HAV-HCV PRENTION AND NEW CONCEPTS

Hepatite E
Novos Paradigmas
R. PARANÁ
Universidade Federal da Bahia
HUPES-Hospital Universitário
Serviço de Gastro-Hepatologia
Hepatite Viral
Transmissão
Sexual/parenteral
oral
1965
feco-
não A, não B
B
A
D
1977
Grandes epidemias
Na Asia e Africa no
Século passado
Hoje é preocupação
Em todos os continentes
1972
Transmissão hidrica/oro-fecal
C
1990
F, G, TTV,outras
E
1991
-1980, HEV: 1983
Balayan et al., 1983. 20: 23-31.
-HEV: esferical, RNA/hélice positiva,
Inicialmente calicevirus
Genero „Hepevirus“ na familia dos„
-Hepeviridae“
Mushawar IK, J Med Virol 2008. 80: 646-58
HEV
Região conservada
 HEV genoma : 7.2 kb
660 aa
1693 aa
 HEV capsideo : 3 dominios, S, P1 & P2
114 aa
Yamashita PNAS 09 ; Guu PNAS 09 ; Li Plos Pathog 09
Hepeviridae
Genótipo 3
Mamíferos HEV
Hepevirus genero
4 genótipos
G1 & G2 : humanos apenas
G3 & G4 : humanos & animais
Aviário: HEV
Genero Distinto
3 Genótipo : não associado
Com casos em humanos
Only 1 serotipo
Genótipo 2
Genótipo 4
Genótipo 1
-5 Diferentes genotipos,
-Mas 1 sorotipo
Avian strains
Hepatitis E Genotypes
Pischke et al. Deutsches Ärzteblatt 2014; in press
Virus da Hepatite E (HEV)
Virus RNA sem envelope,RNA cadeia simple, polaridade +
Transmissão fecal-oral.
G1
G2
Teo, CG. Hepatite E.
Cap 3. Libro Amarillo p/
Viajeros Internacionales.
CDC. 2012.
G3
G4
Holla et al.
Sem Liv Dis 2013
Hepatite E
Transmissão
Hepatite E é de trnansmissão predominantemente oro-fecal,
mas Genotipo 3 é uma Zoonose!
HEV já foi detectado em:
 suinos
Goens, Anim Health Res Rev 2004
 Cervo
Tei, Lancet 2003; Tomiyama, J Viral Hepatitis 2009




Javari
Kaci et al., Vet Microbiol 2008
Mongeese
Meng et al., J Viral Hepati 2009
Mariscos (surto num Navio de cruzeiro!) Said et al., Emerg Infect Dis 2009
Roedores/Ratos
Easterbrook et al., Epidemiol Infect 2007
Transmitido de suino para veterinário numa cirurgia
HEV RNA tem sido detectado em carne de suino comercializada!
A prevalencia de sorologia positiva para HEV . Em individuos que têm contato com criação de porcos!
Demostração filogenética de transmissão do HEV por ingestão de carne de suino
Riveiro-Barciela, …, Buti et al. J Clin Gastroenterol 2014
Ingestão de carne de caça
Cirurgia em Suinos
Ingestão de mariscos
Transmissão do HEV por Hemoderivados
- Incidencia annual de HEV em doadores de sangue na Alemanha
~0.35% year
Juhl et al., Transfusion 2013
- 17/45,145 HEV positivos entre doadores de sangue na Holanda
(~ um doador HEV-positivo/dia!)
Slot et al., Eurosurveillance 2013
Dissociação entre ALT e Viremia e viremia sorologia
Hepatite E
Epidemiologia
Casos de Hepatite E relatados na Alemanha
… e publicações de HEV listed no PubMed:
HEV em todos os continentes
casos
cases
Publicações
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
2001
2003
2005
2007
2009
2011
2013
Epidemias em campos de Refugiados na Asia e Oriente Médio
Frequencia de Hepatite de Causa
Indeterminada entre os Casos de hepatite
Aguda no Brasil.
Anti HEV IgG positivo
Inquerito Epidemiologico
populacional
Método
1200
2,4 %
?
Sorologia
Dot - Blot
143
17%
Sorologia
Dot-Blot
Parana et al, 1994, Am J Trop
Med
Hepatites Agudas de
Causa Não A-C
Paraná et al, Hepatology,1999
(Brasil)
3 casos HEV
Apenas UM aotoctone
Hepatite E Aguda na Argentina
J González; A Alonso; H Fainboim; M Ramonet; M Ciocca;T Schroder;
C Velazco;N Mendéz; N Marchesini; E Carchio; M Esposto.
Estudo multicéntrico:INM,HM,HP,HG,HÑSJ.
N: 104
Idade: 6m-65 a
Lugar de residencia: Bs As.
Sem Alcool ou drogas. Sorologia( IgM+G) anti HEV (Abbott)
Pacientes
sem FHA
Pediátricos (59%) 03/58 (5.2%)
com FHA
TOTAL
00/03 (0.0%)
03/61 (4.9%)
Adultos (41%)
05/35 (14.3%) 03/08 (37.5%) 08/43 (18.6%)
TOTAL
08/93 (8.6%)
03/11 (27.3%)
11/104 (10.6%)
IASLD CANCUN MAYO 1994 . Hepatology (1994) 19:4:A121
Hepatite E na America Latina
 O HEV deve estar circulando em muitos países
 Na maioria dos casos são adquiridos no local
 Subgenotipos que infectam Humanos: 3a,3b,3i
 Em suinos , até o momento, 3i (Pergamino.BA, Sta Fe, Mza)
 Em crianças : Hepatite aguda autolimitada e HF (monoinfecção e asoc HAV)
 Em adultos: Hepatite aguda anictérica, ictérica autolimitada, graves,
aguda sobre crônica, manifestações extrahepáticas (Tireoidite) na
Argentina e Brasil
 Inqueritos Epidemiológicos mostram presença de HEV em diversos países
LATINO-AMERICANOS
Casos de Hepatite Aguda pelo HEV descritos em diversos países
Latino-Americanos
Hepatite Cronica E em trnsplantados de Rim – São Paulo/Brasil
Maioria dos Países sem Instrumentos para Diagnóstico
Hepatite E
Quadro Clinico
Espectro da infeccão aguda e crônica pelo HEV
Infecção x HEV sintomática:
Clínicamente reconhecido
Infecção x HEV sintomática:
dificil de reconhecer
atualmente
Subdiagnosticada
Ictericia
Infecção
Assintómatica
Síndromes
Clínicos
Fatores de
risco
HEV 3&4
Hepatitis Ictérica aguda
 Homens etilistas > 40 anos >
22 U de alcohol x semana
 Alta mortalidade en
enfermedades crônicas
hepáticas. (acute on chronic)
Infección crônica HEV
HEV 3 únivo demostrado
 Anictérica
 Receptores de trasplante
de órgão sólido
 Infeccção x HIV
 Neoplasia hematológica
Aguda em crônica
 Diagnóstico com sorologia e
HEV-RNA
Lesão neurológica
. síndrome de Guillain-Barré
?
HEV 3
 HEV é neuropatogénico
 Incidencia de lesões
neurológicas é incierta
HEV 3
Diversos
 Anictérica, enfermedade
similar a gripe
 Casos de glomerulonefrite
 Trombocitopenia
 Tireoidite Subaguda
-
Doença aguda autolimitada leve ou sintomática em adultos imunocompetentes
(mortalidade 0.4-4.0%)
Wedemeyer et al., Gastroenterology 2012; Kamar et al., Lancet 2012
-
HF mais frequente em pacientes com DPCF de Adaptado
outra etiologia
(ACLD)2011
de Dalton
Bhatia, et al. Hepatology 2008. 48: 1577-85
Hepatite E, HF e Gravidez
Gurley et al., Clin Infect Diseases 2014 (May 22nd)
HEV-Surto em Dhaka, Bangladesh
4751 casos suspeitos de Hepatite Aguda E
Mortalidade associada ao genero feminino
Mortalidade perinatal 2.7 x aumentada
Bose et al., J Hepatol 2011
Mutação no gen do receptor de progesterona:
-HF
- Mortalidade Materna e Fetal
Clínica da Hepatite E
Formas Atipícas
Formas graves : Hepatites Fulminantes
Adolescentes, adultos jovens +++ :
10 500 HEV : 5 % Hepatites Fulminantes
Thomas, Chmkhekihhtc 1998 (abstract)
Casos importados : 148 casos / 4 HF / 2 Mortes
·
Clin Inf Dis 1999
Transplante hepatico
Nicoluzzi, Am J Gastroenterol 2001
Clínica da Hepatite E
Gravidez
Gravida +++
* mortalidade 1o trim : 1.5 %
* mortalidade 2o trim : 8.5 %
* mortalidade 3o trim : 21 % (HF : 30 %)
Morte in utero : 25 %
Aborto, prematuridade : 60 %
·
Hussaini, J Viral Hepat 1997
Acharya, Hepatology 1996
Kumar, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001
Kumar, Int J Gynecol Obstet 2004
Hepatite E Aguda
HA
Assintomática
HA
sintomática
HF
Imunocompetente
Pacientes
Imunocomprometidos
Pacientes
> 50 %
+++
Icterícia (70 %)
astenia (40 %)
febre (27 %)
Artralgia/mialgia (21 %)
Grávida
Co-morbidade hepática
Atralgia e
mialgia (50 %)
não relatada
Hepatite Crônica E
Hepatite Crônica E
Em pacientes Imunocomprometidos
 Receptores de Transplante
Kamar NEJM 08 ; Gerolami NEJM 08 ;
Haagsma Liver Transpl 08
 Pacientes com Doença hematológica
Peron J Gastroenterol Hepatol 06 ;
Tamura Hepatol Res 07 ; Ollier Ann inter Med 09
 Infecção HIV com baixo CD4
Dalton NEJM 09; Colson J Clin Virol 09
Receptores de transplante de orgãos sólidos
 14 casos Hepatite E autoctones
 sintomas : fadiga, artralgia, myalgia (7/14)
 Marcadores virais no dignóstico:
 anti-HEV IgG (1/14)
 HEV RNA no soro (14/14)
 HEV RNA nas fezes (3/3)
 Genótipo 3f
Kamar NEJM 08
Chronic Hepatitis E in
Organ Transplant Recipients
Liver Transplantation
Haagsma et al., Liver Transplantation 2009
Pischke et al., Liver Transplantation 2010
Kamar et al., Gastroenterology 2011
Kidney Transplantation
Kamar et al., Gastroenterology 2011
Pas et al., Emerg Infect Diseases 2012
Moal et al., J Med Virol 2013
Heart Transplantation
Pischke et al., Am J Transplantation 2012
Koning et al., J Heart Lung Transplant 2013
Lung Transplantation
Riezbeos-Brilman et al. J Heart & Lung Transpl 2012
Pischke et al., Transpl Infectious Diseases 2014
Hepatite Crônica E em pacientes
transplantados de orgãos
 Prevalência de Infecção Crônica1-4%
 Cronicidade numa Infecção Aguda 40-80%
- provavelmente maior no trnsplante de fígado
 Progressão mais rápida da doença
- cirrose com 1-2 de infecção!
 HEV-RNA associa-se com elevação de ALT
- testar apenas pacientes com ALT elevada?
 HEV RNA > sorologia
Progressão rápida da fibrose
Aguda Hepatite
Hepatite Crônica
após 15 meses
Cirrose E
após 3 anos
Progressão da Fibrose Hepática
0.6  0.7 Metavir unidades/ano
Kamar Am J Transplant 08
Hepatite Crônica E
além do transplante?
 Pacientes HIV-positivos : 1 Caso relatado
Dalton et al., NEJM 2009
Varios estudos adicionais de coorte:
1774 HIV+ pessoas  7 HEV-RNA+ (0.4%)
 Casos de imunodeficiencia ou outro tipo de
imunodepressão
Grewal et al., Hepatology 2013
Höner zu Siederdissen, Hepatology 2014
Hepatite Crônica E
Situações Intrigantes
Pacientes com HAI têm elevada prevalencia de
anti - HEV
N=109
N=537
N=115
N=208
Pischke et al., PlosOne 2014
Hepatite E
• HEV em pacientes com Suspeita Diagnóstica de DILI
Darven et al. Gastroenterology 141:1665, 2011
318 pacientes suspeitos de (DILI)
50 (16%) tinham anti-HEV IgG
9 (3%) tinham anti-HEV IgM (4 com HEV RNA, genotipo 3)
mais frequent in ♂, media de idade de 67 anos
2 HIV positivos
HEV deve ser afastado na suspeita diagnóstica de DILI
Hepatite E - Histologio
CD8+ T –verde; CD4+ T-vermelho; FoxP3: azul
• sem característica HEV-especifica
•Diagnostico diferencial de HAI pode ser dificil
Wedemeyer et al., Seminars in Liver Disease 2013
Hepatite E
Diagnóstico
Clínica da Hepatite E
Formas típícas
Periodo de estado : Sintomas
IgG anti-HEV
ALT
IgM anti-HEV
Virus nas fezes
·
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Semanas após o contagio
10
11
12
13
Dois Kits diferentes para anti-HEV-IgG em
pacientes trnsplantados de fígado
228 pacientes pós-transplante de coração
seroprevalencia
Kit A
Kit B
6% positive
42% positive
Pischke et al. unpublished
Grandes Diferenças nas Sensibilidades de Diferentes
Testes anti-HEV IgG mas não nos testes IgM-A!
IgG teste
IgM teste
Rossi-Tamisier et al. J Clin Virol 2013
RNA
Diferenças na sensibilidade analíticas dos testes
IgM
Drobenius et al. Clin Infectious Dis 2010
Comparação de 5 testes HEV-RNA RT-PCR Assays
(Mokhtari et al., J Clin Virol Sept 2013)
5 testes
47 amostas ptes com Hepatite Aguda E
Detecção: 100%, 100%, 97%, 97% & 83%
Mokhtari et al., J Clin Virol 2013
Acute Hepatits E Diagnosis
Immunocompetent patients
Immunodeficient patients
Anti-HEV IgM detection
IgM No recent
infection
Anti-HEV IgM detection
IgM+
IgM +
IgM -
Recent infection
confirmation by
HEV- RNA tests
HEV- RNA
HEV- RNA -
No recent infection
Abravanel et al. Med Mal Infect 2013 (modified)
HEV- RNA +
Recent or active infection
Status determination
(clearence or persistent) by HEVRNA
Hepatite Crônica E
Tratamento
Redução dos imunossupressores
27 Pacientes com Hepatite aguda E
11 eliminaram HEV
Dentro de 6 meses
Hepatite Resolvida(41 %)
16 evoluiram para cronicidade
(> 6 meses)
Hepatite Crônica (59 %)
4 eliminaram HEV após a
redução da imunossupressão
15-24 meses após o diagnostico
Kamar Transplantation 10
Efeito antiviral do Peg-IFN
Peg IFN-α2a 135 µg/semana por 3 meses
7
Peg alpha-interferon
400
6
ALT (IU/L)
350
HEV RNA
5
300
4
250
ALT
200
3
150
2
AST
100
1
50
0
D1
D7
D14 D21
M1
M2
M3
M4
M5
M6
M7
Plasma HEV RNA (log c/ml)
450
0
Kamar Clin Infect Dis 10
Peg-IFN em Hemodialisados
Aguda HEV infecção
350
300
6
Peg- Interferon
250
5
200
4
HEV RNA
150
3
ALT
100
50
2
0
1
D1
D7 D14 D21 M1 M2
M3
M4
M5
HEV RNA
(log copias/mL)
ALT (units//L)
7
Haemodialise
M6 M9
-
-
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
HEV IgG
-
-
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-
-
-
-
-
-
HEV IgM
HEV RNA
fezes
Kamar NDT 10
Efeito antiviral da ribavirina
HEV RNA (log copies/mL)
8,00
8
6,00
6
4,00
4
2
2,00
Limite de detecção
0
0,00
Dia 0
Dia 7
Dia 15
Dia 21 mês 1
Em uso de ribavirina
mês 2
mês 3
mês 1
mês 2
mês 3
mês 6
Após terapia com Ribavirina
Kamar Gastroenterology 10
Acute Hepatite E Aguda Grave (Genotipo 1e):
Ribavirina é efetiva!
Ribavirina
Pischke et al. Liver International 2013
Efeitos da Iomunossupressão na replicação
Do HEV
Inibidores da Caclineurina estimulam e o
micofenolato inibe a replicação do HEV
Wang et al., Gastroenterology 2014 (June)
Rapamicina e Everolimus facilitam a replicação do HEV
Zhou et al., J of Hepatology 2014 (May 22)
Não há relato de hep E crônica em receptores de transplante
de coração que receberam micofenolato
Pischke et al., Am J Transplantation 2012
Tratamento do VHE*
Hepatite Aguda E
sim
Ribavirina
não
Ribavirina se:
Encefalopatia hepática
coagulopatia
manifestações extra-hep
ACLD
VR
Tx
Reduzir immunosup.
Hepatite Crônica E
HEV-RNA+
HIV
Doenças hematologicas
*Barciela-Riveiro et al. Ann Hepatol 6:861, 2013
Ribavirina
Rib./
PEG
Falha da Ribavirina no tratamento de Hepatite Crônica E
Gen 3 Debing et al., EASL 2014
Cumulative risk for Hepatis E
Cumulative Hazard
0.10
Placebo
0.05

HEV-Vaccination
2000 Soldaten in Nepal, Impfung: Monat
0,1,6, „Induction of anti-HEV-Abs in 100%
after the 3. vaccination“
Efficacy and safety of a recombinant hepatitis
E
vaccine in healthy adults: a large-scale,
randomised, double-blind placebo-controlld,
phase 3 trial
0.00
Cumulative incidence (x10-4)
4
3
2
1
Zhang et al. Lancet 2010
0
Placebo
Vaccine
HVE
Manifestações Extra-Hepáticas
HEV em sindrome de Guillain-Barre
van den Berg et al., Neurology 2014; 82: 491-497
•
•
•
•
201 SGB pacientes vs. 201 controles
Anti-HEV IgM 10 (5%) vs. 1 (0.5%)
4 pacientes HEV RNA-positivos
Sem detecção do HEV RNA- no LCR
105
Outras possíveis manifestações EH do HEV
Manifestações EH
Coorte de pacientes
Referencia
GN
crioglobulinemia
Receptor de orgão com
Hep Cronica E
Kamar et al.
Transplantation 2012
Sintomas Neurologicos Receptor de orgão com
incluindo a sindrome
Hep Cronica E
de Guillain-Barre
Paciente com doença
neurologica
Kamar et al. Emerg.Inf.
Dis. 2011
Van den Berg et al.
Neurology 2014
Meningite
Hepatite Aguda E
(imuno-competente
Despierres et al.
Emerg.Inf. Dis. 2011
Pancreatite
Hepatite Aguda E
(imuno-competente)
Deniel et al.
J. Clin. Virol 2007
Nefropatia
membradosa após
transplante de rim
Receptores de transplante
de Rim
Taton et a., Transpl
Infect Dise 2013
Conclusões
 HEV deve ser considerado no diagnóstico diferencial de hepatite
aguda e crônica
 Deve ser investigado em GB, neuropatia periferica, crioglobulinemia
sem casa aparente, DILI, HAI, e tireoidite como também em casos
de « acute on chronic » .
 IgM/HEV RNA
 Em transplantados deve ser investigado em pts com agressão
Hepatocelular
 HEV pode causar infecção crônica em 60 % of the casos em pacientes
imunosuprimidos e pode causar cirrose
Hepatitis E: Novos paradigmas
1. Hepatite E causa ~70.000 Mortes/ano!
2. HEV – sorologia dependente do Kit comercial.
3. Hepatite Crônica E é geralmente severa!
4. Tratamento da hepatiteE: Ribavirina funciona!
5. HEV causa doenças extra-hepaticas
Boa noite Paraná!
Quero parabenizá-lo pela forma inovadora, aberta e democrática como conduziu a nossa sociedade nesses dois anos. A
SBH ganhou uma roupagem diferente e rejuvenescida, abrangendo e dando voz aos que geograficamente ficam longe dos
grandes centros. Nesse novo tempo, podemos dizer que se abriu um diálogo direto entre seus membros, mudando o
conceito de inatingibilidade, pois não cabe mais a vaidade isolada.
O que antes parecia impossível, hoje acontece, como o debate realizado nos últimos dias pelos candidatos Flair e Parise,
que expuseram seus pensamentos e suas idéias com respeito ao crescimento e fortalecimento da sociedade.
Gostaria nessa oportunidade de agradecer-lhe pela gentileza de ter nos atendido quando precisávamos de ajuda, pois
como sabe, numa região de característica tão heterogênea nessa ponta entre três países, além dos problemas inerentes a
fronteira e de uma expressivo número de portadores de vírus, somos em poucos a atender toda a população.
Em 10 anos de ambulatório aos portadores de vírus B e C em Foz do Iguaçu, atenção estendida a outros doentes
hepáticos, por necessidade, percebe-se uma postura positiva por parte do governo, que agora já nos olha de forma
diferente, nos respeita e apóia. Esse olhar especial e o reconhecimento através de políticas públicas direcionadas se deve
obviamente ao esforço conjunto de todos os profissionais e à forma transparente, responsável e reivindicadora da SBH.
Por outro lado, sinto não ter podido participar mais ativamente de sua gestão, mas tenho certeza de sua compreensão com
relação ao deslocamento muitas vezes impossível para as reuniões.
Sempre estarei à disposição.
Abraço,
Ana Heloisa,