impaact p1097 - IMPAACT Network

Transcrição

IMPAACT P1097
FARMACOCINÉTICA E SEGURANÇA DO RALTEGRAVIR EM RECÉM-NASCIDOS
Estudo clínico multicêntrico do grupo International Maternal Pediatric Adolescent AIDS Clinical
Trials (IMPAACT)
Patrocinador:
National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
e
Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)
Apoio farmacêutico:
Merck & Co., Inc.
IND No 77.787, mantido pelo NIAID
DAIDS ES No 11790
Tratamento anti-HIV do IMPAACT
Presidente do Comitê Científico:
Elaine Abrams, M.D., Presidente
Coordenadora de Protocolo:
Vice-Presidentes de Protocolo:
Diana F. Clarke, Pharm. D.
Yvonne Bryson, M.D.
Mark H. Mirochnick, M.D.
Diretora Médica do NIAID:
Mary Elizabeth Smith, M.D.
Diretora Médica do NICHD:
Lynne Mofenson, M.D., F.A.A.P.
Especialista em Estudos Clínicos:
Kat Richards, M.P.H.
Versão 2.0
22 de janeiro de 2014
IMPAACT P1097
Versão 2.0
LISTA DA EQUIPE DO PROTOCOLO IMPAACT P1097
Todas as dúvidas relativas a este protocolo devem ser encaminhadas por e-mail para
[email protected]. Lembre-se de incluir o número de identificação do participante
(PID) quando pertinente. O membro da equipe competente responderá a perguntas por e-mail,
com cópia para [email protected]. Em geral, as respostas são enviadas em 24 horas
(de segunda a sexta-feira). Para esclarecimentos sobre registro do protocolo, envie um e-mail
para [email protected] ou ligue para o número 301-897-1707. O material de registro do
protocolo pode ser enviado por via eletrônica para [email protected] ou por fax para o número
1-800-418-3544 ou 301-897-1701. Para dúvidas sobre EA urgentes (EAEs), envie um e-mail
para [email protected] ou ligue para o número 1-800-537-9979 ou 301897-1709 ou envie um fax para o número 1-800-275-7619 ou 301-897-1710. Para dúvidas sobre
inscrição, entre em contato com o Centro de Gestão de Dados (DMC) ligando para o número
716-834-0900 ou envie um e-mail para [email protected] .
Coordenadora de Protocolo
Diana F. Clarke, Pharm.D.
Section of Pediatric Infectious Diseases
Boston Medical Center
670 Albany Street, 6th Floor
Boston, MA 02118
Telefone: (617)-414-7508
E-mail: [email protected]
Vice-Presidentes do Protocolo
Yvonne Bryson, M.D.
UCLA-Los Angeles/Brazil AIDS
Consortium
10833 Le Conte Avenue, MDCC 22-442
Los Angeles, CA 90095-1752
Telefone: 310-825-5235
Mark H. Mirochnick, M.D.
Chief, Division of Neonatology
Boston Medical Center
771 Albany Street, Room 4111
Boston, MA 02118
Telefone: 617-414-3754
Diretora Médica do NIAID/DAIDS:
Mary Elizabeth Smith, M.D.
IMAPB/DAIDS/NIAID/NIH/DHHS
6700-B Rockledge Drive, Room 5157
Bethesda, MD 20892-7624
Telefone: 301-402-3226
NICHD Medical Officer
Lynne Mofenson, M.D., F.A.A.P.
Chief, Maternal and Pediatric Infectious
Disease Branch
Eunice Kennedy Shriver NICHD
6100 Executive Blvd., Room 4B11
Rockville, MD 20852
Telefone: 301-435-6870
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Versão 2.0
Especialista em Estudos Clínicos
Kat Richards, M.P.H.
FHI 360
359 Blackwell St., Suite 200
Durham, NC 27701
Telefone: 919-544-7040 ext. 11306
Estatística de Protocolo
Mae P. Cababasay, M.S., M.A.
Center for Biostatistics in AIDS Research
Harvard School of Public Health
651 Huntington Ave
Boston, MA 02115-6017
Telefone: 617-432-4516
Jiajia Wang, M.S.
Center for Biostatistics in AIDS Research
Harvard School of Public Health
651 Huntington Avenue
Boston, MA 02115
Telefone: 617-432-1464
Email: [email protected]
Gerentes de Dados de Protocolo
Bobbie Graham, B.S.
Frontier Science & Technology Research
Foundation
4033 Maple Road
Amherst, NY 14226-1056
Telefone: 716-834-0900, ramal 7265
John Gaeddert, MPH
Frontier Science & Technology Research
Foundation
4033 Maple Road
Amherst, NY 14226-1056
Telefone: 716-834-0900, ramal 7477
Representantes da Companhia Farmacêutica
Hedy Teppler, M.D.
Executive Director, Clinical Research
Merck Research Laboratories
351 N. Sumneytown Pike
P.O. Box 1000
North Wales, PA 19454-2505
Telefone: 267-305-7403
Carolee Welebob, M.S.
Associate Principal Scientist
351 N. Sumneytown Pike,
P.O. Box 1000
Telefone: 267-305-7587
Elizabeth Rhee, M.D.
Principal Scientist, Clinical Pharmacology
2000 Galloping Hill Road, K-15-3-3005
Kenilworth, NJ 07033
Telefone: 908-740-4849
E-mail : [email protected]
Matthew Rizk, Ph.D.
Associate Principal Scientist
770 Sumneytown Pike, WP 75B-110
West Point, PA 19486
Larissa Wenning, PhD
Cientista Sênior Principal
351 N. Sumneytown Pike, P.O. Box 1000
Telefone: 267-305-4345
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Versão 2.0
Técnica de Laboratório
Patricia Anthony, C.L.S., M.T. (ASCP)
Gerente de Laboratório
University of Southern California
Maternal, Child, and Adolescent Virology
Research Laboratory
1801 E. Marengo Street
Los Angeles, CA 90033
Telefone: 323-226-4162
Imunologista de Protocolo
Katherine Luzuriaga, M.D.
Professor of Pediatrics
University of Mass. Med. Escola
Biotech II, Suite 318
373 Plantation St.
Worcester, MA 01605-2377
Telefone: 508-856-6282
Farmacologista de Protocolo
Edward P. Acosta, Farm. D.
Division of Clinical Pharmacology
Department of Pharmacology and
Toxicology
1530 3rd Avenue South, VH 116
Birmingham, AL 35294-0019
Telefone: 205- 934-2655
Virologista de Protocolo
Deborah Persaud, M.D.
Associate Professor
Johns Hopkins University School of
Medicine Pediatric Infectious Diseases
200 N. Wolfe Street PMOB 3-3151
Baltimore, MD 21287
Telefone: 443-287-3733
Stephen A. Spector, M.D.
University of California, San Diego
Department of Pediatrics, Division of
Infectious Diseases
Stein Clinical Research Bldg, Room 430
9500 Gilman Dr., Mail Code 0672
La Jolla, CA 92093-0672
Telefone: 858-534-7055
E-mail:[email protected]
Coordenador de Dados Laboratoriais
Derek Weibel
Frontier Science and Technology Research
Foundation
4033 Maple Rd
Amherst, NY 14226
Telefone: 716- 834-0900, ramal 7463
Representante Externa
Catherine Kneut, C.P.N.P., M.S.
CHAP, 301 Longwood Avenue
Boston, MA 02111
Telefone: 617-355-7879
E-mail:
[email protected]
IMPAACT P1097
Versão 2.0
RESUMO DAS ALTERAÇÕES AO P1097
Farmacocinética e segurança do raltegravir em recém-nascidos,
versão 2.0, de 22 de janeiro de 2014
Todas as alterações constantes desta versão aparecem em negrito. Alterações de redação, como
correção de erros tipográficos e outras modificações necessárias para a atualização das
informações que não afetam aspectos regulamentares ou o consentimento por parte do
participante também podem estar incluídas.
A versão 1.0 do P1097, de 22/12/10, abriu inscrição para recém-nascidos a termo e foi
encerrada para acompanhamento em 21/02/13. O P1097 está sendo alterado para permitir a
inscrição de uma nova população no estudo, constituída de crianças com baixo peso ao nascer.
Todas as informações referentes à versão 1.0 foram mantidas na alteração, e a coorte de
nascimento a termo que está encerrada para acompanhamento na versão 1.0 foi
retroativamente denominada Coorte 1. A nova população que está sendo estudada na
alteração, crianças com baixo peso ao nascer, é denominada Coorte 2. Os nomes Coorte 1 e
Coorte 2 aparecem em todas as seções pertinentes do protocolo.
1) A capa foi atualizada para incluir a Merck & Co., Inc. como responsável pelo apoio
farmacêutico e o número de ID do documento da DAIDS.
2) A lista de nomes dos membros da equipe foi atualizada.
3) O glossário foi atualizado.
4) O Programa foi revisado para descrever a Coorte 1, que conta com o número integral de
inscritos e que está encerrada para acompanhamento de crianças nascidas a termo, bem como
a Coorte 2, com a nova população do estudo, constituída de crianças com baixo peso ao nascer.
5) Na Seção 1.1, foi acrescentada a última frase: Além disso, o uso de raltegravir
imediatamente antes do parto na mãe infectada pelo HIV em trabalho de parto prematuro
pode transferir níveis suficientes do raltegravir a bebês prematuros durante o nascimento para
fornecer proteção contra a transmissão do HIV que ocorre no periparto.
6) A seção 1.11, Dados recentes de raltegravir da versão 1.0 e análise in vitro, foi adicionada
para descrever a eliminação (washout) do raltegravir em bebês a termo estudados na versão
1.0 do P1097.
7) A seção 1.12, Contexto e fundamentação para a abertura da versão 2.0, Coorte 2 (crianças
com baixo peso ao nascer), foi adicionada para descrever a fundamentação para estudar o
raltegravir em crianças com baixo peso ao nascer.
8) Na seção 1.21, Avaliação farmacocinética do raltegravir em adultos, foi acrescentada a
primeira frase do terceiro parágrafo: O raltegravir é aprovado para uso em adultos e crianças
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Versão 2.0
(no mínimo 2 anos de idade e no mínimo 10 kg de peso). O raltegravir está disponível no
mercado como comprimido revestido por película (Poloxamer) de 400 mg e como comprimidos
mastigáveis de 100 mg e 25 mg.
9) Na seção 1.24, Raltegravir em crianças, foi acrescentada a terceira frase do primeiro
parágrafo: Esses dados deram respaldo à aprovação dos comprimidos de raltegravir
revestidos por película para crianças e adolescentes de no mínimo 12 anos e dos comprimidos
mastigáveis para crianças e adolescentes de 2 anos a menos de 12 anos de idade.
10) Na seção 1.24, Raltegravir em crianças, foi acrescentado o segundo parágrafo: O
raltegravir em grânulos de ingestão oral em estudo para a formulação de suspensão destinada
a crianças de no mínimo 4 semanas de vida a menores de 2 anos está sendo estudado no
IMPAACT P1066 no momento. Os dados da avaliação farmacocinética e de segurança nesse
grupo etário já estão disponíveis, inclusive os referentes a crianças de 6 meses a menores de 2
anos de idade (31) e um resumo de Frenkel, et al., em crianças de 4 semanas a menores de 6
meses de idade (32). Para crianças de no mínimo 6 meses a menores de 2 anos de idade, a t1/2
de GM foi de 3,0 horas (intervalo: 1,9 a 7,4 horas, n=8). Para crianças de no mínimo 4 semanas
a menores de 6 meses de idade, a t1/2 de GM foi de 8,2 horas (intervalo: 2,5 a 111 horas, n=11).
As crianças menores demonstraram uma fase prolongada de distribuição que dificultou a
estimativa direta dos parâmetros farmacocinéticos do raltegravir, e teve de ser utilizada uma
abordagem de modelagem para estimar esses parâmetros, a que talvez seja responsável por
alguns dos aumentos aparentes na t1/2 de eliminação do raltegravir nesses participantes.
11) A seção 1.25, Preocupações especiais sobre a utilização de raltegravir em recém-nascidos,
foi revisada para descrever o efeito do raltegravir na ligação da bilirrubina-albumina e
fornecer os valores dos desvios padrões médios das concentrações de bilirrubina não ligada na
tabela 2.
12) A seção 1.26, Resultados de recém-nascidos a termo da Coorte 1 inscritos na versão 1.0 do
P1097, foi acrescentada para descrever o recrutamento e a demografia da população em
estudo, e a segurança e a avaliação farmacocinética do período de washout do raltegravir
quando administrado à mãe e passado através da placenta a recém-nascidos a termo inscritos
na versão 1.0 da Coorte 1.
13) Na seção 3.0, Delineamento experimental do estudo, foram acrescentadas as denominações
Coorte 1 e Coorte 2 e as seções a seguir:
Versão 1.0, Coorte 1
A versão 1.0 da Coorte 1 foi aberta para a inscrição de recém-nascidos a termo. O estudo já
atingiu o número integral de participantes e está encerrado para acompanhamento. As mães
da Coorte 1 tiveram acompanhamento até a alta dos centros de trabalho de parto/parto,
enquanto que seus filhos foram acompanhados por 20 semanas após o nascimento.
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Versão 2.0
A versão 2.0 da Coorte 2 incluirá até 20 pares de mães e crianças para atingir um número de
15 crianças avaliáveis com baixo peso ao nascer (≤2.500 gramas no nascimento).
Pares de mãe e filho podem ser inscritos antes do parto ou até 48 horas após o nascimento.
Além disso, as crianças podem ser inscritas até 48 horas após o nascimento se o seu peso ao
nascer for ≤ 2.500 gramas e a mãe estiver infectada pelo HIV e tiver recebido pelo menos uma
dose de 400 mg de raltegravir entre 2 e 24 horas antes do parto. Todas as crianças serão
submetidas a anamnese, exame físico e análises bioquímicas e de hematologia próximo à hora
do nascimento e por ocasião da consulta de acompanhamento na semana 1 a 2.
Quando possível, será coletado sangue do cordão umbilical imediatamente após o pinçamento
do cordão. Nas mulheres, será coletada uma amostra do sangue até uma hora após o parto
para determinar a concentração plasmática materna de raltegravir.
As mães receberão acompanhamento até a alta do centro de trabalho de parto/parto. As
crianças receberão acompanhamento durante 6 semanas após o nascimento. Considerando que
não foi observada nenhuma toxicidade atribuída à exposição ao raltegravir nas consultas das
semanas 6 ou 20 na Coorte 1 e que o raltegravir não é administrado a crianças neste estudo, a
última consulta do estudo para as crianças na Coorte 2 será quando tiverem 6 semanas de
vida.
Somente as crianças que atendam aos critérios indicados a seguir poderão participar da coleta
de sangue para avaliação farmacocinética na Coorte 2:
 Crianças cujas mães receberam pelo menos uma dose de raltegravir entre 2 e 24 horas
antes do parto. A dose administrada à mãe deve ter sido pelo menos 2 horas antes do
parto para permitir a absorção e a distribuição adequadas do fármaco.
 Peso de nascimento da criança ≤ 2.500 gramas.
 A criança não deve estar recebendo medicamentos não permitidos, descritos na seção
4.8. Se esses medicamentos forem necessários para a saúde da criança, ela não poderá
participar da coleta de amostras para avaliação farmacocinética. Os dados serão
obtidos até o momento da introdução do medicamento não permitido, mas essa criança
não será considerada dentre as 15 crianças avaliáveis.
 Criança com no máximo 48 horas de vida.
As amostras de sangue para o estudo do raltegravir serão coletadas entre 1 e 6, 12 e 24, 36 e 48,
72 e 84, 108 e 132 horas após o nascimento e nos dias 7 a 14. As crianças podem se inscrever
até 48 horas após o nascimento, e quaisquer amostras farmacocinéticas agendadas para coleta
antes do momento da inscrição não serão consideradas nem serão substituídas. A coleta de
amostras laboratoriais para avaliação de segurança/toxicidade agendada antes do momento da
inscrição deve ser realizada após a inscrição. Para garantir a obtenção de um mínimo de três
amostras de sangue para a avaliação farmacocinética em crianças inscritas próximo ao ponto
cronológico de 48 horas, a primeira amostra de sangue deve ser coletada até 4 horas após a
inscrição (ou seja, até 52 horas após o nascimento).
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Versão 2.0
No que se refere às amostras de sangue das crianças para exames laboratoriais de
segurança/toxicidade: Caso as amostras para avaliação de segurança/laboratorial exigidas pelo
estudo não sejam coletadas antes da inscrição, (por exemplo, a criança foi inscrita após o
parto), elas deverão ser coletadas o quanto antes após a inscrição.
14) Na seção 3.0, Delineamento experimental do estudo, a redação da segunda frase no nono
parágrafo foi alterada: Para atender os objetivos primários do estudo, somente aquelas crianças
que tenham pelo menos 3 amostras de sangue coletadas para avaliação farmacocinética nos
primeiros 5 pontos cronológicos serão consideradas avaliáveis.
15) Na seção 3.0, Delineamento experimental do estudo, a redação da primeira e da segunda
frase do décimo parágrafo foi alterada:
A genotipagem opcional para polimorfismos do UGT1A1 foi realizada nas crianças da Coorte 1 e
será realizada nas crianças da Coorte 2 que forem submetidas à amostragem para avaliação
farmacocinética. O objetivo da análise genotípica é determinar se em certos polimorfismos,
particularmente aqueles com o genótipo UGT1A1 *28/*28, a eliminação de RAL é mais lenta do
que naqueles com o genótipo UGT1A1 *1/*1.
16) Na seção 3.0, Delineamento experimental do estudo, a redação da quarta frase no 12o
parágrafo foi alterada: Consulte o Anexo II-A, Agenda de avaliações maternas da Coorte 2 e
Anexo II-B, Agenda de avaliações em crianças da Coorte 2, para obter uma descrição completa
das avaliações clínicas e laboratoriais a serem realizadas para a Coorte 2.
17) A seção 4.0, Seleção e inscrição de participantes, foi revisada para declarar que os critérios
de qualificação para participar da Coorte 1 podem ser encontrados na versão 1.0 do protocolo,
e para acrescentar critérios de qualificação para mães e crianças da Coorte 2.
18) Na seção 6.3, Interrupção prematura/Retirada precoce/Acompanhamento de segurança de
crianças cuja avaliação farmacocinética não é viável, foi acrescentado o segundo parágrafo:
Coorte 2: Se forem coletadas menos de 3 amostras farmacocinéticas nos primeiros 5 pontos
cronológicos, a criança não será considerada para avaliação farmacocinética, mas continuará
sendo submetida às avaliações regulares de segurança. Se os pais revogarem o consentimento
em qualquer momento após a inscrição, não serão coletadas mais informações nem realizadas
avaliações laboratoriais adicionais.
19) A seção 8.0, Considerações estatísticas, foi revisada para atualizar as informações das
Coortes 1 e 2.
20) Na seção 9.3, Delineamento experimental, modelagem e análise de dados, foram
adicionados os parágrafos 4o, 5o e 6o:
Coorte 2
Neste estudo, as crianças não receberão medicamentos. As mães devem ter recebido pelo
menos uma dose de raltegravir entre 2 a 24 horas antes do parto. A dose deve ser administrada
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Versão 2.0
pelo menos 2 horas antes do parto para permitir a absorção e a distribuição adequadas do
fármaco.
Concentrações de raltegravir no sangue da mãe e do cordão umbilical: Sempre que possível,
será obtida uma amostra de sangue materno até uma hora após o parto, e uma única amostra
de sangue do cordão umbilical será obtida no momento do nascimento. Para crianças inscritas
após o parto até 48 horas após o nascimento, não será possível obter amostras de sangue da
mãe nem do cordão umbilical.
Concentrações de raltegravir em recém-nascidos: As amostras de sangue para o estudo do
raltegravir serão coletadas entre 1 e 6, 12 e 24, 36 e 48, 72 e 84, 108 e 132 horas após o
nascimento e nos dias 7 a 14. As crianças podem se inscrever até 48 horas após o nascimento, e
quaisquer amostras farmacocinéticas agendadas para coleta antes do momento da inscrição
não serão consideradas nem serão substituídas. Para garantir a obtenção de um mínimo de
três amostras de sangue para a avaliação farmacocinética em crianças inscritas próximo ao
ponto cronológico de 48 horas, a primeira amostra de sangue deve ser coletada até 4 horas
após a inscrição (ou seja, até 52 horas após o nascimento).
21) Na seção 10.1, Comitê de Revisão Institucional e Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido, foi revisada a primeira frase: Este protocolo, os documentos relativos ao termo de
consentimento livre e esclarecido (Anexos IV-A e IV-B) e quaisquer alterações posteriores
devem ser revistos e aprovados pelo Comitê de Revisão Institucional (CRI) ou pelo Comitê de
Ética em Pesquisa (CEP) responsável pela supervisão do estudo.
22) O Anexo I-B, Cronograma de avaliações maternas da Coorte 2, foi adicionado.
23) O Anexo II-B, Cronograma de avaliações em crianças da Coorte 2, foi adicionado.
24) O Anexo III, Laboratórios de Análises para o P1097, foi adicionado.
25) O Anexo IV-B, Modelo de termo de consentimento livre e esclarecido para a Coorte 2, foi
adicionado.
IMPAACT P1097
Versão 2.0
ÍNDICE
GLOSSÁRIO ..................................................................................................................................... 12
PROGRAMA ..................................................................................................................................... 13
1.0
INTRODUÇÃO ...................................................................................................................... 15
1.1
Contexto e fundamentação ...........................................................................................15
1.2
Raltegravir....................................................................................................................17
2.0
OBJETIVOS DO ESTUDO .................................................................................................... 27
2.1
Objetivos principais .....................................................................................................27
2.2
Objetivos secundários .................................................................................................27
3.0
DELINEAMENTO EXPERIMENTAL DO ESTUDO .......................................................... 27
4.0
SELEÇÃO E INSCRIÇÃO DE PARTICIPANTES .............................................................. 29
4.1
Critérios de inclusão das mães, Coorte 2 Pares de M-F inscritos antes do parto ..........................................................................30
4.2
Critérios de exclusão das mães, Coorte 2 Pares de M-F inscritos antes do parto ..........................................................................32
4.3
Critérios de qualificação das crianças para coleta de amostras de sangue
para avaliação farmacocinética, para pares de M-F da Coorte 2 inscritos
antes do parto ...............................................................................................................32
4.4
Critérios de inclusão das mães, Coorte 2 - Pares de M-F inscritos
após o parto ..................................................................................................................33
4.5
Critérios de exclusão das mães, Coorte 2 - Pares de M-F inscritos
após o parto ..................................................................................................................33
4.6
Critérios de inclusão das crianças, Coorte 2 - Pares de M-F inscritos
após o parto ..................................................................................................................33
4.7
Critérios de exclusão das crianças, Coorte 2 - Pares de M-F inscritos
após o parto ..................................................................................................................33
4.8
Medicamentos não permitidos .....................................................................................34
4.9
Procedimentos para inscrição ......................................................................................34
4.10 Procedimentos para inscrição concomitante ................................................................36
5.0
TRATAMENTO DO ESTUDO ............................................................................................. 36
6.0
GESTÃO DE PARTICIPANTES ........................................................................................... 36
6.1
Controle da toxicidade .................................................................................................36
6.2
Interrupção permanente do estudo ...............................................................................36
6.3
Interrupção prematura/Retirada precoce/Acompanhamento de segurança
para crianças cuja avaliação farmacocinética não é viável ......................................... 36
7.0
NOTIFICAÇÃO DE EVENTO ADVERSO URGENTE....................................................... 37
IMPAACT P1097
Versão 2.0
8.0
CONSIDERAÇÕES ESTATÍSTICAS ................................................................................... 37
8.1
Questões gerais sobre delineamento experimental ......................................................37
8.2
Medidas de desfecho ....................................................................................................38
8.3
Randomização e estratificação .....................................................................................39
8.4
Tamanho da amostra e inclusão de participantes .........................................................40
8.5
Monitoramento .............................................................................................................41
8.6
Análises ........................................................................................................................42
9.0
PLANO DE FARMACOLOGIA CLÍNICA .......................................................................... 43
9.1
Objetivos farmacológicos ............................................................................................43
9.2
Dados primários e secundários ....................................................................................43
9.3
Delineamento experimental, modelagem e análise de dados do estudo ......................44
9.4
Desfechos previstos .....................................................................................................45
10.0
SERES HUMANOS COMO PARTICIPANTES ................................................................... 45
10.1 Comitê de Revisão Institucional e Termo de Consentimento Livre e Esclarecido......45
10.2 Anonimato do participante ...........................................................................................46
10.3 Interrupção do estudo ...................................................................................................46
11.0
PUBLICAÇÃO DOS RESULTADOS DA PESQUISA ........................................................ 47
12.0
CONTENÇÃO DE RISCOS BIOLÓGICOS ......................................................................... 47
13.0
REFERÊNCIAS ...................................................................................................................... 48
ANEXOS:
ANEXO I-A: CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES MATERNAS –
COORTE 1 (ENCERRADA) ..................................................................................... 53
ANEXO I-B: CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES MATERNAS – COORTE 2 .................... 54
ANEXO II-A: CRONOGRAMA DAS AVALIAÇÕES EM CRIANÇAS – COORTE 1
(ENCERRADA) ......................................................................................................... 55
ANEXO II-B: CRONOGRAMA DAS AVALIAÇÕES EM CRIANÇAS – COORTE 2........... 57
ANEXO III: LABORATÓRIOS DE ANÁLISES PARA O P1097 .............................................. 59
ANEXO IV-A: MODELO DO TERMO DE CONSENTIMENTO
LIVRE E ESCLARECIDO PARA A COORTE 1(ENCERRADA) ......................... 60
ANEXO IV-B : MODELO DO TERMO DE CONSENTIMENTO
LIVRE E ESCLARECIDO PARA A COORTE 2 ................................................... 66
IMPAACT P1097
Versão 2.0
GLOSSÁRIO
3TC
ALT
ARV
AST
AUC
BID
BPN (LBW)
CBC
CEP (EC)
CRI (IRB)
d4T
DAIDS PRO
DM (MD)
DMC
DU (SD)
EAE
ER (RE)
FTC
HAART
HIV
IC (CI)
IMPAACT
LAR
LDMS
M-F (M-I)
NFV
NVP
OHRP
PID
PK
PTV (PMTCT)
QD
RAL
RSC
SES
SID
UDP
UGT
ZDV
Lamivudina
Alanina transaminase
Antirretroviral
Aspartato transaminase
Área sob a curva
Duas vezes ao dia
Baixo peso ao nascer
Hemograma completo
Comitê de Ética em Pesquisa
Comitê de Revisão Institucional
Estavudina
Escritório de Registro de Protocolos da Divisão de AIDS
Doses múltiplas
Centro de Gestão de Dados
Dose única
Evento adverso urgente
Entidade reguladora
Emtricitabina
Terapia antirretroviral de alta atividade
Vírus da imunodeficiência humana
Intervalo de confiança
Grupo do International Maternal Pediatric Adolescent AID
Clinical Trials
Representante autorizado legalmente
Sistema de gestão de dados laboratoriais
Pares de mãe e filho
Nelfinavir
Nevirapina
Office for Human Research Protections, órgão encarregado de
proteger os participantes de pesquisa nos Estados Unidos
Número de identificação do paciente
Farmacocinética
Prevenção da transmissão vertical
Uma vez ao dia
Raltegravir
Centro de apoio regulamentar
Sistema de cadastro de participante
Número de identificação do estudo
Difosfato de uridina
Uridina difosfato glicuronosil transferase
Zidovudina
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PROGRAMA
FARMACOCINÉTICA E SEGURANÇA DO RALTEGRAVIR
EM RECÉM-NASCIDOS
DELINEAMENTO
EXPERIMENTAL:
Estudo multicêntrico de Fase 0 sobre a
farmacocinética do período de washout
TAMANHO DA AMOSTRA:
Coorte 1 (Encerrada): Quinze pares de mãe e filho
para a análise farmacocinética do período de
washout (para o qual estima-se um total de 25 pares
de mãe e filho necessários a serem inscritos)
A versão 1 da Coorte 1 atingiu o número integral
de participantes e seu período de
acompanhamento está encerrado. O protocolo
está sendo alterado para incluir crianças com
baixo peso ao nascer (BPN) na versão 2.0.
Coorte 2: Quinze crianças avaliáveis com baixo
peso ao nascer (BPN) (≤2.500 gramas no
nascimento) para a análise farmacocinética do
período de washout e suas mães (estima-se que
seja necessária a inscrição de 20 pares de mãe e
filho)
POPULAÇÃO:
Coorte 1 (Encerrada): Gestantes infectadas pelo
HIV que recebem 400 mg de raltegravir (RAL) duas
vezes ao dia, pelo menos duas semanas antes do
parto e continuam a receber ARVs durante o parto,
e seus bebês.
Coorte 2: Gestantes infectadas pelo HIV que
receberam pelo menos uma dose de 400 mg
raltegravir (RAL) entre 2 a 24 horas antes do
parto e seus bebês com BPN ≤ 2.500 gramas no
nascimento.
ESTRATIFICAÇÃO:
Nenhuma
ESQUEMA TERAPÊUTICO:
Não será administrado nenhum tratamento
específico da pesquisa durante este estudo.
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DURAÇÃO DO ESTUDO:
As mulheres receberão acompanhamento até a alta
do centro de trabalho de parto/parto.
Crianças da Coorte 1 (Encerrada): As crianças
receberão acompanhamento durante 20 semanas
após o nascimento.
As crianças da Coorte 2 receberão
acompanhamento durante 6 semanas após o
nascimento, com base na falta de toxicidade
observada na Coorte 1 (consultar Seção 1.26).
OBJETIVOS PRINCIPAIS:
1. Avaliar a farmacocinética do período de washout do raltegravir em crianças nascidas
de gestantes infectadas pelo HIV que receberam raltegravir durante a gestação.
2. Avaliar os níveis de bilirrubina e a segurança da exposição intrauterina e durante o
parto ao raltegravir em crianças nascidas de gestantes infectadas pelo HIV que
receberam raltegravir durante a gestação.
3. Desenvolver um esquema posológico do raltegravir em recém-nascidos para ser
avaliado em um estudo de acompanhamento deste protocolo.
OBJETIVO SECUNDÁRIO:
1. Investigar a relação entre a eliminação de raltegravir neonatal e o genótipo UGT1A1.
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1.0
INTRODUÇÃO
1.1
Contexto e fundamentação
Antirretrovirais alternativos (ARVs) para tratamento e profilaxia da
transmissão do HIV em recém-nascidos são urgentemente necessários. A
profilaxia pós-natal com vários antirretrovirais é recomendada atualmente
para recém-nascidos de alto risco de infecção pelo HIV. O tempo
necessário para a realização de testes diagnósticos da infecção pelo HIV
melhorou nos últimos anos e, agora, recém-nascidos infectados com o
HIV são identificados regularmente nas primeiras semanas de vida. Essas
crianças exigem que o tratamento com ARVs com esquemas de
combinação de três fármacos potentes seja iniciado imediatamente. Foram
propostas estratégias para o tratamento precoce dos recém-nascidos
infectados pelo HIV com esquemas terapêuticos mais intensivos com
quatro fármacos, com o objetivo de melhorar o desfecho clínico ou
erradicar a infecção.
As informações existentes sobre segurança e posologia de ARVs em
recém-nascidos são limitadas. Somente a zidovudina (ZDV), lamivudina
(3TC), emtricitabina (FTC), nevirapina (NVP) e estavudina (d4T) são
aprovadas para uso em recém-nascidos com menos de 14 dias de vida. A
farmacocinética e a segurança do nelfinavir (NFV) foram estudadas em
recém-nascidos, mas seu uso não é aprovado em crianças menores de 2
anos. O esquema antirretroviral de três fármacos com o qual se tem mais
experiência em recém-nascidos é o ZDV/3TC/NVP. Dos inibidores de
proteases, somente o NFV conta com dados disponíveis para recémnascidos, mas nesses dados, as concentrações de plasma são muito
variáveis e ainda não se tem certeza dos esquemas posológicos ideais
[1,2]. Lopinavir/ritonavir, outro inibidor de proteases, está disponível
como uma solução pediátrica, mas a dosagem nas primeiras semanas de
vida ainda não está bem definida e não se tem recomendado o seu uso em
recém-nascidos após vários relatos de bradiarritmias e disfunções
cardíacas com risco de morte em bebês prematuros [3,4].
O raltegravir tem o potencial de desempenhar um papel importante tanto
na profilaxia quanto no tratamento de crianças de alto risco de infecção
pelo HIV-1. O raltegravir, um inibidor de integrases, tem um mecanismo
de ação especial, é extremamente potente contra o HIV e é bem tolerado
em crianças e adultos. Em geral, os dados clínicos e pré-clínicos
disponíveis atualmente corroboram a avaliação deste antirretroviral
altamente promissor em recém-nascidos expostos ao HIV que estão em
risco de adquirirem a infecção. O objetivo principal deste protocolo é
descrever a farmacocinética do raltegravir em crianças com menos de
quatro semanas de idade a fim de desenvolver um esquema posológico do
raltegravir adequado para profilaxia ou tratamento de HIV em recémPágina 15 de 71
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Versão 2.0
nascidos. Este estudo atual irá determinar a farmacocinética do período de
washout do raltegravir em recém-nascidos expostos ao HIV, nascidos de
mães que receberam raltegravir durante a gestação. Estes dados mais os
dados farmacocinéticos de estudos farmacocinéticos sobre raltegravir em
bebês maiores infectados pelo HIV serão utilizados para desenvolver um
esquema posológico com o raltegravir para bebês de alto risco de adquirir
a infecção com HIV-1 que será avaliado posteriormente em um estudo de
acompanhamento. Além disso, o uso de raltegravir imediatamente
antes do parto na mãe infectada pelo HIV em trabalho de parto
prematuro pode transferir níveis suficientes do raltegravir a bebês
prematuros durante o nascimento para fornecer proteção contra a
transmissão do HIV que ocorre no periparto.
1.11
Dados recentes de raltegravir da versão 1.0 e da análise in
vitro: A eliminação do raltegravir em crianças nascidas a
termo, estudadas na versão 1.0 do P1097, foi prolongada, mas
muito variável, com uma meia-vida mediana de 26,6 horas e
com tempos que variaram entre 9,3 e 184 horas [5]. É essencial
entender a farmacocinética do raltegravir em todas as
populações de recém-nascidos que possam receber esse
fármaco para poder desenvolver esquemas posológicos
adequados que evitem o acúmulo do raltegravir em
concentrações potencialmente tóxicas.
1.12
Contexto e fundamentação para a abertura da versão 2.0 da
Coorte 2 (crianças com baixo peso ao nascer): Partos
prematuros e baixo peso ao nascer (BPN) ocorrem em 20% das
gestações em ambientes de baixo e médio poder aquisitivo [6].
A infecção de mães pelo HIV está associada a um aumento da
taxa de parto prematuro e BPN, e crianças expostas ao HIV
que são prematuras ou BPN são mais suscetíveis à infecção
pelo HIV [7]. É fundamental desenvolver esquemas
antirretrovirais novos e potencialmente mais eficazes para uso
em todos os recém-nascidos de todas as idades gestacionais e,
especialmente, para crianças com BPN tanto na profilaxia pósparto para prevenir a transmissão vertical quanto no
tratamento precoce da infecção pelo HIV.
Existem poucos antirretrovirais cujos dados de segurança e
farmacocinéticos são suficientes para permitir seu uso seguro
em crianças nascidas a termo, e somente a zidovudina (ZDV)
pode ser administrada com segurança em crianças com BPN
[8]. A imaturidade fisiológica de crianças prematuras e com
BPN tem um impacto significativo na farmacocinética, e
qualquer fármaco proposto para uso nesta população deve ser
estudado diretamente nessas crianças a fim de serem obtidos os
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dados de segurança e farmacocinética necessários. O único
ARV bem estudado em crianças com BPN é a ZDV [9]. Esses
dados demonstraram uma redução na eliminação de ZDV
associada à prematuridade/BPN e resultou no desenvolvimento
de um esquema posológico da ZDV específico para a idade
gestacional em crianças prematuras/com BPN. Há uma
necessidade básica de dados análogos de segurança e
farmacocinética de mais antirretrovirais para serem utilizados
em esquemas de combinação potentes em crianças com BPN, e
o raltegravir está no topo da lista dos antirretrovirais que
precisam ser estudados. O raltegravir tem o potencial de
desempenhar um papel importante tanto na profilaxia quanto
no tratamento de crianças de alto risco de infecção pelo HIV-1.
1.2
Raltegravir
O raltegravir (Isentress™) é um inibidor potente e seletivo das integrases
do HIV-1. A integrase, uma das três enzimas do HIV-1 necessárias para a
replicação viral, catalisa o processo de etapas que resulta na incorporação
do DNA do HIV-1 ao genoma da célula hospedeira. O raltegravir inibe a
replicação do HIV-1 ao interferir com o processo de integração. O
fármaco é bem tolerado e demonstrou forte supressão do HIV-1 em
adultos tratados e não tratados previamente [10-16].
1.21
Farmacocinética do raltegravir em adultos
A variabilidade da farmacocinética do raltegravir é considerável.
Em adultos, a meia-vida inicial (t ½ α) do raltegravir é de
aproximadamente 1 hora e a eliminação terminal (t ½ β) varia de 7
a 12 horas [17]. Em adultos sadios, cerca de 7% a 14% de uma
dose administrada de raltegravir é excretada sem alteração na
urina. A principal via de eliminação do raltegravir é o metabolismo
hepático pelas UDP (uridina difosfato)-glicuronosil transferases
(UGT), principalmente a UGT1A1, mas com contribuições
menores da UGT1A3 e UGT1A9, seguida da excreção de
raltegravir-glicuronosídeo nas fezes e na urina [18].
Igualmente, não houve efeito clinicamente significativo da
insuficiência hepática moderada e da insuficiência renal grave na
farmacocinética do raltegravir [19].
O raltegravir é aprovado para uso em adultos e crianças (no
mínimo 2 anos de idade e no mínimo 10 kg de peso). O
raltegravir está disponível no mercado como comprimido
revestido por película (Poloxamer) de 400 mg e como
comprimidos mastigáveis de 100 mg e 25 mg. Os comprimidos
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de raltegravir com Poloxamer são rapidamente absorvidos após
administração oral, com Tmax média de 3 a 4 horas em jejum ou
alimentado [20]. De acordo com as recomendações atuais, o
raltegravir pode ser administrado com ou sem alimento [21]. Cerca
de 83% do raltegravir se encontra ligado a proteínas plasmáticas.
1.22
Resumo das interações medicamentosas do raltegravir
O potencial das interações medicamentosas do raltegravir foi
pesquisado em uma série de estudos clínicos em voluntários não
infectados. Na comparação da farmacocinética do raltegravir com
ou sem ritonavir, efavirenz ou etravirina não foram observados
efeitos clinicamente significativos na C12 h do raltegravir que
justificassem um ajuste da dose. Coadministrações de raltegravir e
atazanavir produziram aumentos nos parâmetros farmacocinéticos
do raltegravir de cerca de 50% a 100% (AUC, Cmax e C12 h); no
entanto, o grau de aumento não justifica um ajuste da dose do
raltegravir quando esses fármacos são administrados em conjunto.
O aumento nos níveis plasmáticos do raltegravir causado pela
coadministração de ritonavir e atazanavir foi moderado, embora
fosse um pouco menor do que o observado só com o atazanavir
[22]. A administração concomitante de raltegravir e fumarato de
tenofovir desoproxila indica que a C12 h do raltegravir foi similar
com e sem tenofovir, enquanto que os valores de AUC0-12 h e Cmax
do raltegravir foram moderadamente aumentados. Além disso, a
coadministração dos dois fármacos não afetou muito o perfil global
da farmacocinética plasmática do tenofovir. Quando administrado
conjuntamente com a rifampicina, o raltegravir demonstrou
menores concentrações plasmáticas. A média geométrica da C12 h
do raltegravir é 60% menor na presença de rifampicina do que na
sua ausência. Também foi observada uma redução de 40% nos
valores de AUC e Cmax do raltegravir administrado após o
tratamento com rifampicina [23]. Quando a coadministração de
800 mg de raltegravir a cada 12 horas e rifampicina foi comparada
com a administração de doses de raltegravir padrão de 400 mg a
cada 12 horas sem rifampicina, a administração da maior dose com
rifampicina resultou em um aumento de 27% na AUC, um
aumento de 62% em Cmax, mas uma diminuição de 53% na C12h
[24]. Dobrar a dose de raltegravir na presença de rifampicina
compensa pelo efeito da rifampicina na AUC e Cmax do raltegravir,
mas não supera o efeito da rifampicina nas concentrações mínimas
(C12) do raltegravir. Além disso, é bem provável que as
concentrações mínimas do raltegravir na presença de rifampicina
estejam no limite inferior da experiência clínica. O midazolam é
um substrato conhecido da CYP 3A4, sensível a interações
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medicamentosas. A coadministração de rifampicina e midazolam
está associada a uma redução de ~96% na AUC do midazolam. Por
outro lado, a coadministração de raltegravir e midazolam não tem
efeito sobre os níveis plasmáticos do midazolam, o que indica que
o raltegravir não é um indutor nem um inibidor da CYP3A4 [25].
Tabela 1:
Comparação das interações medicamentosas do parâmetro
farmacocinético do raltegravir no plasma: Média do efeito no
raltegravir (%)
Antirretroviral
C12h
AUC †
Cmax
Atazanavir (ATV) ‡
 100%
 73%
 53%
ATV/RTV ‡§
 77%
 41%
 24%
Ritonavir (RTV) ‡
 1%
 16%
 24%
Efavirenz ‡
 21%
 36%
 36%
Tipranavir/RTV ‡§
 55%
 24%
 18%
Rifampicina (400 mg RAL) ‡
 61%
 40%
 38%
Rifampicina (800 mg RAL) §, ||
 53%
 27%
 62%
Tenofovir ‡§
 3%
 49%
 64%
Etravirina
34%
10%
11%
† AUC0- para DU de raltegravir ; AUC0-12h para DM de raltegravir
‡Doses múltiplas de medicamento concomitante com dose única (DU) de raltegravir
Doses múltiplas de medicamento concomitante com doses múltiplas (DM) de raltegravir
|| 800 mg BID de raltegravir + 600 mg diários de rifampicina em comparação com 400 mg BID só de
raltegravir.
§
Em resumo, os estudos de interações medicamentosas até o momento
pesquisaram os efeitos de indutores e inibidores potentes no metabolismo
do raltegravir, e espera-se que esses dados incluam os efeitos de outros
inibidores ou indutores mais moderados. Em especial, o impacto do
atazanavir (inibidor da UGT1A1) no raltegravir é moderado e o da
rifampicina (indutor potente) no raltegravir é controlável do ponto de vista
clínico. Além disso, foi constatado que o raltegravir não é indutor nem
inibidor da CYP3A4, conforme demonstrado no estudo de interação com
midazolam, indicando que o raltegravir não impactaria a farmacocinética
dos fármacos metabolizados pela CYP3A4.
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1.23
Raltegravir na gestação para a prevenção da transmissão vertical
do HIV
Não existem muitos dados disponíveis que descrevam a utilização
do raltegravir na gestação. O potencial dos inibidores de integrases
para evitar o estabelecimento da infecção em reservatórios virais
de pessoas expostas ou atenuar a infecção ainda não foi estudado.
Foi observado que o raltegravir produz um declínio rápido na carga
viral e poderia beneficiar mulheres em etapas finais da gestação
com concentrações detectáveis do vírus [26].
A indicação mais comum do raltegravir atualmente é em gestantes
que tenham recebido muitos tratamentos e que sejam portadoras de
vírus resistentes a fármacos ou em mulheres não tolerantes a outros
antirretrovirais [27,28]. Rosenvinge et al. descreveram 3 casos de
uso de raltegravir durante o 3o trimestre de gestação nos quais
houve rápida redução da carga viral materna. As concentrações de
raltegravir maternas entre 3 e 9 horas após o parto variaram de 22 a
493 ng/ml, enquanto as concentrações nas crianças entre 3 e 13
horas após o parto variaram de 209 a 3.634 ng/ml [29]. Dados
farmacocinéticos de 10 mulheres durante o 3o trimestre de gestação
relatados por Best et al. demonstraram uma exposição ao
raltegravir equivalente à observada em adultas não gestantes [30].
Todas as participantes excederam à concentração-alvo da
concentração mínima do raltegravir de 33 ng/ml. As concentrações
de raltegravir no sangue do cordão umbilical e maternas durante o
parto de 7 pares de mãe e filho estavam disponíveis: a mediana
(intervalo) da concentração de raltegravir no cordão umbilical foi
125 (22 a 939) ng/ml, a mediana de concentração no plasma
materno (intervalo) foi 145 (28 a 626) ng/ml e a razão da
concentração no sangue do cordão umbilical/plasma materno foi de
1,20 (0,09 a 2,26).
1.24
Raltegravir em crianças
IMPAACT P1066, um estudo do grupo International Maternal,
Pediatric, Adolescent AIDS Clinical Trials (IMPAACT), intitulado
“Estudo aberto, multicêntrico, de fase I/II, não comparativo, para
avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e atividade
antirretroviral do raltegravir (Isentress™, MK-0518) em crianças e
adolescentes infectados pelo HIV-1”, é um estudo de 3
formulações de raltegravir no grupo etário pediátrico de 4 semanas
a 18 anos. A terapia com raltegravir foi bem tolerada e associada a
melhorias significativas nos parâmetros virológicos e
imunológicos. Esses dados deram respaldo à aprovação dos
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comprimidos de raltegravir revestidos por película para
crianças e adolescentes de no mínimo 12 anos e dos
comprimidos mastigáveis para crianças e adolescentes de 2
anos a menos de 12 anos de idade.
No momento, o raltegravir em grânulos orais experimentais
para formulação de suspensão oral destinada a crianças de no
mínimo 4 semanas a menos de 2 anos de idade está sendo
pesquisado no IMPAACT P1066, e dados farmacocinéticos e
de segurança referentes a este grupo etário já estão disponíveis,
inclusive para crianças de 6 meses a menos de 2 anos de idade
[31], e em um resumo de Frenkel, et al., em crianças de 4
semanas a menos de 6 meses de idade [32]. Para crianças de no
mínimo 6 meses a menos de 2 anos de idade, a t1/2 de GM foi
de 3,0 horas (intervalo: 1,9 a 7,4 horas, n=8). Para crianças de
no mínimo 4 semanas a menos de 6 meses de idade, a t1/2 de
GM foi de 8,2 horas (intervalo: 2,5 a 111 horas, n=11). As
crianças menores demonstraram uma fase prolongada de
distribuição que dificultou a estimativa direta dos parâmetros
farmacocinéticos do raltegravir, e teve de ser utilizada uma
abordagem de modelagem para estimar esses parâmetros, a
que talvez seja responsável por alguns dos aumentos aparentes
na t1/2 de eliminação do raltegravir nesses participantes.
1.25
Preocupações especiais do uso do raltegravir em recém-nascidos
A UGT1A1, a principal enzima responsável pelo metabolismo do
raltegravir também é a única enzima que contribui com a
glicuronidação da bilirrubina em hepatócitos humanos e, por isso,
é essencial para a eliminação biliar de bilirrubina do organismo
[33]. A atividade de glicuronidação é baixa nos fetos e recémnascidos logo após o nascimento, mas aumenta exponencialmente
durante as primeiras semanas e meses de vida. A atividade da UGT
hepática em amostras de fígado de fetos de 2o trimestre é muito
baixa, mas aumenta cerca de 10 vezes durante o 3o trimestre e mais
de 100 vezes durante os primeiros 3 meses após o parto a termo
[34]. O baixo nível de atividade da UGT hepática ao nascimento
desempenha um papel importante na elevação dos teores de
bilirrubina observada comumente em recém-nascidos e
denominada de icterícia fisiológica.
Foi observado que, em adultos, a diminuição da atividade da
UGT1A1 provoca um aumento nas concentrações plasmáticas de
bilirrubina e raltegravir. O atazanavir, inibidor de proteases do
HIV, também é um inibidor da UGT1A1 e a elevação de
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bilirrubina direta é um efeito colateral muito comum do uso de
atazanavir em adultos infectados pelo HIV. Quando o raltegravir e
o atazanavir são administrados concomitantemente, a AUC do
raltegravir aumenta em média em 41% e a Cmax, em 77% [22]. Da
mesma forma, o genótipo UGT1A1 *28/*28, um dos genótipos
comuns encontrados em pessoas com síndrome de Gilbert, é
caracterizado por uma diminuição aproximada de 30% na atividade
da enzima UGT1A1 e um aumento nas concentrações da
bilirrubina no soro [35,36]. Seguindo o padrão de administração do
raltegravir, pessoas com o genótipo UGT1A1 *28/*28 apresentam,
em média, um aumento de 40% na AUC e Cmax e de 90% na
concentração mínima do raltegravir, em relação às pessoas com o
tipo natural do genótipo UGT1A1. A t ½ de eliminação do
raltegravir não se prolongou nas pessoas portadoras do UGT1A1
*28/*28, indicando que a maior biodisponibilidade de raltegravir
decorrente da diminuição do metabolismo hepático de primeira
passagem pode desempenhar um papel importante no aumento dos
teores de raltegravir do plasma nessas pessoas [23].
A administração de um fármaco exógeno que é eliminado por
glicuronidação apresenta riscos especiais no recém-nascido. A
baixa atividade da UGT, que reduz a eliminação de bilirrubina
endógena e causa icterícia fisiológica, também diminuirá o
metabolismo de um fármaco exógeno cuja via principal de
eliminação seja a glicuronidação. Um esquema posológico
neonatal para tal fármaco, extrapolado de dados obtidos em
crianças ou bebês maiores, pode levar a um acúmulo do fármaco
no plasma em concentrações inesperadamente elevadas e
potencialmente tóxicas [37]. O cloranfenicol, medicamento
metabolizado principalmente por glicuronidação que, em
concentrações plasmáticas elevadas, causa colapso cardiovascular,
serve de exemplo clássico dos danos que pode ocasionar a
utilização de um fármaco em recém-nascidos sem o devido
entendimento de sua farmacologia nessa população. A primeira
vez em que o cloranfenicol foi administrado em recém-nascidos na
década de 1950, o uso de doses neonatais extrapoladas daquelas
utilizadas em crianças e bebês maiores devido ao desconhecimento
do baixo nível baixo de atividade da glicuronidação neonatal levou
ao acúmulo de cloranfenicol em concentrações tóxicas e à
síndrome clínica de colapso cardiovascular fatal, conhecida como
síndrome do bebê cinzento [38]. Mais recentemente, foi observada
em recém-nascidos uma diminuição na eliminação de zidovudina –
fármaco também metabolizado por glicuronidação hepática –,
razão pela qual precisa ser administrado em menores doses durante
os primeiros meses de vida em crianças prematuras e a termo
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[39,40]. A redução da glicuronidação neonatal da zidovudina foi
associada não somente à diminuição da taxa de depuração, mas
também a uma maior biodisponibilidade, condizente com a
diminuição do metabolismo de primeira passagem [41].
Outro risco potencial da administração neonatal de um fármaco
metabolizado pela UGT1A1 é o aumento nas concentrações de
bilirrubina nos recém-nascidos. Uma vez que o fármaco e a
bilirrubina compartilham a mesma via de eliminação por meio do
metabolismo da UGT1A1, o fármaco pode competir com a
bilirrubina por sítios de ligação obrigatórios da UGT, reduzindo
ainda mais a taxa de depuração da bilirrubina e aumentando a
bilirrubina total no soro. É pouco provável que isso seja um
problema para o raltegravir, cuja Km para a UGT1A1 é de 99 µM
e se liga muito menos fortemente à UGT do que à bilirrubina, a
qual tem uma Km de 5 µM para a UGT1A1 [18]. Km, a constante
de Michaelis, é a concentração do substrato necessária para que a
taxa de uma reação enzimática atinja a metade da sua velocidade
máxima. Um baixo valor de Km indica alta afinidade entre o
substrato e a enzima, enquanto um valor alto de Km indica baixa
afinidade.
Em recém-nascidos, a competição por sítios de ligação da
albumina entre a bilirrubina e um fármaco exógeno também pode
apresentar um risco significativo para a criança. Normalmente, a
maioria da bilirrubina circulante no recém-nascido encontra-se na
forma não conjugada (indireta), ao invés da forma glicuronizada
(conjugada ou direta). A bilirrubina não conjugada ligada à
albumina e outras proteínas do plasma não consegue atravessar a
barreira hematoencefálica. Se a concentração de bilirrubina não
conjugada circulante exceder à capacidade de a albumina ligar-se a
ela, a bilirrubina em excesso estará na sua forma “livre”, com o
potencial para cruzar a barreira hematoencefálica e causar
kernicterus [42]. Em recém-nascidos com concentrações elevadas
de bilirrubina, um fármaco que desloca a bilirrubina dos sítios de
ligação com a albumina pode aumentar o risco de kernicterus e
morte, como aconteceu com o sulfisoxazol quando foi utilizado
pela primeira vez em bebês prematuros [43]. No entanto, é pouco
provável que o raltegravir cause algum problema significativo pelo
deslocamento de bilirrubina da albumina. A concentração típica de
albumina no recém-nascido sadio oscila de 3,5 a 4,5 g/dl, ou 529 a
680 µmol/l [44]. O IC 95% da Cmax do raltegravir após a
administração de 400 mg em adultos é de 15,5 µmol/l. Levando em
conta que a capacidade de ligação do raltegravir às proteínas
plasmáticas é de 83%, o raltegravir deve ocupar cerca de 2% da
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albumina em condições fisiológicas normais, o que não deve
aumentar significativamente o risco de kernicterus. Além disso, a
atividade de ligação do raltegravir no plasma é moderada, o
que pode indicar menor afinidade em relação à bilirrubina
com o sítio de ligação da bilirrubina na albumina. Em
comparação, bebês prematuros apresentaram kernicterus quando as
concentrações de sulfisoxazol foram superiores a 205 µmol/l [45].
A avaliação do potencial de o raltegravir deslocar a bilirrubina da
albumina foi realizada no laboratório do Dr. David Stevenson na
Universidade de Stanford [42,44,45].
O efeito in vitro do raltegravir na ligação da bilirrubina com a
albumina foi medido em amostras combinadas de soro
neonatal, usando o método da peroxidase. O raltegravir teve
um efeito mínimo na ligação da bilirrubina com a albumina em
concentrações de 5 e 10 µM, causou um aumento pequeno, mas
estatisticamente significativo, na bilirrubina não ligada em 100
µM e causou aumentos potencialmente nocivos em 500 e 1000
µM [46]. Esses dados indicam que é pouco provável que o
efeito do raltegravir na ligação da bilirrubina neonatal seja
clinicamente significativo nas concentrações máximas comuns
com a dosagem usual. A mediana (intervalo) da concentração
máxima em adultos após administração de 400 mg duas vezes
ao dia é de 6,5 µM (0,8 a 10,2 µM) ou 2.889 ng/ml (356 a 4.533
ng/ml) [14].
Página 24 de 71
IMPAACT P1097
Versão 2.0
Tabela 2: Concentrações médias (σ) de bilirrubina não ligada (µg/dl) sem fármacos
adicionais e sem concentrações variáveis de raltegravir ou sulfisoxazol.
*Significativamente maior que nenhum fármaco (p≤ 0,05), n = 6 para cada
concentração
Bilirrubina
Sem
total
fármacos
10,7 mg/dl
18,8 mg/dl
Raltegravir (µM)
Sulfisoxazol (µM)
5
10
100
500
1.000
500
1.000
3,46
3,39
3,37
3,95*
4,87*
6,11*
6,60*
8,64*
(0,25)
(0,22)
(0,18)
(0,30)
(0,24)
(0,26)
(0,25)
(0,17)
7,60
7,80
8,04*
8,39*
10,28*
11,22*
10,77*
-----
(0,27)
1.26
(0,32)
(0,18)
(0,71)
(0,46)
(0,72)
(0,36)
Resultados de recém-nascidos a termo da Coorte 1 inscritos
na versão 1.0 do P1097
IMPAACT P1097, Versão 1.0, Farmacocinética e segurança
do raltegravir em recém-nascidos, contou com 22 pares de
mãe e filho inscritos: 59% dos recém-nascidos eram afroamericanos, 32% eram brancos. Dados farmacocinéticos
avaliáveis foram obtidos de 19 pares de mãe e filho.
Parâmetros medianos (intervalos) farmacocinéticos estão
listados abaixo:





Concentração materna de raltegravir no parto:
540 ng/ml (12 a 5.809 ng/ml) ou 1,22 µM (12 a 13,07 µM)
Concentração de raltegravir no sangue do cordão umbilical:
957 ng/ml (24 a 3.974 ng/ml) ou 2,15 µM (0,05 a 8,94 µM)
Razão das concentrações sanguíneas de raltegravir no cordão
umbilical/materno:
1,48 (0,32 a 4,33)
Concentração plasmática inicial de raltegravir no recém-nascido:
671 ng/ml (13 a 2.672 ng/ml) ou 1,51 µM (0,03 a 6,01 µM)
Concentração plasmática de raltegravir no recém-nascido entre 30 e
36 horas:
291 ng/ml (BLQ-1.402 ng/ml) ou 0,65 µM (BLQ-3,15 µM)
Página 25 de 71
IMPAACT P1097
Versão 2.0

Concentração mediana aparente da t ½ do raltegravir no recémnascido:
26,6 (9,3 a 184) horas
As concentrações de raltegravir no período de washout aumentaram antes de
diminuir em 9 de 18 recém-nascidos avaliáveis. Todos os recém-nascidos toleraram
bem a exposição ao raltegravir (RAL) com 20 semanas de avaliações de
acompanhamento realizadas em todos os recém-nascidos sem eventos adversos
inesperados e sem transmissão da infecção pelo HIV.
A partir desse estudo, foi determinado que o raltegravir atravessa facilmente a
placenta. A t ½ plasmática de raltegravir em recém-nascidos é muito variável,
indicando possíveis funções em aspectos de desenvolvimento da atividade da enzima
UGT1A1 neonatal e na redistribuição e/ou recirculação entero-hepática do
raltegravir. O entendimento das características da farmacocinética do raltegravir
nos recém-nascidos a termo e naqueles com baixo peso ao nascer será fundamental
para o desenvolvimento de um esquema posológico neonatal (consultar a Figura 1).
Concentração de raltegravir (ng/ml)
Figura 1: Concentração de RAL no recém-nascido - Tempo (horas) Gráfico (P1097, Versão 1.0).
Tempo pós-parto (h)
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IMPAACT P1097
Versão 2.0
2.0
OBJETIVOS DO ESTUDO
2.1
2.2
Objetivos principais
2.11
Avaliar a farmacocinética do período de washout do raltegravir em
crianças nascidas de gestantes infectadas pelo HIV que receberam
raltegravir durante a gestação.
2.12
Avaliar os níveis de bilirrubina e a segurança da exposição
intrauterina e durante o parto ao raltegravir em crianças nascidas
de gestantes infectadas pelo HIV que receberam raltegravir durante
a gestação.
2.13
Desenvolver um esquema posológico do raltegravir em recémnascidos para ser avaliado em um estudo de acompanhamento
deste protocolo.
Objetivos secundários
2.21
3.0
Investigar a relação entre a eliminação de raltegravir neonatal e o
genótipo UGT1A1.
DELINEAMENTO EXPERIMENTAL DO ESTUDO
Este é um estudo multicêntrico de fase 0 concebido para determinar a
farmacocinética e a segurança da exposição intrauterina e durante o parto ao
raltegravir no período de washout em crianças nascidas de gestantes infectadas
pelo HIV que receberam 400 mg de raltegravir duas vezes ao dia.
Versão 1.0, Coorte 1 (encerrada)
A versão 1.0 da Coorte 1 foi aberta para a inscrição de recém-nascidos a
termo. O estudo já atingiu o número integral de participantes e está
encerrado para acompanhamento. As mães da Coorte 1 tiveram
acompanhamento até a alta dos centros de trabalho de parto/parto, enquanto
que seus bebês tiveram acompanhamentos de 20 semanas após o nascimento.
A versão 2.0 da Coorte 2 incluirá até 20 pares de mãe e filho para atingir um
número de 15 bebês avaliáveis com baixo peso ao nascer(≤2.500 gramas no
nascimento).
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IMPAACT P1097
Versão 2.0
Pares de mãe e filho (M-F) podem ser inscritos antes do parto ou até 48 horas
após o nascimento. Além disso, as crianças podem ser inscritas até 48 horas
após o nascimento se o seu peso ao nascer for ≤2.500 gramas e a mãe estiver
infectada pelo HIV e tiver recebido pelo menos uma dose de 400 mg de
raltegravir entre 2 e 24 horas antes do parto. Todas as crianças serão
submetidas a anamnese, exame físico e análises bioquímicas e de hematologia
próximo à hora do nascimento e por ocasião da consulta de
acompanhamento na semana 1 a 2.
Quando possível, será coletado sangue do cordão umbilical imediatamente
após o pinçamento do cordão. Nas mulheres, será coletada uma amostra do
sangue até uma hora após o parto para determinar a concentração
plasmática materna de raltegravir.
As mães receberão acompanhamento até a alta do centro de trabalho de
parto/parto. As crianças receberão acompanhamento durante 6 semanas
após o nascimento. Considerando que não foi observada nenhuma toxicidade
atribuída à exposição ao raltegravir nas consultas das semanas 6 ou 20 na
Coorte 1 e que o raltegravir não é administrado a crianças neste estudo, a
última consulta do estudo para as crianças na Coorte 2 será quando tiverem
6 semanas de vida.
Somente as crianças que atendam aos critérios indicados a seguir poderão
participar da coleta de sangue para avaliação farmacocinética na Coorte 2:
 Crianças cujas mães receberam pelo menos uma dose de raltegravir entre
2 a 24 horas antes do parto. A dose administrada à mãe deve ter sido pelo
menos 2 horas antes do parto para permitir a absorção e a distribuição
adequadas do fármaco.
 Peso de nascimento da criança ≤2.500 gramas.
 A criança não deve estar recebendo medicamentos não permitidos,
descritos na seção 4.8. Se esses medicamentos forem necessários para a
saúde da criança, ela não poderá participar da coleta de amostras para
avaliação farmacocinética. Os dados serão obtidos até o momento da
introdução do medicamento não permitido, mas essa criança não será
considerada dentre as 15 crianças avaliáveis.
 Criança com no máximo 48 horas de vida.
As amostras de sangue para o estudo do raltegravir serão coletadas entre 1 e
6, 12 e 24, 36 e 48, 72 e 84 e entre 108 e 132 horas após o nascimento e nos
dias 7 a 14. As crianças podem se inscrever até 48 horas após o nascimento, e
quaisquer amostras farmacocinéticas agendadas para coleta antes do
momento da inscrição não serão consideradas nem serão substituídas. Para
garantir a obtenção de um mínimo de três amostras de sangue para a
avaliação farmacocinética em crianças inscritas próximo ao ponto
Página 28 de 71
IMPAACT P1097
Versão 2.0
cronológico de 48 horas, a primeira amostra de sangue deve ser coletada até
4 horas após a inscrição (ou seja, até 52 horas após o nascimento).
No que se refere às amostras de sangue das crianças para exames
laboratoriais de segurança/toxicidade: Caso as amostras para avaliação de
segurança/laboratorial exigidas pelo estudo não sejam coletadas antes da
inscrição, (por exemplo, a criança foi inscrita após o parto), elas deverão ser
coletadas o quanto antes após a inscrição. Para atender os objetivos primários
do estudo, somente aquelas crianças que tenham pelo menos 3 amostras de
sangue coletadas para avaliação farmacocinética nos primeiros 5 pontos
cronológicos serão consideradas avaliáveis.
A genotipagem opcional para polimorfismos do UGT1A1 foi realizada nas
crianças da Coorte 1 e será realizada nas crianças da Coorte 2 que forem
submetidas à amostragem para avaliação farmacocinética. O objetivo da análise
genotípica é determinar se em certos polimorfismos, particularmente aqueles com
o genótipo UGT1A1 *28/*28, a eliminação de RAL é mais lenta do que naqueles
com o genótipo UGT1A1 *1/*1. Como a atividade da UGT1A1 nos recémnascidos é menor, é possível que polimorfismos associados à diminuição da
atividade causem maior impacto no metabolismo do raltegravir, especialmente
naqueles com baixo peso ao nascer.
Não serão administrados fármacos específicos da pesquisa a mulheres ou crianças
durante este estudo. As mulheres receberão raltegravir para indicações clínicas
fora do estudo. As crianças receberão terapia antirretroviral padrão para a
prevenção da transmissão vertical (PTV) conforme prescrita por seus médicos de
atendimento primário.
Consulte o Anexo II-A, Agenda de avaliações maternas da Coorte 2 e Anexo
II-B, Agenda de avaliações em crianças da Coorte 2, para obter uma
descrição completa das avaliações clínicas e laboratoriais a serem realizadas
para a Coorte 2.
4.0
SELEÇÃO E INSCRIÇÃO DE PARTICIPANTES
Mães e filhos devem ser inscritos como um par, mas os requisitos de inclusão
levarão em conta o número de crianças que corresponda à definição de
avaliáveis para a análise farmacocinética no período de washout.
Os critérios de qualificação para a Coorte 1 (encerrada) podem ser
consultados na versão 1.0 do protocolo.
A Coorte 2 abrirá inscrição como versão 2.0 e permitirá a inscrição de pares
de mãe e filho (M-F) em dois pontos cronológicos: antes do parto e até 48
horas após o parto.
Página 29 de 71
IMPAACT P1097
Versão 2.0


4.1
Para inscrever-se antes do parto, a mãe deve satisfazer todos os
critérios de qualificação (ou seja, não existem critérios de qualificação
de crianças para a inscrição pré-natal). Contudo, a amostra de sangue
para a avaliação farmacocinética será coletada apenas naquelas
crianças que satisfaçam todos os critérios de qualificação. As crianças
devem atender aos requisitos para a avaliação farmacocinética
(consultar a Seção 4.3) e corresponder à definição de avaliáveis para
contribuir com o tamanho da amostra de 15 crianças avaliáveis. As
crianças que não se enquadrarem nos critérios para a avaliação
farmacocinética permanecerão no estudo e terão acompanhamento de
segurança (consultar a Seção 6.3).
Para inscrever-se até 48 horas após o parto, mãe e filho(s) devem
atender a todos os critérios de qualificação. Em caso de nascimentos
múltiplos, somente serão inscritas as crianças que atenderem a todos
os critérios de qualificação.
Critérios de inclusão das mães, Coorte 2 - Pares de M-F inscritos
antes do parto
4.11
A documentação sobre infecção pelo HIV é definida como
resultados positivos de duas amostras coletadas em pontos
cronológicos diferentes. Todas as amostras analisadas devem
ser de sangue total, soro ou plasma. Para estudos realizados
sob um IND, todos os métodos de testes disponíveis devem ser
aprovados pela FDA. Se os métodos aprovados pela FDA não
estiverem disponíveis, métodos de testes devem ser verificados
de acordo com as Boas Práticas para Laboratórios Clínicos
(BPLC) e aprovados pelo laboratório central do IMPAACT.
A amostra de no 1 deve ser testada por programas públicos
não associados ao estudo ou o pelo Plano de Emergência do
Presidente dos EUA de Combate a Aids (PEPFAR). No
entanto, o resultado e a data de coleta da amostra devem ser
registrados no prontuário do participante. A documentação
de origem (registro/prontuário do paciente, registro no
Ministério da Saúde, resultados laboratoriais, etc.) deve estar
disponível se for solicitada.
A amostra de no 2 deve ser realizada em um laboratório
aprovado pelo College of American Pathologists/Clinical
Laboratory Improvement Amendment (CAP/CLIA) (para
centros nos EUA) ou em um laboratório que funcione de
acordo com as diretrizes das BPLC e participe em um
programa externo adequado de garantia de qualidade (para
centros internacionais).
Página 30 de 71
IMPAACT P1097
Versão 2.0
Testes aceitáveis
A amostra de nº 1 pode ser testada utilizando qualquer um dos
seguintes métodos:

Dois testes rápidos de anticorpos de diferentes
fabricantes ou baseados em princípios e epítopos
diferentes.

Um EIA OU um Western Blot OU imunofluorescência
OU quimioluminescência

Um PCR do DNA do HIV

Um PCR para RNA-HIV quantitativo (acima do limite
de detecção)

Um PCR para DNA-HIV qualitativo

Uma cultura de HIV (antes de agosto de 2009)

Um teste de ácido nucleico total de HIV
Se a amostra de no 1 for positiva, deve-se coletar e testar a amostra
de no 2.
A amostra de nº 2 pode ser testada utilizando qualquer um dos
seguintes métodos:

Teste rápido de anticorpos. Se esta opção for utilizada
em combinação com dois testes rápidos para a amostra
de nº 1, pelo menos um dos três testes rápidos deve ser
aprovado pelo FDA e o terceiro teste rápido deve ser
proveniente de um terceiro fabricante ou baseado em
princípios ou epítopos diferentes.

Um EIA OU um Western Blot OU imunofluorescência
OU quimioluminescência

Um PCR do DNA do HIV

Um PCR para RNA-HIV quantitativo (acima do limite
de detecção)

Um PCR para DNA-HIV qualitativo

Uma cultura de HIV (antes de agosto de 2009)

Um teste de ácido nucleico total de HIV
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IMPAACT P1097
Versão 2.0
4.12
4.13
4.2
O raltegravir está sendo utilizado como parte de um
esquema ARV materno e deverá continuar ao longo do
trabalho de parto e parto.
4.14
Disposição e intenção de dar luz à criança em uma clínica ou
hospital associados ao estudo.
4.15
Disposição e capacidade de assinar o termo de consentimento
livre e esclarecido para sua própria participação e a do seu
filho. O participante deve ter idade para fornecer seu termo
de consentimento livre e esclarecido, tal como definido pelo
país em que reside. Do contrário, o consentimento deverá ser
assinado por um responsável legal.
Critérios de exclusão das mães, Coorte 2 - Pares de M-F inscritos
antes do parto
4.21
4.3
Gestação única ou múltipla viáveis com base em medidas
clínicas ou outras de âmbito obstétrico e criança com peso ao
nascer previsto ≤ 2.500 gramas.
Ter recebido medicamentos não permitidos até 4 semanas
antes da inscrição (seção 4.8) ou a intenção de receber
qualquer um dos medicamentos não permitidos antes do parto.
Observação: Filhos de mulheres que receberam qualquer um
dos medicamentos não permitidos não poderão participar da
coleta de amostras para avaliação farmacocinética.
Critérios de qualificação das crianças para coleta de amostras de
sangue para avaliação farmacocinética, para pares de M-F da Coorte
2 inscritos antes do parto
As crianças são inscritas antes do parto, portanto não existem
critérios para a sua inclusão. Somente as crianças que atendam aos
critérios indicados a seguir poderão participar da coleta de sangue
para avaliação farmacocinética:



Crianças cujas mães receberam pelo menos uma dose de
raltegravir entre 2 e 24 horas antes do parto. A dose administrada
à mãe deve ter sido pelo menos 2 horas antes do parto para
permitir a absorção e a distribuição adequadas do fármaco.
Peso de nascimento da criança ≤ 2.500 gramas.
A criança não deve estar recebendo medicamentos não permitidos,
descritos na seção 4.8. Se esses medicamentos forem necessários
para a saúde da criança, ela não poderá participar da coleta de
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IMPAACT P1097
Versão 2.0


4.4
4.5
amostras para avaliação farmacocinética. Os dados serão obtidos
até o momento da introdução do medicamento não permitido, mas
essa criança não será considerada dentre as 15 crianças avaliáveis
se forem coletadas menos de 3 amostras para avaliação
farmacocinética nos primeiros 5 pontos cronológicos.
Criança com no máximo 48 horas de vida.
A criança não deve ter malformação congênita grave nem outro
quadro incompatível com a vida ou que poderia interferir com a
participação ou interpretação do estudo, de acordo com a opinião
do médico clínico.
Critérios de inclusão das mães, Coorte 2 - Pares de M-F inscritos após
o parto
4.41
Documentação da infecção com o HIV-1 (consultar a Seção
4.11). A inscrição será permitida se um teste inicial de HIV foi
positivo e um teste de confirmação foi realizado e estiver em
andamento.
4.42
Ter recebido pelo menos uma dose de raltegravir entre 2 e 24
horas antes do parto.
4.43
A mãe deve estar disposta e ter capacidade para assinar o
termo de consentimento livre e informado para sua própria
participação e a de seu filho. A participante deve ter idade
para outorgar o consentimento livre e esclarecido, conforme
definido pelo país em que reside. Do contrário, o
consentimento deverá ser assinado por um responsável legal.
Critérios de exclusão das mães, Coorte 2 - Pares de M-F inscritos após
o parto
4.51
4.6
Critérios de inclusão das crianças, Coorte 2 - Pares de M-F inscritos
após o parto
4.61.
4.62.
4.7
Ter recebido medicamentos não permitidos dentro do período
de 4 semanas antes do parto (consultar a Seção 4.8).
Peso de nascimento da criança ≤ 2.500 gramas.
Criança com no máximo 48 horas de vida.
Critérios de exclusão das crianças, Coorte 2 - Pares de M-F inscritos
após o parto
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IMPAACT P1097
Versão 2.0
4.71.
Ter recebido medicamentos não permitidos descritos na Seção
4.8.
Observação: Se os medicamentos não permitidos forem
necessários para a saúde da criança, ela não poderá participar
de outras coletas de amostras para avaliação farmacocinética.
Os dados serão obtidos até o momento da introdução do
medicamento não permitido, mas essa criança não será
considerada dentre as 15 crianças avaliáveis se forem coletadas
menos de 3 amostras para avaliação farmacocinética nos
primeiros 5 pontos cronológicos.
4.72
4.8
A criança apresenta malformação congênita grave ou outro
quadro incompatível com a vida ou que poderia interferir com
a participação ou interpretação do estudo, de acordo com a
opinião do médico clínico.
Medicamentos não permitidos
O raltegravir é eliminado principalmente pela glicuronidação mediada pela
UDP-glicuronosiltransferase UGT1A1 e, portanto, o composto pode estar
sujeito a interações medicamentosas quando administrado
concomitantemente com outros fármacos indutores ou inibidores da
UGT1A1. No entanto, não se prevê que o raltegravir afete a taxa de
depuração metabólica dos fármacos metabolizados pela UGT1A1 dado
seu baixo potencial de inibição (IC50 da inibição da UGT1A1 > 50 µM) e
de indução da UGT1A1. Já que o raltegravir não é nem indutor nem
inibidor das enzimas do citocromo P-450, não se espera que o raltegravir
tenha interações medicamentosas metabólicas com os substratos do
citocromo P-450.
Os medicamentos/tratamentos relacionados a seguir não são permitidos
dentro do período de 4 semanas antes da inscrição em mulheres porque
eles são indutores potentes e abrangentes do metabolismo de fármacos e
foi demonstrado que atravessam a placenta humana. Quando utilizados
com o raltegravir, poderiam aumentar o metabolismo do raltegravir e
diminuir a exposição da mãe e do feto ao raltegravir: 1) fenobarbital; 2)
fenitoína; 3) rifampicina.
4.9
Procedimentos para inscrição
Antes da implementação deste protocolo, bem como quaisquer alterações
posteriores da versão completa, cada centro deve ter o protocolo e o(s)
termo(s) de consentimento livre e esclarecido aprovados, conforme o caso,
pelo Comitê de Revisão Institucional (CRI)/ Comitê de Ética em Pesquisa
Página 34 de 71
IMPAACT P1097
Versão 2.0
(CEP) local e qualquer outra entidade reguladora aplicável (ER). Ao
receber a aprovação final, os centros devem enviar todos os documentos
de registro de protocolo necessários para o Escritório de Registro de
Protocolo da DAIDS (DAIDS PRO) no Centro de Apoio Regulamentar
(RSC). O DAIDS PRO examinará o pacote de registro de protocolo
submetido para garantir que todos os documentos necessários foram
recebidos.
Os termos de consentimento livre e esclarecido (TCLE) específicos do
centro serão analisados e aprovados pelo DAIDS PRO e os centros
receberão uma Notificação de Registro Inicial do DAIDS PRO que indica
a conclusão bem-sucedida do processo de registro do protocolo. Uma
cópia da notificação do registro inicial deve ser mantida nos cadastros de
regulamentos do centro.
Ao receber a aprovação final de alteração por parte do CRI/CEP e
qualquer outra aprovação aplicável da ER, os centros devem implementar
a alteração imediatamente. Os centros são obrigados a enviar um pacote de
registro de alteração ao DAIDS PRO no RSC. O DAIDS PRO examinará
o pacote de registro de protocolo submetido para garantir que todos os
documentos necessários foram recebidos. O(s) TCLE(s) específico(s) do
centro NÃO será(ão) revisto(s) nem aprovado(s) pelo DAIDS PRO, e os
centros deverão receber uma notificação de registro de alteração quando o
DAIDS PRO receber o pacote de registro completo. Uma cópia da
notificação do registro de alteração deve ser mantida nos cadastros de
regulamentos do centro.
Para informações adicionais sobre o processo de registro do protocolo e
documentos específicos necessários para registros iniciais e de alteração,
consulte a versão atual do Manual de Registro de Protocolo da DAIDS.
A inscrição de participantes para o estudo será feita através do Sistema de
Inscrição de Participante (SES) no site da DMC (https://www.fstrf.org) na
aba Systems.
Se uma candidata ao P1097 que assina o termo de consentimento livre e
esclarecido para ela e seu filho não atender aos critérios de qualificação,
conforme descritos na Seção 4.0, ou se uma mulher revogar seu
consentimento antes da inscrição, o centro DEVERÁ notificar a equipe do
protocolo. Essa comunicação deve incluir a razão pela qual a mulher ou a
criança não foram aceitos, ou se a mulher revogou o consentimento.
Dados sobre as razões pelas quais a mulher ou a criança não pode
participar serão coletados no banco de dados do DMC. Essas informações
poderão ser utilizadas pela Merck & Co., Inc. ao apresentar relatório às
agências reguladoras.
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IMPAACT P1097
Versão 2.0
4.10
Procedimentos para inscrição concomitante
Será permitida a inscrição concomitante em grupos de raltegravir do
P1026S e P1081. A inscrição concomitante em outros protocolos de
pesquisa vai exigir o consentimento dos copresidentes do protocolo do
P1097 e do outro protocolo de pesquisa.
5.0
TRATAMENTO DO ESTUDO
Não serão administrados tratamentos nem intervenções como parte do estudo. As
crianças receberão terapia antirretroviral padrão para a prevenção da transmissão
vertical (PTV) conforme prescrita por seus médicos de atendimento primário.
Gestantes infectadas pelo HIV deverão receber o raltegravir conforme indicado
pelo seu médico como parte de um esquema de tratamento para o HIV da mãe
e/ou prevenção da transmissão vertical do HIV.
6.0
GESTÃO DE PARTICIPANTES
6.1
Controle da toxicidade
Este estudo não contém tratamentos nem intervenções específicos do
estudo, portanto, não há necessidade de controle da toxicidade pelo
sistema de notificação de eventos adversos da DAIDS (DAERS). No
entanto, dados de segurança do estudo serão coletados e revisados pela
equipe do estudo durante suas teleconferências regulares.
6.2
Interrupção permanente do estudo
A mulher e/ou a criança serão afastadas do estudo pelas razões seguintes:
 A mulher e/ou a criança não fizeram o acompanhamento.
 A mulher e/ou a criança não conseguem comparecer às consultas
do estudo conforme exigido.
 O participante/pai ou mãe/responsável revoga o seu consentimento.
 O investigador determina que a continuação da participação seria
prejudicial à saúde ou ao bem-estar da criança.
O estudo pode ser interrompido a qualquer momento pelas entidades
seguintes: rede IMPAACT, Instituto de Proteção de Pesquisa com Seres
Humanos (OHRP), Institutos Nacionais de Saúde (NIH), CRI ou CEP
local, Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, companhia
farmacêutica patrocinadora ou outras agências públicas.
6.3
Interrupção prematura/Retirada precoce/Acompanhamento de segurança
para crianças cuja avaliação farmacocinética não é viável
Página 36 de 71
IMPAACT P1097
Versão 2.0
Coorte 1 (Encerrada): Se a criança não for aceita para a coleta de
amostras para avaliação farmacocinética, serão realizadas avaliações do
estudo para monitorar a segurança entre 8 e 14 horas após o nascimento,
30 e 36 horas após o nascimento, semana 1 a 2 e semana 20. Se os pais
revogarem o consentimento em qualquer momento após a inscrição, não
serão coletadas mais informações nem realizadas avaliações laboratoriais
adicionais.
Coorte 2: Se forem coletadas menos de 3 amostras farmacocinéticas
nos primeiros 5 pontos cronológicos, a criança não será considerada
para avaliação farmacocinética, mas continuará sendo submetida às
avaliações regulares de segurança. Se os pais revogarem o
consentimento em qualquer momento após a inscrição, não serão
coletadas mais informações nem realizadas avaliações laboratoriais
adicionais.
7.0
NOTIFICAÇÃO DE EVENTO ADVERSO URGENTE
Este estudo não contém tratamentos nem intervenções específicos do estudo,
portanto, não é necessário relatar eventos adversos urgentes (EAEs). A equipe do
estudo deverá empreender todos os esforços para prestar atendimento médico e
aconselhamento adequados ao participante ou encaminhá-lo para os recursos
adequados visando a sua segurança, conforme necessário. Quaisquer problemas
imprevistos serão relatados ao diretor médico da DAIDS ao mesmo tempo em que
os problemas são relatados ao CRI/CEP do centro responsável que supervisiona a
pesquisa de acordo com os procedimentos pré-estabelecidos, conforme exigido
pela norma 45 CFR 46.
8.0
CONSIDERAÇÕES ESTATÍSTICAS
8.1
Questões gerais sobre delineamento experimental
Este é um estudo piloto multicêntrico concebido para estimar a
farmacocinética e segurança do raltegravir no período de washout em
crianças nascidas de gestantes infectadas com o HIV que receberam o
raltegravir antes do parto e durante o trabalho de parto. Resultados da
farmacocinética do período de washout serão usados para desenvolver um
esquema posológico neonatal inicial de raltegravir a ser avaliado em um
estudo de acompanhamento.
Existem duas coortes:
 Coorte 1 (com o número integral de participantes e
acompanhamento concluído): Pares de M-F foram inscritos antes
do parto (no mínimo às 35 semanas de gestação); e
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Versão 2.0

Coorte 2: Nesta coorte deverão ser inscritas crianças com baixo
peso ao nascer (peso ≤ 2.500 gramas no nascimento) antes do parto
ou até 48 horas após o parto.
O protocolo foi alterado para a versão 2.0 para permitir a inscrição de
crianças com baixo peso ao nascer (≤ 2.500 gramas) na Coorte 2. Na
Coorte 2 deverão ser incluídos pares de mãe e filho (M-F) até que 15
crianças avaliáveis sejam incluídas para a análise farmacocinética do
período de washout.
Não serão administrados tratamentos específicos da pesquisa à mãe ou à
criança durante este estudo. As análises e os dados farmacocinéticos do
período de washout são descritos com detalhe na Seção 9.0. Os dados de
segurança incluirão desfechos adversos no nascimento e eventos adversos
na criança observados durante os períodos de acompanhamento. Os dados
de segurança da Coorte 1 serão analisados separadamente dos dados
de segurança da Coorte 2.
Este é um estudo piloto e o tamanho da amostra foi determinado pelo
farmacologista do protocolo para fornecer informações suficientes a fim
de desenvolver um esquema posológico inicial em crianças com BPN para
um estudo de acompanhamento (IMPAACT P1110). A análise de
segurança deverá incluir os dados de todas as crianças inscritas, inclusive
aquelas que não foram avaliáveis para a análise de estudos
farmacocinéticos do período de washout. O poder do estudo não leva em
conta a análise dos dados de segurança, mas será gerada uma estatística
descritiva para resumi-los.
Salvo indicação em contrário, as demais subseções abaixo se referem a
ambas as coortes (1 e 2).
8.2 Medidas de desfecho
8.21 Medições dos desfechos primários:
Medições dos desfechos farmacocinéticos:
 Eliminação neonatal de raltegravir (t ½). Consultar a Seção 9.0.
 Razão sangue materno-sangue do cordão umbilical. Consultar a
Seção 9.0 somente para a Coorte 1)
Observação: Amostras de sangue do cordão umbilical e do
plasma da mãe durante o parto não serão coletadas dos pares
de M-F da Coorte 2 que se inscreverem após o parto.
Página 38 de 71
IMPAACT P1097
Versão 2.0
Medições dos desfechos de segurança:
 Eventos adversos de grau 3 ou 4 em crianças, conforme definidos
na tabela da DAIDS
para a Classificação da Gravidade de Eventos Adversos em
Adultos e Crianças (DAIDS AE Grading Table), versão 1.0, de
dezembro de 2004, esclarecimento de agosto de 2009, que está
disponível no site do RSC:
http://rsc.tech-res.com/safetyandpharmacovigilance
 Desfechos adversos no nascimento incluem natimortos e baixo
peso ao nascer (somente para a Coorte 1)
 Morte infantil
 Bilirrubina total
 Bilirrubina direta
Para a Coorte 1, a ocorrência de eventos adversos de grau 3 ou 4 em
crianças, desfechos adversos no nascimento e morte infantil
significará que a criança atingiu o critério de avaliação de toxicidade.
Para a Coorte 2, a ocorrência de eventos adversos de grau 3 ou 4 em
crianças e morte infantil significará que a criança atingiu o critério
de avaliação de toxicidade. Como parte da análise de segurança
secundária para as coortes 1 e 2, serão fornecidas: (i)
informações sobre o número e a proporção de crianças que
requerem terapia (por exemplo, fototerapia, exsanguíneo
transfusão) para reduzir os teores de bilirrubina e (ii) resumo
dos dados estatísticos da bilirrubina total e direta.
8.22 Medições dos desfechos primários:
Medições dos desfechos farmacocinéticos:
 Genotipagem opcional para polimorfismos do UGT1A1 em
crianças que reúnem os critérios para a coleta de amostras para
avaliação farmacocinética, conforme é descrita na Seção 9.0.
8.3
Randomização e estratificação
Não haverá randomização nem estratificação.
Para a Coorte 1, por causa da possibilidade de haver interação
medicamentosa entre o atazanavir e o raltegravir, o número de mulheres
inscritas para receber um esquema com atazanavir foi limitado a três. Essa
restrição foi removida para a Coorte 2.
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IMPAACT P1097
Versão 2.0
8.4
Tamanho da amostra e inclusão de participantes
O número-alvo de participantes para a Coorte 1 foi de 15 crianças
avaliáveis, para o que foi estimada uma inscrição de até 25 pares de
M-F e um prazo de aproximadamente 12 meses para atingir aquela
população. A Coorte 1 já reuniu o número integral de participantes,
com 19 crianças avaliáveis (22 pares de M-F) no total.
Na Coorte 2 deverão ser inscritos pares de M-F até atingir o número
de 15 crianças avaliáveis, para o qual estima-se que seja necessário
inscrever até 20 pares de M-F. O período estimado para a inclusão
dos participantes é de 12 meses. Crianças avaliáveis são aquelas das
quais pelo menos 3 amostras de sangue coletadas para avaliação
farmacocinética seguem a agenda dessa avaliação, indicada na Seção
9.3.
Este é um estudo piloto que visa coletar informações necessárias para o
delineamento experimental de um estudo de acompanhamento que tem por
objetivo avaliar o esquema posológico neonatal do raltegravir. O tamanho
da amostra de 15 crianças avaliáveis reflete a opinião dos farmacologistas
da equipe com relação ao volume de dados farmacocinéticos do período
de washout necessário para projetar o estudo de acompanhamento
posterior sobre a dosagem. Leva em conta aspectos práticos e a
experiência com outros antirretrovirais, como nevirapina e tenofovir em
gestantes e recém-nascidos [47-50].
Todas as crianças inscritas no estudo, inclusive aquelas não avaliáveis
para análise farmacocinética do período de washout, serão incluídas nas
análises de segurança. O poder do estudo não leva em conta a análise dos
dados de segurança, por isso não haverá testes de hipóteses, mas serão
calculados parâmetros estatísticos descritivos resumidos. Como o tamanho
da amostra do estudo é relativamente pequeno, a precisão das estimativas
será relativamente baixa e as estimativas do intervalo de confiança (IC)
serão relativamente amplas. A tabela 2 mostra a precisão com que as taxas
de eventos adversos graves podem ser estimadas, tendo em conta o
tamanho da amostra de 15, 20 ou 25 crianças.
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IMPAACT P1097
Versão 2.0
Tabela 2. Estimativas pontuais e de intervalos de confiança de 90% da
proporção de crianças que atendem aos critérios de avaliação de
toxicidadea
Número de
crianças
Proporção de crianças que
atendem aos critérios de
avaliação de toxicidade
IC 90% da proporção de
crianças que atendem aos
critérios de avaliação de
toxicidade
15
0,00
0,20
0,40
0,60
0,80
1,00
(0,00; 0,22)
(0,04; 0,48)
(0,16; 0,68)
(0,32; 0,84)
(0,52; 0,96)
(0,78; 1,00)
20
0,00
0,20
0,40
0,60
0,80
1,00
(0,00; 0,17)
(0,06; 0,44)
(0,19; 0,64)
(0,36; 0,81)
(0,56; 0,94)
(0,83; 1,00)
25
0,00
0,20
0,40
0,60
0,80
1,00
(0,00; 0,14)
(0,07; 0,41)
(0,21; 0,61)
(0,39; 0,79)
(0,59; 0,93)
(0,86; 1,00)
a
8.5
Estimativas de intervalos de confiança exatos de Clopper-Pearson utilizando SAS Version 9.2.
Monitoramento
Os relatos sobre inclusão de participantes e toxicidade compilados pelo
Centro de Administração de Dados (DMC) serão revisados e discutidos pela
Equipe do Protocolo em conferências telefônicas mensais. As conferências
telefônicas também serão programadas de acordo com a necessidade em
reposta a qualquer evento adverso que precise de atenção imediata por parte
da Equipe do Protocolo. As notificações dos membros da equipe serão feitas
por e-mail, telefone ou FAX, dependendo das diferenças de fuso horário.
A segurança da transferência de raltegravir da mãe para o filho será
monitorada por meio dos relatos de eventos adversos e dos relatos de
toxicidade que apresentem eventos laboratoriais e clínicos. A equipe do
protocolo é responsável pela interpretação dos dados de toxicidade e pela
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IMPAACT P1097
Versão 2.0
tomada de todas as decisões necessárias para proteger os participantes
contra riscos indevidos.
A equipe do protocolo irá monitorar a viabilidade a cada três meses,
primeiro com base na inscrição nos centros e depois na inclusão de
participantes. Inicialmente, a equipe do protocolo monitorará
trimestralmente a inscrição nos centros para garantir que um número
suficiente de centros se inscreveu para participar do protocolo. Se menos de
um terço dos centros qualificáveis se inscreveu depois de 6 meses da
aprovação do protocolo, a equipe reavaliará a viabilidade do protocolo e as
razões pelas quais os centros não se inscreveram e fará as alterações
pertinentes ao protocolo.
Consulte a versão 1.0 do P1097 para saber mais sobre o monitoramento
da inclusão de participantes à Coorte 1.
A Coorte 2 será monitorada para inclusão de participantes por uma
Comissão de Monitoramento do Estudo (CME) a ser nomeada segundo
os procedimentos operacionais padrão do IMPAACT. A CME avaliará
a inclusão dos participantes 6 meses após a Coorte 2 abrir para
inscrição e a versão 2.0 do protocolo ter sido aprovada pelos CRIs/CEPs
em 50% dos centros qualificáveis, e realizará uma revisão independente
dos dados. Se a Coorte 2 não tiver atingido o número-alvo de
participantes (7 crianças viáveis) até o prazo limite de 6 meses, a equipe
do protocolo deverá encaminhar um plano escrito para aumentar o
número de participantes antes da revisão de 6 meses pela CME, ocasião
em que a CME deverá considerar se recomenda encerrar o estudo para
inscrição.
Será elaborado um plano completo de monitoramento para cada uma das
coortes antes de começarem a incluir participantes. O plano de
monitoramento incluiria o monitoramento do estudo descrito acima, bem
como os detalhes de monitoramento das amostras necessárias para as
análises farmacocinéticas.
8.6
Análises
Consulte a Seção 9.0 para informações sobre análises farmacocinéticas.
A análise de segurança será composta de estatística descritiva, resumindo os
dados de segurança ao longo da semana 20 para a Coorte 1 e da semana
6 para a Coorte 2. A análise de segurança primária será o cálculo da
estimativa pontual e do intervalo de confiança (IC) 90% bilateral utilizando
as estimativas do método exato de Clopper-Pearson da proporção de
crianças que atendem ao parâmetro de avaliação composto de toxicidade.
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IMPAACT P1097
Versão 2.0
As análises de segurança secundárias incluirão: (1) estimativas pontuais e IC
90% de crianças que atendem ao parâmetro de avaliação de toxicidade; (2)
tabulações da frequência dos piores eventos adversos graves para cada
participante; (3) estatísticas resumidas da bilirrubina total e direta em
cada tempo de amostragem necessária e (4) estimativas pontuais e IC
90% das crianças que precisam de tratamento (por exemplo,
fototerapia, exsanguíneo transfusão) para reduzir a bilirrubina.
Será desenvolvido um plano de análise estatística, especificando detalhes
das análises administrativas e os detalhes completos das análises primárias e
secundárias dos dados de segurança para cada coorte. Espera-se que a
análise da Coorte 2 combine os dados dos pares de M-F inscritos antes e
após o parto.
9.0
PLANO DE FARMACOLOGIA CLÍNICA
9.1
Objetivos farmacológicos
O objetivo da farmacologia clínica deste estudo é estimar a eliminação
(t ½) do raltegravir em crianças cujas mães receberam o raltegravir como
parte da HAART durante a gestação. Quando estiverem disponíveis os
dados farmacocinéticos do P1066 da coorte constituída de crianças de 4
semanas a menos de 2 anos de idade, haverá um melhor entendimento da
dosagem infantil e a biodisponibilidade dos novos grânulos orais para
formulação de suspensão será conhecida. Esses dados, juntamente com os
dados deste estudo que examinam a farmacocinética do raltegravir no
período de washout em crianças cujas mães receberam o raltegravir,
fornecem uma base mais sólida para o delineamento experimental do
estudo posterior de acompanhamento (estudos farmacocinéticos de doses
únicas e múltiplas ativas de raltegravir em crianças).
9.2
Dados primários e secundários
Serão coletadas informações demográficas e história recente de
administração que inclua a ingestão de alimentos, informações sobre o
parto e horas de coleta das amostras. O objetivo é estimar a taxa de
depuração nas crianças e fornecer orientação sobre quando iniciar a
administração, dose e esquema posológico nas crianças para o estudo
posterior de acompanhamento (dose única e doses múltiplas ativas).
As informações obtidas sobre o efeito de polimorfismos do UGT1A1
sobre a farmacocinética de raltegravir fornecerão um melhor entendimento
do efeito da genética sobre o metabolismo de raltegravir em recémnascidos.
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IMPAACT P1097
Versão 2.0
Análises e relatórios de atividades laboratoriais
Amostras de sangue serão coletadas em tubos de EDTA padrão. Plasma
congelado será condicionado em lotes e enviado ao laboratório de
especialidade de farmacologia da Universidade do Alabama (UAB PSL).
Todas as amostras e os resultados da avaliação farmacocinética serão
registrados na base de dados do Sistema de Administração de Dados de
Laboratório (LDMS).
As concentrações de raltegravir serão medidas utilizando um método de
HPLC-MS-MS validado [51].
9.3
Delineamento experimental, modelagem e análise de dados do estudo
Coorte 1 (Encerrada)
Neste estudo, as crianças não receberão medicamentos. Mulheres devem
ter recebido pelo menos duas semanas de raltegravir antes do parto e
continuar a receber raltegravir durante o trabalho de parto antes do parto,
bem como os outros ARVs.
Concentração materna de raltegravir: Uma amostra de sangue materno
será coletada dentro de uma hora após o parto. Além disso, uma única
amostra de sangue de cordão umbilical será coletada no momento do
nascimento.
Neonatal: Amostras de sangue para determinar as concentrações de
raltegravir serão coletadas entre 1 e 5, 8 e 14, 18 e 24, e entre 30 e 36
horas após o parto. A escolha das horas de coleta das amostra dará
flexibilidade aos centros para a coleta das concentrações de raltegravir. A
primeira amostra para avaliação farmacocinética ocorrerá próximo à hora
da concentração máxima do raltegravir, enquanto que as três amostras
seguintes serão coletadas durante a fase de eliminação.
Coorte 2
Neste estudo, as crianças não receberão medicamentos. As mães
devem ter recebido pelo menos uma dose de raltegravir entre 2 e 24
horas antes do parto. A dose deve ser administrada pelo menos 2
horas antes do parto para permitir a absorção e a distribuição
adequadas do fármaco.
Concentrações de raltegravir no sangue da mãe e do cordão
umbilical: Sempre que possível, por exemplo, inscrição antes do parto,
será obtida uma amostra de sangue materno dentro de uma hora após
o parto e uma única amostra de sangue do cordão umbilical no
momento do nascimento. Para crianças inscritas após o parto até 48
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IMPAACT P1097
Versão 2.0
horas após o nascimento, não será possível obter amostras de sangue
da mãe nem do cordão umbilical.
Concentrações de raltegravir em recém-nascidos: As amostras de
sangue para o estudo do raltegravir serão coletadas entre 1 e 6, 12 e
24, 36 e 48, 72 e 84 e entre 108 e 132 horas após o nascimento e nos
dias 7 a 14. As crianças podem se inscrever até 48 horas após o
nascimento, e quaisquer amostras farmacocinéticas agendadas para
coleta antes do momento da inscrição não serão consideradas nem
serão substituídas. Para garantir a obtenção de um mínimo de três
amostras de sangue para a avaliação farmacocinética em crianças
inscritas próximo ao ponto cronológico de 48 horas, a primeira
amostra de sangue deve ser coletada até 4 horas após a inscrição (ou
seja, até 52 horas após o nascimento).
Análises da Coorte 1 e Coorte 2
A análise de regressão será utilizada para estimar a fase terminal de
eliminação de raltegravir nos recém-nascidos. Uma vez que este estudo
não pretende incluir uma avaliação farmacocinética completa e intensiva,
não teremos uma estimativa do volume de distribuição e, portanto, a taxa
de depuração não poderá ser calculada diretamente. Para resolver esse
problema, assumiremos o mesmo volume de distribuição médio de
participantes de no mínimo 4 semanas a menores de 6 meses de idade da
Coorte V no P1066 para calcular a taxa de depuração do raltegravir nos
recém-nascidos. Isso permitirá uma estimativa inicial da dose em recémnascidos necessária para produzir uma AUC semelhante à coorte mais
jovem do P1066.
9.4
Desfechos previstos
O objetivo é estimar a taxa de depuração do raltegravir tanto em crianças
nascidas a termo quanto naquelas com baixo peso ao nascer após
administração materna de raltegravir como parte do HAART. Esses dados,
juntamente com aqueles coletados do P1066, ajudarão no entendimento da
administração deste fármaco na população neonatal.
10.0
SERES HUMANOS COMO PARTICIPANTES
10.1 Comitê de Revisão Institucional e Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido
Este protocolo, os documentos relativos ao termo de consentimento
livre e esclarecido (Anexos IV-A e IV-B) e quaisquer alterações
posteriores devem ser revistos e aprovados pelo Comitê de Revisão
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IMPAACT P1097
Versão 2.0
Institucional (CRI) ou pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP)
responsável pela supervisão do estudo. Deverá ser obtido o termo de
consentimento livre e esclarecido do pai/mãe ou responsável legal dos
participantes que não puderem dar o consentimento, como aqueles
menores de idade. O termo de consentimento descreverá o objetivo do
estudo, os procedimentos a serem seguidos e os riscos e benefícios da
participação. Uma cópia do formulário de consentimento será fornecida
aos pais ou ao responsável legal.
Cada centro é financiado pelo Departamento de Saúde e Serviços
Humanos dos EUA (HHS US) e segue o Código de Regulamentos
Federais dos Estados Unidos, Título 45 - Bem-Estar Público, Parte 46 Proteção de Seres Humanos em Pesquisas (também conhecida por Regra
Comum) e deve ter, nas dependências do próprio centro, registros de um
plano para detectar e agir com base em qualquer alteração na guarda legal
de participantes pediátricos e determinar a necessidade de consentimento
de um representante legalmente autorizado (LAR), e não somente o de um
parente detentor da guarda da criança. Esse plano incluirá o modo como o
centro determina o início e o fim da necessidade de envolvimento por
parte de um representante legalmente autorizado e com que frequência o
LAR deve assinar novamente o termo de consentimento. O plano deve
seguir todas as diretrizes do CRI/CEP, locais, estaduais, nacionais e/ou do
país anfitrião. A confirmação do referido plano no centro deverá ser
encaminhada com os materiais de registro do protocolo.
10.2
Anonimato do participante
Para manter o anonimato do participante, todas as amostras, formulários
de avaliação, relatórios e outros registros serão identificados somente por
um código numérico. Todos os registros serão mantidos em uma área
segura. Todas as inserções de dados em computadores e transmissões de
dados em rede serão realizadas utilizando somente os códigos numéricos.
As informações clínicas não serão divulgadas sem autorização por escrito
do participante, exceto quando necessário para o monitoramento pela
equipe do estudo, monitores do estudo, companhia farmacêutica que apoia
o estudo e pessoas designadas, o OHRP, NIH, FDA, ou o CRI/CEP local.
10.3
Interrupção do estudo
O estudo pode ser encerrado a qualquer momento pela rede IMPAACT,
OHRP, NIH, FDA, CRI/CEP local, a companhia farmacêutica
patrocinadora ou por outros órgãos governamentais, no cumprimento de
sua função de assegurar a proteção dos participantes em pesquisas.
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Versão 2.0
11.0
PUBLICAÇÃO DOS RESULTADOS DA PESQUISA
A publicação dos resultados deste estudo clínico será regida pelas diretrizes do
IMPAACT. Qualquer apresentação, resumo ou manuscrito será enviado para
revisão das companhias farmacêuticas patrocinadoras do estudo antes do envio
para publicação.
12.0
CONTENÇÃO DE RISCOS BIOLÓGICOS
Como a infecção pelo HIV e por outros patógenos de transmissão sanguínea pode
ocorrer pelo contato com agulhas, sangue e hemoderivados contaminados,
precauções adequadas no manuseio de sangue e secreções serão empregadas por
toda a equipe durante a coleta de sangue e o transporte e manuseio de todas as
amostras deste estudo, conforme as recomendações atuais dos Centros de
Controle e Prevenção de Doenças dos Estados Unidos (CDCs).
Todas as amostras infecciosas serão enviadas com o ISS-1 SAF-T-PAK
obrigatório, de acordo com a Instrução 602 da Regulamentação de Embalagens de
Bens Perigosos da International Air Transport Association. Consulte as diretrizes
de transporte individual (por exemplo, Federal Express ou Airborne) para obter
instruções específicas.
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IMPAACT P1097
Versão 2.0
13.0
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27. Pinnetti C, Baroncelli S, Villani P, Fantoni M, Tozzi V, De LA et al.: Rapid HIVRNA decline following addition of raltegravir and tenofovir to ongoing highly
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28. Jaworsky D, Thompson C, Yudin MH, Bitnun A, Brophy J, Samson L et al.: Use of
newer antiretroviral agents, darunavir and etravirine with or without raltegravir, in
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29. Rosenvinge M, et al.. Raltegravir in the prevention of mother to child transmission
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Conference, Vienna, Austria, July 2010. 2010.
30. Best BM, Capparelli EV, Stek A, Burchett SK, Huo Y, Aweeka F et al.. Raltegravir
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Agents and Chemotherapy, Boston, MA, Sept 2010. 2010.
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Versão 2.0
31. Spector SA, Acosta E, Zheng N, Teppler H, Homony B, Handelsman E et al..
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Children . 2012.
32. Frenkel L, Nachman S, Zheng N, Acosta E, Teppler H, Worrell C et al.: Dosefinding Pharmacokinetics (PK) and 24- and 48-Week Safety and Efficacy of
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Immunodeficiency Virus type-1 (HIV)-Infected Infants Starting Treatment at 4 Wk
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33. Bosma PJ, Seppen J, Goldhoorn B, Bakker C, Oude Elferink RP, Chowdhury JR et
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35. Bosma PJ, Chowdhury JR, Bakker C, Gantla S, de BA, Oostra BA et al.: The
genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1
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36. Black M, Billing BH: Hepatic bilirubin udp-glucuronyl transferase activity in liver
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39. Boucher FD, Modlin JF, Weller S, Ruff A, Mirochnick M, Pelton S et al.: Phase I
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40. Capparelli EV, Mirochnick M, Dankner WM, Blanchard S, Mofenson L, McSherry
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Pediatr 2003, 142: 47-52.
41. Mirochnick M, Capparelli E, Connor J: Pharmacokinetics of zidovudine in infants:
a population analysis across studies. Clin Pharmacol Ther 1999, 66: 16-24.
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43. Sinclair CJ: A difference in mortality rate and incidence of kernicterus among
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44. Ahlfors CE: Criteria for exchange transfusion in jaundiced newborns. Pediatrics
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45. Ahlfors CE: Unbound bilirubin associated with kernicterus: a historical approach. J
Pediatr 2000, 137: 540-544.
46. Clarke DF, Wong RJ, Wenning L, Stephenson DK, Mirochnick M: Raltegravir In
Vitro Effect on Bilirubin Binding. Pediatr Infect Dis J 2013.
47. Mirochnick M, Fenton T, Gagnier P, Pav J, Gwynne M, Siminski S et al.:
Pharmacokinetics of nevirapine in human immunodeficiency virus type 1-infected
pregnant women and their neonates. Pediatric AIDS Clinical Trials Group Protocol
250 Team. J Infect Dis 1998, 178: 368-374.
48. Musoke P, Guay LA, Bagenda D, Mirochnick M, Nakabiito C, Fleming T et al.: A
phase I/II study of the safety and pharmacokinetics of nevirapine in HIV-1-infected
pregnant Ugandan women and their neonates (HIVNET 006). AIDS 1999, 13: 479486.
49. Mirochnick M, Kafulafula G, Kreitchmann R, Pinto J, Parsons T, Nielsen-Saines K
et al.: The pharmacokinetics (PK) of tenofovir disoproxil fumarate (TDF) after
administration to HIV-1 infected pregnant women and their newborns. The 16th
Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Montreal, Canada,
February, 2009 2009.
50. Mirochnick M, Kunwenda N, Joao E, Kreitchmann R, Pinto J, Santos B et al.:
Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) Pharmacokinetics (PK) with Increased Doses
in HIV-1 Infected Pregnant Women and their Newborns (HPTN 057). 11th
International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, Sorrento, Italy,
April 7-9, 2010 2010.
51. Long MC, Bennetto-Hood C, Acosta EP: A sensitive HPLC-MS-MS method for the
determination of raltegravir in human plasma. J Chromatogr B Analyt Technol
Biomed Life Sci 2008, 867: 165-171.
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ANEXO I-A
CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES MATERNAS –COORTE 1
(ENCERRADA)
Triagem
Termo de Consentimento Livre
e Esclarecido
AVALIAÇÕES CLÍNICAS
Histórico
FARMACOCINÉTICA
Concentração de RAL materna3
OUTRO
Sangue de cordão umbilical4
SANGUE TOTAL
Trabalho de parto/parto
X
X1
X2
1 ml
1 ml
2 ml
1. Obter o histórico completo, incluindo a documentação de infecção pelo
HIV-1, dados demográficos e medicamentos antirretrovirais.
2. Obter o histórico completo, incluindo história de administração
antirretroviral materna, registro de trabalho de parto e parto e idade
gestacional obstétrica.
3. Coletar 1 ml de sangue dentro de uma hora após o parto.
4. Retirar 1 ml de sangue do cordão umbilical imediatamente após o
pinçamento do cordão.
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ANEXO I-B
CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES MATERNAS –COORTE 2
Trabalho de parto/parto6
Pós-parto
(1 a 5 dias após
o parto)
X1
X2
X2
1 ml4
Se inscrita após o parto
1 ml4
Se inscrita antes do parto
1 ml
X
1 ml
Triagem/Ingresso
Termo de Consentimento Livre
e Esclarecido
Histórico
FARMACOCINÉTICA7
Concentração de RAL
materna3
OUTROS7
Sangue de cordão umbilical3,5
SANGUE TOTAL
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
X
0 ml
Dados de história clínica na triagem/no ingresso incluem documentação de
infecção pelo HIV-1, dados demográficos e história de administração de
antirretrovirais 3 meses antes do ingresso.
Os dados de história clínica após triagem/ingresso incluem administração
antirretroviral enquanto no estudo, registro de trabalho de parto e parto e
idade gestacional obstétrica. Recomenda-se firmemente que o centro informe,
se possível prospectivamente, o Antiretroviral Pregnancy Registry sobre a mãe
(http://www.apregistry.com/reg.htm):
Telefone nos EUA/Canadá: 800-258-4263, FAX: 800-800-1052
Brasil FAX: 888-259-5618
Internacional: Telefone: 910-679-1598, FAX: 910-256-0637
Pares de mãe e filho podem ser inscritos até 48 horas após o parto. É possível
que nessas situações não seja possível coletar as amostras de sangue do cordão
umbilical e da mãe durante o trabalho de parto e parto.
Para mulheres inscritas antes do parto, coletar 1 ml de sangue da mãe até uma
hora após o parto. Para mulheres inscritas após o parto, coletar 1 ml de sangue
da mãe no momento da inscrição.
Retirar sangue do cordão umbilical imediatamente após o pinçamento do
cordão.
Não pertinente a mulheres inscritas após o parto.
Consultar o Gráfico de Processamento Laboratorial (LPC) na página
específica do protocolo P1097 do site do IMPAACT
(http://www.impaactgroup.org) para obter as instruções sobre coleta,
processamento e envio.
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ANEXO II-A
CRONOGRAMA DAS AVALIAÇÕES EM CRIANÇAS –COORTE 1
(ENCERRADA)
Nascimento
Histórico
Exame físico
X1
ANÁLISES LABORATORIAIS
Hematologia4,6
Análises
químicas5,6
VIROLOGIA
Genotipagem7
1 a 5 horas
após o
nascimento
8 a 14
horas após
o
nascimento
18 a 24
horas após
o
nascimento
30 a 36
horas após o
nascimento
Semana
1a2
X2
X3
0,5 ml
1 ml
1 ml
Semana
20
X2
X3
0,5 ml
1 ml
Análise de
gotas de
sangue seco
em papel
filtro (DBS)
FARMACOCINÉTICA*
Período de
1 ml
1 ml
1 ml
1 ml
washout8
SANGUE TOTAL
0 ml
1 ml
2,5 ml
1 ml
2 ml
1,5 ml
0 ml
*Consultar as seções 3.0 e 4.3 para obter informações sobre os critérios para participação de crianças na amostragem
de sangue para avaliação farmacocinética.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
O exame físico inclui a pontuação na escala de Apgar, peso e comprimento ao
nascer, idade gestacional, gênero, sexo e etnia da criança.
A história inclui todos os testes de laboratório não relacionados ao protocolo,
resultados de teste de HIV, antirretrovirais (para PTV), medicamentos
concomitantes e quaisquer doenças intercorrentes desde a última consulta.
O exame físico completo inclui a medição da temperatura, frequência cardíaca,
frequência respiratória, peso, comprimento e perímetro cefálico.
A hematologia inclui hemograma completo com fórmula leucocitária e contagem
de plaquetas.
As análises bioquímicas compreendem: AST, ALT, creatinina e bilirrubina total e
direta.
O sangue para hematologia e análises bioquímicas de crianças que não se
enquadrarem na amostragem para avaliação farmacocinética será coletado de 8 a
14 horas após o nascimento e quando tiverem 1 a 2 semanas de vida. Análises
bioquímicas adicionais serão realizadas 30 a 36 horas após o nascimento.
A genotipagem (opcional) para polimorfismos do UGT1A1 será realizada
utilizando amostras de sangue seco em papel de filtro. Essa genotipagem será
realizada somente em crianças com amostras para avaliação farmacocinética.
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Versão 2.0
8.
(Opção: pode-se coletar na semana 1 e 2 se não for possível imediatamente após o
nascimento).
Somente crianças que atendem aos critérios para amostragem de sangue para
avaliação farmacocinética (consultar as seções 3.0 e 4.3). Coletar 1 ml de sangue
para cada amostra
A prioridade da coleta de sangue deve ser a seguinte: 1) análises bioquímicas; 2) hematologia; 3)
farmacocinética; 4) genotipagem
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Versão 2.0
ANEXO II-B
CRONOGRAMA DAS AVALIAÇÕES EM CRIANÇAS –COORTE 2
Nascimento
/Ingresso
1 a 6 horas após
o nascimento11
12 a 24 horas
após o
nascimento11
36 a 48 horas
após o
nascimento
72 a 84 horas
após o
nascimento
108 a 132
horas após o
nascimento
Semana 1 a
2 (7 a 14
dias após o
nascimento)
Semana 6
(35 a 49
dias após o
nascimento)
Histórico
X2
X2
X2
Exame físico
X1
X3
X3
AVALIAÇÕES LABORATORIAIS (se não forem obtidas para o tratamento padrão)
Hematologia4,6
0,5 ml4
0,5 ml
Análises
1 ml5
1 ml
bioquímicas5,6
Bilirrubina6,7
1 ml7
FARMACOGENÉTICA10
Genotipagem8
0,125 ml
FARMACOCINÉTICA*10
Período de
0,25 ml
0,25 ml
0,25 ml
0,25 ml
0,25 ml
0,25 ml
washout9
SANGUE
TOTAL
0 ml
0,25 ml
0,25 ml
1,75 ml
1,375 ml
0,25 ml
1,75 ml
0 ml
*Consultar as seções 3.0 e 4.6 para obter informações sobre os critérios para participação de crianças na amostragem de sangue para
avaliação farmacocinética (PK).
1. O exame físico inclui a pontuação na escala de Apgar, peso e comprimento ao nascer, perímetro
cefálico, idade gestacional, gênero, sexo e etnia da criança.
2. A história inclui todos os testes de laboratório não relacionados ao protocolo, resultados de teste de
HIV, antirretrovirais (para PTV), medicamentos concomitantes, sinais e sintomas, diagnósticos e
quaisquer doenças intercorrentes desde a última consulta, inclusive qualquer tratamento para reduzir a
bilirrubina.
3. O exame físico completo inclui a medição da temperatura, frequência cardíaca, frequência respiratória,
peso, comprimento e perímetro cefálico.
4. A hematologia deve incluir hemograma completo com fórmula leucocitária e contagem de plaquetas: Se
os exames de hematologia foram realizados como parte do atendimento clínico dentro de 48 horas,
relatar os valores obtidos para o atendimento clínico e não obter amostra adicional para o estudo.
5. As análises bioquímicas compreendem: AST, ALT, creatinina e bilirrubina total e direta. Se as análises
bioquímicas foram realizadas como parte do atendimento clínico dentro de 24 horas, relatar os valores
obtidos para o atendimento clínico e não obter amostra adicional para o estudo.
6. Amostras de sangue de crianças que atendam ou não atendam aos critérios para PK serão coletadas
para avaliações laboratoriais a menos que tenham sido obtidas como parte do atendimento clínico
(consultar notas de rodapé 4, 5 e 7). Se a criança for inscrita após o nascimento, os exames
hematológicos, bioquímicos e de bilirrubina devem ser obtidos com a primeira coleta de sangue para PK
em crianças que atendam aos critérios para PK.
7. A bilirrubina inclui a total e a direta: Se as análises de bilirrubina foram realizadas como parte do
atendimento clínico dentro de 24 horas, relatar os valores obtidos para o atendimento clínico e não obter
amostra adicional para o estudo.
8. A genotipagem (opcional) para polimorfismos do UGT1A1 será realizada utilizando amostras de sangue
seco em papel de filtro. Essa genotipagem será realizada somente em crianças com amostras para
avaliação farmacocinética.
9. Somente crianças que atendem aos critérios para amostragem de sangue para avaliação farmacocinética
(consultar as seções 3.0 e 4.3). Coletar 0,25 ml de sangue para cada amostra. É possível que crianças
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IMPAACT P1097
Versão 2.0
inscritas até 48 horas após o parto não tenham as amostras iniciais de PK, mas começarão o quanto
antes. (Observação: Em crianças inscritas próximo ao ponto cronológico de 48 horas, a primeira
amostra de sangue para PK deve ser coletada até 4 horas após a inscrição (ou seja, até 52 horas após o
nascimento).
10. Consultar o Gráfico de Processamento Laboratorial (LPC) na página específica do protocolo P1097 do
site do IMPAACT (http://www.impaactgroup.org) para obter as instruções sobre coleta, processamento e
envio.
11. Ignorar a consulta se a inscrição foi realizada após a hora agendada da consulta.
A prioridade da coleta de sangue deve ser: análises bioquímicas, exames de hematologia,
farmacocinética e genotipagem.
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IMPAACT P1097
Versão 2.0
ANEXO III
LABORATÓRIOS DE ANÁLISES PARA O P1097
FARMACOCINÉTICA
University of Alabama at Birmingham
Attn: Kedria Walker
Division of Pharmacology
1670 University Blvd.
Volker Hall Room 270
Birmingham, AL 35294-0019
Telefone: 205-975-2461
FAX: 205-934-6201
LDMS Lab. Nº 191
DBS PARA GENOTIPAGEM
Stephen A Spector, M.D.
University of California, San Diego
Department of Pediatrics
Division of Infectious Diseases
Stein Clinical Research Bldg. Room 430
Attn: Rodney Trout
9500 Gilman Drive, Mail Code 0672
La Jolla, CA 92093-0672
Telefone do escritório: 858-534-7055
FAX: 858-534-7411
LDMS Lab. Nº 173
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IMPAACT P1097
Versão 2.0
ANEXO IV-A
DIVISÃO DE AIDS DO GRUPO INTERNATIONAL MATERNAL PEDIATRIC
ADOLESCENT AIDS CLINICAL TRIALS (IMPAACT)
MODELO DO TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
PARA A COORTE 1
(ENCERRADA)
IMPAACT P1097: Farmacocinética e segurança do raltegravir em recém-nascidos,
versão 2.0, de 22 de janeiro de 2014
INTRODUÇÃO
Você e seu bebê estão sendo convidados a participar desta pesquisa porque vocês estão
infectados com o vírus da imunodeficiência humana (HIV), o vírus que causa a Aids.
Este estudo é patrocinado pelos National Institutes of Health (NIH). O médico
responsável pelo estudo neste centro é: (insira o nome do Investigador Principal). Antes
de decidir se deseja participar/que seu bebê participe do estudo, queremos oferecer mais
informações sobre o estudo.
Este documento é o termo de consentimento livre e esclarecido, que contém as
informações sobre este estudo. A equipe do estudo discutirá as informações com você.
Você tem a liberdade de fazer perguntas sobre o estudo a qualquer momento. Se
concordar em participar/na participação de seu bebê deste estudo, você deverá assinar o
termo de consentimento livre e esclarecido e ficará com uma cópia.
POR QUE ESTE ESTUDO ESTÁ SENDO REALIZADO?
O objetivo deste estudo é descobrir se o raltegravir –um dos medicamentos que você está
tomando durante a gravidez para o tratamento da infecção pelo HIV e para evitar
transmitir o HIV para o feto –está atingindo o feto. Outro objetivo deste estudo é
procurar possíveis efeitos colaterais do raltegravir em seu bebê, tais como mais icterícia
(cor amarelada da pele). Também objetiva-se examinar o DNA do seu filho e o efeito
dessa molécula na degradação do raltegravir pelo organismo. Sabemos que em algumas
pessoas a degradação dos medicamentos difere dependendo do seu DNA, podendo ter
níveis sanguíneos muito maiores do que outras e apresentar mais efeitos colaterais. As
informações obtidas a partir deste estudo podem ser utilizadas para elaborar um estudo
com o objetivo de encontrar a dose certa de raltegravir para crianças que precisam de
medicamentos anti-HIV adicionais para impedir a sua infecção pelo HIV.
Página 60 de 71
IMPAACT P1097
Versão 2.0
O QUE EU PRECISO/MEU BEBÊ PRECISA FAZER PARA PARTICIPAR DESTE
ESTUDO?
Você vai continuar a tomar os medicamentos anti-HIV receitados pelo seu médico
durante o tempo que você estiver neste estudo. Depois de dar à luz ao seu bebê, o
pediatra pode recomendar que o bebê tome medicamento anti-HIV, mas nem você nem o
bebê irá receber nenhum medicamento como parte deste estudo.
Consulta de triagem para determinar se você pode fazer parte deste estudo
Se concordar em participar/na participação de seu filho deste estudo, você deverá assinar
o termo de consentimento livre e esclarecido Se você decidir que você e seu bebê irão
fazer parte deste estudo, iremos obter seu histórico médico e fazer perguntas sobre como
você se sente e quais os medicamentos que toma. Esse é o único teste a ser realizado
durante a triagem.
Consulta do estudo durante o trabalho de parto/parto
Será elaborado um histórico médico para saber como você se sente e quais os
medicamentos que você toma. Após o parto, será coletada uma amostra de sangue da
placenta (secundina). Será coletada uma amostra de sangue para medir a concentração do
medicamento no seu sangue. Nessa consulta, serão coletados cerca de 2 ml (menos da
metade de uma colher de chá de sangue). Após esses exames, terminará a sua
participação no estudo.
Consultas do estudo para o seu bebê




O seu bebê será submetido a um check-up médico e um exame físico que inclui a
medição do comprimento, peso, cabeça, temperatura, frequência cardíaca e
frequência respiratória. Ambos os exames serão realizados ao nascimento e em
duas outras oportunidades enquanto o bebê fizer parte do estudo.
Deverão ser coletadas duas amostras sangue de todos os bebês que fazem parte
deste estudo até 36 horas após o nascimento e uma vez quando tiverem de 1 a 2
semanas de vida para exames de rotina.
Se for possível repetir a coleta de amostras de sangue de seu bebê para descobrir
quanto do raltegravir que você tomou durante a gravidez está presente no
organismo dele, também será coletada uma amostra de sangue do bebê em quatro
pontos cronológicos imediatamente após o nascimento para medir a concentração
do medicamento no sangue. Cerca de 1 ml, ou menos de um quarto de colher de
chá (centros: adicionar localmente descrição relevante do volume de sangue) de
sangue será retirado para cada amostra. Essas amostras de sangue serão coletadas
ao mesmo tempo daquelas destinadas a exames de rotina dessa consulta.
Se você concordar e for possível repetir a coleta de sangue do seu bebê para
verificar a concentração de raltegravir no organismo dele, será coletada uma gota
de sangue do bebê uma vez durante o estudo para examinar o DNA (genes) dele.
Você pode decidir que o DNA do seu bebê não seja examinado. Seu bebê ainda
Página 61 de 71
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Versão 2.0



poderá participar deste estudo mesmo que você tome essa decisão. Leia com
atenção a declaração abaixo e marque [a resposta correspondente e] suas iniciais
no espaço fornecido:
Eu concordo com que o DNA do meu bebê seja submetido a exame.
Sim_______
Não_________ Iniciais ________ Data ________
Cada uma das consultas do estudo do seu bebê deve durar cerca de (centros:
adicionar informações locais sobre tempo das consultas do estudo) e o volume
total de sangue a ser coletado para estas consultas será entre 1 a 2,5 ml (menos de
um quarto a uma metade de uma colher de chá) [centros: adicionar descrição
local relevante do volume sanguíneo] dependendo dos exames que tenham de ser
realizados.
Seu bebê permanecerá neste estudo até por volta dos 5 (cinco) meses de idade.
QUANTAS PESSOAS PARTICIPARÃO DESTE ESTUDO?
Cerca de 25 mulheres infectadas pelo HIV e seus bebês participarão deste estudo.
POR QUANTO TEMPO EU TENHO/MEU BEBÊ TEM DE FICAR NESTE ESTUDO?
Você permanecerá neste estudo até dar à luz ao seu bebê, e seu bebê permanecerá neste
estudo até por volta dos 5 meses de idade.
POR QUE O MÉDICO ME AFASTARIA/AFASTARIA MEU BEBÊ DO ESTUDO
ANTES DO TEMPO?
O médico do estudo pode precisar afastar você/seu bebê antes do final deste estudo sem a
sua permissão pelos motivos a seguir. Caso isso aconteça, não serão coletadas mais
informações nem serão realizadas consultas do estudo nem exames laboratoriais
adicionais.
 O estudo é cancelado pela rede IMPAACT, os National Institutes of Health, o Office
for Human Research Protections, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, o
Comitê de Revisão Institucional (CRI) ou o Comitê de Ética em Pesquisa (CEP)
locais, as companhias farmacêuticas patrocinadoras ou outras agências públicas. Um
CRI/CEP é um comitê que fiscaliza a segurança e os direitos dos participantes da
pesquisa.
 Você/seu bebê não consegue comparecer às consultas do estudo conforme requerido.
 O investigador determina que continuar participando seria prejudicial à sua saúde e
bem-estar ou à do seu bebê.
QUAIS OS RISCOS DO ESTUDO?
A coleta de sangue pode causar algum mal-estar, sangramento ou hematoma onde a
agulha penetrar no corpo. Pode formar-se um pequeno coágulo de sangue onde o sangue
foi coletado ou ocorrer inchaço nessa área. Também pode haver um pequeno risco de
Página 62 de 71
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Versão 2.0
infecção secundária nesse local. Tontura e desmaio também podem ocorrer. Os exames
de DNA do sangue também podem ser feitos por punção no calcanhar. O exame por
punção no calcanhar pode causar algum mal-estar, sangramento ou hematoma no local da
punção, bem como um pequeno risco de infecção.
PARTICIPAR DESTE ESTUDO TRAZ BENEFÍCIOS?
Este estudo pode não trazer nenhum benefício direto para você ou seu bebê. As
informações obtidas neste estudo podem ajudar outras pessoas infectadas com o HIV.
ALÉM DESTE ESTUDO, QUAIS AS OUTRAS OPÇÕES PARA MIM/MEU BEBÊ?
Você pode optar por não participar ou permitir que seu bebê participe deste estudo. Você
pode afastar o seu bebê deste estudo a qualquer momento. Converse com o seu médico
sobre outras opções disponíveis para você.
O QUE ACONTECE SE EU/MEU BEBÊ SOFRER ALGUMA LESÃO?
Se você/seu bebê sofrer qualquer lesão como resultado de estar neste estudo, um e outro
receberão tratamento imediato para as respectivas lesões. Você ou o seu plano de saúde
serão responsáveis pelos custos desse tratamento. Não há nenhuma política de
indenização, nem pela instituição nem pelos National Institutes of Health. Você não
perde nenhum de seus direitos legais ao assinar este termo de consentimento livre e
esclarecido.
E O SIGILO?
Centros de pesquisa nos EUA:
Para ajudar a proteger sua privacidade, solicitamos um Certificado de Confidencialidade
dos National Institutes of Health. Com esse certificado, os pesquisadores não podem ser
forçados a revelar informações que possam identificar você, mesmo mediante intimação
de qualquer tribunal local, estadual ou federal nas esferas cível, criminal, administrativa,
legislativa ou outras. Os pesquisadores usarão o certificado para resistir a quaisquer
exigências por informações que possam identificar você, exceto nos casos explicados a
seguir. O certificado não pode ser utilizado para resistir a exigência de funcionários do
governo norte-americano com o objetivo de obter informações para fins de auditoria ou
avaliação de projetos financiados pelo governo federal ou outras que precisem ser
reveladas para atender às exigências da Food and Drug Administration (FDA), a agência
reguladora dos EUA.
Seus registros/os registros de seu filho podem ser examinados pelas entidades e pessoas
indicadas a seguir: a FDA, o OHRP e os NIH dos EUA, o CRI/CEP do centro (insira o
nome do CRI/CEP do centro), a equipe e os monitores do estudo, as companhias
farmacêuticas patrocinadoras do estudo e pessoas designadas.
Página 63 de 71
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Versão 2.0
Você deve compreender que o Certificado de Confidencialidade não impede você ou um
parente de revelar voluntariamente informações sobre você ou sobre sua participação do
estudo. Se uma empresa de seguros, um empregador ou outra pessoa obtiverem o seu
consentimento por escrito para receber informações da pesquisa, então os pesquisadores
não utilizarão o Certificado de Confidencialidade para preservar essas informações.
Centros fora dos EUA:
Será feito o possível para manter em sigilo as informações pessoais suas/do seu bebê.
Não podemos garantir confidencialidade absoluta. As informações pessoais suas/do seu
bebê poderão ser reveladas se for exigido por lei. As publicações deste estudo não usarão
o seu nome ou o do seu bebê nem identificarão nem um nem outro pessoalmente.
Seus registros/os registros de seu filho podem ser examinados pelas entidades e pessoas
QUAIS OS MEUS CUSTOS?
Você não terá nenhum custo com as consultas do estudo, exames ou exames de sangue
para você/o seu bebê. [Aviso aos centros: esta declaração pode ser modificada pelo
centro conforme necessário.]
Sua participação neste estudo pode resultar em custos adicionais para você e para a
operadora do seu seguro de saúde. Em alguns casos é possível que a operadora não pague
esses custos porque você/seu bebê está participando de uma pesquisa. [Aviso aos centros:
as informações sobre o seguro podem ser excluídas caso não sejam relevantes para o
centro em questão.]
QUAIS OS MEUS DIREITOS/OS DIREITOS DE MEU BEBÊ COMO
PARTICIPANTE DE PESQUISA?
A participação neste estudo é totalmente voluntária. Você pode decidir não participar/não
permitir que seu bebê participe deste estudo ou sair/afastar seu bebê deste estudo a
qualquer momento. Sua decisão não terá qualquer impacto sobre a sua participação ou a
do seu bebê em outros estudos realizados pelos National Institutes of Health e não
resultará em qualquer penalidade ou perda de benefícios a que você ou o seu bebê tenham
direito.
Nós prestaremos informações sobre novos dados deste ou outros estudos que possam
afetar a saúde, o bem-estar e a disposição de permanecer neste estudo sua e a do seu
bebê. Avise a equipe responsável se quiser receber os resultados do estudo.
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IMPAACT P1097
Versão 2.0
O QUE DEVO FAZER SE TIVER DÚVIDAS OU PROBLEMAS?
Em caso de dúvidas sobre este estudo ou uma lesão relacionada com a pesquisa, entre em
contato com:
 nome do pesquisador ou outro integrante da equipe do estudo
 número de telefone da pessoa indicada acima
Para esclarecimentos sobre os seus direitos/os direitos de seu filho como participante de
pesquisa, entre em contato com:
 nome ou cargo da pessoa que representa o centro de pesquisa no Comitê de
Revisão Institucional (CRI) ou outra organização pertinente
PÁGINA DE ASSINATURAS
Se você leu este termo de consentimento (ou se lhe explicaram), todas suas dúvidas
foram esclarecidas e concorda em participar/permitir que seu bebê participe deste estudo,
assine o seu nome abaixo.
_____________________
Nome da participante
(por extenso)
____________________________
Nome do representante legal
(por extenso)
____________________________________
Assinatura da participante e data
____________________________________
Assinatura do representante legal e data
(se pertinente)
________________________
Responsável pelo estudo
____________________________________
Assinatura do responsável pelo estudo e data
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Versão 2.0
ANEXO IV-B
DIVISÃO DE AIDS DO GRUPO INTERNATIONAL MATERNAL PEDIATRIC
ADOLESCENT AIDS CLINICAL TRIALS (IMPAACT)
MODELO DO TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
PARA A COORTE 2
IMPAACT P1097: Farmacocinética e segurança do raltegravir em recém-nascidos, versão
2.0, de 22 de janeiro de 2014
INTRODUÇÃO
Você e seu bebê estão sendo convidados a participar desta pesquisa porque vocês estão
infectados com o vírus da imunodeficiência humana (HIV), o vírus que causa a Aids. Este
estudo é patrocinado pelos National Institutes of Health (NIH). O médico responsável pelo
estudo neste centro é: (insira o nome do Investigador Principal). Antes de decidir se deseja
participar/que seu bebê participe do estudo, queremos oferecer mais informações sobre o
estudo.
Este documento é o termo de consentimento livre e esclarecido, que contém as informações
sobre este estudo. A equipe do estudo discutirá as informações com você. Você tem a
liberdade de fazer perguntas sobre o estudo a qualquer momento. Se concordar em
participar/na participação de seu bebê deste estudo, você deverá assinar o termo de
consentimento livre e esclarecido e ficará com uma cópia.
POR QUE ESTE ESTUDO ESTÁ SENDO REALIZADO?
O objetivo deste estudo é descobrir se o raltegravir –um dos medicamentos que você está
tomando durante a gravidez para o tratamento da infecção pelo HIV e para evitar
transmitir o HIV para o feto –está atingindo o feto. Outro objetivo deste estudo é procurar
possíveis efeitos colaterais do raltegravir em seu bebê, tais como mais icterícia (cor
amarelada da pele). Também objetiva-se examinar o DNA do seu bebê e o efeito dessa
molécula na degradação do raltegravir pelo organismo. Sabemos que em algumas pessoas a
degradação dos medicamentos difere dependendo do seu DNA, podendo ter níveis
sanguíneos muito maiores do que outras e apresentar mais efeitos colaterais. As
informações obtidas a partir deste estudo podem ser utilizadas para elaborar um estudo
com o objetivo de encontrar a dose certa de raltegravir para crianças que precisam de
medicamentos anti-HIV adicionais para impedir a sua infecção pelo HIV.
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Versão 2.0
O QUE EU PRECISO/MEU BEBÊ PRECISA FAZER PARA PARTICIPAR DESTE
ESTUDO?
Você vai continuar a tomar os medicamentos anti-HIV receitados pelo seu médico durante
o tempo que você estiver neste estudo. Depois de dar à luz ao seu bebê, o pediatra pode
recomendar que o bebê tome medicamento anti-HIV, mas nem você nem o bebê irá receber
nenhum medicamento como parte deste estudo.
Consulta de triagem para determinar se você pode fazer parte deste estudo
Se concordar em participar/na participação de seu bebê neste estudo, você deverá assinar o
termo de consentimento livre e esclarecido Se você decidir que você e seu bebê irão fazer
parte deste estudo, iremos obter seu histórico médico e fazer perguntas sobre como você se
sente e quais os medicamentos que toma. Seu médico pode pedir a sua autorização para
notificar o medicamento que você toma a um registro nacional, o qual coleta informações
anonimamente sobre o uso de medicamentos anti-HIV durante a gravidez e todo efeito que
eles possam ter nos bebês. Essas informações são completamente confidenciais e seu nome
não aparecerá.
Consulta do estudo durante o trabalho de parto/parto
Será elaborado um histórico médico para saber como você se sente e quais os
medicamentos que você toma. Após o parto, será coletada uma amostra de sangue da
placenta (secundina). Será coletada uma amostra de sangue para medir a concentração do
medicamento no seu sangue. Nessa consulta, será coletado cerca de 1 ml (menos um quarto
de uma colher de chá de sangue). Após esses exames, terminará a sua participação no
estudo.
Consultas do estudo para o seu bebê

Seu bebê será submetido a um check-up médico e a um exame físico 3 vezes durante
o estudo. O exame físico inclui: comprimento, peso, medição da cabeça e da
temperatura, frequência cardíaca e frequência respiratória.
 Será coletado sangue do seu bebê 3 vezes durante este estudo para exames de rotina
se esses exames não foram realizados pelo pediatra como parte do atendimento
normal do bebê. Se esses exames forem necessários, serão coletados 0,5 e 1,5 ml
(menos de ¼ de colher de chá de sangue).
 Serão coletadas mais amostras de sangue do seu bebê para saber quanto do
raltegravir que você tomou durante a gravidez foi transferido ao bebê. Cerca de
0,25 ml, ou menos de 1/20o de colher de chá (centros: adicionar descrição local
relevante do volume de sangue) de sangue será retirado para cada amostra. Essas
amostras de sangue serão coletadas entre 1 e 6 horas, 12 e 24 horas, 36 e 48 horas, 72
e 84 horas, e entre 108 e 132 horas e dias 7 a 14 após o nascimento
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Versão 2.0
Se você concordar e for possível repetir a coleta de sangue do seu bebê para verificar a
concentração de raltegravir no organismo dele, será coletado cerca de 0,125 ml (cerca
de 1/20o de colher de chá) de sangue do bebê uma vez durante o estudo para examinar o
DNA (genes) dele. Você pode decidir que o DNA do seu bebê não seja examinado. Seu
bebê ainda poderá participar deste estudo mesmo que você tome essa decisão. Leia com
atenção a declaração abaixo e marque [a resposta correspondente e] suas iniciais no
espaço fornecido:

Eu concordo com que o DNA do meu bebê seja submetido a exame.
Sim_______
Não_________ Iniciais ________ Data ________

Cada uma das consultas do estudo do seu bebê deve durar cerca de (centros:
adicionar informações locais sobre tempo das consultas do estudo) e o volume total de
sangue a ser coletado para estas consultas será entre 0,25 a 1,75 ml (cerca de 1/20o a
1/3 de uma colher de chá) [centros: adicionar descrição local relevante do volume
sanguíneo] dependendo dos exames que tenham de ser realizados. Seu bebê
permanecerá até por volta das 6 semanas de idade.
QUANTAS PESSOAS PARTICIPARÃO DESTE ESTUDO?
No total, 22 mulheres infectadas com HIV e seus bebês concluíram a primeira parte do
estudo. Serão inscritas mais 20 mulheres infectadas com o HIV e seus bebês.
POR QUANTO TEMPO EU TENHO/MEU BEBÊ TEM DE FICAR NESTE ESTUDO?
Você só permanecerá neste estudo até o momento de receber a alta da unidade de trabalho
de parto/parto. Seu bebê permanecerá até por volta das 6 semanas de idade.
POR QUE O MÉDICO ME AFASTARIA/AFASTARIA MEU BEBÊ DO ESTUDO
ANTES DO TEMPO?
O médico do estudo pode precisar afastar você/seu bebê antes do final deste estudo sem a
sua permissão pelos motivos a seguir. Caso isso aconteça, não serão coletadas mais
informações nem serão realizadas consultas do estudo nem exames laboratoriais adicionais.
 O estudo é cancelado pela rede IMPAACT, os National Institutes of Health, o Office for
Human Research Protections, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, o
Comitê de Revisão Institucional (CRI) ou o Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) do
centro, a companhia farmacêutica patrocinadora ou outras agências públicas. Um
CRI/CEP é um comitê que fiscaliza a segurança e os direitos dos participantes da
pesquisa.
 Você/seu bebê não consegue comparecer às consultas do estudo conforme requerido.
 O investigador determina que continuar participando seria prejudicial à sua saúde e
bem-estar ou à do seu bebê.
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QUAIS OS RISCOS DO ESTUDO?
A coleta de sangue pode causar algum mal-estar, sangramento ou hematoma onde a agulha
penetrar no corpo. Pode formar-se um pequeno coágulo de sangue onde o sangue foi
coletado ou ocorrer inchaço nessa área. Também pode haver um pequeno risco de infecção
secundária nessa área. Tontura e desmaio também podem ocorrer. Os exames de DNA do
sangue também podem ser feitos por punção no calcanhar. O exame por punção no
calcanhar pode causar algum mal-estar, sangramento ou hematoma no local da punção,
bem como um pequeno risco de infecção.
PARTICIPAR DESTE ESTUDO TRAZ BENEFÍCIOS?
Este estudo pode não trazer nenhum benefício direto para você ou seu bebê. As
informações obtidas neste estudo podem ajudar outras pessoas infectadas com o HIV.
ALÉM DESTE ESTUDO, QUAIS AS OUTRAS OPÇÕES PARA MIM/MEU BEBÊ?
Você pode optar por não participar ou permitir que seu bebê participe deste estudo. Você
pode afastar o seu bebê deste estudo a qualquer momento. Converse com o seu médico
sobre outras opções disponíveis para você.
O QUE ACONTECE SE EU/MEU BEBÊ SOFRER ALGUMA LESÃO?
Se você/seu bebê sofrer qualquer lesão como resultado de estar neste estudo, um e outro
receberão tratamento imediato para as respectivas lesões. Você ou o seu plano de saúde
serão responsáveis pelos custos desse tratamento. Não há nenhuma política de indenização,
nem pela instituição nem pelos National Institutes of Health. Você não perde nenhum de
seus direitos legais ao assinar este termo de consentimento livre e esclarecido.
E O SIGILO?
Centros de pesquisa nos EUA:
Para ajudar a proteger sua privacidade, solicitamos um Certificado de Confidencialidade
dos National Institutes of Health. Com esse certificado, os pesquisadores não podem ser
forçados a revelar informações que possam identificar você, mesmo mediante intimação de
qualquer tribunal local, estadual ou federal nas esferas cível, criminal, administrativa,
legislativa ou outras. Os pesquisadores usarão o certificado para resistir a quaisquer
exigências por informações que possam identificar você, exceto nos casos explicados a
seguir. O certificado não pode ser utilizado para resistir a exigência de funcionários do
governo norte-americano com o objetivo de obter informações para fins de auditoria ou
avaliação de projetos financiados pelo governo federal ou outras que precisem ser
reveladas para atender às exigências da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA.
Seus registros podem ser examinados pelas entidades e pessoas indicadas a seguir: a FDA,
o OHRP e os NIH dos EUA, o CRI/CEP do centro (insira o nome do CRI/CEP do centro), a
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equipe e os monitores do estudo, a companhia farmacêutica patrocinadora do estudo e
pessoas designadas.
Você deve compreender que o Certificado de Confidencialidade não impede você ou um
parente de revelar voluntariamente informações sobre você ou sobre sua participação no
estudo. Se uma empresa de seguros, um empregador ou outra pessoa obtiverem o seu
consentimento por escrito para receber informações da pesquisa, então os pesquisadores
não utilizarão o Certificado de Confidencialidade para preservar essas informações.
Centros fora dos EUA:
Será feito o possível para manter em sigilo as informações pessoais suas/do seu bebê. Não
podemos garantir confidencialidade absoluta. As informações pessoais suas/do seu bebê
poderão ser reveladas se for exigido por lei. As publicações deste estudo não usarão o seu
nome ou o do seu bebê nem identificarão nem um nem outro pessoalmente.
Seus registros/os registros de seu bebê podem ser examinados pelas entidades e pessoas
QUAIS OS MEUS CUSTOS?
Você não terá nenhum custo com as consultas do estudo, exames ou exames de sangue para
você/o seu bebê. [Aviso aos centros: esta declaração pode ser modificada pelo centro
conforme necessário.]
Sua participação neste estudo pode resultar em custos adicionais para você e para a
operadora do seu seguro de saúde. Em alguns casos é possível que a operadora não pague
esses custos porque você/seu bebê está participando de uma pesquisa. [Aviso aos centros: as
informações sobre o seguro podem ser excluídas caso não sejam relevantes para o centro em
questão.]
QUAIS OS MEUS DIREITOS/OS DIREITOS DE MEU BEBÊ COMO PARTICIPANTE
DE PESQUISA?
A participação neste estudo é totalmente voluntária. Você pode decidir não participar/não
permitir que seu bebê participe deste estudo ou sair/afastar seu bebê deste estudo a
qualquer momento. Sua decisão não terá qualquer impacto sobre a sua participação ou a
do seu bebê em outros estudos realizados pelos National Institutes of Health e não resultará
em qualquer penalidade ou perda de benefícios a que você ou o seu bebê tenham direito.
Nós prestaremos informações sobre novos dados deste ou outros estudos que possam afetar
a saúde, o bem-estar e a disposição de permanecer neste estudo sua e a do seu bebê. Avise a
equipe responsável se quiser receber os resultados do estudo.
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O QUE DEVO FAZER SE TIVER DÚVIDAS OU PROBLEMAS?
Em caso de dúvidas sobre este estudo ou uma lesão relacionada com a pesquisa, entre em
contato com:
 nome do pesquisador ou outro integrante da equipe do estudo
Para esclarecimentos sobre os seus direitos/os direitos de seu filho como participante de
pesquisa, entre em contato com:
 nome ou cargo da pessoa que representa o centro de pesquisa no Comitê de Revisão
Institucional (CRI) ou outra organização pertinente
PÁGINA DE ASSINATURAS
Se você leu este termo de consentimento (ou se lhe explicaram), todas suas dúvidas foram
esclarecidas e concorda em participar/permitir que seu bebê participe deste estudo, assine
o seu nome abaixo.
____________________________
Nome da participante
(por extenso)
____________________________
Nome do representante legal
(por extenso)
____________________________________
Assinatura da participante e data
____________________________________
Assinatura do representante legal e data
(se pertinente)
________________________
Equipe responsável pelo estudo
____________________________________
Assinatura do funcionário do estudo e data
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impaact p1097 - IMPAACT Network

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