Gefässmalformation im Kopf
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Gefässmalformation im Kopf
Datum: 18.10.2013 Prime Public Media AG 8005 Zürich 044/ 250 28 70 www.primemedic.ch Medienart: Print Medientyp: Fachpresse Auflage: 8'200 Erscheinungsweise: 6x jährlich Themen-Nr.: 531.38 Abo-Nr.: 1074897 Seite: 38 Fläche: 161'659 mm² Arterio-venöse Malformationen Gefässmalformation im Kopf - Was nun? ISABEL WANKE, ZSOLT KULCSAR , DANIEL A. R Ü FENACHT, ZÜRICH tomatik (Epilepsie, Kopfschmerzen) oder neurologische Funktionsstörung beinhalten alles die Lebensqualität stark einschränkende Bedingungen. Diese Risiken, welche beide das beobachtende wie auch das aktive Vorgehen begleiten, machen den Entscheid bezüglich aktiver Behandlung oder Einpische Symptome bestehen entweder als Reiz- nehmen einer abwartenden Haltung beim Zufallserscheinung und präsentieren sich häufig in Form befund einer AVM nicht einfach und oft umstritvon Kopfschmerzen und Epilepsie oder durch eine ten. Zusammenfassung Hauptmanifestation einer symptomatischen arterio-venösen Malformation (AVM) ist eine intrakranielle Blutung, typischerweise subarachnoidal oder intrazerebral als Folge der Ruptur bei lokalisiert destruktivem Gefässwandumbau. Weitere ty- Minderzirkulation angrenzender Hirnareale und Bildung eines Nidus dadurch nicht-hämorrhagisch bedingte, fokal-neurologische Ausfallserscheinungen. Zur Dämmung Wahrscheinlich sind AVM bereits foetal angelegt der Gefahr des Hauptrisikos einer Blutung wird und werden in der Folge im Laufe des Wachstums therapeutisch der Ausschluss der AVM angestrebt, sichtbar und proportional grösser. Die heute zuwas je nach Gegebenheit endovaskulär, chirur- nehmend bereits foetal oder frühkindlich durchgegisch, strahlenchirurgisch oder durch eine Kombi- führte MRT bringt selten und auch dann nur spenation von zwei oder aller drei dieser Methoden zielle Formen der AVM zufällig zur Darstellung. möglich ist. Bei Vorliegen einer nicht-hämorrhagi- Es darf deshalb angenommen werden, dass die schen Symptomatik wie Kopfschmerzen, Epilepsie meisten AVM des Hirns, obschon wie angenomoder fokaler neurologischer Defizite kann ein par- men foetal wohl angelegt, erst im Verlauf des Letieller Verschluss zur Symptomverbesserung in Er- bens sichtbar werden und sich je nach Lokalisation wägung gezogen werden. Bei hämorrhagischer erst sekundär manifestieren. Arterio-venöse Malformationen beinhalten mulSymptomatik kann der Verschluss einer als Blutungsquelle vermuteten Läsion (Aneurysma) vor tiple, pathologisch angelegte Kurzschlüsse (AVweiteren Blutungen der AVM an der gleichen Stel- Fisteln) zwischen Arterien und Venen, d.h. ohne le partiell schützen, ein vollständiger Verschluss zwischengeschaltetes, Blutdruck- und Blutflussder AVM ist jedoch, soweit mit vertretbarem Risi- geschwindigkeit-reduzierendes Kapillarnetz. Das dadurch entstehende AV-Druckgefälle führt zu eiko möglich, vorzuziehen. Arterio-venöse Malformationen (AVM) sind ner beschleunigten Zirkulation, einem sog. «AVumschriebene, oft bei Geburt bereits im Ursprung Shunt». Der konsekutiv entstehende Sog führt zur angelegte Gefässerkrankungen, welche sich im Genese zahlreicher, dem Bedarf entsprechenden, Verlauf des Lebens mit den Folgen multipler Kurz- neuer Gefässe und zieht dabei oft benachbarte arschlussverbindungen zwischen arteriellem und ve- terielle und venöse Gefäss-Territorien kollateral nösem System manifestieren können. Wie bei allen ein es kommt zur Ausbildung eines reichhaltigen neurovaskulären Erkrankungen besteht die Mög- arterio-venösen Gefässnetzwerks, eines Nidus. Je lichkeit einer Interferenz mit der angrenzenden nach Aufbau und Lokalisation des AVM-Nidus und normalen Hirnzirkulation oder direkt mit dem seiner Beziehung zu den Arterien und Venen der Hirn. angrenzenden Hirnteile kann er sehr kompakt und AVM des ZNS sind in der Häufigkeit und der umschrieben sein, aber auch diffus konfiguriert, und Art vergleichbar mit den gleichfalls seltenen AVM hierbei schwieriger vom normalen Hirngewebe abanderer Gewebe, welche heute in der Regel nur grenzbar. mehr wegen ihrer Symptome behandelt werden. Der entscheidende Unterschied liegt in der Art der Stenosen und Ektasien klinischen Manifestation, welche bei der AVM des Die erhöhte Zirkulation führt unter Umständen zu Hirns eine Blutung und neurologische Reizsymp- Medienbeobachtung Medienanalyse Informationsmanagement Sprachdienstleistungen ARGUS der Presse AG Rüdigerstrasse 15, Postfach, 8027 Zürich Tel. 044 388 82 00, Fax 044 388 82 01 www.argus.ch Argus Ref.: 51560078 Ausschnitt Seite: 1/7 Bericht Seite: 5/62 Datum: 18.10.2013 Prime Public Media AG 8005 Zürich 044/ 250 28 70 www.primemedic.ch Medienart: Print Medientyp: Fachpresse Auflage: 8'200 Erscheinungsweise: 6x jährlich Themen-Nr.: 531.38 Abo-Nr.: 1074897 Seite: 38 Fläche: 161'659 mm² ziiert, arterielle und venöse Ektasien als Ort geschwächter Gefässwände und obstruktive Stenose als Indikator eines prästenotisch potenziell erhöhten Drucks Umstände, welche am besten im Rahmen einer Katheter-angiografischen Untersuchung beurteilt werden können. Den Schnittbildverfahren entgehen auch heute noch zum grossen Teil diese für einen Entschluss zum aktiven Vorgehen entscheidenden Informationen. Destruktive Prozesse rechtzeitig erfassen Wie bei anderen neurovaskulären Erkrankungen, Prof. Dr. med. Isabel Wanke [email protected] so z.B. auch beim Aneurysma, werden heute atherothrombotische, der Gefässwand umschrieben anliegende Prozesse für angrenzende, die Gefässwand schwächende, inflammatorische Verän- derungen verantwortlich gemacht [1, 21. Die Schwierigkeit besteht darin, diese biologischen, destruktiven Prozesse des Wandumbaus («destructive remodeling») rechtzeitig und wegen ihrer Fein- heit richtig zu erfassen, um einer potenziellen PD Dr. med. Zsolt Kulcsär [email protected] Blutung vorbeugen zu können. Da statistisch gesehen AVM selten sind, die Pathomorphologie stark unterschiedlich und das biologische Verhalten zusätzlich individuell variabel ist, bleibt die zuverlässige Prognose eines Blutungsrisikos schwierig [3-6]. Neben der Grösse und der Lokalisation sind als gefässmorphologische Kriterien arterielle Aneurysmabildungen, venöse Ektasien und insbesondere im venösen Abfluss assozi- ierte Stenosen als die Prognose beeinflussende Kriterien zu sehen (Abb. 1). Obschon biologische Prozesse als Verursacher der Blutungsneigung zu vermuten sind, gibt es bis anhin keine anderen zuverlässigen biologischen Marker, anhand derer sich der Zustand und potenzielle Verlauf einer Gefässmissbildung zuverlässig beurteilen lassen [2]. Der Zufallsbefund Die heutige Qualität der medizinischen Bildgebung mittels Magnetresonanztomografie (MRT) und der Computertomografie (CT) erlaubt oft das Identifi- Prof. Dr. med. Daniel Rüfenacht zieren einer AVM, ohne dass man sie speziell daniel.rufenacht@ hirslanden.ch sucht, es entsteht die typische Situation einer zufäleiner vorzeitigen Alterung und Abnutzung des be- lig gefundenen, asymptomatischen AVM. Der 2007 begonnene internationale multizentritroffenen Gefässabschnitts, was die Ausbildung von Stenosen und Gefäss-Ektasien zur Folge haben sche RCT ARUBA («A Randomized Trial of kann. Beide Arten von Wandveränderungen wer- Unruptured Brain AVMs»; http://avm.ucsf.edu/ den heute mit einem erhöhten Blutungsrisiko asso- Medienbeobachtung Medienanalyse Informationsmanagement Sprachdienstleistungen ARGUS der Presse AG Rüdigerstrasse 15, Postfach, 8027 Zürich Tel. 044 388 82 00, Fax 044 388 82 01 www.argus.ch Argus Ref.: 51560078 Ausschnitt Seite: 2/7 Bericht Seite: 6/62 Datum: 18.10.2013 Prime Public Media AG 8005 Zürich 044/ 250 28 70 www.primemedic.ch Medienart: Print Medientyp: Fachpresse Auflage: 8'200 Erscheinungsweise: 6x jährlich Themen-Nr.: 531.38 Abo-Nr.: 1074897 Seite: 38 Fläche: 161'659 mm² Abb. 1: F 51. AVM frontal links. Zufallsbefund bei Abklärung wegen Sturztrauma A Laterale Ansicht. DSA. arterielle Phase der Injektion der A. carotis interna links. Paramediane AVM links frontal, eher diffus konfiguriert. mit wenigen AV-Shunts. Beachte Präsenz eines intranidalen Aneurysmas (Pfeil) und vorzeitig beginnende venöse Kontrastierung. B Die spätarterielle Phase zeigt bereits die vollständige venöse Phase der AVM. Beachte Präsenz von venösen Ektasien und Stenosen. C Nativbild mit kontrasthaltiger Darstellung des implantierten, ausgehärteten Flüssigembolisats. Beachte Füllung des Aneurysmas. D In der gleichen Vollnarkose erfolgte eine komplementäre. neurochirurgische Resektion. Die Abbildung zeigt die unmittelbar nach der Resektion durchgeführte DSA. patient_info/aruba_trial), vergleicht die beobachtende Haltung mit der aktiven Behandlung und argumentiert gemäss aktuell bekannter Datenlage gegen ein aktives Vorgehen beim Zufallsbefund. Eine detaillierte Auswertung der gewonnenen Daten wird in Kürze erwartet. Obschon intrakranielle, arteriovenöse Malformationen sehr selten sind, muss man davon ausge- hen, dass man das wahre Vorkommen mit einer aktuell geschätzten Prävalenz von 15 pro 100 000 etwas unterschätzt. Die jährliche Inzidenz (symptomatische Präsentation) von AV-Malformationen ist bei 1-2/100000 pro Jahr. Bei AVM, welche sich nicht durch eine Blutung manifestiert haben, sind Differenzen in den verschiedenen publizierten Serien relativ gering, so dass man von einem Blutungsrisiko von zwischen 2 und 4% pro Jahr ausgehen kann Hat eine AVM einmal geblutet, erhöht sich das Risiko für weitere Blutungen. Familiäre Assoziationen von AV-Malformationen werden klinisch fast ausschliesslich im Zusam- menhang mit dem Osler-Weber-Rendue-Syndrom (Hereditär hämorrhagische Telangiektasie, HHF) gesehen und treten sonst sporadisch auf. In der Regel erübrigt sich somit beim sporadischen Auftreten einer AVM eine Abklärung von Familienangehörigen. In jedem Fall sollte eine AV-Malformation mittels einer Katheter-Angiografie detailliert abgeklärt werden, um Faktoren, die eine erhöhte Gefahr für den Patienten darstellen, erfassen und bewerten zu können. Folgende Parameter sind aus oben angeführten Gründen und aus Publikationen anerkannte Kennzeichen für eine erhöhte Blutungsgefahr: Kleine AV-Malformation (Nidusgrösse <3 cm) Tiefe Lage (peri- oder intraventrikulär, oder in den Basalganglien) Tiefe venöse Drainage und venöse Ektasie vergesellschaftet mit Stenose sowie assoziierte Aneurysmen juxta- oder intranidal. Bei bereits stattgehabter Blutung ist das Risiko ei- Medienbeobachtung Medienanalyse Informationsmanagement Sprachdienstleistungen ARGUS der Presse AG Rüdigerstrasse 15, Postfach, 8027 Zürich Tel. 044 388 82 00, Fax 044 388 82 01 www.argus.ch Argus Ref.: 51560078 Ausschnitt Seite: 3/7 Bericht Seite: 7/62 Datum: 18.10.2013 Prime Public Media AG 8005 Zürich 044/ 250 28 70 www.primemedic.ch Medienart: Print Medientyp: Fachpresse Auflage: 8'200 Erscheinungsweise: 6x jährlich Themen-Nr.: 531.38 Abo-Nr.: 1074897 Seite: 38 Fläche: 161'659 mm² ner erneuten Blutung, insbesondere in den ersten reduktion ohne kompletten Verschluss) kann sechs Monaten, deutlich erhöht [7]. durchaus auch zu einer Erhöhung des Blutungsrisikos führen und sollte keinesfalls in falsche SiDie Initialen nicht hämorrhagischen cherheit wiegen. Symptome Grundsätzlich sollte die Entscheidung für oder Epilepsie: Epileptische Anfälle sind das initiale gegen eine spezielle Therapie eines AV-Angioms Symptom bei über einem Drittel der Patienten. Bei interdisziplinär erfolgen. Nach unserer Einschätden meisten Patienten sind die Anfälle fokal oder zung spielen die neurochirurgische Therapie und fokal komplex, wobei kortikale AVM häufiger mit die interventionelle Therapie dabei alleine oder in Anfällen assoziiert sind. Viele Patienten lassen sich Kombination die grössere Rolle (Abb. 1). Bei tiefmedikamentös relativ gut einstellen. liegenden AVM oder Hirnstamm-AVM, welche Kopfschmerzen: Chronische Kopfschmerzen sind über multiple, perforierende Arterien versorgt werbei etwa 30% der Patienten mit einer AVM vor- den, ist die Strahlenchirurgie deutlich risikoärmer. handen. Die endovaskuläre Obliteration einer all- Wegen der Latenz zwischen Therapie und Verfälligen meningealen, arteriellen Versorgungs- schluss der AVM nach Strahlentherapie sind chirbeteiligung führt in der Regel zu einer deutlichen urgische Exstirpation und endovaskuläre Therapie Reduktion solcher Kopfschmerzen, was für eine alleine oder in Kombination zu favorisieren, dies meningeale Reizerscheinung spricht. Mechanismen um eine rasche präventive Wirkung erreichen zu wie Irritationen der Hirnarterien, die zu Kopf- können. schmerzen führen, werden diskutiert, die Nervi vasorum der proximalen Hirnarteriensegmente könnten möglicherweise Schmerzsignale wahrnehmen lassen. Fokale neurologische Defizite: Fokale neurologische Defizite sind ebenfalls bei fast einem Drittel der Patienten mit einer AVM vorhanden. Diese können fortschreiten, stabil oder auch fluktuierend sein. Der Mechanismus dieser fokalen Defizite ist unterschiedlich. Manchmal kann sich ein postik- Endovaskuläre Behandlung Der in der Regel in Narkose durchgeführte, endovaskuläre, superselektive Katheterzugang zu einer AVM ist heute eine Routineangelegenheit und, solange die Gefässdimensionen es erlauben, kann praktisch jeder Gefässast angegangen werden. Die superselektive Gefässlumen-Darstellung erlaubt die Feinanalyse der Gefäss- und Nidusmorphologie und eröffnet gleichzeitig die Option des endo- taler Zustand hinter solchen fokalen Defiziten vaskulären Verschlusses. Hierzu werden in der verbergen, häufiger mag es jedoch zu einer um- Regel polymerisierende Flüssigkleber oder präzischriebenen Störung der Hirnzirkulation («Steal»- pitierende, wenig oder nicht-klebende Substanzen Phänomen) kommen. So steckt wohl manchmal verwendet. Unter fluoroskopischer, biplaner Sichteine regionale, venöse Hypertension dahinter oder kontrolle werden diese Substanzen schrittweise auch ein irritativer, pulsatiler Raumforderungsef- und unter Vermeidung eines Verschlusses normafekt einer Gefässektasie. ler benachbarter Gefässe injiziert. Das Risiko liegt in der Obliteration normaler Therapieoptionen Gefässe und in der durch die Injektion und endoGrundsätzlich sind AV-Malformationen neurochi- vaskuläre Manipulation bedingten Blutung. Dies rurgisch, neurointerventionell oder strahlenthera- sind Risiken, die nur eingegangen werden, falls sie peutisch behandelbar. Das Ziel aller drei Behand- im Vergleich zum eingeschätzten spontanen Blulungen je einzeln oder in Kombination von zwei tungsrisiko als verhältnismässig angesehen werden. oder drei Therapieformen sollte sein, die AVM Wir verwenden meist eine präzipitierende Subskomplett zu verschliessen. Die manchmal vorhan- tanz. Hat man die intranidale Katheterposition erdene Annahme, dass eine Reduktion der AVM- reicht, wird diese langsam in den Nidus gespritzt. Grösse auch zu einer Reduktion des Blutungs- Häufig gelingt es, über eine einzige Katheterpositirisikos führt, ist nicht richtig. Im Gegenteil: Eine on grosse AVM-Anteile oder sogar die gesamte Umstellung der Hämodynamik in einer AVM (praktisch unabwendbar die Folge einer Grössen- Medienbeobachtung Medienanalyse Informationsmanagement Sprachdienstleistungen ARGUS der Presse AG Rüdigerstrasse 15, Postfach, 8027 Zürich Tel. 044 388 82 00, Fax 044 388 82 01 www.argus.ch Argus Ref.: 51560078 Ausschnitt Seite: 4/7 Bericht Seite: 8/62 Datum: 18.10.2013 Prime Public Media AG 8005 Zürich 044/ 250 28 70 www.primemedic.ch Medienart: Print Medientyp: Fachpresse Auflage: 8'200 Erscheinungsweise: 6x jährlich Themen-Nr.: 531.38 Abo-Nr.: 1074897 Seite: 38 Fläche: 161'659 mm² AVM zu verschliessen. Je nach Kompartimen- sein können. Eine grosse Metaanalyse aus dem tierung kann es jedoch natürlich auch vorkommen, dass man eine solche AVM über zwei oder drei Positionen verschliessen muss. Die Rate an kompletten Okklusionen ist seit Verwenden solcher Substanzen deutlich angestiegen (Abb. 2) [8]. Jahr 2000 mit über 2400 Patienten zeigte, dass die durchschnittliche Mortalität nach neurochirurgi- und Morbidität operiert und vollständig entfernt werden, während tief gelegene, grosse und durch das Hirnparenchym drainierende AV-Malformationen mit einer dramatisch höheren operativen Morbidität und Mortalität bis über 50% behaftet des umgebenden Hirngewebes, basierend auf Katheter-Angiografie, CT oder MR. Die Graduierung der Läsion wird ermittelt durch die Summation der einzelnen Punkte. Je höher die Punktzahl, desto hö- scher Exstirpation bei 3,3% liegt und die durchschnittliche Morbidität bei 8,6% (1,5-18,7%) [9]. Das neurochirurgische Behandlungsrisiko muss individuell anhand der Klassifikation nach Spetzler Neurochirurgische Behandlung und Martin abgeschätzt werden. Die Graduierung Oberflächlich gelegene und kleine AV-Malforma- der AVM nach Spetzler-Martin erfolgt anhand der tionen können mit einer sehr niedrigen Mortalität Grösse, der venösen Drainage und der Eloquenz her das neurochirurgische, operative Risiko für Morbidität bzw. Mortalität. Diese Klassifikation gibt keine Prognose hinsichtlich der Risiken einer allfällig assoziierten endovaskulären Therapie. Stereotaktische Strahlenchirurgie Bei der in einer einzigen Sitzung als sog. Strahlen- chirurgie durchgeführten stereotaktischen Strahlentherapie ist der erst 1-2 Jahre nach Abschluss der Therapie allmählich einsetzende, bis max. ca. fünf Jahre nach Therapie zu beobachtende obliterative Erfolg der Behandlung entscheidend abhängig von der AVM-Grösse und dem Durchmesser der die AVM versorgenden Gefässe. Für AVM mit einer Nidus-Grösse unter 15 mm beträgt die kom- plette Obliterationsrate 77%, ist der Nidus zwischen 15 und 25 mm gross, beträgt die Obliterationsrate 62% und reduziert sich auf 44%, wenn der Nidus grösser als 25 mm ist. Bei zusätzlich vorliegenden duralen Zuflüssen ist die Wahrscheinlichkeit einer kompletten Obliteration nur noch halb so hoch. Die verzögert in Erscheinung tretenden Behandlungskomplikationen der Strahlentherapie, vorwiegend bedingt durch Strahlennekrosen im angrenzenden Hirngewebe, liegen bei 5-7%, hinzu kommt ein persistierendes Blutungsrisiko von 3-4% pro Jahr, solange ein Verschluss der AVM nicht erfolgt ist. Medienbeobachtung Medienanalyse Informationsmanagement Sprachdienstleistungen ARGUS der Presse AG Rüdigerstrasse 15, Postfach, 8027 Zürich Tel. 044 388 82 00, Fax 044 388 82 01 www.argus.ch Argus Ref.: 51560078 Ausschnitt Seite: 5/7 Bericht Seite: 9/62 Datum: 18.10.2013 Prime Public Media AG 8005 Zürich 044/ 250 28 70 www.primemedic.ch Medienart: Print Medientyp: Fachpresse Auflage: 8'200 Erscheinungsweise: 6x jährlich Themen-Nr.: 531.38 Abo-Nr.: 1074897 Seite: 38 Fläche: 161'659 mm² Abb. 2: M 45, AVM frontopräzentral rechts, intermittierende motorische Schwäche der linken Hand. A. B Frontalansicht der A. carotis interna rechts mit Darstellung einer plexiform konfigurierten AVM. die kortikal aber auch tief nach subependymal drainiert (Pfeil) Nach Embolisation mit Flüssig-Embolisat zeigt die 01-Kontrolle einen umschriebenen Gast. der Artefakte wirft. bedingt durch das Tantal. welches das Embolisat unter Durchleuchtung sichtbar macht. D. E Die Kontroll-Serie über die ACI rechts zeigt eine vollständige Obliteration der AVM mit Stagnation der ursprünglich zuführenden Arterien (Pfeil). F Nicht-subtrahiertes Bild zeigt die Belegung des AVM-Nidus mit ausgehärtetem Embolisat. Medienbeobachtung Medienanalyse Informationsmanagement Sprachdienstleistungen ARGUS der Presse AG Rüdigerstrasse 15, Postfach, 8027 Zürich Tel. 044 388 82 00, Fax 044 388 82 01 www.argus.ch Argus Ref.: 51560078 Ausschnitt Seite: 6/7 Bericht Seite: 10/62 Datum: 18.10.2013 Prime Public Media AG 8005 Zürich 044/ 250 28 70 www.primemedic.ch Medienart: Print Medientyp: Fachpresse Auflage: 8'200 Erscheinungsweise: 6x jährlich Multidisziplinäre Zusammenarbeit Die Beratung und Behandlung von Hirn-AVM erfolgt am besten multidisziplinär durch ein Ärzteteam bestehend aus interventionellen Neuroradio- logen, Neurochirurgen und Radiotherapeuten assoziiert mit einer kritischen Evaluation durch Neurologen und gegebenenfalls Neuropsychologen und Psychiater. Die posttherapeutische Betreuung erfolgt in enger Zusammenarbeit mit Neurointen- sivisten und, falls nötig, mit einem Netzwerk der Rehabilitation und sozialen Reintegration. Der präventive Ausschluss einer Blutung durch Behandlung asymptomatischer AVM ist heute in Frage gestellt, da die Risiken einer invasiven Therapie aktuell als höher eingeschätzt werden als die eines Spontanverlaufs. Eine langfristige Betreuung der Patienten und der Familienangehörigen ist so insbesondere beim Entscheid eines nicht-aktiven Vorgehens notwendig und eine kontinuierliche Arzt-Patienten-Beziehung von Vorteil. Prof. Dr. med. Isabel Wanke PD Dr. med. Zsolt Kulcsär Prof. Dr. med. Daniel Rüfenacht Neuroradiologie - Swiss Neuro Institute Klinik Hirslanden Witellikerstrasse 40 8032 Zürich Medienbeobachtung Medienanalyse Informationsmanagement Sprachdienstleistungen Themen-Nr.: 531.38 Abo-Nr.: 1074897 Seite: 38 Fläche: 161'659 mm² Literatur: 1 Chen Y, et al.: Evidence of inflammatory cell involvement in brain arteriovenous malformations. Neurosurgery 2008; 62(6): 1340-1349 (discussion 1349-1350). 2 Kim H, et al.: Genetic considerations relevant to intracranial hemorrhage and brain arteriovenous malformations. Acta Neurochir Suppl 2008; 105: 199-206. Laakso A, Hernesniemi J: Arteriovenous malformations: Epidemiology and clinical presentation. Neurosurg Clin N Am 2012; 23(1): 1-6. Laakso A, et al.: Risk of hemorrhage in patients with untreated spetzler-martin grade IV and V arteriovenous malformations: A long-term follow-up study in 63 patients. Neurosurgery 2011; 68(2): 372-377; (discussion 378). 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ARGUS der Presse AG Rüdigerstrasse 15, Postfach, 8027 Zürich Tel. 044 388 82 00, Fax 044 388 82 01 www.argus.ch Argus Ref.: 51560078 Ausschnitt Seite: 7/7 Bericht Seite: 11/62