Kohlenhydrate und Zucker

Kohlenhydrate und Zucker
Zucker stellen 50 % der trockenen Biomasse der Erde und sind deshalb die häufigste Klasse
von Biomolekülen.
Dabei erfüllen sie u.a. folgende Funktionen:
•
Sie verleihen biologischem Material Struktur
•
Sie spielen eine wichtige Rolle in molekularer Erkennung (Erkennung der
Zellwand der Eizelle von Spermien)
•
Sie dienen als metabolische Energiespeicher
Kohlenhydrate haben zwar die allgemeine Stöchiometrie Cn(H2O)n, sind aber keine Hydrate
von
Kohlenstoff.
Korrekterweise
sind
sie
als
Polyhydroxyaldehyde
oder
Polyhydroxyketone zu bezeichnen.
Ihre Stereochemie wird normalerweise in der Fischer-Projektion dargestellt (Emil Fischer,
Nobelpreis 1902).
HC O
HC O
H
C
OH
HO
C
H
H
C
H
C
CH2OH
CH2OH
C
O
C
O
HO
C
H
HO
C
H
H
C
OH
HO
C
H
OH
H
C
OH
H
C
OH
H
C
OH
OH
H
C
OH
H
C
OH
H
C
OH
CH2OH
D-Glukose
CH2OH
CH2OH
CH2OH
D-Fructose
Der häufigste Zucker, D-Glucose, wird, umgewandelt in Polysaccharide, als Energiespeicher
in Organismen verwendet. Überschüssige D-Glucose wird in Tieren und Pilzen in Form von
Glykogen und in Pflanzen in Form von Stärke gespeichert. Cellulose ist ein weiteres
Polysaccharid in Pflanzen, welches jedoch nicht als Energiespeicher, sondern als Baumaterial
verwendet wird. Chitin wird in Krustentieren, Insekten und Pilzen analog verwendet.
1
Klassifizierung von Kohlenhydraten
Zucker
Saccharidee
Kohlenhydrate
Disaccharide (n = 2)
Oligosaccharide (3 ≤ n ≥ 10)
Polysaccharide (n ≥ 10)
Monosaccharide
hydrolyse
Kohlenhydrate werden durch die Art ihrer Carbonylfunktion sowie die Anzahl ihrer
Kohlenstoffatome klassifiziert.
Monosaccharide:
Anzahl der Kohlenstoffatome:
a)
Aldosen (“Ald” für ein Aldehyd)
b)
Ketosen (“Ket” für ein Keton)
a)
Triosen
b)
Tetrosen
c)
Pentosen
d)
Hexosen und Heptosen
CH2OH
C O
CHO
H
OH
H
OH
H
OH
H
OH
H
OH
H
OH
CH2OH
H
OH
CH2OH
Pentose/Aldose → Aldopentose
Heptose/Ketose → Ketoheptose
2
Die D- und L-Notation
Die
D-
und
L-Notation
wird verwendet, um die absolute Konfiguration von Zucker zu
beschreiben.
O
O
H
OH
HO
H
OH
OH
(+)-D-Glycerinaldehyd
(-)-L-Glycerinaldehyd
In der Fischer-Projektion wird der Kohlenstoff mit der höchsten Oxidationsstufe so weit oben
wie möglich platziert (vgl. Aldosen und Ketosen). Nun wird die OH-Gruppe am untersten,
unsymmetrischen Kohlenstoff betrachtet. Ist die Hydroxylgruppe rechts, spricht man vom
D-Zucker
und links vom L-Zucker.
HC O
H
OH
H
OH
H
OH
D-(-)-Ribose
in der Fischer-Projektion
CH2OH
Diese Beschreibung zwischen zwei Konfigurationen ist eine Konvention, welche mit der Rund S-Nomenklatur zweier Stereozentren vergleichbar ist. Es gibt nicht an, ob polarisiertes
Licht nach rechts (+) oder nach links (-) gedreht wird. Diese Information kann nur
experimentell gewonnen werden.
3
Konfiguration von Aldosen
Aldotetrosen haben zwei asymmetrische Kohlenstoffe, so dass vier (22) verschiedene
Diastereomere existieren. Jeweils zwei davon bilden ein Paar von Enantiomeren, welche
durch eine Spiegelung ineinander überführt werden können.
HC O
HC O
HC O
H
OH
HO
H
HO
H
OH
HO
H
H
H2C OH
D-Erythrose
H2C OH
L-Erythrose
H
OH
H2C OH
D-Threose
HC O
H
HO
OH
H
H2C OH
L-Threose
Epimere sind Diastereomere, die sich nur in der Konfiguration eines Stereozentrums
voneinander unterscheiden (z.B. D-Erythrose und D-Threose).
Anomere sind Verbindungen, bei denen die Konfiguration am anomeren Zentrum
unterschiedlich ist.
4
Das folgende Schema zeigt die Konfiguration und Symmetrie der D-Aldosen.
Cs
CHO
H
C2
OH
CH2OH
C1
Glyceraldehyd
CHO
CHO
H
OH
HO
H
OH
H
CH2OH
CH2OH
Erythrose
Threose
CHO
CHO
OH
HO
H
OH
H
OH
HO
H
OH
H
OH
H
CH2OH
H
OH
HO
H
H
OH
H
OH
H
HO
HO
HO
OH
H
OH
H
OH
H
H
OH
H
OH
H
OH
H
Allose
CH2OH
Altrose
CH2OH
Glukose
CHO
OH
HO
H
H
HO
H
OH
H
OH
CH2OH
CH2OH
Lyxose
Xylose
CHO
CHO
H
CH2OH
H
Arabinose
CHO
OH
H
CH2OH
Ribose
H
CHO
H
CHO
H
OH
CHO
CHO
H
H
H
H
OH
HO
OH
H
CH2OH
Mannose
OH
HO
OH
H
H
OH
CH2OH
Gulose
HO
H
H
OH
H
OH
CH2OH
Idose
CHO
CHO
H
HO
HO
H
OH
HO
H
H
HO
H
H
HO
H
OH
CH2OH
Galactose
H
OH
CH2OH
Talose
Aus der oben gezeigten Abbildung wird ersichtlich, dass die Anzahl diastereomerer Zucker
sich aus der Menge an asymmetrischen C-Atomen ergibt, was zu 2n Diastereomeren führt.
D-Glucose, D-Mannose,
und
D-Galactose
sind in biologischen Systemen die häufigsten
Aldohexosen.
5
Konfiguration von Ketosen
Ketosen, welche in der Natur vorkommen, haben die Ketogruppe an Position zwei. Da diese
Verbindungen weniger asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen, existieren von diesen auch
weniger Diastereomere als von gleich großen Aldosen.
CH2OH
C O
CH2OH
Dihydroxyacetone
CH2OH
C O
H
OH
CH2OH
D-Erythrulose
H
H
CH2OH
CH2OH
C O
C O
OH
OH
CH2OH
HO
H
D-Xylulose
D-Ribulose
H
H
H
H
OH
CH2OH
CH2OH
CH2OH
CH2OH
CH2OH
C O
C O
C O
C O
OH
OH
OH
CH2OH
HO
H
H
D-Psicose
H
HO
H
H
OH
OH
CH2OH
HO
HO
H
OH
H
OH
CH2OH
D-Sorbose
D-Fructose
H
H
OH
CH2OH
D-Tagatose
Redoxreaktionen von Monosacchariden
Monosaccharide
enthalten
sowohl
Alkohole
als
auch
Aldehyde
bzw.
Ketone.
Dementsprechend gehören Reduktionen und auch Oxidationen zu deren Reaktivitäten. Eine
Aldehydgruppe kann beispielsweise oxidiert (→ Carbonsäure) oder reduziert (→ Alkohol)
werden. Außerdem kann sie von Nukleophilen, unter Ausbildung von z.B. Iminen oder
Acetalen, angegriffen werden.
6
Reduktionen
Die Reduktion der Carbonylgruppe mit NaBH4 liefert Polyalkohole, welche als das
entsprechende Alditol bezeichnet werden. Die Reduktion einer Aldose liefert nur ein Produkt.
Bei Ketosen hingegen werden zwei Diastereomere gebildet, da ein neues Stereozentrum
erzeugt wird.
D-Glucitol
kann durch Reduktion von D-Glukose oder L-Gulose erzeugt werden
Mannitol und Glucitol gehören beide zur Klasse der Alditole
D-Glucitol
– auch Sorbitol genannt– hat ca. 60 % der Süßungskraft von Saccharose. L-Gulose
ist im oben gezeigten Schema in einer umgekehrten Fischer-Projektion gezeichnet. Sorbitol
kann in Pflaumen sowie Kirschen gefunden werden und
D-Xylitol
wird in zuckerfreiem
Kaugummi verwendet.
Oxidationen
Die Oxidation von Zuckern wird verwendet, um zwischen Aldosen und Ketosen zu
unterscheiden, da diese unterschiedlichen Reaktivitäten mit Brom aufweisen. Da nur
Aldehyde reaktiv genug sind, um durch Br2 oxidiert zu werden, entfärben diese eine
Bromlösung.
Diese
milde
Oxidationsmethode
lässt
Alkohole
unangetastet.
Das
Oxidationsprodukt dieser Reaktion von Aldehyden wird Aldonsäure genannt.
7
HC O
H
OH
HO
H
H
OH
H
OH
COOH
H
Br2
CH2OH
D-Glukose
H2O
OH
H
HO
H
OH
H
OH
2 Br
(farblos)
CH2OH
D-Gluconionsäure
Sowohl Aldosen als auch Ketosen werden vom sogenannten Tollens Reagenz (Ag+, NH3,
OH-) zu Aldonsäuren oxidiert. Dies ist wegen der Amadori Umlagerung möglich, bei der
unter basischen Bedingungen Ketone zu Aldehyden umlagern.
Wenn stärkere Oxidationsmittel als der Diamin Silber(I)-Komplex (Tollens Reaktion) genutzt
werden (z.B. HNO3), wird zusätzlich zur Aldehyd- und Ketogruppe die primäre
Hydroxylgruppe oxidiert. Das Reaktionsprodukt dieser Reaktion heißt Aldarsäuren (beider
Enden oxidiert, siehe Schema unten).
Bei der Oxidation von D-Mannose bildet sich Mannarsäure.
8
Osazon-Bildung
Da Monosaccharide dazu tendieren, einen Sirup (vgl. Honig) zu bilden, ist ihre Aufreinigung,
Isolation und Charakterisierung oft schwierig. Um das Problem der Charakterisierung zu
umgehen, überführte Emil Fischer Zucker in Osazone. Diese Verbindungen sind
wasserunlöslich und bilden einen gelben, kristallenen Niederschlag. Der Name setzt sich aus
„ose“ (von Zucker) und „azon“ (von Hydrazon) zusammen. Aus dem unten gezeigten Schema
wird ersichtlich, dass die Reaktion mit zwei Hydrazonen zu dem Verlust der
stereochemischen Information am C2 führt. Aus diesem Grund führt die Reaktion von z.B.
D-Idose
und D-Glukose mit Hydrazin zum identischen Produkt.
Der Mechanismus der Osazon-Bildung ist zur Zeit nicht vollständig geklärt. Initial bildet sich
aus dem Zucker und dem Phenylhydrazin ein Phenylhydrazone (Glukose  Glukosephenylhydrazone).
H C O
H C OH
R
H2NHN
H
C
H
N N
H
C
H
N N
H
H C N N
H2NHN
H C OH
R
Ph-NH2,
NH3
R
gelb
Nach der Reaktion mit einem zweiten und dritten Äquivalent Phenylhydrazin bildet sich das
Hydrazon in Form eines gelben Feststoffs.
9
Die Maillard Reaktion
Diese Reaktion wurde von Louis Camille Maillard 1912 untersucht. Sie erfordert eine
Aminosäure, einen reduzierenden Zucker und üblicherweise Zucker. Die Maillard Reaktion
ist eine der grundlegenden Reaktionen in der Nahrungsmittelzubereitung (getoastetes Brot,
angebratenes Fleisch sowie das Mälzen beim Bierbrauen) und dabei für eine Vielzahl von
Geschmäckern und Farben verantwortlich. Deswegen ist sie auch die Basis der
Nahrungsmittelindustrie, da unterschiedliche Aminosäuren den entstehenden Geschmack
bestimmen. Die Carbonylgruppe des Zuckers reagiert mit der nukleophilen Aminogruppe der
Aminosäure unter Ausbildung einer Fülle von verschiedenen Verbindungen.
H
O
N R2
H
H
OH
H
R1
NHR2
H
Aminosäure
OH
H
O
OH
1
R
R
1
Imin
H
N
H
OH
R2
Amadori Umlagerung
O
R
1
1 Amino 1 deoxy 2 ketose
O
HO
HO
OH
NHR2
N Glycosylamin
H
NHR2
R1
OH
Enamine/Enol
Zyklische Struktur von Monosacchariden
In Anbetracht der säurekatalysierten Reaktion von Carbonylgruppen mit Alkoholen unter
Ausbildung von Hemi- bzw. Vollacetalen drängt sich der Verdacht einer ähnlichen
(intermolekularen) Reaktion bei Aldosen auf.
H
R C
O
R´OH
[H+]
H
R C OR´
OH
Hemiacetal
R´´OH
[H+]
 H2 O
H
R C OR´
OR´´
Acetal
10
Eine der Hydroxylgruppen des Zuckers greift dabei die Aldehydfunktion an. Wenn diese der
Alkohol an C5 ist, bildet sich ein sechsgliedriger Ring, welcher Pyranose genannt wird. Wenn
hingegen die Hydroxylgruppe am C4 angreift, bildet sich ein fünfgliedriger Ring aus, welcher
Furanose heißt.
H
C
H C OH
H
OH
H
HO
H
H
OH
OH
H
CH2OH
D
Glukose
HO
O
HO C H
OH
H
H
OH
H
OH
H
H
OH
H
CH2OH
OH
H
HO
OH
CH2OH
in H2O
D
Glukose
-D-Glukose und -D-Glukose sind sogenannte Anomere. Als solche werden zwei Zucker,
welche sich nur in der Konfiguration des Carbonylkohlenstoffs (nur in der zyklischen Form
mit Hemiacetal) unterscheiden, bezeichnet. Anomere sind also ein Spezialfall von
Diastereomeren. Die Präfixe  und  bezeichnen die Konfiguration am anomeren
Kohlenstoff.
OH
O
HO
HO
OH
OH
D
Glukose
In wässriger Lösung ist die offenkettige Form mit den beiden zyklischen Formen im
Gleichgewicht. Die zyklischen sind dabei die dominierende Spezies (z.B. 99.98 % bei
Glukose). Die -und -Anomere liegen in einem Verhältnis von ca. 40:60 vor, da bei der
 Glukose die Hydroxylgruppen durch 1,3-Wechselwirkung energetisch weniger günstig
sind ((E = 13.4 kJ/mol). Durch das chirale Zentrum am Hemiacetal trägt das anomere
Zentrum auch zur optischen Aktivität bei. Wenn reine -D-Glukose in Wasser aufgelöst wird
ändert sich die spezifische Rotation von +112.2° auf +52.7°. Im Falle von -D-Glukose ändert
11
sich der Wert von +18.7° auf denselben Wert wie bei -D-Glukose. Dies wird durch die
reversible Umwandlung in die offenkettige Form verursacht, welche wiederum mit dem
anderen Anomer im Gleichgewicht steht. Am Ende liegt bei beiden dasselbe 40:60 Gemisch
vor. Diese langsame Änderung des Drehwerts wird als Mutarotation bezeichnet.
Der anomere Effekt ist ein weiterer stereoelektischer Effekt, welcher der 1,3Wechselwirkung zuwiderläuft. Aus diesem Grund ist der Anteil an D-Glukose in wässriger
Lösung größer, als man wegen der Energiedifferenz des sterischen Unterschieds von - und
-Form schätzen würde. Durch den anomeren Effekt wird die Elektronendichte eines
nichtbindenden Elektronenpaars am Sauerstoff (n-Orbital) in das *-Orbital der
glycosidischen
Bindung
delokalisiert.
Deshalb
ist
der
anomere
Effekt
mit
den
elektronenziehenden Eigenschaften des Substituenten am anomeren Zentrum und der Höhe
der Elektronendichte des Heteroatoms, welches zu dem n-Orbital beiträgt, verknüpft. Diese
Wechselwirkung ist allerdings nur bei axialer Orientierung des Substituenten stark.
In der unten gezeigten Zyklisierung sieht man die analoge Reaktion mit einem Keton. In
Lösung befindet sich die offenkettige Form im Gleichgewicht mit - und -Form. Isoliert
werden kann hingegen nur -D-Fructopyranose.
12
Synthese von Kohlenhydraten
Butlerovs Synthese
Die Formosereaktion (Formaldehyd  Aldose) wurde von 1861 von Aleksandr Butlerov
entdeckt. Dabei werden Zucker aus Formaldehyd gebildet.
Die Reaktion wird durch ein Metallkation (Ca2+) und eine Base katalysiert, welche den
Formaldehyd durch Komplexierung des Sauerstoffs aktivieren. Der genaue Mechanismus ist
nicht bekannt, könnte jedoch eine Cannizaro Reaktion enthalten.
M+
O
H
H
H
OH
H2O
O
M+
H
H
H
H
O
H
OH
Formose-Zyklus
(autokatalytisch, „animpfen“ mit Glycolaldehyd)
Glycolaldehyd → Glycerinaldehyd ↔ Umlagerung zum Dihydroxyaceton, weitere Aldol
Addition mit Formaldehyd → C4 Kohlenhydrat, Umlagerung zur Erythrose/Threose →
Retroaldolspaltung (oder Kettenverlängerung)
13
Cyanohydrin Reaktion
Die Reaktion wird zur Kettenverlängerung von Kohlenhydraten eingesetzt. Die Reaktion
verläuft über ein Cyanhydrin, welches aus einer Carbonylgruppe und einem Cyanid Anion,
durch eine nukleophile Addition, gebildet wird.
Da der nukleophile Angriff nicht stereospezifisch ist, werden die Kohlenhydrate als Racemat
gebildet. Durch die Zugabe chiraler Stoffe wie S-BINOL können bei dieser Reaktion
allerdings auch hohe Enantiomerenüberschüsse erzielt werden.
Synthesis über Nitroalkane bzw. Nef Reaktion
Nitroalkane sind hilfreiche Vorstufen, um die Kettenlänge von Zuckern zu erhöhen. Durch die
Kombination mit der Nef Reaktion können so Cn-Aldosen in ihre racmischen (n+1)Homologe überführt werden. Gleichzeitig lassen sich so Isotopenmarkierungen durch die
Verwendung von C14-Nitromethane erhalten.
- Die Henry Reaktion erlaubt die Herstellung von Nitroverbindungen aus einer Cn-Aldose
(Schema oben, obere Zeile).
14
- Nef Reaktion:
a) ohne Redox Zusatz im Sauren: Ausgangsverbindung ist das entsprechende Nitronatsalz
(basisch hergestellt), 2 x protonieren an beiden O’s der Nitrogruppe, dann Wasserangriff
b) oxidativ: z.B. mit Oxone (sek. Nitroverbindung zum Keton, primär zur Carbonsäure)
mit Dimethyldioxiran (DMDO, prim. Nitroverbindung zum Aldehyd)
c) reduktiv mit TiCl3
Enantioselektive Kohlenhydratsynthese
Die bisher gezeigten Methoden haben alle den Nachteil, dass sie racmische Mischungen
ergeben. Eine Methode zur selektiven Herstellung von Stereoisomeren ist die Einführung
einer Doppelbindung und (z.B. Horner-Wadsworth-Emmons), welche anschließend enantioselektiv dihydroxiliert wird (Sharpless-Epoxidation, Payne- und Pummerer-Umlagerung).
O
(H3CO)2P
OBn
O
OBn
O
(+)-DET, Ti(OiPr)4
tert-BuOOH
DIBAL-H
CHO
OBn
OBn
O
O
H
S Ph
HO
OH
O
1) mCPBA
2) Ac2O
MeO
HO
O
OBn
O
OH
S
OBn
S Ph
OBn
OBn
OBn
OAc
H
O
O
O
O
OAc
H
S Ph
O
O
S Ph
O
O
S Ph
O
H
O
O
OBn
OBn
O
O
OAc
S Ph
H2O
O
O
CHO
CHO
OH
OH
OH
15
Das entstehende Acetal kann unter sauren Bedingungen, unter Ausbildung des
dihydroxylierten Aldehyds, gespalten werden. Diese Verbindung kann anschließend mit
Palladium auf Kohle entschützt werden.
Bei der Pummerer Umlagerung wird der Schwefel reduziert, während der Kohlenstoff
oxidiert wird.
R
R
R
Ac2O
S
O
R
S
R
R
S
O
R
R
S
OAc
OAc
O
Ein anderer Ansatz, um chirale Kohlenhydrate zu erzeugen, ist die Organokatalyse unter
Zuhilfenahme von L-Prolin. Die Chiralität der Aminosäure überträgt sich bei der Reaktion
durch das Enamin Intermediat.
Houk Modell
Carboxylgruppe des Prolins aktiviert durch Ausbildung einer Wasserstoffbrückenbindung den
Aldehyd und orientiert ihn. Es entsteht ein sesselartiger Übergangszustand.
16
Die Lewis Säure vermittelte Mukaiyama-Aldol-Reaktion ist eine weitere Möglichkeit
Kohlenhydrate zu erhalten.
O
TMS
OH
H
OR OR
H
OSiMe3
OAc
MgBr2 Et2O
O
OH OH
RO
H
O
RO
OAc OR OR
OH
OAc
OH
R = Triisopropylsilyl- (TIPS)
Der verwendete Silylether wird dabei als Enol-Äquivalent verwendet. Es werden der
entsprechende Aldehyd und Silylchlorid gebildet.
Weiteres Beispiel für Katalyse mit chiralem sekundärem Amin – diesmal Diels-AlderReaktion.
Synthese von Glycosiden und Oligosacchariden
Bei der chemischen Synthese von Di- und Oligosacchariden aus Monosacchariden entsteht
eine genau definierte Reaktivität. Vereinfacht gesagt wird ein Glycosid-Donor und ein
Glycosid-Akzeptor gekuppelt.
Der
Glycosid-Donor
kann
(Reaktivität: primär > sekundär> ternär
durch
und
Protonierung
OHeq>OHax),
unter
einer
OH-Gruppe
Ausbildung
eines
Oxocarbeniumions, erhalten werden.
17
HOH2C
OH
OH H
HO
HO
HOH2C
H
O
O
HO
HO
HOH2C
 H2O
OH2
HO
OH H
HO
O
H
OH
Das Oxocarbeniumion ist sp2-hybredisiert, so dass durch dessen Planarietät sowohl ein
Angriff auf die re- als auch auf die si-Seite möglich ist. Die Stereoselektivität dieser Reaktion
wird durch den anomeren Effekt bestimmt. Zusätzlich können auch das Lösungsmittel und die
benachbarten Substituenten über ihre Sterik einen Einfluss auf die Stereochemie haben.
Über NMR-Spektroskopie lässt sich die Stereochemie der glycosidischen Bindung
bestimmen. Ein Vergleich der beiden Anomere ermöglicht die Bestimmung der absoluten
Konformation.
H
H
O
O
O
O
H
O
O
O
O
H
H
O
HH
H O
JHH [Hz]
7–9
3–4
1–2
1–2
δC1 [ppm]
105–96
102–92
103–93
103–93
160–170
170–180
160–170
170–180
3
1
JCH [Hz]
Eine
der
ältesten
und
einfachsten
Methoden,
Glycoside
herzustellen,
ist
die
Koenigs-Knorr-Reaktion.
OAc
OH
HO
HO HO
O
CH3COX
OH
AcO
AcO AcO
OAc
O
Nu
X
AcO
AcO AcO
O
Nu
X = Cl, Br
Die Aktivierung des anomeren Kohlenstoffs erfolgt über die Einführung eines Halogenatoms
(Reaktivität: I > Br > Cl > F). Die Stereochemie wird über eine benachbarte Estergruppe
kontrolliert,
welche
Nachbargruppeneffekt).
mit
Diese
dem
intermediären
Reaktion
wird
Carbokation
durch
eine
interagiert
Vielzahl
(vgl.
verschiedener
Schwermetallsalze wie AgCO3, AgOTf, Hg(CN)2, HgBr, usw. begünstigt.
18
Weil die Bildung des acetylierten α-Glycosylhalides durch den anomeren Effekt begünstigt
ist, führt diese Reaktion zu enantiomerenreinen β-Glycosiden. Ester führen im Allgemeinen
zu hohen Enantiomerenüberschüssen, wohingegen Ether schlechter dirigieren und eine
Mischung der Anomere liefern.
Halide als Glycosid-Donor
Zur Herstellung der Glycosylhalide können die Monosaccharide mit verschiedenen
Halogenverbindungen umgesetzt werden.
O
OCR
O
O
RCX
O
OH
HX
or
Lewis Säure
O
Me2N CH , SOCl2
O
X
PPh3, CX4
Alternativ können die Glycosylhalide aus n-Pentenylverbindungen oder Thioestern hergestellt
werden. Die verschiedenen Reaktivitäten erlauben es, gekreuzte Glykosylierungen
durchzuführen.
O
O
Br2/CH2Cl2
or
O
O
Br
SR
Die Photobromierung von Acetalen führt zu α-Haliden.
O
O O
BrCCl3
h
O
Br
Et4NBr
O
O
O
BzO Br
Ph
19
Stereochemische Kontrolle des Anomeren Zentrums
Wie bereits erwähnt spielt die benachbarte Gruppe eine entscheidende Rolle für die erzielte
Konfiguration am anomeren Kohlenstoff.
Eine 1,2-trans Konfiguration ist mit einer Estergruppe am C2 bei einem Glycosylhalid
begünstigt.
O
AcO
O
Nu
Br
AcO
H
Nu
H
Eine 1,2-cis Konfiguration kann durch den Einsatz von überschüssigen Br- sowie einer nicht
dirigierenden Gruppe (z.B. Ether) erhalten werden. Im Gleichgewicht zwischen α- und
β-Halid ist das energetisch ungünstigere β-Halid reaktiver, was zur bevorzugten Bildung des
α-Glycosides führt.
O
BnO
Br
H
O
Et4NBr
BnO
Br
O
Nu
BnO
H
H
Nu
Die 1,2-cis β-D-Manno Konfiguration ist sowohl aus sterischen wie auch aus elektronischen
Gründen am schwierigsten zugänglich. Aus diesem Grund sind auch nur wenige Reagenzien
bekannt, welche diese Konfiguration ermöglichen. Silber-Silikate bzw. Silber-Zeolithe sind
dabei die gängigsten.
OR
O
H
Nu
H
20
Auch das Lösungsmittel hat Einfluss auf die Stereoselektivität. Die Ausbildung äquatorialer
Glycoside (-glycosydische Bindung) ist in Acetonitril begünstigt, wohingegen die
Verwendung von Diethylether und Chloroform als Lösungsmittel zu axialen Produkten
(-glycosidische Bindung) führt. Der Grund für die veränderte Reaktivität liegt im
Koordinationsverhalten der LM begründet.
Nu
CH3CN
O
Et2O
O
O
OEt2
Nu
N CCH3
product
product
Glycosyl-Fluoride
Für die Synthese von fluorierten Glycosyl-Donoren kann von bromierten oder acetylierten
Sacchariden ausgegangen werden.
O
AcO
O
AgF
F
Glycosid
AcO
Br
O
AcO
H
OAc
H
O
HF
Ac2O
AcO
F
Glycosid
Weitere Reagenzien, mit denen Glycosyl-Fluoride erhalten werden können, sind:

FMPTS (2-Fluoro-1-methylpyridinium p-toluenesulfonat)

HF/Pyridin

Hexafluoropropen/R2NH

DAST (Diethylaminosulfur trifluorid)

Mitsunobu Reagenz (DEAD/Ph3P/[Et3O]+[BF4]–)
21
Diese Verbindungen weisen eine höhere thermische und chemische Stabilität auf als ihre
Homologe, weshalb sie nützliche Reagenzien in verschiedenen Glycosilierungs-Reaktionen
sind. Gleichzeitig weisen sie eine relativ geringe Reaktivität auf, weshalb sie vor der
Kupplung aktiviert werden müssen. Für diesen Zweck werden fluorophile Aktivatoren wie
SnCl2/AgClO4 verwendet.
22
Trichloroacetimidate als Glycosyl-Donoren
Da Trichloroacetimidate eine gute Kontrolle über Stereochemie und Reaktivität bieten, sind
diese geeignete Zwischenstufen, um Oligosaccharide herzustellen. Diese Methode wurde von
P. Sinaÿ und R. R. Schmidt entwickelt und kommt ohne aktivierende Schwermetallzusätze
aus. Die Glycsylimidate können durch die basenkatalysierte Addition eines Alkohols an
aktivierte Nitrile erhalten werden.
Die Stereoselektivität wird bei dieser Reaktion durch die Basenstärke bestimmt. Die
Verwendung einer schwachen Base (z.B. K2CO3) bei kurzer Reaktionszeit begünstigt das
kinetische Produkt, nämlich das -konfigurierte Trichloroacetimidat. Eine starke Base wie
NaH führt ebenfalls zum -Produkt, während lange Reaktionszeiten bei einer schwachen Base
zum -Trichloroacetimidat, dem thermodynamischen Produkt (wegen des anomeren Effekts),
führen. Die axiale (α) Position ist bei der Trichloroacetimidatgruppe energetisch günstiger,
weshalb die Reaktionsbedingungen (Temperatur, Reaktionszeit) optimiert werden müssen,
um ein Gleichgewicht zwischen α- und β-Form zu vermeiden.
Die Kupplung findet in Gegenwart einer Lewis Säure statt und die benachbarten Gruppen
wirken sich auf die Stereokontrolle aus.
K2CO3, Cl3CN
CH2Cl2, 2h, rt
AcO
O
AcO
AcO
O
OAc
AcO
AcO
AcO
NH
Cl3C
O
OH
OAc
AcO
K2CO3, Cl3CN
CH2Cl2, 48h, rt
AcO
AcO
O
OAc
O
NH
Cl3C
23
Thioglycoside
Diese Verbindungen sind aufgrund ihrer hohen Stabilität sowie der Möglichkeit, sie einfach
in Chloride oder Bromide zu überführen, interessante Intermediate. Dadurch kann das
anomere Zentrum, je nach Syntheseanforderungen, sehr einfach blockiert bzw. aktiviert
werden.
MeSH, K, MeOH
Ac2O, NaOAc
O
O
AcO
SMe
O
AcO
AcO
OAc
Br
PhSH
O
AcO
SR
Thiozucker müssen vor der Kupplung aktiviert werden. Dies kann z.B. durch Halogenierung
bewerkstelligt werden. Eine direkte Aktivierung ist mit Br2/AgOTf und Tereamethylharnstoff
oder einer Kombination aus NBS, DMTST (Dimethyl(methylthio)sulfoniumtriflat) möglich.
O
SR
O
SR
O
SR
NBS
O
DMTST
O
MeOTf
O
SMe
SR
ROH
O
OR
Me
SR
DMTST =
Me
MeS S
Me
24
Beispiele
25
26
27
28
Natürliche Oligo- und Polysaccharide
Oligo- und Polysaccharide sind in allen Organismen vorhanden und erfüllen dabei elementare
Funktionen. Stärke und Cellulose sind dabei die häufigsten.
Stärke ist der Hauptbestandteil von Mehl, Reis, Bohnen, Getreide und Erbsen. Es besteht aus
einer Mischung zweier verschiedener Polysaccharide: Amylose (~20%) und Amylopektin
(~80%). Amylose ist ein verzweigtes, lineares Polysaccharid, wohingegen Amylopektin alle
25 Einheiten eine 1,6´-Verküpfung aufweist. Bei einem höheren Verzweigungsgrad wird es
als Glykogen bezeichnet. Glykogen wird in Tieren als Energiespeicher verwendet und weist
zirka alle zehn Einheiten eine Verknüpfung auf.
Cellulose wird in höheren Pflanzen als strukturgebendes Element verwendet. Es ist die
häufigste organische Verbindung auf der Erde.
Die -1,4-´glycosidische Bindung von Cellulose kann nicht so leicht wie die
-1,4-´glycosidische Bindung hydrolysiert werden, da der anomere Effekt der -Form die
29
verknüpfende Bindung schwächt. Aus diesem Grund können die meisten Säugetiere (vgl.
Wiederkäuer) keine Cellulose verdauen.
Chitin ist der Cellulose strukturell sehr ähnlich.
OH
OH
O
O
OH
O
OH
NH
O
OH
O
O
NH OH
O
O
NH
O
Chitin
1,4´-glycosidische Verknüpfung
Das N-acetylierte Chitin ist der Hauptbestandteil der Schale von Krustentieren und des
Exoskellets von Insekten. Die große Härte von Chitin ist auf Wasserstoffbrücken zwischen
den Amidgruppen benachbarter Ketten zurückzuführen.
Heparin ist ein Glycosaminoglykan, an das viele Sulfate gebunden sind, und als injizierbarer
Gerinnungshemmer weit verbreitet.
Es hat von allen bekannten biologischen Molekülen die höchste, negative Ladungsdichte.
Dies trägt zu der sehr starken, elektrostatischen Interaktion mit Thrombin bei, weshalb es die
Gerinnung von Blut unterdrückt.
30