Apresentação do PowerPoint - GETH – Grupo de Estudos de

Transcrição

GETH –
REUNIÃO CIENTÍFICA
Síndrome de Bannayan Riley Ruvalcaba
TTD, 28 anos, masculino 1a consulta 17/05/2006
Setor de Cirurgia Abdominal A C Camargo
Queixa de dor abdominal em HCD irradiado para
dorso, perda de peso (6Kg) e hiporexia.
Exames de US de abdomen e RM de outro serviço
com múltiplas massas sólidas hepáticas maior
com 13x11x12cm em segmento VIII e em lobo E
com 1,8 cm
AP epilepsia desde a infância com uso de
anticonvulsivante (Edhanol 100mg e Trileptal 600mg).
Amigdalectomia na infância.
AF tio com tumor de pulmão e avô tumor gástrico.
Exame físico> BEG altura 1,60m peso 45kg
Exames de sangue Hb=11,2 Ht=35% leucócitos=5.600
plaquetas=242.000 TGO=35 TGP=51 GGT=840
FA=317 albumina=4,0 globulina=4,7 BTF normais
U=26 C=0,6 Caio=1,45 G=84
30/05/2006 trisegmentectomia D + colecistectomia +
ressecção parcial de veia cava inferior
AP de congelação > adenoma ou HCC
AP final >
adenomas hepáticos
hepatite crônica
colestase hepatocitária discreta
esteatose macrogoticular discreta focal
02/2009 Avaliação com a CP por nódulos tireoideanos >
múltiplos nódulos de tireóide >PAAF > b. colóide
> Suspeita de Cowden / BRRS
02/2009 Avaliação com oncogenética > antecedente de
atraso no DNPM e déficit cognitivo. Crise convulsiva desde
os 18 meses (crises de ausência no início e crises tônicoclônicas). Toxemia gravídica RNBP=1.800g
Pápula de frontes
Lesões hipocrômicas de mãos e pés (pits?)
PC=57cm
Máculas hipercrômicas de glande peniana
BX de lesão palmar > hiperqueratose em área de
depressão compatível com pit palmar
BX de mácula peniana > melanose sem
hiperplasia melanocítica
09/2009 envio de sangue para Turquia para teste
genético para PTEN
Mutação frameshift em exon 5 do gene PTEN
Seguimento do fígado > novos nódulos hepáticos
que se mantinham estáveis
06/2013 Avaliação de lesões hepáticas
persistentes > equipe de TX de fígado >
contraindicou por risco da imunossupressão
12/2013 Encaminhado para radiologia
intervensionista > realizado embolização de várias
lesões
03/2013 removeu lesão de partes moles de região
occipital > AP sarcoma miofibroblástico de baixo grau
com margem profunda comprometida
04/2013 ampliação de margem > AP ausência de
neoplasia residual
07/2013 Colonoscopia > múltiplos pólipos de 2 a 6 mm
de diâmetro removido 3 pólipos > AP hiperplásicos
04/2014 ressecção de cisto pilonidal > AP confirmou
diagnóstico
Inicialmente descrito por Riley e Smith em 1960
Macrocefalia, pseudoedema de papila,
hemangioma
Descrições posteriores da síndrome incluiram
(Ruvalcaba / Bannayan em 1971) outros sinais >
lipomatose, pólipos hamartomatosos intestinais,
mácula de glande e retardo mental
Tumores hamartomatosos> lipomas
hemangiomas
pólipos (hamartoma)
Surg Clin North Am. 2008; 88(4): 779
Doença autossômica dominante causadas
mutação germinativa no gene PTEN
Localizado no 10q23
Incidência é de 1 para 200.000
O diagnóstico é suspeitado na infância /
adolescência com a macrocefalia e demora no
desenvolvimento neuropsicomotor e retardo
mental
J Med Genet 2007;44:579 – 85
Am J Gastroenterol. 2005;100(2):476–90.
PTEN
Gene supressor de tumor com 9 exons, codifica
uma proteína com 403 aminoácidos > fosfatase
lipídica
Homólogo da fosfatase e tensina
Regula a via da fosfoinositinaquinase > regulação
celular, angiogênese, crescimento e proliferação
celular.
Mutação germinativa em heterozigotos do gene
PTEN tem sido encontrado em SC e BRRS.
Hum Mol Genet 1998;7507-15.
Hum Mol Genet 1999;8:1461-72
PTEN
Regula negativamente a via > PI3K/AKT/mTOR
Envolvido com migração, proliferação e apoptose
Mutação em PTEN é identificado em 50 a 60%
dos casos de BRRS
Hum Mol Genet 1998;7507-15.
PTEN
As mutações pontuais nonsense, frame shift, sítio
de splice, missense e deleções e inserções.
Cerca de 10% das mutações são grandes
deleções
Existem mais de 100 mutações descritas até hoje
A maioria das mutações ocorrem no exon 5, 7 e 8
(77%) no exon 5 >43%
Hum Mol Genet 1999;8:1461-72
Relação genótipo-fenótipo?
Maioria dos estudos falharam em demonstrar
relação genótipo-fenótipo com SC e BRRS
Existem descritos na mesma família > fenótipos de
SC enquanto outros membros com fenótipos
compatíveis com BRRS
Eur J Hum Genet. 2008;16:1289-300.
PTEN > BRRS e S de Cowden
Outros > S Proteus e S Proteus like
Diferenciação > realizado com fatores clínicos
Existe sobreposição de sintomas e sinais em
ambas as síndromes
São conhecidas atualmente como S tumorhamartoma relacionadas ao PTEN
Mutação de PTEN
BRRS
60%
SC
80%
SP
20%
SPL
50%
Am Acad Dermatol 2001;44:183-7
Hum Mutat 2003;22:183–98
Síndrome hamartoma PTEN
Aumento de risco de tumores
Mama
Tireóide
Endométrio
Rim
Melanoma
CCR
20X
50X
40X
30X
8X
10X
Gastroenterology 2010; 139: 1927-1933
Clin Cancer Res 2012; 18: 400-407
Sinais e sintomas
Macrocefalia > percentil > 95 de circunferência
cefálica > observado maioria dos casos
Sem dilatação ventricular, presente desde o
nascimento
Retardo mental observado em 20 a 50%
Retardo no desenvolvimento NPM > maior na fala
e motora (sentar, engatinhar e andar)
Autismo
Convulsões 25%
Am J Med Genet 1984;18:163– 67
Fam Cancer 2003;2:79-85
Alterações de facies> fronte proeminente
hipertelorismo
fissura palpebral inferior
depressão de ponte nasal
estrabismo
inversão de epicanto
afilamento nasal
aumento de labio superior
afilamento de lábio superior
aumento de boca
micrognatismo relativo
Am J Med Genet 1984;18:163– 67
Fam Cancer 2003;2:79-85
Sinais e sintomas
Tumores benignos > crescimento rápido
Lipomas, angiolipomas e hemangiomas subcutâneos
e viscerais
Hemangiomas faciais > sem regressão espontânea
Nódulos tireoideanos (31%) adenomas e tumores
malignos
Pólipos hamartomatosos intestinais 35 a 40%
Hamartomas intestinais (predomina em íleo distal e
cólon) > qqr porção do TGI > sangramento e
intussucepção
Não há aumento de risco de tumores de TGI
Fam Cancer 2003;2:79-85
Sinais e sintomas
Manchas pigmentadas de genitálias (pênis) > fator
diagnóstico mais significativo > desde infância
Elevado peso ao nascimento (macrossomia)
Miopatia proximal (60%) redução do tônus
muscular
Hiperdistensibilidade de articulações (50%)
Pectus escavatum
Escoliose (50%)
Manchas cutâneas café com leite
Tireoidite de Hashimoto
Fam Cancer 2003;2:79-85
Sinais e sintomas
Malformações linfáticas e sanguíneas
Miopatia por depósito de gordura
Pálato arqueado
Acantose glicogênica do esôfago
Maior frequência em homens> relacionado a
maior frequência de macrocefalia em homens
Fator diagnóstico > mácula peniana
Fam Cancer 2003;2:79-85
An Bras Dermatol. 2013;88(6):982-5
The ScientificWorld Journal
Volume 2012
Am J Surg Pathol.available in PMC 2013
May 01
Jpn J Clin Oncol 2006;36(12)
Jpn J Clin Oncol 2006;36(12)
An Bras Dermatol. 2013;88(6):982-5
J Med Genet 2001;38:52–58
J Med Genet 2007;44
Critérios para diagnóstico (Marsh et al)
Pelo menos 3 de 4 critérios
Macrocefalia
Lipomatose
Hemangiomas
Máculas em pênis
Hum Mol Genet 1999;8:1461–72
Critérios para diagnóstico (Parisi et al)
Pelo menos 2 dos critérios
Macrocefalia
Hamartoma
lipoma
hemangioma
pólipo intestinal
Máculas em pênis
J Med Genet 2001;38:52–58
Colonoscopia realizada em 107 pacientes
Com achado de pólipos em 92.5%
Em 64% dos pacientes com 50 ou mais pólipos
Histologia
Hiperplásicos
43,6%
Adenoma
40,4%
Hamartoma
38,3%
Ganglioneuroma
33,0%
Inflamatório
24,5%
World J Gastroenterol 2014; 20(7): 1833-1838
Seguimento de pacientes com BRRS
Embora BRRS não apresente aumento no risco de
câncer > os pacientes com mutação em PTEN
devem ser seguidos como na SC > sobreposição
de sintomais e sinais e eventualmente de risco
para câncer
. Hum Mol Genet. 1998;7:507-15
< 18 anos
US tireóide anual
Exame neurológico
Exame psicológico
Exame dermatológico
J Am Acad Dermatol. 2005;53:639-43.
>18 anos
US tireóide anual
Mamografia anual
BX ou US de endométrio anual (após 40 anos)
Colonoscopia bianual (após 40 anos)
US ou RMN de rim bianual
J Am Acad Dermatol. 2005;53:639-43.
AGRADECIMENTO

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