revista - Bio-Manguinhos/Fiocruz
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REVISTA DA SBCC N o 72 SETEMBRO/OUTUBRO 2014 revista Nº 72 setembro/outubro 2014 R$15,00 Águas farmacêuticas NBR 7256 sbcc.com.br ÁGUAS FARMACÊUTICAS Ponto crítico na produção A qualidade da água é algo fundamental para a excelência na produção da indústria farmacêutica, com cuidados extremos que começam no projeto e se estendem até a manutenção dos sistemas Luciana Fleury 10 SBCC - Set/Out - 2014 Foto: Isabela Pimentel/Assessoria de Comunicação/Bio-Manguinhos Teste de endotoxina é uma das análises realizadas para avaliar a qualidade da água farmacêutica produzida Set/Out - 2014 - SBCC 11 ÁGUAS FARMACÊUTICAS A qualidade da água usada em No Brasil, a norma que rege os uma água seja considerada PW ou WFI. processos da indústria far- sistemas de água para usos farmacêu- Para PW, leva-se em consideração a macêutica é um tema particularmente ticos é a RDC 17 de 16 de abril de 2010 contagem total de bactérias (<100 UFC/ sensível no que diz respeito ao controle da ANVISA (Agência Nacional de Vigi- ml), ausência de pseudômonas e outros de contaminação. Afinal, a água pode lância Sanitária), entidade que publicou patogênicos, condutividade e TOC (car- ser utilizada não só para a limpeza de um complemento específico sobre o bono orgânico total, na sigla em inglês). materiais e embalagens primárias (que assunto em 2013, o “Guia de Qualidade Para WFI, somam-se a estes parâme- terão contato direto com o produto) como também na própria composição do medicamento. Utilizar água com qualidade inferior à necessária, além de gerar um problema regulatório, pode incluir no processo um agente de contaminação, já que a água tem grande susceptibilidade para agregar compostos diversos e sofrer recontaminação, mesmo após a etapa de purificação. Sistema de produção de águas farmacêuticas tem como principais objetivos produzir água purificada (PW) e água para injetáveis (WFI) tros a esterilidade, total de particulados e de endotoxinas bacterianas. “Vale ressaltar, no entanto, que quando se deseja exportar o produto, é preciso ficar atento qual farmacopeia precisa ser respeitada. A maior parte dos países aceita a farmacopeia americana ou a europeia. Porém, quando o objetivo é exportar para a Comunidade Europeia, é indispensável atender aos Surge daí a relevância do sistema de requisitos locais, já que vários aspec- produção de águas de características tos não estão harmonizados entre as farmacopeias, como, por exemplo, a farmacêuticas, que tem como principais para Sistemas de Purificação de Água quantidade de metais pesados que (AP, na sigla em português, ou PW - para Uso Farmacêutico” (veja box na pode estar presentes nas análises das Purified Water, na sigla em inglês), que página 18). É preciso, ainda atender ao águas. Por outro lado, a forma de mo- pode ser usada no estado líquido ou disposto na Farmacopeia Brasileira, 5ª para a formação de vapor, e água para Edição, que foi estabelecida pela RDC injetáveis (API, em português ou WFI - nº. 49, de 23 de novembro de 2010, e Water For Injections). que determina os parâmetros para que Foto: Isabela Pimentel/Assessoria de Comunicação/Bio-Manguinhos funções a produção de água purificada 12 SBCC - Set/Out - 2014 nitoramento de alguns parâmetros, tais de entrada, recebida da concessio- que entra no processo de produção de como a condutividade, é diferente em nária ou de outra fonte, e que, por PW ou WFI. cada farmacopeia. Para alguns, deve regulamentação, deve ser potável. “É Depois do pré-tratamento, a água ser feita a medição em uma determina- necessário avaliar a dureza da água e geralmente passa pela osmose re- da temperatura e, em outros, ela pode os níveis de cálcio e magnésio antes versa, que remove a maior parte das ser medida a qualquer temperatura de iniciar o abrandamento. A água impurezas da contaminação iônica, com uma correção pré-definida. Enfim, fornecida é clorada, então é neces- orgânica e de partículas e contaminan- é preciso seguir a farmacopeia brasi- sário retirar o cloro, o que pode ser tes com menos de 1 nm de diâmetro. leira e usar qualquer outra como com- feito utilizando-se um filtro de carvão Esta etapa pode ser simples ou em plemento”, destaca Rodolfo Cosentino, ativado ou através de adição de pro- duplo passo, no caso da produção Diretor da Giltec. dutos químicos”, exemplifica Elisa Liu, de PW. Para atingir os parâmetros de Coordenadora de Projetos da SPL e condutividade, utiliza-se a deionização Diretora Técnica da SBCC. Ela ressal- ou a eletrodeionização, processos que ta também a importância de se consi- removem os íons da água. Produção de PW e WFI derar variações sazonais, que podem Algumas farmacopeias, como a da Existem diferentes tecnologias que alterar as características da água União Europeia, exigem a destilação podem ser utilizadas para a produção recebida. As etapas de pré-tratamento como etapa da produção de WFI; ou- de PW e de WFI, mas todo o processo serão definidas de acordo com a qua- tras, como a americana, aceitam a os- começa com um pré-tratamento, que lidade da água de entrada e como se mose em duplo passo ou a destilação. dependerá da composição da água deseja que ela esteja no momento em O Guia específico da ANVISA registra ÁGUAS FARMACÊUTICAS que: “destilação é a técnica preferida, uma vez que é considerada uma técnica mais robusta, devido à mudança de fase da água, e em alguns casos, por causa do equipamento que é operado em temperaturas muito elevadas. A água da rede pública de abastecimento pode conter contaminantes, tais como cloretos e substâncias orgânicas voláteis. Pelo fato de esses contaminantes possuírem um tamanho físico menor do que a água, as membranas semipermeáveis usadas na osmose reversa não são capazes de retê-los. Além disso, não existem atualmente métodos eficazes de identificação de todos os possíveis contaminantes tóxicos presentes na água”. Outra questão importante com relação às tecnologias escolhidas para a produção de águas farmacêuticas diz respeito ao uso de aditivos químicos, como os usados para ajustar o pH ou remover carbonatos e amônia, uma saída adotada para proteger e dar mais durabilidade às membranas usadas na osmose reversa. As normas brasileiras permitem seu uso, mas o sistema deve prever um estágio posterior para algo dispendioso e pode ser inviável. tas”, ou seja, caminhos de tubulação removê-lo. Mesmo um aumento na mesma linha de via única, nos quais a água não de produção pode trazer problemas. circula, gerando alto risco de cresci- “Uma elevação súbita e drástica no mento de impurezas pelo fato de ficar consumo pode baixar o nível do tanque parada. Pelo mesmo motivo, a veloci- e até fazer com que a bomba cavite, dade na tubulação deve ser mantida Cuidados no projeto 14 Controle microbiológico da água realizado no Instituto de Tecnologia em Imunobiológicos (Bio-Manguinhos), no Rio de Janeiro Além de uma análise precisa de caso ultrapasse o ponto mínimo. Há em regime turbulento. Em instalações quais tecnologias optar e de todas as também o risco de contaminação de muito grandes, uma solução para se etapas que serão necessárias para todo o sistema, caso falte água e entre evitar tubulações muito extensas para se obter a água nas condições dese- ar na tubulação”, comenta Elisa. se garantir a recirculação é incluir nos jadas, é preciso ficar atento a outras Independente das tecnologias uti- questões para garantir um sistema lizadas, todo o sistema de água deve de produção de águas farmacêuticas idealmente promover a projetos diferentes tanques e loop respectivos. constante Também é preciso atenção para efetivo e eficiente. Um dos pontos mais recirculação da água (em loop), para qualquer contingência que possa gerar importantes tem relação com o dimen- evitar a formação de biofilmes nas tu- alterações na água potável recebida, sionamento correto do volume de água bulações de distribuição. Além disso, aquela que será transformada em PW que será utilizado, pois colocar em seu desenho não deve possibilitar a ou WFI. “Por exemplo, interrupções no operação um novo ponto de saída é existência das chamadas “pernas mor- fornecimento podem levar à neces- SBCC - Set/Out - 2014 Foto: Isabela Pimentel/Assessoria de Comunicação/Bio-Manguinhos previamente escritos e aprovados. O objetivo da qualificação é proporcionar uma compreensão lógica de todo o sistema, bem como gerar subsídios técnicos para a correta implementação dos procedimentos operacionais, em especial os de sanitização, limpeza, A Qualificação de Desempenho visa comprovar a confiabilidade e robustez da operação durante um período prolongado manutenção e amostragem. Para comprovar a confiabilidade e robustez do sistema em operação durante um período prolongado, o Guia da ANVISA recomenda obter a qualificação passando-se por três fases: Fase 1 – É uma etapa de estudo sidade de abastecimento por cami- e precede a utilização da água pela nhões pipa, fazendo com que entre no indústria farmacêutica. Deve ser re- processo de pré-tratamento água de alizada sempre que um sistema está características diferentes daquele que iniciando as atividades produtivas ou ele foi projetado. Neste caso, é neces- quando sofre mudanças que impactem sário avaliar se será preciso alguma no processo. Seu foco é o monitora- ação de correção”, diz Elisa. mento intensivo de todos os pontos amostrais do sistema para todos os Qualificação de desempenho parâmetros especificados para água, todos os dias consecutivos, por no mínimo duas semanas. É também uma etapa importante para avaliar se o Por serem considerados sistemas sistema possui capacidade de produ- críticos de qualidade e de impacto zir, armazenar e distribuir PW ou WFI direto na qualidade e segurança de de forma confiável. São vários seus medicamentos, os sistemas de água objetivos, direcionados, entre outros para uso farmacêutico devem ser pontos, para se estabelecer parâme- qualificados, seguindo procedimentos tros de funcionamento; desenvolver as Set/Out - 2014 - SBCC 15 ÁGUAS FARMACÊUTICAS especificações de operações; deter- “Devem ser monitorados e registra- -se maior quantidade de material orgâ- minar os procedimentos de operação, dos todos os parâmetros críticos. No nico na água fornecida; há o período limpeza, sanitização e manutenção; mínimo, deve se ter registros de con- das cheias etc – é preciso um tempo demonstrar a capacidade de produção dutividade, TOC, contagem microbio- para se conhecer o sistema e como e distribuição da água na qualidade e lógica e, para, WFI também de endoto- ele se comporta, para se estabelecer na quantidade requerida. xinas. Além disso, quando os sistemas a periodicidade de sanitização; criando Fase 2 – Etapa em que já se ad- trabalham em alta temperatura, visan- gráficos que apontam as tendências e mite o uso da água para a produção, do maior controle de contaminação, quais os momentos necessários para envolve um período de duas semanas também devem existir registros destas a sanitização. Porque para um siste- de monitoramento intensivo e imple- temperaturas nos lugares mais frios do ma, pode ser que o loop suporte cinco mentação de procedimentos aprimora- sistema”, detalha Cosentino, da Giltec. meses para só então começar a tender dos após a finalização satisfatória da fase 1. Tem como meta demonstrar a operação consistente dentro das especificações estabelecidas e comprovar que a produção e distribuição são consistentes e estão de acordo com os procedimentos operacionais definidos como padrão. Fase 3 – Geralmente realizada durante um ano após a fase 2, quando se espera que os procedimentos operacionais devem estar revisados, ajustados e implementados. Visa demonstrar desempenho confiável durante um período longo de produção e assegurar que as variações sazonais foram consideradas e avaliadas. Parâmetros críticos do sistema devem ser monitorados rotineiramente; sistema também deve ser alvo de um programa de manutenção específico, preventivo e contínuo, baseado em dados coletados durante a Qualificação de Desempenho a ter crescimento microbiano e necessitar de sanitização, mas outro pode demandar uma sanitização em tempo menor, três meses, por exemplo”, explica Elisa. Os estágios de pré-tratamento também precisam ser bem analisados para que se defina qual a periodicidade de retrolavagem de filtros (e de carvão ativado, quando se utilizar), regeneração de resinas e, no caso da osmose reversa, avalia-se se é necessário fazer uma limpeza química ou se já chegou o momento de se trocar a membrana. “O que garante o controle de um sistema de água é ter uma boa operação, um bom monitoramento e manutenção contínua”, sentencia Elisa. “Mas é preciso, tam- Controles de qualidade e sanitização 16 bém, ter o registro do histórico de seu funcionamento; deve-se ter em “Quando os sistemas são sanitizados mente que as pessoas das equipes Para garantir que as condições por ozônio devem existir registros do mudam, saem da empresa por di- previstas em projeto se mantenham teor de ozônio antes e depois da lâm- versos motivos e levam com ela este durante a operação, são recomenda- pada ultravioleta e no retorno do anel conhecimento, informações riquíssi- dos uma série de controles diários. É de circulação”, complementa. mas. É fundamental que a empresa preciso retirar amostras de água após Em termos de sanitização, Elisa tenha processos estruturados que a geração e antes da entrada no tan- explica que cada sistema de água, de- registrem as tendências históricas, a que – a fim de avaliar se a água gerada vido às diversas variáveis envolvidas, fim de identificar variações sazonais está na qualidade desejada; realizar tem seu plano único, definido pelo que importantes fazendo com que um pro- amostragens nos pontos de uso – para foi observado durante a qualificação fissional recém-chegado que vá atuar ver se há alguma contaminação na de desempenho. “Como a qualidade diretamente na gestão do sistema de tubulação; além do monitoramento do da água fornecida varia de acordo com água tenha, de pronto, entendimento TOC, que pode ser feito de forma con- questões sazonais – por exemplo, no completo do desempenho do siste- tínua e online. outono com a queda das folhas, tem- ma”, recomenda. SBCC - Set/Out - 2014 A experiência de Biomanguinhos dureza como magnésio e chumbo, depois segue para um abrandamento. Após isso, a água segue para as mem- No Instituto de Tecnologia em Imunobiológicos branas de osmose reversa e passam (Bio-Manguinhos), pelo eletrodeionizador. O gerador de unidade da Fundação Oswaldo Cruz ozônio libera ozônio no tanque de ar- (Fiocruz), no Rio de Janeiro-RJ, a mazenamento, que é posteriormente água é um insumo essencial, por ser lisado por lâmpadas ultravioletas em utilizada na formulação de vacinas, moléculas livres de radical oxigênio e kits diagnósticos, biofármacos, diluen- O2. Para a produção de PW, o sistema tes e também na lavagem de frascos é mantido a temperatura de 15ºC; já na que entrarão em contato diretamente produção de WFI, a água circula entre com o produto e água para utilidades, 80ºC e 95ºC e os trocadores de calor como as torres de resfriamento e de são utilizados para que ela saia na caldeiras. São nove sistemas de água temperatura adequada a cada proces- independentes, mantidos em circula- so nos pontos de saída. ção contínua, que geram, cada um, Para controlar a eficiência do entre 15 e 30 metros cúbicos por dia processo de produção de águas far- para atender os diversos laboratórios macêuticas, e processos. com um sistema de monitoramento Bio-Mangunhos conta Lá, a água fornecida pela Cedae- online que analisa temperatura, pres- -RJ (Companhia Estadual de Águas e são, vazão, TOC e condutividade em Esgotos do Rio de Janeiro) entra na todas as válvulas realizando medi- central de tratamento, passa por uma ções a cada três horas de operação, filtragem por zeólitas, que realiza a gerando oito registros diários das filtração dos íons responsáveis pela condições apresentadas, informações Central de Tratamento de Água Purificada do Instituto de Tecnologia em Imunobiológicos (Bio-Manguinhos) 17 Set/Out - 2014 - SBCC ÁGUAS FARMACÊUTICAS Guia de Qualidade para Sistemas de Purificação de Água para Uso Farmacêutico A ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) publicou, em 2013, o “Guia de Qualidade para Sistemas de • Distribuição e armazenamento de água para uso farmacêutico (purificada e injetável). Purificação de Água para Uso Farmacêutico”. O documento, • Qualificação dos sistemas de AP e API. com 28 páginas, tem como objetivo principal descrever os • Revisão dos sistemas de AP e API. requisitos mínimos necessários para os sistemas de produ- Entendendo que as Boas Práticas de Fabricação são ção de água para uso farmacêutico, bem como atualizar o dinâmicas e estão em constante evolução, o Guia ressal- mercado farmacêutico sobre as tendências regulatórias da ta a importância das indústrias farmacêuticas buscarem Anvisa, no que se refere a: a melhoria contínua nos processos de produção de água • Materiais de construção dos sistemas de purificação de água. purificada e de água para injetáveis, com o intuito de reduzir os riscos de contaminação e, desta maneira, “contribuindo • Tecnologias de produção de água purificada (AP). para a melhoria na qualidade, segurança e eficácia dos me- • Tecnologia de produção de água para injetáveis (API). dicamentos consumidos pela população”. que estão disponíveis via painel para (E coli) e Pseudomonas sp; para a copeia americana para definir os parâ- operadores. “Pressão, vazão e tempe- WFI e vapor puro são realizados os metros de WFI, utilizada em toda sua ratura são parâmetros críticos para o ensaios de detecção de bactérias he- linha de produtos estéreis. Além disso, desempenho do sistema, que possui terotróficas e endotoxinas, conforme utiliza WFI para a limpeza de áreas, limites que precisam ser respeitados. a Farmacopeia Brasileira 5ª edição de vidrarias, equipamentos e utensílios, e Se os indicadores mostram que está 2010. Os ensaios são realizados dia- para abastecer os equipamentos que se chegando perto destes limites, isso riamente, seguindo rodízio de pontos fazem parte do processo de lavagem significa que o sistema não está tendo conforme validado pela qualificação de de frascos-ampolas e esterilização de um bom desempenho e é preciso en- desempenho”, detalha Carina Cantelli produtos e materiais. trar com medidas preventivas ou cor- Pacheco de Oliveira, Gerente do Labo- Na Ophthalmos, o sistema de pré- retivas”, explica Barbara Scangarelli de ratório de Controle Microbiológico de -tratamento realiza a remoção de cál- Andrade, Analista da Qualidade e Co- Bio-Manguinhos. cio e magnésio, além de fornecer água ordenadora do Programa de Monitoramento de Águas de Bio-Manguinhos. “Contamos com um histórico coletado regularmente desde 2008 que nos com teor mínimo e controlado de cloro. A experiência da Ophthalmos permite entender questões relacio- 18 A água WFI é então produzida por termocompressão e para sua estocagem e distribuição são empregados tanque e tubulação de aço inox 316L. “A distri- nadas à sazonalidade que impactam A publicação do “Guia de Qualida- buição da água produzida é feita com nas características da água recebida de para Sistemas de Purificação de a ajuda de bomba de recirculação com e, assim, temos dados confiáveis para Água para Uso Farmacêutico” foi o controle automático, que alimenta o tomar decisões”, complementa. ponto decisivo para que a Ophthalmos, sistema com pressão e velocidades Há, também, uma série de ensaios indústria farmacêutica especializada suficientes para atender às demandas microbiológicos para controle da con- em produtos oftalmológicos com sede nos pontos de uso e permitindo o re- taminação. “Para as águas potável na capital paulista, revisse seus pro- torno da água não utilizada ao tanque”, e purificada, são realizados ensaios cessos e optasse pela atualização do explica Maria Rossana Travesso, Su- para detecção de bactérias heterotró- seu sistema de produção de água far- pervisora da Garantia de Qualidade da ficas, coliformes totais/termotolerantes macêutica. A empresa segue a farma- Ophthalmos. SBCC - Set/Out - 2014 Sistema de produção de águas farmacêuticas da Ophthalmos e o painel de controle que permite ao operador monitorar a qualidade da água através de sensores instalados na recirculação Para garantir a amostragem dados de validação. Foram instala- processo, comandar a drenagem da adequada para os controles de qua- dos sensores conectados ao painel água dos tanques e acionar o alarme lidade, foram instaladas válvulas de de controle para monitorar constan- em caso de não conformidades. amostragem sanitárias em pontos temente a condutividade, vazão e a A manutenção do sistema de pro- estratégicos, permitindo o monitora- temperatura, além de um equipamen- dução de água segue um programa mento microbiológico e fisicoquímico to para monitorar o TOC. específico, cuja periodicidade é defini- de todo o sistema. Os controles são Utiliza-se ainda o painel de con- da de acordo com o instrumento ava- realizados diariamente por meio de trole para monitorar a qualidade da liado. E a sanitização é do tipo térmica, um programa de amostragem pre- água através dos sensores instalados realizada diariamente após o término viamente determinado com base em na recirculação, indicar o estágio do da produção. Anúncio Powermatic