PET com 18F-FDG - SPMN - Sociedade Portuguesa de Medicina

Índice
1
Introdução
3
Avaliação Clínica
6
123
7
Cintigrafia/PET com análogos
da somatostatina marcados
11
PET com 18F-FDG
13
PET com 18F-DOPA
13
PET/CT no carcinoma medular da tiróide
14
Terapêutica radiometabólica
com peptídeos – PRRT (peptide
receptor radionuclide therapy)
16
Conclusão
I ou 131I -MIBG
Introdução
Os tumores neuroendócrinos abrangem um vasto grupo
de neoplasias pouco frequentes, derivadas de células neuroendócrinas com origem embrionária comum na crista
neural. Entre as características destes tumores, destaca-se
a expressão de receptores e transportadores específicos e
a capacidade para sintetizar hormonas e peptídeos e para
efectuarem a captação e descarboxilação de aminas precursoras biogénicas (APUD).
Tal como em outras neoplasias, o tratamento correcto dos
doentes com tumores neuroendócrinos implica que se conheça, com a maior exactidão possível, a sua localização e
o seu estadio.
Está actualmente disponível uma ampla gama de técnicas
diagnósticas com utilidade no estudo destes tumores, que
vão desde os doseamentos dos marcadores plasmáticos específicos ou seus metabolitos urinários, às provas de provocação, radiologia convencional, endoscopia digestiva,
ecoendoscopia, arteriografia abdominal selectiva, tomografia computorizada (TC) e ressonância magnética (RM).
Figura 1: Métodos de Medicina Nuclear para estudo dos tumores
neuroendócrinos, evidenciando a possibilidade de utilizar múltiplos
radiofármacos, dirigidos à expressão selectiva de determinados receptores, propriedades metabólicas específicas eantigénios expressos
por estes tumores.
A essência da Medicina Nuclear é a utilização de marcadores/traçadores – geralmente radiofármacos – para estudo de aspectos moleculares, metabólicos, fisiológicos
ou patológicos, com finalidades diagnósticas, terapêuticas
ou de investigação. Os mecanismos celulares que estão na
base da captação dos radiofármacos, que se traduzirá em
imagens, determinam a sua aplicabilidade clínica. As características únicas dos tumores neuroendócrinos permitem
demonstrar de forma paradigmática a capacidade da Medicina Nuclear em obter imagens de diversos parâmetros
fisio-patológicos, utilizando traçadores dirigidos a múltiplas funções ou alvos celulares. Além dos receptores de
superfície e antigénios específicos também é explorada a
actividade metabólica das vias bioquímicas envolvidas na
síntese das neuroaminas, hormonas e peptídeos (Tabela 1;
Fig. 1).1
1
Alvos Celulares Receptores da Somatostatina Marcadores de Medicina Nuclear PET: 68Ga-­‐DOTA –NOC; 68Ga-­‐DOTA –TOC; 68Ga-­‐DOTA –TATE 111
In-­‐Pentatreótido; 99mTc-­‐Tektrotyd Receptores do VIP Receptores da Bombesina 123
Receptores da CCK Receptores de GLP-­‐1 111
Transporte de Aminoácidos de Cadeia Longa Via das Catecolaminas 123
Via da Serotonina Metabolismo dos Fosfatos Via Glicolítica PET: C-­‐Triptofano 99m
Tc-­‐(V)-­‐DMSA 18
PET: F-­‐FDG Anticorpos Marcados 111
I-­‐VIP 68
PET: Ga-­‐RM2
99m
111
Tc-­‐N3S-­‐5-­‐Ava-­‐BBN; In-­‐DOTA-­‐8-­‐Aoc-­‐BBN In-­‐Minigastrina In-­‐DTPA-­‐Exendin-­‐4 111
treótido I-­‐IMT 18
18
PET: F-­‐DOPA; F-­‐Dopamina
123
131
I-­‐MIBG; I-­‐MIBG 11
In-­‐ Cg-­‐3S-­‐ISG (anticorpo anti-­‐cromogranina) Tabela 1: Radiofármacos utilizados em Medicina Nuclear no estudo de
tumores neuroendócrinos e mecanismos celulares que estão na base da
sua captação.
Avaliação Clínica
Para um correcto diagnóstico clínico dos TNEs do tubo
digestivo (TNE-GEP) é necessário conjugar os dados referentes à localização do tumor primário com as características secretoras /não secretoras desse tumor. Aos dados
clínicos acrescenta-se o papel importantíssimo da anatomia patológica na classificação, em termos de caracterização histopatológica, grading e classificação TNM. Cerca
de 5-25% são hereditários, pelo que a hereditariedade é um
factor importante a ter em conta na avaliação destes tumores.
Quadro II
GET
Incidência (%)
Características
Doenças Associadas
Gastrina
Metástases(%)
Mortalidade(%)
Qu ad ro I
Tipo 1
70-80
gastrite atrófica;
anemia perniciosa
1-51
0
A localização do primário condiciona comportamento
biológico do tumor. Existem dois grandes grupos distintos:
os tumores localizados no tubo gastrointestinal (TNE-GI)
incluindo o esófago, estômago, intestino delgado (ID), cólon
e recto; e os tumores do pâncreas (TNEP ). Os TNE-GI do
esófago, cólon e recto são geralmente não secretores, enquanto os do ID (duodeno, jejuno e íleon) são na maioria
das vezes secretores (Quadro I), produzindo sobretudo
serotonina (jejuno/íleon), podendo também segregar gastrina (duodeno), VIP ou somatostatina. Os TNE Gástricos (TEG) são um caso à parte, uma vez que apresentam
características muito específicas, classificando-se em três
grupos distintos (Quadro II). Os TNEP são na sua maioria não secretores; no entanto em cerca de 40% dos casos
produzem hormonas que levam a síndromas clínicas bem
definidas (Quadro I).
Pólipos Múltiplos
elevada
Hormona Dominante
Quadro Clínico
Serotonina
Síndroma Carcinóide
Insulinoma
Tríade Whipple
Gastrinoma
Síndroma Zollinger-Ellison
VIPoma
Síndroma Verner-Morrisson
Glucagonoma
Eritema Necrolítico, DM, Tromboembolismo
Somatostatinoma
Litíase biliar, esteatorreia, DM<
ACTHoma
Síndroma de Cushing
GHoma
Acromegalia
Não funcionante
1-2
Adaptado de Kaltsas GA et al. 2004 25(3):458-511.
Tipo 2
5-61
Gastrinoma/NEM1-
Tipo 3
4-25
Tumor único
0-30
<10
normal
50-100
25-30
Incidência(casos/106
Malignidade(%)
NEM1(%)
1-1.56
1-2
0.15
00.1-0.1
0.16
<0.1
<0.1
<0.1
0-90
10
0-80
80-90
0-70
95
60-70r
60-80
25
5-10
10
5-17
5-10
20
aro
20-30
Adaptado de Ruszniewski P et al.
l.Neuroendocrinology. 2006;84(3):158-64.
3
A suspeita do diagnóstico clínico é confirmada através
de uma avaliação bioquímica e de métodos imagiológicos
de localização do tumor primário e de estadiamento. Dos
marcadores tumorais gerais actualmente utilizados, destaca-se o doseamento de cromogranina A (CgA) elevada
em 99% dos TNE, mesmo nos não funcionantes, uma vez
que o NSE apenas se pode encontrar elevado nos TNE
pouco diferenciados. No entanto, sabemos que a CgA não
é um marcador universal para os TNEs como se pensava,
uma vez que ocorrem valores falsamente positivos em variadas situações, nomeadamente nos doentes a tomar inibidores da bomba de protões (IBPs), na insuficiência renal
e hepática e em doentes com GET tipo 1. Por outro lado, a
interpretação do resultado nos doentes a fazer análogos da
somatostatina deve ser avaliada cuidadosamente, uma vez
que é influenciado por esta terapêutica, variando consoante
a CgA é determinada no pico, ou na fase descendente da
curva de acção daquele tratamento hormonal. Nos tumores
do intestino delgado produtores de serotonina, com síndrome carcinóide, o marcador ideal para além da CgA, é o
5-HIAA (o resultado final do metabolismo da serotonina)
por HPLC na urina de 24 horas, com especial preocupação
em relação à abstinência nas 24 horas anteriores de alimentos e fármacos que interferem com o resultado (bananas,
ananás, cafeína, paracetamol, etc.).
Os doseamentos de gastrina, insulina, peptídeo C, VIP,
Glucagon e somatostatina permitem confirmar a suspeita
clínica de TEP produtores daqueles peptídeos. No gastrinoma os níveis de gastrina basal são geralmente superiores a
1000pg/mL, embora seja necessário que o doseamento seja
efectuado após 2 semanas de suspensão nos doentes a fazer
IBPs. Outro diagnóstico diferencial importante é a gastrite
atrófica auto-imune (por vezes associada a GET tipo 1), na
qual a acloridria se associa a uma estimulação da secreção
de gastrina pelas células antrais. A confirmação de um insulinoma num doente com hipoglicemia confirmada (glicemia em jejum <40mg/dL) pode ser confirmada mediante
valores séricos elevados de insulina(≥ 6 µ UI/L), peptídeo
C (≥200pmol/L) e proinsulina (≥5 pmol/L), na ausência de
sulfonilureias no plasma/urina e corpos cetónicos na urina.
Nos casos de forte suspeita clínica em que os doseamentos
basais são normais, o teste de secretina e a prova de jejum
prolongado podem ser necessários para diagnosticar um
gastrinoma e um insulinoma, respectivamente. Raramente
nos doentes com TNE que se apresenta como um Síndrome
de Cushing ACTH dependente de origem ectópica ou uma
Acromegalia, devem ser realizados estudos hormonais
para confirmação.
Quanto à localização do tumor, os exames são criteriosamente seleccionados em função da suspeita clínica. Actualmente, o cintilograma com análogos da somatostatina
(Octreoscan® ou o 68GaPET-SRP, se disponível) são obrigatórios para tentativa de localização do primário e estadiamento em todos os tumores. Para os TNE-GI, o estudo do
ID com enteroclise, enteroscopia, a ecoendoscopia (delgado) ou videoendoscopia são fundamentais. A EDA e a
colonoscopia são a primeira escolha na suspeita de TNE
gástrico ou colorectal, respectivamente, podendo neste
último caso ser usada a videocolonoscopia. No gastrinoma
e no insulinoma, habitualmente de pequenas dimensões,
a ecoendoscopia é o exame de eleição. Como o insulinoma
benigno geralmente não tem afinidade para os receptores
ss2 da somatostatina, o cintilograma com análogos da somatostatina é negativo, pelo que pode ser necessário fazer
uma arteriografia digital para encontrar o tumor. Exames
invasivos como o cateterismo transhepático com estimulação arterial pela secretina ou cálcio nos gastrinomas e
nos insulinomas, respectivamente, embora raramente utilizados devido à morbilidade associada, podem ser uma alternativa. Em alguns casos a localização do primário é feita
intraoperatoriamente com ecografia, duodenotomia com
transiluminação nos gastrinomas e sonda após marcação
com octreótido. Os VIPomas, glucagonomas, somatostatinomas e tumores não funcionantes apresentam-se geralmente como tumores de grandes dimensões pelo que são
visíveis em exames como o TAC (helicoidal em fase arterial) ou a RMN, o mesmo acontecendo com as metástases,
sobretudo ganglionares e hepáticas.
I ou 131I -MIBG
123
O MIBG (metaiodobenzilguanidina) é um análogo sintético da guanetidina com comportamento biológico semelhante à noradrenalina, o que permite a sua captação activa (mecanismo de captação 1) e acumulação nos grânulos
cromafins citoplasmáticos do sistema adrenérgico, responsáveis pelo armazenamento das catecolaminas. O 131I MIBG
foi dos primeiros radiofármacos a ser utilizado no estudo
e tratamento de alguns TNE, designadamente tumores
produtores de catecolaminas (feocromocitomas, paragangliomas e neuroblastomas), e também em alguns tumores
medulares da tiróide e em alguns carcinóides.
É obrigatória a realização prévia de uma cintigrafia com
123
I–MIBG sempre que se coloca a possibilidade de realização de terapêutica radiometabólica com 131I–MIBG.
Para diagnóstico, o 123I–MIBG é o agente preferencial, atendendo às melhores características físicas e dosimetria mais
favorável do 123I comparativamente com o 131I.
A realização da cintigrafia com 123I/131I–MIBG implica o bloqueio da captação de 123I/131I na tiróide, através da administração de soluto de lugol durante alguns dias e a suspensão
de fármacos que interferem com a captação do radiofármaco, alguns de uso relativamente comum, como sejam os
antidepressivos tricíclicos, os antipsicóticos, os simpaticomiméticos, os inibidores dos canais de cálcio e os IECA. As
imagens são obtidas 24 horas após a administração do radiofármaco, implicando a deslocação do doente ao Serviço
de Medicina Nuclear em dois dias consecutivos (Tabela 2).
Tabela 2: Comparação de protocolos de aquisição para vários radiofármacos com interesse no estudo de tumores neuroendócrinos.
A TC e a RM apresentam elevada sensibilidade na localização de feocromocitomas e paragangliomas, contudo, a
sensibilidade da TC diminui em doentes com MEN 2, em
tumores localizados fora das supra-renais, na detecção de
recidiva tumoral após cirurgia e na detecção de metástases
à distância.2, 3 Refira-se ainda que a TC e a RM apresentam uma especificidade baixa, devido à elevada prevalência de incidentalomas nas supra-renais. A cintigrafia com
123
I–MIBG apresenta muito elevada especificidade (1 a 5%
de falsos positivos, resultantes de áreas de retenção no
sistema urinário, hiperplasia das supra-renais ou, muito
raramente, de tumores com origem não endócrina). Os falsos negativos podem resultar da limitada resolução espacial (tumores inferiores a 1,5cm), preparação incorrecta do
doente, tumores sem expressão dos mecanismos de transporte ou tumores com rápido washout do MIBG dos grânulos citoplasmáticos de armazenamento.
A cintigrafia com 123I–MIBG é, pois, um estudo simples,
não invasivo, com aquisição de imagens de corpo inteiro
e apresenta elevada sensibilidade (superior a 86%) na detecção de feocromocitomas e paragangliomas, incluindo
lesões adrenais e extra-adrenais, associados ou não a síndromes familiares (MEN 2A e 2B, síndrome de von HippelLindau e neurofibromatose de von Recklinghausen) e com
doseamentos das metanefrinas urinárias positivos ou não.
Poderá ainda ter utilidade durante a recessão cirúrgica de
lesões de pequenas dimensões, recorrendo à utilização de
uma sonda gama intra-operatória8. Nos neuroblastomas
apresenta uma acuidade diagnóstica superior a 90% sendo um exame fundamental no estadiamento e seguimento
desta patologia, bem como na selecção e monitorização
dos doentes que realizam tratamento radiometabólico com
131
I–MIBG.6, 9 Nos carcinóides a sensibilidade do 123I–MIBG
é mais reduzida, 45 a 70%, e nos carcinomas medulares da
tiróide é de cerca de 30%.
Cintigrafia/PET com análogos da somatostatina marcados
A somatostatina (SS) é um peptídeo contendo 14 aminoácidos numa estrutura cíclica através de pontes de cisteína. A
molécula primária de SS foi modificada com a introdução
de grupos D-aminoácidos e diminuindo o tamanho da sequência de aminoácidos para oito (análogos do octreótido).
Actualmente estão identificados 5 diferentes subtipos de
receptores da SS (sstr1-5). Enquanto a somatostatina endógena tem uma grande afinidade pelos 5 subtipos de receptores, o octreótido apresenta elevada afinidade apenas pelo
subtipo sstr2, menor afinidade pelos subtipos sstr3 e sstr5 e
afinidade quase nula pelos subtipos sstr1 e sstr4.
Os receptores da somatostatina estão presentes, com elevada densidade, na membrana celular da grande maioria
dos tumores neuroendócrinos (excepto os insulinomas),
nos meduloblastomas e nos meningiomas, e com menor
expressão nas células de alguns outros tumores (melanomas, linfomas, carcinoma da próstata, sarcomas, tumores
de células renais, carcinomas do pulmão de não pequenas
células, carcinomas diferenciados da tiróide de origem
folicular, astrocitomas e ependimomas). Embora os tumores neuroendócrinos expressem os vários subtipos de
receptores da somatostatina, o sstr2 é o mais prevalente
e o que apresenta habitualmente maior densidade, sendo
fundamental que os análogos da somatostatina usados na
prática clínica apresentem elevada afinidade para este .subtipo11, 12, 13 A imagem da expressão selectiva de receptores da
somatostatina com 111In–Pentatreótido, tem sido considerado o Gold Standard no estudo de TNE gastro-entero-pancreáticos, existindo uma vasta e longa experiência (desde
1992) e boa disponibilidade, mas o seu custo é elevado e a
qualidade de imagem sub-óptima, devido às características
físicas do 111In.14, 15, 16
Os resultados da cintigrafia com 111In–Pentatreótido estão
dependentes da expressão pelo tumor e/ou pelas suas metástases, com suficiente densidade e homogeneidade, dos
subtipos de receptores da somatostatina reconhecidos pelo
octreótido.
A detecção de tumores neuroendócrinos é muitas vezes
difícil, sobretudo quando se utilizam técnicas morfológicas, atendendo às reduzidas dimensões, à grande variabilidade de localização e à frequente multifocalidade destes
tumores. A cintigrafia com 111In-Pentatreótido afirmou-se
como uma técnica de grande utilidade na detecção, estadiamento, planificação do tratamento e controlo evolutivo
dos tumores neuroendócrinos gastro-entero-pancreáticos e
também no paraganglioma e nos adenomas hipofisários.14, 15, 16
Em tumores neuroendócrinos gastrointestinais as suas sensibilidade e especificidade são da ordem dos 87%1.
Além do 111In, os análogos da SS podem igualmente ser radiomarcados por outros emissores gama como o 99mTc ou o
67
Ga, bem como por radionuclídeos emissores de positrões
como o 11C, 18F, 64Cu ou o 68Ga, todos eles com potencial aplicação em diagnóstico.
Nos últimos anos tem havido grandes progressos no desenvolvimento de novos radiofármacos marcados com emissores de positrões para estudo de tumores neuroendócrinos por PET. O 68Ga tem demonstrado ter uma grande
utilidade, devido às suas características radiofísicas, sendo
que o tempo de ½ vida de 67 minutos combina com a farmacocinética de muitos peptídeos análogos da somatostatina.
Outro dos factores determinantes na escolha do 68Ga, está
em que este radionuclídeo pode ser obtido através de um
gerador de 68Ge/68Ga, com matriz metálica (TiO2) ou resinosa, que pode ser usado durante pelo menos 12 meses.
No que respeita ao design da molécula peptídica a ser radiomarcada pelo 68Ga, existem já várias alternativas,
grande parte delas utilizando o quelato bifuncional DOTA
(1,4,7,10-tetraazacyclododecano-1,4,7,10-tetraacetic acid),
ao qual podemos ligar facilmente peptídeos ou outras biomoléculas (Tabela 3)18. Os análogos mais utilizados apresentam rápida acumulação nos tecidos com expressão de
receptores da somatostatina, obtendo-se elevadas concentrações nos tumores de uma forma precoce e, por outro
lado, a sua rápida clearance sanguínea contribui para uma
baixa dose de radiação aos doentes.
7
Dota-Péptídeo
DOTA-TATE
DOTA-TOC
DOTA-NOC
1
Estrutura Molecular
3
8
[DOTA-D-Phe -Tyr -Thr ]-octreotide
[DOTA-D-Phe1-Tyr3]-octreotide
[DOTA,1-Na3]-octreotide
Afinidade pelos sstr
sstr2
+++++
sstr5
+
sstr2
++++
sstr3
+
sstr5
sstr2
sstr3
++
+++++
++
sstr5
++++
Tabela 3: Peptídeos análogos do octreótido mais usados em Medicina
Nuclear-PET, sua fórmula estrutural e sua afinidade pelos subtipos de
receptores da somatostatina.
A imagem com análogos da somatostatina marcados com
emissores de positrões para estudos PET/CT é actualmente o procedimento de Medicina Nuclear de escolha
para os tumores neuroendócrinos, explorando a maior
resolução obtida com a PET relativamente às imagens de
Medicina Nuclear convencional e o co-registo com imagens
de CT, sendo considerado o novo Gold-Standard, com sensibilidade e especificidade superiores a 92% (considerando
globalmente os tumores neuroendócrinos, sem especificação por tipo de tumor).1, 12, 19-21
A sua aplicação será na localização do tumor primitivo e
estadiamento, no seguimento para detecção de doença residual, recorrência ou progressão, na determinação da expressão de receptores da somatostatina (sstr) nas diversas
lesões e quantificação dessa expressão (através da determinação do SUV – standardized uptake value) (os tumores
com expressão elevada de receptores são melhores candidatos para terapêutica com análogos da somatostatina),
selecção de doentes com doença irressecável / metastática
para PRRT (peptide receptor radionuclide therapy) e monitorização da resposta à terapêutica.12
Está também indicado na suspeita de meningioma, quando
existem dúvidas quanto à sua caracterização, nomeadamente quando se pretende diferenciar meningiomas de
lesões secundárias, podendo também servir como adjuvante na delineação de campos de radioterapia (IMRT – Intensity Modulated Radiation Therapy) ou como estudo prévio
à terapêutica destes tumores com análogos marcados com
emissores ß- (PRRT).12, 22, 23
Desde Maio de 2010 existe em Portugal a possibilidade
de realizar estudos PET com um radiofármaco com elevada afinidade pelos receptores 2, 3 e 5 da somatostatina.
A utilização deste marcador (ou outros similares como o
Gálio-68-DOTA–TATE ou Gálio-68-DOTA–TOC), com
marcação fácil através de um módulo de síntese (Tabela
4; Fig. 2) e disponibilidade imediata (estando quer o gerador 68Ge/68Ga quer os percursores peptídicos permanentemente disponíveis na radiofarmácia local, possibilitando
uma produção contínua e obviando assim a necessidade
de encomendar o fármaco especificamente e com antecedência para cada doente), permite a obtenção de acuidades
diagnósticas bastante superiores à cintigrafia com 111IPen-tatreótido, uma redução significativa de custos (menor
custo do radiofármaco), e maior comodidade para o doente
(exame completo em cerca de 2h versus 24h na cintigrafia com 111In–Pentatreótido) (Tabela 2). Este radiofármaco
apresenta graus variáveis de captação fisiológica a nível do
processo unciforme da cabeça do pâncreas, o que pode dificultar a detecção tumoral nesta localização. A preparação
do doente implica a suspensão da terapêutica com octreótido por 24 horas e, no caso das formulações de libertação
prolongada, a PET deve ser realizada no dia anterior à
próxima administração programada.
Figura 2: Módulo de Síntese da
Eckert & Ziegler para a Produção
de Peptídeos Marcados com 68Ga-,
111
In-, 177Lu- ou 90Y-DOTA, instalado
no Serviço de Medicina Nuclear
do IPO-Porto – Esquerda e centro
da imagem: módulo de síntese;
canto inferior esquerdo: gerador de
68
Ge/68Ga; direita (branco e azul):
sistema HPLC para controlo de
qualidade.
Tabela 4: Etapas na radiomarcação de 68Ga-DOTA-Peptídeos
através de Módulo de Síntese Semi-Automático
Nos primeiros 12 meses (Maio de 2010 a Maio de 2011) desde
a introdução desta técnica em Portugal, foram realizados
190 exames, sendo os motivos de realização mais frequentes
a pesquisa de tumor primitivo oculto, o estadiamento,
o restadiamento/seguimento e a avaliação da indicação
para PRRT (Serviço de Medicina Nuclear IPO-Porto - dados não publicados) (Fig. 3; Fig. 4).
Figura 3: PET/CT com 68Ga-DOTA-NOC: Identificação de tumor ileal (triangulação) e adenopatia justa-tumoral, em doente com
episódios de hematoquésias e antecedentes de carcinóide do mesentério 6 anos antes; Ac. 5HIAA e CgA normais.
Figura 4: PET/CT com 68Ga-DOTA-NOC: Identificação de recidiva tumoral (triangulação) em doente submetido a pancreatectomia caudal
e esplenectomia quatro anos antes por carcinoma neuroendócrino bem diferenciado; CgA elevada (187ng/mL).
PET com 18F-FDG
A PET com 18F-Fluorodesoxiglicose (FDG) tem assumido
um lugar de relevo em oncologia, no estadiamento inicial,
no restadiamento, na monitorização da resposta à terapêutica e no seguimento dos doentes, influenciando grandemente as decisões clínicas.
As células tumorais apresentam caracteristicamente uma
elevada taxa de glicólise em comparação com os tecidos
normais, devendo-se tal facto a uma hiperexpressão de
transportadores membranares de glicose e a um aumento
da actividade das enzimas envolvidas na via glicolítica.
No interior das células tumorais, a FDG substitui a glicose
como substrato bioquímico da hexoquinase, a primeira enzima da via glicolítica. A taxa com que a FDG se acumula
nas células tumorais e, subsequentemente, as imagens
obtidas, são uma expressão do grau de perfusão e metabolismo do tumor, correlacionando-se bem com a sua taxa de
crescimento e com o número de células tumorais viáveis.
Em geral a captação de 18F-FDG é tanto maior quanto mais
agressivo é o tumor. Os tumores neuroendócrinos não têm
habitualmente uma alta taxa glicolítica, tratando-se muitas
vezes de tumores bem diferenciados com progressão lenta,
pelo que a utilidade da 18F-FDG nestes tumores é limitada.24
Os tumores neuroendócrinos que têm captação intensa de
FDG são habitualmente tumores desdiferenciados (sendo
o exemplo paradigmático o carcinoma de pequenas células
do pulmão), com índice mitótico alto e actividade
Figura 5: PET/CT com 68Ga-DOTA-NOC e com 18F-FDG. Doente com
tumor primitivo pancreático (imagens superiores) e
metástases hepáticas (imagens inferiores) com fixação divergente dos
radiofármacos.
proliferativa elevada. A determinação do Ki-67 pode servir
de base para decidir quais os doentes que devem realizar
PET com 18F-FDG (tumores com Ki-67 > 20%) ou PET com
68
Ga-DOTA-NOC (Ki-67 < 20%)25, 26. No entanto, devemos
ter sempre presente a heterogeneidade destes tumores,
quer entre doentes diferentes, quer entre lesões diferentes
num mesmo doente27 (Fig. 5), podendo existir lesões com
fixação elevada de ambos os marcadores (Fig. 6). Por vezes
tumores bem diferenciados exibem elevada captação de 18FFDG (Fig. 7).
Figura 6: Metástases hepáticas (Ki 67 de 2 a 20%) de CNE primário desconhecido. Comparação da fixação de vários
radiofármacos, neste caso com ausência de fixação de 123I-MIBG e com boa fixação quer de 18F-FDG quer de 111In–
Pentatreótido e 68Ga-DOTA-NOC.
Figura 7: Comparação de cintigrafia com 111In–Pentatreótido e PET/CT com 18F-FDG: Doente com carcinoma neuroendócrino do recto, bem
diferenciado (Ki 67 de 2 a 5%). Tumor primitivo rectal com fixação de 18F-FDG (triangulação na imagem da direita) mas não de 111In–Pentatreótido
(triangulação na imagem inferior à esquerda) e fixação de ambos os radiofármacos, com boa intensidade, pelas metástases ganglionares.
os
PET com 18F-DOPA
A 18F-DOPA é um aminoácido radiomarcado dirigido à
via metabólica de síntese das catecolaminas. Encontra-se
disponível comercialmente e tem mostrado boa sensibilidade em feocromocitomas, paragangliomas carcinomas
medulares da tiróide e carcinomas neuroendócrinos gastrointestinais em que a sensibilidade é de 86%1 (embora
considerando separadamente os tumores carcinóides e
não carcinóides as sensibilidades sejam da ordem respectivamente de 93% e 25%).28-30 Apresenta, contudo, algumas
desvantagens relativamente ao 68Ga-DOTA-NOC: sensibilidade inferior, nomeadamente em tumores não produtores
de serotonina30, custo mais elevado, menor disponibilidade
(a sua síntese é efectuada em poucos centros) e não permite
avaliar a expressão pelo tumor de receptores da somatostatina.21
PET/CT no carcinoma
medular da tiróide
O carcinoma medular da tiróide (CMT) é um tumor raro,
correspondendo a cerca de 4% das neoplasias malignas da
tiróide. A tiroidectomia total (TT) é o tratamento electivo
nestes doentes, sendo o doseamento sérico de calcitonina
e do antigénio carcinoembrionário (CEA) os métodos laboratoriais de escolha no follow-up pós-cirúrgico31. Relativamente aos métodos de imagem, a ecografia cervical está
indicada na avaliação de todos os doentes com aumento
destes marcadores séricos31.
No entanto, a escolha do método de imagem mais eficaz
na avaliação de suspeita de doença sistémica (calcitonina
sérica >150pg/mL) tem constituído um desafio, tendo sido
avaliado o papel da PET/CT com 18F-FDG, 18F-DOPA e
68
Ga-DOTA peptídeos no estudo destes casos.32-36 Num estudo33 em que foram incluídos 26 doentes submetidos a TT
por CMT, a 18F-FDG PET/CT detectou doença numa percentagem maior de doentes (50%) comparativamente aos
métodos de imagem de Medicina Nuclear convencionais,
nomeadamente a cintigrafia com 111In–Pentatreótido (19%)
e a cintigrafia com 99mTc(V)-Ácido dimercaptosuccínico
(DMSA) (21%).
Apesar de não haver consenso relativamente ao papel da
PET/CT na avaliação destes doentes, nem relativamente
ao valor sérico de calcitonina que poderá constituir uma
indicação para um estudo PET/CT com FDG, existem indícios de que a sensibilidade deste estudo aumenta marcadamente com níveis de calcitonina sérica >1000pg/mL e de
que este poderá não ter utilidade acrescida em doentes com
níveis de calcitonina sérica baixos a moderados32.
Num estudo retrospectivo34 no qual foram incluídos 18
doentes com recidiva de CMT, foi comparada a acuidade do
estudo 18F-FDG-PET/CT com o estudo 68Ga-DOTATATEPET/ CT na detecção de doença recorrente, tendo sido
verificado que nenhum dos dois estudos consegue avaliar
completamente a extensão da doença, embora a PET/CT
com 18F-FDG possa identificar mais lesões. A sensibilidade
calculada neste estudo foi ligeiramente menor para o 68GaDOTATE do que para a 18F-FDG (72,2 vs 77,8%), sem significado estatístico. É, no entanto, importante salientar que a
PET/CT com 68Ga-DOTA peptídeos pode ter utilidade não
apenas na avaliação complementar destes casos, mas também na identificação de lesões com expressão de receptores
de somatostatina, que poderão beneficiar de tratamento
com análogos da somatostatina marcados com emissores
ß- terapêuticos (90Y ou 177Lu).34
Num estudo prospectivo com 21 doentes35 foi demonstrada
uma maior sensibilidade da 18F-DOPA na detecção de recidiva de CMT comparativamente a outros exames complementares de diagnóstico (18F-FDG-PET/CT, CT, RM
e 99mTc(V)-DMSA) e, em outro estudo retrospectivo36 foi
publicada uma sensibilidade e especificidade de 100% da
18
F-DOPA nos casos em que os valores de calcitonina eram
superiores a 150pg/mL, o limite a partir do qual as Guidelines de 2009 da American Thyroid Association31 recomendam a realização de estudos de imagem adicionais (além da
ecografia cervical), incluindo a 18F-DOPA PET/CT.
Em conclusão, a PET/CT poderá ter utilidade no follow-up
pós-cirúrgico de doentes com CMT e níveis séricos de calcitonina >150pg/mL, sendo, actualmente, a 18F-DOPA o radiofármaco mais promissor.
Terapêutica radiometabólica com peptídeos –
PRRT (peptide receptor radionuclide therapy)
Uma das estratégias terapêuticas disponíveis para os tumores neuroendócrinos avançados é o uso dos análogos da
somatostatina marcados com emissores ß-, como o 90Y e o
177
Lu, ou emissores de e- Auger como o 111In (Tabela 5).
Tabela 5: Características principais de alguns radionuclídeos usados
na terapêutica de tumores neuroendócrinos.
Ref: Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism
21, 111-129, 2007; AAPM Report 37, 1993; Physics in Nuclear Medicine, Cherry, Sorensen & Phelps 3rd ed, 2003.
O 111In-DTPA-octreotídeo mostrou alguma eficácia em
lesões pequenas, mas em lesões volumosas a eficácia diminui muito, pois os e- Auger têm curto poder de penetração nos tecidos (Tabela 5). Actualmente, tem mostrado
grande potencial o uso de emissores ß- com elevadas energias e maior alcance nos tecidos, como o 90Y e o 177Lu, que
formam complexos com os DOTA-Peptídeos (sobretudo
DOTA-TATE e DOTA-TOC) muito hidrófilos e estáveis.
Estes radiofármacos têm ainda a vantagem de poderem
ser sintetizados “in situ” através do mesmo módulo de
síntese semi-automático (Fig. 2) onde são sintetizados os
68
Ga-DOTA-peptídeos.
Uma das grandes vantagens do uso terapêutico destes
peptídeos reside no facto da sua captação estar directamente relacionada com a densidade de receptores da
somatostatina do tumor, que podemos avaliar com cintigrafia ou PET
14
com análogos da somatostatina marcados, o que pode
ajudar não só a definir os candidatos, mas também a prever
a resposta à terapêutica.
A elegibilidade do doente e a decisão de realização de terapêutica com análogos da somatostatina marcados deve ser
realizada em consulta multidisciplinar, sendo as indicações
genéricas os tumores neuroendócrinos (gastro-entero-pancreáticos, brônquicos, timomas, paragangliomas, feocromocitomas, metástases de TNE primário desconhecido,
carcinomas medulares da tiróide) e eventualmente outros
tumores com expressão de receptores da somatostatina
como os meningiomas ou os carcinomas papilar/folicular
da tiróide.37
Previamente ao tratamento deve ser efectuada pelo médico de Medicina Nuclear a avaliação do doente, incluindo:
• Avaliação clínica, devendo a expectativa de vida ser superior a 3 meses, com índice de Karnofski ≥50 / ECOG < 4.
Nas mulheres em idade fértil deve excluir-se gravidez ou lactação. Deve ser suspens a a terapêutica com análogos da
somatostatina por 1 a 3 dias no caso de análogos de curta acção e por 6 semanas no caso de formulações de libertação
prolongada.
• Avaliação da expressão de receptores: PET/CT com 68Ga-DOTA-NOC (ou similar); em alternativa cintigrafia com 111In–
Pentatreótido.
• Avaliação analítica: Hg >8 g/dL; leucócitos >2 G/L; plaquetas > 75G/L; creatinina < 1,7 mg/dL; bilirrubina total <3 vezes o
limite superior do normal e albumina > 30g/L.
• Avaliação da função renal: cintigrafia com 99mTc-MAG3 / 99mTc-DTPA; determinação da taxa de filtração glomerular
(GFR) pelo método Gates e/ou colheitas sanguíneas - 99mTc- DTPA/ 51Cr-EDTA. A GFR deve ser superior a 40mL/min e
deve excluir-se obstrução na fase de eliminação.
A administração do radiofármaco faz-se por via i.v. durante
15 a 30 minutos (Fig. 8).
A redução da toxicidade renal faz-se mediante a infusão
de aminoácidos (lisina e arginina) e, eventualmente, utilizando menor actividade por ciclo e maior número de ciclos.
A PRRT tem-se revelado uma modalidade terapêutica eficaz com diminuição dos sintomas e aumento da qualidade
de vida em 2/3 dos doentes, resposta objectiva em 20 a 50%
dos doentes, aumento significativo do tempo de vida livre
de progressão
de doença e aumento de vários anos na sobrevida em comparação com controlos históricos. Apresenta muito poucos
efeitos secundários, sobretudo quando comparada com as
alternativas terapêuticas disponíveis.
O risco de toxicidade renal grave é muito baixo ou praticamente inexistente com o 177Lu e um pouco mais pronunciado com o 90Y. A toxicidade hematológica grau 3 ou 4 é muito
rara.38, 39
Figura 8: PRRT - Protocolo terapêutico utilizado no IPO - Porto.
LAR-análogos da somatostatina de libertação prolongada;
SAR - análogos da somatostatina de acção curta. HG - hemograma e
plaquetas. BQ - bioquímica sérica. RF - radiofármaco. GFR - taxa de
filtração glomerular.
15
Conclusão
Aproveitando as características únicas dos tumores neuroendócrinos, nomeadamente a expressão de receptores
e vias metabólicas específicas, as técnicas de Medicina
Nuclear permitem a obtenção de imagens funcionais com
grande impacto nas decisões clínicas respeitantes aos
doentes com esta patologia.
A técnica de escolha na maioria dos TNE é actualmente a
PET com 68Ga-DOTA-NOC proporcionando elevada acuidade, seja pela visualização de tumores primários ocultos,
seja no estadiamento e restadiamento. Ao proporcionar ima
-gens da expressão dos receptores da somatostatina, quer
no tumor primário quer nas suas metástases, permitindo
quantificar essa expressão, a PET com 68Ga-DOTA-NOC
torna-se num exame fundamental para determinar a elegibilidade dos doentes para terapêutica com análogos da
somatostatina ou para terapêutica radiometabólica com
análogos da somatostatina marcados com radionuclídeos
emissores ß- PRRT (ex: 177Lu-DOTA-TATE e o 90Y-DOTATOC).
A cintigrafia com 123I/131I-MIBG mantém-se como exame
preferencial no estudo de neuroblastomas, feocromocitomas e paragangliomas, devendo ser realizada em todos os
tumores neuroendócrinos sempre que se considera eventual terapêutica com 131I-MIBG.
O papel da PET com FDG no estudo dos tumores neuroendócrinos é limitado, devendo ser reservada para tumores indiferenciados e/ou com elevado índice proliferativo.
A PET com 18F-DOPA ou a cintigrafia com 111In–Pentatreótido poderão ser utilizadas como alternativa à PET com 68GaDOTA-NOC, sempre que esta não está disponível.
Nos carcinomas medulares da tiróide a escolha do método
de imagem mais eficaz na avaliação de suspeita de doença
sistémica mantém-se um desafio, sendo que o radiofármaco PET mais promissor parece ser a 18F-DOPA.
A terapêutica com 131I-MIBG e com análogos da
somatostatina marcados com emissores ß- (PRRT) são modalidades terapêuticas eficazes e com muito poucos efeitos
secundários, sobretudo quando comparadas com as poucas alternativas disponíveis. A decisão da realização destes
tratamentos deve ser tomada em consulta multidisciplinar.
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