tratamento da osteoporose - UED-HAM

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TRATAMENTO DA OSTEOPOROSE
Helisane de Oliveira Lima, MR1 UED-HAM
Francisco Bandeira, MD, PhD, FACE
Coordenador
RECOMENDAÇÕES UNIVERSAIS PARA TODOS OS PACIENTES
Ingesta adequada de Ca e Vit. D
Exercícios regulares com sobrecarga de peso
Prevenção de quedas
Evitar tabagismo e consumo excessivo de álcool
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NOF, Clinician’s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis, 2010
INGESTA ADEQUADA DE CÁLCIO
Ingesta adequada de Ca ao longo da vida – necessária para o pico de
massa óssea e manutenção posterior da saúde óssea
Quando o fornecimento exógeno é inadequado, o tecido ósseo é
reabsorvido do esqueleto para manter os níveis séricos de Ca constantes
Mulheres > 50 anos – pelo menos 1.200mg/d de Ca elementar (incluindo
suplementos se necessário)
Consumos em excesso de 1.200 a 1.500mg/d além de ter benefício
limitado, podem aumentar o risco de cálculos renais e DCV
O aumento da ingesta do Ca na dieta é a abordagem de primeira linha
Suplementos - ingesta não suficiente pela dieta
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BANDEIRA, F et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009
INGESTA ADEQUADA DE CÁLCIO
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IOM Report on Calcium and Vitamin D Requirements, JCEM, Jan 2011
61.433 mulheres; 19 anos de seguimento
Ingestas de Ca < 700mg/dia foram associadas com aumento no risco
de Fx de quadril, Fx de qlq tipo e de osteoporose
No quintil mais alto de ingestão de Ca (> 1.137mg/d), a taxa de Fx de
quadril foi maior e aumentos na ingesta acima do 1º quintil (751mg/d)
não foram acompanhados de redução adicional na taxa de Fx
osteoporótica
A ênfase têm quer ser dada aos indivíduos com baixa ingestão e não
em aumentar a ingesta daqueles que já consomem qtd satisfatórias
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BMJ 2011;342:d 1473
Preparações de sais de cálcio e percentual de cálcio elementar
Formulação
Ca elementar (mg)
Carbonato de Ca
400
Fosfato de Ca
tribásico
380
Extrato ósseo
310
Cloreto de Ca
270
Citrato de Ca
210
Lactato de Ca
130
Gluconato de Ca
90
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INGESTA ADEQUADA DE VITAMINA D
Vitamina D3 ou colecalciferol
Aumenta a absorção intestinal e tubular renal do cálcio, mineralização do
osso novo, função muscular, equilíbrio e risco de queda
Fontes alimentares – leite fortificado (400 UI/L), cereais (40 a 50 UI/porção),
gemas de ovos, peixes de águas salgadas e fígado
Causas de deficiência - ↓ produção cutânea pela idade, ingesta
deficiente, síndrome de má-absorção intestinal, disfunção hepática grave,
drogas (fenitoína, fenobarbital), hipoparatiroidismo, IR
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Screening apenas nos indivíduos sob risco de deficiência (1/FORTE)
25(OH)D sérica – para avaliar o status de vit. D
Deficiência - < 20 ng/mL (50 mmol/L)
Insuficiência – 21-29 ng/mL (525-725 nmol/L)
Suficiência - > 30 ng/mL
Tratamento
Usar vitamina D2 ou D3 para tto e prevenção
50.000 UI 1x/sem por 8 semanas ou 6.000UI/dia para alcançar 25(OH)D > 30
ng/mL, seguido de manutenção com 1.500-2.000UI/dia
Obesos, Sd. Má absorção, e medicamentos que afetam a abs. De vit. D dose 2-3 x maior: 6.000-10.000 UI/dia para aumentar a 25(OH)D >30 ng/mL e
manutenção de 3.000-6.000 UI/dia
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JCEM, July 2011
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JCEM, July 2011
EXERCÍCIOS FÍSICOS
Ao longo da vida, em todas as idades
Recomendamos exercícios regulares com sobrecarga de peso (contra a
gravidade: caminhar, correr, subir escadas, Tai-Chi, dança, tênis)
Exercícios de fortalecimento muscular (musculação e outros exercícios de
resistência) para reduzir o risco de quedas e fraturas
pode aumentar modestamente a DMO
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PREVENÇÃO DE QUEDAS
90% das fraturas de quadril resultam de quedas
uso de calçados não escorregadios, medidas de segurança domiciliares
(banheiros com corrimões, manter luzes acesas a noite, escadas com corrimões e
iluminação, eliminação de entulhos no chão e de tapetes não fixos), uso de
protetores de quadril para pacientes com alto risco de fraturas ou fraturas prévias
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EVITAR TABAGISMO E CONSUMO EXCESSIVO DE ÁLCOOL
NOF recomenda fortemente um programa de cessação do tabagismo
Consumo moderado de álcool – não tem efeito negativo conhecido sobre
o osso e pode até estar associado à DMO ligeiramente aumentada e menor
risco de fraturas em mulheres pós-menopáusicas
Ingestão de 3 ou mais drinques/dia – prejudicial à saúde óssea, aumenta
risco de quedas
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QUEM DEVE SER TRATADO?
Mulheres na pós-menopausa e homens com 50 anos ou mais que
apresentem:
Fratura de quadril ou vertebral (clínica ou morfométrica)
Fatores de Risco - FRAX®
WHO
T-scoreTechinical
< -2,5 emReport,
CF ou coluna
2007 vertebral após avaliação adequada
para excluir causas secundárias
1. Idade
2.
Baixa
massa óssea (T-score entre -1,0 e -2,5 em CF ou coluna) e uma
Etnia
probabilidade
de Fx de quadril >3% em 10 anos (FRAX) ou uma
3. Uso de Glicocorticóide
probabilidade
desecundária
Fx relacionada
osteoporose
> 20% em 10 anos, com
4. Osteoporose
(ex. àartrite
reumatóide)
base no modelo de risco absoluto de fraturas proposto pela OMS
5. Hx pregressa de fratura
6. Hx familiar de fratura de quadril
7. DMO de CF
8. Tabagismo
9. Baixo IMC
10. Consumo de álcool 3 ou mais doses/dia
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QUEM DEVE SER TRATADO?
Decisão de tratar DXA + Fatores de Risco
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perda óssea nos 1ºs 5 anos de menopausa: 2-5% ao ano; a partir daí: 0,5-1% ao ano
THM - ↓ remodelação e conserva massa óssea por inibição dos osteoclastos
Aprovada pelo FDA apenas para prevenção da osteoporose, alívio dos sintomas
vasomotores e atrofia vulvovaginal associados à menopausa
WHI
- CEE + MPA – apesar de ↓ Fx de quadril (-34%) e outras Fx osteoporóticas (-23%),
implicou ↑ significativo no risco de CA de mama (+26%), AVC (+41%), DAC (+29%)
e TEV; interrompido precocemente
- CEE – ↑ de 39% no RR para AVC; também interrompido precocemente
HERS
- CEE + MPA em mulheres com DAC - não ↓ o risco de eventos coronarianos e ↑
fenômenos tromboembólicos
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Caso se opte pela THM, deve-se dar preferência ao estradiol ou 17ß-estradiol (em
vez de CCE), sobretudo às preparações em gel (Sandrena® gel, etc.) ou na forma de
adesivos
Duração não deve exceder 5 anos; menores doses eficazes
Mulheres não-histerectomizadas + PRG (progesterona natural micronizada ou
acetato de noretisterona) para prevenção de hiperplasia/CA de endométrio
Quando a indicação for somente prevenção da osteoporose, FDA recomenda
considerar primeiro outras formas de tratamento não-estrogênico
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BISFOSFONATOS
2 ácidos fosfônicos unidos por um C – estrutura que age como um ‘gancho ósseo’
que causa ávida ligação aos cristais de hidroxiapatita na superfície do osso
cadeia lateral R1 – afinidade de ligação com o osso
cadeia lateral R2 – potência anti-reabsortiva
biodisponibilidade oral muito baixa – devem ser ingeridos com estômago vazio
30-60 minutos após a tomada – apenas água pode ser ingerida
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Bisphosphonates for Osteoporosis. New England Journal of Medicine. 363 (21), 2010
BISFOSFONATOS – Mecanismo de Ação
1 – inibição do recrutamento de osteoclastos
2 – inibição da atividade osteoclástica
3 – apoptose dos osteoclastos
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Bisphosphonates for Osteoporosis. New England Journal of Medicine. 363 (21), 2010
BISFOSFONATOS
Alendronato (Fosamax®, Alendil®)
Aprovado pelo FDA para prevenção (5mg/dia e 35mg/semana- cp) e
Tratamento (10mg/dia cp, 70mg/sem cp ou líquido e 70mg/sem + 2.800 ou 5.600 UI
de Vitamina D3) da OPM
Preferência – 70mg/sem – eficácia similar e tolerabilidade igual à 10mg/d
- 35/sem x 5mg/d
Também aprovado para tto da osteoporose em homens e devido ao uso de GC
↓ FxV e de quadril em cerca de 50% em 3 anos em pct com FxV anterior
↓ FxV em 48% em 3 anos em pct sem FxV prévia
Descontinuação – gradual perda do efeito
ALN e ZLN – efeito anti-reabsortivo permanece por mais tempo
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BISFOSFONATOS
Risedronato (Actonel®)
Aprovado pelo FDA para prevenção e tratamento da OPM, aumento de massa
óssea em homens com osteoporose e prevenção e tratamento de osteoporose
associada ao uso de GC
5 mg/d cp; 35 mg/sem cp; 35mg/sem + 06 cp de 500mg de Carbonato de Ca;
75mg em 2 dias consecutivos a cada mês; 150mg/mês cp
↓FxV em cerca de 41-49% e não-vertebrais em 36% em 3 anos, com
significativa redução do risco ocorrendo após 1 ano de tratamento, em pct com
FxV prévia
2004, ALN (70mg/sem) x RIS (5mg/d) – 1.053 pct; ↓ marcadores de remodelação
óssea e incremento da DMO em todos os sítios > com ALN; tolerabilidade similar
Maioria dos estudos – tolerabilidade semelhante à do placebo
Pct intolerantes ao ALN podem se beneficiar com o RIS
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NOF Clinician’s Guide of Prevention and Treatment of Osteoporosis, 2010
BISFOSFONATOS
Ibandronato (Bonviva®)
Aprovado pelo FDA para tratamento da OPM (2,5mg/d cp; 150mg/mês cp;
3mg a cada 3 meses IV)
preparações orais também aprovadas para prevenção da doença
↓ FxV cerca de 50% em 3 anos
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BISFOSFONATOS
Zoledronato (Aclasta®)
Aprovado pelo FDA para prevenção e tratamento da OPM e da osteoporose
associada ao uso de GC por pelo menos 12 meses
5mg IV durante 15 min 1 vez/ano para tratamento e 1vez a cada 2 anos para
prevenção
Também indicado para prevenção de novas fraturas clínicas em pacientes que
tiveram recentemente uma fratura de quadril por trauma de baixo impacto
HORIZON, 2007 - ↓FxV em 70% (com redução significativa em 1 ano), Fx de
quadril em 41% e Fx não vertebrais em 25% em 3 anos
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BISFOSFONATOS
Efeitos Colaterais
GI - semelhantes para todos os BFN orais – disfagia, esofagite, úlcera gástrica
Osteonecrose de mandíbula (BFN IV ppte em pct com câncer) – risco
desconhecido, mas extremamente pequeno pelo menos até 5 anos
ZLD x placebo - > risco de FA (1,3% x 0,4%)
ZLN – verificar Cr sérica antes da infusão; 5mg em 100ml 1x/ano ou a cada 2
anos, IV, durante 15 minutos
- Reações febris – pré-tratamento com paracetamol 32% após 1ª dose; 7%
após 2ª dose; 3% após 3ª dose
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BISFOSFONATOS
A causa mais comum de falha terapêutica é a def. de vit. D
Causas de má-aderência
• Dor epigástrica ou muscular
• Ignorar/não acreditar no diagnóstico
• Não acreditar que corre risco de fraturar
• Ceticismo em relação à eficácia da medicação
• Medo de depenência ao tto de longo prazo
• Crença em ttos alternativos
• Custo da medicação
• Baixa percepção do benefício do tto
• Baixa habilidade em tomar a medicação como prescrita
• Incompatibilidade da prescrição com atividades diárias
• Necessidade de manter o controle sobre seu tto
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AH Warriner, J.R.Curtis. Adherence to Osteoporosis Treatments: Room for Improvment. Curr Opin Rheumatol. 2009 July
BISFOSFONATOS – QUAL A DURAÇÃO IDEAL DO TRATAMENTO?
A terapia a longo prazo com BFN (+ de 5 anos) parece não ↓ o risco de Fx tanto
quanto nos 1ºs anos
Pode levar a uma severa supressão do turn-over ósseo, resultando em um osso
frágil, o que pode predispor a Fx atípicas de fêmur
Administração concomitante com E, IBP e GC fator predisponente
Fratura bilateral de fêmur em paciente que fez tratamento com
alendronato por 6 anos
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Calcitonina (Miacalcin®, Fortical®)
Aprovada para tto da OPM em mulheres que estão há pelo menos 5 anos da
menopausa
Spray nasal (200UI/dia); admn. S.C. também disponível
PROOF - ↓40% FxV, nenhuma ↓ em fraturas não-vertebrais
Devido aos modestos efeitos na prevenção e tto de fraturas, uso reservado
para casos de: intolerância, resposta insatisfatória ou contra-indicação a BFN (ex.
IR)
Efeito analgésico específico para o osso fraturas dolorosas
Uso deve ser associado a 1.000mg de Ca elementar e 400 UI de vitamina D/dia
Ef. Colat.: rinite, epistaxe
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Moduladores Seletivos dos Receptores de Estrógeno (SERMS) - (Raloxifeno - Evista®)
Aprovado pelo FDA para tto da OPM
Agonista estrogênico no osso e lipídios e antagonista da mama, sem estimular o
endométrio
- 60 mg/dia, cp
- MORE, 2003
- ↓ 70% no risco de Ca de mama invasivo indicado para ↓ risco de Ca
de mama invasivo em mulheres com OPM
- ↓ risco de FxV em 30% em pct com Fx anterior e 55% em pct sem Fx
anterior em 3 anos comparável a BFN e TRH
- RUTH, 2006 - Não ↓ risco de DAC
- ↑ risco de TVP em nível semelhante ao E
- ↑ ondas de calor (6% em relação ao placebo)
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Teriparatida – PTH (1-34) (Forteo®)
Aprovado pelo FDA para tto da OPM e em homens com ↑ risco de fratura
Porção N-terminal (Aas 1 a 34) do PTH (84 Aas) – mesma afinidade para o
recept que a molécula intacta; desempenha as ações ósseas do PTH
Ação do PTH– varia com tempo de exposição: infusão contínua ação
catabólica com reabs. Óssea; valores elevados intermitentemente ação
anabólica
Abs. E eliminação rápidas – sem necessidade de ajuste da dose para disfç.
Renal e hepática
Dose: 20 µg/d, SC,
Segurança e eficácia não demonstrada após 2 anos duração máx. do tto
↑ significativo da DMO
↓ FxV em 65% e não vertebrais em 53% após média de 18 meses de tto
↓ do risco persiste por, pelo menos, 18 meses após suspensão
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Teriparatida – PTH (1-34) (Forteo®)
Indicações custo e adm. Injetável são limitantes
- Casos mais graves de osteoporose, ppte com fraturas múltiplas
- T-scores muito baixos (<-3,0), mesmo sem fratura
- Pct muito idosas
- Intolerância aos BFN
- Fraturas durante tto com anti-reabsortivo
Efeitos colaterais
- Bem tolerado
- cãimbras e tonturas (3%)
Contra-indicações
- Pct com alto risco para osteossarcoma (dça de Paget) não devem usar
(causou ↑ incid. de osteossarcoma em ratos)
- cças e adultos jovens com epífises ainda abertas
- radioterapia prévia do esqueleto
- tumores ou metástases ósseas
- hipercalcemia
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Terapia Combinada
Evidências de pequenos ↑ adicionais da DMO que com monoterapia
Impacto sobre redução de fraturas – desconhecido
Teriparatida + ALN não foi superior a Teriparatida + placebo no incremento da
DMO
Tto prévio com ALN atenuou efeito da teriparatida sobre ganho de MO;
introdução posterior, mostrou benefício
Risco de hipermineralização
Comparar custos adicionais com ganhos potenciais
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TERAPIA FARMACOLÓGICA
Denosumabe
Ac monoclonal humano (AMG 162)
Sistema RANKL/RANK/OPG
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Minireview: RANKL/RANK/OPG System. Endocrinology, December 2001, vol. 142
Denosumabe
FREEDOM – demonstrou a eficácia do denosumabe x placebo na prevenção
de fraturas na OPM
Denosumab in Postmenopausal Women with Low Bone Mineral Density – N
Engl J Med. 2006. 354; 821-31
Ensaio clínico fase II em mulheres na pós menopausa com baixa DMO
Denosumabe – 6,14, 30mg SC a cada 3 meses
Denosumabe – 14, 60, 100, 210mg a cada 6 meses
Placebo
Alendronato – 70mg/sem
Resultados: após 12 meses de tto houve aumento significativo da DMO
nos pct tto com denosumabe x placebo, sendo semelhante ao
alendronato em inibir a reabs. Óssea. Diferencial aumentou DMO do
rádio distal (osso cortical) e do quadril total
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Denosumabe
Aprovado para uso clínico muito recentemente única evidência de eficácia e
segurança é baseada em estudos de fase III; não existem dados de famacovigilância
FREEDOM – eczema e flatulência (2%); celulite e concussão (0,1%)
Ensaios clínicos randomizados - > taxa de infecção grave com Denosumabe x
placebo (4,4% x 3,3%)
- pele, orelha, TGI, TGU o RANKL é expressado por linfócitos
- muito cedo para determinar causalidade
Osteonecrose de Mandíbula
- 01 relato de caso num homem em tto oncológico e em 34 indivíduos em tto
para dça metastática
Câncer
- Ca de mama – levou à interrupção de ensaios clínicos (0,5% denos. X 0,3%
placebo)
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AACE Postmenopausal Osteoporosis Guidelines Endocr Pract.; 2010; 16(3)
Inibidores da Catepsina K
Catepsina K – colagenase altamente potente expressa predominantemente em osteoclastos
degradação do colágeno de tripla hélice
Inibidores de Catepsina K inibem a reabsorção óssea tanto in vitro quanto in vivo
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Cathepsin K inhibitors for osteoporosis and potencial off-target effects. Expert Opin Investig Drugs 2009, May
Inibidores da Catepsina K
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Cathepsin K inhibitors for osteoporosis and potencial off-target effects. Expert Opin Investig Drugs 2009, May
ANTI-SCLEROSTIN Ab
Esclerostina inibe a formação óssea in vitro e in vivo
Mutações no gene que a codifica displasias esqueléticas caracterizadas pelo
aumento de MO (esclerostose e Sd. De van Buchem)
Antagonismo da esclerostina efeitos anabólicos no osso
Efeitos não esqueléticos - ?
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MONITORANDO A EFETIVIDADE DO TRATAMENTO
Perguntar sempre aos pacientes se estão fazendo uso contínuo da medicação
Rever fatores de risco, ingesta de Ca e Vit. D, exercícios, medidas de prevenção
de quedas e MEV
DXA seriadas – de acordo com necessidade médica, expectativa de resposta e
protocolos locais
NOF – a cada 2 anos; + freq. dependendo da necessidade
Não colocar a expectativa sobre a DXA – pode não ganhar MO, mas
melhorar qualidade óssea
No 1º ano - ↑ DMO modestamente – 2 a 6% L1-L4 – continua a aumentar
lentamente por vários anos; CF – platô após 2 anos
Marcadores bioquímicos de turn-over ósseo
CTX e osteocalcina
BFN
- supressão do CTX em mais de 50% em 1 mês
Teriparatida
- “janela anabólica” – ↑ imediato dos marcadores de formação óssea já
no 1º mês; após o 3º mês - ↑ marcadores de reabs., porém sempre
predomina FORM > REABS
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