Síndroma Choque Tóxico Estafilococico

Introdução
Descrito em 1927 – Staphylococcal scarlet fever
S. aureus produtor de toxina TSS-1
1978, EUA, ↑ casos em crianças e adolescentes (Todd J, 1978)
1980, EUA, associação com uso de tampões menstruais
(812 casos)
Menstrual : início 2 dias antes ou depois do PM
Não Menstrual
Associação com uso de tampões
infecção cutânea, da ferida cirúgica ou outras, corpos
estranhos (DIU, diafragmas, tampões nasais) queimaduras,
osteomielite, artrite séptica, pós-parto, mastite
Ambas as formas mais comuns na mulher jovem
Introdução
1979 a 1996 declarados 5296 casos (CDC)
1979-1980 TSS menstrual 91% (mortalidade 3%)
1987-95 : 58% (mortalidade 5%)
Casos pós cirurgia ↑ 14% - 27% (1979-1996)
1990, Japão e França: Sínd. choque tóxico neonatal
2004 CDC ↑ 18% (CA-MRSA, menarca precoce,
população susceptível)
Introdução
▪
Prodromo ≈ Síndrome gripal
Bacteriemia em 5% dos casos
▪
Isolamento de Staph.aureus em 80% a 90% dos casos
mas não necessário para Dx
▪
Serologia: ausência de anticorpo anti-toxina no início
da doença associa-se a doença grave.
▪
Mortalidade 5%
Síndrome do choque tóxico
Etiologia
Staphylococcus aureus produtor de exotoxina (SA-TSS)
Streptococcus β hemolítico grupo A invasivo (GAS-TSS)
Streptococcus β hemolítico grupo C, G
Streptococcus suis
Streptococcus grupo B
Clostridium sordellii
Choque tóxico estafilocócico
Colonização mucosa ou de um epitélio / infecção
da pele e tecidos moles
20% portadores crónicos
60% portadores intermitentes
Produção
de toxinas: toxina-1 (Enterotoxina F). TSS1
> 90% ChT-M e 50-60% ChT-nM
< Enterotoxina B
<< Enterotoxina A, C, D, e E
Toxina
induz produção de TNF, IL1,IL2 e IF γ
Sindr. Choque Tóxico - Patogénese
SIRS exagerado induzido por endotoxinas e exotoxinas
(Superantigénios)
S-atg fazem o bypass da normal apresentação antigénica ⇒ ligamse a receptores do sistema HLA classe II das células
apresentadoras de antigénio e à região variável da cadeia β do
receptor do linfócito T ⇒ Hiperactivação dos linfócitos T
Libertação maciça de citoquínas por todas as células imunes TNFα, IL1, IL2, INFγ “cytokine storm”
Superantigénios condicionam disfunção do SRE, ↑ susceptibilidade
à endotoxina
Supressão das cel. T mediadoras da resposta humoral ⇒ ⇓
produção Ig / anergia das cél. T ⇒ ↑ da apoptose
Febre, alteração da microcirculação, vasodilatação, depressão
miocárdica, hipotensão, eritrodermia, coagulopatia, IRA, DMO e
morte
Rakel & Bope: Conn’s Current Therapy, 2008
(SA)
Vβ12 - Vβ14
Activ 30-40% LT
Activ <0,01% LT
Ligação do superantigénio (SA) ao receptor do sistema HLA e ao
receptor da célula T
São conhecidos pelo menos 24 S-Atg Staphylococcus e 12 de
Streptococcus grupo A
CID 2005:41 suppl 7
Patogénese
Resposta aos múltiplos superantigénios pode
depender do polimorfismo da classe II do sistema
HLA
Limitações
a natureza fulminante pode fazer com que casos de
> gravidade nunca sejam avaliados nos estudos
Na DI podem ser isoladas múltiplas estirpes de
S.pyogenes
A maioria dos S. pyogenes têm vários genes de
superantigénios
Difícil correlacionar variação sist.HLA classe II e diferenças na
susceptibilidade para o choque mediado por superantigénios
CID 2005:41 suppl 7
LAB
Em pessoas saudáveis pode dosear-se o atc
anti- toxina 1 (ELISA)
Após sépsis pode dosear-se a subida do titulo
de atc de toxinas estafilocócicas
Níveis baixos e que persistem após infecção por
S aureus produtor de superantigénios ⇒
aumenta risco de TSS e/ou de recorrência
Síndrome do choque tóxico
estafilocócico
Definição
Febre ≥ 38.9ºC
Exantema macular difuso, atinge palmas e plantas e
envolve mucosas
Descamação 1 a 2 semanas dp, em retalhos, atinge
palmas e plantas
Hipotensão (TAS≤
(TAS≤90 mmHg) ou hipotensão
ortostática com ↓TAD ≥ 15 mmHg
+
Atingimento multi-sistémico – 3 ou mais orgãos
CDC 1981/1990
Síndrome do choque tóxico
Definição (cont.)
Atingimento multi-sistémico – 3 ou mais orgãos
SNC – desorientação e afundamento da consciência
Gastrointestinal – naúseas, vómitos, diarreia
Muscular – mialgias ou CPK ≥ 2x
Renal – ureia ≥ 2x ou piúria
Hepático – transamínases e bilirrubinas ≥ 2x
Plaquetas < 100.000/mmc
Hiperemia das mucosas
CDC 1981/1990
Síndroma Choque Tóxico Estafilococico
Exantema escarlatiniforme do ChT estafilocócico
From UpToDate
Língua em framboesa no ChT estafilocócico
THE LANCET Infectious Diseases; March 2002
Bacteremic Nonmenstrual Staphylococcal Toxic Shock Syndrome
Associated with Enterotoxins A and C
Clinical Infectious Diseases 2001;32
Síndrome do choque tóxico
estafilocócico
3
Revisão do SDI
2
DIU
1
Erisipela
1
Queimadura
1
Estenose uretra
1
Desconhecido
1
Síndrome do choque tóxico
estafilocócico
Revisão do SDI
3
Febre
Arrepios
Cefaleias
Mialgias
Diarreia
Vómitos
Odinofagia
5
5
5
5
4
2
2
Alt. consciência
Exantema escarlatiniforme
Enantema
Hipotensão (TAS 52-82)
Insuf. renal aguda
Trombocitopenia
2
5
5
5
5
4
4
Todos tiveram descamação cutânea extensa de predomínio nas
palmas e plantas entre o 6º e o 13º dia
1 óbito (recorrência)
Descamação em retalhos no ChT estafilocócico
Descamação em retalhos no ChT estafilocócico
Descamação em retalhos no ChT estafilocócico
Descamação em retalhos no ChT estafilocócico
TRATAMENTO
Tratamento de suporte
Antibióticos
Pode resolver sem antibiótico??
Poderão diminuir recorrência
Associação clindamicina (<toxina)
Antibióticos β lactâmicos ⇒ lise bacteriana ⇒ ↑ libertação
de toxina
Estudo in vitro (2006)
Linezolide+clindamicina > supressão
Vancomicina +nafcilina < supressão
EAMS ⇒ Clindamicina + Flucloxacilina
EAMR ⇒ Clindamicina + Vancomicina ou Linezolide
S. choque tóxico estafilocócico
Terapêutica
•Penicilina penicilinase R
•Flucloxacilina 2 g 4/4 h
+
•Clindamicina 900 mg 8/8 h ev
±Vancomicina de acordo com contexto
10 a 14 dias
S. choque tóxico estafilocócico
Imunoglobulina ev
Ig endovenosa ???
Dose??
400 mg/Kg, 1 dose
S. choque tóxico estafilocócico
Portadores
Mupirocina nasal 2x/d5 dias
Síndrome do choque tóxico
Síndrome do choque tóxico
estreptocócico
A - Isolamento do Streptococcus grupo A
1 - local estéril
2 – local não estéril
B – Manifestações de gravidade clínica
1 - Hipotensão (TAS< 90 mm Hg)
2 – Envolvimento multissistémico (2 ou mais):
renal – creatinina ≥ 2 mg/ dl ou ≥ 2x o normal
plaquetas < 100.000/mmc ou CID
hepático – transamínases e bilirrubinas ≥ 2x
ARDS
eritrodermia ± descamação
necrose dos tecidos moles incluindo fasceite necrotizante,
miosite ou gangrena
Confirmado =A1 + B(1+2)
Provável
= A2 + B(1+2)
CDC
Síndrome do choque tóxico
estreptocócico
Todas as idades
Ambos os sexos
EUA 3.5/100.000 desde 1980
Serótipos + comuns: M1, M3, M12 e M28
Bacteriemia 30-60%
Serologia: presença de atc anti-toxina, se ausente no
início predispõe à ocorrência de ChT
Presença de anti-ADNase B e TAO
Mortalidade 30-80%
Rakel & Bope: Conn’s Current Therapy, 2008
Síndrome do choque tóxico
estreptocócico
Sem identificação do ponto de partida em
50% dos casos
Factores predisponentes
Pequenos traumatismos
diabetes, alcoolismo
varicela, outras inf.víricas
gravidez
AINS, imunodepressão
cirurgia recente, trauma não cirúrgico.
Rakel & Bope: Conn’s Current Therapy, 2008
ATC opsonizantes para a proteína M
protegem da infecção ⇒ na sua
ausência pode ocorrer infecção
grave
Se, também não estiverem presentes
os ATC neutralizantes para as
exotoxinas pirogénicas
⇓
as toxinas irão actuar como S-atg e
levar a libertação maciça de
citoquinas
Este processo é bloqueado na presença de anticorpos neutralizantes anti-toxina
A afinidade das toxinas para as células apresentadoras de antigénio (ACP) do sistema HLA da
classe II e para os receptores específicos Vβ dos linfócitos T (região variável cadeia β do
receptor T) é determinante para o prognóstico
Cohen & Powderly: Infectious Diseases
Doença invasiva estreptocócica
DI
1/3
Faringite
Erisipela
Impétigo
Celulite
streptococcal pyrogenic exotoxin (SPE) ?
Em Inf Dis 1 (3) 1995
Fasceíte necrotizante
Ponto de partida de uma celulite
Potencial gravidade e rapidez de evolução
necrose rapidamente progressiva envolvendo a pele,
tec. celular subcutâneo, fáscia e pv músculo
Instabilidade hemodinâmica
Toxicidade sistémica
Fasceíte necrotizante
Factores predisponentes
Diabetes
Doença vascular periférica
Diagnóstico
Uso de drogas ev
Exame directo (m. Gram)
Obesidade
Hemoculturas
Desnutrição
Creatinofosfoquínase
Insuf renal crónica
Imunodepressão
Cirúrgia ou trauma recente
Ecografia ou TC ou RMN
Doença invasiva por S. pyogenes – UCIDI (1990-2009
Doente
Idade
Sexo
Clínica na
admissão
Factores
Predisponentes
Resultado
SAPS II
Identif
1
31
F
Choque séptico
Meningite
-
Falecida
34
LCR
sangue
2
32
F
Choque séptico
Artrite coxofemoral
Trauma
Falecida
50
sangue
3
5
F
Meningoencefalite
Abcessos cerebrais
Trauma com
lesão cutânea
Melhorada
26
sangue
4
28
M
Choque /DMO
Pneumonia
Inf. VIH
Celulite
Melhorado
40
sangue
5
2
M
Sind. febril
exantemático
-
Melhorado
-
sangue
6
71
M
Choque séptico
Meningite
Diabetes
D cerebrovasc
Falecido
89
LCR
sangue
7
60
F
Choque séptico
Pneumonia
Diabetes
Falecido
82
sangue
8
78
F
Choque séptico
Pneumonia
Cardiopatia
hipertensiva
Melhorado
66
empiema
9
29
F
Choque séptico
Fasceite
S Hiper Ig E
Falecido
49
Exsudado
sangue
10
65
F
Choque séptico
Pneumonia
Diabetes
Falecida
60
sangue
ChT – 8; Mortalidade - 60%
Choque tóxico estreptocócico
Meningite
Hemoculturas e LCR
Streptococcus grupo A Lancefield
Choque tóxico estreptocócico
Pneumonia com empiema
Empiema
Streptococcus grupo A Lancefield
Choque tóxico estreptocócico
Pneumonia com empiema
Empiema
Streptococcus grupo A Lancefield
Síndrome do choque tóxico
estreptocócico
Atitudes terapêuticas
Só quem não possui anticorpos neutralizantes para
os factores de virulência major (proteína M e
exotoxina pirogénica) pode desenvolver DI
estreptocócica e Choque tóxico.
Na sépsis pós-parto pode haver título elevado de
anticorpos para a exotoxina mas não são
anticorpos neutralizantes
Mortalidade
30--80%
30
Atitudes terapêuticas
Tratar infecção
Antibiótico(s)
+
Clindamicina
Controlo de foco
Desbridamento
Minimizar efeitos / inibir produção toxina
Imunização
tecidos, drenagem abcesso
passiva ??
Modular a resposta inflamatória
Atitudes terapêuticas
Controlo do Foco
Fasceíte – após desbridamento cirurgico
THE LANCET Infectious Diseases; March 2002
Atitudes terapêuticas
Erradicação de agente/s
Penicilina
perde eficácia se instituida
tardiam/
Clindamicina não é afectada pelo nº
Streptococcus A
Clindamicina
+
β lactâmico
Melhor prognóstico
(Est. retrospectivos)
Atitudes terapêuticas
Associação de Clindamicina
Inibe
síntese de proteínas (toxinas) e proteína M
Facilita
a fagocitose do SA (inibe síntese de
proteína M)
Potencial
de PBP)
diminuição de gravidade (suprimir síntese
Efeito
imunomodulador
Efeito
pós antibiótico
Inibe
produção TNF
S. choque tóxico estreptocócico
Terapêutica
Após confirmação diagnóstico
Penicilina 4 UM 4/4 h ev
+
•Clindamicina 900 mg 8/8 h ev
14 dias
⊕ 14 dias após última cultura +va
Atitudes terapêuticas
Suporte hemodinâmico
Necessidade
de fluidoterapia para BH muito
positivo
Vasopressores
Atitudes terapêuticas
Em casos de doença invasiva por S. pyogenes foi
documentado que quer os anticorpos opsonizantes
anti-proteína M quer os neutralizantes antiSuperantigénio estavam baixos.
Com base nestes achados foi
terapêutica adjuvante com IGIV.
proposta
a
Atitudes terapêuticas
Administração de Imunoglobulina ev
É
uma imunoglobulina inespecífica
Tem anticorpos neutralizantes para as toxinas pirogénicas
(SPEA, SPEB, SPEC e MF), estreptolisina O e DNAse B
Inibe
produção de TNF e IL1
Inibe ligação do fragmento-c3 à cél alvo
Bloqueio do receptor Fc com inibição da expressão
e afinidade
Inibe a interacção do superantigénio- receptor
celulas T- antigénios do sistema HLA classe II
Atitudes terapêuticas
Administração de Imunoglobulina ev
Estudos
mostram redução de mortalidade
67% ⇒ 34% (Kaul R et al ICAAC 1995, LM68)
Não randomizados
Diferenças
entre várias IGIV comercializadas
Pouca eficácia no SChT estafilocócico
In vitro pode ser demonstrado uma inibição de 100% dos
SAtg estafilocócicos com doses mais elevadas de IGIV.
Custo
Efeitos
secundários
Em Med Clin N Am; 26 (2008)
(Kaul R et al ICAAC 1995, LM68) Clinical
Infectious Diseases 2004; 38:836–42
Atitudes terapêuticas
Administração de Imunoglobulina ev
Precoce
Nº doses
Ig endovenosa
• 2g/Kg dose única
• 1.0 g/Kg D1 e 0.5 g/Kg D2 e D3
(estudo europeu randomizado, 21 dts; stop)
Necessário estudo multicêntrico controlado
CID 2003; 37
CID 2006; 43: 743
Tratamento com IGIV
Strep TSS - 21 doentes
Penicilina+Clindam
IGIV ou albumina
29 meses
Strepto A
(11) 7 IGIV
Strepto A
10 albumina
< coagulopatia
60%/ 82%
ARDS
STOP
pouco dts
40% / 18%
Mortalidade 14% / 30% (2.1) - NS
CID 2003; 37
TSS -GAS
Intravenous immunoglobulin therapy for streptococcal toxic shock
syndrome: a comparative observational study. The Canadian
Streptococcal Study Group.
Kaul, R, McGeer, A, Norrby-Teglund, A, et al. Clin Infect Dis 1999;28,800-807
sobrevida foi melhor nos 21 dts que fizeram IGIV versus os 32 que
não receberam (67% vs 34%, p = 0.02)
Atitudes terapêuticas
Different Preparations of Intravenous Immunoglobulin
Vary in Their Efficacy to Neutralize Streptococcal
Superantigens: Implications for Treatment of
Streptococcal Toxic Shock Syndrome
Para fins terapêuticos quando se utiliza a IGIV no ChT será
aconselhável seleccionar as formulações comerciais com
titulo mais elevado de anticorpos neutralizantes e espectro
mais alargado
CID 2006; 43: 743
Imunoglobulina endovenosa
Uso de Imunoglobulina é consensual
Pode minimizar a SIRS ??
Estudos são poucos e não randomizados
Tem efeitos adversos
Necrose tubular aguda
Meningite asséptica
Oclusão veia central retina
EAM
Tromboembolismo
Atitudes terapêuticas
Corticóides
Poderão
diminuir duração e severidade
Efeito na mortalidade não avaliado
Sem estudos controlados
Não recomendados
Em Med Clin N Am; 26 (2008)
(Kaul R et al ICAAC 1995, LM68) Clinical
Infectious Diseases 2004; 38:836–42
S. choque tóxico estreptocócico
Terapêutica
•Oxigénio hiperbárico
•Estudos não controlados
•Eficácia por esclarecer
Não recomendado
•Anticorpo anti – TNF
•Investigação - Só estudos animais
Change in the treatment and mortality of invasive GAS infection over time
Mehta S. et.al. Chest 2006;130:1679-1686
Cirurgia
Clindamicina
IGIV
N= 62
Morbidity and Mortality of Patients With Invasive Group A
Streptococcal Infections Admitted to the ICU
N = 62
Univariable Factors Associated With Mortality (40%)
Variables
Survivors (n = 37)
Nonsurvivors (n = 25)
Age, yr
49 ± 20
60 ± 17
0.015
APACHE II score
19 ± 8
30 ± 7
< 0.0001
8.3 ± 3.2
11.7 ± 3.9
0.0001
4 (1.2–
(1.2–1.7)
Bacteremia, %
62
78
0.250
2.2 (0.7–8.1)
STSS, No.(%)
11 (30)
23 (92)
< 0.0001
29.9 (7.1–
(7.1–209.5)
1.6 ± 1.2
3.1 ± 0.9
< 0.0001
3.3 (1.9
(1.9–
–6.6)
ARDS
27
44
0.184
2.1 (0.7–6.3)
Coagulopathy
51
96
< 0.0001†
49
88
0.003‡
7.7 (2.2–
(2.2–36.8)
Renal dysfunction
35
84
0.0002
10.5 (3.2–
(3.2–42.6)
Skin and soft tissue
26 (70)
14 (56)
0.288
1.9 (0.6–5.4)
Pneumonia
7 (19)
11 (44)
0.047
3.4 (1.1
(1.1–
–10.9)
Bacteremia
2 (5)
4 (16)
0.210
3.3 (0.6–25.6)
Surgery
67
52
0.294
0.5 (0.2–1.5)
IVIG
57
56
1.000
1.0 (0.3–
(0.3–2.8)
Renal replacement therapy
14
32
0.113
3.0 (0.9–11.4)
Vasopressors
27
100
< 0.0001
133.6 (7.4–
(7.4–2,398)
Mechanical ventilation
68
100
0.001
25.0 (1.4–
(1.4–445.1)
Pulmonary artery catheter
24
64
0.003
5.5 (1.9
(1.9–
–17.6)
MODS
Organs failing, No.
Liver dysfunctio
n
p Value
Odds Ratio (95% C I)
1.04 (1.07–
(1.07–1.70)
1.2 (1.1
(1.1–
–1.4)
22.7 (4.1–
(4.1–427.5)
Mehta S. et.al. Chest 2006;130:1679-1686
Mortality correlated with the number of organ failures in all patients with invasive GAS
admitted to the ICU (p < 0.0001)
Mehta S. et.al. Chest 2006;130:1679-1686
Síndrome do choque tóxico
Quimioprofilaxia?
• Controversa
•Contacto intimo > 4 h/d ou 20h /sem
•Casos secundários: 200x ⊕ que na população
•1998 – CDC recomenda caso a caso.
•Idem revisão CDC 2005
•Penicilina, cefalosp 1ªG, clindamicina, eritromicina,
10 dias (The Canadian Streptococcal Study Group.)
Conn’s Current Therapy 2008, 60th ed
Terapêutica dirigida contra toxinas bacterianas: é
suficiente matar o agente?
Anti-toxin therapy: is enough to kill the bug
Antibiótico ⊕
Clindamicina
Suporte hemodinâmico
Cirurgia /Desbridamento
Imunoglobulina IV
Não
Conclusões
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
A doença invasiva por Str. grupo A tem mortalidade
elevada e pode ter evolução fulminante.
Mortalidade não se alterou nos últimos 10 anos
Tratamento suporte é fundamental
A IGIV é recomendada
O choque tóxico estafilocócico é muitas vezes um
diagnóstico de exclusão
A terapêutica antibiótica deve associar clindamicina
O uso de IG está menos fundamentado no ChT
estafilocócico
São necessários estudos randomizados