OBJETIVOS DA APRESENTAÇÃO

04/06/2012
DPOC
Aplicabilidade Prática no Manejo e
Mensuração da Inflamação na DPOC
Emilio Pizzichini
NUPAIVA Asthma Research Center
Hospital Universitário da UFSC
Florianópolis, Santa Catarina, BRASIL
20 de Abril, 2012 – 11:20 hs.
OBJETIVOS DA APRESENTAÇÃO
Resumir
o
estado
atual
da
fenotipagem na DPOC usando a
inflamometria
como
domínio
principal.
Definição / Importância
Uso na DPOC (Estável / Exacerbação)
Nas Doenças das Vias Aéreas (DPOC,
Asma) os Sintomas são inespecíficos……
Sintomas
Limitação
Embora
Variável
no
Fluxo Aéreo
Limitação
a DPOC
seja uma doença
Inflamação
Crônica no
Fluxo Aéreo
inflamatória nós seguimos os pacientes
utilizando apenas
marcadores indiretos da
Hiperresponsividade
das Vias Aéreas
inflamação!
Hargreave FE. Eur Respir J 2006; 28: 264–
264–7
1
04/06/2012
Métodos para avaliar o componente
inflamatório na DPOC
Sangue
Broncoscopia (BAL –
biópsias)
Escarro induzido
Breath condensate
Eletronic nose
HRCT
Inflamometria na Prática
Clínica!
Freddy Hargreave
Inflamação na DPOC
Non-Eos
Eos
100
100
75
10
50
1.0
25
0.1
Neutrófilos, %
Eosinófilos, %
Estável
0
Controles
Asma Fumantes
DPOC
Adaptado de Pizzichini et al, JACI, 1996
2
04/06/2012
Normal
Bronquite do fumante
Br Eosinofílica
Br NãoNão-eosinofílica
FENÓTIPO CLÍNICO
… é um atributo único ou combinado da doença que
caracteriza diferenças entre indivíduos com DPOC e se
traduz
em
desfechos
clinicamente
importantes
(sintomas, exacerbações, resposta ao tratamento,
taxa de progressão ou óbito)
DPOC vs FENÓTIPOS
3
04/06/2012
Fenótipos
Desfechos
Inflamatórios
Temporários
Genetica
Ambientais
Permanentes
Adquiridos
Disponível
na
Prática Clínica
Sintomas
Desfechos fisiológicos (limitação ao fluxo de ar)
O Paradigma do Futuro: Os 4 P’
P’s
Transformar a Medicina Curativa em Preventiva
Preditiva
Personalizada
Preventiva
Participativa
Era da Medicina de Precisão
DPOC ESTÁVEL
4
04/06/2012
ECLIPSE: Características
Alocação dos
participantes
3290 Subjects were recruited
544 (16%) Subjects were excluded
2 lost to followfollow-up
10 protocol violation
16 subjects withdrew consent
445 Did not fulfil entry criteria
2 Non
Non--compliance
69 Other
Exacerbações
Inflamação
2164 COPD
subjects* (COPD)
337 Smoking
controls (SC)
245 NonNon-smoking
controls (NSC)
2 GOLD Category I
954 GOLD
911 GOLD
Category II
Category III
*One subject had a confirmed diagnosis of COPD but could not be
assigned to a GOLD Category
296 GOLD Category
IV
Agusti et al. Resp Res 2010
ECLIPSE Baseline data
HX Exac: melhor preditor isolado de futuras exacerbações
Year 1
Year 3
Year 2
Exacerbations in the following year
0 20 40 60 80 100
Patients with no exacerbation
Patients with 1 exacerbation
Patients with ≥2 exacerbations
0 20 40 60 80 100
0
20 40 60 80 100
Percent
0
20 40 60 80 100
0
20 40 60 80 100
0
20 40 60 80 100
0
20 40 60 80 100
23%
6%
2%
6%
3%
2%
2%
2%
1%
5%
3%
1%
0
0
20 40 60 80 100
Percent
20 40 60 80 100
Percent
3%
2%
2%
2%
2%
3%
2%
1%
1%
0 20 40 60 80 100
N=1679 patients who
completed the 33-year study
The percentages at right denote the proportions of all
patients with no exacerbations, one exacerbation, or two
or more exacerbations
0 20 40 60 80 100
0
20 40 60 80
Percent
100
Hurst et al. N Engl J Med 2010
0
2%
2%
3%
1%
4%
12%
20 40 60 80 100
O exacerbador frequente representa um fenótipo
estável na DPOC – independe da gravidade
A proporção de participantes que apresenta > 2 exacerbações aumenta ano a ano.
A população estável fornece dados para o entendimento da causa do fenótipo.
≥2
Exacerb./Yr
>=2
ex/a
1>
Exacerb./Yr
1 ex/a
00
Exacerb./Yr
ex/a
100%
23
79
63
80%
778
117
60%
409
40%
210
296
20%
492
0%
Year 1
Ano 1
ECLIPSE 3 year data
Year 2
Ano 2
Year 3
Ano 3
Hurst et al. N Engl J Med 2010
5
04/06/2012
Mortalidade vs Inflammatory
Biomarkers (ECLIPSE)
Idade
BODE
Hospitalizações
IL
IL--6
Neutrófilos sangue
PCR
Fibrinogênio
Este paper demonstrou que a adição de um painel de
Proteina D surfactante
biomarcadores
aos
desfechos
clínicos
aumenta
a
B et all. AJRCCM
capacidade de prever Celli
a mortalidade
. 2012; in press.
Efeito dos esteróides orais no perfil
inflamatório do escarro induzido da DPOC
64±
64
±5.1 anos;
Paciente DPOC (n = 8);
VEF1 = 48% previsto
80
VEF1=1.20 L
VEF1=1.27 L
VEF1=1.30 L
60
Macrófagos
TCC
(% total) 40
Neutrófiloss
Eosinófilos
20
0
Basal
Placebo
Prednisolona
(30 mg daily x 14 d)
Keatings et al, Am J Resp Crit Care Med 1997
% dos pacientes com DPOC estável com
eosinofilia no escarro ( >3%)
100
DPOC Estável
75
%
50
25
0
Pizzichini
Brightling
Leigh
1998
2000
2007
6
04/06/2012
Quality of life, score
Quality of life, score
Efeito da Prednisona em pacientes com DPOC
25
3%
< 3%
20
15
0.6
0.4
0.2
0.0
0.25
VEF1
1.3
VEF1
0.8
1.2
1.1
0.20
0.15
0.10
0.05
0.00
1.0
-0.05
Basal
< 1.3
Placebo Prednisona
1.3 - 4.5
> 4.5
Eosinófilos no escarro %
Pizzichini E et al. AJRCCM 1998; 158:1511158:1511-17.
Brightling CD et al. Lancet 2000; 356:1480356:1480-5.
Eosinófilos no escarro, %
Efeito dos CI na bronquite eosinofilica
15
Eosinofílicos
10
NãoNão-eosinofílicos
5
*
Estes achados foram acompanhados por:
*
0
Melhora significativa
no
VEF1 pós
pós--BDPrednisona
(Eos)
Basal
Placebo Budesonida
Leigh R et al.da
ERJ;HRQL
2006; 26:126:1-–
8. CRQ (Eos)
Melhora
∆ Escore de Dispnéia
∆ no Escore de Dispnéia do CRQ
**
1.0
**
0.75
0.50
0.25
Eosinofílicos
NãoNão-eosinofílicos
0
Placebo
Budesonida
Prednisona
Leigh R et al. ERJ; 2006; 26:126:1-8.
7
04/06/2012
Efeitos do controle da eosinofilia do escarro
e exacerbações graves da DPOC
Admissões (número)
Siva 20
2007 Eur Respir J
Tradicional n=20
Menos exacerbações graves
Menos admissões
15
hospitalares
10
Mesma dose de esteróides
Escarro n=8*
5
Em pacientes com DPOC moderadomoderado-grave e
0
*p=0.037
estáveis
eosinofílica é
0 almejando
2
4
6
8a inflamação
12
Tempo (meses)
capaz de discriminar respondedores
CI!
Siva et aos
al. ERJ
2007
DPOC EXACERBADA
Biologic Clusters vs Exacerbations
N = 145 pacientes
182 exacerbações
86 pacientes
Blood
IL-1B
Bl CXCL10
Bafadhel etSp
al.IL
AJRCCM
184: Eos
662-71; 2011.
662-
Bactéria
Eosinófilos
Vírus
Pauciinflamatória
8
04/06/2012
Exacerbação Eosinofílica
Prednisona para exacerbações da DPOC?
Eosinofilia sérica para
direcionar o tratamento
com corticosteróides na
exacerbação da DPOC:
Um ensaio randomizado
e placebo controlado
AJRCCM in press: Online
Em 23 de março 2012.
Efeito da Prednisona no CRQ e VEF1
Braço Eos Sg
Braço Standardt
Qualidade de Vida (CRQ)
VEF1
AJRCCM in press: Online
Em 23 de março 2012.
9
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RCT em eos no sangue e DPOC
A identificação de fenótipos tratamento
responsivos das exacerbações da DPOC
reforça a heterogeneidade que existe na DPOC
e pode evitar prejuízos adicionais neste grupo
já vulnerável de indivíduos . A generalização
destes achados precisa ser investigada
Conclusões
A inflamação das vias aéreas na DPOC é
heterogênea e clusters de respondedores
são observáveis.
A determinação do padrão inflamatório é
importante para personalizar, predizer,
prevenir e participar o cuidado da saúde
respiratória..
respiratória
Manejo fenótipo
fenótipo--específico será importante
na melhor avaliação e uso de novos
tratamentos..
tratamentos
“ Lord Kelvin, 1891
10