VII Simpósio Brasileiro de Melhoramento Animal São Carlos, SP, 10

2008
Integração da genética quantitativa e da genética molecular nos
programas de melhoramento genético de suínos
Paulo Sávio Lopes1, Simone Eliza Facioni Guimarães1 e
Paulo Luiz Souza Carneiro2
1
Professor do Departamento de Zootecnia, UFV, Viçosa, MG, CEP: 36571-000.
Email: [email protected], [email protected]. Bolsistas do CNPq.
2
Professor do Departamento de Ciências Biológicas, UESB, Jequié, BA, CEP: 45200-000.
Email: [email protected]. Bolsista de Pós-Doutorado do CNPq.
Introdução
No Brasil, as primeiras atividades de melhoramento genético de suínos iniciaram-se
no século passado. Em 1916, foi fundada em Barueri, São Paulo, a primeira fazenda, com o
objetivo de promover a seleção e o cruzamento do porco nacional Canastrão. Em 1956,
projetos que englobavam seleção e melhoramento de animais da raça Duroc-Jersey
começaram a ser desenvolvidos na Fazenda Experimental de Criação de Sertãozinho, em
São Paulo, e na Fazenda Experimental de Criação de Santa Mônica, no estado do Rio de
Janeiro. Em Sertãozinho, foram ainda conduzidos trabalhos de fixação de características
raciais e melhoramento de características produtivas da raça Piau. Outros trabalhos
semelhantes foram realizados na Fazenda Experimental de São Carlos, São Paulo, e
programas de seleção e melhoramento de suínos Nilo-Canastra ficaram sob
responsabilidade do Posto Experimental de Araçatuba, São Paulo. Na década de 50,
iniciaram-se as importações de raças como Berkshire, Tamworth e Wessex, ao mesmo
tempo em que foram feitas novas importações de Duroc Jersey e Polland China. Na década
de 60, houve importações de suínos das raças Duroc, Yorkshire e Hampshire dos Estados
Unidos e das raças Landrace e Large White da Europa, o que resultou na substituição de
suínos tipo banha por tipo carne. Nessa época, surgiram, então, os criadores especializados
reunidos na Associação Brasileira de Criadores de Suínos (ABCS) (Euclides Filho, 1999).
A partir da década de 70, com a importação de animais da Europa e da América do
Norte, foram construídas as Estações de Testes de Reprodutores Suínos (ETRS) pela
ABCS. O principal objetivo das ETRS era realizar o teste de desempenho dos suínos, que
consistia na avaliação das características ganho de peso diário e conversão alimentar
individual, dos 30 aos 100 kg, e espessura de toucinho, aos 100 kg de peso vivo, de
machos provindos das granjas de criadores de raça pura. Após o encerramento dos testes,
os melhores animais retornavam às granjas de origem ou eram comercializados pelos
criadores ou destinavam-se às Centrais de Inseminação Artificial da ABCS. O grande
problema era a pequena capacidade de teste dessas ETRS, o que resultava em pequena
intensidade de seleção e, conseqüentemente, em baixo ganho genético. Outro problema era
a questão sanitária, visto que se reuniam animais provenientes de diversas granjas em uma
mesma ETRS, os quais tinham diferentes status sanitário, o que colocava em dúvida a
qualidade sanitária dos animais ao final do teste (Catalan, 1986; Lopes et al., 1998; Lopes,
2004).
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A partir da década de 80, as ETRS tornaram-se obsoletas, e passou-se a dar mais
ênfase ao Teste de Granja (TG), que consistia na avaliação das características ganho de
peso diário, do nascimento aos 154 dias de idade, e espessura de toucinho, aos 154 dias de
idade, de machos e fêmeas, no próprio rebanho em que nasciam. Nessa mesma época,
grandes empresas, como Sadia e Seara, Cooperativas (Coopercentral) e Companhias de
Melhoramento (Agroceres PIC) passaram a dominar o mercado de comercialização de
reprodutores suínos, e os criadores independentes praticamente encerraram a atividade ou
passaram a ser produtores comerciais de suínos.
Com isso, diversas adaptações foram feitas aos testes ETRS e TG; alguns
programas de melhoramento passaram a adotar o teste ETRS original apenas para machos
e o TG para fêmeas; outros começaram a trabalhar com outras características, como, por
exemplo, idade para se atingir 100 kg de peso vivo; e alguns passaram a fazer o ETRS
apenas nas linhagens paternas (linhas macho). As próprias idades e pesos, para os testes
ETRS e TG, ficaram bastante flexíveis, ou seja, para o ETRS, o início passou a ser dos 20
aos 25 ou dos 25 aos 30 kg e o final, dos 85 aos 90 ou dos 90 aos 100 kg; para o TG, o
final passou a ser dos 147 aos 154 ou dos 140 aos 150 dias de idade.
Dados os avanços genéticos obtidos nessas características, nas duas primeiras
décadas, outras características passaram a ser consideradas nos programas de
melhoramento. Em alguns desses programas, passou-se a acompanhar o abate dos animais
e medir características de carcaça e, conseqüentemente, utilizá-las no processo de seleção,
mediante o desenvolvimento de linhas especializadas em rendimento de carne na carcaça.
Passou-se, ainda, a dar ênfase às características de leitegada, principalmente tamanho de
leitegada, abandonando o velho jargão de que não compensava fazer seleção com base
nessas características, em razão de suas baixas herdabilidades. Recentemente, as
características de qualidade da carne também têm sido utilizadas nos programas de
melhoramento genético, e a perspectiva é de que as características de resistência à doença
sejam também empregadas com o advento das técnicas moleculares.
Há cerca de quatro décadas, os suínos possuíam mais de 30 mm de espessura de
toucinho e levavam mais de 200 dias para atingir o peso de abate. Atualmente, as melhores
linhagens de suínos apresentam menos de 10 mm de espessura de toucinho e levam menos
de 130 dias para atingir o peso de abate, o que mostra a grande eficiência da genética
quantitativa no melhoramento genético animal. Mediante o uso das técnicas moleculares,
novos impulsos poderão ser dados aos programas de melhoramento genético de suínos,
visto que poderão ser melhor avaliadas as características de difícil mensuração, como
rendimento de carne magra, qualidade da carne e resistência a doenças; ou as limitadas
pelo sexo, como taxa de ovulação; ou as obtidas somente de animais adultos, como
tamanho de leitegada; ou, ainda, as que têm alto custo de mensuração, como consumo de
alimentos. Segundo Vissher et al. (2000), o benefício da seleção assistida por marcadores
estaria relacionado não só com o aumento da acurácia na predição dos valores genéticos,
mas também com o aumento da intensidade de seleção, em características limitadas pelo
sexo, e com a redução do intervalo de gerações, em características de carcaça.
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Genética quantitativa
A eficiência dos programas de melhoramento genético depende da acurácia com
que os indivíduos submetidos à seleção são avaliados. Para maximizar o progresso
genético, é importante a correta classificação dos indivíduos candidatos à seleção com base
no valor genético. Como os reais valores genéticos dos indivíduos não são conhecidos,
estes devem ser preditos mediante utilização metodologias adequadas e confiáveis.
Diversos métodos de avaliação genética de animais têm sido utilizados na escolha
dos melhores indivíduos. Hazel e Lush (1942), ao avaliarem três métodos empregados em
características múltiplas – o método de tandem, o dos níveis independentes de eliminação
e o índice de seleção, concluíram que o do índice, geralmente, nunca é inferior aos demais.
O método do índice de seleção, inicialmente desenvolvido por Smith (1936), para
plantas, e posteriormente por Hazel (1943), para animais, caracteriza-se por combinar
todas as características em apenas um número (índice) para cada animal.
O índice de seleção foi utilizado, por muitas décadas, na seleção de animais. No
entanto, com o desenvolvimento da metodologia de modelos mistos de Henderson (1963,
1973 e 1984), esta passou a ser usada na avaliação genética animal, principalmente nas
últimas décadas.
A metodologia de modelos mistos (MMM) é utilizada na obtenção da melhor
predição linear não-viesada (BLUP – Best Linear Unbiased Prediction) dos valores
genéticos dos animais. Consiste na obtenção dos valores genéticos preditos dos animais,
tomados como aleatórios, ajustando-se os dados, concomitantemente, aos efeitos fixos e ao
número desigual de informações nas subclasses. Um aspecto importante das equações de
modelo misto, de Henderson, é a possibilidade de utilização do modelo animal, em que a
equação que descreve uma observação contém um termo referente ao valor genético do
animal que a produziu (Henderson, 1984; Henderson e Quaas, 1976; Quaas e Pollak,
1980).
O modelo animal permite avaliar qualquer indivíduo, inclusive os que não possuem
observações, como nos casos dos que ainda não expressaram a característica, ou nos casos
em que a característica se expressa em apenas um dos sexos ou só pode ser mensurada
após o abate. Quando utilizado na avaliação de características múltiplas, o modelo animal
admite inclusão de informações incompletas e de diferentes fontes de variação, de efeitos
fixos para diferentes características (Henderson e Quaas, 1976; Kovac e Groeneveld, 1990;
Martins, 1994; Martins et al., 1997; Martins et al., 1998).
Na metodologia de modelos mistos, é possível, inclusive, utilizar dados
moleculares. A introdução de informações de marcadores moleculares na avaliação
genética é feita pela modificação das equações de modelos mistos, de Henderson
(Fernando e Grossman, 1989), ou pela utilização de marcadores moleculares na obtenção
da matriz de parentesco a ser usada nas avaliações genéticas (Villanueva et al., 2005;
Carneiro et al., 2006).
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Genética molecular
A genética molecular possibilita o conhecimento da atuação dos genes em
determinada característica quantitativa. Os avanços na área permitiram o desenvolvimento
de técnicas de análise, de equipamentos automatizados, de métodos estatísticos e da
bioinformática. Isso gerou grande expectativa de utilização desses conhecimentos no
auxílio à seleção de animais e plantas, o que, a princípio, revolucionaria a produção de
alimentos. De certa forma, isso não aconteceu, visto que as características de interesse
econômico na agropecuária são controladas por muitos genes de pequeno efeito, e ainda
têm grande influência do meio ambiente. Na expressão das características quantitativas,
existem poucos genes de grande efeito, os quais, em sua maioria, já devem ter sido fixados
por meio dos métodos tradicionais de seleção.
A primeira abordagem sobre genes, ou sobre grupos de genes, que poderiam ter
maior influência nas características quantitativas foi feita por Sax (1923), que demonstrou
a existência de ligação entre um QTL e um marcador de herança mendeliana em Phaseolus
vulgaris. Porém, os fundamentos da teoria do mapeamento de QTL foram entendidos a
partir do trabalho de Thoday (1961). Esse autor sugeriu que, se um ou mais genes
responsáveis por uma característica estiverem ligados a um marcador, os efeitos desses
genes poderiam ser indiretamente estudados com base nos genótipos do marcador. Os
primeiros marcadores utilizados foram os morfológicos e os protéicos. Estes, porém, eram
poucos polimórficos. A partir do desenvolvimento da biologia molecular, diferentes
técnicas foram desenvolvidas, o que permitiu a identificação de vários tipos de marcadores
altamente polimórficos, no nível de DNA, distribuídos ao longo de todo o genoma em
várias espécies, possibilitando que eles fossem associados a características quantitativas.
A partir do trabalho pioneiro de Fujii et al. (1991), que identificaram a mutação que
causa a síndrome do estresse suíno (PSS) no gene que codifica o receptor de rianodina ou
canal liberador de cálcio (Ryr-1 ou CRC1), grande número de genes que influenciam
características economicamente importantes tem sido mapeado. A identificação desses
genes, bem como seu uso na seleção, tem sido a grande expectativa de obtenção de
maiores ganhos genéticos nos programas de melhoramento animal, especialmente em
características de baixa herdabilidade ou naquelas que podem ser medidas somente após o
abate dos indivíduos ou em apenas um dos sexos.
Nos últimos anos, tem sido acumulada grande quantidade de informações sobre
genes e marcadores genéticos em diversas espécies de animais domésticos. O primeiro
passo tem sido o desenvolvimento de mapas genéticos que contêm a localização de
marcadores ao longo dos cromossomos associados a genes que controlam características
quantitativas. Os marcadores são úteis para auxiliar os programas de seleção, processo
chamado de seleção assistida por marcadores.
Devido à importância econômica e ao interesse na fisiologia dos suínos, vários
esforços foram despendidos a partir dos anos 90, para se conhecer o genoma dos suínos.
De acordo com Rothschild (2003), a primeira iniciativa foi o desenvolvimento do projeto
de mapeamento genômico europeu PiGMap, financiado pela Comunidade Econômica
Européia. O PigMap envolve 18 laboratórios europeus e sete laboratórios nos EUA, no
Japão e na Austrália. Nos Estados Unidos, o USDA lançou duas iniciativas; a primeira é
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que o USDA-ARS iniciou um grande projeto de mapeamento genômico no Clay Center,
em Nebraska; a segunda é o projeto desenvolvido pelo USDA-CSREES e denominado
“National Animal Genome Research Program”, dedicado a facilitar a colaboração em
projetos de mapeamento em diversas espécies, incluindo suínos. No Brasil, a equipe do
Departamento de Zootecnia da Universidade Federal de Viçosa, ao produzir uma
população segregante de suínos, utilizou como animais parentais, fêmeas de linhagem
comercial (Landrace x Large White x Pietrain) e machos da raça naturalizada brasileira
Piau. A partir desses cruzamentos, formaram-se as gerações F1 e F2; dos F2 nascidos,
cerca de 620 foram submetidos às avaliações fenotípicas pré e pós-abate, com vistas na
obtenção de características de desempenho, de carcaça e de qualidade de carne (Lopes et
al., 2002).
As duas principais abordagens que têm sido usadas para localizar genes que afetam
características quantitativas em suínos são a varredura genômica e o gene candidato
(Rothschild e Plastow, 1999). Na abordagem de varredura do genoma para detecção de
QTL usam-se marcadores genéticos anônimos, disseminados ao acaso no genoma
(Paterson, 1998). No estudo dos genes candidatos utiliza-se conhecimento de espécies nas
quais há muitas informações genômicas (humanos e camundongos, por exemplo), efeitos
de mutações em outras espécies e, ou, conhecimento da base fisiológica das características
(Rothschild e Soller, 1999).
Segundo Guimarães e Lopes (2000) e Guimarães et al. (2001), nos projetos de
mapeamento genômico de suínos tem sido utilizado cruzamento entre raças comerciais e
raças nativas ou selvagens. Um dos delineamentos mais utilizados em suínos é o F2, que
consiste no cruzamento de duas linhagens ou raças parentais geneticamente divergentes, no
qual se espera que grande parte dos alelos esteja fixada ou próxima à fixação. Desse
cruzamento é obtida a geração F1, da qual se obtêm indivíduos altamente heterozigotos e,
por meio do intercruzamento de indivíduos F1, obtém-se a geração F2. Uma desvantagem
na utilização do cruzamento divergente é que os QTLs encontrados podem não ser
responsáveis por variações genéticas na população comercial. Nesse caso, a seleção
assistida por marcadores (MAS) não teria aplicação direta, a não ser que os QTLs da
população selvagem fossem transferidos para a população comercial (Lopes, 2004).
Locos de características quantitativas – QTL
Graças aos esforços da comunidade científica, vários QTLs têm sido descritos no
genoma suíno. Informações sobre publicações relativas a QTL em suínos podem ser
encontradas na página (http://www.animalgenoma.org/QTLdb/pig.html), na qual se pode
localizar/pesquisar por cromossomo, característica ou palavra-chave. Rothschild et al.
(2007) sumarizaram algumas informações nas quais se pode observar o aumento no
número de artigos publicados por ano, que passou de 1 com 5 QTLs descritos, em 1994,
para 12 com 262, em 2006.
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Em animais, o primeiro estudo feito para determinar QTLs que controlam diferenças
entre raças geneticamente divergentes foi feito por Andersson et al. (1994), por cruzamento
entre fêmeas comerciais e porco selvagem europeu. Esses autores foram capazes de
detectar, no cromossomo 4, um QTL responsável por 20 % da variação fenotípica para
deposição de gordura abdominal e lombar e, no cromossomo 13, outro QTL responsável
pelo crescimento, que respondia por 12% da variação fenotípica.
Outros estudos reportam a identificação de QTL em suínos (Marklund et al., 1999;
Yu et al., 1999; Rohrer e Keele, 1998a; Rohrer e Keele, 1998b; De Koning et al., 1999;
Rattink et al., 2000; Perez-Enciso et al., 2000; Ovilo et al., 2000; Quintanilla et al., 2003;
King et al., 2003; Amills et al., 2005; Gonçalves et al., 2005; Van Wijk et al., 2006). A
maior parte destes estudos utilizou cruzamentos entre raças e focou características de
crescimento, carcaça e qualidade de carne.
Em trabalho desenvolvido no Departamento de Zootecnia da Universidade Federal
de Viçosa, cerca de 620 animais F2, obtidos do intercruzamento da geração F1, produzida
pelo cruzamento divergente entre dois machos da raça nativa brasileira Piau e 18 fêmeas
comerciais (Landrace x Large White x Pietrain), estão tendo seu genoma mapeado por
marcadores microssatélites.
Os primeiros resultados obtidos foram de mapeamento de QTL no cromossomo 6
suíno (SSC6), associados a diversas características de crescimento, carcaça e qualidade de
carne (Pires, 2003). Cerca de 620 animais F2 foram genotipados para 13 marcadores
microssatélites. Foram encontrados QTLs significativos associados a características de
desempenho (consumo de ração e peso aos 42 dias de idade), de carcaça e cortes
(comprimento de carcaça, espessura de bacon, peso de pernil limpo, peso de paleta, peso
de lombo e peso de filezinho), características de qualidade da carne (pH45, perda de peso
por gotejamento) e peso do rim (Pires et al., 2005; Pires et al., 2006; Pires et al., 2007).
No cromossomo 4 (SSC4), Silva (2005) encontrou QTLs para características de
desempenho (número de tetas e peso aos 21 dias), de carcaça e cortes (espessura de bacon,
peso de pernil limpo, peso de paleta limpa, peso de costela), de qualidade da carne
(gordura intramuscular e coloração da carne – índice de amarelo) e comprimento de
intestino, peso de coração e peso de pulmão (Silva et al., 2008).
Nos cromossomos 16, 17 e 18 (SSC16, SSC17 e SSC18), Paixão (2007) detectou 11
QTLs não descritos na literatura: número de tetas, índice de vermelho; perda por
cozimento, menor espessura de toucinho na região acima da última vértebra lombar na
linha dorso-lombar, espessura de bacon, peso do coração e do pulmão no SSC16; peso aos
63 dias de idade e peso aos 77 dias de idade no SSC 17; peso aos 21 dias e idade de abate
no SSC18. Quatro QTLs já descritos em outras populações foram também identificados,
como para peso aos 21 dias de idade no SSC16, espessura de toucinho medida
imediatamente após a última costela, a 6,5 cm da linha dorso-lombar no SSC17, espessura
de toucinho medida imediatamente após a última costela, a 6,5 cm da linha dorso-lombar e
perda total no SSC18.
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Um total de 8 QTLs foram detectados por Sousa (2008), em nível cromossômico,
para características de carcaça, desempenho, órgãos internos e cortes de carcaça nos
cromossomos cinco (SSC5), sete (SSC7) e oito (SSC8) de suínos.
Genes candidatos
Uma alternativa aos marcadores anônimos é o uso de genes candidatos. De acordo
com Rothschild e Soller (1997 e 1999), genes candidatos são genes seqüenciados de
função biológica conhecida e que estão envolvidos no desenvolvimento da característica,
podendo ser estruturais ou regulatórios. Há duas estratégias para o estudo dos genes
candidatos: a comparativa e a fisiológica. A comparativa leva em conta locos onde
polimorfismos são conhecidos por apresentarem efeito fenotípico em uma espécie e os
exploram como candidatos em outras espécies. A estratégia concentra-se em
polimorfismos nos genes com funções relacionadas diretamente com a característica de
interesse. Uma associação entre polimorfismos do gene candidato e a característica de
interesse é considerada evidência de que o gene está envolvido em seu controle genético.
As estratégias do gene candidato podem e devem ser combinadas com a informação
posicional, no que constitui o segundo estágio da varredura genômica. Nesse caso, a
varredura, pelo uso de marcadores anônimos, indica a posição de um loco no genoma, e as
estratégias de gene candidato são então utilizadas nos prováveis locos. Quando
combinados com a informação posicional, os genes candidatos são valiosos. A informação
posicional teria duas vantagens principais: 1) os limiares estatísticos usados nas varreduras
genômicas são mais altos; e 2) a probabilidade de ligação (gene – característica) aumenta
consideravelmente, uma vez que o número de candidatos é reduzido, pois se estuda apenas
uma região cromossômica ao invés de todo o genoma.
A estratégia de análise de genes candidatos vem sendo usada para investigar grande
variedade de características. De acordo com Rothschild (2003), associações estatísticas têm
sido demonstradas para genes candidados relacionados com tamanho de leitegada (ESR,
PRLR, RBP4), crescimento (MCR4), qualidade de carne (PRKAG3), resistência a doenças
(FUT1, SLA, NRAMP) e cor da pelagem (KIT, MCR1). Segundo esse mesmo autor, a
indústria suinícola usa ativamente a informação gerada pelos marcadores genômicos em
combinação com informações tradicionais de performance, com vistas em aumentar a
produção por meio da seleção assistida por marcadores. A análise de genes candidatos
posicionais vem sendo usada para elucidar QTLs descritos e, mais recentemente, para
identificar QTNs (Quantitative Trait Nucleotides) em genes como, por exemplo, o
PRKAG3, que afeta o pH da carne e a perda de líquido, e também no gene codificador da
Calpastatina, responsável pela maciez da carne.
Em trabalho desenvolvido pelo Laboratório de Biotecnologia Animal do
Departamento de Zootecnia da UFV (Carmo et al., 2005), com o gene MYF 5 (Fator
Miogênico 5), foram encontrados duas novas variantes alélicas na população F2. A
primeira foi denominada Deleção (D), que se caracterizava pela deleção TTT3420-3422 na
seqüência deste gene; e a segunda, Inserção (I), que era observada nos animais portadores
da inserção do trinucleotídeo ATG3326 e a deleção A3357. Após a caracterização desses
polimorfismos na geração parental de um cruzamento segregante de fêmeas comerciais x
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Machos Piau, fez-se a genotipagem de 359 animais F2 e associou-se os genótipos MYF 5 a
características de performance, carcaça e qualidade de carne. Diferenças significativas
foram observadas, respectivamente, entre animais normais (NN) e animais heterozigotos
NI, em perda de líquido por gotejamento (3,14 e 3,69%), perda por cozimento (32,26 e
33,21%) e perda total (34,16 e 34,97%). Como a variante D apresentou-se em baixo
número de animais, ela não foi analisada na geração F2. Os resultados obtidos neste
trabalho comprovam que outros genes estão envolvidos nas variações fenotípicas
observadas em características de qualidade de carne, além dos já descritos na literatura
especializada.
Em outro estudo com genes candidatos, investigou-se a associação entre
polimorfismos no gene da Leptina e características quantitativas em suínos produzidos
pelo cruzamento divergente entre machos da raça naturalizada brasileira Piau e matrizes
comerciais (Peixoto, 2004; Peixoto et al., 2006). Foram avaliadas características de
desempenho, carcaça, cortes de carcaça e qualidade da carne. Os polimorfismos detectados
por seqüenciamento nos animais parentais foram reconhecidos pelas enzimas Pvu II, Dde I,
Bam HI, Fok I e Hinf I, respectivamente nas posições do gene 798, 828, 2411, 3266 e 3469
pb. O polimorfismo C798T apresentou associações com as características número total de
tetas, número de tetas esquerdas, espessura de toucinho UL, comprimento de intestino e
peso total de carré; o C828T, com peso da banda direita e banda esquerda, peso da copa
limpa, peso total de paleta e peso de bacon; o T2411C, com espessura de toucinho P2,
peso de paleta limpa, peso de copa, peso do filezinho e peso do rim; o T3266G; com idade
ao abate, espessura de toucinho medida imediatamente após a última costela, a 6,5 cm da
linha dorso-lombar, espessura de toucinho imediatamente após a última costela, na linha
dorso-lombar, espessura de toucinho entre a última e a penúltima vértebra lombar, na linha
dorso-lombar, peso de costela, peso de copa limpa e peso de bacon; o T3469C, com peso
aos 21, 42, 63 e 77 dias de idade, peso ao abate, consumo de ração, ganho de peso médio
diário, conversão alimentar, comprimento de carcaça medido pelos métodos brasileiro e
americano, índice de vermelho e tonalidade da carne.
Em um terceiro estudo, que abrangia genes candidatos, o gene do hormônio de
crescimento suíno foi seqüenciado, e as trocas nucleotídicas foram investigadas na geração
segregante de suínos F2, e, posteriormente, associados os seus genótipos com características
quantitativas (Faria, 2004; Faria et al., 2007). Dos quatro polimorfismos estudados, somente a
troca G316A foi confirmada. Foram genotipados 402 animais e encontrados três genótipos
denominados GG, GA e AA, com freqüências de 56,72%, 40,05% e 3,23%,
respectivamente. O polimorfismo G316A foi associado a número de tetas direitas, peso do
coração, peso do pulmão, comprimento de carcaça, medido pelo Método Brasileiro de
Classificação de Carcaça, peso total da paleta, peso da papada, pH 24 horas após o abate e
perda de água por gotejamento. Houve efeito de substituição alélica significativo sobre as
características peso do coração, peso da papada e pH 24 horas após o abate. Houve efeito de
dominância significativo sobre número de tetas direitas, comprimento de carcaça, pelo
Método Brasileiro de Classificação de Carcaça, peso total da paleta, peso do coração e pH 24
horas após o abate. Neste trabalho, encontrou-se o genótipo heterozigoto tanto em animais
da raça nativa Piau quanto em fêmeas comerciais, mas o genótipo GG, encontrado nas
fêmeas comerciais da geração parental e também nos animais F2, teve as melhores médias
para as principais características quantitativas de interesse econômico.
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Polimorfismos de seqüência única – SNP
À medida que a seqüência nucleotídica do genoma humano foi sendo desvendada,
uma constatação evidente foi o grande número de variações de ponto encontradas na
comparação de segmentos correspondentes do genoma. Antes mesmo de o primeiro
rascunho da seqüência completa ser divulgado, grande parcela da comunidade científica já
voltava atenção para essas pequenas e abundantes variações dispersas por todo o código
genético. As variações que ocorrem com maior freqüência são denominadas polimorfismos
de nucleotídeos únicos ou SNP (Single Nucleotide Polymorphisms) e correspondem a
posições onde existe uma única substituição de base na seqüência. Para que tal posição seja
considerada como um SNP, admite-se que o alelo menos freqüente tenha abundância
acima de 1%. A princípio, os SNP podem ser polimorfismos bi-, tri- ou tetralélicos,
entretanto, na prática são, em geral, bialélicos (Brookes, 1999; Guimarães e Costa, 2002;
Ninov, 2007).
As substituições mais freqüentes que ocorrem no DNA são as que envolvem trocas
entre duas purinas (A/G ou G/A) ou duas pirimidinas (C/T ou T/C) e são denominadas
transições. As transversões são substituições de uma purina por uma pirimidina ou viceversa. Essas alterações, algumas vezes, têm origem em erros de incorporação de bases
durante a replicação do DNA. Alguns autores consideram inserções e deleções de pares de
base como SNP, embora ocorram por um mecanismo diferente (Vignal et al., 2002; Ninov,
2007).
As variações genéticas ocorrem em duas classes: inserções ou deleções nas
seqüências de DNA ou mudanças na seqüência de nucleotídeos (freqüentemente afetam as
bases individualmente). SNPs são muito mais freqüentes que inserções ou deleções e
ocorrem, com grande freqüência, em ambas as regiões codificadoras (exons) ou nãocodificadoras (introns) do genoma (Williams, 2005). Em regiões codificadoras, quando
resultam em substituição de aminoácido na seqüência protéica, são denominados nãosinônimos, podendo a substituição ser conservativa ou não-conservativa em função das
características dos aminoácidos envolvidos na troca. Nesses casos, podem haver
modificações estruturais e funcionais na proteína. Embora SNPs sinônimos não alterem a
seqüência protéica, eles podem modificar a estrutura e a estabilidade do RNA mensageiro
e, conseqüentemente, afetar a quantidade de proteína produzida. Além disso, SNPs podem
promover splicing alternativo, alterações no padrão de expressão de genes (como
alterações em seqüências de promotores), geração ou supressão de códons de terminação
ou poliadenilação na molécula de RNA mensageiro e alteração nos códons de iniciação de
tradução (Guimarães e Costa, 2002).
O estudo de SNP envolve duas fases: a identificação do SNP e a genotipagem. Na
genotipagem podem ser utilizadas diversas metodologias, que são escolhidas de acordo
com sua precisão, agilidade e custo. Métodos robustos de genotipagem podem ser citados,
como chips de DNA ou microarranjos, cromatografia líquida de alta pressão desnaturante
(DHPLC), espectrofotometria de massa, PCR em tempo real e seqüenciamento de uma
única base. Entretanto, em análises de menor escala, métodos como seqüenciamento e
digestão por enzimas de restrição (RFLP) são rotineiramente empregados (Vignal et al.,
2002; Ninov, 2007).
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Uma das vantagens do uso dos marcadores SNPs é que eles podem ser detectados
por outros métodos além de eletroforese, que é considerado lento e difícil de automatizar.
A descoberta de milhares de SNPs no projeto de seqüenciamento do genoma humano, por
exemplo, via sistemas automatizados (fluorescência ou espectrofotometria de massa), tem
sido utilizadas nas genotipagens. Assim, é agora possível, de forma rápida, genotipar
centenas a milhares de indivíduos para vários milhares de marcadores SNPs, em poucas
horas (Williams, 2005).
Em razão do grande volume de dados gerados, a bioinformática tem papel
preponderante nas análises desses dados. Por meio do uso de modernas técnicas
computacionais e análises estatísticas apropriadas, tem sido possível analisar o grande
volume de dados de seqüências de DNA gerados. Além disso, os recursos da
bioinformática também têm sido úteis na construção e manutenção de bancos de dados que
podem ser acessados pela Internet e que atuam, como sedes de referência, na deposição de
SNP (Guimarães e Costa, 2002). O maior banco de dados público de polimorfismos é
mantido pelo National Center for Biotechnology (NCBI), o dbSNP
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP)(Ninov, 2007).
Integração genética quantitativa x genética molecular
Metodologia de modelos mistos
Considerando o seguinte modelo animal para análise de características múltiplas:
y = Xβ + Zu + e ,
em que y é vetor de observações dos animais; X , matriz de incidência de efeitos
fixos; β , vetor de efeitos fixos; Z , matriz de incidência dos valores genéticos dos
animais; u , vetor de dos valores genéticos dos animais; e , vetor de erros aleatórios;
por
o sistema de equações de modelos mistos de Henderson (1963, 1973 e 1984) é dado
X ' R −1 X
Z' R −1 X
X ' R −1 Z
Z ' R −1 Z + G −1
β 0 = X ' R −1 y ,
−1
û
Z' R y
em que R = I ⊗ R0 , sendo I , matriz identidade; R0 , matriz de variâncias e
covariâncias residuais entre as características; G = A ⊗ G0 , sendo A , matriz dos
numeradores dos coeficientes de parentesco, de Wright (Henderson, 1976 e Quaas, 1976);
G0 , matriz de variâncias e covariâncias genéticas aditivas entre as características.
2008
As informações de marcadores moleculares podem ser incluídas nas equações de
modelos mistos, de Henderson, para obtenção dos valores genéticos preditos dos animais
para fins de seleção. Para tal, são necessárias algumas modificações nessas equações, as
quais serão mostradas a seguir.
Genes candidatos
Em termos práticos, a seleção dos indivíduos para genes candidatos é usualmente
feita diretamente pela escolha do genótipo desejável e, ou, pela eliminação do genótipo
indesejável. Entretanto, quando o número de genes candidatos for grande ou quando não se
deseja eliminar totalmente determinado alelo de uma população, o efeito do gene candidato
pode ser incluído nas equações de modelos mistos, de Henderson.
As informações de genes candidatos podem ser incluídas, como efeitos fixos, nos
modelos de avaliação genética animal, da seguinte forma:
y = Xβ + Pg + Zu + e ,
em que y é vetor de observações dos animais; X , matriz de incidência de efeitos
fixos;
β , vetor de efeitos fixos; P , matriz de incidência de probabilidades genotípicas
(probabilidade de dado animal pertencer a determinada classe genotípica); g , vetor de
efeitos fixos de genótipos dos genes candidatos; e demais termos definidos anteriormente.
A probabilidade de determinado genótipo nos indivíduos genotipados é igual a 1.
Nos indivíduos não-genotipados, podem ser utilizados dados de pedigree associados à
genotipagem de parentes.
Nesse caso, o sistema de equações de modelos mistos é dado por
X *' R −1 X *
Z' R −1 X *
β *0 = X *' R −1 y ,
−1
X *' R −1 Z
Z ' R −1 Z + G −1
em que X * = [ X
û
[
P ] ; β *0 ' = β *0
Z' R y
]
ĝ .
Observa-se que a matriz X* é formada pela junção das matrizes X e P. Nesse caso,
o valor genético predito do indivíduo é obtido pela correção dos dados para os efeitos dos
genótipos dos genes candidatos incluídos na análise, além dos efeitos fixos e covariáveis
usuais.
2008
Locos de características quantitativas – QTL
Fernando e Grossman (1989) desenvolveram um método para predição dos valores
genéticos dos indivíduos candidatos à seleção com inclusão de locos de características
quantitativas (QTL). Esse método é apropriado para qualquer estrutura de dados
populacionais, sendo o QTL incluído, como efeito aleatório, nas equações de modelos
mistos, de Henderson.
A análise de QTL é realizada a partir do seguinte modelo animal de efeito aditivo
de um indivíduo,
yij = µ + f i + a j + eij ,
em que y ij é valor da característica observada no animal;
µ , constante inerente a
todas as observações; f i , efeito fixo i; a j , efeito do valor genético do animal j; eij , erro
aleatório associado a cada observação.
Segundo Fernando e Grossman (1989), o valor genético a j pode ser reescrito por
a j = v mj + v jp + u j ,
m
p
em que v j e v j são, respectivamente, efeitos aditivos dos alelos maternos e
paternos no QTL (QTL ligado a um marcador), e u j , efeito aditivo dos genes
remanescentes (efeito poligênico).
por
Em notação matricial, os valores genéticos dos animais podem ser representados
a = Kν + u ,
em que a é vetor de valores genéticos aditivos dos animais; K , matriz de
incidência dos efeitos gaméticos do QTL (nx2n, sendo n o número de observações e m, o
número de alelos do marcador); v , vetor de efeitos gaméticos do QTL; u , vetor de
efeitos aditivos dos genes remanescentes (efeito poligênico ).
Assim, o seguinte modelo linear misto pode ser usado para descrever as
observações das características nos animais:
y = Xβ + Wν + Zu + e ,
2008
em que
anteriormente.
β é o vetor de efeitos fixos; W = ZK ; e demais termos definidos
O sistema de equações de modelos mistos é dado por
X ' R −1 X
W ' R −1 X
Z ' R −1 X
X ' R −1W
W ' R −1W + Gv−1
Z' R −1W
em que Gv =
k
X ' R −1 Z
β0
X ' R −1 y
W ' R −1 Z
v̂ = W ' R −1 y ,
Z' R −1 y
Z' R −1 Z + Gu−1 û
σ v2 = matriz de (co)variância gamética para os alelos dos QTLs
(Pita, 2003), sendo
k
, matriz de probabilidade dos alelos serem idênticos por
descendência (IBD); σ = pqα , variância genética aditiva dos QTLs (Falconer e
Mackay, 1996; Pita, 2003).
2
v
2
Essas equações de modelos mistos fornecem soluções para os efeitos fixos ( β ),
0
para os efeitos dos QTLs ( v̂ ) e para os efeitos poligênicos ( û ). Para fins de seleção dos
animais, Dekkers (2004) recomenda três possíveis critérios:
1) Seleção pelo escore molecular, na qual se usa apenas v̂ ;
2) Seleção em Tandem, pelo uso do escore molecular ( v̂ ) seguido do escore
poligênico ( û );
3) Seleção por um índice no qual se usam os dois escores.
Polimorfismos de seqüência única – SNP
A seleção genômica ampla (Genome Wide Selection - GWS), ou simplesmente
seleção genômica (Genomic Selection - GS), foi proposta por Meuwissen et al. (2001). A
GS é definida como seleção simultânea para muitos marcadores (dezenas, centenas ou
milhares) que cobrem densamente o genoma inteiro, para que todos os genes estejam em
desequilíbrio de ligação com pelo menos alguns marcadores. A predição do valor genético
dos indivíduos é feita com um mapa denso de marcadores (haplótipos) em todo o genoma
e limitado número de registros fenotípicos.
As predições dos efeitos de haplótipos dos SNP podem ser obtidas pelas equações
de modelos mistos, de Henderson, utilizando o seguinte modelo:
y = µ1n +
i
X i g i + e,
2008
em que y é vetor de observações;
1n , vetor de uns;
i
µ , constante inerente a todas as observações;
, somatório de todos os i-ésimos intervalos; X i , matriz de
incidência dos haplótipos; g i , vetor de efeitos aleatórios de haplótipos no i-ésimo
intervalo (por exemplo, 1 cM); e , vetor de erros aleatórios.
Segundo Schaeffer (2006), animais podem ser genotipados para milhares de SNPs,
que são localizados aproximadamente a intervalos de 1 cM por todo genoma. Esse autor,
ao comparar a seleção genômica (GS) com o teste de progênie tradicional em bovinos de
leite no Canadá, verificou grande vantagem da GS em relação ao método tradicional.
Quando se utiliza a GS, o progresso genético pode ser duas vezes maior e os custos
reduzidos em até 92% em relação aos atuais valores.
Muir (2007), ao comparar a seleção genômica com o BLUP tradicional, verificou
grande vantagem na predição dos valores genéticos obtidos pela GS (GBV),
principalmente em características de baixa herdabilidade. Diversos outros trabalhos têm
ressaltado as potenciais vantagens da GS na avaliação genética animal (Solberg et al.,
2006; Goddard e Hayes, 2007; Kolbehdari et al., 2007; Long et al., 2007; Meuwissem,
2007; Legarra e Misztal, 2008).
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