Síndrome de Klinefelter

R4 Larissa Pakuszevski Savi
Dra. Adriane Maria Rodrigues
Introdução
 Histórico
 Apresentação Clínica

◦ Clínica Clássica
◦ Fisiopatologia
◦ Avaliação Inicial
Consequências do Hipogonadismo
 Possibilidades Terapêuticas


Identificação: DEF, 23anos, masculino



QP: Encaminhado do HPP para seguimento de
Hipogonadismo Hipergonadotrófico
HMA: Aos 14 anos procurou HPP por
Ginecomastia, nesta avaliação tinha testículos
de aproximadamente 6 ml. Nesse período
feito diagnóstico de Síndrome Klinefelter com
cariótipo 47, XXY e já iniciou reposição
hormonal com Testosterona



Inicio do acompanhamento no Ambulatório
de Gônadas aos 20 anos, usando apenas
Deposteron 200mg a cada 30 dias.
Exame Físico: E: 1,78m; IMC: 27kg/cm2; CA:
102cm; PA: 120/80mmHg
Testículos de aproximadamente 6 ml cada
Conduta: Laboratoriais, DMO e USG
abdominal



A Síndrome de Klinefelter é a alteração
cromossômica mais comum em homens
Envolve várias especialidades para o
tratamento seja otimizado
E o conhecimento sobre a Síndrome vem
aumentando nos últimos anos
Groth,KA; JCEM, 2013
;1986




Harry Fitch Klinefelter
20/03/1912 –
20/02/1990
Endocrinologista e
Reumatologista
Johns Hopkins University
School of Medicine e
Universidade da Virginia


150/100.000 nascidos meninos ( 1/660)
Estudo populacional
Groth,KA; JCEM, 2013
◦ apenas 25% dos casos foram diagnosticados
◦ 10% destes diagnósticos foram durante a puberdade
Bojesen,A; JCEM, 2003

Causa mais frequente de infertilidade genética
◦ Ocorre em 11% dos pacientes com azoospermia
◦ Diagnosticado em 3% dos casos de infertilidade
Foresta,C; JCEM 1999

47, XXY
( é a forma clássica, > 70%)

46,XY/47,XXY ( mosaico)

48, XXXY, 48, XXYY

49, XXXXY

Síndrome do Homem XX ( variante da SKF)

Estatura Elevada
Ausência de calvície frontal
Ombros estreitos
Ginecomastia
Quadril largo
Membros longos
Barba rala
Ausência de pelos
Pelos pubianos femininos
Testículos pequenos
Achados Clássicos*
GnRH
LH e FSH
Testosterona

Exame Fisíco:
◦ PA, Altura, Peso, CA, Tamanho Testicular,
Ginecomastia, Varizes


Cariótipo
Hormônios Sexuais
◦ Testosterona, Estradiol, SHBG, FSH e LH

Avaliação Metabólica
◦ Glicemia, Hemoglobina Glicada, Lipidograma
◦ Vitamina D, Cálcio
◦ DMO

Hemograma, Transaminases
Groth,KA; JCEM, 2013


A testosterona tem efeito sobre a
sensibilidade insulínica
Os pacientes apresentam:
◦
◦
◦
◦
Aumento da massa gorda
Aumento circunferência abdominal
Resistência Insulínica
Elevação do LDL
Diabetes Care, 2006

O Hipogonadismo
◦ Baixa massa óssea
 Em 25 a 48% dos casos
 Osteoporose em 6 a 15% dos casos
◦ A deficiência de androgênios durante a puberdade é
o principal Fator de Risco para osteoporose
◦ A relação gordura/músculo aumentada
Molecular Human Reproduction, 2010

Estudo transversal SKF x Saudáveis
◦
◦
◦
◦
Menor Densidade Mineral Óssea
Osteoporose é incomum
Diminuição da Força Muscular e Habilidade Física
O tratamento com Testosterona e o diagnóstico
precoce da SKF tem benefício na saúde óssea
◦ Os níveis de testosterona não é marcador de
alterações ósseas entre SKF em tratamento e Não
tratamento

48, XXXY
◦ GJA
◦ Esteatose Hepática
◦ Baixa Massa Óssea

A área mais prejudicada é a verbal
◦ Atraso na fala
◦ Dificuldade em ler e escrever
◦ Formação de frases


Essas dificuldades podem explicar o nível
escolar mais baixo desses pacientes
Outras alterações:
◦ Memória verbal e não-verbal
◦ Execução de funções
Controversias se a reposição androgênica
Groth,KA; JCEM, 2013
melhora essas alterações

Na SKF há um aumento da prevalência de
desordens psiquiátricas:
◦
◦
◦
◦
◦
◦
◦
Sintomas de esquizofrenia
Traços esquizóides
Desordens psicóticas
Depressão
Ansiedade
Autismo
Déficit de atenção e hiperatividade
Bruining et al; Pediatrics,2009
SKF tem menor massa
cinzenta em áreas
consideradas de afetividade
- hipocampo
- insula
- corpo estriado
O tratamento com
testosterona não demostrou
maior quantidade de massa
cinzenta.




Até recentemente os pacientes eram
considerados inférteis
Os Mosaicos são menos acometidos que os
Não-Mosaicos
O volume testícular é menor já nos prépuberes
No adulto o volume testicular: 3ml x 22ml
L Aksglaede; European Journal of Endocrinology, 2013



As alterações se
iniciam ainda intraútero
Progride pouco
durante infância
Acelera durante
puberdade
Extensiva fibrose e
hialinização dos túbulos
seminíferos e hiperplasia
do interstício
L Aksglaede; European Journal of Endocrinology, 2013



Até 1996 os pacientes eram considerados
estéreis
Apenas 2 casos de fertilidade espontânea
estão descritas na literatura
Com TESE-ICSI os pacientes SKF 47,XXY tem
oportunidade da paternidade biológica
◦ TESE e microTESE
◦
Plotton et al.; Annales d’Endocrinologie,2014




Artigo de revisão com 12 estudos
O sucesso do procedimento foi similar aos
casos de azoospermia não obstrutivas com o
cariótipo normal
O cariótipo das crianças eram normais com
exceção de 1 caso ( 1% )
O único fator prognóstico para o sucesso foi
a idade do paciente

Teorias:
◦ 1) Produção de sptz:




A) 23 X
B) 23 Y
C) 24 XY
D) 24 XX
◦ 2) Perda do CR X durante
a mitose ou meiose
 A) 23 X
 B) 23 Y
◦ 3) Presença de espermatogônias XY isoladas
Furletton; Hum.Reprod., 2010



A SKF é caracterizada por um Hipogonadismo
Hipergonadotrófico
Justificativa para a estatura final maior que a
média familiar
A hipótese de outros fatores envolvidos foi
aventada devido os pacientes: 47, XYY e 47,
XXX também serem maiores e não
apresentarem hipogonadismo e já
apresentarem-se maior desde a infância.
Groth,KA; JCEM, 2013



A base para o fenótipo é a presença do CR X
supranumerário
Aproximadamente 15% dos genes ligados ao
CR X inativado escapam a essa inativação
E esses genes são considerados os influentes
nas alterações genéticas SKF
Groth,KA; JCEM, 2013
PAR: Genes SHOX;
PCGH11XY e SYBL1 são
demostrados em Linfócitos
de pacientes SKF
Nieschlag E; Annales d’Endocrinologie,2014
Groth,KA; JCEM, 2013

Conclusão:
◦ Aumento da estatura
na presença de
cromossomos
sexuais extranumerários

Pai (50%)
◦ Ocorre durante a meiose I

Mãe (50%)
◦ Pode ocorrer durante:
 erros mitóticos
 meiose I
 meiose II



A presença de cromossomos X idênticos
(mãe) ou diferentes (pai) pode influenciar o
processo de inativação do CR X
SKF com CR X herdado da mãe tem maior
frequência de traços esquizóides
E o herdado do pai, maior frequência de
dificuldade na fala e outros problemas de
linguagem
Nieschlag E; Annales d’Endocrinologie,2014



O receptor androgênico está localizado no
cromossomo X
Existe um grande polimorfismo da repetição
nucleotideo CAG
Pode variar de 9 a 37 vezes e isso se
correlaciona com a fisiologia dos efeitos
androgênicos
Nieschlag E; Annales d’Endocrinologie,2014
Os pacientes com a
Impacto
Farmacogenético:
sequencia
menor de
-repetição
Supressão
do LH,
aumento
CAGn,
apresentam
do
hematócrito,
MAIOR
atividadeaumento
prostático
nosqualificação
pacientes com
androgênica,
a
sequência longa
profissional

Aumento da Morbidade e Mortalidade por
várias causas
◦ A expectativa de vida é reduzida em 2 anos em
relação a população masculina geral


Aumento das comorbidades, internações e
morte precoce
Os principais dados da literatura foram
obtidos por estudos epidemiológicos
Britânico e Dinamarques
Bojesen, Acta Pædiatrica , 2011
Inge Gies, Eupopean Journal of Endocrinology,2014
,2011
Medicamentos orais, bucal,
transdérmicos, implantes e
intramusculares
Testosterona
Via de administração
Posologia
Testosterona Gel 2%
(Axeron®)
Transdérmica
30-120mg/dia
Undecanoato de Testosterona
(Nebido®)
Intramuscular
1000mg IM,
cada 10-14 semanas
Cipionato de Testosterona
(Deposteron®)
Intramuscular
200mg IM,
Cada 2 a 4 semanas
Fenilpropionato + Isocapronato
+ Propionato + Decanoato de
Testosterona (Durateston®)
Intramuscular
250mg IM,
Cada 2 a 4 semanas

Deve ser iniciado no período da Peripuberdade
◦ Características Sexuais
◦ Força Muscular
◦ Estrutura Óssea



O tratamento com Testosterona transdérmica
tem uma resposta satisfatória sem suprimir o
eixo gonadotrófico
As outras apresentações de Testosterona
também podem ser utilizadas
Monitorização
Groth,KA; JCEM, 2013
Metha A; The Journal Of Urology, 2014

47, XXY
◦ Dx aos 14 anos
◦ Reposição Hormonal
HMG
P. Glicêmico
Lipidograma
Metb. Ósseo
Outros
Hb: 16,4
GJ: 94
CT: 175
Vit D: 17
Testo: 100
VG: 49
Insulina:
20,6
HDL: 30
PTH: 71
TGO: 44
L: 7520
HOMA: 4,77
LDL: 120
Ca: 9,6
TGP: 54
TG: 123
Pi: 3,7
P: 263.000

USG abdome: Esteatose Hepática leve

DMO:

Hipogonadismo Hipergonadotrófico
Resitência Insulínica
Hiperparatireoidismo secundário a deficiência
de Vitamina D
Baixa massa óssea
Esteatose Hepática

Novidade: Pai de uma Menina!!!???




 Roberta
 47,
XXY
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