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mad cow disease (doença da vaca louca) etiologia e
BOVINE SPONGIFORM ENCEPHALO PATHY • BSE • MAD COW DISEASE • DOENÇA DA VACA LOUCA • ENCEFALOPATIA ESPONGIFORME BOVINA Agente sem ácido nucléico Proteína infecciosa Constituinte do hospedeiro Não induz resposta de anticorpos Resistência elevadíssima Prof.Dr. Leonardo J. Richtzenhain VPS/FMVZ/USP Daniel Carleton Gajdusek Nobel de Medicina 1976 ENCEFALOPATIAS ESPONGIFORMES TRANSMISSÍVEIS Geral •Período de incubação prolongado (meses/anos) Kuru – Papua Nova Guiné 1957 •Doença neurológica debilitante sempre fatal •Microscopia eletrônica extratos de cérebro tratado com detergente SAF scrapie associated fibrils •Alterações patológicas restringem-se ao SNC incluindo vacuolização e astrocitose Mulheres e crianças 8 x mais comum que nos homens •O agente transmissível não induz resposta imune detectável no hospedeiro ENCEFALOPATIAS TRANSMISSÍVEIS HUMANAS (Prusiner,1995) AQUISIÇÃO KURU (CJ) ESPORÁD. 1/ 1.000.000 10-15% HERED. MUT. PrP ? Raramente IATROGÊNICA GERSTMANNSTRÄUSSIERSCHEINKER INSÔNIA FAMILIAR FATAL Duração Doença PAPUA N.GUINÉ FIM 1958 CANIBALISMO ? (ESPORÁDICA) CREUTZFELDTJAKOB DISTRIB. ENCEFALOPATIAS TRANSMISSÍVEIS ANIMAIS (Prusiner,1995) 100 FAMÍLIAS IDENT. FREQ. 1 ANO VARIANDO DE 1 MES A 10 ANOS 80 CASOS IDENTIFICADOS • SCRAPIE DAS OVELHAS • ENCEFALOPATIA ESPONGIFORME BOVINA • DOENÇA CRÔNICA DEBILITANTE DOS ALCES E VEADOS HERED. MUT. PrP 50 FAMÍLIAS IDENTIFICADAS TIPICAM. 1-2 MESES HERED. MUT. PrP 9 FAMILIAS IDENTIFICADAS TIPICAM. 1 ANO Scrapie 1700 Chronic Wasting Disease BSE – UK 1986 Grande importância econômica e social BSE – UK 1986 Creutzfeldt-Jacob Variante ENCEFALOPATIA ESPONGIFORME BOVINA •Descrita 1a vez na Grã Bretanha em1986 •Mais de 178.000 casos descritos •Embora já tenha sido descrita em gado nativo Bélgica Dinamarca França Irlanda 95% de todos os casos Irlanda do Norte Grã Bretanha Luxemburgo Liechtenstein Holanda Portugal Suiça ENCEFALOPATIA ESPONGIFORME BOVINA 'Mad cow' disease found in California dairy cow 14/04/2012 ENCEFALOPATIA ESPONGIFORME BOVINA Number of cases of bovine spongiform encephalopathy (BSE) reported in the United Kingdom Updated: 21.11.2002 SINAIS CLÍNICOS EM BOVINOS •Alterações de comportamento: nervosismo, agressividade, postura anormal incoordenação, dific. levantar •Queda na produção de leite e carne embora apetite mantido. •Não há tratamento: letalidade 100% •Período de incubação : 2 a 8 anos •Curso da Doença: 2 semanas a 6 meses Year 1987 and before (4 )44 1988 (4 )44 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 (5) Alderney 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 Great Britain 442 2 469 7 137 14 181 25 032 36 682 34 370 23 945 14 302 8 016 4 312 3 179 2 274 1 355 1,113 695 Guernsey 4 34 52 83 75 92 115 69 44 36 44 25 11 13 2 0 Isle of Man2 0 6 6 22 67 109 111 55 33 11 9 5 3 0 0 0 Jersey 0 1 4 8 15 23 35 22 10 12 5 8 6 0 0 0 Northern Ireland 0 4 29 113 170 374 459 345 173 74 23 18 7 75 87 60 Total United Kingdom 446 2 514 7 228 14 407 25 359 37 280 35 090 24 438 14 562 8 149 4 393 3 235 2 301 1 443 1,202 755 •Maioria dos bovinos acometidos na Grã Bretanha: leiteiros 3 a 6 anos de idade ENCEFALOPATIAS ESPONGIFORMES TRANSMISSÍVEIS ? LESÕES DEGENERATIVAS DO S.N.C. VACÚOLOS APARÊNCIA ESPONJOSA NO HISTOPATOLÓGICO (ESPONGIOSE) Fig. 1 A, B, C Spongiform change is characterised by diffuse or focally clustered small round or oval vacuoles in the neuropil. A spectrum of intensity may be observed, ranging from no change (A) to slight or moderate (B) to severe changes (C). Hematoxylin and eosin stain. © H. Budka 2000 Fig. 3 Variant CJD (vCJD) with prominent "florid" plaques (fibrillary amyloid plaques surrounded by spongiform vacuoles) well visible already in this hematoxylin and eosin stain . Paraffin block given by courtesy of Dr. J. W. Ironside, Edinburgh. © H. Budka 2000 ENCEFALOPATIA ESPONGIFORME BOVINA Stanley Prusiner Nobel de Medicina 1997 ETIOLOGIA PRIONS “Proteinaceous infectious particles” DNA ? PROTEÍNA PRIONS EUCARIOTOS E DNA PROCARIOTOS RNAm PROTEINA DNA RNAm PROTEINA RNA PROTEINA RNA RNAm PROTEINA DNA RNAm PROTEINA VIRUS (INFECCIOSA) RNA TR RNA PRIONS TERMINOLOGIA PROPOSTA POR STANLEY PRUSINER MODIFICAÇÃO DA PrP NORMAL (PRONUNCIA-SE PRION , INGLÊS= “PREEON”) Proteinaceous infectious particles PrP PrPn PrPs PrPs MUTAÇÃO + INFECÇÃO PRO PROF. DR. LEONARDO J. RICHTZENHAIN Menor solubilidade / Maior resist. proteólise PRO PROF. DR. LEONARDO J. RICHTZENHAIN VPS/FMVZ/USP VPS/FMVZ/USP ENCEFALOPATIA ESPONGIFORME BOVINA APARECIMENTO GRÃ BRETANHA: MODIFICAÇÕES PROCESSO PRODUÇÃO DE FARINHA DE OSSO E CARNE •CALOR (MENOR 134o C POR 18 min. •DIMINUIÇÃO DE SOLVENTES DE GORDURA EVIDÊNCIAS •CRONOLÓGICAS (época das modificações do processode produção) •GEOGRÁFICAS (fábricas que mantiveram processo de produção CAUSAS APARECIMENTO BSE FÁBRICAS FARINHAS DE OSSO FARINHA DE CARNE Isle of Man MUDANÇAS •TEMPERATURA 134 C / 18 MIN •REDUÇÃO DE SOLVENTES Resistência dos prions CAUSAS APARECIMENTO BSE Ovino - Scrapie !!!!!!! BSE Farinha Carne e Osso A BARREIRA DE ESPÉCIES BARREIRA DE ESPÉCIES PrP n CAMUND. PrPs HAMSTER PrP s DIFÍCIL OVELHA CAMUNDONGO CAMUNDONGO TRANSGÊNICO (EXPRESSA PrP HAMSTER) + PrP s RARAMENTE ADOECE ADOECE EM 2 MESES CAMUND. PrPs CAMUND. PrPs HAMSTER DIFERENÇAS DE PrP NAS ESPÉCIES knock out de PrP CAMUNDONGO COM GENE DE PrP CAMUNDONGO SEM GENE DE PrP HAMSTER X CAMUNDONGO 16 CODONS / 254 BOVINO X OVINO 7 CODONS BOVINO X HUMANO 30 CODONS CAMUNDONGO X HUMANO 28 CODONS + + PrPs CAMUND. ADOECE ? NÃO ADOECE PONTO CRÍTICO Transmissão * •Hereditária (Mutação transmitida) * •Infecção * Oral Parenteral Iatrogênica Mais comum Transmissão Oral PrP s Resistente suco gástrico, enzimas intestinais, Proteases bacterianas do rúmen Placas de Peyer Nervos Periféricos SNC Chegada ao SNC: •Medula •Ponte •Cortex Proibição de Visceras no Reino Unido ENCEFALOPATIA ESPONGIFORME BOVINA ENCEFALOPATIA ESPONGIFORME BOVINA Transmissão da EEB •Nào há evidencias de transmissão horizontal por contato •A transmissão vertical parece ocorrer em baixa frequência 9% mais de casos de EEB em bezerros de mães com EEB dúvida se isso é genético ou real transmissão •Oral (visceras com PrPsc) = maiores evidencias POTENCIAL ZOONÓTICO BSE ENCEFALOPATIA ESPONGIFORME BOVINA ENCEFALOPATIA ESPONGIFORME BOVINA EEB x Creutzfeldt Jacob Disease (CJD) EEB x Creutzfeldt Jacob Disease (CJD) •Março de 1996 Comite de Experts de Encefalopatia Espongiforme relata a identificação de 10 casos de uma forma variante de CJD com a doença iniciando entre 1994 e 1995: • A forma variante (vCJD) caracterizava-se: * Pacientes muito mais jovens (média CJD= 63 anos / vCJD = 28 anos) * Curso mais longo (CJD= 6 meses vCJD = 13 meses) * Eletroencefalograma da vCJD difere da CJD * Histopatologia vCJD com placas de proteinas prionicas maiores. ENCEFALOPATIA ESPONGIFORME BOVINA Camundongos transgênicos expressando PrP bovina: * altamente suscetíveis a EEB * altamente suscetíveis a vCJD * características das doenças indistinguíveis •Moira Bruce / Edingburgh Escócia 1997 Inoculação de camundongos com : *BSE *vCJD *CJD •BSE e vCJD * mesmo período de incubação * mesmos sinais clínicos * mesmas lesões cerebrais BSE x vCJD Reino Unido CJD Padrão distinto DIAGNÓSTICO •HISTOPATOLÓGICO •PESQUISA SAF MICROSC. ELETRÔNICO E •Imunohistoquímica •ELISA •WESTERN BLOT Histopatologia ? Pesquisa SAF Microscopia Eletrônica Imunohistoquímica ELISA Extração proteases 0,5 g Monoclonais disponíveis comercialmente Obs: Mabs contra PrPs artificialmente produzidos em condições experimentais (PrPs é resistente) PrPs PrPs PrPs Mabs BSE DOENÇA DE AUJESZKY WESTERN BLOT 10. CONTROLE Prot. K (PrPs é resistente) PrPs ...ETC + FI VE VT Alimentos PE Su Restrições Medicamentos W.BLOT Animais doentes Fômites PAGE Fonte de Prions DAB •Carcaças •SNC (principalmente) •Alimentação Ruminantes •Fômites •Uso parenteral de POA •Proibir importação POA de países com casos da doença Po PRO PROF. DR. LEONARDO J. RICHTZENHAIN VPS/FMVZ/USP
