PRECEDEX® - Unimed Online

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PRECEDEX®
DEXMEDETOMIDINA E DISAUTONOMIA SECUNDÁRIA AO TRAUMA DO
SNC – 09/2012
Belo Horizonte
Março de 2012
Instituições parceiras:
Associação dos Hospitais de Minas Gerais – AHMG
Associação Médica de Minas Gerais – AMMG
Federação Interfederativa das Unimeds do Estado de Minas Gerais
Federação Nacional das Cooperativas Médicas – FENCOM
Contato: [email protected]
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 RESUMO
PACIENTES:
Pacientes em cuidados intensivos, apresentando síndrome disautonômica, secundária a trauma do
sistema nervoso central.
INTERVENÇÃO:
Uso de dexmedetomidina (Precedex®) para pacientes em cuidados intensivos, para tratamento
dos sintomas da síndrome disautonômica (taquicardia, hipertensão, taquipneia, tremores).
COMPARAÇÃO:
Baclofeno intratecal, opioides, gabapentina, benzodiazepínicos, beta-agonistas e bromocriptina.
DESFECHO PROCURADO:
Tratar os sintomas da síndrome disautonômica e diminuir morbidade relacionada.
CONCLUSÃO
Não há evidências consistentes para recomendar o uso de quaisquer medicamentos para tratar
síndrome disautonômica secundária ao trauma do SNC.
Portanto, o GATS não recomenda o uso rotineiro da dexmedetomidina para esse fim.
3
SUMÁRIO
1.
Introdução ......................................................................................................................... 5
2.
Descrição da tecnologia a ser avaliada ............................................................................. 6
3.
Bases de dados e estratégia de busca .............................................................................. 7
5.
Análise crítica da evidência ............................................................................................... 8
6.
Discussão ......................................................................................................................... 12
7.
Conclusão ......................................................................................................................... 12
8.
Recomendação ................................................................................................................ 12
9.
Referências ...................................................................................................................... 13
10. Anexos ............................................................................................................................. 14
Anexo 1 – Nível de evidência – Tabela de Oxford........................................................ 14
Anexo 2 – Escala de qualidade de Jadad ...................................................................... 18
Anexo 3 – Resumo do processo de solicitação ............................................................ 19
4
 INTRODUÇÃO
A síndrome de hiperatividade autonômica grave, que ocorre em um subgrupo de pacientes que
sobrevive à injúria cerebral adquirida, apresenta-se na maioria dos casos como hiperatividade paroxística motora e simpática.1
A incidência estimada dessa síndrome varia de 7,7% a 33% dos pacientes com trauma encefálico
(TCE) admitidos em UTI.1 O TCE é a maior causa de morbidade e morte de pessoas jovens, no
mundo inteiro. No Brasil, há poucos dados, e um estudo em São Paulo estimou mortalidade relacionada ao TCE entre 26 e 39,3 por 100.000 habitantes, por ano.2 Há estimativas de que, aproximadamente, metade dos pacientes com TCE morram no local do trauma, antes de serem internados em UTI.
A demora em reconhecer a síndrome, após o trauma encefálico, aumenta morbidade e complicações a longo prazo.
Apesar de seu impacto clínico significativo, a literatura científica sobre essa síndrome é confusa;
não há consenso quanto à nomenclatura; informações etiológicas para diagnóstico antes da condição são pouco compreendidas, e as evidências sobre fisiopatologia e tratamento são geralmente
baseadas em relatos.1
O termo hiperatividade simpática paroxística (HSP) é mais específico e clinicamente relevante do
que o termo comumente utilizado disautonomia. HSP será utilizado daqui para frente.
A apresentação clínica de HSP pode incluir elevações paroxísticas e intensas de frequência cardíaca, frequência respiratória, temperatura corporal, pressão arterial sistêmica, associadas à postura
de decorticação ou descerebração, aumento do tônus muscular e sudorese profusa. Todas essas
manifestações implicam risco de lesão cerebral secundária.3
O aparecimento da HSP, após trauma encefálico, parece estar associado à lesão axonal difusa e à
idade jovem e, possivelmente, à hipóxia no período pré-admissão à UTI, e, em menor proporção, a
lesões de tronco cerebral.3,4
O prognóstico dos pacientes que apresentam HSP é pior, podendo repercutir em piora da pontuação na escala de Glasgow, piora das medidas de independência funcional, prolongamento do tempo de amnésia pós-traumática e do tempo de permanência na UTI e no hospital, maior chance de
receber traqueostomia, maior chance de lesões cardíacas e musculares e de supressão imunológica.1
O tratamento de HSP ainda é controverso, e a literatura disponível sobre tratamento é metodologicamente limitada. Diversos agentes têm sido usados e relatados como casos únicos ou pequenas
séries de casos, sem nenhum ensaio clínico randomizado publicado até o momento.
5
 DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA A SER AVALIADA
A dexmedetomidina é um agonista alfa-2 adrenérgico utilizado na sedação. Tem ação farmacológica sedativa, hipnótica, ansiolítica e analgésica, reduzindo a atividade simpática. Não produz depressão respiratória significativa e parece permitir o despertar rápido e manter o paciente capaz
de atender ordens com facilidade. Seu papel como agente sedativo em pacientes graves tem sido
estudado, já com amplas evidências de que seu uso prolongado e em doses maiores do que as
previamente aprovadas pelo FDA seja seguro e eficaz.5
 Farmacocinética: meia-vida de distribuição de 6 a 8 minutos. Após estabilização via infusão
contínua, meia-vida de eliminação é de 2 horas. Metabolizada quase completamente no fígado em
metabólitos inativos. Não afetada por disfunção renal. Pico do efeito, em 45 a 60 minutos.6
 Posologia: não deve ser administrada em doses de ataque (bolus), devendo ser iniciada como
infusão contínua com a dose de 0,4 mcg/kg/h, por uma hora e depois aumentada em 0,1 a 0,2
mcg/kg/h a cada 30 minutos, até o nível de sedação-alvo, podendo ser titulada até 0,7 mcg/kg/h
(aprovada pelo FDA) ou até 1,5 mcg/kg/h. Tem efeito sinérgico com opioides, propofol e benzodiazepínicos, os quais devem ser, e geralmente são, usados em caso de necessidade de doses de
ataque para atingir o nível de sedação-alvo em caso de flutuações no nível de sedação ou episódios de agitação.6
 Efeitos adversos: bradicardia e hipotensão ocorrem e são previstas após uma hora do início da
infusão, com queda de, pelo menos, 10% da PA sistólica e 10% a 15% da frequência cardíaca. A
queda pode ser exacerbada e grave, necessitando de intervenções, especialmente com doses mais
altas ou em bolus e/ou na presença de hipovolemia e tônus adrenérgico exacerbado.7
 A dexmedetomidina foi aprovada pelo U.S. Food and Drug Administration (FDA) em 1999 para
pacientes criticamente enfermos que necessitam de sedação e permanência em VM até 24 horas
na dose de até 0,7 mcg/kg/h(7).
A dexmedetomidina está com o registro de número 162500001 na Agência Nacional de Vigilância
Sanitária (Anvisa), vencido desde 11/2011.8
6
 BASES DE DADOS E ESTRATÉGIA DE BUSCA
Foi realizada uma ampla busca nas bases Medline (via Pubmed), objetivando-se encontrar revisões
sistemáticas ou, na falta dessas, ensaios clínicos randomizados, consideradas as evidências científicas de melhor qualidade.
Os termos utilizados nas buscas e os números de referências encontrados, selecionados e disponíveis estão apresentados na tabela a seguir:
Tabela 1. Pesquisa em bases de dados eletrônicas realizada em 02/2012.
Base
Termos
Medline
(via
(("brain injuries"[MeSH Terms] OR
("brain"[All Fields] AND "injuries"[All Fields])
OR "brain injuries"[All Fields]) AND "dysautonomias"[All Fields] AND ("primary dysautonomias"[MeSH Terms] OR ("primary"[All
Fields] AND "dysautonomias"[All Fields]) OR
"primary dysautonomias"[All Fields] OR
"dysautonomias"[All Fields]) OR ("dexmedetomidine"[MeSH Terms] OR "dexmedetomidine"[All Fields])) AND (("propranolol"[MeSH Terms] OR "propranolol"[All
Fields] OR "propanolol"[All Fields]) OR
("benzodiazepines"[MeSH Terms] OR "benzodiazepines"[All Fields]) OR ("morphine"[MeSH Terms] OR "morphine"[All
Fields])) AND ("humans"[MeSH Terms] AND
English[lang])
Pubmed)
Busca
Manual
brain injuries AND dysautomias
Resultados
Referências
selecionadas
Referências
utilizadas
184
30
7
10
3
1
Estudos não selecionados: estudos sobre utilização da dexmedetomidina em pacientes que necessitaram de sedação por pouco tempo (por exemplo, somente para procedimentos rápidos) e estudos experimentais com modelo animal.
7
 ANÁLISE CRÍTICA DA EVIDÊNCIA
Perkes I, Baguley IJ, Nott MT, Menon DK. A review of paroxysmal sympathetic hyperactivity after acquired brain injury. Ann Neurol. 2010;68(2):126-35.
Desenho do estudo: Revisão sistemática
Nível de evidência: 1A
Grau de recomendação: A
Métodos para seleção dos estudos
Os autores selecionaram estudos de 1948 a 2008, das bases de dados incluíram Cumulative Index
to Nursing and Allied Health Literature, PubMed e Medline, com os termos storm*, autonomic,
parox*, dysaut*, variab*, episod*, brain injur*, diencephalic seizure*, diencephalic epilep*, and
paroxysmal sympathetic storm*, e os termos MESH (medical subject headings) autonomic nervous
system e brain injuries. Foram incluídos na revisão todos os artigos publicados em revistas com ou
sem revisão por pares, resumos de conferências e capítulos de livros. Os estudos clínicos, relatos
de caso e artigos de revisão tinham os seguintes critérios: 1) estudos em humanos, 2) diagnóstico
de lesão cerebral, 3) relato de hiperatividade autonômica paroxística e 4) publicados em inglês.
Resultados
Os artigos encontrados com a estratégia de busca estão sumarizados na figura 1.
Os casos encontrados foram divididos em duas categorias (TAB. 1), sendo uma de hiperatividade
autonômica simpática isolada e outra de hiperatividade combinada simpática e parassimpática
(denominada desordem de hiperatividade autonômica mista – DHAM).
Table 1: Features of Paroxysmal Sympathetic Hyperactivity and Mixed Autonomic Hyperactivity
Category
Sympathetic
Parasymapathetic
Motor Features
Other
Clinical Features
Increases in HR, RR, BP,
Temperature, sweating,
and pupillary dilation
Decreases in HR, RR, BP,
temperature, and pupillary
contraction
Decerebrate posturing,
decorticate posturing, spasticity, hypertonia and/or
dystonia, teeth-grinding,
agitation
Hiccups, lacrimation, sighing, yawning
Paroxysmal Sympathetic Hyperactivity
Mixed Autonomic Hyperactivity
Yes
Yes
No
Yes
Yes
Variable
No
Yes
HR= heart rate; RR= Respiratory rate; BP= blood pressure; YES= clinical features present in syndrome;
NO= clinical features not present; Variable= variable presentation of features
8
Critérios diagnósticos para HSP
Não há critérios diagnósticos definitivos ou consensuais para HSP e, portanto, a revisão utilizou
definição conceitual de HSP.
Resumo dos casos
Foram analisadas ao todo 60 publicações, incluindo o total de 349 casos de HSP. Mais da metade
dos casos derivaram de quatro estudos de coorte. Os casos restantes derivaram de 10 estudos
menores e 42 relatos de casos isolados ou pequenas séries de casos.
Nomenclatura
Foram encontrados 31 sinônimos para HSP. Somente oito termos foram usados mais de duas vezes após sua primeira introdução. O termo disautonomia é o mais utilizado, porém é menos satisfatório porque é genérico e não define em que tipo de alteração autonômica está implicado (se
simpática ou parassimpática, se hiper ou hipoatividade). O termo HSP é mais acurado e descritivo,
sendo o termo de escolha dos autores, que sugerem seu uso para padronização da literatura.
Etiologia
Há várias lesões cerebrais adquiridas que precedem a HSP (TAB. 2), mas a maior associação foi
com lesões traumáticas de encéfalo (277 dos 349 casos). Lesão por hipóxia cerebral foi a etiologia
primária de 9,7% dos casos e AVC de 5,4%, sendo o AVC hemorrágico mais comumente associado
à HSP do que o AVC isquêmico (4:1). Como, e se, a hipertermia neurogênica e o aumento do drive
simpático relacionados à hemorragia subaracnoidea difere da HSP ainda não foi investigado.
Outras causas de HSP não relacionadas ao trauma foram raramente relatadas.
Há algumas condições que podem ser confundidas com HSP e incluem disreflexia autonômica,
hipertermia maligna e síndrome Irukandji. Com poucas exceções, há uma associação clara com
eventos precipitantes (ex.: queimadura com água-viva, lesão espinhal torácica alta, anestesia recente) que pode auxiliar na distinção de hiperatividade simpática não relacionada à HSP.
Table 2: Conditions Preceding Paroxysmal Sympathetic Hyperactivity Onset
Etiology
Traumatic brain injury
No.
%
Cases Contributing to Subtotal
n<5
28,32-35,38,43,49,63,69,,74,75,77,86,88-97
; n<103,13,15,68,87;
n<206,11,98; n=2045; n=357; n=425; n=6829
277
79,4
Hypoxia
34
9,7
n<56,14,28,46,71,73,81-83,89,92; n<1029,45
Stroke
19
5,4
n<56,34-36,72,88,92,99; n=829
Hydrocephalus
9
2,6
n<534,37,51,78,79,100
Tumor
2
0,6
n<531,49
Hypoglycemia
1
0,3
n=170
Infectious
1
0,3
n=129
Unspecified
6
1,8
n<528,45,101
349
100
Total
Unspecified= original article did not state etiology; No= total number of reviewed cases; n= number of
cases in individual studies.
9
No contexto de lesão cerebral traumática, no entanto, pode ser difícil diferenciar HSP de abstinência de sedação, sepse ou SIRS. Porém, essas condições se resolvem geralmente em tempo menor
do que a HSP e, geralmente, estão associadas à hipotensão ao invés de hipertensão.
História natural
Nos casos identificados na revisão, os pacientes eram tipicamente homens, jovens, que sofreram
trauma crânio-encefálico (TCE) grave (TAB. 3).
A incidência de HSP como resultado de TCE varia de 7,7% a 33% dos TCEs admitidos na UTI. A
maior incidência dessa amplitude pode se dever à variante de curta duração e transitória de HSP,
que ocorre em 24% a 33% dos pacientes com TCE moderado a grave. A variante de longa duração
(durando semanas a meses) da HSP é 7,7% a 14,1% após TCE grave.
Table 3: Sample Characteristics of Paroxysmal
Sympathetic Hyperactivity Cases
Characteristic
Age, mean yr ± SD
Value
24.2 ± 11.8
Sex, No. (%)
Male
112 (78)
Female
31 (22)
GCS severe injury [<9], No. (%)
199 (100)
GOS, No. (%)
1: Death
22 (18)
2: PVS
37 (30)
3: Severe disability
56 (45)
4: Moderate disability
7 (5)
5: Good recovery
3 (2)
Clinical setting, No. (%)
ICU
139 (45)
Rehabilitation
119 (39)
Combined
48 (16)
Available data varied (total, n = 349; age, n= 279; sex, n
= 143; GCS, n = 199; GOS, n = 125; Clinical setting, n =
360). SD = standard deviation; GCS = Glasgow Coma
Scale66 at emergency departament admission; GOS = Glasgow Outcome Scale8; PVS = persistent vegetative state; ICU
= intencive care unit.
Apesar de somente uma pequena proporção (7%) de casos de HSP alcançar boa recuperação
(Glasgow > ou = a 4), é importante ressaltar que esses desfechos se deram em um contexto de
tratamento mal pesquisado e mal implementado.
10
Fisiopatologia
A fisiopatologia da HSP ainda não foi totalmente esclarecida. Os primeiros relatos sugeriam que a
HSP fosse de natureza epileptogênica, porém estudos com eletroencefalografia não conseguiram
provar essa teoria. A maioria dos autores sugere alguma teoria de desconexão, assumindo que os
centros excitatórios do tronco cerebral percam o controle superior, resultando no estado hipersimpático.
Alternativamente, a teoria do Modelo de Razão Excitatório/Inibitório postula que os centros do
tronco cerebral são inibitórios em sua natureza e que a hiperatividade simpática se origina na medula espinhal, em um processo análogo à disreflexia autonômica que se segue à lesão da medula
espinhal torácica. A resposta exacerbada a estímulos aferentes é, provavelmente, a marca mais
consistente da HSP.
Manejo
Quarenta e três dos 60 artigos se referiram à eficácia de tratamentos farmacológicos para HSP. A
qualidade metodológica desses estudos é baixa, impedindo análises detalhadas dos efeitos terapêuticos. A evidência disponível é de pequenas séries de casos e cuja avaliação de eficácia é baseada somente em relato de redução da hiperatividade simpática e motora.
Duas grandes limitações metodológicas se impõem para a interpretação dos dados publicados: 1)
a falta histórica de padronização de desfechos e sua aferição; 2) e o pequeno número de casos
relatados.
Em termos de número de indivíduos e de desenho metodológico, a melhor evidência disponível
embasa o uso de baclofeno intratecal. No entanto, essa intervenção é invasiva, de alto custo, nem
sempre disponível e com altas taxas de complicações (20 a 50%). Por isso tem sido proposto que
medicação via oral ou intravenosa sejam sempre tentadas antes. Porém o uso do próprio baclofeno via oral tem sido geralmente relatado como ineficaz.
A evidência cumulativa, porém limitada, dessa revisão sugere que os agentes de primeira linha
podem incluir opioides, gabapentina, benzodiazepínicos e agonistas centrais alfa e beta. A bromocriptina pode ser considerada tratamento de segunda linha, em geral usada em combinação com
outra droga (ex.: bromocriptina e morfina).
Além de tratamentos farmacológicos, a revisão identificou alguns relatos de medidas não farmacológicas que poderiam beneficiar o paciente, entre elas, pesquisar por condições dolorosas não
tratadas, medicar o paciente antes de estímulos (banho, movimentação, aspiração de tubo endotraqueal, etc.), reposição das perdas calórica e hídrica, etc.
11
 DISCUSSÃO
Essa revisão sistemática é a melhor evidência disponível sobre o tratamento da HSP até o momento. É proposto que se estabeleçam:
1. Consensos de especialistas para se definirem nomenclaturas, critérios diagnósticos, diretrizes
de condutas;
2. Desenvolvimento de ferramentas robustas para diagnosticar e aferir eficácia de tratamento;
3. Pesquisas bem desenhadas, multicêntricas, para o estabelecimento de diretrizes baseadas em
evidências.
 CONCLUSÃO
A hiperatividade simpática paroxística ainda é uma entidade nosológica desconhecida em todos os
aspectos. Não há evidências para se recomendar qualquer tratamento devendo este ser direcionado para o controle das manifestações clínicas, baseado na fisiopatologia da HSP.
 RECOMENDAÇÃO
O GATS não recomenda o uso rotineiro da dexmedetomidina para tratamento de hiperatividade
simpática paroxística (ou disautonomia) secundária ao trauma crânio-encefálico, pois não há evidência sólida sobre o tratamento dessa condição. Porém, a dexmedetomidina pode ser útil nessa
situação.
12
 REFERÊNCIAS
1. Perkes I, Baguley IJ, Nott MT, Menon DK. A review of paroxysmal sympathetic hyperactivity
after acquired brain injury. Ann Neurol. 2010; 68(2):126-35.
2. Martins ET, Linhares MN, Sousa DS, Schroeder HK, Meinerz J, Rigo LA, et al. Mortality in severe
traumatic brain injury: a multivariated analysis of 748 Brazilian patients from Florianopolis City.
J Trauma. 2009;67(1):85-90.
3. Baguley IJ, Nicholls JL, Felmingham KL, Crooks J, Gurka JA, Wade LD. Dysautonomia after traumatic brain injury: a forgotten syndrome? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999; 67(1):39-43.
4. Lv LQ, Hou LJ, Yu MK, Qi XQ, Chen HR, Chen JX, et al. Risk factors related to dysautonomia after
severe traumatic brain injury. J Trauma. 2011;71(3):538-42.
5. Tan JA, Ho KM. Use of dexmedetomidine as a sedative and analgesic agent in critically ill adult
patients: a meta-analysis. Intensive Care Med. 2010; 36(6):926-39.
6. Shehabi Y, Botha JA, Ernest D, Freebairn RC, Reade M, Roberts BL, et al. Clinical application, the
use of dexmedetomidine in intensive care sedation. Crit Care & Shock. 2010; 13:40-50.
7. Wunsch H, Kahn JM, Kramer AA, Wagener G, Li G, Sladen RN, et al. Dexmedetomidine in the
care of critically ill patients from 2001 to 2007: an observational cohort study. Anesthesiology.
2010;113(2):386-94.
8. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Detalhe do Produto: PRECEDEX. [Acesso em: 07 março 2012]. Disponível em: http://www7.anvisa.gov.br/datavisa/
consulta_produto/rconsulta_produto_detalhe.asp.
13
 ANEXOS
Anexo 1. Nível de evidência – Tabela de Oxford
Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence (March 2009)
(for definitions of terms used see glossary at http://www.cebm.net/?o=1116)
Level
Therapy/Prevention,
Aetiology/Harm
Prognosis
Diagnosis
Differential
diagnosis/symptom
prevalence study
Economic
and decision
analyses
1a
SR (with homogeneity*) of RCTs
SR (with homogeneity*)
of inception
cohort studies;
CDR† validated in different
populations
SR (with homogeneity*)
of Level 1
diagnostic
studies; CDR†
with 1b studies from different clinical
centres
SR (with homogeneity*) of prospective
cohort studies
SR (with homogeneity*)
of Level 1
economic
studies
1b
Individual RCT (with
narrow Confidence
Interval‡)
Individual
inception cohort study
with > 80%
follow-up;
CDR† validated in a single
population
Validating**
cohort study
with good†††
reference
standards; or
CDR† tested
within one
clinical centre
Prospective cohort
study with good follow-up****
Analysis based
on clinically
sensible costs
or alternatives; systematic review(s)
of the evidence; and
including multi-way sensitivity analyses
1c
All or none§
All or none
case-series
Absolute
SpPins and
SnNouts††
All or none caseseries
Absolute better-value or
worse-value
analyses ††††
2a
SR (with homogeneity*) of cohort studies
SR (with homogeneity*)
of either retrospective cohort studies or
untreated control groups in
RCTs
SR (with homogeneity*)
of Level >2
diagnostic
studies
SR (with homogeneity*) of 2b and better
studies
SR (with homogeneity*)
of Level >2
economic
studies
2b
Individual cohort study
(including low quality
RCT; e.g., <80% follow-up)
Retrospective
cohort study
or follow-up of
untreated control patients in
Exploratory**
cohort study
with good†††
reference
standards;
Retrospective cohort
study, or poor followup
Analysis based
on clinically
sensible costs
or alternatives; limited
14
an RCT; Derivation of CDR†
or validated on
splitsample§§§
only
2c
"Outcomes" Research;
Ecological studies
3a
SR (with homogeneity*) of case-control
studies
3b
Individual CaseControl Study
CDR† after
derivation, or
validated only
on splitsample§§§ or
databases
"Outcomes"
Research
review(s) of
the evidence,
or single studies; and including multiway sensitivity
analyses
Ecological studies
Audit or outcomes research
SR (with homogeneity*)
of 3b and better studies
SR (with homogeneity*) of 3b and better
studies
SR (with homogeneity*)
of 3b and better studies
Nonconsecutive
study; or
without consistently applied reference
standards
Non-consecutive cohort study, or very
limited population
Analysis based
on limited
alternatives or
costs, poor
quality estimates of data,
but including
sensitivity
analyses incorporating
clinically sensible variations.
4
Case-series (and poor
quality cohort and
case-control studies§§)
Case-series
(and poor
quality prognostic cohort
studies***)
Case-control
study, poor or
nonindependent
reference
standard
Case-series or superseded reference
standards
Analysis with
no sensitivity
analysis
5
Expert opinion without
explicit critical appraisal, or based on
physiology, bench
research or "first principles"
Expert opinion
without explicit critical appraisal, or
based on
physiology,
bench research or "first
principles"
Expert opinion
without explicit critical appraisal, or
based on
physiology,
bench research or "first
principles"
Expert opinion without explicit critical
appraisal, or based on
physiology, bench
research or "first
principles"
Expert opinion
without explicit critical appraisal, or
based on economic theory
or "first principles"
Produced by Bob Phillips, Chris Ball, Dave Sackett, Doug Badenoch, Sharon Straus, Brian Haynes,
Martin Dawes since November 1998. Updated by Jeremy Howick March 2009.
15
Notes
Users can add a minus-sign "-" to denote the level of that fails to provide a conclusive answer because:
EITHER a single result with a wide Confidence Interval
OR a Systematic Review with troublesome heterogeneity.
Such evidence is inconclusive, and therefore can only generate Grade D recommendations.
By homogeneity we mean a systematic review that is free of worrisome variations (heterogeneity)
in the directions and degrees of results between individual studies. Not all systematic reviews with
*
statistically significant heterogeneity need be worrisome, and not all worrisome heterogeneity need
be statistically significant. As noted above, studies displaying worrisome heterogeneity should be
tagged with a "-" at the end of their designated level.
†
‡
§
Clinical Decision Rule. (These are algorithms or scoring systems that lead to a prognostic estimation or a diagnostic category.)
See note above for advice on how to understand, rate and use trials or other studies with wide
confidence intervals.
Met when all patients died before the Rx became available, but some now survive on it; or when
some patients died before the Rx became available, but none now die on it.
By poor quality cohort study we mean one that failed to clearly define comparison groups and/or
failed to measure exposures and outcomes in the same (preferably blinded), objective way in both
exposed and non-exposed individuals and/or failed to identify or appropriately control known con-
§§ founders and/or failed to carry out a sufficiently long and complete follow-up of patients. By poor
quality case-control study we mean one that failed to clearly define comparison groups and/or
failed to measure exposures and outcomes in the same (preferably blinded), objective way in both
cases and controls and/or failed to identify or appropriately control known confounders.
§§§
Split-sample validation is achieved by collecting all the information in a single tranche, then artificially dividing this into "derivation" and "validation" samples.
An "Absolute SpPin" is a diagnostic finding whose Specificity is so high that a Positive result rules-
†† in the diagnosis. An "Absolute SnNout" is a diagnostic finding whose Sensitivity is so high that a
Negative result rules-out the diagnosis.
‡‡
†††
Good, better, bad and worse refer to the comparisons between treatments in terms of their clinical
risks and benefits.
Good reference standards are independent of the test, and applied blindly or objectively to applied
to all patients. Poor reference standards are haphazardly applied, but still independent of the test.
16
Use of a non-independent reference standard (where the 'test' is included in the 'reference', or
where the 'testing' affects the 'reference') implies a level 4 study.
Better-value treatments are clearly as good but cheaper, or better at the same or reduced cost.
†††† Worse-value treatments are as good and more expensive, or worse and the equally or more expensive.
Validating studies test the quality of a specific diagnostic test, based on prior evidence. An explora** tory study collects information and trawls the data (e.g. using a regression analysis) to find which
factors are 'significant'.
By poor quality prognostic cohort study we mean one in which sampling was biased in favour of
***
patients who already had the target outcome, or the measurement of outcomes was accomplished
in <80% of study patients, or outcomes were determined in an unblinded, non-objective way, or
there was no correction for confounding factors.
****
Good follow-up in a differential diagnosis study is >80%, with adequate time for alternative diagnoses to emerge (for example 1-6 months acute, 1 – 5 years chronic)
Grades of Recommendation
A
consistent level 1 studies
B
consistent level 2 or 3 studies or extrapolations from level 1 studies
C
level 4 studies or extrapolations from level 2 or 3 studies
D
level 5 evidence or troublingly inconsistent or inconclusive studies of any level
"Extrapolations" are where data is used in a situation that has potentially clinically important differences than the original study situation.
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Anexo 2. Escala de qualidade de Jadad
Escala de qualidade (Quadros 1 e 2), descrita por Jadad et al. (1996), foi desenvolvida por meio da
técnica de consenso de grupo nominal. Uma relação foi construída por um painel multidisciplinar
de seis especialistas, com os itens constantes em várias escalas e listas de critérios de avaliação de
ensaios clínicos aleatórios, que a resumiram em três itens (Quadro 1) diretamente relacionados
com a redução de tendenciosidades (validade interna). Esse instrumento de avaliação da qualidade tem duas opções de resposta: sim ou não.
Quadro -1. Itens da escala de qualidade (Jadad et al., 1996).
1.a. O estudo foi descrito como aleatório (uso de palavras como "randômico", "aleatório",
"randomização")?
1.b. O método de aleatorização foi adequado?
2.a. O estudo foi descrito como duplo-cego?
2.b. O método de mascaramento foi adequado?
3. Houve descrição das perdas e exclusões?

Pontuação: cada item (1, 2a e 3a) recebe um ponto para a resposta sim ou zero ponto para a
resposta não.

Um ponto adicional é atribuído se, no item 1b, o método de geração da sequência aleatória foi
descrito e foi adequado; no item 2b, se o método de mascaramento duplo-cego foi descrito e
foi adequado.

Um ponto é deduzido se, na questão 1b, o método de geração da sequência aleatória foi descrito, mas de maneira inadequada; na questão 2b, se foi descrito como duplo-cego, mas de
maneira inadequada.
Critérios descritos por Jadad et al. (1996) para a avaliação pela escala de qualidade, e que foram
utilizados neste estudo:
a) Para a randomização, o método de geração da sequência aleatória será considerado apropriado se

se permitir a cada participante do estudo ter a mesma chance de receber cada intervenção, E

o investigador não puder prever qual será o tratamento para o próximo participante.
Métodos de geração da sequência, usando datas de aniversário, datas de admissão, números de
registro no hospital ou alternância entre os grupos, são considerados inadequados.
b) Para o mascaramento duplo-cego: um estudo deve ser considerado duplo-cego se o termo
"duplo-cego" for usado. O método será considerado apropriado se nem o responsável pelo
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cuidado do paciente e nem o paciente tiveram como identificar o tipo de tratamento dado a
cada um, ou, na ausência dessa declaração, se o uso de placebos idênticos ou imitações foram
mencionados.
c) Para as perdas e exclusões: os participantes que entraram no estudo, mas não completaram o
período de observação ou que não foram incluídos na análise têm de ser descritos. O número
e as razões para perdas em cada grupo têm de ser declarados. Se não houver perdas, isso
também tem de ser declarado no artigo. Se não houver descrição de perdas, deve-se atribuir a
nota zero a esse item.
O máximo de cinco pontos pode ser obtido: três pontos para cada sim, um ponto adicional para
um método adequado de randomização e um ponto adicional para um método adequado de mascaramento (Quadro 2). Um estudo é considerado de má qualidade se ele receber dois pontos ou
menos (JADAD, 1996).
Quadro 2. Roteiro para utilização da escala de qualidade descrita por Jadad (1996).
Escala de Qualidade (Jadad, 1996)
 O estudo foi descrito como randomizado?
 O estudo foi duplo-cego?
 Foram descritas as perdas e exclusões?
Dê 1 ponto para cada “sim”
 A randomização foi descrita e é adequada?
 O mascaramento foi descrito e é adequado?
Dê 1 ponto adicional para cada “sim”
Retire 1 ponto para cada “não”
 Variação de pontos = 0 a 5
 Qualidade pobre < 3
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Anexo 3. Resumo do processo de solicitação
Tecnologia
Dexmedetomidina para sedação de pacientes em terapia intensiva (UTI) e ventilação mecânica
(VM).
Indicação
Para redução do tempo de VM, facilitação do desmame da VM e redução do tempo de permanência na UTI.
Caracterização da tecnologia
A dexmedetomidina é um sedativo alfa-agonista central, com propriedades analgésicas. Produz
inibição do sistema simpático central. Não tem efeito GABA e não provoca depressão respiratória.
Tem efeito ansiolítico, anestésico, hipnótico e analgésico. Produz efeitos hemodinâmicos previsíveis e tituláveis.
Dados do processo
Solicitação feita pelo Dr. Leandro Braz de Carvalho (Federação Minas), protocolo 204164.
EVIDÊNCIAS APRESENTADAS PELO SOLICITANTE:
1. Recomendações da AMIB sobre analgesia, sedação e bloqueio neuromuscular em terapia intensiva, de 1999.
O volume não faz menção à dexmedetomidina nem à disautonomia; portanto, sem relevância
para este parecer.
2. Pandharipande PP, Pun BT, Herr DL, Maze M, Girard TD, Miller RR, et al. Effect of sedation
with dexmedetomidine vs lorazepam on acute brain dysfunction in mechanically ventilated
patients: the MENDS randomized controlled trial. JAMA. 2007;298(22):2644-53. Epub
2007/12/13.
O ensaio clínico não se refere à disautonomia; portanto, sem relevância para este parecer.
3. Salluh JI, Soares M, Teles JM, Ceraso D, Raimondi N, Nava VS, Blasquez P, Ugarte S, IbanezGuzman C, Centeno JV, Laca M, Grecco G, Jimenez E, Árias-Rivera S, Duenas C, Rocha MG; Delirium Epidemiology in Critical Care Study Group. Delirium epidemiology in critical care (DECCA): an international study. Crit Care. 2010;14(6):R210. Epub 2010 Nov 23.
O estudo é transversal sobre a prevalência de delirium na UTI. Não tem relevância para este parecer.
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4. Riker RR, Shehabi Y, Bokesch PM, Ceraso D, Wisemandle W, Koura F, Whitten P, Margolis BD,
Byrne DW, Ely EW, Rocha MG; SEDCOM (Safety and Efficacy of Dexmedetomidine Compared
With Midazolam) Study Group. JAMA. 2009 Feb 4;301(5):489-99. Epub 2009 Feb 2.
O ensaio clínico não se refere à disautonomia; portanto, sem relevância para este parecer.
5. Dasta JF, Kane-Gill SL, Pencina M, Shehabi Y, Bokesch PM, Wisemandle W, Riker RR. A costminimization analysis of dexmedetomidine compared with midazolam for long-term sedation
in the intensive care unit. Crit Care Med. 2010 Feb;38(2):497-503.
O estudo foi financiado pelo fabricante e é uma análise americana de custo-minimização. Não
tem relevância para este parecer.
6. Shehabi Y, Botha JA, Ernest D, Freebairn RC, Reade M, Roberts BL, et al. Clinical application,
the use of dexmedetomidine in intensive care sedation. Crit Care & Shock. 2010;13:40-50.
O artigo não está indexado no Medline. O artigo é um pequeno manual de recomendações de
uso e posologia sobre a droga, há a declaração de ser somente a opinião dos autores e financiado em parte pelo fabricante. Ainda assim, foi usado como referência neste parecer para os esquemas de administração da droga.
7. Thijs LG. Continuous quality improvement in the ICU: general guidelines. Task Force European
Society of Intensive Care Medicine. Intensive Care Med. 1997 Jan;23(1):125-7.
O artigo é uma diretriz da Sociedade de Medicina Intensiva Europeia, sobre aspectos de melhoria de qualidade na UTI. Não tem relevância para este parecer.
8. Shapiro BA, Warren J, Egol AB, Greenbaum DM, Jacobi J, Nasraway SA, Schein RM, Spevetz A,
Stone JR. Practice parameters for intravenous analgesia and sedation for adult patients in the
intensive care unit: an executive summary. Society of Critical Care Medicine. Crit Care Med.
1995 Sep;23(9):1596-600.
Esse guia prático de 1995 não faz menção à dexmedetomidina. Não tem relevância para este
parecer.
9. Ely EW, Inouye SK, Bernard GR, Gordon S, Francis J, May L, Truman B, Speroff T, Gautam S,
Margolin R, Hart RP, Dittus R. Delirium in mechanically ventilated patients: validity and reliability of the confusion assessment method for the intensive care unit (CAM-ICU). JAMA. 2001
Dec 5;286(21):2703-10.
É um artigo de validação de um método para aferir delirium em pacientes em VM na UTI. Não
tem relevância para este parecer.
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10. Sessler CN, Gosnell MS, Grap MJ, Brophy GM, O'Neal PV, Keane KA, Tesoro EP, Elswick RK.
The Richmond Agitation-Sedation Scale: validity and reliability in adult intensive care unit patients. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Nov 15;166(10):1338-44.
É um artigo de validação de uma escala de agitação-sedação em UTI. Não tem relevância para
este parecer.
11. Short, J. Uso de dexmedetomidina para sedação primária na unidade geral de tratamento
intensivo. Critical Care Nurse, vol. 30, n 1, fev 2010.
É uma tradução de uma revisão narrativa da autora sobre a dexmedetomidina. É uma evidência
fraca; portanto, sem relevância para este parecer.
12. Relatórios Originais de Pesquisas. Dexmedetomidina e a redução do delirium no pósoperatório após cirurgia cardíaca. Maldonado, JR et al. Psychosomatics, 50:3, maio-junho
2009
É uma tradução de um artigo sobre um ensaio clínico randomizado não cego sobre a dexmedetomidina. O estudo foi aberto (open-label), que é uma fonte de viés, e desenhado para uma população específica (pós-operatório de cirurgia cardíaca); portanto, sem relevância para este parecer.
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