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Avaliação laboratorial do paciente com Anemia Hemolítica
Avaliação laboratorial do paciente com Anemia Hemolítica Maria Stella Figueiredo Disciplina de Hematologia e Hemoterapia UNIFESP ANEMIA HEMOLÍTICA Anemia Hemolítica • Aumento do índice de destruição dos glóbulos vermelhos • Habilidade da medula óssea de responder ao estímulo anêmico • Várias etiologias Eritropoese Estímulo: hipóxia ↓ GV ↓ O2 ↑ necessidade ↑ transporte de O2 ↓ O2 no sangue ↑ GV Liberação Epo ↑ eritropoese estímulo Epo MO Eritropoese MO SP Célula comprometida Stem cell BFU-E CFU-E Síntese de ribossomos Acúmulo de Hb eritroblastos Ejeção do núcleo eritrócitos Resposta à Anemia ⇩ Hemoglobina Hipoxemia Eritropoetina Altitude Tabagismo Hiperplasia Eritroblástica Produção de Hemácias Ausência de Resposta Reticulocitose Ausência de Reticulocitose Anemia Regenerativa Anemia Arregenerativa Classificação Etiológica • Comprometimento da produção – Células primitivas – Células diferenciadas • Sobrevida eritrocitária diminuida – Anormalidade extrínseca – Anormalidade intrínseca Classificação Morfológica Microcítica Normocítica Macrocítica Deficiência de síntese de Hb Produção insuficiente Redução da síntese de DNA • Def. de globina • Def. de Ferro Hemólise Perda Aguda de Sangue • Def. de Folato • Def. de vit. B12 Classificação Morfológica Normocítica Produção insuficiente Reticulócitos ⇧ Hemólise Perda Aguda de Sangue Reticulócitos ⇩ Anormalidades Intrínsecas HPN Hemoglobinopatias • Doença falciforme; C, D, G... • Hemoglobinas instáveis, metahemoglobinemia... Enzimopatias • Deficiência de G6PD, Piruvatoquinase... Doenças da Membrana • Esferocitose, Eliptocitose, Estomatocitose, Piropoiquilocitose Anormalidades extrínsecas Imunes • Autoimunes e Aloimunes Infecções • Malária, Bartonela Agentes mecânicos • Válvula, maratonista, CIVD, PTT, SHU Agentes físicos • Queimados, venenos Etiologias Congênitas Talassemias Hemoglobinopatias • Doença falciforme; C, D, G... • Hemoglobinas instáveis, metahemoglobinemia... Enzimopatias • Deficiência de G6PD, Piruvatoquinase... Doenças da Membrana • Esferocitose, Eliptocitose, Estomatocitose, Piropoiquilocitose Etiologias Adquiridas Imunes • Autoimunes e Aloimunes Célula-tronco hematopoetica • Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN) Microangiopáticas • Válvula, maratonista, CIVD, PTT, SHU 2as a infecções e drogas • Malária, venenos Hemólise Extravascular CO transferrina Fe pool de aa globina Hb bilirrubina fígado célula RE conjugação rim Fisiopatologia: Extravascular • Anormalidades físicas intracelulares reduzindo a deformabilidade do eritrócito ou alteração em sua membrana: – Anemias intrínsecas ao eritrócito; – Anemias imunomediadas. • Fagocitose pelos macrófagos do sistema retículo-endotelial; • Formação de esferócitos. http://emedicine.medscape.com/article/201066-overview#aw2aab6b2b5aa Esferócitos Hemácias revestidas por anticorpos ou complemento Macrófago do SRE HEMÓLISE EXTRAVASCULAR Defeito na membrana Hemólise Intravascular globina dímero da Hb tetrâmero da Hb haptoglobina metaHb hemopexina heme rim hepatócito Fe hemossiderina Hb meteHb bilirrubina metalbumina urobilinogênio fecal Fisiopatologia: Intravascular • Ruptura do eritrócito dentro do vaso: – – – – Anemias por trauma mecânico / Microangiopáticas; Anemias associadas a drogas e infecções; HPN: fixação de complemento; AHAI. • Liberação de hemoglobina livre no plasma; • Consumo de haptoglobina; • Formação de esquizócitos. http://emedicine.medscape.com/article/201066-overview#aw2aab6b2b5aa Consumo de haptoglobina Lúmen vascular Haptoglobina Dímeros de HB Macrófago do SRE CD163 Eritrócito Hemólise Oxidação HEMÓLISE INTRAVASCULAR Hemoglobinúria Hemossiderúria Rother et al: JAMA 293(13):1653; 2005 Ferro heme Hemopexina Degradação hepática Excesso de pigmento ⇧ Bilirrubina indireta ⇧ Urobirrubinogênio Manifestações Clínicas Aparecimento abrupto Agudo / agudização • Sintomas cardiovasculares • Mal estar febril agudo – – – – Dor abdominal ou lombar; Cefaléia; Vômitos; Febre. Aparecimento insidioso Crônico • Poucos sintomas cardiovasculares • Icterícia; • Manifestação em surtos; • Esplenomegalia; • Colelitíase; • Úlceras de membros inferiores. DIAGNÓSTICO LABORATORIAL Morfologia Eritrocitária normais ovalócitos crenadas em pêra equinócitos em lágrimas esferócitos “blister” em alvo em capacete em foice triangulares drepanócitos “pinchered” Hb C-C acantócitos Hb S-C fragmentadas estomatócitos “folded” Anemia Hemolítica Destruição excessiva Eritropoese acelerada • Aumento DHL • Reticulocitose • Hiperbilirrubinemia • Leucocitose • Diminuição haptoglobina • Plaquetose • Hemoglobinúria • MO: hiperplasia eritroide Reticulocitose • Dependente da gravidade da anemia e do tempo de maturação reticulocitária. • Contagem manual: – Variabilidade: no esfregaço, na coloração, poucas células analisadas, viés do observador… Williams Hematology, 17 ed, 2006 Reticulócitos • Contagem manual – Coloração supravital – Azul de cresil brilhante • Valores • Porcentagem: – 0,5 a 2,0 • Valor absoluto: – 30.000 – 110.000/mm3 – 3 x 1012/L – 11 x 1012/L Reticulócitos Reticulócitos GV GV 3,0 x 1012/L 3.000.000/mm3 1,3 x 1012/L 1.300.000/mm3 2% 60.000 26.000 5% 150.000 65.000 10 % 300.000 130.000 Reticulocitose Reticulócitos corrigidos: Índice de produção reticulocitária (IPR): Contagem reticulocitária x HB Reticulócito corrigido Tempo de maturação medular 15 “Desvio” Hematócrito % 45 35 25 15 3,5 45 = 1 2 2,5 1,5 Eritroblastos/Reticulócitos MO 1 35 = 2-3 1,5 3,0 HT = IPR 2,5 25 = 3-5 15 = 3-5 Reticulócitos no sangue Anemia com IPR < 2 = Arregenerativa Reticulocitose • Contagem por fluorescência: – 30-50.000 células; – Classificação dos reticulócitos em relação à sua imaturidade, a partir da quantidade de RNA • Índice de Reticulócitos Imaturos (IRF) Avalia resposta eritropoética medular: – Recuperação pós-TMO; – Recuperação pós-quimioterapia; – Diagnóstico e acompanhamento de anemias. Brugnara C. Int J Clin Lab Res.; 1998. Anemia Hemolítica Destruição excessiva Eritropoese acelerada • Aumento DHL • Reticulocitose • Hiperbilirrubinemia • Leucocitose • Diminuição haptoglobina • Plaquetose • Hemoglobinúria • MO: hiperplasia eritroide Classificação Clínico-Laboratorial Anemias hemolíticas Teste Reticulócitos DHL Bilirrubina indireta Haptoglobina Hemossiderinúria Todas Intravascular Extravascular ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑ ↑↑↑ ↑↑ ↑↑ ou N ↑↑ ↑↑ ou N ↓↓ ↓↓↓ ↓↓ ou ↓ Pres ou Aus Presente Ausente Tefferi A. Mayo Clin Proc.; 2003 Alterações Laboratoriais Anemia (Compensada?) Marcadores de destruição celular: LDH Sem definiçãoRedução de da Bilirrubina haptoglobina indireta etiologia! Aumento do catabolismo de hemoglobina: Aumento da captação de hemoglobina livre: Esforço regenerativo da medula: Reticulocitose Morfologia Eritrocitária normais ovalócitos crenadas em pêra equinócitos em lágrimas esferócitos “blister” em alvo em capacete em foice triangulares drepanócitos “pinchered” Hb C-C acantócitos Hb S-C fragmentadas estomatócitos “folded” Diagnóstico Laboratorial • Anemias Hereditárias – Dosagem de PK e G6PD – Eletroforese de Hemoglobina A2 S FA Diagnóstico Laboratorial – Dosagem de PK e G6PD % LISE • Anemias Hereditárias Diminuída Curva para a direita 100 80 – Eletroforese de Hemoglobina Paciente 60 Controle 40 20 – Curva de fragilidade osmótica 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 NaCl g/dl Morfologia Eritrocitária normais ovalócitos crenadas em pêra equinócitos em lágrimas esferócitos “blister” em alvo em capacete em foice triangulares drepanócitos “pinchered” Hb C-C acantócitos Hb S-C fragmentadas estomatócitos “folded” Avaliação do sangue periférico Esquizócitos Presentes Prótese valvar cardíaca Sim Não Rastrear CIVD AH 2ária Sim CIVD Não PTT? SHU? Modificado de Tefferi, A: Mayo Clin Proc. 2003 Diagnóstico Laboratorial • Anemias Adquiridas – CIVD – Clínica + Coagulograma – PTT /SHU – ADAMST 13 ⇩ – SHU atípica – ADAMST 13 N Avaliação do sangue periférico Esquizócitos Presentes Ausentes Prótese valvar cardíaca Teste de COOMBS Direto Sim Positivo Não AH 2ária valva AHAI Rastrear CIVD Sim CIVD Não PTT? SHU? Modificado de Tefferi, A: Mayo Clin Proc. 2003 AHAI • Teste da antiglobulina direto (TAD) Hemácias revestidas por anticorpos Reagente antiglobulina contendo anti-IgG e anticomplemento Aglutinação Packman CH: Blood Reviews 22:17; 2008 Teste de COOMBS Direto Positivo Negativo AHAI Teste de Fragilidade Osmóstica Positivo CD falso-negativo?? 2-5% Negativo Considerar G6PD falso-negativo durante crise Modificado de Tefferi, A: Mayo Clin Proc. 2003 Esferocitose Hereditária Rastrear hemoglobinas instáveis: desnaturação a quente, isopropanol Hb Köln, etc... Avaliação do sangue periférico Esquizócitos Presentes Ausentes Prótese valvar cardíaca Teste de COOMBS Direto Sim Positivo Não AH 2ária valva AHAI Rastrear CIVD Negativo Citometria HPN Sim Sim CIVD Não PTT? SHU? Modificado de Tefferi, A: Mayo Clin Proc. 2003 HPN HPN • Ensaio: detecção de proteínas ancoradas pela GPI; – Schubert et al: Br J Haematol. 1991;79:487-92. – Richards et al: Cytometry. 2000;42:223-33. – Hall & Rosse: Blood. 1996;87:5332-40. • Screening: pelo menos 2 GPI-APs, para excluir deficiência isolada de um único GPI-AP. – Yamashina et al: N Engl J Med. 1990;323:1184-89. – Daniels G.: Vox Sang. 1989;56:205-11. HPN Análise em eritrócitos M3 distribuição trimodal M2 M1 M3- HPN III ausência de expressão M2- HPN II M1- HPN I expressão normal HPN • População HPN Kelly et al., Ther Clin Risk Manag. 2009 Bidoia, 2004 HPN • População HPN Kelly et al., Ther Clin Risk Manag. 2009 Bidoia, 2004 HPN Análise em Granulócitos • HPN não altera sua vida média. – Roose WF: Blood 1971; 37:556-62. • Sua proporção reflete o tamanho do clone com mais exatidão. – Brubaker LH et al: Blood. 1977;50:657-62. • Não se altera com hemotransfusões. HPN indivíduo normal indivíduo com HPN Avaliação do sangue periférico Esquizócitos Presentes Ausentes Prótese valvar cardíaca Teste de COOMBS Direto Sim Positivo Não AH 2ária valva Negativo AHAI Rastrear CIVD Citometria HPN Sim Não Sim CIVD Não PTT? SHU? Donath-Landsteiner Modificado de Tefferi, A: Mayo Clin Proc. 2003 Positivo Negativo Wilson? Ceruloplasmina HPN HPF Conclusões • Anemias hemolíticas – Destruição eritrocitária + Resposta Medular • Diversas etiologias • Investigação – História + manifestações clínicas – Exames Laboratoriais • Gerais – Análise do esfregaço / reticulócitos • Específicos Referências Bibliográficas • Brugnara C. Use of reticulocyte cellular indices in the diagnosis and treatment of hematological disorders. Int J Clin Lab Res. 1998; 28:1-11. • Kelly R, et al. The pathophysiology of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and treatment with eculizumab. Ther Clin Risk Manag. 2009;5:911-21. • Packman CH. Hemolytic anemia due to warm autoantibodies. Blood Rev. 2008; 22:17-31. • Rother RP, et al. The clinical sequelae of intravascular hemolysis and extracellular plasma hemoglobin: a novel mechanism of human disease. JAMA. 2005; 293:1653-62. • Tefferi A. Anemia in adults: a contemporary approach to diagnosis. Mayo Clin Proc. 2003; 78:1274-80.
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