wjgo

Sorafenibe e novas drogas para o
Carcinoma hepatocelular
O que esperar?
Dra. Aline Lopes Chagas
Departamento de Gastroenterologia- HCFMUSP
Instituto do Câncer do Estado de São Paulo
Introdução
• Tumores primários malignos de fígado: 6ª causa de câncer e 3ª causa
de morte por câncer.
• CHC corresponde a 85 a 90% dos tumores primários.
• 700.000 mortes por ano
• Principal causa de óbito em pacientes com cirrose compensada
Cancer J Clin 55: 74–108, 2005
GLOBOCAN 2008. Int J Cancer, 2010
Sagiovanni e col, Hepatology 2006
CHC
Precoce
Estadio ( A)
CHC muito precoce
Estadio (0)
Único ou
3 nódulos ≤ 3cm
ECOG 0, CHILD A - B
Único < 2cm
ECOG 0, CHILDA
Candidato a TX
Hepático ?
Não
Terminal
Estadio (D)
Intermediário
Estadio ( B)
Avançado
Estadio (C)
>5cm , Multinodular
ECOG 0, CHILD A - B
Invasão vascular
Metástases
ECOG 1-2, CHILD A - B
ECOG 3-4,
CHILD C
≤ 3 nódulos
1 nódulo
Sim
Pressão portal / Bilirrubina
Aumentada
Doenças associadas
Normal
Não
RFA
Ressecção
Tx hepático
Tratamentos Curativos
Sim
RFA
Quimioembolização
Sorafenibe
Cuidados
paliativos
Tratamentos paliativos
Bruix e col, Gastroenterology, 2016
Tratamento do CHC no Brasil
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
43%
35%
22%
Carrilho F J, Clinics 2010; 65(12):1285-1290
CHC Avançado - BCLC C
•
•
•
•
Cirrose CHILD A ou B
PST 0-2
Invasão vascular
Metástases extra-hepáticas
Bruix e col, Gastroenterology, 2016
Tratamento no CHC Avançado
Estudos Clínicos iniciais - CHC avançado
Estudo
Taxa de
Sobrevida
Resposta (%) mediana (m)
Regime
Fase
N
Yeo et al.
PIAF vs Adriamicina
3
94/94
20 / 10
8,6 / 6,8
Mok et al.
Nolatrexed vs
Doxorrubicina
2
37 / 17
0
4,9 / 3,7
Gish et al.
Nolatrexed vs
Doxorrubicina
333
444
1,4 / 4,0
5,5 / 8*
Patt et al.
Talidomida
2
37
6
6,8
Tamoxifeno vs Placebo
2
210 / 210
NA
4,8 vs 4,0
Barbare et al.
* p< 0,05
Thomas MB et al, 2008
Vias de sinalizaçãoHepatocarcinogênese
Terapia Alvo: Sorafenibe
Bloqueia vários receptores de tirosina quinase: regula proliferação tumoral e
angiogênese
Tumor cell
Vascular cell
Autocrine loop
EGF/HGF
Paracrine
stimulation
VEGFF
PDGF-β
PDGFR-β
VEGFR-2
Apoptosis
RAS
RAS
RAF
RAF
Mitochondria
MEK
HIF-2
ERK
Nucleus
EGF / HGF
PDGF
VEGF
Proliferation
Survival
Mitochondria
MEK
Apoptosis
ERK
Angiogenesis:
Differentiation
Proliferation
Nucleus
Migration
Tubule
formation
Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004;64:7099-7109. Wilhelm SM, et al. Mol Cancer Ther. 2008;7:3129-3140.
SHARP: Sobrevida global
Sorafenib
Median: 10.7 mos
(95% CI: 9.4-13.3)
Probability of Survival
1.00
0.75
Placebo
Median: 7.9 mos
(95% CI: 6.8-9.1)
0.50
0.25
HR (S/P): 0.69
(95% CI: 0.55-0.87;
P < .001)
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15 16 17
Mos Since Randomization
Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378-390.
Sorafenib HCC in Asia: Survival
Survival Probability
1.00
Sorafenib
Median: 6.5 mos
(95% CI: 5.6-7.6)
0.75
Placebo
Median: 4.2 mos
(95% CI: 3.7-5.5)
0.50
0.25
HR (S/P): 0.68
(95% CI: 0.500.93; P = .014)
0
0
2
4
6
8
Pts at Risk, n
Sorafenib 150
134 103
78
53
Placebo
76
62
41
26
23
Cheng AL, et al. Lancet Oncol. 2009;10:25-34.
10
12
Mos
14
16
18
20
22
32
15
21
9
15
5
13
4
4
1
1
0
0
0
Classificação BCLC e Tratamento CHC
CHC
Estadio A-C
Okuda 1-2, PST 0-2, Child-Pugh A-B
Advançado
Estadio (C)
Portal invasion,
N1,M1, PS 1-2
Sorafenibe
Tratamento paliativo (50%)
Sobrevida 3a: 10-40%
Bruix e col, Gastroenterology, 2016
Sorafenibe
Estudos de Vida Real
•
•
•
•
> 1500 pacientes
Todos os estadios BCLC
Child-Pugh B 25%
Dose inicial 800 mg/d
•
•
•
•
Estudo observacional
Sem braço controle
Estudo de vida real
3000 pacientes
Sorafenib Experience
ICESP-USP1 X Asia-Pacific2 X SHARP3
Sobrevida global ICESP: 16,3m
ICESP-USP1
(N=88)
AsiaPacific2
(N=150)
Overall survival, months
16.3
Duration of sorafenib, months
8.2
Response rate by RECIST, %
Stable
50
Partial
1
Adverse events (grade 3 or 4)
Diarrhea
12
HFSR
6
SHARP3
(N=299)
6.5
10.7
ND
5.3
54
3
72
2
10
6
8
8
1. Alencar RSSM, et al. 2016; 2. Cheng A, et al. 2009; 3. Llovet JM, et al. 2008
Sorafenib Experience
ICESP-USP1 X Asia-Pacific2 X SHARP3
Age (variation), yr
Sex (male), %
Etiology (HBV/HCV), %
Child-Pugh A, %
ICESP-USP1
(N=88)
Asia-Pacific2
(N=150)
SHARP3
(N=299)
61 (23-78)
51 (23-86)
64 (21-89)
73
84
87
9/68
70/10
19/29
91
97
95
ECOG PS (0-1/2), %
59/41
BCLC (B/C), %
16/72
4/96
18/82
48
68
53
Extrahepatic spread, %
95/5
92/8
1. Alencar RSSM, et al. 2016; 2. Cheng A, et al. 2009; 3. Llovet JM, et al. 2008
Sorafenibe na Prática Clínica
Indicações de Sorafenibe
• CHC avançado BCLC C
• CHC precoce/ intermediário com contra-indicação a
realização de tratamento locorregional
• CHC intermediário com doença progressiva após
tratamento com TACE, sem indicação de nova TACE
Best Pratice and Res Clin Gastroent, 28, 2014
Avaliação pré-tratamento - Sorafenibe
Duas Doenças
Cirrose Hepática
Carcinoma
Hepatocelular
Avaliação pré-tratamento - Sorafenibe
• Cirrose hepática compensada?
Contra indicações relativas:
- CHILD ≥ B8
- HDA recente
- Ascite/encefalopatia
- SHR, hiponatremia, desnutrição, PBE
• PST > 2?
• Idade comorbidades
- Doença cardiovascular (ICO/AVC)
Best Pratice and Res Clin Gastroent, 28, 2014
Classificação BCLC e Tratamento CHC
CHC
Estadio D
Palliative care
Okuda 3, PST >2, Child-Pugh C
Terminal
Estadio (D)
Sintomático (20%)
Sobrevida 1a: <20%
Bruix e col, Gastroenterology, 2016
Manejo do paciente com Sorafenibe
• Dose inicial: 800mg/dia
• Ajuste da dose de acordo com eventos adversos
“Folow-up rigoroso” (1º EA em ± 20 dias)
• Interrupção transitória x interrupção definitiva do
tratamento impactos diferentes na sobrevida
• Desenvolvimento de EA dermatológicos
de melhor sobrevida.
preditor
Best Pratice and Res Clin Gastroent, 28, 2014
Better Management of Adverse Events Favors Sorafenib
Treatment of HCC Patients and Impact on Survival
Regiane Alencar 1,*, Luciana O. O. Kikuchi 1, Cláudia M. Tani 1, Aline L. Chagas
1, Cinira C. Camargo 1, Túlio E. F. Pfiffer 3, Paulo M.G. Hoff, Flair J. Carrilho 2
• 88 HCC patients treated with Sorafenib from June 2010 to January 2014
• Better survival was also observed in patients with AFP level < 1000 ng/ml in
the last visit (p = 0.003).
• Overall survival was 16.7 and 36.7 months, in group A and B, respectively [OR
3.8; 95% CI 1.8-7.7; p<0.001].
J Cancer Therapy, 2016, 7, 275-284
J Cancer Therapy, 2016, 7, 275-284
Manejo do paciente com Sorafenibe
Best Pratice and Res Clin Gastroent, 28, 2014
Avaliação de progressão tumoral
PIOR PROGNÓSTICO
Biomarcadores para Sorafenibe?
Biomarcadores teciduais
• pERK IHC 2-4+ nuclear
associado com TTP prolongado
em estudo fase II com
sorafenibe[1]
• pERK tecidual não estava
associado com resultado no
SHARP[2] (N = 110/602, 18%)
1. Abou-Alfa GK, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4293-4300. 2. Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378390.
Biomarcadores circulantes
Llovet JM, et al. Clin Cancer Res. 2012;18:2290-2300.
Estudos pós-Sorafenibe
Estudos com QT Sistêmica
Comparação
Trial
fase
Linha
Tto
Pacientes
(n)
TTP (m)
Sobrevida (m)
DOXO + Sorafenibe X
DOXO
II
1a
47 x 49
6,4 versus 2,8;
RR=0,50
13,7 versus 6,5; RR = 0,49
p=0,006
GEMOX + Sorafenibe x
Sorafenibe
II
1a
39 x 44
6,4 versus 2,8;
HR=NA p=0,68
13,5 versus 13,0; RR=NA
p=0,11
Sorafenibe + CAPOX
II
1a
51
5,3 (IC 95% 3,8-5,9) 11,7 (IC 95% 8,9-15,4)
1a
184 x 187
NR
FOLFOX-4 x DOXO
6,4 vs 4,9
A. Hollebecque et al, Eur J Cancer 51, 2015
Novas Terapias Alvo no CHC
Thillai K et al, WJGO, 8 (2), 2016
Terapia Alvo -1a linha
Estudo
Drogas
Desenho
n
Sobrevida
(m)
RR
p
ASIA-PACIF
Sorafenibe vs placebo
Superioridade
150
76
6,4 vs 4,2
0,68
0,01
SHARP
Sorafenibe vs placebo
Superioridade
229
303
10,7 vs 7,9
0,69
0,001
SUNITINIB
Sunitinib vs Sorafenibe Superioridade
530
544
7,9 vs 10,2
1,3
0,001
BRISK-FL
Brivanibe vs
Sorafenibe
Não-inferioridade
577
578
9,5 vs 9,9
1,06
0,31
LIGHT
Lifanibe vs Sorafenibe
Não-inferioridade
514
521
9,1 vs 9,8
1,04
0,52
SEARCH
Sorafenibe/Erlotinibe
vs Sorafenibe /placebo
Superioridade
362
358
9,5 vs 8,5
0,92
0,48
Thillai K et al, WJGO, 8 (2), 2016
Terapia Alvo -2a linha
Thillai K et al, WJGO, 8 (2), 2016
• Brivanibe inibe seletivamente VEGF e FGF implicados na
tumorigênese e angiogênese do CHC
Terapias alvo com Sorafenibe
Razões para Falha dos Estudo Fase III
Novas Drogas para o
Carcinoma hepatocelular
O que esperar?
Novas Drogas para o CHC avançado
Thillai K et al, WJGO, 8 (2), 2016
Novas Drogas para o CHC avançado
Thillai K et al, WJGO, 8 (2), 2016
O papel oncogênico do c-MET
Sinalizaçao parácrina
inapropriada ou autócrina
HGF
HGF
Mutaçao ou superexpressão
ligante / receptor
c-MET
pY1349
Gab1/
Grb2
pY1356
PI3K
AKT
HGF é um fator de crescimento
com papel na regeneração
hepática
RAS
RAF
Cdc42
Aumento da expressão em
alguns CHCs
Rac1
Relação com prognóstico ruim
MEK
mTOR
ERK
Proliferação
Sobrevida
Motilidade
Invasão
Metástase
Progressão
tumoral
Tivantinibe vs Placebo para tratamento de
2a linha no CHC avançado
• Estudo multicêntrico, fase II randomizado
Pacientes CHC
irressecável apósfalha
de terapia de 1a linha ;
ECOG PS < 2
(N = 107)
Tivantinibe* (n = 71)
Permitido
crossover após
progressão de
doença
(n = 23)
Placebo (n = 36)
Endpoint primário: TTP
Endpoints secundários: DCR, PFS, OS, ORR, segurança
*Após 57 pacientes incluídos, tivantinibe 360 mg 2X/d modificado para 240 mg 2X/d por
neutropenia grau 3.
Tivantinibe vs Placebo: Eficácia
global
OS
1.0
Median TTP Patients Events
Tivantinib 1.6 mos
71
46
Placebo
1.4 mos
36
26
HR: 0.64 (90% CI: 0.43-0.94;
log-rank P = .04)
.8
.6
.4
.2
0
0
10
20
30
40
50
Time to Tumor Progression (Wks)
60
Proportion of Patients
Surviving
Proportion of Patients
Progression Free
TTP (Primary Endpoint)
1.0
Tivantinib
Placebo
.8
.6
Median OS Patients Events
6.6 mos
71
56
6.2 mos
38
30
HR: 0.90 (95% CI: 0.57-1.40;
log-rank P = .63)
.4
.2
0
0
5
10
15
20
25
Time From Date of Randomization (Mos)
• Taxa de controle da doença: 44% for tivantinibe vs 31% for placebo
Santoro A, et al. Lancet Oncol. 2013;14:55-63.
Tivantinibe vs Placebo: MET-Alto
Median OS
Tivantinib 7.2 mos
Placebo
3.8 mos
Median TTP
Tivantinib 2.7 mos
1.4 mos
Placebo
1.0
Proportion of Patients
Surviving
Proportion of Patients
Progression Free
1.0
HR: 0.43 (95% CI: 0.19-0.97;
log-rank P = .03)
.8
.6
.4
.2
0
0
10
20
30
40
Wks to Tumor Progression
30. Santoro A, et al. Lancet Oncol. 2013;14:55-63.
HR: 0.38 (95% CI: 0.18-0.81;
log-rank P = .01)
.8
.6
.4
.2
0
0
5
10
15
Mos From Date of Randomization
20
Tivantinibe vs Placebo: MET-Baixo
TTP
HR: 0.96 (95% CI: 0.43-2.14;
log-rank P = .92)
.8
OS
1.0
Proportion of
Patients Surviving
Proportion of Patients
Progression Free
1.0
.6
.4
.2
HR: 1.33 (95% CI: 0.58-3.04;
log-rank P = .50)
.8
.6
.4
.2
0
0
0
10
30
20
40
50
Wks to Tumor Progression
Median TTP
Tivantinib
6.3 wks
Placebo
6.0 wks
Patients
27
13
60
Events
19
10
31. Santoro A, et al. Lancet Oncol. 2013;14:55-63.
0
5
15
10
20
Mos From Date of Randomization
Median OS
Tivantinib
5.0 wks
Placebo
9.0 wks
Patients
27
13
25
Events
20
9
Proportion of Patients Surviving
C-MET: Fator Prognóstico para
Pacientes do grupo Placebo
Median OS,
mos
MET Dx low
9.0
MET Dx high 3.8
1.0
.8
Patients,
n
13
15
Events,
n
9
15
HR: 2.94 (95% CI: 1.16-7.43;
log-rank P = .02)
.6
.4
.2
.0
0
5
10
15
20
Mos From Date of Randomization
Santoro A, et al. Lancet Oncol. 2013;14:55-63.
25
Segunda-linha Tivantinibe em Pacientes com
CHC MET-Alto: Desenho do estudo
• Estudo fase III randomizado, duplo-cego
Estratificados por invasão vascular,
metástase e nível de AFP
Pacientes com CHC
irressecável MET-high após
falha de 1a linha;
BCLC estadio B/C;
≥ 1 lesão alvo pelo mRECIST;
Child-Pugh A; ECOG PS 0 or
1
(N = 303)
Tivantinibe 240 mg VO 2X/d
Reduzido para 120 mg 2X/d
R 2:1
Placebo VO 2X/d
Endpoint primário: OS
Endpoints secundário: PFS, segurança
Santoro A, et al. ASCO 2013. Abstract TPS4159.
ClinicalTrials.gov. NCT01755767.
Cabozantinibe (XL 184)
• Inibidor oral de c-MET, VEGFR, RET
• Dados pré-clínicos: atividade
antitumoral em vários tipo de
tumores, incluindo CHC ativado
por c-MET
• Aprovado recentemente para Ca
medular de tireoide
Yakes FM, et al. Mol Cancer Ther. 2011;10:2298-2308. Verslype C, et al. ASCO 2012. Abstract 4007.
FDA. Press Release: Cometriq. November 29, 2012.
Cabozantinibe vs Placebo para
Tratamento do CHC Avançado
• Escudo fase III randomizado, duplo cego
Estratificado por região (Asia-Pacifico vs outro),
etiologia (VHB, VHC, ou outro), e
Meta e/ou IV (Sim ou Não)
Pacientes com CHC
irressecável após falha de
tratamento com sorafenibe;
Estadio BCLC B/C;
≥ 1 lesão alvo pelo mRECIST;
Child-Pugh A; ECOG PS 0 or
1
(N = 760)
Cabozantinibe 60 mg/dia
Placebo dia
Endpoint primário: sobrevida global
Endpoints secundários: PFS, ORR, segurança
ClinicalTrials.gov. NCT01908426.
Regorafenibe
RESORCE- Fase II
• TTP 4,8 meses e sobrevida global de 13,8m
Estudos Fase III
Comparação
Alvos terapêuticos
Desenho
Número NCT
VEGF, PDGFR,
FGFR,RET,SCFR
Levatinib versus
sorafenibe
NCT 01761266
VEGFR,
PDGFR,BRAF, FGFR,
KIT, RET
Regorafenibe versus
placebo
NCT01774344
Tivatinibe versus
placebo (em
pacientes com
hiperexpressão de
c-MET)
NCT01755767
Carbozantinibe
versus placebo
NCT01908426
1a Linha
Levantinib
2a linha
Regorafenibe
Tivatinibe
Cabozantinibe
c-MET
c-MET, VEGFR,RET
Chuma M et al, Hepatol Research, 45, 2015
Sorafenibe + outros tratamentos
Chung V. Surg Oncol Clin N Am, 24, 2015
Terapias Imunes
Conclusões
• CHC é um tumor heterogêneo com uma complexa patogênese e
várias vias de sinalização envolvidas na hepatocarcinogênese
• Sorafenibe é o único tratamento sistêmico aprovado para o CHC
avançado
• Estudos fase III negativos
– Primeira-linha: sunitinibe,[1] erlotinibe + sorafenibe,[2] linifanibe,[3]
brivanibe[4]
– Segunda-linha: brivanibe,[5] everolimus[6]
• Desafio: diversidade molecular do CHC
1. Cheng AL, et al. J Clin Oncol. 2013;31:4067-4075. 2. Zhu AX. ESMO 2012. Abstract LBA2. 3. Cainap C, et al. ASCO
GI 2013. Abstract 249. 4. Johnson PJ, et al. J Clin Oncol. 2013;31:3517-3524. 5. Llovet JM, et al. J Clin Oncol.
2013;31:3509-3516. 6. Zhu AX, et al. ASCO GI 2014. Abstract 172. 7. Finn RS. Clin Cancer Res. 2010;16:390-397.
Novas direções no tratamento do CHC:
Estudos clínicos
• Novas terapias alvo
• Novas terapias locorregionais
– Radioterapia estereotática
– Radioembolização
– Terapia com Proton
• Combinações entre terapias alvo com
– Quimioterapia tradicional
– Terapias locorregionais (TACE, RFA)
• Marcadores molecular para predizer resposta ao tratamento
Diagnóstico Precoce X Sobrevida
Bruix e col, Gastroenterology, 2016
Hospital das Clínicas da FMUSP
Instituto do Câncer do Estado de São Paulo
•
•
•
Hepatologia
• Prof. Dr. Flair J. Carrilho
• Dra. Luciana O. O. Kikuchi
• Dra. Aline L. Chagas
• Dra. Regiane S. M. Alencar
• Dra Cláudia Tani
Ultra-sonografia
• Dra. Denise C. Paranaguá Vezozzo
Cirurgia do Fígado e Transplante Hepático
• Prof. Dr. Luiz Carneiro D’Albuquerque
• Prof. Paulo Herman
•
Radiologia
• Prof. Dr. Manoel Rocha
• Dr Roberto Blasbalg
•
Radiologia Intervencionista
•
•
Patologia
• Prof. Dr. Venâncio A. F. Alves
• Dr. Evandro Sobroza de Mello
•
•
Biologia Molecular
• Dra Suzane Ono Nita
• Dr. João Renato
•
Dr. Francisco Carnevale
Dr. Marcos Menezes
Oncologia
• Dr. Jorge Sabbaga
• Prof. Dr. Paulo Hoff
• Dr Tulio Piffer