relatório do simpósio consensus

RELATÓRIO
DO SIMPÓSIO
CONSENSUS
Simpósio 2015
CONSENSUS sobre Dislipidemia Aterogénica
Congresso ESC Londres – 31 de agosto 2015
GLCHO150010
Congresso ESC 2015 Reino Unido. Simpósio Satélite Patrocinado por Mylan
Relatório do Simpósio CONSENSUS
UM CONSENSUS sobre Dislipidemia
Aterogénica
E
m doentes diabéticos do tipo 2 e na síndrome metabólica, a dislipidemia aterogénica representa
um conjunto de anomalias nos lípidos e nas lipoproteínas, incluindo o aumento dos triglicéridos,
aumento do número de partículas pequenas e densas de LDL e baixo colesterol HDL, associados a
uma maior taxa de mortalidade e de acidentes cardiovasculares graves. Este CONSENSUS resume
o atual entendimento dos especialistas europeus sobre a dislipidemia aterogénica.1
Carlos Aguiar, Eduardo Alegria, Riccardo C. Bonadonna, Alberico L. Catapano, Francesco Cosentino,
Moses Elisaf, Michel Farnier, Jean Ferrières, Pasquale Perrone Filardi, Nicolae Hancu, Meral Kayıkçıoğlu,
Alberto Mello e Silva, Jesus Millan, Željko Reiner, Lale Tokgözoğlu, Paul Valensi, Margus Viigimaa,
Michal Vrablik, Alberto Zambon, José Luis Zamorano, Roberto Ferrari
Alberico L. Catapano,
Milão, Itália
Presidente da Sociedade
Europeia de Aterosclerose
A necessidade de um documento de CONSENSUS provém do facto de sabermos há
muito tempo que, para além do LDL-C, existem outras frações lipídicas que possuem
uma característica que se torna mais aterogénica. As questões específicas abordadas
neste CONSENSUS assentam no papel das lipoproteínas ricas em triglicéridos e do
HDL-C na determinação da doença cardiovascular
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Relatório do Simpósio CONSENSUS
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Dislipidemia Aterogénica: qual a sua
origem?
A resistência à insulina e a obesidade abdominal são os principais motores da
DA1,2,3
A
dislipidemia aterogénica é uma das causas principais de morbilidade e mortalidade em doentes
com diabetes tipo 2. O excessivo risco de doença cardiovascular em diabéticos deve-se a
diferentes fatores de risco, incluindo fatores não modificáveis como a idade, o sexo e a genética,
e fatores de risco comuns como a hipertensão, os lípidos, a hiperglicemia e o tabagismo. O risco
cardiometabólico geral não se resume a uma anomalia isolada a mais; é gerado por uma complexa
interligação entre estes fatores e os componentes da síndrome metabólica, incluindo a obesidade.
Atherogenic dyslipidaemia
± ↑ LDL-C
↑ Small, dense LDL
Atherogenic
Lipid
Triad
As características anormais da
dislipidemia aterogénica podem surgir
anos antes da diabetes mellitus tipo 2
↑ TG-rich Lp(TRLs)
↑ Large VLDL particles
↓ HDL-C
Small, dense HDL
As partículas pequenas e densas de LDL
são mais aterogénicas do que as partículas
normais de LDL porque transportam
mais partículas Apo B para a mesma
quantidade de colesterol total
O mesmo conjunto de enzimas que reduzem o LDL-C conduzem a partículas pequenas
e densas de LDL e estão muitas vezes relacionadas com o aumento dos TG e o baixo
nível de HDL-C. É uma máquina que funciona em conjunto e produz os 3 componentes
da dislipidemia aterogénica, o que significa que existe uma importante interrelação
entre todas as anomalias observadas na dislipidemia aterogénica
Carlos M. Tavares Aguiar
Lisboa, Portugal
GLCHO150010
Austin MA et al. JAMA 1988;260:1917-1921
Relatório do Simpósio CONSENSUS
O não HDL-C é o 1º alvo terapêutico
depois do LDL-C em diabéticos com DA
Lipoproteínas ricas em triglicéridos: um componente essencial da dislipidemia
aterogénica1,4,5
E
studos genéticos corroboram fortemente a teoria segundo a qual as elevadas concentrações
de lipoproteínas ricas em triglicéridos ou colesterol remanescente, marcados pela elevação dos
triglicéridos, são fatores de risco causais da doença cardiovascular e da mortalidade por todas
as causas. Os distúrbios subjacentes são a produção excessiva no fígado de VLDL com altas
quantidades de TG e a depuração retardada de lipoproteínas ricas em triglicéridos. A dislipidemia
aterogénica é uma afeção frequente (cerca de 35-50%) também em doentes com diabetes tipo 2
tratados com estatinas, mantendo-se um elevado risco residual nestes doentes.
Non-HDL cholesterol
= Total Cholesterol - HDL-C
HDL
Antiatherogenic
lipoproteins
LDL
IDL
VLDL
Atherogenic lipoproteins
Non-HDL-C target:
<3.3 mmol/L (<130 mg/dL) in high risk patients
<2.6 mmol/L (<100 mg/dL) in very high risk patients
High risk paetients: all patients with T2DM
Very high risk: patients with T2DM and CV disease or chronic kidney disease and those >40 years without CV disease but a least one other CV disease
risk factor or markers of target organ damage.
A dimensão das partículas de LDL e a Apo-B
não é medida na prática clínica
O não HDL-C representa o colesterol nas
partículas de LDL e nas remanescentes ricas
em triglicéridos, ou seja, a soma do teor de
colesterol em todas as partículas que contêm
Apo-B: VLDL, IDL, LDL
O não HDL-C é fácil de calcular e melhora a
avaliação do risco CV em doentes de alto risco
Aguiar et al. Atherosclerosis Supp 19 (2015); 1-12
Željko Reiner,
Zagreb, Croácia
As lipoproteínas ricas em
triglicéridos, contendo
remanescentes de
quilomicrons e remanescentes
de lipoproteínas de muito
baixa densidade, contribuem
significativamente para o risco
cardiovascular relacionado
com os lípidos. Estas
lipoproteínas são heterogéneas
e metabolicamente dinâmicas,
especialmente no estado pósprandial.
Michel Farnier,
Dijon, França
A medição dos TG passou
a ser uma medição
alternativa das LRT. Porém,
a medição do colesterol
existente nas LRT é um
índice preferível do teor de
colesterol aterogénico nas
LRT. Na prática clínica de
rotina, a medição específica
das lipoproteínas não é
uma opção, pelo que se
tem proposto o colesterol
remanescente, calculado
como não HDL-C.
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Relatório do Simpósio CONSENSUS
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A dislipidemia aterogénica conduz a
um maior risco cardiovascular6,7,8
A
vanços recentes na compreensão da fisiopatologia da dislipidemia aterogénica, tais como:
• Metabolismo das LRT,
• A desregulação da síntese dos TG na diabetes mellitus tipo 2 ou no papel intracelular da
ApoC3 na segregação das VLDL veio salientar a necessidade de nos concentramos em novos
tratamentos assentes nos mecanismos subjacentes da DA.
Veio também renovar o nosso interesse em diferentes formas de tratamento para a redução dos
lípidos em doentes com DA, para além da monoterapêutica com estatinas, para atingir efeitos
ótimos.
Impactos sinérgicos dos TG elevados e HDL-C baixos nos acidentes coronários
SYNERGISTIC IMPACT WITH HIGH TG AND LOW HDL-C
FOR CORONARY EVENT
MACROvascular study: Brigham & Women’s Hospital
Os níveis elevados de TG e reduzidos
de HDL-C têm efeitos sinérgicos
prejudiciais
TG quintile (mmol/L)
HDL-C
quintile
(mmol/L)
[≤0.8]
[0.8 -1.2]
[1.2 -1.5]
[1.5 -2.1]
[>1.4]
1.0
0.9
0.8
0.6
[>2.1]
[1.1 -1.4]
1.3
1.3
1.2
1.2
1.2
[0.9 -1.1]
1.8
1.9
2.0
2.2
2.4
[0.8 -0.9]
2.3
2.8
3.4
4.1
5.0
[≤0.8]
3.1
4.2
5.6
7.6
10.3
0.6
Hospital-based, case-control study with optimal matching in the strata of LDL cholesterol, gender, ethnicity, and age;
cases (n=175) had incident CHD, and the controls (n=175) had diagnoses unrelated to CHD.
Observam-se taxas mais elevadas de DC
mesmo com TG moderadamente elevados
ou níveis reduzidos de HDL-C
*Average LDL-C 2.0 mmol/L (80 mg/dl)
Carey et al. Am J Cardiol 2010;106:757–763
Maior risco CV em doentes que atingem os níveis de LDL-C mas não atingem
os níveis de não HDL-C
Lipid abnormalities and CV risk
Non-HDL-C as the emerging target for the treatment of CV risk
LDL-C,
mmol/L
Non-HDL-C,
mmol/L
≥2.6
≥3.4
≥2.6
≥3.4
<2.6
≥3.4
21%
2%
Enquanto marcador de risco, o não
HDL-C é semelhante ou inclusivamente
melhor do que o LDL-C
32%
0
5
10
15
20
25
30
35
Increased risk of major CV events compared with reference (LDL-C <2.6 and non-HDL-C <3.4 mmol/L)
Patients who achieved target LDL-C levels had a 32% increased risk of CV events
if they had not attained non-HDL-C target levels.
CI, confidence interval; CV, cardiovascular; HDL-C, high-density lipoprotein cholesterol; HR, hazard ratio; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol
Boekholdt et al. 2012
Mylan 2015
GLCHO150010
Os doentes que atingiram os níveis-alvo
de LDL-C teriam um risco aumentado
em 32% de acidente CV se não atingissem
os níveis-alvo de não HDL-C
Increased CV risk in patients achieving LDL-C levels but not non-HDL-C levels
Relatório do Simpósio CONSENSUS
Fenofibrato: a forma de personalizar
o tratamento em doentes com DA
persistente com uma estatina9,10
Uma redução substancial na taxa de acidentes CV fatais e não fatais graves
com um fenofibrato e uma estatina
É
neste contexto que o papel do fenofibrato em combinação com uma estatina continua a ser
matéria de especial interesse. Os resultados clínicos e de segurança de estudos observacionais
e de longa duração publicados oferecem evidências suficientes para corroborar os benefícios
clínicos de acrescentar um fenofibrato ao tratamento de doentes com níveis elevados de
triglicéridos e baixos níveis de HDL-C. A taxa de efeitos hepáticos e musculares adversos graves
em ensaios clínicos foi semelhante no grupo de terapêutica combinada fenofibrato-sinvastatina e
de monoterapêutica com sinvastatina.
ACCORD-LIPID
Combination therapy: fenofibrate + simvastatin
20
SMV
Uma redução de 4,95% no risco absoluto
de morte CV, enfarte do miocárdio e AVC
(NNT5=20) em doentes com TG elevados
e HDL-C baixo1
SMV+Fenofibrate
17.32%
15
Events, %
10
4.95% ARR
NNT5=20
16.3%
7.6% ARR
NNT5=13
12.37%
10.11%
10.11%
8.8%
5
mg/dL
0
TG<204 and/or HDL>34
TG≥204 + HDL≤34
LDL<100 + non-HDL≥130
Patients on statin at baseline
Major CV event (1º endpoint): CV death, nonfatal MI or nonfatal stroke
ACCORD Study Group. N Engl J Med 2010; 362: 1563.
Food and Drug Administration (FDA) Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee. Trilipix (ACCORD) Advisory Committee Meeting. 2011 May
Uma redução de 7,6% no risco absoluto
de morte CV, enfarte do miocárdio e AVC
(NNT5=13) em doentes com uma estatina,
no cenário base com não HDL-C≥130
mg/dl e LDL-C<100 mg/dl2
Principais resultados de segurança do ACCORD Lípidos1
Efeito
Miosite ou rabdomiólise
Fenofibrato
sinvastatina
(n=2765)
Sinvastatina
(n=2753)
Valor p
4 (0,1%)
3 (0,1%)
NS
Todos pensámos que as estatinas resolviam todos os problemas, mas não é verdade. É verdade
para alguns doentes, mas para os diabéticos com HDL-C persistentemente reduzido ou TG elevados
uma terapêutica combinada com fenofibrato, apenas fenofibrato por razões de segurança, e
sinvastatina oferece um benefício acrescido
Alberto Zambon,
Pádua, Itália
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Relatório do Simpósio CONSENSUS
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Pontos principais e CONSENSUS
Risco
CV
• Níveis elevados de LDL-C e de TG estão associados a um aumento do risco de acidentes
CV
• TG elevados e níveis reduzidos de HDL-C têm um impacto sinérgico negativo no risco CV
• As lipoproteínas remanescentes e as suas implicações para o risco CV merecem uma
maior atenção clínica
• O não HDL-C, responsável por todas as lipoproteínas aterogénicas, pode ser um melhor
marcador do risco CV do que o LDL-C
Controlo de
doentes com
DA
• As estatinas podem reduzir o risco CV em todos os doentes, mas os doentes tratados
com estatinas podem continuar em risco de acidente CV, ou seja, mantém-se o risco CV
residual, dependendo do seu perfil lipídico
• Na prática clínica, o não HDL-C e os TG sem jejum podem ajudar a avaliar o risco CV, e
os níveis-alvo de não HDL-C devem merecer maior atenção no controlo do risco CV em
doentes com DA
• Os ensaios clínicos, as análises de subgrupos e as metanálises demonstram o benefício
do tratamento com fibratos em doentes com DA
• Os doentes com TG elevados e HDL-C baixo podem beneficiar da terapêutica combinada
de fenofibrato-estatina
• Defende-se a cuidada seleção de doentes adequados para a terapêutica com
fenofibrato-estatina e a vigilância do risco potencial de pancreatite
• É necessário dar maior atenção à prevenção secundária
A questão prática do CONSENSUS consiste em definir um tratamento adequado para os
doentes que sofrem de DA. A combinação de uma estatina com um fenofibrato provou
ser segura e é um tratamento adequado para esses doentes.
Jose Luis Zamorano Gomez
Madrid, Espanha
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Aguiar et al. Atherosclerosis Supp 19 (2015) 1-12
Austin MA et al. JAMA. 1988; 260:1917-1921.
Taskinen et al. Atherosclerosis 2015; 239: 483-95
Reiner I et al. Europe Heart J. 2011: 32:1769-818
McPherson R. et al. J Am Call Cardiol 2013, 61:437–9
Carey et al. Am J Cardiol 2010;106:757–763
7.
8.
9.
10.
Miller and Coll.. J Am Coll. Cardial 2008 19;51(7):724-30
Castelli et al. JAMA 1986;256:2835–2838
ACCORD Study Group. N Engl J Med 2010; 362: 1563.
Food and Drug Administration (FDA) Endocrinologic and
Metabolic Drugs Advisory Committee. Trilipix (ACCORD)
Advisory Committee Meeting. 2011 May 19
GLCHO150010
Referências bibliográficas
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