Neurofibromatose Perspetiva de um neurocirurgião

Neurofibromatose
perspetiva de um neurocirurgião
José Miguens
Serviço de Neurocirurgia HSM – CHLN
Neurofibromatose
1882 – Frederick von Recklingausen
Coexistência de alterações cutâneas e do sistema nervoso (tecidos com origem comum, ectodérmica)
Facomatoses
Neurofibromatose – identificação de patologias distintas:
• Neurofibromatose 1 (NF 1)
• Neurofibromatose 2 (NF 2)
• Schwannomatose
Neurofibromatose
Predisposição para tumores com origem nas células de Schwann – neurofibromas, schwannomas
Predisposição (menor) para outros tumores, benignos e malignos
Origem em alterações genéticas especificas – ausência de genes supressores tumorais
• NF-1 – mutação cromossoma 17q11.2 (codifica Neurofibromina)
• NF-2 – mutação cromossoma 22q11.2 (codifica Merlina)
• Schwannomatose – mal definida, mutação genes SMARCB 1, LZTR 1, cromossoma 22
Afeção = ausência congénita de 1 alelo; se houver perda do 2º alelo > tumor
Diagnóstico de NF
Definição de risco para patologias associadas
• Diagnóstico e orientação precoces
• Avaliação multidisciplinar
• Aconselhamento genético
Definição prognóstica
Orientação terapêutica especifica
• Patologias com evolução e resposta a tratamento diferentes de quando não associadas a NF
Neurofibromatose 1
Incidência: 1/3000 – 1/4000 (Portugal: 2500-3500 afetados ?)
Transmissão autossómica dominante
50% dos casos – novas mutações
Mutação cromossoma 17q11.2 (codifica proteína Neurofibromina)
Expressão fenotípica muito variável
Aumento progressivo de alterações ao longo da vida – diagnóstico inicial difícil na ausência de
história familiar
Little et al, Pediatric Ann, 2015
Neurofibromatose 1
Expressão fenotípica muito variável, mesmo entre gémeos monozigóticos
• Extensão de deleções dos genes? genes modificadores ?
Correlação genótipo-fenótipo limitada
Formas segmentares: alterações limitadas a um segmento do corpo – 5% dos doentes
• Resultante de mosaicismo, por mutações tardias durante desenvolvimento embrionário
Neurofibromatose 2
Incidência: 1/25000 (Evans et al, Otol Neurol, 2005) – Portugal: 200-400 ?
Transmissão autossómica dominante
Mutação cromossoma 22q12 (codifica proteína Merlina)
Expressão fenotípica variável, correlação genótipo-fenótipo muito reduzida
Wang et al, Orthopedics, 2010
Schwanomatose
Descrição inicial: Niimura, 1973 (“NF 3”)
Prevalência: 1:40000 (Plotkin et alt, Am J Med Genet, 2014)
Schwannomas múltiplos em nervos cranianos, espinhais e periféricos na ausência de schwannomas
do acústico bilaterais
Dor crónica, alterações da sensibilidade (disestesias, parestesias) e força
Formas segmentares (1/3 casos), limitada a uma parte do corpo
Origem genética mal definida – genes SMARCB1, LZTR 1,cromossoma 22
(alteração não constante, casos familiares raros, mosaicismo possivelmente frequente)
Neurofibromatose 1 – alterações sistémicas
Alterações cutâneas – manchas, efélides
Alterações esqueléticas
Displasia ossos longos – deformação tíbia / fraturas patológicas
Deformação do crânio – displasia do esfenoide
Deformações da coluna
• Escoliose
• Deformações corpos vertebrais
• Alargamento canal raquidiano e espaços durais
Hipertrofia segmentar de parte do corpo
Neurofibromatose 1 – alterações sistémicas
Neurofibromatose 1 – alterações sistémicas
Neurofibromatose 1- Alterações sistémicas
Alterações endócrinas – independentes de lesões hipotalâmicas
• Puberdade precoce
• Défice hormona do crescimento
Risco aumentado de tumores sistémicos – leucemia, linfoma não Hodgkin, melanoma,
feocromocitoma, rabdomiossarcoma, adenocarcinoma da ampola de Vater
Neurofibromatose 1 – alterações neurais
1 – Áreas focais encefálicas de alteração de sinal em RM – “Unidentified bright objects – UBOs”
2 – Gliomas opto-quiasmáticos
3 – Gliomas cerebrais e cerebelosos
4 – Gliomas do tronco cerebral
5 – Neurofibromas
6 – Tumores malignos das bainhas dos nervos periféricos
Neurofibromatose 1 – alterações neurais
Áreas focais de alteração de sinal em RM – “Unidentified bright objects – UBOs”
Neurofibromatose 1 – alterações neurais
Áreas focais de alteração de sinal em RM – “Unidentified bright objects – UBOs”
Hipersinal nas ponderações RM com Tlongo (T2, Flair)
• 60-80 % dos afetados
• Solitárias, múltiplas ou confluentes
• Sem efeito massa, sem captação contraste
• Aumento no inicio da infância, regressão posterior, evolução flutuante
• Correlação com défices aprendizagem – discutível (Hachon, Brain Dev, 2011)
• Sem relação com desenvolvimento tumores (Szudek, J Pediatr Neurol, 2002)
Natureza – alterações mielinização? hamartomas?
Neurofibromatose 1 – alterações neurais
Gliomas do nervo óptico
15% dos afetados
Várias lesões características:
• Espessamento nervo (hiperplasia? glioma?)
• Alargamento globular do nervo – por xs alterações sinal ao longo do nervo e quiasma
Evolução mais lenta do que em lesões não associadas a NF
• Défice visual ausente ou ligeiro > vigilância – oftalmológica (OCT) e imagiológica
• Défice visual significativo > tratamento
Neurofibromatose 1 – alterações neurais
Gliomas do nervo óptico
Lesões volumosas envolvendo nervos, quiasma e hipotálamo
• Evolução mais lenta que em tumores não associados a NF1 (Deliganis et al, Neurosurgery, 1996)
• Défice visual habitual (por xs muito grave)
• Indicação para tratamento
Diagnóstico frequentemente tardio em crianças < 4-5 anos – défice visual grave
Neurofibromatose 1 – alterações neurais
Gliomas do nervo óptico – tratamento
Cirurgia – indicações limitadas:
Remoção de gliomas limitados a um nervo (intraorbitários), volumosos, com proptose e défice visual
marcado – muito raros (normalmente extensão ao quiasma em RM)
Remoção parcial de tumores volumosos – beneficio discutível, riscos
Confirmação diagnóstica – habitualmente dispensável, mas podendo ser útil para caracterização de
alterações genéticas
Tratamento de complicações – hidrocefalia (colocação de válvula ventrículo-peritoneal)
Neurofibromatose 1 – alterações neurais
Gliomas do nervo óptico – tratamento de hidrocefalia (derivação ventrículo-peritoneal)
Neurofibromatose 1 – alterações neurais
Gliomas do nervo óptico – tratamento
Quimioterapia – modalidade primária (+ < 5-10 anos)
• Diminuição ou estabilização em 75-100%
• Resultados melhores em crianças com NF 1 (Ater et al, J Clin Oncol, 2012)
Terapêuticas biológicas
Bevacizumab (Avery et al, JAMA Ophtalmol, 2014)
Interferão α
Neurofibromatose 1 – alterações neurais
Gliomas do nervo óptico – tratamento
Radioterapia
Eficácia
Riscos significativos:
• Défices cognitivos e endocrinológicos
• Neoplasias secundárias
• Vasculopatias (síndrome de moyamoya)
Terapêutica de recurso
Neurofibromatose 1 – alterações neurais
Gliomas cerebrais e cerebelosos
Maioria gliomas benignos (“de baixo grau de malignidade”), fibrilhares, grau II OMS
• Lesões circunscritas, hipointensas T1, hiperintensas T2, com captação de contraste variável
Terapêutica primária – cirurgia
Remoção completa > habitualmente curativa
Remoção subtotal > vigilância ? QT ?
QT – resposta superior a crianças sem NF 1 (Ater et al, Cancer, 2016)
> RT – risco malignização? Tumores secundários ? > Radiocirurgia ??
Neurofibromatose 1 – alterações neurais
Gliomas cerebrais e cerebelosos
Gliomas malignos
Incidência 5x superior a geral ? (Korf, Oncologist, 2000)
• Orientação similar a tumores não associados a NF
• Remoção cirúrgica máxima + RT (> 3 anos) + QT
Número limitado de casos reportados – 12 até 2010 ? (Huttner et al, Pediatr Blood Cancer, 2010)
Características patológicas indicando agressividade
Relação com RT prévia?
Prognóstico desfavorável – semelhante a gliomas não associados a NF ??
Neurofibromatose 1- Alterações neurais
Gliomas do tronco cerebral
Distintos dos não associadas a NF:
Lesões difusas
Hipersinal Tlongo, com efeito de massa
Possível associação a alterações neurológicas
Evolução habitualmente indolente (distinta de gliomas difusos do tronco sem NF)
Neurofibromatose 1- Alterações neurais
Gliomas do tronco cerebral
Lesões difusas – Gliomas ? UBOs ?
• Regressão espontânea reportada
• Bons resultados de “tratamento”…
Orientação conservadora:
• Vigilância clínica e imagiológica
• Biopsia e tratamento se progressão
Neurofibromatose 1- Alterações neurais
Gliomas do tronco cerebral
Tumores focais nodulares
• Bem delimitados, captação contraste variável, possível componente quístico, por xs exofiticos
• Frequentemente gliomas benignos – astrocitomas pilocíticos (grau I OMS), gangliogliomas, por xs
características anaplásicas
• Evolução variável – estabilidade / crescimento lento / regressão espontânea
• Resposta limitada a QT / RT
• Indicação cirúrgica – remoção total curativa
Neurofibromatose 1 – alterações neurais
Gliomas do tronco cerebral focais nodulares
Neurofibromatose 1 – alterações neurais
Gliomas do tronco cerebral focais nodulares
Neurofibromatose 1 – alterações neurais
Gliomas do tronco cerebral
Gliomas periaquedutais
• Espessamento lâmina quadrigémea com estenose aqueduto Sylvius > hidrocefalia
• Evolução indolente com progressão rara
Indicação para tratamento de hidrocefalia
 Ventriculostomia endoscópica IIIº ventrículo
 Derivação ventrículo-peritoneal
Sem indicação para biópsia ou tratamento da lesão, excepto se progressão
Neurofibromatose 1 – alterações neurais
Gliomas do tronco cerebral periaquedutais
Neurofibromatose 1 – alterações neurais
Gliomas do tronco cerebral periaquedutais
Neurofibromatose 1 – alterações neurais
Neurofibromas
Crescimento em nervos paraespinhais ou periféricos
• Fusiformes – crescimento circunscrito
• Plexiformes – envolvimento difuso de vários nervos
Localização:
• Subcutâneos
• Espinhais/paraespinhais
• Craniofaciais
• Viscerais
Neurofibromatose 1 – alterações neurais
Neurofibromas espinhais / paraespinhais
Remoção de lesões intracanalares se compressão medular ou crescimento progressivo
• Por xs necessária resseção de raiz envolvida – monitorização neurofisiológica intra-operatória
Lesões paravertebrais > vigilância posterior – risco de escoliose progressiva
Neurofibromatose 1- Alterações neurais
Neurofibromas plexiformes
Tratamento – cirurgia
Origem a partir de vários feixes nervosos, difícil remoção sem sacrifício de nervos > compromisso
funcional
Remoção “total” difícil / impossível, e implicando défices mesmo com enxertos nervosos
Utilidade de monitorização neurofisiológica intraoperatória
Terapêuticas adjuvantes “clássicas” (RT / QT) ineficazes
Neurofibromatose 1 – alterações neurais
Neurofibromas plexiformes
Orientação:
Vigilância clínica e imagiológica
Tratamento se défices neurológicos em agravamento ou aumento lesional
• Remoções cirúrgicas parciais tentando preservação nervos (monitorização)
Remoções subtotais > vigilância
Malignização – aumento rápido, dor, sinais inflamatórios > tratamento multidisciplinar
Neurofibromatose 1 – alterações neurais
Neurofibromas plexiformes
Comportamento variável, por xs indolente, regressão na idade adulta
Neurofibromatose 1 – alterações neurais
Neurofibromas plexiformes
Indicação para vigilância, remoções parciais
Tratamento ativo só se alterações neurológicas progressivas
Terapêuticas biológicas – Tipifarnib, sirolimus, imatinib, interferon-α-2b, selumetinib
Neurofibromatose 1 – alterações neurais
Tumores malignos da bainha dos nervos periféricos (Malignant Peripheral Nerve Sheath
Tumors – MPNST)
Sarcomas malignos com origem num nervo periférico, num neurofibroma prévio e/ou com
diferenciação em células de Schwann (antes schwannoma maligno, neurofibrosarcoma, sarcoma
neurogénico)
50 % em afetados com NF-1
Ocorrem em 1-2% dos doentes com NF-1; 10% risco ao longo da vida ?
(Evans et al, J Med Genet, 2002)
Neurofibromatose 1 – alterações neurais
Tumores malignos da bainha dos nervos periféricos (Malignant Peripheral Nerve Sheath
Tumors – MPNST)
Sobrevidas a 5 anos: 16-52%
Prognóstico reservado, muito dependente de possibilidade de remoção cirúrgica total (“margens
livres”)
Pior prognóstico em NF 1 ? (Watson et al, J Neurosurg, 2016)
Tratamento multimodal – cirurgia, RT, QT, idealmente em “Centro de sarcomas”
Wang et al, Orthopedics, 2010
Neurofibromatose 2
Tumores bilaterais do VIIIº nervo craniano – Neurinomas do acústico / vestibulares
AP – schwannomas / neurilemomas
Frequentemente sintomáticos na idade adulta; quando sintomáticos na infância – curso mais
agressivo
Alterações sistémicas: cataratas subcapsulares posteriores (85 % afetados), agravamento com idade
Neurofibromatose 2
Neurinomas do acústico
Tendência para aumento progressivo (média: 1-1,8 mm/ano Ø) (Peyre et al, Neurosurgery 2013)
Tendência para perda da audição – 16% dos d./ 3 a (Plotkin et al, Otol Neurotol, 2014)
Evolução muito variável caso a caso
Pior prognóstico: menor idade, maior volume inicial, lesões espinhais (Li et al, Acta Neurocir, 2015)
Fenótipos “clássicos” – Wishart (agressivo), Feiling-Gardner (indolente)
Correlação genótipo-fenótipo limitada
Neurofibromatose 2
Neurinomas do acústico
Orientação terapêutica controversa
Lesões volumosas com compressão do tronco cerebral > Indicação cirúrgica
Lesões pequenas assintomáticas??
• Intervenção precoce – cirurgia / radiocirurgia tentando preservação da função ?
• Vigilância até inicio de agravamento ?
Tratar a maior lesão ? Tratar a menor tentando preservar função ?
Neurofibromatose 2
Neurinomas do acústico – tratamento
Cirurgia
• Preservação da audição – 0-20%
• Lesão do nervo facial – 10-50 %
Muito dependente do cirurgião
Resultados piores em NF 2 – tumor mais aderente e infiltrando entre fascículos nervosos
Possibilidade de cirurgia “conservadora”, deixando resíduo de tumor aderente ao nervo
Controlo local mais baixo em NF 2 – 0% (Kim et al, Neurosurg
Rev, 2016)
Neurofibromatose 2
Neurinomas do acústico – tratamento
Radiocirurgia
Controlo lesional – 75-85% (Sun et al, J Neurosurg, 2014, Kim et al, Neurosurg Rev, 2016)
Preservação da audição – 32-60% (Sun et al, J Neurosurg, 2014)
Lesão do nervo facial – 10-30%
Resultados piores que em neurinomas não associados a NF
Défices retardados meses / anos
Risco de neoplasias secundárias (2 % a 10 anos?)
Neurofibromatose 2
Neurinomas do acústico na NF 2 – evolução muito variável caso a caso
Casos graves (“Wishart”) – reservado
Surdez
Lesão bilateral nervos faciais – diplegia facial
• Dificuldade de articulação verbal
• Lesões bilaterais da córnea por exposição > ambliopia
Défices neurológicos por compressão tronco ou outros tumores
• Tetraparésia
• Dificuldade de deglutição
Esperança de vida – 30-35 a.?
Neurofibromatose 2
Neurinomas do acústico – tratamento
Terapêuticas biológicas
Bevacizumab – controlo de progressão ? 60 % doentes com redução tumor, 57% d. melhoria audição
(Plotkin et al, N Engl J Med, 2009)
Everolimus – estabilização em 60% d. / 1 ano (Goutagny et al, J Neurooncol, 2015) ,
– sem resposta (Karajannis et al, Neuro Oncol, 2014)
Controlo a prazo?
Efeitos secundários??
Neurofibromatose 2
Neurinomas do acústico - Orientação
Decisão individualizada
Idade
Ritmo de progressão
Tolerância ao risco do doente e família
• Vigilância
• Tratamento ativo de um ou dos dois tumores
Vigilância audiológica regular e imagiológica (RM)
Neurofibromatose 2
Meningiomas (50 % dos afetados), schwannomas não vestibulares (30 %)
Manifestação mais precoce em doentes com NF 2
Quando sintomáticos na infância > curso mais agressivo – crescimento, recidivas
Subgrupo especifico?
Discrepância genótipo – fenótipo: variabilidade entre pessoas com mutação idêntica, incluindo
gémeos monozigóticos
> Dificuldade em estabelecer prognóstico
> Vigilância imagiológica regular
Neurofibromatose 2
Gliomas / lesões neuroepiteliais
Lesões encefálicas – menos comuns que na NF 1
Tumores medulares – mais comuns, principalmente ependimomas (NF 1 – astrocitomas)
> Indicação cirúrgica (frequentemente bem circunscritos)
Neurofibromatose 2
Meningiomas, schwannomas intrarraquidianos
Evolução variável
Indicação para tratamento – agravamento neurológico, compressão neural imagiológica, crescimento,
Tratamento - cirurgia
> Possibilidade de remoções completas (schwannomas – origem num só feixe nervoso > maior
possibilidade de remoção que neurofibromas; meningiomas – extra-neurais)
Neurofibromatose 2
Meningiomas, schwannomas intrarraquidianos
Tratamento - cirurgia
 Possibilidade de remoções completas (schwannomas – origem num só feixe nervoso > maior
possibilidade de remoção que neurofibromas; meningiomas – extra-neurais)
Radiocirurgia – menor morbilidade, principalmente schwannomas dos nervos cranianos inferiores
(Aboukais et al, Br J Neurosurg, 2014, Neurochirurgie, 2015)
Neurofibromatose 2
Meningiomas, schwannomas intrarraquidianos
Orientação terapêutica geral
Vigilância clinica e imagiológica
Remoção faseada de lesões sintomáticas ou em crescimento
Lesões sem défices neurológicos ausentes ou ligeiros > possibilidade de melhoria ou ausência de
défices acrescidos
Se défices acentuados > possibilidade reduzida de melhoria funcional
Neurofibromatose - Conclusões
Afeção multissistémica
Grande variabilidade individual, difícil de prever inicialmente
Decisões terapêuticas individualizadas, salvaguardando possibilidade de intervenções posteriores
Necessidade de conhecimento especifico, não substituível por “experiência” genérica, “bom senso”
ou analogias com patologias semelhantes fora do contexto da NF