Stem Cell Transplants - MD Anderson Cancer Center

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Stem Cell Transplants
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Stem Cell Transplants
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Professional Oncology Education
Stem Cell Transplants
Time: 28:27
Soonja Roberson
Physician Assistant
Stem Cell Transplantation
The University of Texas, MD Anderson Cancer Center
Hi, I am Soonja Roberson. I am a physician assistant at
The University of Texas MD Anderson Cancer Center in
the Department of Stem Cell Transplant and Cellular
Therapy. Today, we will be discussing stem cell
transplants.
Brazilian Portuguese Translation
Transplantes de células-tronco
Roteiro para vídeo
Educação Profissional em Oncologia
Transplantes de células-tronco
Duração: 28:27
Soonja Roberson
Auxiliar Médica
Transplantes de células-tronco
Universidade do Texas, MD Anderson Cancer Center
Olá, meu nome é Soonja Roberson Sou auxiliar médica
no MD Anderson Cancer Center da Universidade do
Texas, no Departamento de Transplante de CélulasTronco e Terapia Celular. Hoje, discutiremos transplantes
de células-tronco.
Stem Cell Transplants
Soonja Roberson
Physician Assistant
Stem Cell Transplantation
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Stem Cell Transplants
Objectives
• Upon completion of this lesson, participants will
be able to:
Upon completion of this lesson, participants will be able
to: describe the purpose and methods of stem cell
transplant; define HLA typing and identify the
differences between various kinds of matches; identify
possible complications of stem cell transplant.
Ao término desta aula, os participantes serão capazes de:
descrever a finalidade e os métodos de transplantes de
célula-tronco; definir a tipagem HLA e identificar as
diferenças entre os vários tipos de combinações;
identificar possíveis complicações com transplante de
células-tronco.
Hematopoietic stem cells are progenitor cells found in the
bone marrow. They have capacity for self-renewal and
the ability to proliferate and differentiate. These cells are
denoted by flow cytometry, by cell surface marker known
as CD34.
As
células-tronco
hematopoéticas
são
células
progenitoras encontradas na medula óssea. Elas têm
capacidade de autorrenovação e de proliferação e
diferenciação. Estas células são denotadas por citometria
de fluxo pelo marcador de superfície celular conhecido
como CD34.
– Describe the purpose and methods of stem
cell transplant
– Define HLA typing and identify the differences
between various kinds of matches
– Identify possible complications of stem cell transplant
Stem Cell Transplants
Hematopoietic Stem Cells
• Progenitor cells found in the bone marrow
– Capacity for self renewal
– Ability to proliferate and differentiate
• Denoted by flow cytometry by cell surface
marker CD34
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Stem Cell Transplants
Stem Cell Transplants
Benefits of Stem Cell Transplant
• Ability to give higher doses of chemotherapy
• Capable of transferring immune competent
cells (graft) from a normal donor to an immune
incompetent recipient (host) via peripheral blood
or marrow
• Relies heavily on donor’s immune system to
produce graft versus tumor effect rather than
chemotherapy alone
This is a diagram of normal hematopoiesis. At the top,
you will see a pluripotent stem cell has the ability for
self-renewal and the ability to differentiate into both
myeloid and lymphoid cell lines. The myeloid phenotype
will give rise to red blood cells, platelets, macrophages,
eosinophils, basophils, and neutrophils. The lymphoid
cell line will give rise to T-cell lymphocytes and B-cell
lymphocytes that are responsible for antibody production.
Este é um diagrama da hematopoese normal. No topo,
você verá uma célula-tronco pluripotente quem tem a
capacidade de autorrenovação e diferenciação em
linhagens celulares tanto mieloides quanto linfoides. O
fenótipo mieloide dará origem aos eritrócitos, plaquetas,
macrófagos, eosinófilos, basófilos e neutrófilos. A
linhagem de células linfoides dará origem aos linfócitos
de células-T e células-B que são responsáveis pela
produção de anticorpos.
There are many benefits to stem cell transplant. They
give you the ability to give high doses of chemotherapy.
You also can transfer immune competent cells known as
the graft from a normal donor to an immune incompetent
recipient known as the host via peripheral blood or bone
marrow. Stem cell transplant relies heavily on a donor’s
immune system to produce a heavy graft versus tumor
effect rather than relying solely on chemotherapy alone.
Os transplantes de células-tronco apresentam muitos
benefícios. Eles permitem que você administre altas
doses de quimioterapia. Você também pode transferir as
células imunológicas competentes, conhecidas como
enxerto, de um doador normal para um receptor
imunodeprimido, conhecido como hospedeiro, através do
sangue periférico ou medula óssea. O transplante de
células-tronco depende muito do sistema imunológico do
doador para produzir um efeito vigoroso do enxerto o
contra o tumor, em vez de depender exclusivamente da
quimioterapia.
3
Stem Cell Transplants
Types of Transplants
• Autologous – recipient's own stem cells
–
–
–
–
Lower incidence of treatment-related mortality
Can be performed in older patients
Higher risk of relapse
Relatively low rate of long-term complications
• Allogeneic – donor derived stem cells
– Higher treatment-related mortality
– Lower risk of relapse
– Higher rate of short and long-term complications
There are several types of transplants. The first is
autologous, in which the recipient’s own stem cells are
used. In this type of setting, there is a lower incidence of
treatment-related mortality. Therefore, this treatment can
be given in patients of older age. However, the downside
is there is a higher risk of relapse and a relatively low rate
of long-term complications. In the allogeneic setting, you
use donor-derived stem cells. In this setting, there is a
higher rate of treatment-related mortality; however, a
lower risk of relapse and a higher rate of short and longterm complications. More commonly now is umbilical
cord blood, which is also easily accessible, but has the
potential of causing more infectious complications.
Há vários tipos de transplantes. O primeiro é autólogo, ou
seja, as células-tronco do próprio receptor são usadas.
Neste tipo de cenário, a incidência de mortalidade
relacionada com o tratamento é menor. Portanto, este
tratamento pode ser administrado em pacientes de idade
mais avançada. No entanto, a desvantagem é que há um
risco maior de recidiva, [mas] uma taxa relativamente
baixa de complicações a longo prazo. No cenário
alogênico, você usa células-tronco derivadas do doador.
Neste cenário, há uma maior taxa de mortalidade
relacionada com o tratamento; no entanto, há um risco
menor de recidiva e uma maior taxa de complicações a
curto e longo prazo. Atualmente, o mais comum é o
sangue do cordão umbilical, que também é facilmente
acessível, mas tem o potencial de causar mais
complicações infecciosas.
The timing of transplant is very critical. Transplant must
be done at the maximal tumor response. Hence, patients
should either be in a complete remission or a very good
partial remission, which means greater than 50% decrease
in disease burden. The patient can have no active
infections at the time of transplant, no evidence of CNS
or leptomeningeal disease, no uncontrolled chronic
illnesses. They must have adequate organ function. They
must have an adequate performance status, meaning they
must be able to perform activities of daily living without
significant side effects. And you must have an identified
donor in the allogeneic setting, and be able to collect an
adequate number of stem cells.
O momento do transplante é muito importante. O
transplante deve ser feito quando a resposta tumoral for
máxima. Por isso, os pacientes devem estar tanto em
remissão completa ou em remissão parcial muito boa, o
que significa redução superior a 50% na incidência de
doenças. O paciente não pode apresentar infecções ativas
no momento do transplante, evidência de doença do SNC
ou das leptomeninges nem doenças crônicas não
controladas.
Seus
órgãos
devem
funcionar
adequadamente. Devem ter um status de desempenho
adequado, o que significa que devem ser capazes de
realizar atividades da vida diária sem efeitos colaterais
significativos. E você deve ter um doador identificado na
definição alogênica e poder coletar um número adequado
de células-tronco.
• Umbilical cord blood
– Easily accessible
– More infectious complications
Stem Cell Transplants
Timing of Transplant
• Maximal tumor response (complete vs.
partial remission)
• No active infections
• No active CNS or leptomeningeal disease
• No uncontrolled chronic illnesses
• Adequate organ function
• Adequate performance status
• Identified donor (allogeneic only)
• Adequate stem cell collection
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Stem Cell Transplants
Indications for Transplant
• High risk leukemias
–
–
–
–
–
•
•
•
•
•
Induction failures
Poor risk cytogenetics
Relapsed disease
Therapy related MDS or AML
ALL – MLL gene, Philadelphia chromosome
Tyrosine-kinase resistant CML or blast crisis
Refractory CLL or transformed large cell lymphomas
Relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma
Relapsed non-Hodgkin’s lymphoma
Chemo-sensitive multiple myeloma
Stem Cell Transplants
Preparation for Transplant
• Chemotherapy preparative regimen
– Ablative
•
•
•
•
Myeloid/lymphoid malignancies
Younger/healthier
Highly immunosuppressive
More risk of toxicity/less risk of relapse
– Reduced intensity or non-myelobalative
•
•
•
•
•
Lymphomas/myelomas/leukemia
Heavily pretreated or prior transplant
Older
Immunosuppressive
Less toxicity/potential increased risk of rejection
There are many indications for stem cell transplant. Most
commonly transplants are done for patients with high-risk
leukemias. In that setting, those patients either have
induction failure, or who have poor risk cytogenetics,
who have relapsed disease after standard chemotherapy,
or who have treatment-related myelodysplastic syndrome,
or AML, or who have high-risk ALL, meaning they have
the MLL gene mutation or Philadelphia chromosome by
molecular or FISH testing. In addition, patients with
tyrosine-kinase resistant CML or blast crisis, refractory
CLL or transformed large B-cell lymphoma, refractory or
relapsed Hodgkin's lymphoma, relapsed Hodgkin’s
lymphoma, and chemosensitive multiple myeloma.
Há muitas indicações para transplantes de células-tronco.
Os transplantes mais comuns são realizados em pacientes
com leucemias de alto risco. Nesse cenário, os pacientes
com insuficiência de indução ou que tenham risco
citogenético deficiente, que tiveram recidiva da doença
após quimioterapia padrão ou que tenham síndrome
mielodisplásica relacionada com o tratamento, ou LMA,
ou que apresentem LLA de alto risco, o que significa que
apresentam a mutação do gene MLL ou cromossomo de
Filadélfia por meio de testes moleculares ou FISH. Além
disso, pacientes com LMC resistente a tirosina-quinase
ou crise blástica, LLC refratária ou linfoma transformado
de grandes células B, linfoma de Hodgkin refratário ou
recidivado, linfoma de Hodgkin recidivado e mieloma
múltiplo quimiossensível.
There are several types of preparative regimens for
indication for transplant. This means the chemotherapy
that the patient is receiving prior to their stem cell
collection. The chemotherapy preparative regimen can
either be ablative or reduced intensity or nonmyeloablative. Ablative means that the bone marrow is
completely ablated by the chemotherapy. This is typically
used in myeloid and lymphoid malignancies and is
reserved for younger and healthier patients because the
treatment is much stronger. The therapy is very highly
immunosuppressive. Therefore, there is more risk of
toxicity, but, hence, less risk of relapse. In the reduced
intensity setting, this is typically reserved for patients
with lymphomas, myelomas in older patients with
leukemia. Most of these patients are heavily pre-treated
or have had a prior transplant. Most of these patients are
also older. However, reduced intensity also causes some
immunosuppression. There is, however, less toxicity,
again because the therapy is less high dose and because
the therapy is less high dose there is a potential risk of
rejection.
Há vários tipos de regimes preparatórios para transplante.
Isto significa a quimioterapia que o paciente está
recebendo antes da coleta de células-tronco. O regime
preparatório quimioterápico pode ser ablativo ou de
intensidade reduzida ou não mieloablativo. Ablativo
significa que a medula óssea é completamente removida
pela quimioterapia. Em geral, este método é usado em
neoplasias malignas mieloides e linfoides e é reservado
para pacientes mais jovens e saudáveis, pois o tratamento
é muito mais forte. A terapia é altamente
imunossupressora. Portanto, não há mais risco de
toxicidade, mas, portanto, menor risco de recidiva. O
cenário de intensidade reduzida é geralmente reservado
para pacientes com linfomas, mielomas em pacientes
idosos com leucemia. A maioria destes pacientes são
fortemente pré-tratados ou passaram por um transplante
prévio. A maioria destes pacientes são também mais
velhos. No entanto, a intensidade reduzida também causa
imunossupressão. Há, no entanto, menor toxicidade, mas,
por outro lado, porque a terapia é [administrada] em dose
menos elevada existe o risco de rejeição.
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Let’s first discuss autologous transplant in detail.
Discutamos primeiro o transplante autólogo em detalhe.
In the autologous setting, we use the patient’s own stem
cells. This can be collected either via peripheral blood or
bone marrow stem cells collected prior to the high-dose
chemotherapy that will be given. This type of treatment is
indicated in chemosensitive, recurrent Hodgkin’s
lymphoma, chemosensitive, low-grade, or intermediate
grade lymphomas, and multiple myeloma.
No cenário autólogo, usamos células-tronco do próprio
paciente. Elas pode ser coletadas, quer através do sangue
periférico ou das células-tronco da medula óssea coletada
antes da administração de quimioterapia de alta dose.
Este tipo de tratamento é indicado em linfoma de
Hodgkin recorrente quimiossensível, linfomas de grau
intermediário ou de baixo grau quimiossensíveis e
mieloma múltiplo.
Stem Cell Transplants
Autologous Transplant
Stem Cell Transplants
Autologous Transplant
• Uses patient’s own stem cells for transplant
• Peripheral blood or bone marrow stem cells
collected prior to high dose treatment
• Indicated for:
– Chemosensitive recurrent Hodgkin’s lymphoma
– Chemosensitive low grade or intermediate
grade lymphomas
– Multiple myeloma
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Stem Cell Transplants
Stem Cell Collection
• Completed before high dose regimen given
• Collected either via peripheral blood or bone marrow harvest
• Collected after bone marrow stimulation either with growth
factors or growth factors plus chemotherapy
– Chemotherapy plus growth factors usually yields higher CD34
count than growth factors alone in heavily pretreated patients
• Stems cells are cryopreserved until time of transplant
• Adequate cell dose
– Autologous transplant > 2 million CD34+/kg of recipient's weight
– Allogeneic transplant > 4 million CD34+/kg of recipient's weight
Stem Cell Transplants
Autologous Transplant Process
• Collection of stem cells
• Administration of high dose chemotherapy given over
week’s time
• Within 24-48 hours after completion of
chemotherapy, stems cells are infused via central
venous access
• Recovery of peripheral blood cells occurs within
2-3 weeks
As stated before, the stem cell collection is done prior to
the high-dose regimen being given. The cells again are
collected via either peripheral blood or bone marrow
harvest. If the cells are collected via peripheral blood, the
bone marrow needs to be stimulated by a growth factor
known as Neupogen®. In some cases, we also give
chemotherapy in addition to the growth factor. By giving
chemotherapy in addition to the growth factor,
particularly in patients with lymphoma who have been
heavily pretreated, it helps yield a higher CD34 count and
hence increases the number of stem cells collected
pretransplant. Once the cells are collected, they are
cryopreserved until the time of transplant. An adequate
stem cell dose in the autologous setting is greater than 2
million CD34 cells/kg of the recipient’s weight. In the
allogeneic setting, the cell dose is greater than 4 million
CD34 cells/kg of the recipient’s weight.
The autologous transplant process is very simple. First,
the cells are collected as discussed before. The high-dose
chemotherapy is given over a week’s time. Within 24-48
hours after the completion of the chemotherapy, the stem
cells are infused like a blood transfusion via central
venous catheter. It takes about 2 to 3 weeks for the
peripheral blood counts to recover following the highdose chemotherapy. During this time, patients are
susceptible to infection and, therefore, prophylactic
antibiotics are given as well as growth factors during
their peri-transplant and post-transplant course.
Como afirmado anteriormente, a coleta de células-tronco
é feita antes da administração do regime de alta dose. As
células são coletadas, novamente, quer através de colheita
de sangue periférico ou medula óssea. Se as células forem
coletadas através de sangue periférico, a medula óssea
precisa ser estimulada por um fator de crescimento
conhecido como Neupogen®. Em alguns casos, também
administramos a quimioterapia, além do fator de
crescimento. A administração de quimioterapia, além do
fator de crescimento, particularmente em pacientes com
linfoma que foram pré-tratados intensivamente, ajuda a
produzir uma maior contagem de CD34 e, portanto,
aumenta o número de células-tronco coletadas no prétransplante. Após coletadas, as células são preservadas a
frio até o momento do transplante. Uma dose de célulastronco adequada no cenário autólogo é superior a 2
milhões de células CD34 / kg de peso do receptor. No
cenário alogênico, a dose de células-tronco é superior a 4
milhões de células CD34 / kg de peso do receptor.
O processo de transplante autólogo é muito simples.
Primeiro, as células são coletadas como já discutido. A
quimioterapia de alta dose é administrada ao longo de
uma semana. No período de 24 a 48 horas após a
conclusão da quimioterapia, as células-tronco são
injetadas como em uma transfusão de sangue através de
cateter venoso central. Demora cerca de 2 a 3 semanas
para as contagens de sangue periférico se recuperarem
após a quimioterapia de alta dose. Neste período, os
pacientes são suscetíveis a infecções e, portanto,
antibióticos profiláticos são administrados, assim como
fatores de crescimento durante o peritransplante e póstransplante, é claro.
• Prophylactic antibiotics and growth factors support
given as needed peri- and post-transplant
7
In contrast, allogeneic transplant…
Ao contrário, o transplante alogênico...
…relies heavily on stem cells from a genetically HLA
compatible donor. This donor can be either from the
family, known as related, or from the National Marrow
Donor Program, or the unrelated donor registry. These
cells also can be collected via peripheral blood or bone
marrow. Once again, chemotherapy is given prior to the
stem cell infusion. In this setting, however, patients are
given anti-rejection or immunosuppression medication
prior to the stem cell infusion and are continued on the
immunosuppressive medication up to 6 months after the
stem cell infusion.
... depende muito de células-tronco de um doador HLA
geneticamente compatível. Este pode ser um doador da
família, conhecido como aparentados, ou do Programa
Nacional de Doadores de Medula Óssea, ou o registro de
doadores não aparentados. Estas células também podem
ser coletadas do sangue periférico ou medula óssea.
Novamente, a quimioterapia é administrada antes da
infusão de células-tronco. Contudo, neste cenário, os
pacientes recebem medicamento antirrejeição ou
imunossupressores antes da infusão de células-tronco e
continuam com a medicação imunossupressora até 6
meses após a infusão de células-tronco.
Stem Cell Transplants
Allogeneic Transplant
Stem Cell Transplants
Allogeneic Transplant
• Treatment relies on collected stem cells
from a genetically (HLA) compatible donor
• Donor can be either related or unrelated
• Stem cells collected via peripheral blood
or bone marrow
• Chemotherapy administered prior to stem
cell infusion
• Anti-rejection/immunosuppression given
prior to stem cell infusion and continued up
to 6 months post transplantation
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Stem Cell Transplants
Allogeneic Transplant
• Benefits
– Graft versus tumor effect
– Potential lower relapse rate
– Potential improvement in overall survival
• Risks/complications
There are many benefits to an allogeneic transplant. First,
is an allogeneic transplant provides a strong graft versus
tumor effect and hence lowers the rate of relapse for the
patient. In turn, this also increases the overall survival for
the patient. However, there are many complications that
can be fatal in the post-transplant setting. This includes
graft versus host disease, which we will discuss later,
infectious complications, and graft rejection or graft
failure.
Os transplantes alogênicos apresentam muitos benefícios.
Primeiro, é um transplante alogênico, oferece um efeito
vigoroso do enxerto contra o tumor e, consequentemente,
diminui a taxa de recidiva do paciente. Por sua vez, isso
também aumenta a sobrevida global do paciente. No
entanto, existem muitas complicações que podem ser
fatais no cenário pós-transplante. Isto inclui a doença do
enxerto contra hospedeiro, que discutiremos mais tarde,
complicações infecciosas e rejeição do enxerto ou
fracasso do enxerto.
HLA donors require a stringent HLA typing. HLA stands
for human leukocyte antigen. It is DNA-based typing
found on chromosome 6. We look at the major
histocompatibility class I and II. Class I is denoted by the
loci A, B, and C. Class II is denoted by the loci DR, DQ,
and DP. Each individual inherits one set from each
parent. And hence for a perfect match we would like to
have a perfect 10/10 match. If we look at the primary
three loci that causes the most increase in graft versus
host disease: A, B, and DR, the minimum number of
match you must have to have a successful transplant is 5
of 6, meaning you can have one mismatch in either one of
those loci. If you look out further to class II, including
DQ, the minimum match you can have is 10, and so on
and so forth. This type of blood test is done on peripheral
blood and takes about 2 weeks to have the final results.
Os doadores HLA requerem uma tipagem de HLA
rigorosa. HLA significa antígeno leucocitário humano. É
uma tipagem com base em DNA encontrada no
cromossomo
6.
Examinamos
a
principal
histocompatibilidade de classe I e II. A classe I é
denotada pelos loci A, B e C. A classe II é denotada pelo
loci DR, DQ e DP. Cada indivíduo herda um conjunto de
cada genitor. E, portanto, para a combinação perfeita,
gostaríamos de ter a combinação perfeita 10/10. Se
examinarmos os três loci primários que causam a maior
parte do aumento da doença do enxerto contra
hospedeiro: A, B e DR, o número mínimo de
combinações que você deve ter para que o transplante
tenha êxito é 5 de 6, ou seja, você pode ter uma
incompatibilidade em qualquer um destes loci. Se você
analisar ainda mais a classe II, incluindo DQ, a
combinação mínima que você pode ter é 10, e assim por
diante. Este tipo de exame de sangue é feito no sangue
periférico e os resultados finais demoram cerca de duas
semanas.
– Graft versus host disease (GVHD)
– Infectious complications
– Graft rejection/failure
Stem Cell Transplants
Allogeneic Donor
• Requires HLA (human leukocyte antigen) testing
– DNA based
– Divided into major histocompatibility (MHC) class I
and class II
• Class I is denoted by the A, B, C loci
• Class II is denoted by DR, DQ, DP loci
• Minimum of 5 out of 6 match (A,B, DR)
• Minimum 9 out 10 match (A,B,C,DR, DQ)
• Minimum 13 out of 14 match (A, B, C, DR, DQ, DP)
• Performed on peripheral blood sample
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Stem Cell Transplants
Allogeneic Donor
• Health status
–
–
–
–
–
–
Age
Past medical history
Infectious disease testing
CMV serology
Pregnancy history
Physical examination
Stem Cell Transplants
When assessing the donor, we look at their health status.
We would like younger donors. We assess their past
medical history. We look at infectious disease testing
including hepatitis and HIV serologies. We look at CMV
serology, pregnancy history, and the donor takes a
thorough physical examination.
Ao avaliar o doador, examinamos seu estado de saúde.
Gostaríamos de ter doadores mais jovens. Avaliamos sua
história clínica pregressa. Examinamos testes para
doenças infecciosas, inclusive testes sorológicos de
hepatite e HIV. Examinamos testes sorológicos de CMV,
história de gravidez, e o doador passa por um exame
físico completo.
There are many types of stem cell sources: peripheral
blood, bone marrow, and umbilical cord blood.
Existem vários tipos de fontes de células-tronco: sangue
periférico, medula óssea e sangue do cordão umbilical.
Stem Cell Sources
• Peripheral blood
• Bone marrow
• Umbilical cord blood
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Stem Cell Transplants
Stem Cell Sources
• Peripheral blood
• Bone marrow
– Easily collected
– Faster engraftment
– Potential increased
risk of graft versus
host disease
– Collected under general
anesthesia
– Slower engraftment
of platelets
– Potential decreased risk of
graft versus host disease
Stem Cell Transplants
Umbilical Cord Blood
• Advantages
– Easily available via cord
blood bank
– Non-invasive collection
– Minority targeted
– Less stringent donor HLA
matching
– Potential decreased risk
of graft versus host
• Disadvantages
– Lower cell dose
• Slower engraftment
• More infectious
complications
• Increased risk of
graft failure
Peripheral blood is easily collected. It is collected via
venous catheter in the vein after stimulation by
Neupogen because these cells are in the peripheral
blood and are more susceptible and have seen antigen
before, therefore, making them more immune competent,
once given to the patient, the patient tends to engraft
quicker, which means their counts tend to recover quicker
after infusion. Because these cells are more immune
competent and have been exposed to antigen, there is an
increased risk of graft versus host disease for the patient.
Unlike peripheral blood, in the bone marrow setting,
these cells are collected via general anesthesia in the
operating room. These cells are more naïve, they have not
been circulating in the peripheral blood, and, therefore,
have not seen antigen and, therefore, once given to the
patient, the patient’s counts are slow to recover. This
increases their risk of infection and bleeding
complications post-transplant. But because these cells are
naïve it decreases the patient’s risk of graft versus host
disease.
The third type of stem cell source is umbilical cord blood.
They are many advantages to umbilical cord blood. First,
cord blood units are found throughout the world in
multiple banks throughout the United States and the
world in general. These cells are collected noninvasively
after the baby is born by an OB/GYN. Cord blood is
minority targeted, generally selected for patients of
African-American, or Asian origin. Because these cells
are very immune-incompetent and very naïve, there is
less DNA --- there is less stringent donor HLA typing,
and these cells tend to cause less graft versus host
disease. The disadvantage to umbilical cord blood is that
these cell doses are small, and, therefore, once given to
the patients it takes their counts many more weeks to
recover and hence there is slower engraftment. Because
the counts are slow to recover, patients are at more risk
O sangue periférico é facilmente coletado. Ele é coletado
através de cateter venoso na veia após a estimulação por
Neupogen porque estas células estão no sangue
periférico e são mais suscetíveis e foram previamente
expostas ao antígeno, tornando-se, portanto, mais
imunocompetente; uma vez administradas ao paciente, o
enxerto é mais rápido, o que significa que suas contagens
tendem a se recuperar mais rapidamente após a infusão.
Como estas células são mais imunocompetentes e foram
expostas ao antígeno, há um aumento do risco da doença
do enxerto contra hospedeiro para o paciente. Ao
contrário do sangue periférico, no cenário de medula
óssea, estas células são coletadas utilizando anestesia
geral em sala cirúrgica. Estas células são mais virgens,
pois não circulam no sangue periférico, e, portanto, não
foram expostas ao antígeno; por isso, uma vez
administradas ao paciente, a contagem do paciente
recupera-se lentamente. Isto aumenta o risco de infecção
e complicações hemorrágicas no pós-transplante. Mas
como estas células são virgens, há um menor risco da
doença do enxerto contra hospedeiro para o paciente.
O terceiro tipo de fonte de células-tronco é o sangue do
cordão umbilical. O sangue do cordão umbilical
apresenta muitas vantagens. Em primeiro lugar, as
unidades de sangue do cordão umbilical são encontradas
em todo o mundo em bancos múltiplos em todos os
Estados Unidos e no mundo em geral. Estas células são
coletadas de forma não invasiva após o parto de um bebê
por um obstetra. O sangue do cordão umbilical tem como
alvo minorias, geralmente selecionado para pacientes
afro-americanos ou de origem asiática. Uma vez que
estas células são imunodeprimidas e muito virgens, há
menos DNA -- há uma tipagem HLA menos rígida e estas
células tendem a causar menos doenças do enxerto contra
hospedeiro. A desvantagem do sangue do cordão
umbilical é que as doses destas células são pequenas, e,
portanto, uma vez dada aos pacientes, a recuperação da
11
for infectious complications and of risk of actually
rejecting their graft.
In the post-transplant setting…
contagem demora e, portanto, o enxerto é mais lento.
Uma vez que a recuperação das contagens é mais lenta,
os pacientes estão em maior risco de complicações
infecciosas e, na verdade, de rejeição do enxerto.
No cenário do pós-transplante ...
Stem Cell Transplants
Post-transplant Complications
Stem Cell Transplants
PostPost-transplant Complications
•
•
•
•
•
Infections
Graft versus host disease
Organ damage
Graft failure/rejection
Relapse
…there are multiple complications. Obviously, these
include infections due to the severe immunocompromised
patient, graft versus host disease, organ damage from the
chemotherapy, potential risk of graft failure or rejection,
and also relapse is a major concern.
... há várias complicações. Obviamente, elas incluem
infecções devido à grave imunodepressão do paciente,
doença do enxerto contra hospedeiro, dano a órgão
decorrente de quimioterapia, risco potencial de fracasso
ou rejeição do enxerto; outra preocupação importante é a
recidiva.
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Stem Cell Transplants
Infections
• Major cause of mortality after transplant
• Early (first 100 days)
– Viruses
• Herpes simplex (HSV), Cytomegalovirus (CMV), Varicella
zoster virus (VZV)
– Bacterial
• Late
In the infection setting, infections can be the major cause
of mortality after transplant. In their early post-transplant
course, meaning within their first 100 days, viruses are
the most common infections that affect our patients.
These include herpes simplex virus, cytomegalovirus, and
varicella zoster. Also, bacterial infections are still
common in the peri- and post-transplant course. In the
late post-transplant course, meaning beyond day 100,
Epstein Barr virus is the common viral complication and
also fungal infections, particularly aspergillus, becomes a
problem.
No cenário da infecção, as infecções podem ser a
principal causa de mortalidade após o transplante. Em seu
curso inicial após o transplante, ou seja, nos primeiros
100 dias, os vírus são as infecções mais comuns que
afetam os pacientes. Entre eles, herpes simplex,
citomegalovírus e varicela zoster. Além disso, as
infecções bacterianas ainda são comuns na fase de peri e
pós-transplante. Na fase tardia de pós-transplante, ou
seja, além de 100 dias, o vírus Epstein Barr é a
complicação viral comum e também infecções fúngicas,
principalmente aspergillus, passam a ser um problema.
To prevent these problems, the patients are given
prophylactic antibiotics up to six months post-transplant,
to cover both viruses, bacterial, and fungal infections. In
addition, we also prophylax for pneumocystis infection.
There is also stringent surveillance for CMV reactivation.
And some patients are also prophylaxed against
cytomegalovirus, particularly if they have had previous
CMV infection.
Para evitar estes problemas, os pacientes recebem
antibióticos profiláticos até seis meses após o transplante
para cobrir as infecções virais, bacterianas e fúngicas.
Além disso, também fazemos profilaxia para a
pneumocistose. Há também uma vigilância rigorosa para
a reativação do CMV. E alguns pacientes também
recebem
profilaxia
contra
o
citomegalovírus,
particularmente se já haviam apresentado infecção por
CMV.
– Viruses
• Epstein-Barr (EBV), Cytomegalovirus (CMV)
– Bacterial
– Fungus
Stem Cell Transplants
Prophylaxis
• Up until 6 months
–
–
–
–
–
Antiviral
Antibacterial
Antifungal
Pneumocystis carinii
CMV surveillance for activation vs. prophylaxis
13
Stem Cell Transplants
Graft Versus Host Disease (GVHD)
• What is it?
– Inflammatory response mediated by donor cell’s (graft)
reactivity to host cells characterized by
• antigen presentation and T cell recognition
• cytokine release
• tissue damage
•
•
•
•
Linked to HLA compatibility
Develops in > 50% patients
Acute or chronic
Can be life threatening if uncontrolled or refractory
to front-line treatment
• Prophylaxis given up to 6 months post transplant
Graft versus host disease, as discussed before is a major
complication post-transplant. So what is graft versus host
disease? It is an inflammatory response mediated by the
donor cells, which is the graft reactivity to the host cells
characterized by antigen presentation and T-cell
recognition. There is a strong cytokine release due to
damage of the patient’s tissue from the chemotherapy.
This cytokine release leads to an inflammatory response
that causes tissue damage for the patient. Graft versus
host disease is highly linked to the HLA compatibility.
Hence, the more incompatibility you have, the more risk
of graft versus host disease. Graft versus host disease, or
GVHD, occurs in approximately 50% of our patients
despite being prophylaxed against it. We describe GVHD
as either acute or chronic, depending on the time at which
it occurs after the transplant. In the acute setting, this
occurs within the first 100 days after the stem cells are
infused, and in the chronic setting, this occurs after the
first 100 days. If graft versus host disease is not
controlled or treated properly, it can be life threatening.
And again, as stated before, we do give prophylaxis but,
once patients develop the GVHD, they must be treated
aggressively.
A doença do enxerto contra hospedeiro, como discutido
antes, é uma das principais complicações no póstransplante. Então, o que é a doença do enxerto contra
hospedeiro? É uma resposta inflamatória mediada pelas
células doadoras, que é a reatividade do enxerto às
células hospedeiras caracterizada pela apresentação do
antígeno e reconhecimento das células-T. Ocorre uma
forte liberação de citocina em decorrência do dano ao
tecido do paciente pela quimioterapia. Esta liberação de
citocinas leva a uma resposta inflamatória que causa dano
ao tecido do paciente. A doença do enxerto contra
hospedeiro é altamente vinculada à compatibilidade do
HLA. Assim, quanto maior sua incompatibilidade, maior
o risco de doença do enxerto contra hospedeiro. A doença
do enxerto contra hospedeiro, ou DECH, ocorre em
aproximadamente 50% dos pacientes, apesar da
profilaxia contra ela. Descrevemos a DECH como aguda
ou crônica, dependendo do momento em que ocorre após
o transplante. No cenário agudo, ela ocorre nos primeiros
100 dias após a infusão das células-tronco e no cenário
crônico, ocorre após os primeiros 100 dias. Se a doença
do enxerto contra hospedeiro não for controlada ou
tratada de maneira apropriada, ela poderá ser fatal. E,
novamente, como já foi dito, administramos a profilaxia,
mas, uma vez que os pacientes desenvolvem a DECH,
eles devem ser tratados agressivamente.
14
Stem Cell Transplants
GVHD Risk Factors
• Age of recipient
– Older > younger
• HLA match of donor to recipient
– Mismatch > perfect match
• Stem cell source
– Peripheral blood > bone marrow
• Gender mismatching
– Female --> male recipient > male --> female recipient
• Intensity of preparative regimen
– Ablative > reduced intensity
• GVHD prophylaxis
Stem Cell Transplants
GVHD Manifestations
• Skin
– Erythematous, maculopapular rash
– Hyperpigmentation
– Scleroderma
• Gastrointestinal tract
– Oral pain/sensitivity, decreased saliva, abdominal
cramping, nausea, vomiting, diarrhea
•
•
•
•
Liver – hepatitis, elevated bilirubin
Lung – shortness of breath
Eyes – dry, red, irritated eyes
Fascia – joint stiffness, swelling, pain
There are many risks for graft versus host disease. First,
age is major risk, the older the patient the greater the risk.
HLA matching, the more mismatches you have, the more
risk of GVHD you may have. The stem cells source,
peripheral blood causing more graft versus host disease
than bone marrow, again due to the fact that peripheral
blood is more immune competent than bone marrow.
Gender mismatching, we typically like to have a female
donor give to another female donor because females who
have had children produce more antibodies and this
produces more risk of graft versus host disease when
given to a male recipient. The intensity of the preparative
regimen, the ablative regimens tend to cause more graft
versus host disease because there is more tissue damage
from this strong chemotherapy, which can incite graft
versus host disease and the type of prophylaxis that is
given to the patients.
There are many kinds of GVHD manifestations. The skin
is a common organ system affected by graft versus host
disease. In the acute setting, the typical presentation can
be a fine maculopapular rash that is erythematous and it
may or may not be pruritic. In the chronic setting, we see
more hyperpigmentation and scleroderma, much like
autoimmune scleroderma. In the GI tract, GVHD can
affect anywhere from the mouth to the rectum. Oral
symptoms can include sensitivity, poor appetite, [and]
decreased saliva. You can also have abdominal cramping,
nausea, vomiting, diarrhea, weight loss, and
malabsorption. GVHD also affects other organ systems
including the liver, which causes hepatitis and jaundice.
Pulmonary system is affected, which results in shortness
of breath. Eyes can be affected, which can cause dry eye
syndrome, also dry, irritated eyes. And also the fascia can
be affected, which leads to joint stiffness, pain, and
A doença de enxerto contra hospedeiro apresenta muitos
riscos. Primeiro, a idade é um risco importante; quanto
mais velho o paciente, maior o risco. A compatibilidade
do HLA, quanto maior forem as incompatibilidades,
maior será o risco para a DECH. Quanto à fonte de
células-tronco, o sangue periférico causa mais doença do
enxerto contra hospedeiro do que a medula óssea,
novamente, devido ao fato de que o sangue periférico é
mais imunocompetente do que a medula óssea. Na
incompatibilidade de sexo, normalmente queremos que
uma mulher doe para outra doadora, pois as mulheres que
tiveram filhos produzem mais anticorpos, o que gera
maior risco de doença do enxerto contra hospedeiro
quando doada a um paciente masculino. Quanto à
intensidade do regime preparatório, os regimes ablativos
tendem a causar mais doença do enxerto contra
hospedeiro porque não há mais danos do tecido a partir
desta quimioterapia forte, o que pode incitar a doença do
enxerto contra hospedeiro e o tipo de profilaxia que é
administrada aos pacientes.
Existem muitos tipos de manifestações da DECH. A pele
é um sistema comum de órgãos afetada pela doença do
enxerto contra hospedeiro. No quadro agudo, a
apresentação típica pode ser uma erupção cutânea
maculopapular fina que é eritematosa e pode ou não ser
pruriginosa. No quadro crônico, observamos mais
hiperpigmentação e esclerodermia, muito semelhante à
esclerodermia autoimune. No trato GI, a DECH pode
afetar qualquer parte da boca até o reto. Sintomas orais
podem ser sensibilidade, falta de apetite, [e] diminuição
de saliva. Você também pode apresentar cólicas
abdominais, náuseas, vômitos, diarreia, perda de peso e
má absorção. A DECH também afeta outros sistemas
orgânicos, como o fígado, causando hepatite e icterícia. O
sistema pulmonar é afetado, o que resulta em falta de ar.
Os olhos podem ser afetados, o que pode causar síndrome
do olho seco, também olhos secos e irritados. E as fáscias
15
swelling.
Stem Cell Transplants
Cutaneous GVHD
Stem Cell Transplants
Hyperacute Cutaneous GVHD
This is a picture of acute cutaneous graft versus host
disease evidenced by erythema in a macular rash that
may or may not be pruritic.
This is a picture of hyperacute cutaneous graft versus
host disease. Hyperacute meaning the GVHD has
occurred within the first 30 days after stem cell infusion.
This is a very angry, red, painful rash the patient has
experienced after the stem cell infusion
também podes ser afetadas, ocasionando rigidez articular,
dor e inchaço.
Esta é uma imagem da doença do enxerto contra
hospedeiro aguda cutânea evidenciada por eritema em
uma erupção macular que pode ou não ser pruriginosa.
Esta é uma imagem de doença hiperaguda cutânea do
enxerto contra hospedeiro . Hiperaguda significa que a
DECH ocorreu nos primeiros 30 dias após a infusão de
células-tronco. Este é uma erupção muito irritada,
vermelha e dolorida que o paciente apresenta após a
infusão de células-tronco
16
Stem Cell Transplants
Ocular GVHD
Stem Cell Transplants
Oral GVHD
This is an example of ocular graft versus host disease
where the patient’s eye is very red, irritated, and injected
[speaker intended to say “infected”].
Este é um exemplo de doença ocular do enxerto contra
hospedeiro em que o olho do paciente fica muito
vermelho, irritado e injetado [apresentador pretendia
dizer "infectado"].
Oral graft versus host disease manifested by pain [and]
redness in the oral mucosa. There are also can be changes
on the hard palate and tongue.
A doença oral do enxerto contra hospedeiro manifesta-se
por dor [e] vermelhidão na mucosa oral. Também pode
haver mudanças no palato duro e na língua.
17
Stem Cell Transplants
Diagnosis
• Clinical
• Pathology
– Biopsy of the affected site and clinical presentation
• Diagnostic/radiographic data
The clinical diagnosis of graft versus host disease can be
made by the history and physical examination, although
biopsy to get a pathological diagnosis is also essential.
Most commonly, we can easily do skin, liver, and bowel
biopsies. For the lung, we typically rely on pulmonary
function testing looking at residual volume and forced
vital capacity. And we also use high-resolution CT
scanning to assess any abnormalities within the lung
parenchyma.
O diagnóstico clínico da doença do enxerto contra
hospedeiro pode ser feito pela história clínica e pelo
exame físico, apesar de a biópsia para se obter um
diagnóstico
patológico
ser
também
essencial.
Normalmente, podemos realizar facilmente biópsias de
pele, fígado e intestino. Para o pulmão, normalmente
contamos com testes de função pulmonar examinando o
volume residual e a capacidade vital forçada. E também
usamos tomografia de alta resolução para avaliar
qualquer anormalidade no parênquima pulmonar.
Treatment for graft versus host disease can either be
systemic or localized depending on the extensiveness of
the disease. If there is more than one organ system
affected, high-dose steroids are given. This is given in the
form of Medrol, at 1 to 2 mg/kg of the patient’s weight.
Once the patient starts to respond in their clinical
symptoms then the Medrol is tapered. There is about a
50% response rate when steroids are given up front. In
addition to steroids, however, immunosuppression must
also be given in the form of tacrolimus. Blood levels of
tacrolimus must be monitored closely. Supratherapeutic
levels can cause both neuro and renal toxicity.
Subtherapeutic levels can cause inappropriate treatment
and inappropriate response of the clinical symptoms. In
addition to oral medications, a procedure called
photophoresis can also be utilized for both skin and GI
symptoms. In this setting, a patient is taken to the
apheresis unit, their stem cells are pulled out like dialysis.
The cells are injected with psoralen, which makes them
sensitive to UV light. The cells are then zapped with UV
light and then re-injected into the patient. In this setting,
O tratamento para a doença do enxerto contra hospedeiro
pode ser sistêmico ou localizado, dependendo da
extensão da doença. Se houver mais de um órgão afetado,
são administradas doses elevadas de esteroides. São
administrados na forma Medrol, a 1 a 2 mg/kg do peso
do paciente. Depois que o paciente começa a responder
em termos de sintomas clínicos, diminui-se o Medrol .
Há uma taxa de resposta de cerca de 50% quando os
esteroides são administrados no início. Contudo, além de
esteroides, a imunossupressão também deve ser
administrada na forma de tacrolimo. Os níveis sanguíneos
de tacrolimo devem ser monitorados cuidadosamente. Os
níveis supraterapêuticos podem causar toxicidade tanto
neural quanto renal. Os níveis subterapêuticos podem
causar o tratamento inadequado e resposta inadequada
dos sintomas clínicos. Além de medicamentos por via
oral, um procedimento chamado fotoforese também pode
ser utilizado tanto para sintomas dérmicos quanto
gastrintestinais. Neste cenário, o paciente é levado para a
unidade de aférese, suas células-tronco são retiradas
como na diálise. As células são injetadas com psoraleno,
– Lung involvement can be assessed by
pulmonary function tests and high resolution
computed tomography
Stem Cell Transplants
GVHD Treatment
• Systemic involvement
– Methylprednisolone @ 1-2 mg/kg initially then taper
• ~50% response rate
– Immunosuppression: tacrolimus
– Photopheresis
• Localized involvement
– Eyes - punctal plugs, steroid eye drops
– Mouth - dexamethasone mouth wash
– Skin - topical steroid cream, topical moisturizers
18
your goal is to try to get the patient off of the steroids as
soon as possible. Photopheresis is given over several
months, two to three times per week, until the symptoms
have subsided. For localized treatment, particularly the
eyes, mouth, and skin, it is easy to use either eye drops or
mouthwash or topical creams.
Stem Cell Transplants
GVHD Treatment
• Second line agents
–
–
–
–
–
Mycophenolate mofetil
Infliximab
Cyclosporine
Anti-thymoglobulin
~10% long term survival
In the event that steroids are not successful, there are
second-line agents that patients can --- that can be used
for patients. This includes mycophenolate mofetil also
known as CellCept®, infliximab, which is mostly used for
the GI tract, cyclosporine, and anti-thymoglobulin. All
these regimens are successful as a second-line agent, but
if patients do not respond to these second-line agents
there is about 10% long-term survival.
o que as torna sensíveis à luz ultravioleta. As células são
então bombardeadas com luz ultravioleta e reinjetadas no
paciente. Neste cenário, o objetivo é tentar retirar os
esteroides do paciente o mais rápido possível. A
fotoforese é administrada por vários meses, duas a três
vezes por semana, até que os sintomas tenham
desaparecido. Quanto ao tratamento localizado,
principalmente os olhos, boca e pele, é fácil o uso de
colírio para os olhos ou enxágue bucal ou pomadas
tópicas.
No caso em que os esteroides não tenham êxito, há
agentes de segunda linha que os pacientes podem --- que
podem ser usados para os pacientes. São eles o
micofenolato de mofetila, também conhecido como
CellCept®, infliximabe, que é usado principalmente para
o trato gastrintestinal, ciclosporina e antitimoglobulina.
Todos estes regimes são bem-sucedidos como um agente
de segunda linha, mas se os pacientes não respondem a
esses agentes de segunda linha, a sobrevida em longo
prazo é cerca de 10%.
19
Stem Cell Transplants
Goal of GVHD Treatment
• Suppress immune reaction without suppressing graft
– Follow tacrolimus, cyclosporine level
• Improve quality of life
• Prevent superimposed infections
• Prevent secondary complications from high
dose steroids
– Diabetes
– Avascular necrosis
– Osteopenia
The goal of graft versus host disease treatment is to,
number one; suppress the immune system without
suppressing the graft. So, if a patient has a major flare of
graft versus host disease, you have to get control of the
immune response of the graft cells. You want to suppress
the cells overactiveness, but you do not want to suppress
the cells too much such that the patient may relapse. You
need to follow the tacrolimus levels again because
supratherapeutic or subtherapeutic levels can be
detrimental. You also want to improve the patient’s
quality of life. Sometimes, in some cases, patients have
severe nausea, vomiting, weight loss, cachexia, bad skin
rash, bad mouth pain, and so you want to control the
symptoms, either again with systemic treatment or
localized treatment. Because the patients will be
immunocompromised with the immunosuppressive
medication, patients must be prophylaxed against
[speaker intended to say, “with”] antibiotics. Once again,
you want to try to prevent or decrease the incidence of
superimposed infections. You also would like to decrease
the incidence of secondary complications from the highdose steroids, namely diabetes, avascular necrosis of the
hips or shoulders, and also osteopenia, and osteoporosis.
A meta do tratamento da doença do enxerto contra
hospedeiro é, em primeiro lugar, suprimir o sistema
imunológico sem suprimir o enxerto. Portanto, se um
paciente tem uma manifestação grave da doença do
enxerto contra hospedeiro, você precisa ter controle da
resposta imunológica das células enxertadas. Você quer
suprimir a superatividade das células, mas não quer
suprimir demais as células para evitar a recidiva no
paciente. Você precisa acompanhar os níveis de tacrolimo
novamente porque os níveis supraterapêuticos ou
subterapêuticos podem ser prejudiciais. Você também
precisa melhorar a qualidade de vida do paciente. Às
vezes, em alguns casos, os pacientes apresentam náusea
severa, vômito, perda de pesa, caquexia, erupções
cutâneas, dor bucal e, portanto, você precisa controlar os
sintomas seja pelo tratamento sistêmico, seja pelo
localizado. Uma vez que os pacientes terão a imunidade
comprometida com o medicamento imunossupressor, os
pacientes devem passar por profilaxia contra [palestrante
pretendia dizer “com”] antibióticos. Novamente, você
quer tentar prevenir ou diminuir a incidência de infecções
superpostas. Você também quer diminuir a incidência de
complicações secundárias das altas doses de esteroides,
ou seja, diabete, necrose avascular dos quadris ou ombros
e também osteopenia e osteoporose.
20
Stem Cell Transplants
Graft Failure/Rejection
• Graft failure
– Primary – prolonged pancytopenia with bone
marrow aplasia
– Secondary – initial engraftment then subsequent
decline of peripheral blood counts and loss of
donor graft
• Graft rejection
– Recipient cells reject against graft (donor) cells
Another complication of stem cell transplant is graft
failure or graft rejection. There are two types of graft
failure. The first is primary graft failure. This occurs
when the patient is given high-dose chemotherapy. The
stem cells are infused, but the patient’s counts do not
recover and hence the patient remains pancytopenic for
several months --- for several weeks (excuse me). When
assessing the bone marrow examination, the bone marrow
biopsy itself would be aplastic. The second form of graft
failure is secondary graft failure. This occurs when the
patient does have initial engraftment, which means their
counts do recover after the stem cell infusion. However,
over the subsequent weeks, the blood counts slowly
decline. When assessing the patient’s bone marrow or
peripheral blood, you notice gradual decline in the
amount of donor cells in the patient’s blood. This is
called secondary graft failure. In contrast to graft failure,
there is also graft rejection in which the patient is given
high-dose chemotherapy, stem cells are infused, the
patient’s counts recover, but when assessing the bone
marrow or peripheral blood, the recovered counts are the
patient’s and not the donor’s. And hence the patient has
rejected the graft and there are no graft cells in the
donor’s specimen --- (I am sorry) there are no graft cells
in the patient’s bone marrow or peripheral blood.
Outra complicação do transplante de células-tronco é o
fracasso do enxerto ou a rejeição do enxerto. Há dois
tipos de fracasso de enxerto. O primeiro é o fracasso
primário do enxerto. Ele ocorre quando o paciente recebe
alta dose de quimioterapia. As células-tronco são
injetadas, mas a contagem do paciente não se recupera e,
portanto, o paciente permanece pancitopênico durante
vários meses -- por várias semanas (desculpe). Ao avaliar
o exame de medula óssea, a própria biópsia de medula
óssea seria aplástica. A segunda forma de fracasso de
enxerto é o fracasso de enxerto secundário. Ele ocorre
quando o paciente tem um enxerto inicial, ou seja, a
contagem se recupera após a infusão de células-tronco.
Contudo, nas semanas seguintes, a contagem sanguínea
diminui lentamente. Ao avaliar a medula óssea ou sangue
periférico do paciente, você percebe um declínio gradual
na quantidade de células do doador no sangue do
paciente. Isto se chama fracasso de enxerto secundário.
Ao contrário do fracasso de enxerto, há também a
rejeição do enxerto, o paciente recebe alta dose de
quimioterapia, a contagem do paciente se recupera, mas
quando se avalia a medula óssea ou o sangue periférico,
as contagens recuperadas são do paciente, não do doador.
E, assim, o paciente rejeitou o enxerto e não há células
enxertadas no espécime do doador --- (desculpe) não há
células do enxerto na medula óssea ou sangue periférico
do doador.
21
Stem Cell Transplants
Relapsed Disease
• Treatment
– Supportive care
– Reduction and discontinuation of
immunosuppression
– Chemotherapy
– Donor lymphocyte infusion
Stem Cell Transplants
Donor Lymphocyte Infusion (DLI)
• T cell lymphocyte infusion given after allogeneic
transplant with or without chemotherapy
• No immunosuppression given prior to infusion
• Can induce strong graft versus tumor effect
• Can increase or produce graft versus host disease
• Indicated for
– Relapsed disease
– Progressive disease
– Residual disease
• Contraindicated
– Active graft versus host disease
The final and almost worst complication is unfortunately
relapsed disease. In this setting, there are still potential
treatments for the patient. The patient can either choose
to pursue supportive care and not receive any further
treatment depending on how debilitated they are from
their primary transplant. Another treatment is to reduce or
discontinue the immunosuppression. So in the setting of
relapse you can always taper or decrease the
immunosuppression, i.e., the tacrolimus, and try to incite
some graft versus host disease. If the patient is physically
capable, you also can give chemotherapy by itself and see
what kind of response you get in the patient’s disease.
A última complicação, e praticamente a pior, é,
infelizmente, a recorrência da doença. Neste quadro,
ainda há tratamentos potenciais para o paciente. O
paciente tanto pode optar por procurar cuidados de apoio
ou não receber outros tratamentos dependendo de seu
nível de debilidade decorrente do transplante primário.
Outro tratamento é reduzir ou interromper a
imunossupressão. Portanto, no quadro de recorrência,
você tem a opção de reduzir ou diminuir a
imunossupressão, ou seja, o tacrolimo e tentar estimular
um pouco a doença do enxerto contra hospedeiro. Se o
paciente for fisicamente capaz, você também pode
administrar apenas quimioterapia e ver qual a resposta
que se obtém na doença do paciente.
The fourth and final treatment is called a donor
lymphocyte infusion. A donor lymphocyte infusion or
DLI is when you give T-cell lymphocytes to the
recipients. This is either given with or without
chemotherapy. The T-lymphocytes are collected from the
donor without any growth factors or any other
stimulation. The T-cells are infused into the recipient
without any immunosuppression or no tacrolimus. You
hope to incite a strong graft versus tumor effect, but you
also can increase or produce graft versus host disease.
The reason being, is again, you are giving T-lymphocytes
without any immunosuppression. So the risk of graft
versus host disease increases. This type of treatment is
indicated in the relapsed disease setting, in [a]
progressive disease setting, and in patients with residual
disease after transplant. A DLI is absolutely
contraindicated if the patient has active graft versus host
disease. By giving a DLI to a patient with active graft
versus host disease, you can incite fatal graft versus host
disease.
O quarto tratamento, e final, chama-se infusão de
linfócitos do doador. A infusão de linfócitos do doador,
ou ILD, ocorre quando você administra linfócitos de
células T aos receptores. Isto é feito com ou sem
quimioterapia. Os linfócitos T são coletados do doador
sem quaisquer fatores de crescimento ou outro estímulo.
As células T são injetadas no receptor sem
imunossupressores ou tacrolimo. Você espera estimular
um forte efeito enxerto contra tumor, mas também
aumentar ou produzir a doença do enxerto contra
hospedeiro. Novamente, a razão é, você administra
linfócitos T sem qualquer imunossupressor. Assim,
aumenta o risco da doença do enxerto contra hospedeiro.
Este tipo de tratamento é indicado no quadro de
recorrência da doença, em [um] quadro de doença
progressiva e em pacientes com doença residual após
transplante. A ILD é totalmente contraindicada se a
doença do enxerto contra hospedeiro no paciente for
ativa. Ao administrar ILD a um paciente portador da
doença ativa do enxerto contra hospedeiro, você pode
estimular esta doença para que seja fatal.
22
Stem Cell Transplants
Late Complications
• Secondary malignancies
• Cirrhosis (multi-factorial, transfusions, toxicity of
prior chemotherapy, alcohol, hepatitis, GVHD)
• Late infections (CMV, fungus, encapsulated
bacteria)
In the late phase of transplant, there can be other
complications outside of infections. This can include
secondary malignancies, i.e., head and neck
malignancies. You also can develop cirrhosis or other
organ damage. And this can be multifactorial either from
prior chemotherapy, transfusion, hepatitis from drugs,
and also graft versus host disease. Again, late infections
are critical, CMV infection, fungal infection,
encapsulated bacteria, and also Epstein Barr related
infections.
Na fase tardia do transplante, pode haver outras
complicações além de infecções. Podem ser cânceres
secundários, como, de cabeça e pescoço. Pode ocorrer
cirrose ou outro dano ao órgão. E isto pode ser também
multifatorial de antes da quimioterapia, transfusão,
hepatite decorrente de drogas e também doença do
enxerto contra hospedeiro. Novamente, as infecções
tardias são fundamentais, infecção por CMV, infecção
fúngica, bactéria encapsulada e também infecções
relacionadas com Epstein-Barr.
In the post-transplant setting, you also want to make sure
you re-vaccinate patients. Once patients are given their
high-dose chemotherapy, they lose all antibodies of prior
vaccinations and, hence, once they have no active
infections, and are off immunosuppression, there is a revaccination schedule. This includes pneumococcal
vaccination, influenza, tetanus, [and] hepatitis B. In the
autologous setting, these vaccinations are given at one
year after transplant. In the allogeneic setting, these
vaccinations are given at least six months after
discontinuation of the immunosuppression. Again, the
patient can have no active infections and no active graft
versus host disease. In addition, in order to assess how
successful the transplant has been, you assess the
chimerisms. Chimerisms are quantitative analysis of
donor cells that can be assessed either via peripheral
blood or bone marrow. Staging is done every three
months post-transplant in the first year, and then every
six months thereafter, on year two and three, and then
annually. Bone densities and pulmonary function testing
is also assessed at six months and then clinically as
No quadro pós-transplante, você também quer ter certeza
de vacinar os pacientes novamente. Depois de receberem
alta dose de quimioterapia, os pacientes perdem os
anticorpos das vacinações anteriores e, portanto, quando
não tiverem infecções ativas e não estiverem tomando
imunossupressores, há um cronograma para nova
vacinação. São elas as vacinas antipneumocócica, antiinfluenza, antitetânica [e] anti-hepatite B. No quadro
autólogo, estas vacinas são administradas um ano após o
transplante. No quadro alogênico, estas vacinas são
administradas pelo menos seis meses antes da interrupção
da imunossupressão. Novamente, o paciente pode não
apresentar infecções ativas e doença do enxerto contra
hospedeiro. Além disso, de modo a avaliar o êxito do
transplante, você precisa avaliar quimerismos.
Quimerismos são análises quantitativas de células
doadoras que podem ser avaliadas ou através do sangue
periférico ou da medula óssea. O estadiamento é
realizado a cada três meses após o transplante no
primeiro ano e, depois, a cada seis meses no segundo e no
terceiro ano e, depois, uma vez por ano. São avaliados
• Post transplant EBV related lymphoproliferative
disease (PTLD)
Stem Cell Transplants
Post Transplant Care
• Vaccinations
–
–
–
–
–
Pneumococcal, influenza, tetanus, hepatitis B
Given 1 year after autologous
Given 6 months after cessation of immunosuppression
No active infections
No GVHD
• Assessment of chimerisms
– Quantitative analysis of donor cells
• Staging every 3 months for 1 year then 6 months for 2-3
years then annually
• Bone density and pulmonary function testing at 6 months
then as clinically indicated
23
indicated.
Stem Cell Transplants
Stem Cell Transplants
Conclusions
• Stem cell transplant is an option for treatment of
various hematologic malignancies
• Stem cells can be collected from donors, umbilical
cord blood or from the recipient
• Ablative or reduced intensity chemotherapy is
administered prior to stem cell transplant
• In addition to potential advantages of graft versus
tumor effect, various serious complications may
occur including graft versus host disease, organ
damage and graft rejection
This is a diagram of the allogeneic transplantation in
detail. The patient is given an ablative hematopoietic
regimen. The first figure you will see denoted by A is the
patient’s blood cells. The cells denoted by A with a
subscript 1 are the leukemia cells. The patient again as
stated above is given a preparative regimen. This B is
denoted by the donor cells that are given to the patient.
When assessing the patient, you note ---there is noted to
be some cells denoted by B in the recipient. However, the
patient is not full donor yet and there sometimes, a donor
lymphocyte infusion is required, in addition to
immunosuppression withdrawal, in order to incite
complete donor chimera as evidenced by the last figure.
In conclusion, stem cell transplant is an option for
treatment for various hematologic diseases. Stem cells
can be collected from donors, umbilical cord blood, or
from the recipient, depending on which type of transplant
the patient will receive. Ablative or reduced intensity
chemotherapy is given prior to the stem cell transplant. In
addition, there are potential advantages of graft versus
tumor effect in the allogeneic setting. However, there are
various serious complications that occur in the posttransplant setting to include graft versus host disease,
organ damage, and graft failure. With all this being said,
allogeneic transplants have the best chance of improving
the patient’s overall survival, particularly in patients with
relapsed disease who most likely will no longer respond
to standard chemotherapy. Thank you very much for your
time and attention. Please let us know if this presentation
has been useful to you.
também as densidades ósseas e a função pulmonar a cada
seis meses e, depois, clinicamente, conforme indicado.
Este é um diagrama detalhado do transplante alogênico.
O paciente recebe regime hematopoético ablativo. A
primeira figura que você verá marcada por A são as
células sanguíneas do paciente. As células marcadas por
A com o 1 em subscrito são células leucêmicas.
Novamente, o paciente, conforme mencionado acima,
recebe regime preparatório. Este B é denotado pelas
células doadoras que são administradas ao paciente. Ao
avaliar o paciente, você nota --- observa algumas células
denotadas por B no receptor. Contudo, o paciente não é
um doador completo ainda e, às vezes, é necessária uma
infusão de linfócitos do doador, além da retirada da
imunossupressão para estimular uma completa quimera
do doador, como mostrado na última figura.
Concluindo, o transplante de células-tronco é uma opção
para o tratamento de várias doenças hematológicas. As
células-tronco podem ser coletadas de doadores, sangue
do cordão umbilical ou do receptor, dependendo do tipo
de transplante que o paciente receberá. A quimioterapia
ablativa ou de intensidade reduzida é administrada antes
da infusão das células-tronco. Além disso, há vantagens
potenciais do efeito do enxerto contra tumor no quadro
alogênico. Contudo, há diversas complicações graves que
ocorrem no quadro do pós-transplante, como doença do
enxerto contra hospedeiro, danos ao órgão e fracasso do
enxerto. Após tudo isto, os transplantes alogênicos
apresentam a melhor chance para melhorar a sobrevida
geral do paciente, principalmente em pacientes com
doença recorrente que, muito provavelmente, não mais
respondem à quimioterapia padrão. Muito obrigado por
seu tempo e atenção. Informe-nos se esta apresentação
lhe foi útil.
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