Pharmakotherapie in der Kinderanästhesie

Pharmakotherapie in der Kinderanästhesie
M. Jöhr
1. Einleitung
1.1. Allgemeines
Die Pharmakotherapie unterscheidet sich bei Kindern nicht grundlegend von der in der
Erwachsenenanästhesie. Es gibt aber Unterschiede in der Pharmakokinetik: Viele Eliminationswege sind noch unreif zum Zeitpunkt der Geburt und ereichen erst im Laufe des
ersten Lebensjahrs ihre volle Leistungsfähigkeit; ebenfalls verändert sich die Körperzusammensetzung im Laufe der Säuglingszeit. Das Herzminutenvolumen ist beim kleinen
Kind groß im Vergleich zum Körpergewicht und begünstigt somit die rasche Verteilung
der Pharmaka im Körper. Viele Medikamente zeichnen sich zudem durch eine altersabhängige Pharmakodynamik aus (z.B. altersabhängige MAC-Werte).
1.2. Dosis und Größe
Die Dosierung muss dem Alter und der Größe des Kindes individuell angepasst werden.
Eine Dosierung linear zum Körpergewicht ist einfach praktikabel und wird oft verwendet;
sie führt in der Regel zur Überdosierung bei großen und zur Unterdosierung bei kleinen
Individuen. Der wohl berühmteste Fehlschlag, eine Dosierung linear vom Körpergewicht
abzuleiten, war 1962 der Versuch, einem Elefanten LSD zu verabreichen, was zu einer
letalen Überdosierung führte (1).
Eine nichtlineare Dosierung proportional zur Körperoberfläche wäre für viele Substanzen
besser geeignet (2), sie hat sich aber im klinischen Alltag außerhalb der Kinderonkologie
nicht durchgesetzt.
Alter
Teil der üblichen Erwachsenendosis
1 Monat
1/8
1 Jahr
1/4
7 Jahre
1/2
12 Jahre
3/4
Tab. 1: Dosierung nach Körperoberfläche: Faustregel.
Die Metabolismusrate, z.B. der Sauerstoffverbrauch, verändert sich nicht linear zum Körpergewicht, sondern verhält sich proportional zum (Körpergewicht)3/4 (3). Auch andere
biologische Variablen wie z.B. die Clearance lassen sich am besten mittels (Körpergewicht)3/4 normieren. Eine strukturbasierte Erklärung für dieses Phänomen wurde von
McMahon 1974 in Science publiziert (4). Volumina hingegen verändern sich meist linear
zum Körpergewicht, d.h. linear zu (Körpergewicht)1. Dies trifft z.B. für Blutvolumen,
Vitalkapazität, Tidalvolumen oder auch für die Verteilungsvolumina vieler Medikamente
im Steady state zu. Eine Dosierung linear zum Körpergewicht ist daher für die initiale
Dosis oft adäquat, für die nachfolgenden Erhaltungsdosen, die von der Clearance abhängen, wäre es dann (Körpergewicht)3/4. Diese allometrischen Modelle zur Dosisbestimmung sind theoretisch sehr interessant, trotzdem sind aber für jedes einzelne Medikament
pharmakokinetische Untersuchungen auch bei Kindern nötig, um klare Dosierungsempfehlungen für die verschiedenen Altersklassen geben zu können.
Der in der Kinderanästhesie wenig Erfahrene tut aber trotz dieser Unsicherheiten immer
gut daran, die dem Kind verabreichten Dosen auf ein Körpergewicht von 60-70 kg hochzurechnen und diese dann mit den ihm vertrauten Erwachsenendosen zu vergleichen.
Grobe Irrtümer, z.B. Dezimalfehler, können so vermieden werden.
23
1.3 Off-label use
Viele Medikamente sind bei Kindern, besonders bei Neugeborenen, nicht oder nur ungenügend untersucht; Kinder sind „therapeutic orphans“, therapeutische Waisen. Nur für
wenige Substanzen besteht eine Zulassung für die Anwendung bei Neugeborenen und
kleinen Säuglingen. Ein „off-label use“ ist hier eher die Regel als die Ausnahme (5). Der
Anästhesist muss sich daher auf die kollektive Erfahrung stützen und die Fachliteratur
gut kennen. Es bewährt sich in der Regel, kein therapeutisches Neuland zu betreten, sondern Dinge zu tun, mit denen andere Kinderanästhesisten ebenfalls Erfahrung haben
(„wenn man im Zentrum des Schwarms schwimmt, so ist das Risiko, gefressen zu werden, am geringsten“).
2. Anästhetika
2.1. Inhalationsanästhetika
Die inhalative Narkoseeinleitung spielt in der Kinderanästhesie eine große Rolle. Sie wird
sogar oft auch dann gewählt, wenn der Narkoseunterhalt später mittels intravenöser
Substanzen erfolgen soll (6). Sie schneidet im Vergleich zu einer intravenösen Einleitung
gut ab (7).
Pharmakodynamik: Die MAC-Werte sind altersabhängig: Kinder benötigen höhere
Konzentrationen (Tabelle 2). Die kardiovaskulären Auswirkungen sind aber oft erheblich
(„Das Gehirn ist resistent, das Herz jedoch nicht“) und bei Neugeborenen und kleinen
Säuglingen viel stärker ausgeprägt als bei größeren Kindern (8). Bei Neugeborenen hingegen scheint der Anästhetikabedarf in den ersten 4 Wochen geringer zu sein, was allerdings nur für Isofluran mit Daten belegt worden ist. Die Gaskonzentration (in MACÄquivalenten) zum Zeitpunkt des Wiedererlangens des Bewusstseins scheint bei Kindern
gleich wie bei Erwachsenen zu sein (9).
Alter
Sevofluran
Desfluran
Isofluran
1,3
MAC
Frühgeborene
-
-
Neugeborene
3,3
9,1
1,6
1-6 Monate
3,2
9,4
1,85
Kleinkinder
2,5
8,6
1,6
Erwachsene
2,0
6,0
1,16
Blut/Gas
Neugeborene
-
-
1,2
Erwachsene
0,65
0,4
1,4
0,02%
< 1%
Metabolismus
2,0%
Tab. 2: Inhalationsanästhetika im Vergleich.
Pharmakokinetik: Die inhalative Narkoseeinleitung geht bei Kindern deutlich rascher
als bei Erwachsenen, weil die alveoläre Ventilation im Vergleich zur FRC sehr groß ist.
Die alveoläre Konzentration steigt trotz dem großen Herzminutenvolumen rasch an, denn
ein großer Teil des Herzminutenvolumens fließt zur „vessel-rich group“, die als relativ
kleine Organgruppe schnell gesättigt ist (Tabelle 3), was wiederum zu rasch ansteigenden
venösen Konzentrationen führt. Es ist zu beachten, dass wie bei den intravenösen Anästhetika die Konzentrationen am Wirkort verzögert ansteigen; die Halbwertszeit der
Äquilibration liegt im Bereich von Minuten (10).
24
Alter
Vessel-rich group
Muskel
Fett
Neugeboren
22,0%
38,7%
13,2%
1 Jahr
17,3%
38,7%
25,4%
4 Jahre
16,6%
40,7%
23,4%
Erwachsene
10,2%
50,0%
22,3%
Tab. 3: Gewebevolumina.
Sevofluran ist für die inhalative Einleitung besonders gut geeignet; idealerweise wird
vorab während 60-120 sec Lachgas verabreicht gefolgt von steigenden Konzentrationen
Sevofluran (7). Mit Lachgas geht die inhalative Einleitung schneller und besser (11).
Unklar ist heute, ob ein langsames Steigern der Sevoflurankonzentration oder eine
Begrenzung der inspiratorischen Konzentration auf weniger als 8 Vol.% von Vorteil sind
und vor allem das Auftreten von Phänomenen der ZNS-Stimulation (12) verhindern können. Nach heutigem Wissensstand haben diese exzitatorischen EEG-Phänomene keine
anhaltenden Folgen und sie korrelieren auch nicht mit der Unruhe in der Aufwachphase.
Desfluran eignet sich für den Narkoseunterhalt bei intubierten und beatmeten Kindern;
die Vorteile sind hier die gute Steuerbarkeit und die geringere Inzidenz postoperativer
Agitation (13). Nachteilig sind die sympathische Stimulation bei rascher Erhöhung der
Dosis sowie die Induktion von Broncho- und Laryngospasmus. Desfluran ist für den pulmonalen Risikopatienten (14) und auch für die Neurochirurgie (15) nicht erste Wahl. Es
ist unklug, Desfluran bei Verwendung der Larynxmaske einzusetzen (16). Die Verwendung von Desfluran ist ein Risikofaktor für respiratorische Komplikationen.
Lachgas erleichtert die Maskeneinleitung (11) und ermöglicht bei kooperativen Kindern
Analgesie und Sedierung für mäßig schmerzhafte Interventionen (17); schwerwiegende
Komplikationen kommen bei alleiniger Verabreichung von Lachgas kaum vor (18).
Postoperative Agitation ist vermehrt ein Problem bei der Verwendung von Inhalationsanästhetika (19). Besonders Sevofluran scheint mit mehr Aufwachdelirien als andere
Anästhetika einherzugehen (20). Diese Unruhezustände kommen auch bei schmerzfreien
Kindern vor (21). Opioide (22), α-2-Agonisten (23), Ketamin (24) sowie Propofol oder
Thiopental können prophylaktisch eingesetzt werden (25), Benzodiazepine wirken nicht.
Interaktionen mit trockenem Absorberkalk: Falls Sevofluran versehentlich einen völlig trockenen Absorber durchströmt, kann es zu einer akuten exothermen Reaktion mit
Atemwegsreizung, Aufwachen und sehr heißem Absorber kommen (26). Bei Desfluran
spielt die CO-Bildung bei der Verwendung von fast geschlossenen Systemen auch klinisch eine Rolle (27).
2.2. Intravenöse Anästhetika
Intravenöse Anästhetika werden zur Narkoseeinleitung und bei der TIVA verwendet.
Pharmakodynamik: Vermutlich bestehen auch für die intravenösen Anästhetika altersabhängige phamakodynamische Unterschiede, analog zu den altersabhängigen MACWerten; Neugeborene benötigen tiefere Dosen als Säuglinge und Kleinkinder (28); die
für einen BIS von 50 notwendigen Effektortkonzentrationen hingegen scheinen bei Kindern und Erwachsenen identisch zu sein (29). Die Pharmakokinetik ändert sich gewaltig
vom Neugeborenen- bis zum Erwachsenenalter, die Pharmakodynamik nur geringfügig.
Pharmakokinetik: Kleine Kinder haben einen sehr aktiven Metabolismus, der O2-Verbrauch ist hoch und beträgt pro Minute 10 ml x (Körpergewicht)3/4, d.h. 6-8 ml/kg/min
25
beim Neugeborenen, das sind 2-3mal mehr als beim Erwachsenen. Der Transport des
Sauerstoffs bedingt ein großes Herzminutenvolumen; beim Säugling beträgt es 250 ml/
kg/min, das ist 3mal das Blutvolumen. Beim Erwachsenen beträgt es 70 ml/kg/min, das
ist einmal das Blutvolumen.
Substanzen, die in die Blutbahn injiziert werden, werden sehr schnell verteilt und die
Plasmaspiegel fallen rasch ab. Bei identischer Dosis werden beim Kind daher niedrigere
Konzentrationen am Effektort erreicht; respektive es sind höhere Dosen nötig, um gleich
hohe Effektortkonzentrationen zu erreichen. Kinder brauchen daher viel höhere Dosen
der Einleitungshypnotika, z.B. Thiopental (28), Methohexital (30) und Propofol (31), als
Erwachsene.
Medikament
Dosis
Propofol
3-5 mg/kg
Thiopental
5-7 mg/kg
Etomidat
0,3 mg/kg
Ketamin
1-2 mg/kg
Tab. 4: Übliche Einleitungsdosen bei Kindern.
Der maximale klinische Effekt wird oft später als vermutet erreicht. Bei der Bolusapplikation kann die „Time-to-Peak“ Hinweise geben; sie ist unabhängig von der verabreichten Dosis und hängt sowohl von ke0 als auch vom Verlauf des Plasmaspiegels ab. Die
„Time-to-Peak“ für Propofol ist bei kleinen Kindern kürzer (32).
Medikament
Time-to-Peak
Halbwertszeit ke0
Thiopental
1,4 min
1,2 min
Propofol
3,5 min
2,6 min
Midazolam
13,5 min
5,8 min
Tab. 5: Time-to-Peak und Halbwertszeit ke0.
Auch bei kontinuierlicher Zufuhr von Propofol sind höhere Infusionsraten nötig, dies
beruht bei kleinen Kindern nicht auf einer höheren Clearance, sondern vielmehr auf einer
anhaltenden Verteilung in periphere Kompartimente. Das bedeutet, dass bei Kindern die
kontext-sensitive Halbwertszeit mehr zunimmt als bei Erwachsenen (33). Die TIVA mit
Propofol ist daher beim Kind kein sehr gut steuerbares Verfahren (34). Für die Dosierung
werden im klinischen Alltag Formeln (vgl. Tabelle 6) oder zunehmend auch computergestützte Pumpen, sog. TCI-Systeme, verwendet (35). Unabhängig vom Verabreichungs­
modus muss aber die Dosierung der Reaktion des Patienten angepasst werden und ein
EEG-basiertes Monitoring, z.B. BIS®, ist zu empfehlen.
Initialer Bolus
2,5 mg/kg*
Zeitraum
Infusionsrate
0-15 Minuten
15 mg/kg/h
15-30 Minuten
13 mg/kg/h
30-60 Minuten
11 mg/kg/h
1-2 Stunden
10 mg/kg/h
2-4 Stunden
9 mg/kg/h
* 1 mg/kg sind nach einer inhalativen Einleitung adäquat, wenn auf TIVA umgestellt wird.
Tab. 6: Dosierungsschema für die TIVA mit Propofol bei Kindern (33); Zielkonzentration 3 μg/ml.
26
Im klinischen Alltag werden oft tiefere Infusionsraten verwendet, was tiefere Plasmaspiegel und eine gelegentlich ungenügende Anästhesietiefe erklären kann.
Nebenwirkungen: An erster Stelle steht im Alltag der Injektionsschmerz, gefolgt von
Bradykardie und Hypotension, vor allem bei der Kombination mit Opioiden. Bei längerdauernder Propofolgabe besteht die Gefahr des Propofolinfusionssyndroms; es kommt
zur Laktatazidose, zur Rhabdomyolyse und zum kardialen Versagen (36); ursächlich wird
eine Störung der Fettsäureoxydation vermutet (37). Das Propofolinfusionssyndrom wurde
auf Intensivstationen bei Kindern (38) und bei Erwachsenen (39) beschrieben, es kommt
aber auch während Anästhesien vor (40). Propofol ist kontraindiziert zur Langzeitsedierung bei Kindern; die Frage „Wie lange ist lang?“ ist aber ungeklärt.
3. Opioide
3.1. Allgemeines
Der Stellenwert der Opioide ist heute auch bei Neugeborenen und Säuglingen kaum
bestritten, wenn es um die Behandlung von akuten schweren Schmerzen geht. Der zentrale Punkt ist die optimale Dosierung: die Beurteilung von Schmerzen ist im Neugeborenen- und Säuglingsalter oft schwierig, was eine zuverlässige Titration der Opioidmenge
gegen den noch vorhandenen Schmerz erschwert oder verunmöglicht. Dies dürfte der
Hauptgrund sein, weshalb eine klinisch relevante Atemdepression bei der sog. „nursecontrolled analgesia“ bei kleinen Kindern relativ häufig vorkommt (41;42).
Hyperalgesie und Analgesie gehen Hand in Hand bei jeder Beeinflussung des endogenen
Opiatsystems. Es bestehen kaum Zweifel daran, dass die intraoperative Verabreichung
hoher Dosen von Opioiden den postoperativen Schmerzmittelbedarf erhöht (43). Anderseits können intraoperative Opioide von Vorteil sein, da sie die negativen Auswirkungen
einer ungebremsten Stressantwort reduzieren (44).
Toleranzentwicklung mit nachfolgenden Entzugssymptomen stellt sich bei Kindern viel
schneller ein als beim Erwachsenen; diese sind in der Kinderintensivmedizin ein großes
klinisches Problem (45). Die folgenden Strategien können hilfreich sein: möglichst niedrige Dosen, Morphin anstelle von Fentanyl, langsame Dosisreduktion, Einsatz von Clonidin, Wechsel auf Methadon (46).
3.2. Remifentanil
Remifentanil ist ein Opioid mit raschem Wirkungseintritt; es wird unabhängig von
der Leber- und Nierenfunktion durch Esterasen abgebaut und die Halbwertszeit bleibt mit
3 bis 5 Minuten über alle Lebensalter weitgehend unverändert. Kleine Kinder haben aber
ein größeres Verteilungsvolumen und eine höhere Clearance (47) und benötigen daher
rund doppelt so hohe Infusionsraten (Infusionsrate = Clearance x Css) für ähnliche Plasmaspiegel und somit gleiche analgetische (48;49) oder atemdepressive (50) Effekte wie
beim Erwachsenen.
Remifentanil ist aufgrund seiner optimalen Pharmakokinetik das ideale Opioid für die
TIVA in Kombination mit Propofol (6). Remifentanil wird als Infusion verabreicht, 0,050,5 μg/kg/min sind bei beatmeten Kindern üblich. Für eine erhaltene Spontanatmung
sollen 0,05-0,15 μg/kg/min nicht überschritten werden. Bolusdosen (0,5-3 μg/kg) können
Bradykardie und Rigor bewirken, sie sind mit Vorsicht zu verwenden; sie kommen zu
Beginn einer Infusion, zur Intubation (51), vor schmerzhafter Stimulation (52) oder zur
willentlichen Induktion einer Apnoe (53) zur Anwendung.
3.3. Fentanyl
Fentanyl gilt für die intraoperative Analgesie als die Standardsubstanz und ist das bevorzugte Opioid beim kritisch kranken Kind oder bei hämodynamischer Instabilität. Die
27
übliche initiale Einzeldosis beträgt 1-3 μg/kg. Ab 25 μg/kg ist mit einer weitgehend vollständigen Unterdrückung der Stressantwort zu rechnen (54).
Pharmakodynamik: Gleiche Plasmaspiegel scheinen in den verschiedenen Altersgruppen eine ähnliche Atemdepression zu bewirken (55).
Pharmakokinetik: Sie ist beim Neugeborenen durch ein größeres Verteilungsvolumen
und eine kleinere Clearance geprägt. Das größere Verteilungsvolumen erklärt, weshalb
eine Einzeldosis beim Neugeborenen weniger Atemdepression zu verursachen scheint als
im späteren Lebensalter. Die kleinere Clearance erklärt die vermehrte Atemdepression bei
Dauerinfusion oder repetitiver Gabe (56). Mit der raschen Reifung des Cytochrom-P-450Systems nähert sich die Clearance nach einem Monat den Erwachsenenwerten. Fentanyl
weist ein großes Verteilungsvolumen auf und akkumuliert vor allem in lipidreichen
Geweben: die kontext-sensitive Halbwertszeit beträgt nach 1 Stunde 20 Minuten, nach
8 Stunden 270 Minuten (57). Die rasche initiale Verteilung erklärt die kurze Anschlagszeit
und die kurze Wirkdauer einer Einzeldosis.
Pharmakogenetik: CYP3A4 zeigt eine genetische Variabilität mit einer schnellen oder
einer langsamen Metabolisierung.
Sufentanil hat beim Neugeborenen ein größeres Verteilungsvolumen und eine kleinere
Clearance; die Halbwertszeit ist hier verlängert und sehr variabel (58;59).
3.4. Morphin
Morphin gilt für die postoperative Analgesie als die Standardsubstanz und ist am besten
untersucht.
Pharmakodynamik; Die Pharmakodynamik scheint weitgehend konstant zu sein: Die
Atemdepression (z.B. gemessen mit der CO2-Antwortkurve) bei bestimmten Plasmakonzentrationen verhält sich gleich bei Kindern im Alter von 2 bis 570 Tagen (60), das gleiche gilt nach intrathekaler Gabe für die Atemdepression und die Liquorkonzentrationen
bei Kindern von 4 Monaten bis 15 Jahren (61). Studien zur analgetischen Wirkung bei
Säuglingen und Kleinkindern sind schwierig und verlässliche Daten fehlen.
Pharmakokinetik: Die höhere Empfindlichkeit von Neugeborenen auf Morphin im Vergleich zu Kleinkindern ist daher eine Folge der anderen Pharmakokinetik und die angeblich vermehrte Durchlässigkeit der Blut-Hirnschranke lässt sich nicht bestätigen (62). Die
Clearance von Morphin ist (in ml/kg/min) beim Neugeborenen und kleinen Säugling noch
erheblich kleiner als beim Kleinkind (Tabelle 7). Eine niedrige Clearance bedingt eine
geringe Infusionsrate im Steady state (Infusionsrate = Clearance x Css). Eine Morphin­
infusion muss daher sorgfältig dosiert und der kleine Patient adäquat überwacht werden.
Alter
Frühgeborene
Clearance
2
Literatur
Übliche Dosierungen (63)
5 – 15 μg/kg/h
ml/kg/min
NG (< 1 W)
6,5 ml/kg/min
(64)
1W–2M
9
ml/kg/min
(64)
2–6M
21
ml/kg/min
(64)
6M–2½J
21,6 ml/kg/min
(65)
Erwachsene
14,6 ml/kg/min
(66)
Tab. 7: Morphin: Clearance und Dosierungsempfehlungen.
Alter
Dosis (63)
Neugeborene spontanatmend
20-50 μg/kg
Neugeborene intubiert
50-100 μg/kg
Säuglinge und Kinder
100 μg/kg
Tab. 8: Morphin: Übliche Einzeldosis.
28
10 - 50 μg/kg/h
Piritramid ist das in Deutschland und Österreich gebräuchlichste Opioid für die post­
operative Schmerztherapie. Das Nebenwirkungsprofil ist ähnlich wie bei Morphin (67),
die Wirkdauer ist länger (68;69). Piritramid ist in anderen Ländern weitgehend unbekannt.
Wie bei Morphin ist beim Neugeborenen die Clearance kleiner und die Halbwertszeit nach
einer Bolusgabe erheblich verlängert (70), die Dosis ist entsprechend zu reduzieren.
Alter
Dosis
Frühgeborene 24-29 SSW
25 μg/kg
Frühgeborene 30-36 SSW
25-50 μg/kg
Termingeborene
50-100 μg/kg
Säuglinge und Kleinkinder
100 μg/kg
Tab. 9: Piritramid: Übliche Einzeldosis.
4. Muskelrelaxanzien
4.1. Physiologie
Die neuromuskuläre Übertragung ist beim Neugeborenen noch unreif; die maximale
Azetylcholinfreisetzung ist eingeschränkt und tiefere Plasmakonzentrationen von nichtdepolarisierenden Relaxanzien reichen aus. Bei Frühgeborenen kommt es bei einem
20Hz-Tetanus schon ohne Relaxanziengabe zu einem Fading, bis zu einem Alter von 3
Monaten bewirkt ein 50-100Hz-Tetanus ein Fading. Strukturell hingegen scheint die
motorische Endplatte zum Zeitpunkt der Geburt schon weitgehend ausgereift, der fetale
Rezeptortyp ist normalerweise nach der 36. SSW nicht mehr nachweisbar.
Das große Herzminutenvolumen und die kurzen Wege verkürzen die Anschlagszeit bei
kleinen Kindern; das größere Extrazellulärvolumen korreliert mit einem größeren Verteilungsvolumen für Relaxanzien, d.h. bei gleicher Dosis in mg/kg resultieren tiefere
Plasmaspiegel.
Kleine Kinder haben an sich schon geringe respiratorische Reserven (63); d.h. eine residuelle Relaxierung wirkt sich in dieser Altersgruppe ganz besonders fatal aus.
4.2 Succinylcholin
Succinylcholin ist das Muskelrelaxans mit dem raschesten Wirkungseintritt und der
kürzesten Wirkdauer. Wegen seiner zahlreichen Nebenwirkungen ist es ein Reservemedikament und kommt heute nur noch in speziellen Situationen, wie z.B. bei der Tonsillennachblutung oder einem lebensbedrohlichen Laryngospasmus zum Einsatz.
Kinder benötigen höhere Dosen Succinylcholin (71). Pharmakokinetische Daten bei Kindern fehlen.
Alter
Dosis Succinylcholin
Neugeborene
2-3
mg/kg
Säuglinge
2
mg/kg
Kinder
1,5 mg/kg
Erwachsene
1
mg/kg
Tab. 10: Succinylcholin: Intubationsdosen.
Pharmakogenetik: Succinylcholin wird durch die Butyryl-Cholinesterase abgebaut, die
einer genetischen Variabilität unterliegt (72). Bei Patienten, die heterozygot für eine der
abnormen Genvarianten sind, ist die Wirkdauer um wenige Minuten verlängert; bei homo­
zygoten auf 2-4 Stunden. Bei Neugeborenen und Säuglingen unter 6 Monaten ist die Konzentration der Butyryl-Cholinesterase noch vermindert, die Wirkdauer aber nicht verlängert.
29
Succinylcholin führt zu zahlreichen unerwünschten Wirkungen: Es ist eine Trigger­
substanz für die Entwicklung einer malignen Hyperthermie. Vor allem aber kann
Succinylcholin bei Kindern mit Muskeldystrophie (z.B. Muskeldystrophie Typ Duchenne)
eine Rhabdomyolyse bewirken (73); dies ist der Hauptgrund, weshalb es aus der Routineanästhesie verschwunden ist. Gesund wirkende Kleinkinder erhalten Succinylcholin,
entwickeln eine Rhabdomyolyse mit Hyperkaliämie und sterben. Succinylcholin bewirkt
schon bei gesunden Kindern einen Anstieg des Serumkaliums um ca. 0,2 mmol/l (74); bei
Zuständen mit einer Rezeptor-Upregulation an der motorischen Endplatte, z.B. bei Verbrennung, Paraplegie, kommt es zu einem exzessiven Anstieg mit den klinischen Zeichen
einer Hyperkaliämie. Bei Kindern mit Myelomeningozele (75) oder Zerebralparese (76)
ist dies, möglicherweise wegen der geringen Muskelmasse, keine Gefahr.
4.3. Nichtdepolarisierende Relaxanzien
Pharmakodynamik: Die Intubationsdosis in mg/kg ist in allen Altersklassen ähnlich
groß; das Verteilungsvolumen ist aber deutlich größer (77). Bei Neugeborenen und Säuglingen genügen aber wegen der anderen Pharmakodynamik tiefere Konzentrationen für
eine neuromuskuläre Blockade. Die Wirkung von Muskelrelaxanzien wird durch Inhalationsanästhetika verstärkt; der Bedarf wird um rund 2/3 reduziert und diese Potenzierung
erfolgt beim kleinen Kind deutlich rascher als im späteren Lebensalter (78).
Pharmakokinetik: Die organabhängig eliminierten Relaxanzien Rocuronium, Vecu­
ronium und Pancuronium haben beim Neugeborenen und Säugling eine deutlich verlängerte Wirkung. Atracurium und Cisatracurium hingegen wirken in allen Alterklassen
ähnlich lang und werden von vielen Kinderanästhesisten daher als besonders geeignet
betrachtet (79).
Eine Erhöhung der Dosis bewirkt bei allen Relaxanzien eine Verkürzung der Anschlagszeit; Nebenwirkungen, z.B. nach Mivacurium, und vor allem die lange Wirkdauer ermöglichen es im klinischen Alltag nur begrenzt, diese Möglichkeit zu nutzen (80). Die
Anschlagszeit ist bei Neugeborenen und Säuglingen aufgrund der kurzen Kreislaufzeit
generell kürzer als bei größeren Kindern.
Pharmakogenetik: Mivacurium wird durch die Butyryl-Cholinesterase abgebaut, die
einer genetischen Variabilität unterliegt (72). In der Regel wirkt Mivacurium beim Säugling eher kürzer als beim Erwachsenen. Ein sorgfältiges neuromuskuläres Monitoring ist
erforderlich; eine unerwartet kurze Anschlagszeit lässt eine verlängerte Wirkung erwarten, anhand der Wirkdauer der Intubationsdosis lässt sich der Infusionsbedarf abschätzen.
Eine mivacuriuminduzierte Blockade lässt sich bei beginnender Spontanerholung (1-2
Twitch im Train-of-four) mit Neostigmin antagonisieren; dies ist aber nur bei verlangsamtem Abbau sinnvoll (81). Neostigmin hemmt zwar die Azetylcholinesterase, dies ist aber
nicht von Relevanz, denn diese Hemmung tritt erst bei sehr hohen, klinisch nie erreichten
Konzentrationen auf. Zum Zeitpunkt der Antagonisierung sind die Plasmaspiegel ohnehin
schon sehr tief und zudem findet bei atypischer Butyryl-Cholinesterase ohnehin kein
Mivacuriumabbau statt.
Medikament
Intubationsdosis (2-3 x ED95)
Repetitionsdosis
Infusionsrate
Atracurium
0,5 mg/kg
0,15 mg/kg
0,5 mg/kg/h
Cisatracurium
0,15 mg/kg
0,02 mg/kg
0,1 mg/kg/h
Mivacurium
0,25 mg/kg*
0,1 mg/kg
0,5-1 mg/kg/h
Rocuronium
0,6 mg/kg
0,1 mg/kg
0,5 mg/kg/h
* Dosen über 0,15 mg/kg müssen aufgeteilt und als „divided dose“ verabreicht werden
(0,15 mg/kg, nach 20 sec 0,1 mg/kg)
Tab. 11: Dosierungsrichtlinien für nichtdepolarisierende Relaxanzien.
30
Situation
Dosis
Neugeborene und Säuglinge
0,6 mg/kg
Kinder über 1 Jahr
1 mg/kg
Bei geplanter Nachbeatmung
2 mg/kg
Tab. 12: Dosierungsempfehlungen für Rocuronium beim nicht nüchternen Kind (63).
4.4. Antagonisieren
Die Erholung der neuromuskulären Funktion muss am Ende der Anästhesie möglichst
vollständig sein. Dies soll immer relaxometrisch und mittels klinischer Zeichen, „Leg
lift“ (Beinchen anziehen) steht beim Säugling zur Verfügung (82), überprüft werden. Eine
vollständige Erholung wird durch die Verwendung kurzwirksamer Relaxanzien wie
Mivacurium oder durch eine pharmakologische Antagonisierung erreicht.
Neostigmin 50 μg/kg wird am häufigsten verwendet (83). Es wird kombiniert mit 20 μg/
kg Atropin oder wohl idealer mit 10 μg/kg Glykopyrrolat. Klinisch relevante Nebenwirkungen werden nicht gesehen. Zur Antagonisierung von Rocuronium steht heute
Sugammadex zur Verfügung (84), die klinische Erfahrung ist allerdings bei Kindern noch
relativ gering. Mit Sugammadex können im Gegensatz zu Neostigmin auch sehr profunde
Blockaden antagonisiert werden.
Neuromuskuläre Blockade
Dosis Sugammadex
Moderat (1-3 Antworten im TOF)
2 mg/kg
Profund (1-2 Antworten im PTC)
4 mg/kg
Total (unmittelbar nach der Intubationsdosis)
16 mg/kg
Tab. 13: Sugammadex: Dosierung.
5. Nichtopioid-Analgetika
5.1. Allgemeine Aspekte
Nichtopioid-Analgetika spielen in der Kindermedizin eine sehr große Rolle zur Behandlung von Schmerzen und zur Fiebersenkung. Aktuell wird mit Emotion über ihre Indikation diskutiert und ob Paracetamol oder NSAR zu bevorzugen seien. Realität ist, dass
heute die meisten Kinder mit Kontakt zu Paracetamol und/oder Ibuprofen aufwachsen.
5.2. Paracetamol
Pharmakodynamik: Paracetamol ist ein schwaches Analgetikum mit einem zentralen
Angriffspunkt (85); neben einer zentralen COX-Hemmung werden ein serotonerger Wirkmechanismus (86) und eine Interaktion mit dem Endocannabinoidsystem (87) diskutiert.
Das Wirkmaximum wird auch bei intravenöser Gabe langsam erreicht (Time-to-Peak 53
Minuten). Leider gibt es nur wenig Daten über die analgetische Wirkung bei kleinen
Kindern; Fiebersenkung und Pharmakokinetik sind weit besser erforscht. In hohen Dosen
kann es zu einer peripheren COX-Hemmung ähnlich wie bei den NSAR mit einer Beeinflussung der Nieren- und Thrombozytenfunktion kommen (88), dies wurde allerdings bis
heute nicht als klinisches Problem erkannt.
Pharmakokinetik: Paracetamol wird nach rektaler Gabe sehr langsam resorbiert und in
der Leber durch Konjugation mit Glukuronsäure und Sulfat metabolisiert. Analgetisch
wirksame Konzentrationen liegen wahrscheinlich im Bereich von 10-20 μg/ml; dazu sind
bei rektaler Gabe eine Ladedosis von 35-45 mg/kg und Tagesdosen von bis zu 100 mg/kg
nötig. Bei intravenöser Gabe sollte die erste Dosis 15-30 mg/kg betragen, gefolgt von
15 mg/kg alle 6-12 Stunden.
31
Alter
Ladedosis
(mg/kg)
Erhaltungsdosis
(mg/kg)
Dosisintervall
(h)
Maximale
Tagesdosis
(mg/kg)
Frühgeborene
20
20
12
40
NG und Säuglinge < 3 M
20-30
15-20
8-12
60
>3 M
20-40
15-20
6-8
90
Frühgeborene
15
15
12
30
NG und Säuglinge < 3 M
15
15
8-12
60
>3 M
15-30
15
4-6
60
Enteral
Intravenös
Tab. 14: Paracetamol zur postoperativen Schmerztherapie (nach Kokki H).
Nebenwirkungen: Paracetamol ist bei zu hoher Dosis lebertoxisch, d.h. die maximale
Tagesdosis und die Dauer der Verabreichung hoher Dosen müssen beschränkt werden.
Allerdings kann es auch in üblicher Dosierung bei speziell empfindlichen Patienten zu
schwerer Lebertoxizität kommen (89), z.B. bei Nahrungskarenz oder Fieber. Paracetamol
ist heute die häufigste Ursache für ein akutes Leberversagen bei Kindern und Erwachsenen (90-92). In 48% der Fälle liegt eine unbeabsichtigte Überdosierung zugrunde (93).
Die Studie von Beasley et al. zeigte zudem eine Korrelation zwischen Paracetamolmedikation in der Säuglingszeit und dem Auftreten von Asthma im späteren Lebensalter auf
(94). Asthma hat aber eine multifaktorielle Ätiologie - die genetische Prädisposition,
verschiedene Umwelteinflüsse und die Entwicklung des kindlichen Immunsystems spielen eine wichtige Rolle. Rezidivierende Infekte in der frühen Kindheit, die möglicherweise dann auch eine Indikation für Paracetamol sind, scheinen eine bahnende Rolle zu
spielen. Wenn Paracetamol aber aus nichtrespiratorischen Gründen (z.B. bei Harnwegsinfekt) verabreicht wird, so ist die Inzidenz von Asthma nicht erhöht (95).
Paracetamol oder NSAR? Die Empfehlung des Autors ist, Paracetamol nur dann als
Analgetikum zu verwenden, wenn die stärker wirksamen NSAR keine Alternative sind.
Paracetamol wirkt fraglos analgetisch, seine Wirksamkeit wird aber wahrscheinlich oft
überschätzt. Die nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) sind bei akuten posttrauma­
tischen oder postoperativen Schmerzen deutlich besser wirksam. Dies geht aus Metaanalysen bei Erwachsenen hervor (96) und trifft mit größter Wahrscheinlichkeit auch für
Kinder zu (97). In der Kombination mit Opioiden können NSAR, im Gegensatz zu Paracetamol, nicht nur den Opiatbedarf senken, sondern auch eine bessere Analgesie bei
weniger Nebenwirkungen wie PONV oder Sedierung bewirken (98). Bei Säuglingen kann
kein Vorteil gezeigt werden, wenn zusätzlich zu Morphin noch Paracetamol verabreicht
wird (99). Auch bei der Behandlung einer Migräneattacke ist Paracetamol den NSAR
deutlich unterlegen (100). Aus diesen Überlegungen sind im postoperativen Bereich beim
Fehlen von Kontraindikationen die NSAR dem Paracetamol in der Regel vorzuziehen.
Die Nebenwirkungen scheinen insgesamt nicht sehr unterschiedlich zu sein (101).
5.3. NSAR und Metamizol
NSAR hemmen nach gängiger Lehrmeinung die COX in peripheren Geweben und auch
im Rückenmark (102). Der Wirkeintritt ist in der Regel eher langsam. Die Analgesie ist
besser als nach der Gabe von Paracetamol. NSAR beeinflussen die Thrombozyten(103;104) und die Nierenfunktion (105;106). Bei Frühgeborenen werden oft Einzeldosen
von Ibuprofen oder Indomethacin verabreicht, um den Duktus Botalli zu verschließen
(107). NSAR werden von vielen Kinderanästhesisten bei Säuglingen ab dem 3. Lebensmonat zur Analgesie verwendet, allerdings handelt es sich meist um eine „off-label“
Anwendung.
32
Medikament
Dosis
Intervall
Tagesdosis
Diclofenac
1 mg/kg
6-8 h
3 mg/kg/d
Ibuprofen
5-10 mg/kg
6-8 h
40 mg/kg/d
Tab. 15: Dosierung der NSAR.
Metamizol wird von vielen Kinderanästhesisten als gutes Analgetikum geschätzt; es gibt
allerdings kaum pädiatrische Studien. Vermutlich hat Metamizol wie andere NSAR das
Potential, die Nierenfunktion (108) oder die Thrombozytenfunktion (109) zu beeinträchtigen.
Einzeldosis
15 mg/kg
Dauerinfusion
50-75 mg/kg
Tab. 16: Dosierung von Metamizol (63).
5.4. Co-Analgetika
Das wichtigste Co-Analgetikum ist Dexamethason; es wirkt analgetisch bei der Ton­
sillektomie (110), wahrscheinlich aber bei fast allen Eingriffen (111). Darüber hinaus
wirkt Dexamethason antiemetisch. Es ist Bestandteil aller Empfehlungen für die Prophylaxe von postoperativem Erbrechen (112;113). Die optimale Dosis ist noch unklar: in
einer viel diskutierten Dosisfindungs-Studie von Czarnetzki et al. wurde mit der höchsten
Dosis von 0,5 mg/kg eine hohe Inzidenz von Blutungskomplikationen bei der Tonsillektomie gefunden (114); die Studie wurde aber frühzeitig abgebrochen. Vor allem aber war
die Inzidenz von Blutungskomplikationen weit über dem erwarteten Mittel von rund 5%
(115). Diese hohen Blutungsraten werden auch mit noch höheren Dosen von anderen
Arbeitsgruppen nicht erreicht (116). Die Empfehlung des Autors ist daher, keinen grundlegenden Wandel in der Verordnungspraxis zu veranlassen.
6. Lokalanästhetika
6.1. Allgemeine Aspekte
Lokalanästhetika blockieren Natriumkanäle und verhindern die Propagierung des
Aktionspotentials an peripheren Nerven (=> erwünschte Wirkung); Natriumkanäle sind
auch in anderen Organen wie Herz und Hirn vorhanden (=> Nebenwirkungen). Lokal­
anästhetika haben aber auch bei systemischer Gabe günstige Effekte (117); hier ist der
genaue Wirkmechanismus nur zum Teil geklärt.
Lokalanästhetika spielen bei Kindern eine ganz besonders große Rolle in der Schmerztherapie, da sie risikoarm prophylaktisch verabreicht werden können. Das zentrale Problem
bei Kindern ist die Evaluation, ob Schmerzen vorliegen oder nicht, d.h. eine Titration z.B.
von Opioiden gegen den Schmerz ist schwierig (vgl. Kap. 3.1.).
6.2. Pharmakodynamik
Bei Kindern sind die Nervenfasern dünner. Sie haben weniger Myelin und die
Ranvier’schen Schnürringe liegen näher beieinander, d.h. ein kleineres Gebiet muss dem
Lokalanästhetikum exponiert werden, damit 3 oder mehr Ranvier’sche Schnürringe
erreicht und damit die saltatorische Leitung blockiert wird. Die Nervenfasern sind empfindlicher und niedrigere Konzentrationen reichen für eine Blockade aus (118). So
bewirkt z.B. kaudales Ropivacain 0,2% beim kleinen Frühgeborenen eine totale motorische Blockade (119).
6.3. Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik weist bei kleinen Kindern drei Phänomene auf: Ein größeres Ver­
teilungsvolumen (120;121), eine niedrigere Proteinbindung (120;122) und eine kleinere
33
Clearance (123) (Tabelle 17). Wegen der verminderten Clearance sollen Nachinjektionen
oder Dauerinfusionen bei Neugeborenen und kleinen Kindern vorsichtig erfolgen. Nach
dem ersten Lebenshalbjahr erfolgt die Metabolisierung sehr rasch und höhere Dosen sind
möglich.
Pharmakokinetische Besonderheit
Klinische Relevanz
Größeres Verteilungsvolumen
Niedrigere Plasmaspiegel
Niedrigere Proteinbindung
Höheres Toxizitätspotential
Kleinere Clearance
Ansteigende Spiegel bei Dauerinfusion
Tab. 17: Pharmakokinetische Besonderheiten bei der Verwendung von Lokalanästhetika bei Neugeborenen und
kleinen Säuglingen.
6.4. Klinische Anwendung
Bei Kindern ist eine lange Wirkdauer wichtig; wegen der meist begleitenden Allgemeinanästhesie spielt die Anschlagszeit keine große Rolle. In der Regel werden daher die
langwirkenden Substanzen Ropivacain, Levobupivacain oder Bupivacain verwendet. Es
liegen außer bei der Kaudalanästhesie keine Daten über die optimalen Konzentrationen
und Dosen für bestimmte Verfahren vor.
Bupivacain ist immer noch das weltweit bei Kindern am meisten verwendete Lokalanästhetikum. Levobupivacain und Ropivacain haben aber ein geringeres Toxizitätspotential
(124) und werden Bupivacain in Zukunft ersetzen. Ropivacain bietet vermutlich den
Vorteil, dass im Fall einer Intoxikation die Reanimation leichter gelingt (125); Levobupivacain dagegen erlaubt höhere Dosen bis zum Eintreten schwerer Toxizitätszeichen (124)
und hat möglicherweise den Vorteil einer längeren Wirkdauer (126).
Toxizität kommt bei Kindern vor; vermutlich sind aber kleine Kinder nicht vermehrt
empfindlich gegenüber den zentralnervösen oder kardialen toxischen Effekten (127). Die
meist begleitende Allgemeinanästhesie unterdrückt Krämpfe, verstärkt aber die kardiale
Toxizität. Die myotoxische Wirkung ist hingegen möglicherweise bei kleinen Kindern
stärker (128); diese wird jedoch außerhalb der Augenchirurgie nicht als Problem gesehen.
Lokalanästhetikum
Einzeldosis
Dauerinfusion
Bupivacain
2,5 mg/kg
0,25 mg/kg/h
Levobupivacain
2,5 mg/kg
0,25 mg/kg/h
Ropivacain
3-4 mg/kg
0,4 mg/kg/h
Lidocain
7
2
Prilocain
7-10 mg/kg
mg/kg
mg/kg/h
nicht anwendbar
Tab. 18: Empfohlene Höchstdosen der Lokalanästhetika bei Kindern (63).
Bei der topischen Anwendung, z.B. zur Bronchoskopie, sollen 3-4 mg/kg Lidocain nicht
überschritten werden.
Prilocain gilt in Bezug auf akute Toxizität als das sicherste Lokalanästhetikum überhaupt.
Krämpfe oder kardiovaskuläre Toxizität kommen kaum vor. Eine klinisch relevante Bildung von Methämoglobin ist nach höheren Dosen (ab 5 mg/kg) möglich. Wegen der noch
geringeren Aktivität der Methämoglobinreduktase kommt dies bei Säuglingen schon nach
moderaten Dosen (ab 2,5 mg/kg) vor (129;130). Lidocain kann eine Methämoglobinbildung begünstigen, jedoch in weit geringerem Ausmaß (131). EMLA® (2,5% Prilocain und
2,5% Lidocain) kann bei Beschränkung der Dosis auf 1-2 g auch bei kleinen Säuglingen
problemlos verwendet werden (132).
34
7. Schlussfolgerungen
Jede Medikation bei Kindern erfordert die Kenntnis der altersabhängigen Pharmakody­
namik und vor allem der Pharmakokinetik. Besonders Hypnotika wie Propofol oder
Thiopental weisen einen sehr stark vom Lebensalter abhängigen Dosisbedarf auf. Bei
der intravenösen Anästhesie werden in Zukunft vermehrt computergestützte Dosierungssysteme Anwendung finden. Die Aussage „Anaesthesia is an art, but based on knowledge“ trifft ganz besonders für dieses Kapitel zu.
Literatur
(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11) (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22) (23) West LJ, Pierce CM, Thomas WD. Lysergic acid diethylamide: Its effects on a male elephant. Science
1962; 138:1100-1103.
Crawford JD, Terry ME, Rourke GM. Simplification of drug dosage calculation by application of the
surface area principle. Pediatrics 1950; 5:783-790.
Anderson BJ, Meakin GH. Scaling for size: some implications for paediatric anaesthesia dosing. Paediatr
Anaesth 2002; 12:205-219.
McMahon TA. Size and shape in biology. Science 1974; 179:1201-1204.
Coté CJ. 'Off-label' use of drugs in pediatric anesthesia: legal, clinical and policy considerations. Curr
Opin Anaesthesiol 1999; 12:325-327.
Lerman J, Jöhr M. Inhalational anesthesia vs total intravenous anesthesia (TIVA) for pediatric anesthesia.
Paediatr Anaesth 2009; 19:521-534.
Aguilera IM, Patel D, Meakin GH, Masterson J. Perioperative anxiety and postoperative behavioural
disturbances in children undergoing intravenous or inhalation induction of anaesthesia. Paediatr Anaesth
2003; 13:501-507.
Prakash YS, Hunter LW, Seckin I, Sieck GC. Volatile anesthetics and regulation of cardiac Na+/Ca2+
exchange in neonates versus adults. Ann N Y Acad Sci 2002; 976:530-534.
Davidson AJ, Wong A, Knottenbelt G, Sheppard S, Donath S, Frawley G. MAC-awake of sevoflurane in
children. Paediatr Anaesth 2008; 18:702-707.
Cortinez LI, Troconiz IF, Fuentes R, Gambus P, Hsu YW, Altermatt F et al. The influence of age on the
dynamic relationship between end-tidal sevoflurane concentrations and bispectral index. Anesth Analg
2008; 107:1566-1572.
Dubois MC, Piat V, Constant I, Lamblin O, Murat I. Comparison of three techniques for induction of
anaesthesia with sevoflurane in children. Paediatr Anaesth 1999; 9:19-23.
Constant I, Seeman R, Murat I. Sevoflurane and epileptiform EEG changes. Paediatr Anaesth 2005;
15:266-274.
Mayer J, Boldt J, Rohm KD, Scheuermann K, Suttner SW. Desflurane anesthesia after sevoflurane
inhaled induction reduces severity of emergence agitation in children undergoing minor ear-nose-throat
surgery compared with sevoflurane induction and maintenance. Anesth Analg 2006; 102:400-404.
Ungern-Sternberg BS, Saudan S, Petak F, Hantos Z, Habre W. Desflurane but not sevoflurane impairs
airway and respiratory tissue mechanics in children with susceptible airways. Anesthesiology 2008;
108:216-224.
Holmstrom A, Rosen I, Akeson J. Desflurane results in higher cerebral blood flow than sevoflurane or
isoflurane at hypocapnia in pigs. Acta Anaesthesiol Scand 2004; 48:400-404.
Lerman J, Hammer GB, Verghese S, Ehlers M, Khalil SN, Betts E et al. Airway responses to desflurane
during maintenance of anesthesia and recovery in children with laryngeal mask airways. Paediatr Anaesth 2010; 20:495-505.
Annequin D, Carbajal R, Chauvin P, Gall O, Tourniaire B, Murat I. Fixed 50% nitrous oxide oxygen
mixture for painful procedures: A French survey. Pediatrics 2000; 105:E47.
Gall O, Annequin D, Benoit G, Glabeke E, Vrancea F, Murat I. Adverse events of premixed nitrous oxide
and oxygen for procedural sedation in children. Lancet 2001; 358:1514-1515.
Jöhr M. Postanaesthesia excitation. Paediatr Anaesth 2002; 12:293-295.
Jöhr M. Exzitation nach Sevofluran: Ein Problem in der Kinderanästhesie? Anaesthesist 1999; 48:917-918.
Cravero J, Surgenor S, Whalen K. Emergence agitation in paediatric patients after sevoflurane anaesthesia and no surgery: a comparison with halothane. Paediatr Anaesth 2000; 10:419-424.
Cravero JP, Beach M, Thyr B, Whalen K. The effect of small dose fentanyl on the emergence characteristics of pediatric patients after sevoflurane anesthesia without surgery. Anesth Analg 2003; 97:364-7.
Tazeroualti N, De Groote F, De Hert S, De Ville A, Dierick A, Van der LP. Oral clonidine vs midazolam
in the prevention of sevoflurane-induced agitation in children. a prospective, randomized, controlled
trial. Br J Anaesth 2007; 98:667-671.
35
(24) Dalens BJ, Pinard AM, Letourneau DR, Albert NT, Truchon RJ. Prevention of emergence agitation after
sevoflurane anesthesia for pediatric cerebral magnetic resonance imaging by small doses of ketamine or
nalbuphine administered just before discontinuing anesthesia. Anesth Analg 2006; 102:1056-1061.
(25) Dahmani S, Stany I, Brasher C, Lejeune C, Bruneau B, Wood C et al. Pharmacological prevention of
sevoflurane- and desflurane-related emergence agitation in children: a meta-analysis of published studies. Br J Anaesth 2010; 104:216-223.
(26) Forster H, Dudziak R. Über die Ursachen der Reaktion zwischen trockenem Atemkalk und halogenierten
Inhalationsanästhetika. Anaesthesist 1997; 46:1054-1063.
(27) Levy RJ, Nasr VG, Rivera O, Roberts R, Slack M, Kanter JP et al. Detection of carbon monoxide during
routine anesthetics in infants and children. Anesth Analg 2010; 110:747-753.
(28) Westrin P, Jonmarker C, Werner O. Thiopental requirements for induction of anesthesia in neonates and
in infants one to six months of age. Anesthesiology 1989; 71:344-346.
(29) Muñoz HR, Cortinez LI, Ibacache ME, Leon PJ. Effect site concentrations of propofol producing hypnosis in children and adults: comparison using the bispectral index. Acta Anaesthesiol Scand 2006;
50:882-887.
(30) Westrin P. Methohexital dissolved in lipid emulsion for intravenous induction of anesthesia in infants and
children. Anesthesiology 1992; 76:917-921.
(31) Westrin P. The induction dose of propofol in infants 1-6 months of age and in children 10-16 years of
age. Anesthesiology 1991; 74:455-458.
(32) Jeleazcov C, Ihmsen H, Schmidt J, Ammon C, Schwilden H, Schuttler J et al. Pharmacodynamic modelling of the bispectral index response to propofol-based anaesthesia during general surgery in children. Br
J Anaesth 2008; 100:509-516.
(33) McFarlan CS, Anderson BJ, Short TG. The use of propofol infusions in paediatric anaesthesia: a practical
guide. Paediatr Anaesth 1999; 9:209-216.
(34) Aun CS, Short TG, O'Meara ME, Leung DH, Rowbottom YM, Oh TE. Recovery after propofol infusion
anaesthesia in children: comparison with propofol, thiopentone or halothane induction followed by halothane maintenance. Br J Anaesth 1994; 72:554-558.
(35) Rigouzzo A, Servin F, Constant I. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of propofol in children.
Anesthesiology 2010; 113:343-352.
(36) Motsch J, Roggenbach J. Popofol-Infusionssyndrom. Anaesthesist 2004; 53:1009-1024.
(37) Wolf A, Weir P, Segar P, Stone J, Shield J. Impaired fatty acid oxidation in propofol infusion syndrome.
Lancet 2001; 357:606-607.
(38) Parke TJ, Stevens JE, Rice AS, Greenaway CL, Bray RJ, Smith PJ et al. Metabolic acidosis and fatal
myocardial failure after propofol infusion in children: five case reports. BMJ 1992; 305:613-616.
(39) Cremer OL, Moons KG, Bouman EA, Kruijswijk JE, de Smet AM, Kalkman CJ. Long-term propofol
infusion and cardiac failure in adult head-injured patients. Lancet 2001; 357:117-118.
(40) Kill C, Leonhardt MC, Wulf H. Lacticacidosis after short-term infusion of propofol for anaesthesia in a
child with osteogenesis imperfecta. Paediatr Anaesth 2003; 13:823-826.
(41) Monitto CL, Greenberg RS, Kost-Byerly S, Wetzel R, Billett C, Lebet RM et al. The safety and efficacy of
parent-/nurse-controlled analgesia in patients less than six years of age. Anesth Analg 2000; 91:573-579.
(42) Howard RF, Lloyd-Thomas A, Thomas M, Williams DG, Saul R, Bruce E et al. Nurse-controlled analgesia (NCA) following major surgery in 10,000 patients in a children's hospital. Paediatr Anaesth 2010;
20:126-134.
(43) Jöhr M. Großzügiger Einsatz von Opioiden bei Säuglingen und Kleinkindern - Contra. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2010; 45:473-474.
(44) Anand KJ, Sippell WG, Aynsley-Green A. Randomised trial of fentanyl anaesthesia in preterm babies
undergoing surgery: effects on the stress response. Lancet 1987; 1:243-248.
(45) Anand KJ, Willson DF, Berger J, Harrison R, Meert KL, Zimmerman J et al. Tolerance and withdrawal
from prolonged opioid use in critically ill children. Pediatrics 2010; 125:e1208-e1225.
(46) Robertson RC, Darsey E, Fortenberry JD, Pettignano R, Hartley G. Evaluation of an opiate-weaning protocol using methadone in pediatric intensive care unit patients. Pediatr Crit Care Med 2000; 1:119-123.
(47) Ross AK, Davis PJ, Dear Gd GL, Ginsberg B, McGowan FX, Stiller RD et al. Pharmacokinetics of
remifentanil in anesthetized pediatric patients undergoing elective surgery or diagnostic procedures.
Anesth Analg 2001; 93:1393-401, table.
(48) Munoz HR, Cortinez LI, Ibacache ME, Altermatt FR. Remifentanil requirements during propofol administration to block the somatic response to skin incision in children and adults. Anesth Analg 2007;
104:77-80.
(49) Munoz HR, Cortinez LI, Altermatt FR, Dagnino JA. Remifentanil requirements during sevoflurane
administration to block somatic and cardiovascular responses to skin incision in children and adults.
Anesthesiology 2002; 97:1142-1145.
(50) Barker N, Lim J, Amari E, Malherbe S, Ansermino JM. Relationship between age and spontaneous ventilation during intravenous anesthesia in children. Paediatr Anaesth 2007; 17:948-955.
(51) Crawford MW, Hayes J, Tan JM. Dose-response of remifentanil for tracheal intubation in infants. Anesth
Analg 2005; 100:1599-1604.
36
(52) Chambers N, Lopez T, Thomas J, James MF. Remifentanil and the tunnelling phase of paediatric ventriculoperitoneal shunt insertion. A double-blind, randomised, prospective study. Anaesthesia 2002; 57:
133-139.
(53) Jöhr M, Berger TM, Burki S, Schmid E. The use of remifentanil for inducing apnea during diagnostic
imaging in sedated pediatric patients. Paediatr Anaesth 2008; 18:1221-1222.
(54) Duncan HP, Cloote A, Weir PM, Jenkins I, Murphy PJ, Pawade AK et al. Reducing stress responses in
the pre-bypass phase of open heart surgery in infants and young children: a comparison of different
fentanyl doses. Br J Anaesth 2000; 84:556-564.
(55) Hertzka RE, Gauntlett IS, Fisher DM, Spellman MJ. Fentanyl-induced ventilatory depression: effects of
age. Anesthesiology 1989; 70:213-218.
(56) Santeiro ML, Christie J, Stromquist C, Torres BA, Markowsky SJ. Pharmacokinetics of continuous
infusion fentanyl in newborns. J Perinatol 1997; 17:135-139.
(57) Hughes MA, Glass PS, Jacobs JR. Context-sensitive half-time in multicompartment pharmacokinetic
models for intravenous anesthetic drugs. Anesthesiology 1992; 76:334-341.
(58) Greeley WJ, de Bruijn NP. Changes in sufentanil pharmacokinetics within the neonatal period. Anesth
Analg 1988; 67:86-90.
(59) Greeley WJ, de Bruijn NP, Davis DP. Sufentanil pharmacokinetics in pediatric cardiovascular patients.
Anesth Analg 1987; 66:1067-1072.
(60) Lynn AM, Nespeca MK, Opheim KE, Slattery JT. Respiratory effects of intravenous morphine infusions
in neonates, infants, and children after cardiac surgery. Anesth Analg 1993; 77:695-701.
(61) Nichols DG, Yaster M, Lynn AM, Helfaer MA, Deshpande JK, Manson PN et al. Disposition and respiratory effects of intrathecal morphine in children. Anesthesiology 1993; 79:733-738.
(62) Way WL, Costley EC, Leongway E. Respiratory sensitivity of the newborn infant to meperidine and
morphine. Clin Pharmacol Ther 1965; 6:454-461.
(63) Jöhr M. Kinderanästhesie. 7. Auflage. München: Elsevier, 2009.
(64) Pokela ML, Olkkola KT, Seppala T, Koivisto M. Age-related morphine kinetics in infants. Dev Pharmacol Ther 1993; 20:26-34.
(65) McRorie TI, Lynn AM, Nespeca MK, Opheim KE, Slattery JT. The maturation of morphine clearance
and metabolism. Am J Dis Child 1992; 146:972-976.
(66) Stanski DR, Greenblatt DJ, Lowenstein E. Kinetics of intravenous and intramuscular morphine. Clin
Pharmacol Ther 1978; 24:52-59.
(67) Breitfeld C, Peters J, Vockel T, Lorenz C, Eikermann M. Emetic effects of morphine and piritramide. Br
J Anaesth 2003; 91:218-223.
(68) Bouillon T, Kietzmann D, Port R, Meineke I, Hoeft A. Population pharmacokinetics of piritramide in
surgical patients. Anesthesiology 1999; 90:7-15.
(69) Bouillon T, Groeger P, Kietzmann D. The pharmacokinetics of piritramide after prolonged administration
to intensive care patients. Eur J Anaesthesiol 2004; 21:673-678.
(70) Muller C, Kremer W, Harlfinger S, Doroshyenko O, Jetter A, Hering F et al. Pharmacokinetics of piritramide in newborns, infants and young children in intensive care units. Eur J Pediatr 2006; 165:229-239.
(71) Meakin G, McKiernan EP, Morris P, Baker RD. Dose-response curves for suxamethonium in neonates,
infants and children. Br J Anaesth 1989; 62:655-658.
(72) Levano S, Ginz H, Siegemund M, Filipovic M, Voronkov E, Urwyler A et al. Genotyping the butyrylcholinesterase in patients with prolonged neuromuscular block after succinylcholine. Anesthesiology 2005;
102:531-535.
(73) Gurnaney H, Brown A, Litman RS. Malignant hyperthermia and muscular dystrophies. Anesth Analg
2009; 109:1043-1048.
(74) Keneally JP, Bush GH. Changes in serum potassium after suxamethonium in children. Anaesth Intensive
Care 1974; 2:147-150.
(75) Dierdorf SF, McNiece WL, Rao CC, Wolfe TM, Means LJ. Failure of succinylcholine to alter plasma
potassium in children with myelomeningocoele. Anesthesiology 1986; 64:272-273.
(76) Dierdorf SF, McNiece WL, Rao CC, Wolfe TM, Krishna G, Means LJ et al. Effect of succinylcholine on
plasma potassium in children with cerebral palsy. Anesthesiology 1985; 62:88-90.
(77) Fisher DM, O'Keeffe C, Stanski DR, Cronnelly R, Miller RD, Gregory GA. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of d-tubocurarine in infants, children, and adults. Anesthesiology 1982; 57:203-208.
(78) Meretoja OA, Wirtavuori K, Taivainen T, Olkkola KT. Time course of potentiation of mivacurium by
halothane and isoflurane in children. Br J Anaesth 1996; 76:235-238.
(79) Meakin G, Shaw EA, Baker RD, Morris P. Comparison of atracurium-induced neuromuscular blockade
in neonates, infants and children. Br J Anaesth 1988; 60:171-175.
(80) Heier T, Caldwell JE. Rapid tracheal intubation with large-dose rocuronium: a probability-based
approach. Anesth Analg 2000; 90:175-179.
(81) Savarese JJ, Lien CA, Belmont MR. The accuracy of the 5%-25% (T1-T3) twitch recovery interval in
predicting the speed of spontaneous recovery from mivacurium-induced neuromuscular blockade. Anesth
Analg 1995; 80:209-210.
(82) Mason LJ, Betts EK. Leg lift and maximum inspiratory force, clinical signs of neuromuscular blockade
reversal in neonates and infants. Anesthesiology 1980; 52:441-442.
37
(83) Fisher DM, Cronnelly R, Miller RD, Sharma M. The neuromuscular pharmacology of neostigmine in
infants and children. Anesthesiology 1983; 59:220-225.
(84) Plaud B, Meretoja O, Hofmockel R, Raft J, Stoddart PA, van Kuijk JH et al. Reversal of rocuroniuminduced neuromuscular blockade with sugammadex in pediatric and adult surgical patients. Anesthesiology 2009; 110:284-294.
(85) Anderson BJ. Paracetamol (Acetaminophen): mechanisms of action. Paediatr Anaesth 2008; 18:915-921.
(86) Pickering G, Loriot MA, Libert F, Eschalier A, Beaune P, Dubray C. Analgesic effect of acetaminophen
in humans: first evidence of a central serotonergic mechanism. Clin Pharmacol Ther 2006; 79:371-378.
(87) Umathe SN, Manna SS, Utturwar KS, Jain NS. Endocannabinoids mediate anxiolytic-like effect of
acetaminophen via CB1 receptors. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2009; 33:1191-1199.
(88) Munsterhjelm E, Munsterhjelm NM, Niemi TT, Ylikorkala O, Neuvonen PJ, Rosenberg PH. Dosedependent inhibition of platelet function by acetaminophen in healthy volunteers. Anesthesiology 2005;
103:712-717.
(89) Morton NS, Arana A. Paracetamol-induced fulminant hepatic failure in a child after 5 days of therapeutic
doses. Paediatr Anaesth 1999; 9:463-465.
(90) Amar PJ, Schiff ER. Acetaminophen safety and hepatotoxicity--where do we go from here? Expert Opin
Drug Saf 2007; 6:341-355.
(91) Larson AM, Polson J, Fontana RJ, Davern TJ, Lalani E, Hynan LS et al. Acetaminophen-induced acute liver
failure: results of a United States multicenter, prospective study. Hepatology 2005; 42(6):1364-1372.
(92) Murray KF, Hadzic N, Wirth S, Bassett M, Kelly D. Drug-related hepatotoxicity and acute liver failure.
J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 47:395-405.
(93) Larson AM, Polson J, Fontana RJ, Davern TJ, Lalani E, Hynan LS et al. Acetaminophen-induced acute
liver failure: results of a United States multicenter, prospective study. Hepatology 2005; 42:1364-1372.
(94) Beasley R, Clayton T, Crane J, von Mutius E, Lai CK, Montefort S et al. Association between paracetamol use in infancy and childhood, and risk of asthma, rhinoconjunctivitis, and eczema in children aged
6-7 years: analysis from Phase Three of the ISAAC programme. Lancet 2008; 372:1039-1048.
(95) Lowe AJ, Carlin JB, Bennett CM, Hosking CS, Allen KJ, Robertson CF et al. Paracetamol use in early
life and asthma: prospective birth cohort study. BMJ 2010; 341:c4616.
(96) McQuay H, Moore A. An evidence-based resource for pain relief. Oxford: Oxford University Press,
1998.
(97) Morton NS, O'Brien K. Analgesic efficacy of paracetamol and diclofenac in children receiving PCA
morphine. Br J Anaesth 1999; 82:715-717.
(98) Elia N, Lysakowski C, Tramer MR. Does multimodal analgesia with acetaminophen, nonsteroidal antiinflammatory drugs, or selective cyclooxygenase-2 inhibitors and patient-controlled analgesia morphine
offer advantages over morphine alone? Meta-analyses of randomized trials. Anesthesiology 2005;
103(6):1296-1304.
(99) van der Marel CD, Peters JW, Bouwmeester NJ, Jacqz-Aigrain E, van den Anker JN, Tibboel D. Rectal
acetaminophen does not reduce morphine consumption after major surgery in young infants. Br J Anaesth 2007; 98:372-379.
(100) Silver S, Gano D, Gerretsen P. Acute treatment of paediatric migraine: a meta-analysis of efficacy. J
Paediatr Child Health 2008; 44:3-9.
(101) Southey ER, Soares-Weiser K, Kleijnen J. Systematic review and meta-analysis of the clinical safety and
tolerability of ibuprofen compared with paracetamol in paediatric pain and fever. Curr Med Res Opin
2009; 25:2207-2222.
(102) Kokki H. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for postoperative pain: a focus on children. Paediatr
Drugs 2003; 5:103-123.
(103) Marret E, Flahault A, Samama CM, Bonnet F. Effects of postoperative, nonsteroidal, antiinflammatory
drugs on bleeding risk after tonsillectomy: meta-analysis of randomized, controlled trials. Anesthesiology 2003; 98:1497-1502.
(104) Moiniche S, Romsing J, Dahl JB, Tramèr MR. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of operative site bleeding after tonsillectomy: a quantitative systematic review. Anesth Analg 2003; 96:68-77.
(105) John CM, Shukla R, Jones CA. Using NSAID in volume depleted children can precipitate acute renal
failure. Arch Dis Child 2007; 92:524-526.
(106) Ulinski T, Bensman A. [Renal complications of non-steroidal anti-inflammatories]. Arch Pediatr 2004;
11:885-888.
(107) Thomas RL, Parker GC, Van Overmeire B, Aranda JV. A meta-analysis of ibuprofen versus indomethacin
for closure of patent ductus arteriosus. Eur J Pediatr 2005; 164:135-140.
(108) Abu-Kishk I, Goldman M, Mordish Y, Berkovitch M, Kozer E. Transient renal insufficiency following
dipyrone overdose. Arch Dis Child 2010; 95:233-234.
(109) Graff J, Arabmotlagh M, Cheung R, Geisslinger G, Harder S. Effects of parecoxib and dipyrone on
platelet aggregation in patients undergoing meniscectomy: a double-blind, randomized, parallel-group
study. Clin Ther 2007; 29:438-447.
(110) Afman CE, Welge JA, Steward DL. Steroids for post-tonsillectomy pain reduction: meta-analysis of
randomized controlled trials. Otolaryngol Head Neck Surg 2006; 134:181-186.
38
(111) Hong JY, Han SW, Kim WO, Kim EJ, Kil HK. Effect of dexamethasone in combination with caudal
analgesia on postoperative pain control in day-case paediatric orchiopexy. Br J Anaesth 2010; 105:
506-510.
(112) Gan TJ, Meyer TA, Apfel CC, Chung F, Davis PJ, Habib AS et al. Society for Ambulatory Anesthesia
guidelines for the management of postoperative nausea and vomiting. Anesth Analg 2007; 105:16151628.
(113) Becke K, Kranke P, Weiss M, Kretz FJ. Handlungsempfehlungen zur Risikoeinschätzung, Prophylaxe
und Therapie von postoperativem Erbrechen im Kindesalter. Anästhesiologie & Intensivmedizin 2007;
48:S95-S98.
(114) Czarnetzki C, Elia N, Lysakowski C, Dumont L, Landis BN, Giger R et al. Dexamethasone and risk of
nausea and vomiting and postoperative bleeding after tonsillectomy in children: a randomized trial.
JAMA 2008; 300:2621-2630.
(115) Blakley BW. Post-tonsillectomy bleeding: how much is too much? Otolaryngol Head Neck Surg 2009;
140:288-290.
(116) Brigger MT, Cunningham MJ, Hartnick CJ. Dexamethasone administration and postoperative bleeding
risk in children undergoing tonsillectomy. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2010; 136:766-772.
(117) Marret E, Rolin M, Beaussier M, Bonnet F. Meta-analysis of intravenous lidocaine and postoperative
recovery after abdominal surgery. Br J Surg 2008; 95:1331-1338.
(118) Benzon HT, Strichartz GR, Gissen AJ, Shanks CA, Covino BG, Datta S. Developmental neurophysiology of mammalian peripheral nerves and age-related differential sensitivity to local anaesthetic. Br J
Anaesth 1988; 61:754-760.
(119) Jöhr M, Seiler SJ, Berger TM. Caudal anesthesia with ropivacaine in an awake 1,090-g baby. Anesthesiology 2000; 93:593.
(120) Mazoit JX, Denson DD, Samii K. Pharmacokinetics of bupivacaine following caudal anesthesia in
infants. Anesthesiology 1988; 68:387-391.
(121) Ecoffey C, Desparmet J, Berdeaux A, Maury M, Giudicelli JF, Saint-Maurice C. Pharmacokinetics of
lignocaine in children following caudal anaesthesia. Br J Anaesth 1984; 56:1399-1402.
(122) Ecoffey C, Desparmet J, Maury M, Berdeaux A, Giudicelli JF, Saint-Maurice C. Bupivacaine in children:
pharmacokinetics following caudal anesthesia. Anesthesiology 1985; 63:447-448.
(123) Luz G, Innerhofer P, Bachmann B, Frischhut B, Menardi G, Benzer A. Bupivacaine plasma concentra­
tions during continuous epidural anesthesia in infants and children. Anesth Analg 1996; 82:231-234.
(124) Santos AC, Arthur GR, Wlody D, De Armas P, Morishima HO, Finster M. Comparative systemic toxi­city
of ropivacaine and bupivacaine in nonpregnant and pregnant ewes. Anesthesiology 1995; 82:734-740.
(125) Ohmura S, Kawada M, Ohta T, Yamamoto K, Kobayashi T. Systemic toxicity and resuscitation in bupivacaine-, levobupivacaine-, or ropivacaine-infused rats. Anesth Analg 2001; 93:743-748.
(126) Fournier R, Faust A, Chassot O, Gamulin Z. Levobupivacaine 0.5% provides longer analgesia after
sciatic nerve block using the Labat approach than the same dose of ropivacaine in foot and ankle surgery.
Anesth Analg 2010; 110:1486-1489.
(127) Badgwell JM, Heavner JE, Kytta J. Bupivacaine toxicity in young pigs is age-dependent and is affected
by volatile anesthetics. Anesthesiology 1990; 73:297-303.
(128) Nouette-Gaulain K, Dadure C, Morau D, Pertuiset C, Galbes O, Hayot M et al. Age-dependent bupivacaine-induced muscle toxicity during continuous peripheral nerve block in rats. Anesthesiology 2009;
111:1120-1127.
(129) Frey B, Kehrer B. Toxic methaemoglobin concentrations in premature infants after application of a prilocaine-containing cream and peridural prilocaine. Eur J Pediatr 1999; 158:785-788.
(130) Guay J. Methemoglobinemia related to local anesthetics: a summary of 242 episodes. Anesth Analg
2009; 108:837-845.
(131) Neuhaeuser C, Weigand N, Schaaf H, Mann V, Christophis P, Howaldt HP et al. Postoperative methemoglobinemia following infiltrative lidocaine administration for combined anesthesia in pediatric craniofacial surgery. Paediatr Anaesth 2008; 18:125-131.
(132) Brisman M, Ljung BM, Otterbom I, Larsson LE, Andreasson SE. Methaemoglobin formation after the
use of EMLA cream in term neonates. Acta Paediatr 1998; 87:1191-1194.
39
40