Tratamento da dislipidemia

NEDO 2010
9º curso pós-graduado
Obesidade/Síndroma
Metabólica:
Tratamento da Dislipidémia
João Conceição
Endocrinologista; H. Egas Moniz
Departamento Médico MSD Portugal
Conflito de Interesses
O palestrante é colaborador da Merck,
Sharp & Dohme (MSD) Portugal
Tratamento da
Dislipidémia
•A Dislipidémia da Sindroma Metabólica e estados de
insulinorresistência
•Alvos terapêuticos
•Abordagem Nutricional e Farmacológica
•Risco Residual: HDL e TG
•Resumo
Dislipidémia da Síndroma Metabólica
e Estados de Insulinoresitência
Alterações lipídicas
Típicas
• Aumento dos triglicéridos (TG)
• Diminuição do Colesterol HDL (C-HDL)
• LDL pequenas e densas (fenótipo b)
• HDL disfuncionantes pró-aterogénicas
•O nível de C-LDL é, geralmente,
semelhante ao da população geral
•“semelhante população geral”≠ “níveis
adequados”
Nos estados de insulinoresistência um
valor de LDL dentro dos valores de
referência pode ser deceptivamente
perigoso
Sem IR
Com IR
Partículas de LDL
Partículas de LDL
Apolipoproteína B
c-LDL
de c-LDL
“Normal”
Nível de (“fenótipo
c-LDL “Normal”, no entanto:
•AsNível
LDL
pequenas
e densas
b”)
 Número de partículas LDL
 Concentração de apolipoproteína B
são mais aterogénicas.
Inferior
Risco de DC
Superior
•Níveis “normais” correspondem a elevada
aterogenicidade!
Adaptado de Chahil TJ, et al. Endocrinol Metab Clin North Am. 2006;35:491–510; Walldius G, Jungner I. Eur Heart J. 2005;26:210–212.
Alvos Terapêuticos a atingir
<70
<100
<130
<160
Estratificação de Risco CV:
necessária para definir os alvos
• Motor Risco Framingham:
http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines
/cholesterol/index.htm
• Motor Risco PROCAM:
http://wwwlabor.unimuenster.de/prous/calculator/calculator.htm
• Tabelas de risco SCORE:
tabela de alto risco para
Portugal
http://www.heartscore.org/eu/high/Pages/Welcome.aspx
Alto
Risco
http://www.metabolicsyndromeinstitute.com/
Muitas vezes a estratificação é
mais simples: já está numa
categoria alto risco!
• Doentes diabéticos com SM encontram-se
no mais alto patamar de risco e têm alvos
terapêuticos mais estritos
• A AACE considera o SM um estado de prédiabetes meretório de alvos terapêuticos
idênticos aos da diabetes
• Muitos dos doentes com SM sem diabetes
encontram-se em patamares de alto risco
risco CV.
Hirarquia dos Lípidos:
LDL como alvo primário.
Excepção:
C-LDL
TG>500mg/dL
AlvoSe
primário
Terapêutica
TG Alvo Primário
Colesterol não HDL
(CT-[C-HDL])
C-HDL
Triglicéridos
Alvos Secundários
Alvos de C-LDL
NCEP-ATPIII (revisto):
NCEP-ATPIV:
•Alto risco : risco evento coronário>20% a 10 anos;
Verão equivalente
2010 risco
DC estabelecida;
•Muito Alto Risco: SCA recente, DC+múltiplos f.risco
ou f.risco major mal controlados ou S.Metabólico
Alto: <100mg/dL
Muito Alto: <70mg/dL
Moderado: <130mg/dL
Baixo: <160mg/dL
ESC/EASD
DM2
S/DC+CT>135mg/dL:
↓ 30-40%
DM2+DC:
70-77mg/dL
Alvos secundários:
só depois do alvo LDL
atingido
•TG: <150mg/dL
•C-HDL: >40mg/dL Homens; >50mg/dL Mulheres
•C-Não HDL (CT-[C-HDL]): 30mg/dL acima do alvo LDL
(Ex: se alvo LDL<100; C-Não HDL<130mg/dL)
Intervenção Nutricional e
Farmacológica
Abordagem Nutricional na
práctica.
• Evitar fritos e “fast food”
• Evitar manteigas e margarinas
• Uso de lacticínios “magros”
• Preferir peixe, carne ave (sem pele) ou coelho.
• Peixe gordo (salmão, atum, carapau) 1-2x
semana
• Uso moderado Azeite e óleo de soja aceitável
• Arroz e pão integral/mistura; cereais sem
açucar adicionado
• Aceitável 2g (1 frasco) dia esterois/estanois
vegetais
Impacto de outras alterações
estilo vida e terapêuticas no
Perfil Global
↓Peso
↑Act.física
Cessação
tabágica
Controlo
metabólico
(diabéticos)
C-LDL
TG
C-HDL
↓
↓
-
↓↓
↓↓
-
↑
↑
↑
-
↓↓
↑↑
• Actividade física: 30’ marcha “quase
todos os dias da semana” (ADA)
Impacto de terapêuticas não
farmacológicas no C-HDL
Intervenção
Terapêutica
% de aumento do cHDL
5–10
Exercício
Aeróbico
• ↑ Pre-β-HDL
• ↑ Transporte Reverso Colesterol
• ↑ LPL
5–10
Cessação
Tabágica
Perda de Peso
Mecanismo de Acção
• ↑ LCAT e Transporte Reverso Colesterol
• ↓ CETP
0,3 mg/dL por
cada Kg de peso
perdido
5–15
Singh IM et al. JAMA. 2007;298:786–798.
• ↑ Trasporte Reverso Colesterol
• ↑ LPL
• ↑ ABCA1
• ↑ apo A-1
Consumo
moderado Alcool
Factores Dietéticos
(n-3 PUFA, n-6
PUFA, MUFA)
• ↑ LCAT
• ↓ CETP
0–5
• Melhora a razão LDL:HDL ;
↑ subpopulações ateroprotectoras
Quando associar terapêutica
farmacológica?
Todas a medidas podem ter um impacto
significativo nos TG e C-HDL.
Terapêutica nutricional com impacto
moderado no C-LDL:
• C-LDL ↓15-25mg/dL ou até 16%
No que diz respeito ao alvo primário – CLDL – estas medidas geralmente não são
suficientes e a adesão é subóptima:
Início concomitante terapêutica
farmacológica
Estatinas:
Fármacos de 1ª linha para redução C-LDL
HEPATÓCITO
X
ApoB
100
Esteres de Colesterol
Colesterol
intestinal
VLDL
(Very Low
Density
Lipoproteins)
XEstatina
Sintese “de novo”
LDL
Conceito da Dupla Inibição:
Estatina+Ezetimibe
LDL
B100
Figado
Estatina
X
VLDL
apoB100
X
Ezetimibe
Reduções muito significativas do C-LDL
com dose mais baixa de Estatina
QM
remanescente
QM
Estatinas: questões frequentes
•Quando administrar:
ao deitar (período de maior actividade da
HMG-CoA Redutase) excepto Atorvastina e
Rosuvastatina (semi-vida longa).
•Quantas vezes tomar:
Toda a evidência mais robusta deriva de tomas
diárias; não há evidência robusta (a favor ou contra)
acerca da redução eventos com tomas em dias
alternados
•Quando ver o efeito:
Esperar 4-8 semanas; sobretudo em diabéticos em
que também se iniciou terapêutica ADO.
Estatinas: segurança e
tolerabilidade
As Estatinas comercializadas são
fármacos Muito Seguros e Bem Tolerados
•Os efeitos secundários são raros e são,
sobretudo, dois:
•Hepatotoxicidade: vigiar transaminases;
suspender se >3xLSN.
•Miopatia/Rabdomiólise: estar atento a mialgia,
↓força muscular, “colúria”; pesquisar CK se
necessário.
Escolher a Estatina
Qual
estatina?
Estudo
STELLAR
Principal critério de escolha:
Potência
% ↓LDL Fluva Prava Lova Simv Atorva Rosuva Sim+Ez
27
40
20
20
10
-
-
-
34
80*
40
40
20
10
-
-
80
80
40
20
5
-
80
40
10
10/10**
80
20
10/20**
55
40
-
57
40**
10/40**
40
46
51
*Formulação XL
**Outros estudos que não o STELLAR (VYVA; Catapano A et al. Curr Med Res Opin 2005;
21: 1123)
Atingir os alvos terapêuticos:
Será que “pouco” é melhor que “nada”?
Estudos
∆ c-LDL Redução de risco
Valores basais
HPS
ASCOT
c-LDL 131-146 mg/dl
ALLHAT
35 mg/dl
Sim
39 mg/dl
Sim
24 mg/dl
Não
0,4
Post-CABG
0,2
AFCAPS
0,0
In OR
LIPID
ALLHAT-LLT
“pouco” pode ser “Nada”!
CARE
-0,2
WOSCOPS
-0,4
HPS
-0,6
Eventos
Coronários
-0,8
LIPS
4S
-1,0
0
5
10
15
20
25
Variação % do Colesterol Total Controlo – Tratamento
30
Ballantyne Am. Heart J. 2004
A incapacidade de atingir alvos LDL “pagase” com excesso de eventos que eram
potêncialmente evitáveis!
Eventos CV
1
↓ Eventos
↓ ↓ Eventos
Linear: “The lower, the better”
É fundamental não haver complacência
com estes
alvos:
LDL-C (mg/dL)
100
Por vezes a dose incial de estatina não é
suficiente!
0
O que fazer se o objectivo não é
atingido com a primeira dose de
estatina?
6%
6%
6%
20
mg
Estatina 10 mg
40
mg
80
mg
Titulação em 3 etapas
18-21%
+Ezetimibe
10 mg ou
Estatina 10 mg
Niacina LP 2g
0
10
20
30
40
50
CO-ADMINISTRAÇÃO
numa única etapa
60
% de Redução no C-LDL
•Associar Fibrato (e.g: Fenofibrato):
possível; efeito LDL variável; não associar
gemfibrozil (miotoxicidade)
Titular estatina; mudar para
estatina mais potente ou associar
2º Fármaco.
Orientação da Escolha pela Distância do Objectivo
Excesso de LDL apesar da estatina (dose inicial)
Sim
LDL está a menos de 10% do objectivo?
Aumentar dose da estatina (80 mg) #
OU
Switch para estatina mais potente
(Sinva 80 = Atorva 40 = Rosuva 10)
*
Não
•Acrescentar Ezetimibe
(10 mg) se elevação isolada do LDL
•Acrescentar Niacina LP (2g) se
também há ↑TG e/ou ↓HDL
Em doentes
de alto
risco, a única
LDL cumpre
objectivo?
abordagem bem validada
para redução CNão Acrescentar 2º Fármaco
éezetimiba
umanosdose
alta
de estatina!
* ConsiderarLDL
acrescentar
doentes com
risco elevado
para toxicidade muscular/hepática
# 40 mg no caso da rosuvastatina
Risco Residual: HDL e TG
Chamas
Heart Protection Study (HPS):
Eventos vasculares Major por ano
Doentes com Eventos(%)
30
25
PLACEBO
SIMVASTATINA
20
15
10
5
0
0
1
2
3
4
5
6
46(5)
54(7)
60(18)
Anos de Seguimento
Benefit/1000 (SE):
54
5(3)
20(4)
35(5)
Collins R et al. Lancet 2002;360:7-22.
Mantêm-se um risco substancial do risco
de eventos coronários em doentes sob
Estatina
Eventos Clínicosa
Estudo(N)
Estatina
Redução de Risco
vs Placebo
WOSCOPSb (6595)
Pravastatin 40 mg
31%
AFCAPS/TexCAPSb (6605)
Lovastatin 20 or 40 mg
37%
ASCOT-LLAb (10,305)
Atorvastatin 10 mg
36%
4Sb (4444)
Simvastatin 20 mg
26%
CAREc (4159)
Pravastatin 40 mg
24%
LIPIDc (9014)
Pravastatin 40 mg
24%
HPSc (20,536)
Simvastatin 40 mg
27%
PROSPERc (5804)
Pravastatin 40 mg
19%
aNonfatal
Risco
Residual
69%
63%
64%
74%
76%
76%
73%
81%
myocardial infarction and coronary heart death; bPrimary prevention trial; cSecondary prevention trial
WOSCOPS=West of Scotland Coronary Prevention Study; AFCAPS/TexCAPS=Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study; ASCOT-LLA=AngloScandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid Lowering Arm; 4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE=Cholesterol and Recurrent Events; LIPID=LongTerm Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease; HPS=Heart Protection Study; PROSPER=Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk
Adapted from Mahley RW, Bersot TP. In: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. New York: McGraw-Hill Medical Publishing
Division, 2006:933–966; Bays HE. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2004;2:485–501; Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301–1307; Downs JR et al. JAMA.
1998;279:1615–1622; Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149–1158; Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383–1389; Sacks FM et
al. N Engl J Med. 1996;335:1001–1009; Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Eng J Med. 1998;339:1349–1357;
Slide 55
Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7–22; Shepherd J et al. Lancet. 2002;360:1623–1630.
Independentemente de LDL outros
parâmetros lipídicos influenciam o
Risco CV
Estudo de Framingham
Para qualquer
nível de C-LDL,
o C-HDL está
inversamente
relacionado com
o risco CV
Risk of CHD
3.0
2.0
1.0
0.0
100
160
LDL-C
(mg/dL)
220
Gordon T et al. Am J Med 1977;62:707-714.
25
45
65
85
O HDL é um factor de risco mesmo
com níveis LDL dentro do alvo
(estudo TNT)
16
14
12
Atorvastatin 10 mg
C-LDL Médio
99 mg/dL
Atorvastatin 80 mg
C-LDL Médio
73 mg/dL
%
10
8
6
4
2
0
<40 >40-50 >50-60 >60
<40 >40-50 >50-60 >60
C-HDL durante o tratamento(mg/dL)
Barter PJ et al. J Am Coll Cardiol 2006;47:492499. | Waters DD et al. J Am
Coll Cardiol 2006;48:17931799.
“quando se junta a fome à vontade
de comer”: ↑LDL+↑TG+↓HDL
Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Braço do Placebo;
Análise de Subgrupos
Apenas elevação do C-LDL
40
35.9
Taxa eventos, %
35
30
25
Elevação LDL-C + quartil mais baixo de
HDL+ quartil mais elevado de TG
(“Tríade Lipídica”)
20.9
20
15
12.2
8.5
10
5
0
n=284
n=237
Eventos Coronários Major
LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol
Adapted from Ballantyne CM et al. Circulation. 2001;104:3046–3051.
n=284
n=237
Mortalidade Coronária
Impacto de fármacos na
“dislipidémia residual” (HDL e TG)
Classe
Farmacológica
Efeitos Lipídicos
Resultados Clínicos
LDL-C ↓18%–55%
HDL-C ↑ 5%–15%
TG ↓ 7%–30%
↓ Eventos coronários
Major, mortes DC, AVC,
Mortalidade Total,
procedimentos
coronários
Niacina
LDL-C ↓ 5%–25%
HDL-C ↑15%–35%
TG ↓ 20%–50%
↓ Eventos coronários
Major
↓ Mortalidade
Total(possivelmente)
Fibratos
LDL-C ↓ 5%–20% ou
↑40%*
HDL-C ↑10%–20%
TG ↓ 20%–50%
↓ Eventos coronários
Major
Sequestradores
de àcidos biliares
LDL-C ↓15%–30%
HDL-C ↑ 3%–5%
TG No ∆
↓ Eventos coronários
Major e mortalidade por
DC
Estatinas
Efeitos secundários
Miopatia
↑ transaminases
Flushing
Hiperglicémia
Hiperuricémia/ Gota
Desconforto gástrico
Hepatotoxicidade
Dispepsia
Litíase Biliar
morte por DC??(WHO
study)
Obstipação/Diarreia
↓ Absorção de outros
fármacos
*Em doentes com TG altos
Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001;285:2486–2497.
Fibratos: Vantagens e
Desvantagens
Fenofibrato Micronizado 145mg (Supralip®): 1 comp dia;
pode ser ou não ás refeições
Vantagens
Dúvidas/Limitações
•Reduções significativas
TG ; tanto mais eficaz
quanto mais elevados os
valores TG
•Fenofibrato com bom
perfil de segurança.
•Sem efeitos
secundários frequentes
de relevo.
•Não necessita Titulação
•Pode elevar LDL até 40% se
TG↑↑
•Evidência limitada; 2 metaanálises * não demonstraram
benefícios mortalidade CV;
tendência aumento
mortalidade.
•↑Homocisteínémia 40%
•Fenofibrato: FIELD falhou
endpoint primário; tendência
aumento mortalidade total.
•Fenofibrato: dados ACCORD
apresentados ACC 03/2010
*Birjmohun et al, 2005, J Am Coll Cardiol 45, 185-197; Saha et al, 2007, Am Heart J 154, 943-953
Niacina de Libertação
Prolongada (NLP)
NLP(Niaspan®): inicia com 500mg titula até 2g dia
Vantagens
•Hipolipemiante de
“largo espectro”:
benefícios semelhantes
nos 3 parâmetros
•Meta-análise recente
mostrou benefícios
eventos CV*
• Estudos (embora
pequenos) com
diminuição mortalidade.
•Evidência mais robusta
que fibratos
Dúvidas/Limitações
•↑Glicémia jj~4mg/dL; apesar
de tudo não impactou nos
benefícios (CDP)
•Flushing (rubor; calor;
prurido) muito limitativo
embora não seja grave.
•Titulação faseada
demora 12 semanas
•Grandes estudos de
endpoints CV a decorrer: AIMHIGH; HPS2-THRIVE.
*Bruckert E, Labreuche J, Amarenco P, Atherosclerosis 2009
Nova formulação NLP com inibidor do
Flushing (Laropiprant): menos flushing e
titulação facilitada
Percentagem de doentes com
sintomas de Flushing moderado ou
mais acentuado nas semanas 1–16
50
1g
40
NLP+Laropiprant
(Tredaptive®):
1.5 g
0.5 g
inicia com
1g/20mg; passa
2g/40mg ao fim 4
semanas.
% de Doentes
2g
30
20
1 g/
20 mg
10
0
Disponível durante
o ano 2010
2 g/
40 mg
▲NIASPAN •ERN/LRPT
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16
Semanas de Tratamento
ERN/lRPT n = 717
NIASPAN n = 725
630
656
565
592
525
538
505
506
GFSS = Global Flushing Severity Score; NIASPAN é uma marca registada dos Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois, E.U.A..
Paolini JF e col. Cardiol Clin. 2008;26:547–560 .
63
Abordagem Farmacológica
global
↑C-LDL
Estatina
Fibrato
TG>500mg/dL
Niacina
ω3
Só LDL ↑:
Sob Estatina;
↑LDL
•*Mais bem validada em doentes prev 2ª
•**ponderar sériamente se risco
toxicidade estatinas (idosos;
polimedicados; IR; hipotirodismo)
•Estatina mais potente*
•Associar Ezetimibe**
LDL ↑ e ↓HDL e/ou ↑ TG:
•Associar NLP ou Fibrato
•Estatina mais potente (trata
dislip. residual num 2ºtempo)*
Abordagem Farmacológica
global
Sob Estatina;
√LDL
↓HDL e/ou ↑
TG
•NLP±Laropiprant
• Fibrato (Fenofibrato)
Risco acrescido toxicidade
muscular e hepática; manter
vigilância.
Evolução contínua: sobre os conceitos sólidos do
passado (LDL; estatinas) constroem-se novas
inovações (risco residual; novas terapêuticas)!
Padeirix XXI
Padeira
Aljubarrota
Muito Obrigado pelo vosso tempo!