Terapia de Reposição Enzimática: passado, presente e futuro

Transcrição

Terapia de
Reposição
Enzimática:
Passado, Presente
e Futuro
Rogério Vivaldi, MD, MBA
Vice Presidente Sênior & Gerente Geral
Genzyme, Grupo América Latina
Agenda
Introdução:
Doenças de Depósito
Lisossômico
Passado: Lições da Doença de Gaucher
Presente: TRE funciona
Futuro:
z Mais
TRE por vir: Nieman Pick
z Terapia Gênica
z Terapia Intervencionista
Rio de Janeiro, Março, 2007
DDLs: Classificação

z
z
z
z
z
z
z
z
z

Esfingolipidoses
Gaucher
(beta-glicosidase)
Krabbe
(galactocerebrosidase)
Leucodistroifia met. (arisulfatase A)
Niemann-Pick tipo A e B
(esfigomielinase)
Fabry
(alfa-galactosidase)
Gangliosidose GM1 (beta-galactosidase)
Farber
(ceramidase)
Tay-Sachs (hexosaminidases B)
Sandhoff (hexosaminidases A e B)
Mucopolissacaridoses
z
Glicogenoses
z

Oligossacaridoses
z
z
z
z
z
z
z
z
z

Pompe (tipo 2)
Alfa-manosidose
Beta manosidose
Fucosidose
Sialidose
Galactosialidose
Aspartilglicosaminúria
Ácido siálico
Schindler
Mucolipidoses
Glicoproteinoses
Tipos I, II, III, IV, VI e VII
z
CDG
Terapias de Reposição
Exemplos
de TR
TRE
Insulina (Diabetes)
z Hormônio de
Crescimento (Baixa
Estatura)
z Fator VIII (Hemofilia)
z Eritropoetina
(Anemia)
z
pela Genzyme
(Desenvolvimento e
Aprovação)
Ceredase® (1982-1991)
z Cerezyme® (1989-1994)
z Fabrazyme® (1996-2003)
z Aldurazyme® (1998-2003)
z Myozyme® (1999-2006)
z
Agenda
Introdução:
Lisossômico
Futuro:
z Mais
z Terapia Gênica
Doença de Gaucher:
protótipo das DDL

Mais comum DLD
Deficiência da enzima betaglicosidase
Acúmulo de glicocerebrosídio no
macrófago
Célula de Gaucher = depósito
em orgãos alvo
Autossômica recessiva = Gene
GBA:1q21
3 subtipos clínicos (1,2 e 3)
Comprometimento
multissistêmico
z
z
z
z
Fígado, baço, ossos, pulmão e
SNC
Hepatomegalia esplenomegalia,
anemia, plaquetopenia)
Comprometimento ósseo Ósseo
SNC (tipos 2 e 3)
Dr. Phillippe Gaucher
-Fem 32 anos
-Esplenomegalia
-Células aumentadas
-“Epitelioma primário de Baço”
Philippe Charles Ernest Gaucher
(1854-1918)
Células de Gaucher
z
1924: H. Lieb (Germany)
Isolated fatty substance in spleen cells of patients with Gaucher disease
(Hoppe-Seylers Z physiol Chem 1924, 140, 305)
z
1934: H. Aghion (France)
Identified substance as “glucocerebroside”
Found in brain, nerve cells, cell membranes of red and white blood cells
(La maladie de Gaucher dans l'enfance [Ph.D. thesis]. Paris, 1934)”
Papel do Lisossomo
1955
Christian de
Duve (Belgium)
DE DUVE C, PRESSMAN BC,
GIANETTO R, WATTIAUX R,
APPELMANS F.
Tissue fractionation studies. 6.
Intracellular distribution patterns
of enzymes in rat-liver tissue.
Biochem J. 1955
Aug;60(4):604-17.
1974
Nobel Prize in
Medicine
Porque o substrato se acumula?
Roscoe Brady (NIH,
USA)
1982 Albert Lasker
Award for Clinical
Medical Research
Defeito Genético
Primeiros Estudos
Patient
Age
Sex
Hepatic Glucocerebroside
Pre-infusion/Post-infusion
(mg per gram)
Change
(Percent)
5
30
Female
1.5
0.3
- 80
6
38
Male
3.1
3.1
0
7
56
Female
3.2
3.2
0
8
33
Male
14.0
14.0
0
9
32
Female
15.0
15.0
0
10
35
Female
25.0
21.0
- 16
11
37
Female
26.0
13.0
- 50
The normal value of gluocerebroside in the liver is ~0.4 mg/g.
Dr. Scott Furbish & Dr. Roscoe Brady
Unidade de CHO da Glicocerebrosidase
Key:
= Gal,
= Man,
= GlcNAc,
= L-Fuc,
= NeuNAc
Efeito da Enzima Modificada
Units/Mg Cell Protein
2000
Uninjected Control
Native
Mannose Terminated
1000
Hepatocytes
Non-parenchymal Cells
Direcionamento da TRE para o lisossoma
=Galactose,
=Mannose,
=Fucose,
=N-acetyl-glucosamine, =Sialic Acid
Chegada ao Lisossomo
de Janeiro, Março, 2007
Biochim BiophysRioActa.
1981 Apr 3;673(4):425-34
Produção de Enzima em Larga Escala
Primeiro Paciente
Efeito sobre a Hemoglobina
Estudo Fase 1
Estudo Forma recombinante
Annals of Internal Medicine 1995;122:33-39
Unidade de Produção de Cerezyme
Allston, MA
Produção em larga escala de proteínas
derivadas de cultura de células
Cultura inicial
Céls. CHO
Biorreator de Produção
Produto Final
Extração / Purificação
Uma década de experiência
American Journal of Medicine 2002; 113:112-119
Hemoglobina
5.0
Mean Change (g/dL)
4.5
4.0
3.5
3.1
3.1
3.0
2.5
2.5
2.0
3.0
2.9
1.8
1.5
1.0
0.5
0.0
n=27
n=20
6
12
n=24
18
n=19
24 30 36
Months on ERT
n=17
42
48
n=11
54
Data source: ICGG Gaucher Registry Brazil Annual Report, April 2005
60
Baço
Ossos
Dose Individualizada
Genetics in Medicine. 2005;7(2):105110
Gaucher no Brasil
1982 – Alberto Levy é diagnosticado com DG
1992 – AL inicia TRE no Brasil
Terapia de Reposição Incluída no MS
1995 – Ceredase na Lista de Medicamentos Excepcionais de Alto
Custo do Ministério da Saúde
Consenso Brasileiro e Protocolo Clínico
2002 – Diário Oficial com o Protocolo Clínico e Diretrizes
Terapêuticas do Ministério da Saúde para tratamento da Doença de
Gaucher
Compra Centralizada Cerezyme
2003 – Aprovado pelo MS a inclusão de Cerezyme no programa de
compra centralizada
Novas Gerações de TRE – Myozyme
1998
1999
2000
2001
Transgenic
2002
“Mother of all Experiments”
- Alan Smith
GENZ
Pharming/Genzyme LLC
10/98
(JV)
CHO
Synpac/Duke
11/98
(Option Agreement)
Synpac/Duke Genzyme/Pharming
3/00
Alliance LLC GENZ
(License)
6/00
(JV)
CHO
2003
2004
2005
2006
2007
X
X
R & D: Late-onset, infantile, PMC
Y
Myozyme
(Genzyme)
CHO
X
Ongoing Operations: CAPEX, S,G&A, Royalties
Novazyme
9/01
(Acquisition)
Spend
payment
JV
Accounting
+ Equity
Investment
R&D
Clinical
FTC
Investigation
Science
M&A
1st Pharming 2nd Pharming
Purchase
Settlement
Settlement
initial
Pharming
8/02
9/03
payments
Receivership
(Forgave Debt)
8/01
BI Tech Transfer
Loan to Pharming
Cato
3/02
Acquired
Settlement
Flanders
10/02
2001
Erasmus
License, R&D
8/04
Synpac
EU/US
Approval Settlement
10/06
3-4/06
Agenda
Introdução:
Lisossômico
Futuro:
z Mais
z Terapia Gênica
TRE funciona !

Mais de 10 anos de experiência e sucesso na doença de
Gaucher em todo o Mundo
z

Respostas disponíveis a respeito de dose; impacto na doença
óssea e segurança
Ganhando experiência com outras TREs
z
Doença de Fabry: Fabrazyme
Retirada do substrato melhora quadro clínico (estudos fase 1 e 2)
Tratamento precoce é a chave ( estudo fase 3)
Tratamento tardio implica gerenciamento de complicações ( estudo
fase 4)
z
MPS 1: Aldurazyme
Melhora progressiva nas articulações, na função respiratória e na
qualidade de vida
z
Doença de Pompe: Myozyme
Melhora dramática na sobrevida (Tipo Infantil) e nas funções motora e
respiratória (tipo Tardio)
Lições aprendidas com a TRE:

Experiência clínica e ensaios clínicos em 6 DLD
z
Gaucher, Fabry, MPSI, MPS II, MPS VI e Pompe

Efetiva e bem tolerada

Capaz de reverter o acúmulo de substrato

Pela vida toda

Dose dependente e individualizada

Ocorrem reações que podem ser controladas

Necessidade de desenvolvimento de marcadores
para monitorização do tratamento
Agenda
Introdução:
Lisossômico
Futuro:
z Mais
z O que mais?
z Terapia Gênica
TRE por vir
Doença
de Niemann Pick tipo B:
esfingomielinase ácida
Bom modelo animal
z Limpeza de substrato de órgãos vitais (exceto
cérebro)
z Efeitos adversos agora administráveis
z Estudos clínicos terão logo início
z
O que mais?
Acometimento
SNC ainda sem resposta
adequada
TRE: Terapia Gold Standard MAS,
Acesso venoso
z Órgãos alvo com absorção aumentada
z Myozyme – resposta dramática mas sem 100% de
consistência
z Doença quando irreversível difícil responder
z
Então,
Tratamento Precoce é a chave
Screening
z
Neonatal e de populações de alto risco
Tratamento
precoce
Maior chance de melhor outcome
z Impede o dano de tecido conectivo e esquelético
antes que ocorra
z Pode interromper alterações perivasculares
precoces de SNC
z
Futuro
Novas
z
Gerações de TRE
Estratégias contra a interferência dos Anticorpos epara
aumentar a oferta enzimática a tecidos alvo como
pulmões (Gaucher) e lisossomos musculares (Pompe)
Terapia
Gênica
Progresso na tecnologia dos vetores e na expressão
seletiva do transgene nos macrófagos
z Possível target: Doença de Niemann Pick tipo A
z
Terapias
z
de Intervenção
Objetivo de aumentar ou inibir certas vias celulares que
se acredita sejam importantes no desenvolvimento ou
na progressão de uma determinada enfermidade.
Características das Terapias de Intervenção

Mais arriscado pois a importância da via
escolhida é geralmente duvidosa.
Toxicidade é difícil de prever e administrar
Histórico com mais fracassos do que nas TR
Desenvolvimento do produto é mais longo e
caro
Muita concorrência nas áreas de P&D e
comercial
Vias Moleculares no Câncer Humano –
1986
Oncogenes and Growth Control, P. Kahn and T. Graf, 1986
EGF
Signal
reception
EGF
rec.
(c-erb B)
c-src
PKC
Signal
transduction
c-ras
c-fos
c-myc
Nuclear
events
Vias Moleculares no Câncer Humano –
2006
Biology of Cancer, RA Weinberg, 2006
Herceptin
Avastin
GC-1008
Como podemos inovar em P&D

Estudo da importância relativa de vias
celulares específicas na fisiopatologia
das enfermidades de interesse.
Relação entre os modelos animais de
certas doenças e a fisiopatologia da
doença humana correspondente
Uso de medicina personalizada
(correlação genotipo/fenotipo) para
aumentar a chance de sucesso
Impacto
Obrigado