as novas evidências dos efeitos da aspirina em prevenção primária

“An aspirin a day
p the doctor away“
y“
keeps
Anis Rassi Junior, MD, PhD, FACP, FACC, FAHA
Diretor
Di
Científico,
Ci ífi
Anis
A i Rassi
R i Hospital
H
i l
Goiânia (GO) - BRASIL
e-mail: [email protected]
As Novas Evidências
ê
dos Efeitos da
Aspirina em Prevenção Primária Deverão
Mudar as Recomendações dos Guidelines?
NENHUM CONFLITO DE INTERESSES
Aspirina
p
• Um dos
d fármacos
fá
mais
i antigos
i
• Desenvolvida por um químico alemão (Dr. Felix Hoffman) em
1897 para tratar o reumatismo
i
de
d seu paii
• Patenteada pela Bayer em 1899
• Mais de 100 bilhões de comp. são consumidos anualmente
(equivalente a mais de 16 comp. por pessoa por ano)
• No que se refere à doença aterosclerótica, aprovada pelo FDA
para uso em prevenção secundária e primária (apenas para
pacientes
i
de
d alto
l risco)
i )
Antithrombotic Trialists’ Collaboration, 2002
Aspirina (ou outro antiplaquetário) em Prevenção Secundária
287 estudos randomizados: 135.000 pacientes
Benefit per 1000(SE):
Average duration:
P-value:
36(5)
27 m
<0.0001
38(5)
1m
<0.0001
20%
% of
Vascular
Events
36(6)
29 m
<0.000
1
9(3)
0.7 m
0.0009
22(3)
22 m
<0.0001
22%
A = Antiplatelet therapy
C=C
Controll
25%
30%
10%
A
C
13.5% 17.0%
0%
Prior MI
BMJ 2002;324:71-86
26%
11%
A
C
A
C
A
C
A
C
10.4% 14.2%
17.8% 21.4%
8.2% 9.1%
8.1% 10.2%
Acute MI
Prior
stroke/TIA
Acute
stroke
Other high
O
risk*
*unstable angina, stable angina, CABG, PTCA, HF
Efficacy of Aspirin at Various Doses in Reducing
V
Vascular
l E
Events*
t * iin Hi
High-Risk
h Ri k Patients
P ti t
Aspirin
(mg daily)
No. of
No
Trials
% Odds
Reduction
500-1500
34
19
160-325
19
26
75-150
12
32
<75
5
3
13
3
Any aspirin
65
23
*Vascular events included nonfatal MI, nonfatal
stroke, and death from vascular causes.
Adapted from Antithrombotic
Trialists’ Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.
0
Odds Ratio
0.5
Antiplatelet
Better
1.0
1.5
Antiplatelet
Worse
Treatment effect P<.0001
2.0
P VEN
PREV
NÇÃO
O PR
RIMÁ
ÁRIA
A
BENEFÍCIOS
X
RISCOS
IAM
AVCI
Sangramento gástrico
AVCH
•British Doctor`s Trial, 1988
•US Physicians Health Study, 1989
•Thrombosis Prevention Trial, 1998
•Hypertension Optimal Treatment Trial, 1998
•Primary Prevention Project, 2001
•Women’s Health Study, 2005
•Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin For Diabetes Trial
Trial, 2008
•Prevention Of Progression of Arterial Disease And Diabetes Trial, 2009
•Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis Trial, 2009
ASPIRINA
ECRs
Preferência
do
Paciente
MetaMetaanálises
á
Decisão
clínica
•American Heart Association
•American College of Cardiology
•American
A
i
Di b t Association
Diabetes
A
i ti
•European Society of Cardiology
•American College of Chest Physicians
•Joint British Societies
•US Preventive Services Task Force
•Scotitsh Intercollegiate Guidelines Network
•National Institute for Health and Clinical Excellence
Guidelines
em
Prevenção
Primária
•Antithrombotic Trialists‘ Collaboration
•US Preventive Services Task Force
•The Cochrane Collaboration
•Grupo de pesquisadores
Rassi 2010
Aspirina para Prevenção Primária em Homens
Physicians’ Health Study (AAS x Placebo)
Indivíduos randomizados
Follow-up, anos
interrompido
População de pacientes
22.071
5,0 (média)
Homens,
médicos,
aparentemente
sadios*
Variação de idade
40-84 anos
Sexo feminino, %
0
Dose de aspirina
p
325 mg em dias
alternados
Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research Group.
N Engl J Med. 1989;321:129-135.
Fatorial 2x2 (beta(beta-caroteno)
Aspirina reduziu em 44%
o risco
is d
de um primeiro
i i
IAM (P < 0,00001)
Redução
R
d ã no risco
i
f
foii
aparente apenas nos
pacientes com idade
 50 anos
Nenhum benefício da
aspirina em relação à
redução
ç de AVC e óbito
CV
* HAS = 12%; hipercolesterolemia = 8%; DM = 2%; Tabagismo (passado ou atual) = 50%;
história familiar para DCV = 13%
439,7/100.000/ano para 254,8/100.000/ano
0,43%/ano para 0,25%/ano
0,18%/ano; NNT = 100/0,18 = 555/ano
RRR:
RRR 44%
Aspirina para Prevenção Primária em Homens
British Doctor`s Trial (AAS x Controle - 2:1)
Indivíduos randomizados
Follow-up, anos
População de pacientes
5.139
5,6 (média)
Homens,
médicos,
aparentemente
sadios*
Variação de idade
19-90 anos
Sexo feminino, %
0
Dose de aspirina
p
500 mg/dia
g
Peto R et al. BMJ 1988;296:313-316
Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration. Lancet 2009;373:1849-60
Aspirina não foi capaz
de reduzir a incidência
de IAM,
IAM AVC e/ou
óbito cardiovascular
Redução
R
d ã d
de 10% na
mortalidade total com a
aspirina (p=NS)
Discrepância em
relação
l ã aos resultados
lt d
do estudo PHS
ESTUDO NEGATIVO
* HAS = 10%; DM = 2%; Tabagismo (passado ou atual) = 76%; angina = 2%; AIT = 3%
Aspirina para Prevenção Primária em Homens
Thrombosis Prevention Trial (AAS x Placebo)
Indivíduos randomizados
Follow-up, anos
População de pacientes
Fatorial 2x2 (warfarina)
5.499
6,7 (média)
Homens com
fatores de risco
para DAC*
p
Variação de idade
45-69 anos
Sexo feminino, %
0
Dose de aspirina
p
75 mg/dia
g
NNT=435/ano
Lancet 1998;351:233-41
Risco baseado nas seguintes variáveis: tabagismo,
tabagismo
hipertensão, história familiar de DAC prematura, IMC,
colesterol e fibrinogênio
NNT=370/ano
Aspirina para Prevenção Primária em Homens e Mulheres
Hypertension Optimal Treatment (AAS x Placebo)
Indivíduos
d duos randomizados
a do
ados
Follow-up, anos
18.790
8 90
3,8 (média)
População de pacientes
Ambos os
sexos e PAd
entre 100 e 115
mmHg
Variação de idade
50-80 anos
Sexo feminino, %
47
Dose de aspirina
75 mg/dia
Lancet 1998;351:1755-62
Fatorial 3x2 (3 níveis de redução de PAd)
Aspirina reduziu
d
em 15%
%
o risco de um evento CV
maior (P =0,03;
=0 03; NNT=63)
Aspirina reduziu em 36%
o risco de um IAM (P
=0,002; NNT=77)
Nenhum benefício da
aspirina em relação à
redução de AVC e óbito
CV
Análise de subgrupo de acordo com o sexo não realizada
Aspirina para Prevenção Primária em Homens e Mulheres
Primary Prevention Project
Indivíduos randomizados
Follow-up, anos
interrompido
(AAS x controle)
4.495
•CV death,
•Non-fatal MI
•Non-fatal
Non fatal stroke
3,6 (média)
Variação de idade
Homens e
mulheres, com
1 ou mais
fatores de
risco*
45-94 anos
Sexo feminino, %
57
Dose de aspirina
p
100 mg/dia
g
População de pacientes
Fatorial 2x2 (vitamina E)
NNT=450/ano
yrs
Lancet 2001;357:89-95
* HAS, hipercolesterolemia, DM, obesidade, história
familiar de DAC prematura, idade > 65 anos
Análise de subgrupo de acordo com o sexo não realizada
NNT=600/ano
yrs
2002
Aspirina na Prevenção Primária
de Eventos Cardiovasculares
Metanálise de 5 estudos:
British Male Doctors`Trial
Physicians`
hysicians`H
Health Study
Thrombosis Prevention Trial
Hypertension Optimal Treatment
Primary Prevention Project
Benefícios
•IAM
•Óbito coronário
•AVC total
•Óbito total
OR ((IC 95%))
0,72 (0,60(0,60-0,87)
0,87 (0,70(0,70-1,09)
1,02
1 02 (0
(0,85
(0,8585-1,23)
1 23)
0,93 (0,84(0,84-1,02)
Malefícios
•AVCH
•Hemorragia (GI)
Ann Intern Med 2002;136:161
1,4 (0,9(0,9-2,0)
1,7 (1,4(1,4-2,1)
Aspirina na Prevenção Primária
de Eventos Cardiovasculares
Emprego de Aspirina (75(75-500 mg) por 5 anos em 1.000 pacientes
Risco de DAC em 5 anos
BENEFÍCIOS E MALEFÍCIOS
-Mortalidade total
-Eventos coronarianos
-AVC isquêmico
-AVC hemorrágico
-Sangramento
g
maior (GI)
( )
1%
3%
5%
Sem efeito
1-4 prevenidos
Sem efeito
0-2 causados
2-4 causados
Sem efeito
4-12 prevenidos
Sem efeito
0-2 causados
2-4 causados
Sem efeito
6-20 prevenidos
Sem efeito
0-2 causados
2-4 causados
Ann Intern Med 2002;136:161
ou > 6% em 10 anos
• Dose 7575-160 mg daily.
• No distinction based on sex.
• Based
B
d on studies
di d
done primarily
i
il iin men, results
l may not apply
l equally
ll to women.
2005
Women's Health Study:
L
Low-Dose
D
A
Aspirin
i i in
i Primary
P i
Prevention
P
ti Trial
T i l
39 876 mulheres aparentemente sadias
39.876
sadias, idade  45 anos
Randomizado, duplo-cego, fatorial 2 x 2 (vitamina E)
Aspirina (dose baixa)
100 mg em dias alternados
n=19 934
n=19.934
Placebo
n=19.942
Desfechos (follow up médio 10,1
10 1 anos):
•Primário: combinação de óbito CV, IAM não-fatal e AVC não-fatal
•Secundários:
Secundários: óbito total
total, óbito CV
CV, IAM fatal e não-fatal
não fatal, AVC fatal e não
não-fatal
fatal, AVCI,
AVCI AVCH
Idade média: 55 ± 7 anos; Tabagismo atual = 13%; IMC médio = 26 ± 5; HAS = 26%;
dislipidemia = 29,5%; DM = 3%; história familiar de IAM = 13%; Framingham risco baixo (<
10% em 10 anos) = 96%; Framingham risco intermediário/alto (> 10% em 10 anos) = 4%
Ridker PM, et al. N Engl J Med. 2005;352:1293-304
Women's
Women
s
Health
Study
Desfecho
Primário:
-Óbito
Ó
CV
-IAM
IAM não
não-fatal
fatal
-AVC não-fatal
Ridker PM, et al.
N Engl J Med. 2005;352:1293-304
AAS
2 4%
2,4%
Pcb
2
2,6%
6%
9%
HR = 0,91;
0 91; IC 95%: 0
0,80-1,03
80-1 03
NNT=444
NNT=392
NNT ~ 48
2006
2009
Pacientes de Alto Risco
(risco > 20% em 10 anos)
1. DAC estabelecida
2. Outras formas clínicas de aterosclerose
- doença arterial periférica
- doença arterial carotídea sintomática
- aneurisma de aorta abdominal
3. Diabetes mellitus
20 em cada 100 pacientes irão desenvolver DAC ou sofrer
um evento coronariano recorrente ((angina,
g
, IAM ou óbito))
nos próximos 10 anos
AHA/ACC/ADA 2008: Cardiovascular risk
reduction in asymptomatic diabetes
Target
A1C
BP (mm Hg)
Lipids
(mg/dL)
LDL-C
HDL-C
TG
<7%
<130/<80
<100 (<70 optional)
>40 men, >50 women
<150
Recommendations
<6% if possible without inducing
hypoglycemia
ACEI or ARB in BP-lowering
regimen
g
Statin for all (to lower LDL 30% 40%) exceptt if age < 40 yr, no CV
40%),
risk factor and lipids already at
expected target
• ASA: all, except if age < 40 yr and no CV risk factor
• ACEI: age > 40 yr with another CV risk factor
Estudos Recentes (Prevenção Primária)
com a Aspirina em Pacientes Diabéticos
DM II
JPAD
DM I e II
POPADAD
HR, 0.98 (95% CI, 0.76-1.26)
HR, 1.23 (95% CI, 0.79-1.93)
2.539 japoneses (45% mulheres); idade: 30-85a
AAS (81-100 mg/dia) x controle
Seguimento médio: 4,4 anos
Desfecho primário: DAC fatal ou não-fatal, AVC
fatal ou não-fatal, doença arterial periférica
10% de
d abandono
b d
(grupo
(
AAS)
Pacientes com idade>65a: AAS superior (HR:0,68)
Ogawa H et al. JAMA 2008;300:2134-2141
1.276 pacientes (56% mulheres); idade > 40a e
índice tornozelo-braquial (ITB) < 0,99
AAS (100 mg/dia) x placebo; fatorial 2x2 (AOx)
Seguimento médio: 6,7 anos
Desfecho primário: eventos CV combinados;
óbito coronário ou AVC
50% de abandono (grupo AAS)
Belch J et al. BMJ 2008;337:a1840
2009
BMJ. 2009 Nov 6;339:b4531
Aspirin for primary prevention
of cardiovascular events in
p pl with
people
ith di
diabetes:
b t s: metam t
analysis of randomised
controlled trials
BMJ. 2009 Nov 6;339:b4531
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(2010)
Diabetes Care 2010; 33:1395
33:1395-1402
1402
Circulation 2010;121;2694-2701
J Am Coll Cardiol 2010; 55:2878-2886
Recomendações para o Uso de Aspirina em Pacientes
ç Primária ((ADA/ACC/AHA 2010))
Diabéticos: Prevenção
Dose de AAS:
75 a 162 mg/d
1 ou mais
fatores de risco*
risco
Nenhum
fator de risco*
risco
IIa (nível B)
IIb (nível C)
Risco de DCV
em 10a > 10%
Risco de DCV
em 10a: 5-10%
IIb (nível C)
III (nível C)
Risco de DCV
em 10a: 5-10%
Risco de DCV
em 10a < 5%
Idade > 50 anos
HOMENS
Idade < 50 anos
MULHERES: ponto de corte para a idade = 60 anos
Desde q
que não haja
j risco  de sangramento:
g
-História prévia de sangramento GI
-História prévia de úlcera péptica
-Uso concomitante de AC oral, AINE etc
OBS: em caso de abandono de tabagismo,
controle adequado de PA e/ou uso de estatina,
adição de AAS pode ser desnecessária
*FATORES DE RISCO:
•Tabagismo
•HAS
Dislipidemia
•Dislipidemia
•História familiar de DCV precoce
•Albuminúria
ACCEPT-D (n=5.170)
Trials 2007, 8:21
JPPP
A
N
D
A
M
E
N
T
E
O
M
PREVENÇÃO
PRIMÁRIA
DM
PROBE
ASCEND http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00135226
N=10.000, DM 1 ou 2, homens ou mulheres
Idade > 40 anos, sem história de DCV
Randomizado, 2x2, AAS (100 mg/dia) e ácido
graxo ômega-3
ô
3 (1
(1g/dia)
/di ) vs placebo
l
b
Desfecho primário: óbito vascular, AVC, IAM
Seguimento: 5 anos
E
S
T
U
D
O
S
Am Heart J 2010;159:361-369
JACC 2008;18:1502
Administração de fármacos
gastro-protetores (ant. dos
receptores H2 ou inib
inib. da bomba
de prótons) reduz o risco de
sangramento GI em pacientes
em uso de aspirina
p
Risco de sangramento GI com o da dose de AAS
Preparações tamponadas ou de liberação entérica
não estão associadas a um menor sangramento GI
Suspender AAS profilática (por 7 dias) antes de
procedimentos cirúrgicos
p
g
com qualquer
q q
potencial
p
de
sangramento
Após tratamento endoscópico de sangramento GI,
uso de AAS associado à droga gastro
gastro-protetora
protetora é
superior à troca pelo clopidogrel, no que se refere à
prevenção de novo sangramento
CONCLUSÕES
Em prevenção secundária (pacientes com doença aterosclerótica
coronária ou cerebral), uso de AAS é inquestionável.
Em diabéticos (sem doença aterosclerótica comprovada) uso
indiscriminado de AAS não é recomendado. Seguir orientações
das últimas diretrizes americanas (ADA/AHA/CCF 2010)
Homens (idade entre 45 e 79 anos) e alto risco para doença
aterosclerótica coronária (> 20 % em 10 anos – escore de risco
de Framingham), AAS geralmente indicado
Mulheres (idade entre 55 e 79 anos) e alto risco para doença
aterosclerótica cerebral (> 20% em 10 anos – escore de risco
para AVC), AAS pode ser considerado
Pacientes de risco intermediário (significância estatística, mas
irrelevância clínica) – NNT proibitivo