Lípidos, Lipoproteínas, Apolipoproteínas e Outros Factores de Risco
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Lípidos, Lipoproteínas, Apolipoproteínas e Outros Factores de Risco
Lípidos, Lipoproteínas, Apolipoproteínas e Outros Factores de Risco Cardiovascular Carlos Alberto Pereira Vaz Técnico Superior de Laboratório [email protected] • Os lípidos têm funções importantes em vários aspectos na vida de um organismo vivo: – Precursores de hormonas; – Precursores de fontes de energia; – Auxiliam a digestão; – E são um componente estrutural das membranas celulares. • No entanto, os lípidos e as lipoproteínas, estão intimamente ligados: – Com o desenvolvimento da aterosclerose; • Infarte do miocárdio; • Doenças cerebrovasculares; • Doenças vasculares periféricas. Lípidos • Lípidos Simples • Gorduras: Ésteres de ácidos gordos com o glicerol (onde se incluem os monoglicerídeos, diglicerídeos e triglicerídeos). • Ceras: Ésteres de ácidos gordos com álcoois monohídricos de peso molecular mais elevado. Lípidos • Lípidos Compostos • Fosfolípidos: contêm ácido fosfórico. • Glicolípidos: compostos de ácidos gordos com carbohidratos. • Outros lípidos compostos: incluem os sulfolípidos e os aminolípidos. Dentro desta categoria também se incluem as lipoproteínas. Colesterol • O colesterol é um membro da família dos lípidos esteróides, na sua forma pura, é um sólido cristalino, branco, insípido e inodoro. Colesterol HO Colesterol • Além de fazer parte da estrutura das membranas celulares, é também um reagente de partida para a biossíntese de várias hormonas, dos sais biliares e da vitamina D. O O Progesterona Testosterona O OH OH CO2- HO Estradiol Colato HO OH Colesterol • É obtido por meio de síntese celular (colesterol endógeno, 70%) e da dieta (colesterol exógeno, 30%). • Nos seres humanos, o colesterol é maioritariamente sintetizado a partir do acetil-CoA. • O fígado, seguido do intestino, são os principais locais da síntese do colesterol, podendo produzir grandes quantidades. • Pode também ser produzido nos testículos, ovários e córtex adrenal. Colesterol - Absorção • Antes de ser absorvido no intestino, o colesterol inicialmente é emulsionado. – Esta ocorre pela formação de uma mistura contendo, (1) colesterol não esterificado, (2) ácidos gordos, (3) monoglicerídeos, (4) fosfolípidos e (5) ácidos biliares conjugados. – Não ausência dos ácidos biliares, a digestão e absorção do colesterol e dos triglicerídeos é ineficaz. Colesterol - Absorção • Após a entrada do colesterol nas células da mucosa intestinal, é empacotado com triglicerídeos, fosfolípidos e uma proteína (Apo B48) numa lipoproteína de grandes dimensões denominada de quilomicra. • Os quilomicra são secretados no sistema linfático e entram na circulação onde libertam lípidos absorvido da dieta ao fígado e aos tecidos periféricos Biossíntese do Colesterol • A biossíntese do colesterol ocorre em 3 estágios • No primeiro estágio o acetil-CoA é a principal fonte de todos os átomos de carbono do colesterol. Formação de um tioester HMG-CoA HMG-CoA CH3 CoA-SH CH 3 CO-SCoA C=O CH3 CH3 CO-SCoA CO-SCoA 2 acetil-CoA acetoacetilCoA CH3 HO C CH3 CH2 CH2 CO2- CO-SCoA CoA-SH CO-SCoA Biossíntese do Colesterol • No segundo estágio, HMG-CoA é reduzido a mevalonato, sendo posteriormente descarboxilado numa série de unidades isoprenóides de 5 carbonos. • Estas unidades isoprenóides condensam-se, primeiro numa forma com 10 carbonos (geranilpirofosfato) e posteriormente com 15 carbonos. • Duas destas moléculas de 15 carbonos (farnesilpirofosfato) combinam-se num produto final, o esqualeno, um hidrocarboneto acíclico de 30 carbonos. Biossíntese do Colesterol CH3 HO C CH3 HO C CH2 CO2- CH2 CH2OH mevalonato NADP+ 2 + CoA-SH CH2 CH2 CO2- CO-SCoA 2 NADPH + 2H+ HMG-CoA redutase Biossíntese do Colesterol CH2O- P P P P -OCH2 farnesilpirofosfato farnesilpirofosfato NADPH 2 P P -O- NADP+ + H+ Escaleno Biossíntese do Colesterol • O segundo estágio é importante porque contém passo que envolvem a enzima HMG-CoA redutase, com um papel fundamental na biossíntese do colesterol e que é inibida por medicamentos pertencentes ao grupo das estatinas. Biossíntese do Colesterol • O terceiro estágio ocorre no reticulo endoplasmático, com vários produtos intermediários levados a cabo por uma proteína transportadora. • O esqualeno é inicialmente oxidado e sofre 10 ciclizações para formar os 4 anéis, um produto intermediário, o lanosterol, com 30 carbonos. • Numa série de reacções de oxidação e descarboxilação, um conjunto de grupos metilo são removidos, outros migram e são removidos 3C sob a forma de CO2, para formar uma molécula de 27 carbonos, o colesterol Biossíntese do Colesterol escaleno O2 + NADPH + H+ H2O + O NADP+ escaleno 2,3-epoxido escaleno monoxigenase Biossíntese do Colesterol + H+ O HO + HO + + + HO HO HO Biossíntese do Colesterol + + HO HO + HO + HO + HO H+ HO Lanosterol Biossíntese do Colesterol Biossíntese vs Regulação Colesterol ou derivados do colesterol inibem a síntese e promove a proteólise da HMG-CoA redutase Insulina HMG-CoA redutase Glucagina mevalonato Síntese Proteolise Enzimática Enzimática A fosforilação inactiva a HMGCoA redutase; A desfoforilação activa-a Colesterol Biossíntese vs Regulação • Inibição por “feed-back”: o colesterol proveniente da dieta inibe a síntese de colesterol no fígado, mas não no intestino, através da inibição da síntese da HMG-CoA redutase. • Ritmo circadiano: a síntese de colesterol atinge o pico 6 horas após ter escurecido e o mínimo aproximadamente 6 horas após a reexposição à luz. A atividade é regulada ao nível da enzima HMGCoA redutase. • Regulação hormonal: insulina aumenta a actividade da HMG-CoA redutase enquanto a glucagina e o cortisol inibem a actividade da enzima. Esterificação do Colesterol • Nas células o excesso de colesterol é esterificado pela ACAT (acil-CoA-colesterol acil transferase), que ajuda a reduzir a citotoxicidade do excesso de colesterol livre. • Esteres de colesterol são também formados na circulação pela acção da LCAT (lecitina-colesterol aciltransferase). Esta enzima plasmática é activada pela apoA-I e é um componente importante no processo de captação de colesterol pelas HDL. Lipoproteínas • Os lípidos sintetizados no fígado e intestino são transportados no plasma em complexos macromoleculares denominados de lipoproteínas. • As lipoproteínas são tipicamente particulas esféricas com lípidos neuros apolares (triglicerídeos e esteres de colesterol) no interior e lípidos amfipáticos (fosfolípidos e colesterol livre) na superfície. • Contêm também uma ou mais proteína específica denominada de apoproteína na sua superfície. • Existem vários tipos de lipoproteínas, e estas podem ser classificadas de diversas maneiras. O modo pelo qual geralmente as classificam, é baseado na sua densidade. Lipoproteínas Lipoproteínas VLDL, LDL e HDL • Very-Low Density Lipoproteins (VLDL) e Intermediate Density Lipoprotein (IDL): transportam triglicerídeos e colesterol endógenos do fígado para os tecidos. A medida que perdem triglicerídeos, podem colectar mais colesterol e tornarem-se LDL. • Low-Density Lipoproteins (LDL): transportam do fígado para os tecidos, cerca de 70% de todo o colesterol que circula no sangue. São pequenas e densas o suficiente para se ligarem às membranas do endotélio (revestimento interno dos vasos sanguíneos). • High-Density Lipoproteins (HDL): é responsável pelo transporte reverso do colesterol ou seja, transporta o colesterol endógeno de volta para o fígado. O nível elevado de HDL está associado com baixos índices de doenças cardiovasculares. Apolipoproteínas • As apolipoproteínas, são a fracção proteica das lipoproteínas, são responsáveis pelo sistema de transporte de triglicerídeos e colesterol entre os vários compartimentos do organismo. • Fazem-no através de três funções principais: – Solubilização das lipoproteínas, interagindo com os fosfolípidos; – Ligação aos receptores celulares; – Regulação da actividade de algumas enzimas que condicionam o metabolismo dos lípidos. Apolipoproteína A • É o principal constituinte proteico das HDL. Subdividese, fundamentalmente em Apo A-I, com PM de 28,3 kDa e Apo A-II com um PM de 17 kDa. Ambas sintetizadas no fígado e intestino. • A Apo A-IV, sintetizada quase exclusivamente no intestino, com um PM de 45 kDa. • A Apo A-I serve de ligante aos receptores das HDL e activa a LCAT (lecithin-colesterol acyltransferase). • A Apo A-II parece activar a lipase hepática e a Apo A-IV supõe-se que possa ter algum papel no metabolismo das lipoproteínas ricas em triglicerídeos. Apolipoproteína B • Subdivide-se essencialmente em Apo B100 e Apo B48, a primeira sintetizada no fígado e a segunda no intestino delgado. • A Apo B100 com PM de 512 kDa, encontra-se principalmente nas LDL e nas VLDL, sendo absolutamente necessária para a síntese e secreção destas ultimas, enquanto a Apo B48 (241 kDa) é exclusiva dos quilomicra, a sua função é evitar que os quilomicra sigam as mesmas vias metabólicas das LDL. Transporte do Colesterol Dislipidémias • Classificação de Fredrickson/OMS • Já com 30 anos de existência, a classificação fenotípica das hiperlipoproteinemias, elaborada em 1967 por Fredrickson e colaboradores e revista em 1970 por uma comissão da OMS, continua ainda hoje a constituir um marco de referência para todos os lipidologistas. Dislipidémias Dislipidémias Tipo Lipoprot. Acumulada I Quilomicra IIa LDL IIb LDL e VLDL III Remanescentes IV VLDL V Quilomicra e VLDL C Total TG ↑ ↑↑↑↑ ↑-↑↑↑ N ↑-↑↑ ↑-↑↑↑ ↑↑ ↑↑↑ N-↑ ↑- ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑- ↑ ↑ ↑ Dislipidémias • • • • Colesterol Total mg/dl – Desejável <200 – Marginalmente elevado 200-239 – Elevado >240 Colesterol LDL (mg/dl) – Desejável < 100 – Marginalmente elevado 100-129 – Elevado >130 Colesterol HDL (mg/dl) – Factor de risco negativo >= 60 – Alto risco < 40 Triglicéridos (mg/dl) – Normais < 150 – Marginalmente elevado 150-200 – Elevados 200-499 – Muito elevados >500 Dislipidémias
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