Insulinas - 10

Insulinas
Jorge Eduardo da Silva Soares Pinto
José Egídio Paulo de Oliveira
INTRODUÇÃO
A insulina foi isolada em 1921, na Universidade de Toronto, por Frederick Grant Bantin e
Charles Herbert Best, no laboratório do professor John James Richard Macleod, que associou
ao grupo de pesquisadores James Bertram
Collip, e compuseram um dos grupos mais importantes da história da moderna medicina. Nesse ano, usaram os extratos pancreáticos no
tratamento de cães diabéticos. No ano seguinte pela primeira vez foram usados os extratos
pancreáticos para o tratamento do diabetes
mellitus (DM) em humano (no paciente Leonard
Thompson), e logo após processos de isolamento e purificação da insulina bovina e porcina
tornaram-na disponível comercialmente, constituindo uma das mais importantes intervenções
terapêuticas já existentes na história da medicina. Em 1923, Best e Macleod receberam o Prêmio
Nobel de Medicina1.
Com a evolução da indústria farmacêutica,
houve maior purificação das insulinas, reduzindo de mais de 20.000 partes por milhão (ppm) de
pró-insulina para menos de 10ppm, melhorando
o desempenho da terapêutica insulínica e diminuindo seus efeitos colaterais, principalmente
fenômenos alérgicos, de resistência à ação do
hormônio e lipodistrofia.
A década de 80 marca o início do uso de insulina humana, que foi desenvolvida pela “humanização” da insulina de porco (reações quími-
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cas que alteravam 1 aminoácido da insulina
porcina, transformando-a em insulina humana), e
posteriormente a sua produção por engenharia
genética, em que parte do gene da insulina ou de
pró-insulina é introduzido no genoma de bactérias Escherichia coli ou do fungo Saccharomyces
cerevisiae2.
Provavelmente em alguns anos só deveremos ter comercialmente disponíveis as insulinas
humanas e seus análogos.
CLASSIFICAÇÃO
Quanto à Origem
A) Bovina: difere da insulina humana em 3
aminoácidos e, portanto, é a mais antigênica das insulinas.
B) Porcina: difere da insulina humana em
apenas 1 aminoácido. É muito pouco antigênica.
C) Humana
D) Análogos da insulina: são moléculas de
insulina modificadas em laboratório.
Quanto à Farmacocinética
Os tempos de início de ação, duração e tempo de ação sofrem uma infinidade de influências, como: sítio de aplicação, técnica da aplicação, presença de anticorpos antiinsulina, tipo ou
quantidade do hormônio aplicado.
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Insulinas menos puras ou de origem bovina
terão início de ação mais retardado e tempo de
ação mais prolongado, bem como a existência de
anticorpos antiinsulina. Os locais de sua aplicação que tenham fluxo sangüíneo elevados, como
a coxa durante a prática de caminhada ou corrida, terão um pico precoce e um tempo de ação
menor (Fig. 10.1).
A) Ultra-rápida: análogos da insulina; com
início de ação entre 5 e 15 minutos, pico de ação
em 1 a 2 horas e duração de 3 a 5 horas.
B) Rápida: insulinas que tenham início de ação
de 30 a 60 minutos. Seu pico de ação varia de 2 a 4
horas, e o seu tempo de ação, de 3 a 6 horas.
C) Intermediária: início de ação 2 a 4 horas;
pico entre 8 e 12 horas; tempo de ação entre 12
e 20 horas.
D) Longa: início de ação 4 a 5 horas; pico
entre 8 e 14 horas; tempo de ação entre 20 e 36
horas.
E) Sem de pico de ação: embora possa ser
classificada, quanto à farmacocinética, como
sendo de longa ação, vale destacá-la por não
apresentar pico de ação. Na realidade, hoje só
existe nesse grupo a insulina Glargina, ainda
não-disponível comercialmente no Brasil, na
data da confecção do capítulo.
Ao descrever-se a farmacodinâmica das insulinas, devemos ter em mente que o tempo de real
efetividade do hormônio está muito próximo do
tempo de pico de ação. Entretanto, quando a
ação da insulina está em sua curva descendente e se injeta nova dose de insulina, há uma velocidade maior de ascensão da curva do tempo
de ação.
TIPOS ESPECÍFICOS DE INSULINA
Regular ou Simples
Também chamada de solúvel ou natural, é
incolor.
A insulina de ação rápida pode ser usada de
forma endovenosa (EV), intramuscular (IM) ou,
mais comumente, subcutânea (SC).
Quando administrada EV, como em descompensações agudas como a cetoacidose diabética e o estado hiperglicêmico-hiperosmolar nãocetótico, tem o seu início de ação entre 5 e 6 minutos, acabando o seu efeito 15 minutos após o
término da infusão.
Seu uso SC é caracterizado por início de ação
ao redor de 30 minutos, pico de ação de 2 a 4
horas e tempo de ação variando de 4 a 6 horas.
Nesse tipo de insulina não há diferenças significativas entre a de origem bovina, suína ou
humana.
Seu uso SC habitualmente é efetivado associado à insulina NPH no esquema “clássico”
(duas vezes por dia: antes do desjejum e jantar).
Pode ser usada em bombas de infusão contínua de insulina subcutânea.
Ultra-rÛpida
RÛpida
Lenta
Ultra-lenta
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Tempo (h)
Adaptado da refer¸ncia 31.
Fig. 10.1 — Farmacocinética dos diferentes tipos de insulina.
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NPH (Neutral Protamine Hagedorn)
ANÁLOGOS DE INSULINA
A insulina mais usada no mundo tem a aparência leitosa devido à mistura equimolar de protamina e insulina.
É classificada como insulina de ação intermediária. As de origens humana e porcina têm perfil farmacocinético semelhante, com início de
ação entre 1 e 2 horas, pico de 4 a 10 horas e
nadir entre 14 e 20 horas, o que faz com que nos
esquemas de múltiplas doses diárias, utilizados
no controle estrito da glicemia, esse tipo de insulina possa ser usado entre 2 e 4 vezes por dia,
mormente a humana.
As insulinas de origem bovina têm seu início
de ação de 2 a 4 horas, pico entre 8 e 12, com o
seu final de ação entre 18 e 28 horas.
Análogos de insulina são substâncias modificadas em laboratório que têm o potencial de diminuir a glicemia, semelhantemente à insulina.
As modificações realizadas são as responsáveis
pelas particularidades de sua farmacocinética e
farmacodinâmica.
Lenta
Considerada também como sendo de ação
intermediária, devido à associação de zinco à insulina, o que a torna menos solúvel.
Sua farmacocinética é semelhante à da NPH.
Ultralenta
Forma mais insolúvel da insulina lenta, tem
seu tempo de ação prolongado.
A de origem bovina apresenta início, pico e
nadir de ação de 4 a 6 horas, 14 a 28 horas e 24
a 36 horas, respectivamente.
A de origem humana apresenta tempos de: 3
a 5 horas (início de ação), 8 a 16 horas (pico) e
18 a 24 horas (nadir). Na prática clínica, esse tipo
de insulina não consegue, habitualmente, exercer
o papel para o qual foi concebida: manter o nível sérico de insulina basal, com apenas uma injeção diária.
Misturas
Existem comercialmente disponíveis várias
associações de insulina NPH e regular, em um
mesmo frasco, como: 70/30 (70% da dose de NPH
e 30% da dose em insulina regular); 80/20; 75/25;
90/10.
A sua grande vantagem está no fato de não
ser necessária a manipulação de dois frascos diferentes de insulina. Como maior desvantagem
está a dose fixa predeterminada, que dificulta
maior maleabilidade posológica.
Lispro
É um análogo da insulina de ação ultra-rápida, em que há uma inversão na cadeia β, da
prolina (posição 28) com a lisina (posição 29),
que tem potência hipoglicemiante similar à da insulina regular2.
Seu início de ação ocorre em torno de 15 minutos, com pico entre 1 e 2 horas e nadir em 4
horas3.
Deve ser administrada dentro do período
de 15 minutos do início das refeições, causando menos episódios de hipoglicemia pósprandial quando comparada à insulina regular4. Devido à maior flexibilidade dos horários
em relação à alimentação, bem como à sua aplicação pouco tempo antes das refeições, os
diabéticos que fazem seu uso referem ter melhor qualidade de vida, quando comparados à
insulina regular. Pode ocorrer, contudo, maior
freqüência de escapes (hiperglicemias) no período pós-prandial tardio, após 3 ou 4 horas
das refeições5.
Devido ao seu rápido início de ação em alguns pacientes em que seja difícil garantir a
quantidade calórica adequada às refeições,
pode-se aplicar logo após o término da refeição, embora não seja a forma de uso ideal. Tal
situação costuma ocorrer em crianças muito
pequenas, pacientes com retardo mental ou
que apresentem vômitos freqüentes, diminuindo assim a probabilidade de ocorrer hipoglicemia4.
É usada comumente nas bombas de insulina
com infusão contínua e subcutânea.
Aspart
É um análogo da insulina de ação ultra-rápida, em que há uma substituição na cadeia β, da
prolina (posição 28) pelo ácido aspártico, que
tem potência hipoglicemiante similar à insulina
regular e ao análogo Lispro6-8.
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Seu início de ação ocorre em torno de 15 minutos, com pico de ação entre 45 e 60 minutos e
nadir em 3 horas9.
Deve ser administrada bem próximo ao início
das refeições10,11.
Como o Lispro, causa menor incidência de
hipoglicemia pós-prandial quando comparado à
insulina regular, nos pacientes em que há necessidade de se fazer insulina pós-prandial. Devido
ao seu rápido início de ação12,13, parece ser a insulina de escolha. Seu uso 15 minutos após as
refeições leva ao controle equivalente à administração de insulina regular 15 minutos antes das
refeições14.
Pode ser usada nas bombas de infusão contínua subcutânea de insulina15.
NPL (Neutral Protamine Lispro)
É o equivalente à insulina NPH, usando-se o
análogo Lispro no lugar da insulina tradicional16.
Apresenta farmacodinâmica e farmacocinética semelhantes às da insulina NPH humana17.
Comercialmente está disponível em associação com o Lispro (75% NPL e 25% Lispro). Embora não melhore o controle glicêmico dos pacientes diabéticos quando comparado ao uso da
mistura fixa de insulina NPH humana (70%) com
a regular (30%), apresenta menores valores de
glicemia pós-prandial18-20.
Novas proporções da mistura de NPL e
Lispro têm sido avaliadas: NPL 50%/Lispro 50%
e NPL 25%/Lispro 75%, sem no entanto demonstrar até agora nenhuma melhora efetiva no controle glicêmico ou na qualidade de vida21.
Protamina Aspart
É o equivalente à insulina NPH, usando-se o
análogo Aspart no lugar da insulina tradicional.
Apresenta farmacodinâmica e farmacocinética semelhantes às da insulina NPH humana e às
da NPL.
Tem sido avaliada em uma mistura fixa: Protamina Aspart 70%/Aspart 30%. Tal mistura melhora a glicemia pós-prandial dos pacientes diabéticos, tendo comportamento semelhante ao da
NPL 75%/Lispro 25%.
Quando comparada à mistura de insulina humana nas mesmas proporções, entretanto não
ocorre melhora dos níveis de hemoglobina glicosilada22,23.
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Glargina
É um análogo de insulina recentemente
comercializado (ainda não-disponível no Brasil).
Difere da insulina humana devido à substituição
da glicina pela asparagina na posição 21 da cadeia α e pela adição de duas moléculas de arginina nas posições 31 e 32 da cadeia β24.
Apresenta um perfil, como insulina de depósito, melhor do que as insulinas NPH, Lenta ou
Ultralenta25. Habitualmente é administrada antes
de dormir26 (Fig. 10.2).
Como grande novidade, não apresenta pico
de ação, mantendo assim constantes os níveis
séricos de insulina. Tem seu início de ação cerca de 4 horas após a sua 1a tomada27.
Mostrou-se melhor que as outras insulinas de
depósito, pois melhora a glicemia de jejum, diminui os episódios de hipoglicemias noturnas dos
pacientes diabéticos dos tipos 1 e 228,29. Parece ser
ideal para aqueles que apresentam controle lábil
do diabetes mellitus, em vigência de uso das insulinas tradicionais.
NOVAS FORMAS DE ADMINISTRAÇÃO DE INSULINA
O fato de a insulina necessariamente ter que
ser administrada de forma parenteral contribui
sobremaneira para o insucesso do controle glicêmico em um grande número de pacientes.
Desde os primórdios do seu uso, várias tentativas têm sido feitas para que esse hormônio
possa ser usado por uma via diferente, tornando a sua utilização menos traumática e dolorosa,
entre elas: injetores pressurizados a ar, iontoforese para absorção transdérmica, bem como
transfersomas (microvesículas menores que os
NPH
Glargina
0
8
16
Tempo (h)
24
32
Fig. 10.2 — Comparação da farmacocinética das insulinas
NPH e glargina.
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poros) intranasal e oral. Infelizmente nenhuma
dessas técnicas resultou em sucesso30.
Nos últimos anos, contudo, houve um grande progresso para a utilização de insulina via
inalatória, pois o epitélio pulmonar é extremamente efetivo para a absorção de macromoléculas, além da sua grande área de superfície (cerca de 100 m2)31.
O dispositivo usado para a sua administração
é semelhante ao usado em medicamentos para o
tratamento da asma brônquica, com spray e
espaçador.
Essa forma de utilização da insulina, em estudos em humanos, tem se mostrado bastante
promissora, seja no diabetes mellitus do tipo 1
ou do tipo 2.
Além da melhor adesão ao tratamento e do
maior conforto, essa via de administração vem
mostrando ter uma farmacocinética mais fisiológica do que a insulina subcutânea, resultando em
melhor controle glicêmico32-36.
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