Antidepressivos e Anticonvulsivantes na dor

ANTIDEPRESSIVOS
ANTICONVULSIVANTES
NO TRATAMENTO DA DOR
Dr. Sidney Sredni
CURSO DE FISIOLOGIA E TERAPÊUTICA DA DOR - 2015
ANTICONVULSIVANTES
As observações iniciais do uso de
fenitoina para tratamento da neuralgia
trigeminal levaram a investigação pré
clinica e clinica na contribuição das
drogas antiepilépticas no controle da dor
Berfouignan M. Cures hereuses de
neurlgies essentielles pae le difenylhydantoinate de soude. Ver Laryngol Otol
Rhinol 1942;63: 34-41
Classificação farmacológica das drogas antiepilépticas
Mecanismos relevantes no tratamento da dor
Drogas
Bloqueio
Canao de Na+
Bloqueio
canal de Ca2+
supressão
glutamato
Benzodiazepinicos
Carbamazepina
Fenobarbital
Fenitoina
Primidona
Acido valproico
++
++
++
+
?
+
+
+
+
Gabapentina
Lamotrigina
Levetiracetam
Oxcarbazepina
Pregabalina
Topirmato
Vigabatrin
?
++
++
++
-
+
++
+
+
+
+
-
+
+
?
+
+
+
-
ANTIDEPRESSIVOS
Desde a metade do século passado,
observou-se a eficácia de drogas
antidepressivas, imipramina, em dor
neuropática e reumática – levaram a
investigação das drogas antidepressivas
para tratamento da dor.
avaliações mais rigorosas
demonstraram analgesia com drogas
antidepressivas em pacientes com dor
neuropática sem clinica de depressão
Exceto pelos opioides e antiinflamatórios
são as drogas mais prescritas para
tratamento da dor
Webb HE – Treatment of facial and head
pain associated with depression. Lancet
1962;1: 355-6
Kuipers RK Imipramine in treatment of
rheumatic patients. Acta Rheumatol
Scand 1962;8:45-51
ADT – Aminas 3ª Amitriptilina, Imipramina, Clomipramina,
Trimipramina, Doxepina
Aminas 2ª - nortriptiina, Protriptilina, Desipramina
Heterocíclicos – Maprotilina
Tetraciclicos – Mianserina
ISRS – Fluoxetina, Sertrlaina, Paroxetina, Fluvoxamina,
Citalopram, escitalopram, Tianeptina
ISRNS – Venlafaxina, Duloxetina, Milnaciprano
In. Recap. 5HT e antg, recep 5HT-2 – nefazodona, Trazodona
Norad.e serotn, especificos – Mirtazapina
IN recap. Nor e dopamina – bupropiona
IN sel recap, Nor – Reboxetina
Melotonérgicos - Agomelatina
Uso em dor crônica
• Antidepressivos
• Anticonvulsivantes
Sdcr
Fibromialgia
Neuropatia diabética
Neuralgia pós herpética e herpes
Neurite traumática
Neuralgia do trigêmeo
Cefaleias crônicas
Dor central
Lombociatalgias, cervicalgias e dorsalgias
Dor fantasma
Sdcr
Fibromialgia
Neuropatia diabética
Neuralgia pós herpética e herpes
Neurite traumática
Neuralgia do trigêmeo
Cefaleias crônicas
Dor central
Lombociatalgias, cervicalgias e dorsalgias
Dor fantasma
Síndrome miofascial
Artrite reumatoide
Neuropatia por tumor
Dor pós operatória
Terapia Direcionada ao Mecanismo para Dor
Crônica
Opióides (oxicodona, tramadol)
Agonistas do μ-Receptor
IRNSs (duloxetina)
Serotonina/noradrenalina
ATCs (amitriptilina)
Serotonina/noradrenalina/dopamina
Bloqueio NaV+
Antagonistas α2 (pregabalina,
gabapentina)
Modulação do canal de Ca2+
Anti-convulsivantes mais antigos
(carbamazepina, lamotrigina)
Bloqueio de NaV+
Anestésicos locais (lidocaína)
Vanilóides (capsaicina)
Depleta os reservatórios de substância P
IRNS=Inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina; ATC=Antidepressivos tricíclicos.
1. Jensen et al. Diabetes Vasc Dis Res 2006;3(2):108-19. 2. Kroenke et al. Gen Hosp Psychiatry 2009;31(3):206-19.
PERCEPÇÃO
Córtex
MODULAÇÃO
Projeções
Tálamocorticais
Tálamo
TRANSMISSÃO
TRANSDUÇÃO
Trato
espinotalâmico
Aferentes
Primários
Estímulo
doloroso
Julius & Basbaum, 2001
Sensibilização periférica


 Limiar
 sensibilidade de nociceptores:





Recrutamento de nociceptores silentes
Reflexo axonal
canais iônicos e peptídeos na periferia


 potencial gerado
Alteração excitabilidade da membrana
NGF-TrkA
BDNF central
Modificação do fenótipo- hiperalgesia duradoura
Receptores elementares




Canais de sódio voltagem-dependente
Desencadeiam potenciais de ação neuronal
Canais de baixo limiar
Bloqueados por tetrodotoxina (TTXs)


Limiar baixo, inativação rápida – terminações aferentes
mielinizadas ou não
Fibras amielinizadas – TTXr –



limiar elevado, inativação lenta
Corrente aumentada por PG, BK, Histamina e 5HT
Síntese aumentada durante inflamação
Impulsos normais que
conduzem a dor
Percepção
da Dor
Lesão Tecidual
Modulação
rostrocaudal
Fibra nociceptiva aferente
Estímulo
caudorrostral
Firas Aβ
Aδ mecano-receptoras
A δ nociceptoras
Fibras C
Axônio aferente
Canais
de Ca++
Receptores
moduladores
Ca++
Membrana
pós-sinaptica
Limiar
POTENCIAL DE AÇÃO PÓS-SINÁPTICO
Sensibilização central






Alteração da resposta neuronal padrão
 campo receptivo neuronal
 potenciais de ação
 limiar nociceptivo
 despolarização de longa duração
Expressão gênica
Aferente primário
Potencial
de ação
ASTRÓCITO
SP
BDNF
TrkB
Glutamato
PKC
PKC
PKA
NK1
Internalização
Ac. araquidônico
Neurônio de segunda ordem
Plasticidade neuronal




 resposta fibras C
Mantida após cessado estímulo
campo receptivo somático
resposta de fibras de baixo limiar
Sensibilização central
Perda dos controles inibitórios
A perda de modulação rostrocaudal
causa dor exagerada devido ao
desbalanço entre sinais caudorrostrais e
rostrocaudais
Percepção de
dor exagerada
Estímulo
nociceptivo
Perda da
modulação
rostrocaudal
Estímulo
caudorrostral
Fibra nociceptiva aferente
Medula espinhal
Sensibilização Central
Logo após a lesão do nervo, o aumento na atividade
neuronal no corno posterior da medula espinal pode
induzir sensibilização central
Modulação
Lesão nervosa
rostrocaudal
Percepção
da Dor
Estímulo
caudorrostral
Fibra aferente nociceptiva
As descargas anormais induzem sensibilização central
Modulação
rostrocaudal
Estímulo tátil
Fibra tátil intacta
Percepção
da Dor
(alodínea)
Estímulo
caudorrostral
Dor neuropática
Lesão periférica
  aferências (peptídeos) →  inibição







 interneurônios inibitórios
 calcineurina
 neurotransmissores excitatórios
 TTXr e TTXs – focos excitabilidade espontânea
PKC pre-sináptica
 fluxo de cálcio em canais tipo N
Dor espontânea
Modificação neuronal no SNC
Terminação
de fibra C
GABA
Morte
Glycine
de
interneurônio
inibitório
Glutamato
P
NMDA
Interneurônio
inibitório
(-)
Substância P
AMPA
P
Ca++
(+)
Neurônio
do CPME
(+)
PKC
(+)
Na+
PGE2
COX-2
constitutiva
PGE2
Modificação neuronal no SNC
Formação de nova
sinapse de fibra A
Terminação
de fibra C
Morte de
interneurônio
inibitório
Glutamato
P
NMDA
P
AMPA
Substância P
AMPA
P
Ca++
(+)
Estabelecimento
de conexões
sinápticas
aberrantes
P
Neurônio
do CPME
(+)
PKC
(+)
Na+
PGE2
COX-2
indução
PGE2
Perda do
efeito inibitório
dos
interneurônios
Dor neuropática
Lesão central
 Atividade espontânea neurônios corno dorsal
 Alteração campos receptivos
  aferência
 controle inibitório
  GABA e opióides
  canais de cálcio
  excitabilidade corno dorsal
ASTRÓCITOS
TRANSMISSÃO DA INFORMAÇÃO SINÁPTICA
SECREÇÃO DE MOLÉCULAS SINAPTOGÊNICAS –
BDNF
MODULAÇÃO DA BHC
MEDIAÇÃO DO SISTEMA IMUNE
TRANSPORTE DE GLUTAMATO
MICROGLIA
FAGÓCITOS PORFISSIONAIS
CÉLULAS IMUNES RESIDENTES DO SNC
SNETINELAS DO SNC
LIMPEZA DE DEBRIS CELEUARES
SUPORTE TRÓFICO
NEUROGÊNESE
ATIVAÇÃO DA MICROGLIA EM ESTADOS DE DOR PERSISTENTE LEVA À
DIMINUIÇÃO DA DISPONIBILDADE DE SEROTONINA PELA MUDANÇA DA
VIA DA SEROTONINA PARA A VIA DA QUINORENINA A QUAL É ATIVADA POR
CITOCINAS PRÓINFLAMATÓRIAS
ATIVAÇÃO DA VIA QUINORENINA INFLUENCIA O SISTEMA
GLUTAMATÉRGICO E AFETA A TRANMISSÃO DOPAMINÉRGICA = DOR
Visão Geral das Vias Ascendentes e Descendentes da Dor 1
Ascendente
Descendente
Prosencéfalo Límbico
Córtex Somatosensorial
Córtex Somatosensorial
Tálamo
Fibras Corticobulbares
Trato
Espinotalâmico
Funículo Dorsolateral
Tronco Encefálico
Interneurônios
Sistema de
entrada
Discriminação
Sentimento - Emoção
Controle Central
Espinobulbar
Medula Espinhal
Fibra Nociceptiva
Aferente
1. Figura cortesia de Kenneth L. Casey, MD. 2008
2.National Pharmaceutical Council (NPC), Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations (JCAHO). Pain: Current
understanding of assessment, management, and treatments [monograph]. December 2001.
Resposta à dor

Formação reticular bulbar,mesencefálica,
amigdaliana, hipotálamo:


Reflexo autonômico, fuga, orientação motora,
medo
Parietal posterior, córtex sensitivo:

Percepção, aspectos cognitivos (natureza,
qualidade, intensidade da dor)
• Córtex cingular anterior:

Afetiva-motivacional (atenção, emoção e
experiência anterior)
FATOR
COGNITIVO
MUNDO SOCIAL
E CULTURAL
PERCEPÇÃO
DOLOROSA
PSICOLOGIA
Fator sensitivo
discriminativo
Fator afetivo e
motivacional
Estímulo
PSICOFISIOLOGIA
NEUROFISIOLOGIA
Reflexos
somáticas
e motoras
Reações
vegetativas
Sistema nociceptivo
MUNDO FÍSICO
Estímulo nociceptivo
Sintomas Concomitantes
Significativos
Meyer-Rosberg et al. Eur J Pain. 2001; 5: 379-389
COMPORTAMENTO DOLOROSO
SOFRIMENTO
DOR
NOCICEPÇÃO
DOR NOCICEPTIVA - deve-se seguir as recomendações da
escada analgésica da OMS, utilizando-se inicialmente os
analgésicos convencionais e, depois, se necessário, os opioides
fracos e os opioides fortes. Em qualquer etapa do tratamento
pode-se utilizar drogas adjuvantes.
DOR NEUROPÁTICA - a escada analgésica não se aplica, e as
drogas adjuvantes assumem o papel de protagonista. Isto inclui
as drogas antiepilépticas.
RECOMENDAÇÕES DE PRESCRIÇÃO PARA MEDICAMENTOS DE PRIMEIRA LINHA
Dworkin R H et al. Mati Clin Proc 2010; 85 (3 suppL): 53-14
MEDICAÇÃO
DOSE INICIAL
TITULAÇÃO
DOSE
MÁXIMA
DURAÇÃO DO
ESTUDO
Gabapentina
100-300 mg antes
de dormir
100- 300 mg 3x/dia a
cada 1 a sete dias
3600 mg
3-8 semanas + 2
semanas na dose
máxima
Pregabalina
50 mg 3x/dia ou
75 mg 2x/dia
para 300 mg/dia após 3 a
7 dias, depois 150 mg/dia
a cada 3-7 dias
600 mg
4 semanas
Duloxetina
30 mg 1x/dia
60 mg após 1 semana
60 mg
4 semanas
Venlafaxina
37,5 mg1x/dia
75 mg a cada semana
225 mg
4-6 semanas
TCAs
amitriptilina
nortriptilina
25 mg antes de
dormir
25 mg a cada 3-7 dias
150 mg/dia
6-8 semanas
com > semanas
na dose máx.
tolerada
Lidocaina
tópica
Max. 5%adesivos
por 12 h
Nenhuma necessária
Max 3
patches/diap
or 12-18 h
3 semanas
Ligantes 2-
SNRIs
Recomendação para tratamento da dor
neuropática periférica
1.
2.
3.
Guideline
1st line
2nd line
The European Federation
of Neurological Societies
(EFNS)
Pregabalina, gabapentina ,
TCAs, duloxetina,
venlafaxina ER,
lidocaina(tópica)
Tramadol, opioides,
capsaicina
The International
Association for the Study
of Pain (IASP)
Pregabalina, gabapentina,
TCAs, duloxetina,
venlafaxina, lidocaina
(tópica)
Analgésicos opioides,
tramadol
The Canadian Pain Society
(CPS)
Pregabalina, TCAs,
Gabapentina
SNRIs, lidocaina (tópica)
Attal N et.al Eur J Neurolol 2010: 17; 1113-18
Dworkin RH et al. Mayo Clin Proc 2010;85 (3 suppl)53-14
Moulin DE et. Al. Pain Res Manag 2007 12 13-25
Algoritmo do Tratamento da Dor Neuropática
Periférica
Dor neuropática periférica
Sim
Neuralgia pós-herpética e neuropatia focal
Não
Adesivo de lidocaína*
Contra-indicação de Antidepressivo Tricíclico
Não
Sim
Gabapentina / Pregabalina
Contra-indicação de Antidepressivo Tricíclico
Antidepressivos Duais
Sim
Não
Antidepressivos Duais
Gabapentina / Pregabalina
Tramadol, Oxicodona
*Demonstra-se um efeito de alívio da dor em pacientes com alodínea que tenham utilizado lidocaína tópica
Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, Jensen TS, Sindrup SH. Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal. Pain. 2005 Dec 5;118(3):289-305. Epub 2005 Oct 6. Review.
Pregabalina - Mecanismo de Ação
Estrutura do Modulador de
Voltagem Canal de Cálcio
2ª LINHA - LAMOTRIGINA
Ação: Prolonga a inativação dos canais de Na
voltagem dependentes, bloqueando as
respostas repetitivas dos neurônios .
Ec: diminui concentração de folatos,
agranulocitose, rash cutâneo
Ind: Parece ter menor eficácia em relação às
outras drogas para dores neuropáticas.
Polineuropatia axonal sensitivo dolorosa do
HIV, dor central pós AVC, lesões da medula
espinhal
Dose: 50-400 mg
Antidepressivos
AÇÃO:
Sistema inibitório descendente da dor , em vias noradrenérgicas,
serotoninérgicas
Inibem a transmissão nociceptiva entre o primeiro e o segundo
neurônios em nível medular
Aumentam a afinidade dos opioides a seus receptores
Esses efeitos ocorrem antes mesmo das duas semanas
necessárias para o início do efeito antidepressivo dessas
medicações
Vane LA. Manual de fármacos em anestesia. Rio de Janeiro:SBA,2006
Stoelting RK, Hillier SC. Pharmacology & physiology in anesthetic practice 4 ed. Baltimore: Lippincott Willians &
Wikins, 2006
Tricíclicos – os mais utilizados – amitriptilina e nortriptilina
Obs. – nortriptilina – é um metabólito da amitriptilina
Ambos aumentam a concentração de serotonina e noradrenalina
na fenda sináptica diminuindo a recaptação pré-sináptica desses
neurotransmissores.
São utilizados: em dor neuropática principalmente quando a
queixa é queimação
profilaxia da enxaqueca
Contraindicados em pacientes com glaucoma de ângulo estreito e
com arritmias cardíacas.
Dose: 25 -100 mg/dia
Antidepressivos duais –
Duloxetina – inibe a recaptação de serotonina e noradrenalina
de maneira igualitária
dose 30 -60 mg podendo chegar a 120 mg
Metabolismo hepático e excreção renal
Geralmente não aumenta o apetite nem causa sonolência,
raramente causa disfunção sexual
Venlaflaxina – inibe a recaptação se serotonina e noradrenalina –
70/30%.
Cápsulas de liberação prolongada de 37,5. 75 e 150 mg –
Em psiquiatria utilizado para TAG podem chegar a 225 mg
Efeitos Adversos dos Antidepressivos
Sistema
TCAs
SNRIs
Sistema digestivo
Constipação, boca seca,
retenção urinária
Constipação, diarreia, boca
seca, náusea, apetite
reduzido
CSN
Distúrbios cognitivos,
tontura, sonolência,
sedação
Tontura, sonolência
Cardiovascular
Hipotensão ortostática,
palpitações
Hipertensão
Outros
Visão embaçada, síncopes,
distúrbios ao andar,
sudorese
Enzima hepáticas elevadas,
glicemia elevada, sudorese
Attal N, Finnerup NB. Pain Clinical updates 2010; 18 (9): 1-8
Outras indicações dos anticonvulsivantes
NEURALGIA DO TRIGÊMEO – 1ª LINHA
DOR NEUROPÁTICA – 3ª LINHA
carbamazepina
Ação : bloqueia canais de sódio voltagem dependentes
em níveis pós sinápticos e pré sinápticos , reduzindo
ou inibindo a liberação de neurotransmissores, ppte
Glutamato
EC: diplopia, visão borrada, sonolência, cefaleia,
epigastralgia, reação cutânea e agranulocitose
Ind: Neuralgia do trigêmeo, neuropatia diabética,
diferentes tipos de dor neuropática em geral
Doses: 100 a 1600mg/dia
Oxcarbazepina
Ação : bloqueia canais de Na voltagem dependentes, com
isso, estabiliza as membranas neuronais hiperexcitadas,
inibindo o disparo neuronal repetitivo e diminui os impulsos
sinápticos
EC: espectro similar à CBZ, porém mais segura e mais
tolerada
Ind: Neuralgia do trigêmeo, neuropatia diabética, diferentes
tipos de dor neuropática em geral
Dose:300-2400mg/dia
Outras – hidantoina e lamotrigina
PROFILAXIA DAS ENXAQUECAS
Drogas Antiepilépticas / Neuromoduladoras no
Tratamento Profilático da Enxaqueca
Apenas divalproato / valproato e topiramato são
indicados para enxaqueca com e sem aura (nível A)
Gabapentina – dados conflitantes (Nível U)
Carbamazepina / oxcarbazepina – não recomendadas
Lamotrigina – Eficaz somente para a aura (interação
com divalproato!)
Estemalik, Tepper. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2013.
ANTIDEPRESSIVOS
AMITRIPTILINA/NORTRIPTILINA
TRAZODONA – também ação dual. Destaque no
tratamento da insônia e das disfunções sexuais. Dose
de 25 a 50 mg antes de dormir
MIRTAZAPINA – tetracíclico. Não inibe a recaptação de
serotonina e noradrenalina.
Aumenta a atividade noradrenérgica e serotoninérgica
central, além de ser antagonista alfa -1 adrenérgico
periférico e ter ação agonista em receptores de
histamina H1, causando sedação.
Dose de 7,5 mg a 45 mg.
questões