdauer:
Nicht begrenzt. Auch nach langjährigen, fortlaufenden Behandlungen wurden
weder
Wirkungsverluste
beschrieben,
die
zu
stetig
steigenden
Toxindosierungen führten, noch Zunahmen oder Neuauftreten von
Nebenwirkungen, die durch die Dauerbehandlung entstanden und einen
Behandlungsabbruch erforderten [Novakovic 2011, Blitzer 2010, Boutsen 2002].
12.8
Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden?
Bei fehlendem Erfolg, bei Nebenwirkungen wie Dysphagien mit
Aspirationsneigung. In beiden Fällen kann zunächst mit einer reduzierten
angepassten Dosis reagiert werden.
12.9
Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene
Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind:
Eine vorübergehende initiale Heiserkeit kommt vor, ist aber Teil des
beabsichtigten Wirkungsprofils.
12.10 Weitere Besonderheiten:
Keine
13.
Bemerkungen / offene Fragen für die Expertengruppe Off-Label
Bei der Behandlung der spasmodischen Dysphonie mit Botulinumtoxin A handelt es
sich um ein gut verträgliches und risikoarmes Therapieverfahren, welches für die
Patienten eine substantielle Besserung der klinischen Symptomatik und damit eine
Besserung der Berufsfähigkeit und der Lebensqualität ermöglicht. Sowohl die
Diagnostik als auch die Therapien müssen an spezialisierten Zentren durchgeführt
werden.
Dauer der Empfehlung: 4 Jahre
16
14.
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23
Bewertung und Extraktion von Therapiestudien
Stand der Bearbeitung
25. Juli 2011
Nr. Feld
Hinweise für die Bearbeitung
1
Quelle
Boutsen F. et al. Botox Treatment in Adductor Spasmodic
Dysphonia: A Meta-Analysis. Journal of Speech, Language
and Hearing Research Vol. 45 (2002)
2
Studientyp vom Autor bezeichnet als
Metaanalyse
3
Studientyp nach Durchsicht
Zuordnung zu einem der folgenden Studientypen:
□ Therapiestudie mit randomisierter Gruppenzuteilung
□ Therapiestudie mit nicht-randomisierter Gruppenzuteilung
□ Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort (z. B.
historische Kontrollen)
□ Therapiestudie ohne Vergleichsgruppen (auch Beobachtungsstudien und Anwendungsbeobachtungen)
□ Fall-Kontrollstudien
□ Fallserie
□ Fallbericht / Kasuistik (case report)
□ Nicht eindeutig zuzuordnen
Falls Therapiestudie:
□ mit Placebokontrolle(n)
□ mit Aktivkontrolle(n)
□ mit Dosisgruppen
□ sonstige Kontrollgruppe(n): Nennen
4
Formale Evidenzkriterien
gemäß SIGN
□ 1++: Qualitativ hochwertige Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit sehr geringem
Risiko von Bias
□ 1+: Gut durchgeführte Metaanalyse bzw. systematischer
Review von RCTs oder RCT mit geringem Risiko von
Bias
□ 1-: Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs
oder RCT mit hohem Risiko von Bias
□ 2++: Qualitativ hochwertiger systematischer Review von
Fallkontroll- oder Kohortenstudien
oder
Qualitativ hochwertige Fallkontroll- oder Kohortenstudie
mit sehr geringem Risiko von Confounding, Bias oder
Zufallsschwankungen und hoher Wahrscheinlichkeit, so
dass der Zusammenhang kausal ist
□ 2+: Gut durchgeführte Fallkontroll- oder Kohortenstudie
mit niedrigem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, so dass der Zusammenhang kausal ist
□ 2-: Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko
von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und
einem signifikanten Risiko, so dass der Zusammenhang
nicht kausal ist
1
Nr. Feld
□ 3: Andere Studien wie Einzelfallberichte, Fallserien
□ 4: Expertenmeinung
5
Bezugsrahmen
Metaanalyse der Literatur des Zeitraumes 1988 bis 1999.
30 Artikel wurden in die Analyse einbezogen.
6
Indikation
Feststellung der Effektivität von Behandlungen der spasmodischen Dysphonie vom Adduktortyp mit Clostridium
botulinum Toxin Typ A.
7
Primäre Fragestellung /
primäre Zielsetzung(en)
Bessern Injektionen von Clostridium botulinum Toxin die
Symptomatik bei der spasmodischen Dysphonie?
8
Relevante Ein- und Ausschlusskriterien
Einschlusskriterien für Studien: Mindestens 5 Patienten,
konsistente Datenerhebungen vor und nach der Behandlung, Erstbehandlungen ohne vorherige chirurgische Therapie, Vorliegen von Kurz- und Langzeitergebnissen.
9
Prüfintervention
Metaanalyse der Literatur.
10
Vergleichsintervention
11
Evtl. weitere Behandlungsgruppen
12
Subgruppen
Enthält die Studie Subgruppen, die für die Fragestellung an
die Kommission relevant sind ?
□ keine relevanten Subgruppen
□ prospektiv geplante Subgruppenauswertung
□ post hoc definierte oder in Auswertung gefundene Subgruppen
Subgruppen ggf. benennen
13
Studiendesign
Anzahl der Behandlungsarme
Typus:
□ Parallelgruppendesign
□ Cross-Over Design
□ Prae-Post-Vergleich
□ Sonstige:.........................
14
Zentren
Department of Communication Sciences and Disorders,
University of Oklahoma, Norman, USA.
School of Audiology and Speech-Language Pathology,
University of Memphis, Memphis, TN, USA.
Department of Communication Disorders and Special Education, Indiana State University, Terre Haute, USA.
Speech and Hearing Clinic, Abilene Christian University,
Abilene, TX, USA.
15
Randomisierung
16
Verblindung der Behandlung
□ Keine Verblindung (offene Behandlung)
□ Patienten verblindet
□ Behandler verblindet
□ Beurteiler verblindet ( z.B. bei Bildgebung)
17
Beobachtungsdauer
Bewertung der Literatur des Zeitraumes 1988 bis 1999.
2
18
Primäre Zielkriterien
Symptomatik bei Spasmodischer Dysphonie (je nach Studie: Stimme oder Sprache in objektiven Analysen, perzeptive Beurteilungen oder Selbstbewertungen der Patienten.)
19
Sekundäre Zielkriterien
20
Statistische Methoden für
die Analyse der primären
Endpunkte
21
Anzahl der behandelten
Patienten
22
Zahl und Charakteristika
der eingeschlossenen und
ausgewerteten Patienten
23
Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen
Gibt es relevante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen
□ bei Studienbeginn (Baseline)?
□ in der Durchführung der Intervention?
24
Ergebnisse und ihre Darstellung
Es wird eine insgesamt mäßige Besserung der Symptomatik
bei spasmodischer Dysphonie vom Adduktortyp aufgrund
der Behandlung mit Clostridium botulinum Toxin Typ A
festgestellt. Vor dem Hintergrund methodischer Schwächen
wird der ermittelte Behandlungseffekt als zu gering und der
Wert der Toxinbehandlung somit als unterschätzt angenommen.
25
Unerwünschte Therapiewirkung
26
Fazit der Autoren
27
Abschließende Bewertung
durch den Bearbeiter
30 Studien wurden berücksichtigt.
Endolaryngeale Injektionen von Clostridium botulinum
Toxin Typ A verbessern die Symptomatik bei der Spasmodischen Dysphonie vom Adduktortyp.
Die vorliegende Publikation wird
□ berücksichtigt
□ nicht berücksichtigt
Wenn nicht berücksichtigt: Gründe angeben:
□ Klinisch relevante Patientengruppen nicht berücksichtigt
□ Klinisch relevante Alternativen zum Einsatz der
Technologie nicht berücksichtigt
□ Der in der Studie abgebildete Entwicklungsstatus
der Technologie entspricht nicht
mehr heutigen Ansprüchen
□ Keine (patienten-) relevanten Endpunkte
□ Nicht auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar
□ Erheblich eingeschränkte Validität der Ergebnisse
aufgrund schwerwiegender
Mängel im Studiendesign
□ Es liegen aussagekräftigere Studien vor.
□ Sonstige Gründe – und zwar:
3
25. Juli 2011
Nr. Feld
1
Quelle
Novakovic et al. Botulinum Toxin Treatment of Adductor
Spasmodic Dysphonia: Longitudinal Functional Outcomes
(2011) Laryngoscope
2
Klinische prospektive Untersuchung im zeitlichen Verlauf
nach endolaryngealer Injektion von Botulinumtoxin.
3
□ Fallserie
4
gemäß SIGN
Risiko von Bias
Bias
oder
nicht kausal ist
1
Nr. Feld
5
Bezugsrahmen
Klinische Studie des New York Center for Voice and Swallowing Disorders, New York;
des Department of Otolaryngology, Head and Neck Surgery der Cleveland Clinic, Ohio, U.S.A.;
Kein Auftraggeber, keine Interessenkonflikte.
6
Indikation
Behandlung von Patienten mit Spasmodischer Dysphonie
vom Adduktortyp.
7
Besserung der stimmlichen Leistungsfähigkeit und der
stimmassoziierten Lebensqualität bei spasmodischer
Dysphonie durch Injektionen von Clostridiumbotulinum
Toxin Typ A
8
Patienten mit spasmodischer Dysphonie von Adduktortyp
waren eingeschlossen.
9
Prüfintervention
Unter elektromyographischer Kontrolle wurden durchschnittlich 1,17 ME BOTOX® in die Stimmlippenmuskeln
injiziert.
10
Vor und nach der Behandlung beurteilten die Patienten
mehrfach im zeitlichen Verlauf ihre stimmliche Leistungsfähigkeit anhand einer Prozentskala und füllten einen
Selbstbewertungsbogen (VHI) zur stimmassoziierten Lebensqualität aus.
11
keine
12
Subgruppen
13
Studiendesign
Typus:
□ Sonstige:.........................
14
Zentren
Die Aufgabenteilung der beiden beteiligten Zentren wird im
Artikel nicht eindeutig beschrieben.
15
Randomisierung
Der genaue Ablauf der Randomisierung wird nicht beschrieben.
16
2
17
Beobachtungsdauer
4 Tage
18
Stimmqualität (Grundfrequenz, Phonationsdauer,Grundfrequenz-Schwankung, Irregularität, Spektrographie)
19
Selbstbewertung der Patienten (Skala 1-4)
20
Endpunkte
Nicht-parametrischer t-Test für verbundene Stichproben.
Spearman und Pearson Test für Korrelationen.
21
Patienten
133 Patienten wurden berücksichtigt.
22
Eine differenzierte Darstellung von Patientengruppen erfolgte nicht.
23
24
Die Änderung der Stimmfunktion im Behandlungsverlauf
wird sehr anschaulich illustriert. Nebenwirkungen werden
prozentual dokumentiert.
25
Passagere Heiserkeit bei 51% der Patienten.
Passagere Schluckstörung bei 14% der Patienten.
Passagere Atemstörung bei 2% der Patienten.
26
Fazit der Autoren
27
Endolaryngeale Injektionen von Clostridiumbotulinum
Toxin Typ A verbessern die Stimmqualität bei der Spasmodischen Dysphonie. Durch individuelle Dosisanpassungen
können unerwünschte Therapiewirkungen minimiert werden.
□ berücksichtigt
3
25. Juli 2011
Nr. Feld
1
Quelle
Truong DD et al. Double-Blind Controlled Study of Botulinum Toxin in Adductor Spasmodic Dysphonia. (1991) Laryngoscope
2
Klinischer Vergleich vor und nach endolaryngealer Injektion von Botulinumtoxin.
3
□ Fallserie
4
gemäß SIGN
Risiko von Bias
Bias
oder
nicht kausal ist
1
5
Bezugsrahmen
Klinische Studie des Department of Neurology der University of California, Irvine Medical Center Orange;
des Deapartment of Otolaryngology der University of
Michigan, Ann Arbor;
des Speech and Language Department der Mayo Clinic,
Rochester;
und des Sinai Hospitals, Detroit.
Kein Auftraggeber, keine Interessenkonflikte.
6
Indikation
Behandlung von Patienten mit Spasmodischer Dysphonie
von Adduktortyp.
7
Besserung der Stimmqualität bei spasmodischer Dysphonie
durch Injektionen von Clostridium botulinum Toxin Typ A
8
Patienten mit spasmodischer Dysphonie von Adduktortyp
waren eingeschlossen.
9
Prüfintervention
Unter elektromyographischer Kontrolle wurden beidseits 5
ME BOTOX® in die Stimmlippenmuskeln injiziert.
10
Vor und nach der Behandlung wurde objektive und perzeptive Messungen zur Stimmqualität durchgeführt. Zudem
wurden von den Patienten Fragebogen ausgefüllt.
11
Die Ergebnisse der Placebo- und der Verumgruppe wurde
verglichen.
12
Subgruppen
13
Studiendesign
Typus:
□ Sonstige:.........................
14
Zentren
Die Aufgabenteilung der 4 beteiligten Zentren wird im Artikel nicht eindeutig beschrieben.
15
Randomisierung
Der genaue Ablauf der Randomisierung wird nicht beschrieben.
16
17
Beobachtungsdauer
4 Tage
2
18
Stimmqualität (Grundfrequenz, Phonationsdauer,Grundfrequenz-Schwankung, Irregularität, Spektrographie)
19
Selbstbewertung der Patienten (Skala 1-4)
20
Endpunkte
Student´s t-Test für unverbundene Stichproben.
Mann-Whitney-U Test
21
Patienten
13 Patienten wurden berücksichtigt.
22
Differenzierte Darstellung nach Behandlungsgruppen wurde nicht vorgenommen.
23
24
Siehe Tabelle
Signifikante Besserungen der Stimmqualität (Schwankung
der Grundfrequenz und der Irregularität) sowie der perzeptiven Beuteilung der Untersucher und der subjektiven Beurteilungen durch die Patienten.
25
Starke Heiserkeit bei 2 Patienten nach BOTOX.
Leichte Blutung bei 1 Patienten nach BOTOX.
Stimmlippenoedem bei 1 Patienten nach Placebo (NaCl)
26
Fazit der Autoren
27
Endolaryngeale Injektionen von Clostridium botulinum
Toxin verbessern die Stimmqualität bei der Spasmodischen
Dysphonie.
□ berücksichtigt
3
Zu Feld 24
Zielkriterium
% vom Ausgangswert vor der Behandlung (SD)
p-Wert
Verum
Kontrolle
Grundfrequenz (F0)
88,91 (7,00) %
102,11 (8,37) %
> 0,05
Phonationsdauer
90,75 (22,89) %
83,24 (5,96) %
> 0,05
F0-Schwankung
28,73 (6,43) %
183,86 (48,30) %
< 0,05
Irregularität
48,28 (10,14) %
122,79 (42,08) %
< 0,05
Spektrographie
58,33 (10,46) %
97,14 (2,85) %
< 0,05
Perzeptiv
45,24 (5,63) %
117,86 (21,83) %
< 0,005
Selbstbewertung der Symptombesserung (max. 4 Punkte)
2,83 (0,63)
0,0
4
25. Juli 2011
Nr. Feld
1
Quelle
Watts C et al. Botulinum toxin injections fort he treatment
of spasmodic dysphonia (Review). The Cochrane Library
2010, Issue 1
2
Intervention Review, aktuell bis 21 Juli 2009
3
□ Fallserie
4
gemäß SIGN
Risiko von Bias
Bias
oder
nicht kausal ist
1
Nr. Feld
5
Bezugsrahmen
Systematischer Review der Literatur durch zwei unabhängige Autoren
6
Indikation
Feststellung der Effektivität von Behandlungen der spasmodischen Dysphonie mit Clostridiumbotulinum Toxin Typ
A
7
Bessern Injektionen von Clostridiumbotulinum Toxin Typ A
die Stimmqualität bei der spasmodischer Dysphonie?
8
Nur Studien mit einem prospektiven, placebokontrollierten
Design und randomisierten Vergleichsgruppen wurden
akzeptiert.
9
Prüfintervention
Metaanalyse der Literatur durch zwei Autoren.
10
11
12
Subgruppen
die Kommission relevant sind?
13
Studiendesign
Typus:
□ Sonstige:.........................
14
Zentren
The Cochrane Collaboration
15
Randomisierung
16
17
Beobachtungsdauer
Bewertung der Literatur bis zum 22 Juli 2009
18
Stimmqualität
19
20
Endpunkte
21
Patienten
1 Studie wurde berücksichtigt.
2
22
23
24
Nur die Studie von Truong DD (1991) Laryngoscope erfüllte die genannten Kriterien. Für die spasmodische Dysphonie vom Adduktortyp konnte die Besserung der Stimmqualität durch Injektionen von Clostridiumbotulinum Toxin Typ
A belegt werden.
Jedoch: In allen anderen analysierten Studien (n=77) wurden ebenfalls Behandlungserfolge dargestellt. Die Studiendesigns entsprachen jedoch nicht den gestellten Anforderungen und die Ergebnisse der Studien waren aufgrund der
vielfältigen Methoden nicht vergleichbar.
25
26
Fazit der Autoren
27
Endolaryngeale Injektionen von Clostridiumbotulinum
Toxin Typ A verbessern die Stimmqualität bei der Spasmodischen Dysphonie vom Adduktortyp.
□ berücksichtigt
3

Neurologie/Psychiatrie

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