Dor Neuropática

22/10/2008
Dor Neuropática
A Dor mais difícil do Câncer
Dr Alberto Alonso Babarro
Unidad de Cuidados Paliativos
Dor Neuropática
9 Dor devido a disfunção do sistema
nervoso central ou periférico
9 “Dor por desaferentação”
Dor Neuropática = Dor Difícil
1
22/10/2008
Clínica Dor Neuropática
• Sintomatología:
•
•
•
•
Dor Lancinante
Dor em queimação
Irradiação
Múltiplas possibilidades de “descrição” por parte do paciente
• Sinais:
• ALODINIA: Dor desencadeada por un estímulo normalmente
não doloroso
• HIPERALGESIA: Resposta exagerada a um estímulo
doloroso.
• DISESTESIA: Sensação
anormal percibida como
desagradável.
• HIPERESTESIA: Percepção exagerada das sensações em
respostas a estímulos leves.
2
22/10/2008
Síndromes Associadas a Dor Neuropática
• Síndrome da Dor Regional Complexa
• Dor Central
• Neuralgias
•
•
•
•
Neuralgia do Trigêmio
Neuralgia do Glossofaríngeo
Neuralgia Pós-herpética
Dor Facial Atípica
• Neuropatias
• Polineuropatias
– Associadas com Enfermidades Sistêmicas
» Diabetes Mellitus,
Mellitus Déficit vitamínico,
vitamínico Hepatopatia crônica...
crônica
– Associadas com fármacos ou toxinas ambientais
» Antineoplásicos (vincristina,cisplatino,paclitaxol), Nucleósidos
(ddC,ddI.d4T), Isoniacida...
– Hereditarias
• Mononeropatías
• Plexopatías
• Dor do Membro Fantasma
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22/10/2008
Síndrome da Dor Regional Complexa (I)
• Dor neuropática regional pós-traumática que afeta
um ou mais membros.
• Causalgia. Distrofia Simpática Reflexa. Distrofia
Pós-traumática. Atrofia de Sudek. Síndrome
Ombro-Mão.
• Critérios Diagnósticos:
• Dor desenvolvida após um evento traumático (Tipo2) ou sem
evento prévio (Tipo1)
• Alodinia, Hiperalgesia ou Dor Espontânea. Afetam a vários
nervos periféricos.
• História de edemas, anormalidades do fluxo sanguíneo e
alterações da sudorese na região da dor.
• Ausência de outros processos intercorrentes que possam
explicar a sintomatología.
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Síndrome da Dor Regional Complexa (II)
• Diagnóstico
Precoce
• Descartar outras enfermidades
• Ausência de testes específicos
(Termografía, Teste de sudorese, Densitometría,Eletrodiagnóstico,
Bloqueio Simpático)
• Tratamento
• Fisioterapia
• Ttos Farmacológicos: ADT, GBP, Corticóides, Analgésicos
Tópicos;
ó i
O i id
Opioides...
• Técnicas Anestésicas Locoregionais: Bloqueios Simpáticos ou
Somáticos.
• Neuromodulaçao: Estimulação Espinal, Analgesía Intratecal.
Epidemiologia da Dor Neuropática
• Afeta 1% da População Geral. Por volta de 25% dos
ppacientes qque consultam uma Clínica de Dor.
» Bowsher. British Medical Bulletin 1991;47:644-66.
» Karlsten D, Gordh T. Drugs & Aging 1997;11:398-412.
• A variedade das síndromes incluidas na dor neuropática e a
baixa frequência relativa de cada uma delas torna difícil a
realização de estudos com amostras de pacientes
h
homogêneas.
ê
A entidades
As
id d mais
i estudadas,
d d por sua maior
i
prevalência, são: a neuralgia pós-herpética, a neuropatia
diabética e a neuralgia do trigêmio.
5
22/10/2008
Epidemiologia da Dor Neuropática de
Origem Oncológica
• Tipo de dor frequente entre pacientes com dor oncológica.
Em um estudo de 1095 pacientes com dor oncológica severa, a dor neuropática aparecia
em 40%.
40% Entretanto,
Entretanto a porcentagem de enfermos que apresentavam exclusivamente dor
neuropática era só de 7,7%. No resto dos casos se tratava de dor mista, associado com dor
nociceptiva somática, por infiltração óssea e partes moles.
» Caraceni A, Portenoy RK.. Pain 1999; 82:263-74.
• Os pacientes oncológicos apresentam diversos mecanismos de dor
neuropática.
Em um estudo realizado com 213 pacientes oncológicos que apresentavam dor
neuropática, 79% apresentavam dor por compressão nervosa, 16% por infiltração nervosa e
5% por estimulação simpática.
simpática
» Stute et al. JPSM 2003; 26:1123-31
• Os pacientes com dor oncológica de tipo neuropática recebem, com
frequência, tratamento inadequado.
Em um estudo de 967 pacientes com dor oncológica do tipo neuropático só 16% estava
recebendo anticonvulsivantes e 14% antidepressivos.
» Berger et al. Eur J Cancer Care2006; 15:138-45.
Considerações Gerais do Tratamento da
Dor Neuropática
¾ Não há evidência de que as diferentes síndromes
ou as distintas manifestações clínicas requieram
estratégias terapêuticas específicas.
¾ Ainda que pareça lógico o emprego de tratamentos
específicos relacionados com o mecanismo
implicado na dor em cada individuo particular,
não dispomos de ferramentas na prática clínica
para identificar o mecanismo responsável.
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Tratamentos Úteis na Dor Neuropática
de Origem Oncológica
Antidepressivos
A
i
i
Anticonvulsivantes
Opióides
• Antagonistas NMDA Ketamina
• Corticóides
• Anestésicos
• Baclofeno
• Capsaicina
C
i i
• Tratamentos Invasivos:
• Terapia Intraespinal
• Bloqueios de Plexo
• Ténicas de Neuroestimulação
Antidepressivos (I)
• Os Antidepressivos Tricíclicos são eficazes para reduzir a dor
neuropática. Nivel de Evidencia Ia.
– NNT: 3.6 (3 a 4.5)
•
•
•
•
Neuropatia Diabética 1.3 (1.2 a 1.5)
Neuralgia Pós-herpética 2.7 (2 a 4.1)
Dor Facial Atípica 2.8 (2.0 a 4.7)
Dor Central 1.7 (1.1 a 3.0)
– NNH:
• Efeitos adversos menores: 6 (4.2 a 10.7)
• Efeitos adversos maiores: 28 (17.6 a 68.9)
¾McQuay et al. Pain 1996;68(2-3):217-27.
¾Saarto & Wiffen
Wiffen. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD005454.
2007:CD005454
• Seu mecanismo de ação baseia-se no aumento da norepinefrina
ou da serotonina nas vias descendentes da medula.
• Não existem estudos comparativos que comprovem a eficácia
dos distintos Antidepressivos Tricíclicos. Todos parecem ter
similar eficácia.
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Antidepressivos Tricíclicos
Efeito
Efeito
Anticolinérgico
Sedante
Dose
Início
Dose
Manutenção
+++
+++
10 mg/día
25-150 mg/día
Imipramina
(Tofranil)
+
++
12´5 mg/día
25-150 mg/día
Nortriptilina
(Norfenazin)
+
++
12´5 mg/día
25-150 mg/día
Maprotilina
(Ludiomil)
++
+
12´5 mg/día
25-150 mg/día
Amitriptilina
(Tryptizol)
Antidepressivos (II)
• Os Antidepressivos IRSS não parecem ser eficaces para o controle da dor
neuropática. Nivel de Evidencia Ib.
» McQuay et al. Pain 1996;68(2-3):217-27.
• Venlafaxina ha demostrado claramente su eficacia en dolor neuropático.
neuropático Nivel
de Evidencia Ia.
NNT 3.1 (2.6 a 5.1) NNH 16.2 y 9.6
Dosis Inicio: 37´5mg/12h. Dosis Efectiva: 150mg/día.
¾ Saarto & Wiffen. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD005454
• A Duloxetina tem eficácia bem estabelecida na neuropatía diabética. Nivel de
Evidencia Ib.
Dosis Inicio: 30mg/día. Dosis Efectiva: 60 mg/día
» Goldstein et al.
al Pain 2005;116:109-118
2005;116:109 118
» Raskin et al. J Palliat Med 2006;9:29-40
» Wernicke et al. Neurology 2006;67:1411-20
• A pesar de que ser postulado a possível utilidade dos restos dos novos
antidepressivos por seu mecanismo de ação (trazodona, nefazodona,
mirtazapina), existem poucos estudos que avaliem sua eficácia.
» Theobald DE et al. JPSM 2003; 23:442-7
8
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¾ Sindrup et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2005: 96: 399-409
Anticonvulsivantes (I)
• Os anticonvulsivantes são úteis no tratamento da dor
neuropática. Nivel de Evidencia Ia.
– Neuralgia do Trigêmio:
• Carbamazepina: NNT 2.6 (2.2-3.3)
– Neuropatia Diabética:
• Carbamazepina: NNT 2.3 (1.6-3.8), NNH 3.7 (2.4-7.8)
• Gabapentina: NNT 3.8 (2.4-8.7), NNH 2.5 (2.0-3.2)
• Fenitoína: NNT 22.1
1 (1
(1.5-3.6),
5-3 6) NNH 33.2
2 (2
(2.1-6.3)
1-6 3)
– Neuralgia Pos-herpética:
• Gabapentina: NNT 3.2 (2.4-5.0)
»McQuay et al. BMJ 1995;311:1047-52.
»Wiffen et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005;CD001133.
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Anticonvulsivantes (II)
• O mecanismo de ação geral desse grupo é o bloqueio dos canais de sódio
e cálcio. Na CMZ parece também importante a diminuição da
excitabilidade dos núcleos do trigêmeo. A GPT produz também um
aumento da GABA, diminuição do glutamato, aumento da serotonina e
inhibição dos receptores NMDA.Aliás se desconhece a importância dos
distintos mecanismos de ação na atividade do fármaco.
• O fármaco más estudado é a CMZ na dose de 300-600 mg/día. A GPT se
uiliza na dose de 1200-3600 mg/día.
• Não há evidências que demostrem que a GPT seja mais útil que a CMZ.
Entretanto, na dor
d
neuropática
ái
d origen
de
i
oncológica
ló i
parece mais
i
indicada a GPT por seu melhor perfil de efeitos adversos nestes
pacientes. Nivel de Evidencia 1a.
¾Caraceni et al. JCO 2004;22:2909-17.
¾Bennett M, Simpson KH. Palliat Med 2004; 18: 5-11
10
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Anticonvulsivantes (III)
• A Lamotrigina mostrou eficácia em diversos
estudos sobre diferentes tipos de dor neuropática
ainda que todos eles com poucos pacientes. Aliás,
uma meta-análise recente não recomenda sua
utilização.
» Wiffen & Rees. Cochrane Database Syst Rev 2007
• O Topiramato mostrou eficácia em alguns
estudos controlados. Nivel de Evidencia Ib.
» Raskin et al. Neurology 2004; 63:865-73.
Gabapentina
• Dose inicial 300-400 mg /24h. Iniciar com dose noturna e
posteriormente subir até alcançar efeito. Dose máxima 3600
mg/día. Efeito analgésico dose
dose-dependente.
dependente.
• Efeitos secundários: sonolência (20%), tonteira (17%), ataxia
(13%), cefaléia (<10%). Geralmente desaparecem em 1-2
semanas NNH 26.1
• Não se unem a proteínas plasmáticas
• Não possuí metabolização hepática
• Não interage
i
com fármacos
fá
(
(exceto
cimetidina
i idi e hidroxido
hid id de
d
aluminio-magnesio)
• Vida média prolongada em caso de IR e em idosos.
¾Caraceni et al. JCO 2004;22:2909-17.
¾Bennett M, Simpson KH. Palliat Med 2004; 18: 5-11
¾Wiffen et al. Cochrane Database Syst Rev 2005; CD005452
11
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Pregabalina
• Dose de inicio 50-75 mg noite. Posteriormente 75 mg , 150 mg
y 300 mg cada 12h
• Rápida absorçao
• Início de ação em 48h .
• Ausência de interaçoes medicamentosas
• Mínimo metabolismo hepático
• Não se une a proteinas plasmáticas
• Efeitos secundários: tonteira (38%), sonolência (28%), ataxia
(19,5%), edema periférico (10%) NNH 11.7
• Alto custo
¾ Guay et al. Am J Geriatr Pharmacother 2005; 3:274-87.
¾ Sills. Curr Opin^Pharmacol 2006; 6:108-13.
Não existe estudos que
comparem gabapentina e
pregabalina
¾ Gajraj. Anesth Analg 2007; 105: 1805-15
Oxcarbamazepina
• Melhor tolerabilidade que carbamazepina.
carbamazepina Não
precisa controles hematológicos.
• Mostrou igual eficácia a carbamazepina na
neuralgia de trigêmio. Entreanto, parece menos
efetiva na neuropatia diabética.
» Nasredine & Beydoun. Expert Opin Investig Drugs 2007; 16:1615-25.
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22/10/2008
Opióides (I)
• Múltiplos ECA estão analizando o papel dos opióides de terceiro
escalão na dor neuropática de origem não oncológica. Uma
recente meta-análise
meta análise demonstrou a eficácia destes fármacos em
todos os estudos realizados a médio prazo (mediana
tratamento=28 días). Nos ECA se utilizaram os seguintes
opióides: morfina, oxicodona, metadona e levorfán. Nivel de
Evidencia Ia.
» Eisenberg et al. JAMA 2005;293:3043-52.
» Eisenberg et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006:CD006146
• Vários ECA e uma meta-análise recente avalia também a eficácia
do tramadol. Nivel de Evidencia Ia.
» Hollingshead et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006:CD003726.
Opióides (II)
• Em pacientes não oncológicos apresentam menor relação
benefício/risco as doses baixas de opióides.
» Rowbotham et al.
al NEJM 2003;348:1223
2003;348:1223-32
32.
• O tratamento combinado de morfina e gabapentina ou de
morfina e antidepressivos tricíclicos controla melhor a dor
neuropática que ambos fármacos por separado e permite uma
redução das doses necessárias de ambos fármacos.
» Gilron et al. NEJM 2005;352:1324-34
» Raja et al. Neurology 2002;59:1015-21
• Dispomos de estudos que avaliam o papel dos opióides na dor
oncológica de origem neuropática.
» McQuay. Eur J Pain 2002.
» Schmidt & Schmidt. Pain Clinic 2002.
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Existe um Opióide de Eleição na Dor
Neuropática?
• A maioria dos trabalhos que demonstram o papel dos opióides na dor
neuropática foram realizados com morfina (NNT 2´5, NNH 9). No caso de
um opióide não ser eficaz, pode ser útil mudar a outros opióides.
• Alguns
Al
t b lh
trabalhos
preconizan
i
a utilização
tili ã
d dextrometorfano
de
d
f
e,
especialmente, de metadona por sua capacidade de atuar também sobre os
receptores NMDA. Este último inibe ademais a recaptação de noradrenalina
e serotonina. Entretanto não existem trabalhos que demonstrem o papel
superior destes opióides na dor neuropática.
¾ Mercadante et al. JCO 2001; 19:2898-904.
¾ Nicholson AB Cochrane Database Syst Rev. 2007:CD003971
• Oxicodona demostrou ser uma boa alternativa a morfina quando com este
fármaco não se pode controlar a dor ou os efeitos secundários que ocasiona
são intoleráveis (NNT 2.6, NNH 9).
¾ Riley et al. Support Care Cancer 2006; 14:54-64.
¾ Reid et al. Arch Intern Med 2006; 166:837-43.
• A buprenorfina poderia ter um papel na dor neuropática devido a sua
distinta ação sobre receptores opióides e sua ação anti-hiperálgica.
» Hans G. J Opioid Manag 2007; 3:195-206
Ketamina (I)
• Anestésico geral de propiedades analgésicas à doses subanestésicas. Seu mecanismo de ação é através do bloqueio dos
receptores NMDA.
• Existem muitos estudos qque avaliam sua utilização
ç em ppacientes
oncológicos com dor neuropática refratária a tratamento, ainda
que o baixo número de pacientes incluidos nestes trabalhos não
permitiram ainda estabecer conclusões definitivas sobre seu uso.
Nivel de evidencia Ic.
» Bell et al. Cochrane Database Syst Rev 2003:CD003351
• Por vía parenteral se pode iniciar com dose de 1´5mg/kg/dia e
posteriormente aumentar a dose em função da resposta ao
tratamento. Alguns autores suspendem sua administração vários
dias depois de alcançar a dose eficaz e referem persistência de
efeito após várias semanas.
» Losignol et al. Support Care Cancer 2005;13:188-93
» Mercadante et al. J Pain Symptom Manage 2000;20:246-252
» Jackson et al. J Pain Symptom Manage 2001;22:834-42
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Ketamina (II)
• Apesar da biodisponibilidade oral de ketamina ser baixa, sua
metabolização hepática traz um metabólito ativo como
analgésico,
l é i a norketamina,que
k
i
permite
i a utilização
ili ã desta
d
via
i de
d
administração. A bioequivalência entre a via parenteral e a oral
é 1:1
» Kannan et al. J Pain Symptom Manage 2002;23:60-5
» Benítez del Rosario et al. J Pain Symptom Manage 2003;25:400-2
• Os efeitos secundários ocorrem até em 40% dos casos e
parecem ser algo menos frequentes por via oral. Os principais
são:
ã
euforia-disforia,
f i di f i sensação
ã de
d irrealidade,
i
lid d alterações
lt
õ das
d
percepções e da imagen corporal, sonhos vividos
desagradáveis, alucinações, delírio, insônia, sialorréia, fadiga,
tonturas, hipertensão intracraneal e taquicardia.
Corticóides
• Úteis na dor neuropática associada a compressão de
plexos, raízes, troncos nervosos ou canal espinhal.
Nivel de evidencia Ia.
• Alguns trabalhos postulam seu uso na dor neuropática
associado ao câncer. Entretanto, os estudos realizados
para comprovar sua eficácia não obtiveram resultados
significativos.
significativos
¾ Lussier et al. Oncologist 2004
¾ Mercadante et al. Am J Hosp Palliat Care. 2007
.
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Baclofeno
• Seu mecanismo de açao se baseia na ativação de
receptores GABA.
• Indicados na dor neuropática associado a
espasticidade. Nivel de evidencia Ib. Alguns
postularam sua utilidade na neuralgia do trigêmio.
Nivel de evidencia III.
» From GH. J Pain Symptom Manage 1994;9:500-9
» He et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006:CD004029.
• A ação analgésica se alcançaria com doses menores
que as necessárias para corrigir espasticidade.
espasticidade
• Efeitos
secundários
frequentes:
hipotensão,
tremores, convulsões, tonturas, náuseas, vómitos,
diarréia, cefaléia, disforia, alucinações, sedação.
Anestésicos
• A lidocaina intravenosa e a mexiletina oral reduzem a dor
neuropática. Os estudos analizados são todos de pouca duração
e incluem um baixo número de pacientes. O número de efeitos
adversos encontrado foi muito elevado. Nivel de evidencia Ib.
» Kalso et al. Eur J Pain. 1998;2:3-14
» Tremont-Lukats et al. Anesth Analg 2005;101:1738-49
» Challapalli et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005:CD003345
• Posível papel futuro da flecainida. Nivel de evidencia III.
» Von Gunten et alPalliat Med 2007; 21:667-72.
• A lidocaína tópica mostrou sua utilidade em alguns ECA
desenhados em pacientes com neuralgia pós-herpética.
Entretanto, não podemos recomendar como terapia de primeira
linha. Nivel de evidencia Ia.
» Khaliq et al. Cochrane Database Syst Rev. 2007:CD004846.
16
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Capsaicina
• A capsaicina tópica se associa a um alívio moderado
da dor na neuropatia
p
diabética e neuralgia
g p
pósherpética. Pode ser útil em pacientes com áreas de dor
pouco extensas que não respondem ou não toleram
outros tratamentos. Nivel de Evidencia Ia.
• Seu mecanismo de ação se baseia no bloqueio da
substancia P. Se deve usar a uma concentração de
0 075%.
0´075%
• Os efeitos adversos locais (irritabilidade) são muito
frequentes mas diminui com o tempo de uso.
» Mason et al. BMJ. 2004;328:991
Cannabis
• Existem alguns ECA que utilizaram tratamentos
baseados em agentes canabinóides em pacientes com
dor neuropática como por exemplo, na esclerose
múltipla. Uma recente meta-análise destes trabalhos
confirmam sua eficácia, ainda que adverte o baixo
número de estudos existentes e p
pequeno
q
número de
pacientes incluidos nesses ensaios. Nivel de evidencia
Ic.
» Iskedjian et al. Curr Med Res Opin. 2007
17
22/10/2008
Dor Neuropática de Origem Oncológica
Níveis de Tratamento
¾ Opióides + Anticonvulsivantes:Gabapentina y/o
Antidepressivos: Tricíclicos-Nortriptilina o Novos
Antidepressivos-Venlafaxina o Duloxetina
¾Rotação Opióides: Oxicodona, Metadona
¾Anticonvulsivantes: Pregabalina?, Topiramato.
¾Corticóides
¾Antagonistas NMDA: Ketamina
¾Capsaicina/Parche Lidocaína 5%
¾Agonistas GABA: Baclofeno
¾Antiarrítmicos estabilizadores de membrana: Mexiletina, Lidocaína
•Bloqueios de Plexo: Celíaco, Hipogástrico
•Terapia Intraespinal
•Técnicas de Neuroestimulação
Tratamentos Invasivos
Bloqueios de Plexo
• Os bloqueios de plexo utilizados na
atualidade são:
• Plexo Celíaco no caso de carcinoma de pâncreas
• Plexo Hipogástrico no caso de tumorações pélvicas.
• Se realizam com álcool ou fenol.
fenol Requerem
um treinamento prévio e/ou guiado por
TAC.
18
22/10/2008
Tratamentos Invasivos
Neuroestimulação
• Baseada no mesmo mecanismo de atuação que o
TENS (mecanismo de dupla entrada) mas com
efeitos mais duradouros.
• Requer uma pequena intervenção cirúrgica para
implantar os eletrodos e o gerador de forma
subcutânea.
• Útil
Ú il em dores
d
neuropáticas
ái
relativamente
l i
localizados.
• Não existem trabalhos que evaliem sua eficácia na
dor neuropática de origem oncológica.
Tratamentos Invasivos
Terapia Intratecal
Ziconotide
• O Ziconotide é um péptido extraído do caracol marinho que
bloqueia
q
seletivamente os canais de calcio tipo
p N.
• Só se pode administrá-lo intratecalmente. A utilização por
outras vias não permite alcançar níveis terapêuticos, por
apresentar rápido aclaramento e simpatólise.
• Não produz tolerância.
• Os principais efeitos secundários são dose dependentes
(reversíveis após ajuste de dose): tonturas, nistagmos,
confusão, sonolência, febre, hipotenção postural, retenção
urinária, náuseas e vômitos.
• Sempre é utilizado em combinação com opióides por seu
sinergismo.
• Sua eficácia foi avaliada tanto na dor não oncológica como
oncológica.
¾Staats et al. JAMA 2004;291:63-70
¾Turner et al. Clin J Pain 2007; 23:180-195
19
22/10/2008
Tratamentos Invasivos
Terapia Intratecal
Escala de Tratamento
1.
1
2.
3.
4.
5.
Opióide
O
ióid (?)
Opióide + Bupivacaina
Opióide + Bupivacaína + Clonidina
Opióide + Bupivacaína + Ziconotide
Opióide
Op
ó de + Ketamina
eta
a (?)
¾Núñez Olarte JM, López Imedia E. Ed Panamericana 2007
¾Turner et al. Clin J Pain 2007; 23:180-195
Agradecimento à Dra.Soler (HNSL Nova LimaMG Brasil) pela tradução
Muito Obrigado
20