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Inhaltsverzeichnis
Vorträge
Niere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
Leber . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Herz/Lunge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
Immunologie/Basic Science . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
Organspende/Konservierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
Ethik/Psychosomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
Immunsuppression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
Basic Science/Dünndarm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
Psychosomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
Pankreas/Niere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
Tumore und Varia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
Poster
Niere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
Leber . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
Herz/Lunge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
Immunologie/Basic Science . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
Organspende/Konservierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135
Ethik/Psychosomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141
Immunsuppression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142
Basic Science/Dünndarm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158
Pankreas/Niere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166
Langzeitkomplikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171
Tumore und Varia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176
Autorenindex . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186
Impressum
Gast-Herausgeber:
Prof. Dr. Peter Neuhaus
Prof. Dr. Johann Pratschke
Klinik für Allgemein-, Visceral- und Transplantationschirurgie
Charité – Universitätsmedizin Berlin
Campus Virchow Klinikum
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
[email protected]
Herausgeber:
Prof. Dr. Arno-E. Lison
PABST SCIENCE PUBLISHERS
Eichengrund 28, D-49525 Lengerich
Tel. ++ 49 (0) 5484-308, Fax ++ 49 (0) 5484-550
E-Mail: [email protected]
Internet: www.pabst-publishers.de
www.transplantation.de
Verlagsredaktion: Erika Wiedenmann
Herstellung: Claudia Döring
Druck: KM-Druck, Groß-Umstadt
Transplantationsmedizin
Supplement II – 2009, S. 2
VORTRÄGE
Niere
Predictive value of the flow
cytometry cross-match in living
kidney transplantation
M. Lindemann1, F. M. Heinemann1,
A. Kribben2, A. Paul3, P. A. Horn1,
O. Witzke2
Universitätsklinikum Essen, Institut für Transfusionsmedizin, Essen, Germany; 2Universitätsklinikum Essen , Klinik für Nephrologie,
Essen, Germany; 3Universitätsklinikum Essen,
Klinik für Allgemeinchirurgie, Viszeral- und
Transplantationschirurgie, Essen, Germany
tients with humoral rejection were constantly positive, yielding a positive predictive value of 44%. In conclusion, a negative T cell FCXM prior to living kidney
transplantation appears as a good marker
to exclude humoral rejection after transplantation.
1
Living kidney donation – which is increasingly performed due to the shortage of kadaver kidneys – provides the advantage of
assessing the immunological risk in detail
prior to transplantation. In addition to the
conventional lymphocytotoxic crossmatch we have established the flow cytometry cross-match method (FCXM)
since 2004 as a sensitive method to detect
donor-specific antibodies. From 2004 to
2006 we analyzed T cell specific antibodies by FCXM in 55 donor/recipient pairs
(99 data sets, i.e. an average of 1.8 data
sets per pair). All transplantations were
performed with a negative lymphocytotoxic cross-match. The FCXM results were
correlated with the occurrence of humoral
rejection. FCXM results were expressed as
delta values of the median fluorescence intensity (MFI), i.e. specific MFI value minus negative control. Positive FCXM results were defined as delta MFI value >12.
Humoral rejection was observed in 6/55
pairs (corresponding to 10/99 data sets).
We found that delta MFI values in recipients with vs. without humoral rejection
were significantly (p<0.01) higher (Figure
1). These findings were equally observed
considering mean values for each
donor/recipient pair or considering all data
sets (mean values: 68 vs. -2; all data sets:
73 vs. 3, data represent delta MFI). Recipients were grouped into those with reproducibly negative results to the T cell
FCXM (n=35), varying results (n=12), and
reproducibly positive results (n=9). Only
one out of 35 patients with reproducibly
negative results displayed a humoral rejection; thus, the negative predictive value is
34/35 (97%). Furthermore, 4 out of 9 pa-
Comparison between right- and
left-sided hand-assisted
laparoscopic donor nephrectomy
M. R. Hoda, A. Hamza, F. Greco,
P. Fornara
Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg,
Klinik für Urologie und Nierentransplantation,
Halle, Germany
Background: Short right renal vessels
complicate transplantation causing traction
and difficulties during anastomosis. We report a new manoeuvre by using two fingers
in order to obtain the full length of the renal artery during transperitoneal hand-assisted laparoscopic live right donor
nephrectomy.
Patients and Methods: A total of 52 living kidney donors underwent hand-assisted laparoscopic donor nephrectomy
(HALDN) between 2003 and 2008. Rightsided HALDN was performed in 32 patients and left-sided HALDN in 20 patients. The operative technique of right
HALDN was modified. The renal artery
and vein were ligated by Hem-o-lok polymer clip and a single Endo-TA stapler, respectively. Perioperative data in donors including quality of life as well as graft function in recipients were collected prospectively.
Results: All procedures were completed
laparoscopically with no conversion or reoperation. Mean operative time was 138
min vs. 127 min in left HALDN (p=0.08).
The mean warm ischemia time was 41 sec
(vs. 39 sec in left HALDN, p=0.23). There
was no malfunction of the vascular clips
on the major vessels. Further, there was no
renal artery or vein thrombosis in any of
the grafts, as well as no ureteric complications. Mean blood loss was 81 mL (vs. 92
mL in left HALDN, p=0.09). Hospital dis-
charge was on an average of 3.6 days postoperative in both groups. No kidney graft
was lost for technical reasons. Delayed
graft function occurred in two patients:
one in the left group and the other in the
right group. One-year graft survival rate
was 95% in the left group versus 96.9% in
the right group (p=0.08). Further, both parameters of the glomerular filtration rate
for the characterization of renal function,
creatinine and cystatine C showed no statistically significant difference between
the groups 1 year after transplantation.
Conclusion: Right-sided HALDN is technically safe and feasible with no increased
incidence of vascular thrombosis.
tion of EPO response to anaemia with
CKD stages II-IV, reflecting relative EPO
deficiency. In comparison, renal allograft
recipients demonstrated a shift in setpoint
with significantly higher EPO concentrations at respective Hb levels, irrespective
of renal function. In CKD (T) II and III,
negative feedback regulation of EPO was
significantly attenuated, as compared to
native kidneys in respective CKD stages.
Conclusion: Native kidneys and renal allografts demonstrate significant differences in EPO response and feedback regulation with progressive loss of renal function. This has impact on both, routine patient care and clinical trials.
Differential response to anaemia
of endogenous erythropoietin
with progressive renal functional
impairment in native kidneys and
renal allografts
Darminterponate in der Therapie
der Transplantatharnleiterstriktur
nach Nierentransplantation
M. Guthoff1, B. Prayon1, F. Artunc1,
A. Königsrainer2, N. Heyne2
Dept. of Internal Medicine IV, Section of
Nephrology and Hypertension, Tübingen, Germany; 2University of Tübingen, Dept. of General-, Visceral- and Transplantation Surgery,
Tübingen, Germany
1
Rationale: Post transplant anaemia is frequent in kidney transplantation, contributing to cardiovascular mortality. Apart from
allograft function, loss of adrenergic innervation as well as immunologic factors and
drug effects alter erythropoietin (EPO) formation and -response in these patients.
Here, we demonstrate native kidneys and
renal allografts to elicit distinct patterns of
renal EPO response to anaemia with progressive loss of renal function.
Methods: As part of regular post transplant care, plasma concentrations of EPO,
as well as clinical and laboratory parameters relevant to anaemia were assessed in
>200 EPO-naïve stable renal allograft recipients on maintenance immunosuppression. Data were stratified for CKD (T)
stages and response curves (Hb/logEPO)
constructed. Data were compared to 285
patients with native kidney disease in respective CKD stages and 167 individuals
with anaemia of non-renal origin. Multivariate analysis was used to assess the impact of age, gender, renal function, immunosuppression and others.
Results: In native kidney disease, regression analysis showed progressive attenua-
M. Giessing, P. Albers
Heinrich Heine Universitätsklinik, Urologie,
Düsseldorf, Germany
Harnleiterstrikturen nach Nierentransplantation treten in 3-10% der Patienten auf.
Mögliche Ursachen sind Nekrosen auf
dem Boden mangelnder Durchblutung,
Narbenbildung (Infektion/Gewebereaktion) und direkte Anastomosenengen. Um
die Funktion des Transplantats zu erhalten
sind neben der akuten Intervention (Schienung/perkutane Nephrostomie) langfristige Lösungen wichtig, die auch die Lebensqualität des Transplantatempfängers so
wenig wie möglich negativ beeinflussen.
Sollte aus technischen Gründen die Harnleiterneueinpflanzung oder Ureter-TXUreterostomie nicht möglich sein, kann ein
Darminterponat die Integrität des harnableitenden Systems wiederherstellen.
Wir berichten über 3 Patienten, die mittels
Dünndarminterponat eine Versorgung der
Ureterstriktur erhielten. Patientin A hatte
nach introperativer Blasenruptur bei der
NTX und Veneninterponat bei Sklerose der
a. renalis eine Ureterstriktur entwickelt.
Rezidivierende Pat. B hatte nach mehrfacher operativer Ureterrevision des TXHarnleiters bei Urinom und Wundheilungsstörung letztlich eine Nekrose des
Nierenbeckens erlitten. Hier wurde mittels
Dünndarminterponat der Ureter ebenso ersetzt wie die kleinkapazitäre Harnblase
augmentiert. Bei Pat. C war eine nach Ureternekrose erfolglose Ureter-TX-Ureterostomie die Indikation.
Postoperativ musste bei einer Patientin eine Neuanlage des Conduits erfolgen (Pat.
A) wg. Nekrose des Interponats. Pat. B
entwickelte auf Grund der größeren Resorptionsfläche eine metabolische Entgleisung, Pat. C war im Verlauf unauffällig.
Nach operativer bzw. medikamentöser
Korrektur sind Transplantatfunktion und
Lebensqualität der Patienten gut, vermehrte Infekte fanden sich nicht.
Dünndarminterponate nach Nierentransplantation sind zwar als „ultima ratio“ in
der Therapie der Transplantatharnleiterstenose zu betrachten, sollten aber immer
dann als mögliche Option gesehen werden,
wenn andere Techniken nicht mehr möglich sind. Bei kleinkapazitärer Blase kann
zudem gleichzeitig eine Blasenaugmentation erfolgen.
Ureterdefektrekonstruktion
mittels Veneninterponat und
resorbierbarem Stent –
Evaluation eines neuen
chirurgischen Therapieverfahrens
H. H. Wolters1, S. Stöppler1,
L. Kebschull1, H. P. Heistermann2,
H. U. Spiegel1, D. Palmes1
Universitätsklinikum, Allg. u. Viszeralchirurgie, Münster, Germany; 2Heilig-Geist-Krankenhaus, Allg. u Viszeralchirurgie, Köln, Germany
1
Fragestellung: Iatrogene Ureterdefektläsionen (UL) werden mit einer Häufigkeit
von 0,5% bis zu 10% angegeben. Proximale UL erfordern dabei aufwendige Therapien, die eine Kontinuität des harnableitenden Systems nicht immer gewährleisten
kann. Bisher steht ein einfaches Verfahren
zur Versorgung proximaler UL nicht zur
Verfügung. Wir berichten über die Entwicklung eines neuen Therapieverfahrens,
bei dem der proximale Ureter durch eine
Kombination von Vene mit einem resorbierbaren Stent den einzeitigen Ureterersatz ermöglicht.
Methoden: An Schweinen wurden in zwei
Gruppen unterschiedliche Therapieverfahren angewandt: Gruppe 1: Defektersatz
durch Veneninterponat ohne Stent (VOS);
Gruppe 2: Defektersatz durch Veneninterponat mit resorbierbarem Milchsäure (Poly-L-Lactid Acid, PLLA)-Stent (VMS).
Eine außenseitige Clipmarkierung ermöglichte die Identifikation des Interponats
nach Opferung in einer Kurzzeit- (KZG, 7
Tage) und einer Langzeitgruppe (LZG, 6
Monate). Der Therapieerfolg wurde neben
laborchemischen Parametern mittels Sono-
grafie, Histologie, Immunhistochemie sowie durch Ausmessen der Interponatweite
nach Opferung überprüft.
Ergebnisse: Die VOS-Gruppe war sowohl
in KZG als auch LZG erfolglos. In der
KZG wurde sonografisch bei vier von 14
VOS-Tieren ein erstgradiger Stau festgestellt, während in der LZG alle VMS-Tiere
eine unauffällige Sonografie boten. In der
LZG waren alle Nieren der VOS-Gruppe
bei Ausbildung einer Hydronephrose drittgradig gestaut. In der VMS-Gruppe wurde
nur bei einem Tier ein erstgradiger Stau
festgestellt, der sich bei der Opferung auf
minimale Lumeneinengung des Interponates zurückführen ließ. Die Laborparameter
zeigten in der VOS-Gruppe signifikant gestiegene Kreatininwerte sowohl in der
KZG (2,55±0,55 mg/dl versus 2,10±0,21
mg/dl) als auch in der LZG (2,70±0,29
mg/dl versus 2,24±0,21mg/dl) (p<0,05). In
der LZG waren in der VOS-Gruppe fünf
der sieben Interponate komplett verschlossen, in der VMS-Gruppe hingegen waren
alle Interponate durchgängig. In der VOSLZG waren alle Nierenhistologien endgradig hydronephrotisch. Immunhistochemisch konnte in der VMS-KZG mittels
von Willebrand-Faktor eine Angiogenese
im Veneninterponat gezeigt werden; der
eindeutige Nachweis von Neo-Urothel im
Interponat konnte in der LZG anhand von
Cytokeratin 7 in der VMS-Gruppe geführt
werden.
Schlussfolgerungen: Die Versorgung von
proximalen Ureterdefektläsionen ist mit
dem Verfahren der Kombination aus Vene
mit einem resorbierbaren PLLA-Stent
möglich. Der Stent dient als Grundlage für
Re-Urothelialisierung über die Vene und
stellt nach Resoption keinen Fokus für
chronische Infektionsherde dar. Inwieweit
das Verfahren auch bei Ureterdefektläsionen nach Nierentransplantation genutzt
werden kann, muss in weiteren Studien
evaluiert werden.
Inhibition of proteinkinase C
improves early outcomes of
kidney transplants with
prolonged cold preservation
Bedeutung intraoperativer
Gewebeoxygenierung der Niere
für die Funktionsaufnahme nach
Nierentransplantation
L. Chaykovska1, R. Catar2, A. Kusch2,
J. Pützer2, D. Dragun2, F. Fuller1
O. Hakenberg1, T. Scheeren2,
M. Maruschke1, K. Martin2,
G. Nöldge-Schomburg2
Charité - Universitätsmedizin, Urologie, Berlin, Germany; 2Charité - Universitätsmedizin,
Nephrologie und Internistische Intensivmedizin, Berlin, Germany
1
Prominent tubular damage is a hallmark of
reperfusion injury of the kidney graft after
extended cold preservation. We hypothesized that inhibition of signal transduction
mediated by protein kinase-C may be protective and evaluated the effect of an inhibitor of conventional isoforms of protein
kinase-C (AEB071) on rat renal transplants with prolonged cold preservation
and compared it to Enteric-Coated Mycophenolate Sodium (EC-MPS) and vehicle treatment. Donor kidneys were coldstored in UW-solution for 24 h prior to
transplantation into bilaterally nephrectomized syngeneic recipients (n = 6/
group), which received AEB071 (30
mg/kg/ b.i.d.), EC-MPS (20 mg/kg/day) or
vehicle via oral gavage. Serum creatinine
was measured 24 h posttransplant. Renal
tissue was examined histologically, stained
for apoptosis, inflammatory cell infiltrates,
and studied for MCP-1, iNOS, eNOS,
ICAM-1 and VCAM-1 gene expression.
Protein extracts served for measurement of
stress-kinase Erk ½ phosphorylation. AEB
treatment led to early recovery of graft
function, while EC-MPS did not. Although
both EC-MPS and AEB071 inhibited intragraft expression of iNOS only AEB induced substantial eNOS expression and
abolished phosphorylation of Erk ½.
MCP-1, ICAM-1 and VCAM-1 expression
and subsequent ED1+ monocytes/macrophages infiltration were inhibited in animals treated with AEB071 and EC-MPS
compared to vehicle. Tubular apoptosis
was significantly reduced after AEB071
treatment compared with both EC-MPS
and vehicle-treatment groups. Unlike other
immunosuppressants, AEB071 confers tubular epithelial and endothelial protection
while reducing intragraft inflammation in
the kidney grafts with severe preservation
injury. Given its strong antiinflammatory
and antiapoptotic properties, AEB is considered a suitable immunosuppressant in
the setting of delayed graft function.
Universitätsklinikum, Urologische Univ.-Klinik, Rostock, Germany; 2Universitätsklinikum,
Anästhesie, Rostock, Germany
1
Fragestellung: Wir untersuchten den Einfluss der intraoperativ messbaren Parenchymmikrozirkulation mit der Frage, ob
diese Messungen prognostischen Wert für
die postoperative Transplantatfunktion haben.
Methoden: Intraoperativ wurden an 53
Transplantatnieren Parameter der Mikrozirkulation gemessen (Gewebeoxygenierung: StO2, Blutfluss: Flow, Hämoglobingehalt: rHb, lokales Sauerstoffangebot:
DO2lok), mittels Spektrometrie und Laserdoppler (O2C, Lea Medizintechnik, Gießen), jeweils 5 und 30 min nach Beginn
der Reperfusion.
Ergebnisse: Die StO2 stieg 30 min nach
Reperfusion (im Vergleich zu 5 min) an,
von 67% auf 71% (p<0,05). Die StO2 korrelierte mit dem arteriellen Mitteldruck
(MAP) und dem zentralvenösen pH-Wert
(p<0,01). Bei Lebendspendennieren waren
die StO2 und Flow signifikant höher als bei
Leichennierenspenden (74% vs 63% und
135 vs 94 AU, respektive). StO2, Flow und
DO2lok waren bei Leichennierenspenden
mit kurzer gegenüber solchen mit langer
kalter Ischämiezeit (<11 h vs > 11h) signifikant besser. Ebenso waren alle intraoperativ gemessenen Parameter bei den Transplantaten ohne histologisch gesicherte Rejektion im frühen postoperativen Verlauf
höher als bei denen, bei welchen sich eine
Rejektion später ergab. Intraoperative StO2
korrelierte dementsprechend mit der stationären Verweildauer, der Zahl postoperativer Dialysen und den postoperativen Nierenretentionswerten.
Schlussfolgerungen: Bereits die intraoperative Messung der Mikrozirkulation kann
deutliche prognostische Hinweise auf den
postoperativen Verlauf und die Frühfunktion des Transplantates einschließlich von
Abstoßungsreaktionen ergeben.
Laparoscopic versus
transperitoneal nephrectomy in
living donor transplantation
Kidney transplantation in
patients with diabetes mellitus –
surgical complications
P. Metz, M. Ströhlein, W. Arns,
M. Heiss
J. Treckmann1, A. Goldenberg1,2,
A. Zeiger1, P. Kocabayoglu1, Z. Mathe1,
G. Sotiropoulos3, E. Malamutman1,
O. Witzke4, A. Paul1
Universität Witten/Herdecke, Lehrstuhl Chirurgie I, Köln, Germany
Universitätsklinikum Essen, Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie,
Essen, Germany; 2Privolzhsky County Medical
Center, Nishni Nowgorod, Russian Federation;
3
Universitätsklinik Mainz, Mainz, Germany;
4
Universitätsklinikum Essen, Klinik für Nephrologie, Essen, Germany
1
Purpose: Laparoscopic nephrectomy has
become the preferred method in the procurement of kidneys for living donor transplantation, due to advantages in esthetic
result, analgesic requirements, hospital
stay and time to return to work. In the past,
the method was primarily limited to the
left kidney. In order to maximize the donor
pool with particular attention to equivalent
recipient outcome, the aim of the present
study was to examine whether there are
differences in the laparoscopic approach in
the procurement of organs or not.
Materials and Methods: A review of all
living donor transplantations at a single
centre between 1998 to the present was
completed. We compared conventional
transperitoneal versus laparoscopic right
or left kidney harvesting in living donor
transplantation only. The data included operation time, conversation incidence, surgical complications, hospitalisation and
graft survival.
Results: A total of 129 living donor transplantations were accomplished since 1998,
including 60 laparoscopic procurements of
the left and 31 of the right kidney.
Transperitoneal nephrectomy of the left
kidney was performed 15 and 23 times of
the right kidney. In the above mentioned
period transperitoneal acquisition of the
right kidney showed a significant lower
graft survival (86,96%), than transperitoneal left (93,33%), laparoscopic right
(93,55%), or left (95%).
Additional hospital stay was increased in
right transperitoneal nephrectomy at an average of 15 days, whereas the average hospitalisation was 10 days each.
Conclusion: There are no substantial differences in the laparoscopic approach of
the right or left kidney. However,
transperitoneal graft acquisition of the
right kidney appeared to be inferior in
transplantat outcome.
Laparoscopic nephrectomy should be the
standard of care in living donor transplantation and there is no need to constrain the
indications to the left kidney.
Aim: The aim of this study was to analyze
the risk for surgical complications after
kidney transplantation in patients with diabetes mellitus (DM) compared to patients
without DM.
Methods: Between January 2002 and December 2005 270 consecutive transplantations of kidneys from deceased donors in
adult recipients were performed. Data of
these patients were analyzed on the presence of DM. Recipients with DM ( n= 32)
were compared with patients without DM
(n=238) concerning delayed graft function, wound infections, urinary leakage,
postoperative bleeding and urinary infections.
Results: No statistically significant differences were found in the occurrence of delayed graft function, postoperative bleeding and urinary tract infections between
both groups. Although the percentage of
postoperative wound infections and urinary leakages was elevated in the DM
group it was not statistically significant.
Conclusion: In patients with terminal kidney insufficiency the presence of diabetes
mellitus type II is a frequent comorbidity
and is per se not a contraindication for kidney transplantation. Because of the elevated cardiovascular risk profile patients with
diabetes mellitus have to be evaluated very
diligently before being listed for kidney
transplantation. Nevertheless beside the
additional short term risk caused by kidney
transplantation it is the only modifiable
risk with risk reduction in the long time for
these patients.
The IMPACT study:
Valganciclovir prophylaxis for
until 200 days post-transplant in
high risk kidney recipients
substantially reduces the
incidence of CMV disease
I. A. Hauser on behalf of the IMPACT
study group
Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt, Medizinische Klinik III, Nephrologie,
Frankfurt, Germany
Purpose: Late onset cytomegalovirus
(CMV) disease is a significant problem in
high-risk transplant recipients.
Methods: In this international, randomized, prospective, double-blind study, 318
CMV D+R- kidney transplant recipients
received prophylaxis with valganciclovir
900mg once daily for up to 100 days, then
placebo until day 200 post transplant compared to valganciclovir 900mg once daily
for up to 200 days post transplant, with
dose adjusted according to renal function.
Results: CMV disease, rejection, graft
loss and safety were analysed up to 12
months post transplant. Confirmed CMV
disease, defined as CMV syndrome or tissue invasive disease, developed in 36.8%
vs. 16.1% of patients in the 100-day prophylaxis group vs the 200-day prophylaxis
group respectively (p<0.0001). Rates of
acute rejection (17.2% vs 11%; p=0.11)
and graft loss (1.8% vs 1.9%; p=0.9) were
low, and comparable between the 100-day
and 200-day prophylaxis groups respectively. There was no significant difference
in overall tolerability and the incidence
and grading of hematological parameters
(neutrophils, hemoglobin and platelets)
were comparable between groups.
Conclusion: Overall, 200 days of oncedaily oral valganciclovir prophylaxis provides a significant reduction in the incidence of CMV disease compared to 100
days prophylaxis in high risk kidney transplant recipients, as assessed 12 months
post transplant, without adversely impacting safety.
Effects of corticosteroid
pretreatment of deceased donors
of the European Senior Program
(ESP)
A. Reutzel-Selke, J. Schuller, S. Schulz,
S. Wendt, M. Marksteiner, S. Weiss,
A. Pascher, P. Neuhaus, J. Pratschke
Charité, Virchow-Klinikum, Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Allgemein-, Visceral- und
Transplantationschirugie, Berlin, Germany
Introduction: Recently we described an
initially pronounced immune response in
patients of the European Senior Program
(ESP). Beside an intensified early immunosuppression, donor pretreatment may
be particularly beneficial when transplanting older grafts into older recipients. The
efficacy of corticosteroid pretreatment of
deceased donors has been shown before in
clinical liver transplantation. Here we analyzed the impact of steroid donor pretreatment in patients of the ESP.
Methods: In a prospective randomized trial (06/06 to 07/08) donors of the ESP
(n=21) and regularly allocated transplants
(ETKAS, n=43) were treated with steroids
before recovery (250 mg initial, afterwards
100 mg/h). Early immune response was
evaluated at day 0 before and day 7 after
transplantation
(flow
cytometry,
ELISPOT). Untreated recipients (ESP/
n=14, ETKAS/n=91) served as controls.
Results: Donor and recipient age as well
as HLA mismatch were significantly higher in the ESP (<0.001 vs. ETKAS), while
cold ischemic time was shorter (p<0.01).
Numbers of activated CD4+ T cells, DC,
and B cells were comparable in all groups
at d7. However, ESP patients showed significantly elevated frequencies of activated
CD8+HLA-DR+ cells that were not reduced by pretreatment (ESP vs. ETKAS,
control: 6.7±1.6 vs. 3.3±0.4%, steroids:
5.8±0.9 vs. 3.1±0.4%; p<0.01). While
steroids reduced CD56+CD16+ NK cell
counts in ETKAS patients, treatment increased NK cell frequencies in ESP patients (control vs. steroids, ETKAS:
11.8±1.4 vs. 6.6±1.3%, p<0.05; ESP:
9.0±1.8 vs. 12.5±2.9%, p<0.05). Moreover, donor pretreatment significantly reduced alloreactivity in ETKAS recipients
(IFN-?+ cells/2.5x105 splenocytes, control
vs. steroids, p<0.05), but did not effect the
number of alloreactive cells in ESP patients (ns).
Conclusion: Donor treatment with
steroids significantly reduces T cell alloreactivity and numbers of NK cells in
ETKAS patients, whereas ESP recipients
do not seem to benefit from steroid donor
pretreatment.
AB0-inkompatible
Nierentransplantation:
Erfahrungen des Hamburger
Transplantationsprogramms mit
einem modifizierten
immunsuppressiven Regime
M. Koch1, M. Strecker1, W. Ternschert2,
L. Schewior2, S. Harendza2, L. Fischer1,
R.A.K. Stahl2, B. Nashan1, F. Thaiss2
UKE, Hepatobiliäre Chirurgie und Transplantation, Hamburg, Germany; 2UKE, Nephrologie, Hamburg, Germany
1
Trotz Anstrengungen zur Steigerung der
verstorbenen-Organspende stehen weiterhin nicht ausreichend Spenderorgane zur
Verfügung, um allen geeigneten Dialysepatienten zeitgerecht eine Nierentransplantation ermöglichen zu können. Die Lebendspende nimmt daher einen immer
breiteren Raum ein. Nicht jedem Empfänger steht jedoch ein blutgruppenkompatibler Organspender zu Verfügung, so dass an
mehreren Zentren Protokolle zur AB0-inkompatiblen Lebend-Nierentransplantationen etabliert wurden.
Am Transplantationszentrum des UKE in
Hamburg sind von 2006 bis 2008 10 Patienten AB0 inkompatibel mit folgendem
neuen immunsuppressiven Regime nierentransplantiert worden: Rituximab und Immunadsorption vor Transplantation; Induktion mit niedrig dosiertem ATG in
Kombination mit Basiliximab; Basisimmunsuppression bei 9/10 Patienten mit
Cyclosporin A, Everolimus und Steroiden.
Unter den 10 nierentransplantierten Patienten waren insgesamt 4 Retransplantierte, davon 2 nach NTX, einer nach LTX sowie ein Patient nach kombinierter LNTX.
Die Nachbeobachtungszeit lag bei 10 Monaten (Median; 8-32 Monate). Das Patientenüberleben ist 100%, das Organüberleben beträgt 9/10. Es kam zu einem Transplantatverlust nach 11 Monaten bei einer
retransplantierten Patientin nach kombinierter LNTX (Grunderkrankung Oxalose)
bei schweren rezidivierenden Magen-/
Darm- und Harnwegsinfekten.
Abstoßungen traten bei 3/10 Patienten auf:
eine steroidsensible zelluläre Abstoßung,
ein Patient erhielt ATG (V.a. persistierende
humoral Abstoßung) und eine Patientin erhielt bei V.a. humorale Abstoßung [nicht
durch ABO-Antikörper vermittelt] erneut
Rituximab (Organverlust nach 11 Monaten).
Die häufigsten Komplikationen, die eine
oder mehrere stationäre Wiederaufnahmen
erforderten, waren Harnwegsinfekte (3/10
Pat.)
Die Funktion der 9 Transplantate ist sehr
gut (mittleres Kreatinin: 1,5 mg/dl). Die
Immunsuppression besteht bei 9/10 Patienten weiterhin aus CyA und Everolimus
und wird gut vertragen.
Das Patientenüberleben (100%) und Organüberleben (90%) nach AB0-inkompatibler Nierentransplantation ist insgesamt
sehr gut. Außer bei einer Patientin traten
keine schweren Komplikationen auf. Die
Immunsuppression aus Cyclosporin A und
Everolimus wurde gut vertragen und stellt
auch für diese Hochrisikogruppe mit 40%
retransplantierten Patienten eine adäquate
Therapiealternative zur etablierten immunsuppressiven Therapie dar.
5-year experience with the
EUROTRANSPLANT senior
program
A. Thelen, H.-M. Tautenhahn,
D. Uhlmann, M. Bartels, S. Jonas
Universitätsklinikum Leipzig AöR, Klinik für
Visceral-, Transplantations-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Leipzig, Germany
Introduction: The aim of this retrospective analysis was to evaluate the results of
patients in our transplant unit after kidney
transplantation with donor/recipient pairs
aged 65 years and older (Eurotransplant
senior program; ESP), especially regarding
outcome, long-term kidney function and
complications.
Methods: Among over 600 kidneys transplanted in our centre, 39 (6.2%) patients
exceeded an age of 65 years and were included in the ESP. The median age of the
recipients was 68 years (range 65 to 79
years) and the median age of the donors
was 68 years (range 65 to 84 years). The
median follow-up-time was 32 months
(range 4 to 68 month).
Results: The median waiting time from
first dialysis to transplantation was 11
months (range 1 week to 87.7 months). By
topographic allocation and short shipping
ways we reached a minimization of cold
ischemia time to 11.2 hours. 7 patients
(19.9%) suffered from postoperative complications (postoperative bleeding, anastomosis insufficiency, venous thrombosis).
Currently, 33 of 37 (89.2%) patients are
still alive with regular organ function in 28
(76%) patients. Median creatinine level is
190.3 µmol/l (range 75-314µmol/l).
Conclusion: The results reached in the
ESP are comparable with those in younger
patients. Therefore, ESP became routine in
our centre. Our results suggest that short
cold ischemia time and short waiting time
are the main parameters predicting a good
patient and transplant survival. However,
the present analysis also shows a high
complication rate mainly caused by vascular problems due to atherosclerosis in
donor and recipient.
Transplantation of highly
sensitized patients via the
acceptable mismatch (AM)
program: A survey in Germany
I. Doxiadis1, M. Witvliet1, A. Rahmel2,
F. Claas1
1
2
LUMC, ETRL / IHB, Leiden, Netherlands;
Eurotransplant, Leiden, Netherlands
Selection of a crossmatch negative donor
for highly sensitized patients (>85% PRA)
via the standard Eurotransplant allocation
system (ET-KAS) is quite unusual. Therefore, the Acceptable Mismatch (AM) program was started within Eurotransplant 22
years ago to facilitate transplantation of
such patients. Extensive HLA antibody
screening lead to the identification of those
HLA antigens towards which the patients
do not form antibodies, the acceptable
HLA mismatches, and this knowledge is
used to allocate donor kidneys with the
highest priority to these patients. Earlier
we have shown that a significant proportion of the patients receive a compatible
kidney graft quickly, while the short term
(2 years) and the long term (10 years) graft
survival is similar to transplants in unsensitized patients.
Here, we present the results of a 4 years
survey (2005 - 2008) on the evolution of
the AM program in Germany. The number
of centers proposing new patients for the
AM program per calendar year increased
from 9 in 2005 to 17 in 2008. In the total 4
years period 121 patients from 24 out of
the 42 transplantation centers in Germany
fulfilled the criteria to enter the AM program. 66 patients were transplanted. 27 patients were denied access because of a lower than 85% PRA value, or due to the lack
of cytotoxic HLA specific antibodies, or
because the serum of the patient never ar-
rived at the ET Reference Laboratory for
retesting. Ten patients were removed from
the waiting list. The results clearly show
that a significant number of patients profit
from the AM in Germany, although a number of transplantation centers still do not
propose their highly sensitized patients for
the AM.
Adipositas – ein zusätzlicher
Risikofaktor bei der
Nierentransplantation im
European Senior Programme
(ESP)?
M. Utech1, J. Unser1, C. Schleicher1,
D. Palmes1, B. Suwelack2,
J.G. Brockmann3, T. Vogel3,
H.H. Wolters1
Universitätsklinikum, Allg. u. Viszeralchirurgie, Münster, Germany; 2Universitätsklinikum,
Innere D, Nephrologie, Münster, Germany;
3
University of Oxford, Nuffield Dep of Surgery,
Oxford, UK, Germany
1
Fragestellung: Verschiedene Faktoren
spielen beim Erfolg der Nierentransplantation (NTX) im ESP eine wichtige Rolle.
Hierzu zählen neben immunologischen
Aspekten v.a. die Kalt-(KIT) und Warmischämie (WIT), Arteriosklerose, Vorerkrankungen sowie das Alter des Spenders.
Der Effekt der Adipositas des Empfängers
als Risikofaktor für den Erfolg im ESP ist
hingegen nicht evident. Wir berichten über
unsere Ergebnisse im ESP bei Empfängern
mit einer Adipositas (BMI>25).
Methoden: Zwischen 1999 - 2007 wurden
79 NTX im ESP analysiert. Das durchschnittliche Spenderalter lag bei 70,5J (6586); das durchschnittliche Empfängeralter
lag bei 67,0J (65-79). Die durchschnittl.
KIT betrug 11,6h (4-24); WIT 29,2 min
(15-55). 58% der Empfänger waren zum
Zeitpunkt der NTX mit einem BMI von >
25 adipös, 42% wiesen einen BMI von weniger als 25 auf.
Ergebnisse: Bei 22,4% der Empfänger
wurde eine verzögerte Transplantatfunktion (DGF) festgestellt. Die Rejektionsrate
lag bei 16,5%. Es konnten Unterschiede
zwischen adipösen und normgewichtigen
Empfängern festgestellt werden im Hinblick auf DGF (31,4% vs 15,9%), ohne jedoch Signifikanzniveau zu erreichen. PostOP-Komplikationen wurden in beiden
Gruppen gleich häufig beobachtet
(p=0,869). Nach 6 Monaten zeigte sich
kein signifikanter Unterschied bzgl. des
Serumkreatinins zwischen beiden Gruppen
(p=0,67).
Schlussfolgerungen: Adipositas stellt für
viele operative Eingriffe ein erhöhtes Risiko dar. Obwohl dies prinzipiell auch für
die Nierentransplantation zutrifft, führt es
nicht zwangsläufig zu einer schlechteren
Transplantatfunktion im Verlauf, so dass
Empfänger mit einem BMI von >25 auch
für die NTX im ESP akzeptiert werden
können.
Genetic variations in the Toll like
receptor signaling molecule
MAL – Impact on the outcome
of renal transplant recipients
A. Walberer1, B. Krüger1,2,
M. Fischereder3, B. Banas2,
B. K. Krämer1,2
Marienhospital Herne, Medizinische Klinik I,
Herne, Germany; 2Universitätsklinikum Regensburg, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II, Regensburg, Germany; 3Klinkum der
Ludwig-Maximilians-Universität München,
Medizinische Poliklinik Innenstadt, München,
Germany
1
In recent studies different associations of
genetic variations in toll like receptors
(TLRs) with kidney transplant outcomes
were described. To date more than 10 human TLRs are known with various effects
on transplant outcome, all of them use the
key molecule MAL (MyD88 adapter like).
Genetic variations in this signaling molecule provide an elegant method to study
the overall role of TLRs in kidney transplantation. In a representative transplant
cohort we screened for potential variations
with subsequent reconstruction of relevant
haplotypes in the MAL gene, and associated them with renal transplant outcomes.
We screened a representative number of
patients (n=48) for genetic variations in
the exons, overlapping areas of the introns,
and the 5’- and 3’-region comprising the
MAL gene by SSCP (single strand conformation polymorphism). Potential polymorphisms were sequenced for verification. In 352 first kidney transplant recipients at the University of Regensburg,
proven polymorphisms were analysed with
subsequent reconstruction of their haplotypes.
Within the MAL-gene we identified 9 different polymorphisms, but due to significant linkage among them we excluded 4 of
them from further analysis. After reconstruction we observed 6 different haplo-
types, which we stratified into 3 diplotypes. Various outcomes (delayed graft
function, acute rejection, cardiovascular
morbidity/mortality, all-cause mortality,
graft survival) were tested in our transplant
cohort, but we were not able to show any
associations with different diplotypes.
We found numerous, in some cases previously unknown, polymorphisms in the key
signal molecule of the TLR-system. However, different renal transplant outcomes
were not affected by any of the haplotypes/diplotypes implicating either a lack
of change in function or the substitution of
function by different signaling pathways.
Further studies will be needed to clarify
the functional alterations confered by these
polymorphisms.
Transplantation von Nieren von
ECD-Spendern auf marginale
Empfänger: zulässige Erhöhung
des Risikos?
J. Treckmann1, A. Zeiger1,
P. Kocabayoglu1, S. Sauerland2,
M. Heuer1, Z. Mathe1, O. Witzke3,
A. Paul1
Essen, Germany; 2Universität Witten-Herdecke, Institut für Forschung in der operativen
Medizin, Köln, Germany; 3Universitätsklinikum Essen, Klinik für Nephrologie, Essen,
Germany
1
Fragestellung: Ziel der Studie war die
Analyse des Einflusses des Spenders und
des Empfängers auf die Nierenfunktion
nach Transplantation insbesondere unter
der Frage, ob die Kombination eines Spenders mit erweiterten Spenderkriterien mit
einem Empfänger mit erhöhtem Risiko zu
besonderen Problemen führt im Vergleich
zu anderen Risikokonstellationen.
Methodik: Es wurde eine Datenbankanalyse durchgeführt aller Transplantationen
von Nieren verstorbener Spender, die zwischen 2002 und 2006 bei erwachsenen
Empfängern durchgeführt wurden. Es erfolge eine Einteilung in 4 Gruppen: Gruppe 1 mit 138 Patienten (Spender und Empfänger ohne erhöhtes Risiko); Gruppe 2
mit 41 Patienten (Spender ohne, Empfänger mit erhöhtem Risiko); Gruppe 3 mit 69
Patienten (Spender mit, Empfänger ohne
erhöhtes Risiko) und Gruppe 4 mit 84 Patienten (Spender und Empfänger mit erhöhtem Risiko). Die GFR wurde univariat
und multivariat zwischen den Gruppen
verglichen.
Ergebnis: Die Graftfunktion nach 12 Monaten war signifikant unterschiedlich zwischen den 4 Gruppen, aber der Effekt des
Empfängers mit erhöhtem Risikoprofil
war deutlich geringer als der des Spenders
mit erweiterten Spenderkriterien.
Schlussfolgerung: Die Effektivität der
Transplantation von Nieren von Spendern
mit erweiterten Spenderkriterien ist ähn-
lich bei jüngeren Empfängern ohne wesentliche Komorbiditäten im Vergleich zu
älteren mit Komorbiditäten ohne relevante
Erhöhung des Risikos mit allerdings signifikant schlechterer Nierenfunktion nach einem Jahr. Programme mit verkürzten Wartezeiten wie das Eurotransplant Senior
Programm sollten aus diesem Grunde aus
unserer Sicht ausgeweitet werden auf jüngere Altersgrenzen.
Rolf Bambauer, Reinhard Latza, M. Rigdon Lentz
Therapeutic Plasma Exchange and Selective Plasma
Separation Methods
Fundamental Technologies, Pathology and Clinical Results
Third Edition
The third edition will give a new, complete overview of the therapeutic apheresis (TA)
including all semi- and selective methods, which are available. All methods, their
functions, indications, clinical results, criticisms, and future aspects are discussed. This
edition contains 408 pages including 100 tables and 86 figures, and 2776 references. In
6 capters historical highlights, methods of unselective and selective separation procedures, complications and side effects of TA and clinical results of different diseases will
be mentioned. Possible indications of TA are shown in pediatric diseases. Selective separation methods like cascade-filtration, cryofiltration, plasmaperfusion, fibrinogenadsorption, different methods of Immunoadsorption, and LDL-apheresis, and other
methods, like BioLogic-DTPP-system, Molecular Adsorbent Recycling system (MARS),
Prometheus system etc., are discussed and their indications are shown.
Different clinical application committees has made a gradation of diseases, which are
accepted for TA. All these new tendencies have influenced the clinical routine of treatments. The advantages are the elimination of pathologic substances and the interruption of pathogenic reactions. The disadvantages are the unselective elimination of all
proteins by the unselective methods, the possible complications and the high costs.
The authors try to define with regard to the literature the indications of different methods of TA. Especially in the present time, in which the resources in the health systems
decrease enormously, a strong definition of indications for TA is necessary to save the
health of our patients and to reduce the costs in future.
This edition should be a teaching and working book for all physicians, nurses, scientists,
and industries, who are interested in this field. The experiments of modern biotechnologies to try a better imitating of the organ functions will be more and more encouraging, and we understand the pathophysiology of different diseases better and this enables us a more effective therapy in patients with bad prognosis. Very important are
different adsorption methods for plasma or blood for various diseases. This edition will
give answers to different questions in this area.
428 pages, ISBN 978-3-89967-458-3, Price: 60,- Euro
Eichengrund 28, D-49525 Lengerich, Tel. ++ 49 (0) 5484-308, Fax ++ 49 (0) 5484-550,
E-Mail: [email protected] – Internet: www.pabst-publishers.de
Leber
Aktuelle Aspekte in der
Lebertransplantation –
Auswirkungen und Erfahrungen
zwei Jahre nach Einführung des
MELD-Scores
tät, wenn auch die Intensiv- und Hospitalverweildauer sowie die Infektionsrate
deutlich erhöht sind.
M. Quante, C. Benckert, A. Thelen,
D. Uhlmann, M. Bartels, S. Jonas
Vergeudung von
Transplantatnieren –
Simultane
Lebernierentransplantation
Universitätsklinik Leipzig, Klinik für Viszeral-,
Transplantations-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Leipzig, Germany
Einleitung: Zwei Jahre nach Einführung
des MELD-Scores zur Allokation von
Spenderorganen wird dessen Einfluss auf
das früh-postoperative Outcome nach Lebertransplantation an unserem Zentrum
analysiert.
Patienten und Methoden: Im Rahmen
der Datenerhebung wurden Zeitraum A
12/2005-15/12/2006 mit 42 Lebertransplantationen (1 Jahr vor Einführung) vs.
Zeitraum B 16/12/2006-12/2007 mit 52
Lebertransplantationen (1 Jahr nach Einführung) vs. Zeitraum C 01/2008-12/2008
mit 60 Lebertransplantationen (2 Jahre
nach Einführung und stattgehabter Anpassung) verglichen.
Ergebnisse: Nach Einführung des MELDScores erfolgte eine Organzuteilung bei einem mittleren MELD-Score von 23,0
Punkten (Zeitraum B) bzw. 22,1 Punkten
(C) gegenüber 16,3 Punkten (A). Die mittlere Wartezeit bis zur Transplantation (ohne HU-Patienten) sank [12,10 (A) / 7,97
(B) / 8,06 Monate (C); p=0,1] ebenso wie
die Wartelistenmortalität [18,4% (A) /
10,4% (B) / 9,4% (C); p=0,01]. Die mittlere Dauer des postoperativen Intensivaufenthaltes stieg an [16,78 (A) / 25,13 (B) /
22,35 Tage (C); p=0,094]. Die Dauer des
gesamten Klinikaufenthaltes stieg initial
ebenfalls an [30,29 Tage (A) / 43,39 Tage
(B); p=0,016], während im Zeitraum C mit
35,81 Tagen wieder ein Rückgang zu verzeichnen war. Die 90-Tage-Letalität blieb
über den gesamten Beobachtungszeitraum
gleich [9,5% (A)/ 9,6% (B)/10,0% (C);
p=0,93], aber insbesondere die Rate der
postoperativen Infektionen stieg deutlich
an [26% (A) / 50% (B) / 57% (C);
p=0,002].
Schlussfolgerung: In den ersten beiden
Jahren des MELD-Allokationssystems ist
es zu einer eindeutigen Direktion der Organe zugunsten der bereits schwerer erkrankten Patienten gekommen. Dennoch
gibt es keinen Anstieg der 90-Tage-Letali-
D. Foltys1, M. Hoppe-Lotichius1,
A. P. Barreiros2, N. Peixoto3, M. Heise1,
G. Otto1
Universitätsmedizin Johannes Gutenberg,
Transplantationschirurgie, Mainz, Germany;
2
Universitätsmedizin Johannes Gutenberg, Klinik für Innere Medizin, Mainz, Germany;
3
George Mason University, Neural Engineering Laboratory, Electrical and Computer Engineering, Fairfax, United States Minor Outlying Islands
1
Fragestellung: Durch die Einführung des
MELD-Scores erlangte die Niereninsuffizienz höchste Priorität in der Allokation
der Lebertransplantation. Die neue Gewichtung der Retentionswerte begünstigte
die nierenerkrankten Wartelistenpatienten
und förderte somit die kombinierte Lebernierentransplantation (SLK).
Die neue Allokationsform brachte in
Europa zwar die erhoffte Reduktion der
Wartelistensterblichkeit, verschlechterte
allerdings auch gleichzeitig die Ergebnisse
nach Lebertransplantation.
Durch eine erhöhte Sterblichkeitsrate nach
Lebertransplantation und eine gesteigerte
postoperative Morbidität wurden die simultan transplantierten Nieren vergeudet.
Methoden: 10 Empfänger einer kombinierten Leber-/Nierentransplantation in der
europäischen MELD-Ära wurden an unserem Zentrum prospektiv beobachtet.
Transplantat- und Patientenüberleben wurden nach Kaplan-Meier analysiert, die
wichtigsten Risikofaktoren wie (MELDScore > 30, SOFT-Score, Intensivtherapie), Verlauf/Komplikationen und Ausgang werden präsentiert.
Ergebnisse: Vier Patienten (MELD 33,
37, 36, 40) verstarben nach kombinierter
LNTx durch septische Komplikationen,
ein Patient (MELD 36) im Linksherzversagen. Ein weiterer Patient (MELD 40) überlebte die Transplantation, allerdings musste die Tx-Niere wegen primärem Transplantatversagen aufgrund der hochdosier-
ten Katecholamintherapie entfernt werden.
Insgesamt wurden 7 zusätzliche Nierentransplantate vergeudet. Nur drei Empfänger mit niedrigen MELD-Werten (22, 20,
19) und fehlenden Risikofaktoren überlebten mit stabilen Nierentransplantaten.
Ein weiterer Empfänger (MELD 25) verstarb mit stabilen Transplantaten durch
Metastasen eines unbekanntem Primarius
(CUP-Syndrom).
Schlussfolgerungen: Selbst wenn Patienten mit hohen MELD-Punkten die primäre
Lebertransplantation überleben, finden die
zusätzlich transplantierten Nieren durch
septische Komplikationen und HochdosisKatecholamintherapie ein ungünstiges
Umfeld vor.
Nur in niedrig MELD-Patienten ist die simultane LNTx unproblematisch.
Wir halten eine kombinierte LNTx zwar
für gerechtfertigt, würden die Transplantation der Niere aber erst nach erfolgreicher
Lebertransplantation und stabilem Allgemeinzustand des Patienten empfehlen.
Einfluss von Tumorprogress
während der Bridgingtherapie
mit TACE auf das rezidivfreie
Überleben nach
Lebertransplantation beim HCC
K. Hoffmann1, C. Franz1, B. Radeleff2,
T. Ganten3, P. Schirrmacher4,
M. W. Büchler1, J. Schmidt1,
P. Schemmer1
Ruprecht-Karls-Universität, Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirugie,
Heidelberg, Germany; 2Ruprecht-Karls-Universität, Radiologische Klinik, Heidelberg,
Germany; 3Ruprecht-Karls-Universität, Medizinische Klinik, Heidelberg, Germany; 4Ruprecht-Karls-Universität, Pathologisches Institut, Heidelberg, Germany
1
Die Lebertransplantation (LTx) ist eine
etablierte Behandlung von Patienten mit
HCC. Vor dem Hintergrund des persistierenden Organmangels stellt die Patientenselektion jedoch weiterhin den limitierenden Faktor dar.
Die Daten von 82 Lebertransplantationen
bei HCC-Patienten zwischen 2001 und
2007 wurden analysiert, um den Einfluss
von TACE auf das rezidivfreie Überleben
zu untersuchen.
Nach einem medianen Follow-up von 21.5
Monaten betrug das rezidivfreie 4-JahresÜberleben 84%. Das rezidvfreie 1- und 4Jahres-Überleben nach LTx war in der TACE und non-TACE Gruppe mit 90% und
83% bzw. 94% und 86% vergleichbar. Ein
Tumorprogress (PD) trat bei 35% der mit
TACE behandelten Patienten während der
Zeit auf der Warteliste auf. Das 4-JahresÜberleben nach LTx betrug für Patienten
mit PD 37% verglichen zu 74% für Patienten ohne PD (p=0.10). Das rezidivfreie
Überleben von Patienten mit PD betrug
59% im Vergleich zu 85% bei Patienten
ohne PD (p=0.16). Das rezidivfreie Überleben sowie das Gesamt-Überleben von
Patienten innerhalb der Milan-Kriterien
betrug 87% und 73% verglichen zu 81%
und 46% für Patienten außerhalb der Milan-Kriterien. Patienten mit einem labMELD-Score von ≥ 24 hatten ein signifikant schlechteres Überleben als Patienten
mit labMELD-Score von <24 (p=0.0008).
TACE ist der Goldstandard zur lokalen Tumorkontrolle vor LTx. Ein Tumorprogress
durch de-novo HCC-Entstehung in der
zirrhotischen Leber oder Progress der
nicht lokal-ablativ behandelten Herde ist
nicht nur Indikator für das biologische Verhalten des Tumors, sondern hat auch direkten negativen Einfluss auf das Outcome
nach Transplantation. Angesichts neuer
zur Verfügung stehender systemischer
Therapieansätze sollten innovative multimodale Konzepte zum Bridging evaluiert
werden.
Response to pretransplant
locoregional therapy predicts
survival after liver
transplantation for hepatocellular
carcinoma
M. Guba1,2, C. Sandroussi2, L. Sandhu2,
A. Ghanekar2, M. Cattral2,
I. McGilvray2, P. Greig2, D. Grant2
Klinikum der Universität München, Klinik und
Poliklinik für Chirurgie – Großhadern, München, Germany; 2University of Toronto, MultiOrgan Transplant Program, Toronto, Canada
1
Background: Locoregional bridging therapies are frequently used to control or
downstage hepatocellular carcinomas
(HCC) in patients awaiting a liver transplant (LTx). We hypothesized that tumor
response to pretransplant therapy may predict tumor recurrence and survival after
LTx.
Methods: We studied 130 consecutive patients receiving bridging/downstaging
(RFA 63%, TACE 21%, PEI 13%, other
3%) therapy prior to LTx for HCC between
Jan 96 and Aug 08. Response to treatment
(complete response [CR], partial response
[PR], stable disease [SD], progressive disease [PD]) was determined by radiographic measurement of tumor lesions prior to
therapy and immediately before LTx.
Results: The median time of follow up
was 31 months. Overall survival at 1, 2 and
5 years across all groups was 93%; 82%,
and 69%. Tumor-free survival and overall
survival 5 years after LTx was 94%/84%
for CR, 82%/64% for PR, 76%/72% for
SD and 55%/52% for PD). For Milan tumors, progression under therapy indicated
particularly unfavorable tumor biology
with a 5-year tumor free survival of 47%
as compared to 91% in tumors, which were
controlled by therapy (CR+PR+SD).
Conclusion: Response to tumor treatment,
irrespective of the treatment modality, increased disease-free survival and overall
survival after LTx. Radiological response
to therapy may identify patients with favorable tumor biology and may therefore
be useful as pretransplant selection criteria.
Meldung zur Transplantation bei
akutem Leberversagen:
Prognosewert des APACHE
scores im Vergleich zum MELD
score und King´s College
Criteria
P. Fikatas1, J. E. Lee1, R. Pfitzmann2,
F. Ulrich1, A. Pascher1,
O. Guckelberger1, G. Puhl1,
U. Neumann1, P. Neuhaus1,
J. Pratschke1
Charité Virchow Klinikum, Klinik für Allgemein, Visceral- und Tramsplantationschirurgie,
Berlin, Germany; 2Klinikum Emil von Behring,
Klinik für Allgemeinchirurgie, Viszeral- , Gefäß- und Minimalinvasive Chirurgie, Berlin,
Germany
1
Einleitung: Exakte Prognosekriterien sind
bei der Indikationstellung zur orthotopen
Lebertransplantation (OLTX) bei akutem
Leberversagen von essentieller Bedeutung. Während die King’s College Criteria
und der MELD score akzeptierte Scoringsysteme sind, ist der Prognosewert des
APACHE scores noch nicht ausreichend
evaluiert.
Methodik: Retrospektiv wurden die klinischen und laborchemischen Daten von 110
Patienten mit ALV analysiert, die im Zeitraum von 1996 bis 2008 in unserem Zentrum zur OLTX gelistet wurden. MELD
score, APACHE II/III score und King´s
College Criteria wurden für den Tag der
Meldung bestimmt und mit dem postoperativen Ergebnis korreliert.
Ergebnisse: Elf Patienten verstarben während der Wartezeit auf ein geeignetes
Spenderorgan und 12 Patienten wurden bei
Verbesserung des Allgemeinzustandes von
der Empfängerliste genommen. Innerhalb
3 Monate nach OLTX verstarben 14 der 87
transplantierten Patienten. Die Gruppe mit
Überleben > 3 Monate hatte einen durchschnittlichen MELD score von 32,9±6, einen APACHE II von 11,1±6 und APACHE
III von 59,9±16. Die Gruppe der Patienten
mit einem Überleben < 3 Monate hatte einen durchschnittlichen MELD score von
35,7±6, eine APACHE II von 15,8±6 und
einen APACHE III von 86,1±27. Nur bei
37,5% der Verstorbenen waren die King´s
College Criteria positiv. Die ROC-Analyse
ergab beim APACHE II und III einen höheren Prognosewert im Vergleich zum
MELD score (area under the curve jeweils
0,715 , 0,832 und 0.646). In der Cox-Regressionsanalyse zeigten sich die APACHE II und III scores im Gegensatz zu den
King´s College Criteria und dem MELD
score als höchst signifikante Prognosefaktoren (p<0,001)
Zusammenfassung: Unsere Daten belegen, dass der APACHE II und III score bei
der Indikation zur OLTX bei ALV dem
MELD score und den King’s College Criteria überlegen ist.
Multizentrische Evaluation
prognostischer Parameter nach
Einführung der MELD-basierten
Organallokation in der
die MEMOSALT Studie
T. J. Weismüller1, P. Fikatas2,
J. Schmidt3, A. P. Barreiros4,
S. Beckebaum5, M. N. Scherer6,
H. H. Schmidt7, J. Pratschke2,
M. P. Manns1, C. P. Strassburg1
Medizinische Hochschule Hannover, Klinik
für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Hannover, Germany; 2Charité
Campus Virchow-Klinikum, Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie,
Berlin, Germany; 3Universitätsklinikum Heidelberg, Klinik für Allgemein-, Viszeral- und
Transplantationschirurgie, Heidelberg, Germany; 4Johannes-Gutenberg-Universität, I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Mainz, Germany; 5Universitätsklinikum Essen, Klinik für
Gastroenterologie und Hepatologie, Essen,
Germany; 6Universitätsklinikum Regensburg,
Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Regensburg, Germany; 7Universitätsklinikum Münster,
Experimentelle und Klinische Transplantationshepatologie, Münster, Germany
1
Nach Einführung der MELD (Model for
end stage liver disease)-basierten Organallokation im Dezember 2006 hat sich durch
die Priorisierung von Patienten mit weit
fortgeschrittener Lebererkrankung das
Empfängerspektrum deutlich geändert.
Einflüsse auf das Überleben nach Lebertransplantation (LTX) wurden beschrieben. Ziel dieser multizentrischen Untersuchung war es, mit dem Langzeitüberleben
nach LTX korrelierende Patientenparameter zu identifizieren.
Nach Ausschluss von Patienten mit fulminantem Leberversagen, Multiorgantransplantation und Lebendspende wurden alle
erwachsenen Patienten aus sieben deutschen Transplantationszentren eingeschlossen, die im ersten Jahr nach Einführung der neuen Allokationskriterien transplantiert wurden (16. 12. 2006 - 16. 12.
2007). Patientenparameter wie Alter, Geschlecht, Lebererkrankung und biochemische Parameter wurden bezüglich ihres
Einflusses auf das 1-Jahres-Überleben mittels Mann-Whitney-test, chi2-test und Kaplan-Meier-Kurve analysiert.
Ergebnis: 462 (von 468) Patienten (68.4%
männlich, Alter 53.6 Jahre, mittlerer
MELD 20.5) wurden für mindestens 1 Jahr
nachverfolgt. Das 1-Jahresüberleben betrug 75.8%. Hauptindikationen zur LTX
waren: alkoholische Lebererkrankung
(33.1%), Hepatozelluläres Karzinom
(26.6%), Hepatitis-C (17.1%), Hepatitis-B
(9.5%) und Primär Sklerosierende Cholangitis (PSC) (5.6%). 8.7% der Patienten
wurden bei Z.n. LTX vor dem 16.12.2006
wegen chronischem Transplantatversagen
retransplantiert. Im ersten Jahr nach LTX
verstorbene Patienten hatten ein höheres
Kreatinin (171 vs. 125µmol/L, p<0.001),
eine höhere INR (1.90 vs. 1.55, p<0.001),
ein höheres Bilirubin (296 vs. 139µmol/L,
p<0.001) und entsprechend einen höheren
MELD (25.4 vs. 19, p<0.001). Das 1-Jahresüberleben mit einem prä-LTX MELD
<20 betrug 83.7%, mit einem MELD >20:
66.2% und mit MELD >30: 52.6%
(p<0.001). Ebenfalls signifikant mit einem
schlechteren 1-Jahresüberleben korrelierten eine Cholinesterase <2.6kU/L (69.7%
vs. 79.8%, p=0.04), ein Serum-Natrium
<130mEq/L (61.4% vs. 76.7%, p=0.03),
Dialyse vor LTX (59.6% vs. 77.6%,
p=0.006) und ein Zustand nach LTX (60%
vs. 77.3%, p=0.02). Patienten mit PSC hatten ein signifikant besseres 1-Jahresüberleben (92.3% vs. 74.8%, p=0.04). Andere Indikationen, Alter und Geschlecht hatten
keinen Einfluss auf das Überleben.
Angesichts der Organknappheit ist eine
LTX für Patienten mit einem MELD > 30
bei einem 1-Jahres-Überleben von 52.6%
kritisch zu hinterfragen. MELD-unabhängige prädiktive Parameter könnten in dieser Situation zur Optimierung des Allokationssystems herangezogen werden.
Arterial reperfusion first nach
orthotoper Lebertransplantation
schütz vor Ischemic type biliary
lesions
C. Mönch1, J.-M. Knaak1, F. Ulrich1,
W.-P. Hofmann2, C. Sarrazin2,
S. Zeuzem2, W. O. Bechstein1
Johann-Wolfgang-Goethe-Universität, Allgemein und Viszeralchirurgie, Frankfurt am
Main, Germany; 2Johann-Wolfgang-GoetheUniversität, Medizinische Klinik I, Frankfurt
am Main, Germany
1
Einleitung: Der Modus der Reperfusion
(simultan vs. sequentiell portal-arteriell)
nach orthotoper Lebertransplantation
(OLT) wird als Risikofaktor für Ischemic
type biliary lesions (ITBL) kontrovers diskutiert. Daten zur sequentiell arteriell-portalen Leberperfusion (arterial-first) liegen
bislang nicht vor.
Material und Methoden: Prospektiver
Vergleich von arterial-first Reperfusion
gegenüber portal-first Reperfusion nach
OLT von 01/2007-06/2009. Alle OLT erfolgten in piggy-back Technik unter temporärem portocavalen Shunt. In der portalfirst Gruppe wurde nach Naht der Pfortader mit 500 ml Eigenblut reperfundiert
und sequentiell die arterielle Anastomose
angelegt und wiederdurchblutet. In der arterial-first Gruppe wurden Pfortaderanastomose und arterielle Anastomose nacheinander genäht und anschließend über 2
Minuten arteriell reperfundiert und sequentiell die Pfortaderdurchblutung freigegeben. Insgesamt wurde auch in dieser
Gruppe mit 500 ml Eigenblut reperfundiert. Die Immunsupression war in beiden
Gruppen verlgeichbar (Induktion mit IL2Antagonist, Tacrolimus, MMF, steroidfrei).
Ergebnisse: Im Beobachtungszeitraum
wurden 97 OLT eingeschlossen. Alle
Transplantate wurden mit HTK-Lösung
konserviert. 61 Patienten (Alter 54,4 +/8,7, 72% männlich, MELD 26,8 +/- 6)
wurden portal-first (01/2007 - 08/2008)
und 36 Patienten (Alter 54,7 +/- 8,3, 73%
männlich, MELD 28,1 +/- 7) arterial-first
reperfundiert (09/2008 - 06/2009). Kalte
Ischämiezeit, Spenderalter und Indikation
zur Transplantation sowie Patienten- und
Transplantatüberleben waren in beiden
Gruppen vergleichbar. Die warme Ischämiezeit war nach portal-first (33,2 +/- 7
Minuten) signifikant (p<0,05) verkürzt im
Vergleich zur arterial-first (38,7 +/- 5 Minuten). In beiden Gruppen wurden 2 Patienten retransplantiert: je n=1 arterielle
Thromobose und je n=1 PNF. ITBL traten
in der portal-first Gruppe in 11 Fällen
(18,1%) gegenüber 3 Fällen in der arterialfirst Gruppe (5,5%) auf. Der Unterschied
war mit einem p<0,05 hochsignifikant.
Zusammenfassung: Die arterial-first Reperfusion führt zu einem signifikanten
Schutz vor ITBL nach OLT. Ursächlich dafür könnte eine effektive Reperfusion der
kleinen Gallenwegsarteriolen bei fehlendem Pfortaderdruck mit sauerstoffreichem
Blut sein.
Kann der MELD-Score Patienten
mit akuten Komplikationen
(„acute on chronic“) einer
terminalen Leberzirrhose auf der
Warteliste retten?
V. Meier1, A. Goralcyk2, A. Plamann1,
M. Zallinger3, T. Lorf2, A. Obed2,
G. Ramadori1
Universitätsmedizin Göttingen, Gastroenterologie und Endokrinologie, Göttingen, Germany; 2Universitätsmedizin Göttingen, Klinik und
Poliklinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Göttingen, Germany; 3Israelitisches Krankenhaus, Innere Medizin, Hamburg, Germany
1
Einleitung: Das neue zur Verteilung von
Spenderlebern verwendete Allokationssystem MELD (Model of End-stage Liver
Disease) beruht auf zwei Leberfunktionsparametern (Bilirubin, INR) und auf einem
Blutvolumenparameter (Kreatinin).
Ziel: Kann der MELD-Score Patienten mit
akuten Komplikationen („acute on chronic) einer terminalen Leberzirrhose auf der
Warteliste retten?
Methode: In einer retrospektiven Analyse
haben wir 150 Patienten der Leberwarteliste (Zeitraum von 1994 bis 2007) hinsichtlich ihres MELD-Scores zum Zeitpunkt der Transplantation bzw. 48 Stunden
vor dem Tod auf der Warteliste analysiert.
Ferner haben wir die Todesursachen untersucht.
Ergebnis: Von 150 Wartelistenpatienten
sind 60 Patienten während der Wartezeit
verstorben, 90 Patienten wurden transplantiert. Die transplantierten Patienten hatten
folgenden MELD-Score zum Zeitpunkt
der Transplantation: MELD-Score 6-10:
26%; MELD-Score 11-15: 40%; MELDScore 16-20: 18%; MELD-Score 21-25:
13%; MELD-Score 26-30: 2% und
MELD-Score 31-35: 1%. Der MELDScore (48 h vor dem Tod) der auf der Warteliste verstorbenen Patienten war wie
folgt: MELD-Score 6-10: 2%; MELDScore 11-15: 10%; MELD-Score 16-20:
33%; MELD-Score 21-25: 27%; MELDScore 26-30: 15%, MELD-Score 31-35:
8% und MELD-Score 36-40: 5%. Die Patienten sind an folgenden Ursachen verstorben: 47% Leberversagen mit Multiorganversagen, 13% gastrointestinale Blutungen, 11% akute Leberdekompensation
bei hepatozellulärem Karzinom, 10% septischer Schock mit Multiorganversagen,
7% Herz- und Kreislaufinsuffizienz, 5%
Pneumonie, 3% Nierenversagen, 2% Hirnblutung und 2% Lungenembolie.
Schlussfolgerung: Durch eine adäquate
Volumenzufuhr können die Nierenfunkti-
on sowie der Allgemeinzustand von Patienten auf der Warteliste bis zur Transplantation stabilisiert werden (84% der
transplantierten Patienten hatten einen
MELD-Score < 20). Ursächlich für das
Versterben auf der Warteliste war in über
dreiviertel der Fälle eine plötzliche akute
Verschlechterung der Leberfunktion („acute on chronic), eine Blutung oder Sepsis;
diese Patienten hätten auch im Zeitalter
von MELD nicht gerettet werden können.
Daher ist es sinnvoll, eine Arbeitsgruppe
zu gründen, welche Faktoren zur Vorhersage bzw. zur frühzeitigen Erkennung von
akuten Komplikationen entwickelt.
A novel approach to protect fatty
liver graft against I/R injury
T.Y. Tsui1, Y. Li1,2, K. Man2,
H. J. Schlitt3, B. Nashan1
the graft treated with PTD-HO-1. Profiling
the intragraft gene expression by real-time
PCR showed less IL-1 and IL-6 proinflammatory gene expressions in PTD-HO-1treated liver grafts as compared to controls.
Conclusions: We demonstrated a novel
method to protect fatty liver graft against
I/R injury with great potential for clinical
application.
Non-invasive assessment of
severe fibrosis in patients
transplanted for non-HCV related
liver diseases
S.
A.
G.
V.
Beckebaum1, S. Iacob1, C. Klein1,
Dechene2, J. Varghese3, H. Baba4,
Sotiropoulos3, A. Paul3, G. Gerken2,
Cicinnati1
Universitätsklinikum Essen, Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
und Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Essen, Germany; 2Universitätsklinikum
Essen, Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Essen, Germany; 3Universitätsklinikum Essen, Klinik für Allgemein-, Viszeralund Transplantationschirurgie, Essen, Germany; 4Universitätsklinikum Essen, Institut für
Pathologie und Neuropathologie, Essen, Germany
1
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf,
Klinik und Poliklinik für Hepatobiliäre Chirurgie und Transplantationschirurgie, Hamburg,
Germany; 2The University of Hong Kong, Department of Surgery, Hong Kong, Hong Kong;
3
Universitätsklinikum Regensburg, Klinik und
Poliklinik für Chirurgie, Regensburg, Germany
1
Backgrounds: Fatty liver accelerates the
I/R injury after reperfusion that significantly affects the outcome of liver transplantation. In the study, we established a
novel protein transduction system to prevent I/R injury of fatty livers.
Methods and results: Modified human
heme oxygenase-1 (HO-1) or enhanced
green fluorescent protein (EGFP) recombinant protein containing a cell-penetrating
domain (PTD) was generated. Their biological activities were investigated in a
syngeneic liver transplantation model.
PTD/HO-1 or PTD/EGFP was administered through portal vein after the graft
harvesting and the grafts were preserved in
cold UW solution. The targeted protein
was found in the vessel wall of portal areas
and adjuvant liver cells at 10 min after administration. Histomorphological analysis
of the fatty liver grafts (microvesicle 40%)
with 12 hrs cold preservation and 2 hrs
reperfusion showed significantly less
apoptotic cells (TUNEL positive), less endothelial cell activation (ICAM-1 positive), less neutrophil (myeloperoxidase
positive) and macrophage (ED-1 positive)
infiltration in PTD/HO-1-treated fatty liver
grafts as compared to controls. In addition,
electron microscopy shows a less intrahepatic bile duct damage after reperfusion in
Background: The diagnostic use of biochemical markers and multiparameter
scores remains to be determined in liver
transplant (LT) patients. Moreover, there
are only a few published studies evaluating
the predictability of fibrosis using transient
elastography (TE) in the LT setting, all of
which were performed in HCV transplant
recipients.
Purpose: To assess the efficacy of TE,
biochemical tests, and more complex
scores in determining severe fibrosis (F≥3)
after LT in non-HCV patients. Moreover,
we assessed the diagnostic value of the ActiTest for predicting moderate to severe inflammation (A≥2).
Methods: One hundred seven patients
transplanted for non-HCV related liver diseases [HBV infection (n=24), alcohol-related liver disease (n=22), autoimmune-related liver disease (n=14), and other etiologies (n=47)] who underwent liver biopsy,
TE and blood tests on the same day were
included in the study.
Results: The optimal TE cut-off values
were 5.0 kPa for F≥1, 7.3 kPa for F≥2, 9.9
kPa for F≥3 and 12.6 kPa for F=4, respectively. The corresponding area under the
receiver operating curves (AUROCs) for
F≥1, F≥2, F≥3, and F=4 were 0.86, 0.85,
0.88 and 0.97, respectively. Univariate
analysis identified the following significant variables for predicting F≥3: INR
(p=0.01), total bilirubin (p=0.005), AST
(p<0.0001), ALT (p=0.007), AP (p=0.004),
GGT (p=0.0007), total protein (p=0.01),
albumin (p=0.03), cholesterol (p=0.01),
gamma globulin (p=0.0005), haptoglobin
(p=0.02), alpha 2 macroglobulin (p=0.01),
hyaluronic acid (p=0.01), TE value
(p<0.0001). Independent predictors of severe fibrosis were cholesterol (p=0.03),
AST (p=0.03), ALT (p=0.02), GGT
(p=0.04), total protein (p=0.04), haptoglobin (p=0.03) and TE value (p=0.002). Results from multiparameter scores revealed
a significant difference between patients
with F0-F2 and F≥3 [APRI (p<0.0001),
Benlloch score (p=0.01), Fibrotest
(p=0.0006), Hepascore (p<0.0001), Fib4
(p=0.0005), Lok score (p=0.02), Fibroindex (p=0.001)]. For the ActiTest, optimal
cut-off value was 0.45 for prediction of
A≥2 with corresponding AUROC curve of
0.69 indicating a lower performance as
compared to results from studies in viral
liver disease.
Conclusion: Transient elastography, biochemical markers, as well as multiparameter scores can be reliably used for predicting F≥3 in non-HCV transplant recipients.
Chirurgische Technik und
Perioperative Therapie der
Lebertransplantation im
Säuglingsalter –
die Kieler Ergebnisse 2006-2009
M. Schulze1, M. Burdelski2,
H. Honarpisheh1, B. Dresske1, M. Kohl2,
S. Schulz-Jürgensen2, F. Braun1,
U. Schniewind2, P. Dütschke3,
D. Bröring1
UKSH-Campus Kiel, Allgemeine Chirurgie
und Thoraxchirurgie, Kiel, Germany; 2UKSHCampus Kiel, Klinik für Allgemeine Pädiatrie,
Kiel, Germany; 3UKSH-Campus Kiel, Klinik
für Anästhesiologie und Operative Intensivtherapie, Kiel, Germany
1
Die Lebertransplantation (LTx) bei Säuglingen unter 10 kg Körpergewicht wurde in
der Vergangenheit mit einer im Vergleich
zu
älteren
Transplantatempfängern
schlechteren Prognose assoziiert. Technische Komplikationen nach LTx sind Galle-
leckagen und Thrombosen im Bereich der
Gefäßanastomosen.
Bei Eurotransplant waren bis 2007 2700
Kinder unter 16 Jahren durch deren Vermittlung transplantiert worden, darunter
700 Kinder im Alter unter 1 Jahr.
Durch Optimierung der Chirurgischen
Technik und der intra-und postoperativen
Therapie sind die Ergebnisse auch von
Kindern unter einem KG von 10 kg deutlich verbessert worden und gleichen nun
denen älterer pädiatrischer Patienten.
Methoden: Eine kurze Ischämie- sowie
Anastomosenzeit sind essentiell. Wir führen eine fortlaufende End-zu-Seit-VenoCavostomie nach Verlängerungscavostomie in piggyback-Technik, eine End-zuEnd-Anastomosierung der Pfortader unter
Verwendung eines empfängerseitigen
Pfortaderbifurkationspatches und eine
Transplantatspülung mit Albumin vor Reperfusion durch.
Die Transplantatarterie wird End-zu-End
mit der Arteria hepatica communis oder eines patches am Abgang der Art. gastroduodenalis oder der Art.hep. Bifurkation unter
Benutzung einer 4fach vergrößernden Lupenbrille mit PDS 7/0 in Einzelknopftechnik anastomosiert. Die biliodigestive
Anastomose wird mit der Lupenbrille mit
PDS 7/0 in Einzelknopftechnik angelegt.
Die Duplexsonographie wird intraoperativ,
12-stündlich postoperativ in den ersten 48
h und danach täglich durchgeführt.
Die Bauchdecke des Kindes muss meistens mit einer Gastroschisis Folie passager
erweitert werden, um jegliche Kompression des Abdomens zu vermeiden. Zur Antikoagulation und Vermeidung arterieller
Thrombosen setzten wir Acetylsalicylsäure für 12 Monate ein.
Patienten: Zwischen 09/2006 und
06/2009 haben wir 22 Transplantationen
an 21 Kindern ≤ 10kg KG durchgeführt.
Davon wurde bei 14 Patienten eine Lebendspende der Segmente II/III durchgeführt, 6 Patienten erhielten eine linkslateralen ex situ Split eines Cadaver-Spenders
und ein Patient erhielt ein kindliches Vollorgan. Ein Kind musste retransplantiert
werden. Das mittlere Körpergewicht betrug 7,8 kg (2700g-10kg). 3 Kinder waren
aufgrund der Lebererkrankung wachstumsretardiert und über das Säuglingsalter
hinaus mit 3,3 und 9 Jahren. Ein 3-jähriges
Kind erhielt eine kombinierte Leber-Nierentransplantation.
Ergebnisse: Zum Zeitpunkt der Auswertung haben alle Kinder eine stabile Transplantatfunktion. Ein Kind musste bei einer
frühen arteriellen Thrombose in dem von
der Mutter gespendeten links lateralen Le-
berlappens am 2. Tag mit einem CadaverSplit-Organ retransplantiert werden. Es
gab keine Galleleckagen und bis zum Zeitpunkt der Auswertungen keine Anastomosenstenosen der biliodigestiven Anastomose. Ebenso gab es keine Anastomosenprobleme der Cava oder Pfortaderanastomose.
Der Intensivaufenthalt betrug im Mittel 6,5
Tage.
Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse der
LTX an Kindern unter 10kg gleichen denen älterer Kinder und sind wesentlich
besser als nach Erwachsenen-LTX. Die gefürchteten arteriellen Thrombosen und
Gallengansprobleme sehen wir kaum. Dies
führen wir auf die mikrochirurgische
Anastomosentechnik sowie ein interdisziplinäres perioperatives Management zurück.
Bench to bedside: Initiierung der
TOP-Studie (Tacrolimus Organ
Perfusion) auf dem Boden
experimenteller Daten zu einer
Tacrolimus Rinse bei
Lebertransplantation
S. Pratschke, C. Graeb, F. Löhe,
K.-W. Jauch, M. Angele
Chirurgische Klinik und Poliklinik Großhadern, LMU, München, Germany
Einleitung: Ischämie-Reperfusionsschäden (IRS) stellen einen bedeutenden Risikofaktor für schlechte Organfunktion nach
Lebertransplantation dar. Insbesondere Risikoorgane mit mehreren Extended Donor
Criteria (EDC) weisen hierbei eine
schlechtere primäre Organfunktion und ein
kompromittiertes Organüberleben auf. In
einem experimentellen Lebertransplantationsmodell an der Ratte konnte unsere Arbeitsgruppe eine signifikante Reduktion
des IRS durch eine präoperative ex vivo
Tacrolimus Rinse zeigen.
Methoden: Diese Ergebnisse werden in
ein Studienprotokoll für eine klinische,
randomisierte Multicenter-Studie umgesetzt. An insgesamt 86 Patienten werden
Lebern vor Implantation ex vivo mit Tacrolimus (20ng/ml) gelöst in 1000 ml HTK
(n=43) oder nur mit HTK (n=43) gespült.
Eingeschlossen werden dabei Spenderlebern mit mindestens zwei Extended Donor
Criteria nach den Richtlinien der Bundesärztekammer. Primärer Endpunkt der Studie ist der AUC-Wert (Area under the curve) ermittelt aus den höchsten gemessenen
GPT-Werten der ersten 5 postoperativen
Tage. Sekundäre Endpunkte sind Transplantatfunktion, (Quick, Bilirubin), Organund Patientenüberleben, sowie die Dauer
des Krankenhaus-/ Intensivstationsaufenthaltes als Surrogatmarker für perioperative
Morbidität. Darüber hinaus werden Infektionen, Abstoßungen sowie Gallengangsund Gefäßkomplikationen erfasst. Der geplante Rekrutierungszeitraum umfasst
zwei Jahre. Das als AMG-Studie geplante
Multicenterprojekt ist bei der Ethik-Kommission der Universität München eingereicht.
Schlussfolgerung: In einer klinischen,
randomisierten Multicenter-Studie sollen
die Auswirkungen einer ex vivo Tacrolimus-Perfusion marginaler Lebern bei Lebertransplantation auf Organfunktion und
-überleben untersucht werden. Die Vorstellung der TOP-Studie soll die Rekrutierung
teilnehmender Zentren fördern und als Anlass für die Diskussion des Studienprotokolls im Expertenkreis dienen.
Einsatz einer Spenderleber nach
einer Methanolvergiftung zur
Re-Transplantation.
Ein Case Report
S. Minouchehr1, A. Radtke2,
G. C. Sotiropoulos2, G. Otto3
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein –
Campus Kiel, Klinik für Allgemeine Chirurgie
und Thoraxchirurgie, Kiel, Germany; 2Universitätsmedizin Mainz, Klinik und Poliklinik für
Allgemein- und Abdominalchirurgie, Mainz,
Germany; 3Universitätsmedizin Mainz, Transplantationschirurgie, Mainz, Germany
1
Einführung: Der Mangel an Spenderorganen ist weiterhin ein limitierender Faktor
für Patienten auf der Warteliste zu einer
Lebertransplantation (LTx). Marginale Organe stellen eine Option zur Erweiterung
des Spenderpools dar, werden jedoch nach
wie vor mit Skepsis betrachtet.
Case Report: Wir berichten über einen
40-jährigen Patienten (MELD 18), der
1999 bei einer HBV-assoziierten Leberzirrhose transplantiert wurde und aufgrund
einer Re-Zirrhose der Transplantatleber infolge eines ischämischen Gallenwegsschadens (IBL) und einer chronischen HBV
Re-Infektion eine Re-Transplantation benötigte.
Das Organ stammte von einem 19-jährigen
Spender mit einer Methanolvergiftung, bei
dem nach einer 9-tägigen Intensivtherapie
ein Hirntod festgestellt werden konnte. Die
Laborwerte zeigten erhöhte Cholestasepa-
rameter und Transaminasen mit normwertigen Elektrolyten. Der pH-Wert und Bikarbonat waren ebenfalls normwertig und
der Base Excess (BE) leicht erniedrigt. Die
Leberhistologie zeigte eine mikro- und
makrovesikuläre Verfettung unter 5%. Wir
akzeptierten das Organ als Zentrumsangebot, nachdem es von 2 Zentren abgelehnt
worden war. Die Operation und die postoperative Phase verliefen regelrecht mit
guter Leberfunktion und ohne Anzeichen
von Nebenwirkungen der Methanolvergiftung.
Diskussion: Die Akzeptanz von Spenderlebern nach einer Methanolvergiftung
bleibt kontrovers mit einer begrenzten Anzahl der Berichte über die Verwendung
dieser Organe (Zota 2003, Duque 2004,
Lopez-Navidad 2002). Wir berichten über
eine erfolgreiche Re-Transplantation eines
Organs nach einer Methanolvergiftung ohne Anzeichen eines Parenchymschadens in
der Histologie. Aus unserer Sicht sollte
diese Entscheidung in jedem Fall individuell getroffen werden. Im Vorfeld ist die
Durchführung einer Biopsie, um Nekroseareale auszuschließen, empfehlenswert.
Lebertransplantation unter
Verwendung alter Spenderorgane
– Erfahrungen eines Zentrums
F. Rauchfuß, R. Voigt, M. Heise,
U. Settmacher
Universitätsklinikum Jena, Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Gefäßchirurgie, Jena,
Germany
Fragestellung: Durch den aktuell bestehenden eklatanten Mangel an geeigneten
Spenderorganen sind die Transplantationszentren gezwungen, zunehmend so genannte marginale Organe zu akzeptieren.
Für die Lebertransplantation sind durch
die Bundesärztekammer Kriterien definiert
worden, die ein potentielles Spenderorgan
als marginal einstufen. Dies sind: Spenderalter > 65 Jahre, ein Serumnatrium > 155
mmol/l, ein Katecholaminbedarf > 0,3
mg/kgKG/min, ein Spender-BMI > 30, eine intensivmedizinische Behandlung des
Spenders > 7 Tage sowie eine histologisch
gesicherte Steatosis hepatis > 40 %. Weiterhin gelten Spenderorgane mit dreifach
erhöhten Transaminasen sowie einer positiven Hepatitis-Serologie als marginal.
In der vorliegenden Arbeit stellen wir den
Einfluss eines erhöhten Spenderalters auf
das Transplantat- und Patientenüberleben
dar.
Methoden: Seit 2004 wurden an unserem
Zentrum 230 Lebertransplantationen
durchgeführt. 54 Spenderorgane (23,5 %)
waren von Spendern > 65 Jahre, wobei 20
(37 %) Organe von Spendern zwischen 65
und 69 Jahren, 17 Organe (31,5 %) von
Spendern zwischen 70 und 74 Jahren und
17 Organe (31,5 %) von Spendern > 75
Jahren stammten.
Neben dem erhöhten Spenderalter wiesen
die Organe zwischen keinem und vier weitere Kriterien eines marginalen Organs
auf.
Ergebnisse: Die 1-Jahres-Mortalität betrug 20,4 % (11 von 54). Nur ein Empfänger eines alten Spenderorgans musste retransplantiert werden (Grund: ITBL; 77jähriger Spender, ein weiteres Kriterium
eines marginalen Organes [Katecholaminbedarf]).
In der Gruppe der < 65-jährigen Spender
liegt die 1-Jahres-Mortalität bei 19,5 %.
Unterteilt man die Spenderorgane nach ihrem Alter, zeigte sich folgende Verteilung:
1-Jahres-Mortalität 65-69 Jahre alter Spender: 30 % (6 von 20); 1-Jahres-Mortalität
70-74 Jahre alter Spender: 23,5 % (4 von
17) und 1-Jahres-Mortalität > 75 Jahre alter Spender: 6 % (1 von 17).
Es zeigte sich keine signifikante Korrelation zwischen der Mortalität und der Anzahl
zusätzlicher Kriterien eines marginalen
Spenderorgans.
Schlussfolgerungen: Der aktuell bestehende Organmangel zwingt die Transplantationszentren, Organe älterer Spender zu
akzeptieren, zumal sich der Spenderpool
zunehmend aus älteren Patienten rekrutiert. Unsere Ergebnisse zeigen, dass man
ältere Spenderorgane mit akzeptablem
Outcome transplantieren kann. Dies deckt
sich auch mit Daten der aktuellen Literatur, wobei betont werden muss, dass bei
Patienten mit Hepatitis-C-Zirrhosen Zurückhaltung bei der Akzeptanz älterer Organe bestehen sollte.
Do we have an upper limit of
donor age? A case-controlled
study of liver transplantation
with donors aged 70 and above
Kurative Therapie des
Hepatozellulären Karzinoms –
„Single Center Experience“ über
13 Jahre
T.Y. Tsui, B. Wellge, E.-G. Achilles,
J. Pollok, M. Sterneck, L. Fischer,
B. Nashan
M. Heise, M. Götz, R. Wilutzky,
A. Altendorf-Hofmann, U. Settmacher
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Klinik für Hepatobiliäre Chirurgie und Transplantationschirurgie, Hamburg, Germany
Objective: Individuals greater than 70
years old represent an increasing portion
of the yearly deceased donor organ pool
for orthotopic liver transplantation (OLT).
Donor age has been suggested as an independent risk factor for early graft dysfunction. Using elderly donor grafts, particularly those older than 70 years old, remains
controversial.
Patients & methods: We analyzed perioperative data and outcomes of primary OLT
with donor age greater than 70 and compared with those matched control OLT (ratio: 1 to 2, based on recipient age, gender,
etiology of liver disease and labMELD
score) who received liver grafts from
donor age less than 50 in the same timeframe (1999-2009) in our center. Results
are shown as median and range.
Results: Nineteen consecutive OLT with
donor age greater than 70 (old donor
group) and 38 matched OLT with donors
aged 50 or below (control group) were included in the present study. Median follow-up was 12mths (3-122). The median
donor age is 74 (70-87) in old-donor group
and 39 years (20-47) old in control group.
There is no statistical difference in cold ischemic time of grafts in both groups, with
median 710 min (350-856) in old donor
group and 682 min (350-1012) in control
group. Acute rejection rate (21 vs. 19 %)
and early biliary complications (<3 mths)
after OLT are comparable in both groups.
Interestingly, there is no statistical difference in liver biochemistry and function
tests at posttransplant day 1 and day 7 between both groups. The rate of primary
non-function/retransplantation in the old
donor group (1 of 19) is consistent with
that of control group (1 of 38). Patient survival at month 1 and 6 are 89.5% and
84.2% in old donor group, 97.4% and
97.4% in control group, respectively.
Conclusion: Our data suggest that OLT
with donor aged 70 or above could be safely done in properly selected recipients and
might represent an important and safe increase in the liver donor pool.
Klinikum der Friedrich-Schiller-Universität,
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Gefäßchirurgie, Jena, Germany
Hintergrund: Wir berichten über unsere
Erfahrung in der Behandlung des HCC mit
kurativem Therapieansatz über einen Zeitraum von 13 Jahren.
Methoden: Wir analysierten retrospektiv
171 HCC-Patienten, die von Januar 1995
bis November 2008 an unserem Zentrum
einer primär kurativen Therapie zugeführt
wurden. Die HCC-Standarddiagnostik
wurde mittels Kontrastmittel-CT und Sonografie durchgeführt. In unklaren Fällen
erfolgte eine MRT-Diagnostik. Seit Anfang 2000 wird zudem eine Beurteilung
der Tumorläsion mit PET vorgenommen.
Präoperative „Bridging-Techniken (z.B.
TACE und RFA) kamen seit 2004 zur Anwendung. Die erhobenen Daten wurden
mithilfe einer deskriptiven Frequenzanalyse erstellt und bezüglich des gemeinsamen
Outcomes (5-JÜR) untersucht.
Ergebnisse: Bei den transplantierten Patienten (n=80) zeigt sich eine kumulative
5-JÜR von 67,5 %. Bei den Patienten, die
sich einer Resektion unterzogen (n=91),
ergibt sich eine kumulative 5-JÜR von
53,8%. Unterteilt man bei den Transplantationen nochmals hinsichtlich der MilanKriterien, so zeigt sich eine 5-JÜR für Milan-in (n=30) von 76,7% und für Milan-out
(n=49) von 61%. Bei den Resektionen
zeigten Patienten mit Milan-in (n=13) eine
5-JÜR von 53,8% und bei Milan-out
(n=76) von 55%. In Hinblick auf das Stadium der Leberinsuffizienz zum Zeitpunkt
der Operation (Child-Score), ergibt sich
bei den Transplantationen eine 5-JÜR bei
HCC und moderater Leberfunktion, Child
A und besser (n=46) von 68%, bei Stadium
Child B und schlechter (n= 32) von 65%.
Bei den Resektionen zeigte sich bei Child
A und besser (n=81) eine 5-JÜR von
56,8% und bei Child B (n=8) von 25%.
(Bei drei Patienten konnten hinsichtlich
der Milan- und Child-Einteilung keine Daten retrospektiv erhoben werden)
Schlussfolgerung: Unsere Daten korrespondieren hinsichtlich der 5-JÜR mit den
Ergebnissen der Literatur.
Reduktion der portalen
Hypertension nach
Leberlebendspendetransplantation durch eine neue
Technik der V. cava-Anastomose
A. Goralczyk, A. Beham, H. Becker,
A. Obed, T. Lorf
Universitätsmedizin Göttingen, Allgemein- und
Viszeralchirurgie, Göttingen, Germany
Fragestellung: Ein erhöhter portalvenöser
Druck in der frühen Phase nach Leberlebendspende ist mit einer schlechten Prognose vergesellschaftet. Dabei sind das
Transplantat/Gewichtsverhältnis und der
venöse Abfluss Faktoren, die den portalen
Druck beeinflussen. Weiterhin kann eine
Rotation des Organs bei der anterioren Implantation der Lebervene des Spenders in
die V. cava eine Abflussbehinderung bedingen. Folglich könnte eine rechtslaterale
Implantation der Spendervene den Abfluss
entsprechend verbessern.
Methoden: Bei 22 Patienten wurde eine
Leberlebendspende-Transplantation des
rechten Leberlappens durchgeführt. Bei 7
Patienten wurde herkömmliche anteriore
Implantation der Spendervene durchgeführt und bei 15 Patienten eine rechtslaterale Implantation. Neben den demographischen Daten wurden beide Gruppen bezüglich des Transplantat/Gewichtsverhältnisses verglichen. Intraoperativ wurden
der portalvenöse Druck und der zentrale
Venendruck erfasst. Postoperativ wurden,
neben Bilirubin und Quick, die Transaminasen für 14 Tage täglich zweimal gemessen.
Ergebnisse: Beide Gruppen waren bezüglich der demographischen Daten und des
Transplantat/Gewichtsverhältnisses vergleichbar. Der intraoperative zentrale Venendruck war statistisch nicht unterschiedlich (7,7+/-2,6 vs. 9,1+/-4,1). Im Gegensatz zu den anterior Implantierten konnte
bei den rechtslateral Implantierten ein signifikant niedrigerer portalvenöser Druck
(18,6+/-2,0 vs. 13,1+/-1,9) gemessen werden. Postoperativ zeigten die rechtslateral
implantierten Patienten signifikant niedrigere Bilirubin- (max. Unterschied Tag 12)
und Transaminasen-Werte (max. Unterschied Tag 3). Der statistische Unterschied
war ab dem 15. Tag für Bilirubin und ab
dem 7. Tag für die Transaminasen nicht
mehr zu erfassen.
Schlussfolgerung: Durch die Anwendung
der hier erstmals vorgestellten Anastomosentechnik für die Implantation der Spendervene in die V. cava bei der Leberlebendspende können intraoperativ niedrige-
re portalvenöse Druckverhältnisse erreicht
werden. Dies ist mit einer besseren Organfunktion in der frühen postoperativen Phase vergesellschaftet.
Risk factors in patients with
rapid recurrent HCV related
cirrhosis within one year after
liver transplantation
T. Zimmermann1, C. Otto1,
M. Hoppe-Lotichius2, A. Lautem2,
S. Biesterfeld3, P. R. Galle1, G. Otto2,
M. Schuchmann1
Johannes Gutenberg Universität Mainz, I.
Medizinische Klinik, Hepatologie, Mainz, Germany; 2Universität Mainz, Transplantationschirurgie, Mainz, Germany; 3Universität
Mainz, Pathologie, Mainz, Germany
1
Background: Recurrent cirrhosis (RC)
due to the pretransplant underlying disease
leads to organ failure and subsequent death
after orthotopic liver transplantation
(OLT). RC occurs in up to 30% of patients
with recurrent hepatitis C within five years
after OLT.
We aimed to identify early risk factors for
rapid RC within the first year after OLT in
HCV positive patients.
Methods: Among 404 patients liver transplanted at the University of Mainz between 1998 and 2008, 90 patients were
HCV-RNA positive. To identify predictive
factors for rapid RC, HCV positive patients with advanced fibrosis stages
(F3/F4) within one year after OLT (n=13)
were compared to HCV positive patients
without RC five years after OLT (n=23).
Results: Overall, advanced fibrosis scores
in the one-year protocol biopsy and nonresponse at interferon treatment before OLT
were associated with negative patient survival. Persistently high levels of alkaline
phosphatase, bilirubin, high viral loads six
months after OLT and multiple steroid
pulse therapies were the strongest predictive factors for rapid RC. The CCR2-V64I
polymorphism was not associated with
rapid RC.
Conclusion: We outlined a group of patients with HCV related rapid RC within
the first year after OLT and identified predictive factors for rapid fibrosis progression.
Herz / Lunge
Heart-lung transplantation at
Stanford University since 1981
T. Deuse1,2, S. Schrepfer1,2, R. Sista2,
F. Haddad2, D. Weill2, G. Dhillon2,
D. Tang2, H. Mallidi2, S. Hunt2,
P. Oyer2, R. Robbins2, B. Reitz2
Universitäres Herzzentrum Hamburg, Herzchirurgie, Hamburg, Germany; 2Universität
Stanford, Herzchirurgie, Stanford, United
States
1
Purpose: Long-term survival after heartlung transplantation (HLTx) was first
achieved in 1981 at Stanford. This is the
longest retrospective single-center study
summarizing our 27-year experience.
Methods and Materials: Medical records
of all HLTx performed at Stanford between 3/1981 and 6/2008 were reviewed.
Results: A total of 217 HLTx were performed in 212 patients with a mean age of
31.2±12.1 years, ranging between 49 days
and 58 years. Overall 1- and 10-year survival started at 62.1% and 17.2% in 19811985, and improved to 100% and 41.2%,
respectively, in recent years. Median survival was similar for the three most common diagnoses congenital disease (6.5
years), primary pulmonary hypertension
(4.3 years), and cystic fibrosis (5.9 years),
p=0.464. Only 23.7%, 29.0%, and 31.6%
of all patients did not experience cellular
rejection in the 1980s, 1990s, and 2000s,
respectively. Freedom from infection was
only 8.2% after 1 year and 0% by 5 years.
Freedom from bronchiolitis obliterans syndrome (BOS) was 96.4%, 66.7%, and
50.2%, and freedom from graft vasculopathy was 99.3%, 94.1%, and 65.8% after 1,
5, and 10 years, respectively. Less than
20% of the patients developed posttransplant malignancy within the first 10 years,
but the rate doubled to 40% after 15 years.
Infection (48.1%) and obliterative bronchiolitis (38.2%) were the main cause of
death within 1 year and between 5 and 10
years, respectively. Of 153 patients transplanted between 3/1981 and 6/1998, 46
(30.1%) survived >10 years and 78
(51.0%) survived <5 years. Comparing
these groups, 10-year survivors had significantly fewer CMV D+/R- combinations
(20.0% vs. 33.3%) and experienced significantly fewer rejection episodes within the
first year (0.9±1.0 vs. 1.5±1.0, p=0.005).
Eight patients lived longer than 20 years.
None of these patients had prior chest surgery. Only 0.5±0.6 rejection episodes were
reported in this patient population.
Conclusions: Huge improvements have
been achieved over the last 27 years. However, strategies to control BOS will be
needed in order to achieve routine longterm survival.
Left ventricular dyssynchrony
and alterations of diastolic
function are predictive for the
short-term course of heart
failure in patients with
idiopathic dilated
cardiomyopathy referred for
transplantation
M. Dandel, R. Jasaityte, H. Lehmkuhl,
M. Bettmann, A. Englert, C. Knosalla,
R. Hetzer
Deutsches Herzzentrum Berlin, Thorax-, Herzund Gefäßchirurgie, Berlin, Germany
Background: With increasing heart transplant (HTx) waiting times, anticipation of
short-term cardiac worsening, and finding
predictors of short-term outcome without
HTx or VADs are major goals. We assessed the predictive value for clinical
worsening of echocardiography and exercise tolerance in patients with idiopathic
dilated cardiomyopathy (IDCM) referred
for HTx.
Methods: Between 1/2006-6/2007 in 38
consecutive clinically stable IDCM patients with LVEF <30% and NYHA-class
<III at study begin we performed exercise
testing, echocardiographic examinations
including 2D-strain imaging and plasma
NT-ProBNP measurements. Parameters
were tested for ability to predict further
clinical course of HF during the next 6
months.
Results: During the first 6 months, 20 patients (52.6%) showed cardiac deterioration (6 died, 16 received VADs). Comparing the initial parameters of these patients
with those of the 18 patients with remained
stable, we found no differences either in
exercise tolerance (including VO2 max) or
LV enddiastolic volume (285±98ml vs.
270±74ml) and ejection fraction (22±4%
vs. 20±5%). However, patients with subsequent clinical worsening had initially more
altered transmitral flow profiles (shorter Ewave deceleration-time higher E/A-ratios)
and higher NT-ProBNP levels (p<0.05).
Two-D-strain imaging revealed higher systolic dyssynchrony and lower late-diastolic
strain-rate higher strain-rate Em/Am-ratios
(p<0.05). At certain cut-off values, the
transmitral E/A-ratio, the 2D-strain-derived circumferential dyssynchrony index
and the late-diastolic strain rate (Am)
showed predictive values (80%-90%) for
cardiac stability.
Conclusions: In clinically stable HTx candidates with IDCM, the transmitral flow
profile and certain 2D-strain imaging parameters are predictive for the short-term
(6 month) course of HF and may therefore
be valuable in guiding listing procedures
for HTx.
.
BNP nach Herztransplantation –
Ein Marker für den
Langzeitverlauf
D.J. Backhoff1, J. Bauer1, M. C. Heidt2,
H. Tillmanns2, T. Stadlbauer2
Universitätsklinikum Gießen und Marburg,
Zentrum für Kinderheilkunde, Abteilung Kinderkardiologie, Gießen, Germany; 2Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Medizinische Klinik I, Kardiologie/Angiologie, Gießen,
Germany
1
Die Bestimmung von BNP, einem im Ventrikelmyokard auf Dehnungsreiz gebildeten Hormon, ist in der Diagnostik der
Herzinsuffizienz etabliert. Nach Herztransplantation (HTX) wurde BNP als
Marker für akute Abstoßungsepisoden diskutiert. Im Langzeitverlauf gibt es unzureichende Daten über die Entwicklung der
BNP-Spiegel in Bezug zur Entwicklung
einer Niereninsuffizienz (NI) oder Transplantatvaskulopathie (TVP). Ziel dieser
Studie ist es, das Verhältnis von BNPSpiegeln nach HTX zu evaluieren.
502 BNP-Werte wurden zwischen Januar
2005 und Mai 2009 bei 41 Patienten im
zeitlichen Abstand bis max. 16 Jahre nach
HTX betrachtet. Die Bestimmung erfolgte
mittels Bayer Centaur® Advia-Essay.
Zeitgleiche Bestimmung von SerumKreatinin und Berechnung der glomerulären Filtrationsrate (cGFR) nach MDRD
und Auswertung von Koronarangiograpien. TVP wird als angiographisch gesicherte Wandunregelmäßigkeit und/oder
Koronarstenose definiert.
Die Serum-BNP-Spiegel sinken im ersten
Jahr nach HTX signifikant (Median im
ersten Halbjahr nach HTX 210 ± 448
pg/ml, im zweiten Halbjahr 153 ± 78
pg/ml, n= 9; p= 0,032). Nach dem ersten
und in den folgenden 5 Jahren sind die
Werte stabil auf normwertigem Niveau
(Median 57 ± 39 pg/ml, n= 21) und steigen
in den Jahren 7-16 nach HTX erneut an
(Median 113 ± 134 pg/ml, p= 0,003). Im
Langzeitverlauf wurde bei keinem Patienten mit BNP-Mittel < 55 pg/ml eine TVP
beschrieben, wohingegen bei 12 von 14
Patienten mit BNP-Mittel > 55 pg/ml eine
TVP gesichert wurde. Zeitgleich erhobene
cGFR-Werte zeigen eine schwache, aber
signifikante Abhängigkeit des BNP von
der Nierenfunktion (r= -0.384, p= 0,016).
BNP zeigt im Langzeitverlauf nach HTX
im ersten Jahr einen starken Abfall bis auf
normwertiges Niveau und kann im Spätverlauf als Ausdruck von TVP und NI erneut ansteigen. BNP < 50 pg/ml spricht für
eine gute Graft-Funktion, wohingegen höhere BNP-Werte im Langzeitverlauf auf
eine TVP hindeuten können.
Protective effects of
N-acetylcysteine after
experimental heart
transplantation
A. Nickkholgh1, Z. Li1, X. Yi1, H. Bruns1,
M.-L. Gross2, M.W. Büchler1,
P. Schemmer1
Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, Klinik
für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Heidelberg, Germany; 2RuprechtKarls-Universität Heidelberg, Pathologisches
Institut, Heidelberg, Germany
1
Background: Heart transplantation is the
most successful therapeutic option for individuals with end-stage cardiac disease.
Although the results of transplantation
have improved dramatically over the past
few years, obstacles exist. Ischemia/reperfusion injury (IRI) plays a major role for
the development of graft dysfunction following transplantation. N-acetylcysteine
(NAC) protects heart from IRI after acute
myocardial infarction. Thus, this study
was designed to evaluate its effect on
hearts after transplantation.
Methods: Lewis rats (n=20) were randomly divided into 2 groups of n=10 animals.
Experimental groups were given NAC
(300 mg/kgBW; i.v.) 30 min before organ
harvest. Controls were given the same volume of Ringer. Hearts were stored in 4°C
HTK solution for 18 hrs before heterotopic
transplantation. Blood was drawn at 6, 12,
and 24 hrs post-reperfusion for serum enzymes to index graft injury. Tissue samples
were taken at 24 hrs after transplantation
for histology and immunohistochemistry.
Graft survival was determined by daily
palpation of the heart beat. Analysis of
variance (ANOVA) or χ2 (or Fisher’s exact) test were used as appropriate. Results
are presented as mean ± SEM.
Results: NAC significantly improved
graft survival. Further, NAC markedly reduced serum levels of TnT, CK, CK-MB,
LDH and transaminases at 6 and 12 hrs
after reperfusion. Histology confirmed that
NAC protects against heart injury after
transplantation. Immunohistochemistry
documented the significantly higher expression scores for eNOS (3.6±0.2 vs.
2±0.2) and significantly lower scores for
MMP2 (2.1±0.2 vs. 3.8±0.1) and MMP9
(1.6±0.2 vs. 3±0.1) after NAC. TUNEL assay was significantly lower for NAC
(20±7 vs. 155±37).
Conclusion: Administration of a singledose NAC in donors before organ harvest
decreases IRI after heart transplantation,
most likely through anti-oxidative, antiapoptotic mechanisms.
Low soluble HLA-G levels are
associated with acute rejection
after lung transplantation
M. Pfeiffer1, M. Switala1, M. Kamler2,
U. Sommerwerck2, H.-G. Jakob2,
P. A. Horn1, V. Rebmann1
Universitätsklinikum Essen, Institut für Transfusionsmedizin, Essen, Germany; 2Universitätsklinikum Essen, Klinik für Thorax- und
Kardiovaskuläre Chirurgie, Essen, Germany
1
Background: The expression of HLA-G, a
non-classical human leukocyte (HLA)
class I antigen, and its soluble forms are
found to improve graft acceptance especially after heart transplantation. As soluble molecules of both the classical HLA
class I and the non-classical HLA-G exert
strong suppressive properties on natural
killer cells and T-lymphocytes, we investigated in this study the clinical relevance of
classical soluble HLA class I (sHLA-I) and
of soluble HLA-G molecules (sHLA-G) in
lung-transplanted patients.
Method: From July 1999 to April 2005
plasma samples were collected before
(N=24) and serial (N=239) during the first
4 weeks after lung transplantation (LuTx)
from 39 patients. Samples of 126 healthy
individuals served as controls. sHLA-I and
sHLA-G levels were analyzed by specific
ELISA and correlated to LuTx outcome.
Results: Before LuTx levels (mean+/SEM ng/ml) of sHLA-G (8.4+/-4.1) were
significantly reduced compared to controls
(22.4+/-4.1; p<0.001). In patients with
biopsy proven rejection sHLA-G (N=12)
remained in range of pre-LuTx values,
whereas in patients without rejection
sHLA-G increased to values of controls
(p=0.01, Two-way ANOVA). Levels of
sHLA-G <6.0 ng/ml obtained three weeks
after LuTx were significantly associated
with acute rejection (p=0.009). In contrary
sHLA-I levels of patients did not differ
from controls and did not vary substantially between patients with and without rejection after LuTx.
Conclusion: This study for the first time
provides strong evidence that sHLA-G but
not sHLA-I is associated with better graft
acceptance after LuTx. Larger ongoing
studies will investigate the use of sHLA-G
as a non-invasive marker for graft rejection.
Lungentransplantation bei
pulmonaler Lymphangioleiomyomatose:Herausforderung für
spezialisierte Zentren
C. Kühn1, J. Gottlieb2, A. Haverich1,
A. Simon1
Medizinische Hochschule Hannover, Herz-,
Thorax-, Transplantations- und Gefäßchirurgie, Hannover, Germany; 2Medizinische Hochschule Hannover, Abteilung für Pneumologie,
Hannover, Germany
1
Fragestellung: Lymphangiomyomatose
(LAM) ist eine extrem seltene Erkrankung,
die nahezu ausschließlich bei Frauen auftritt und durch ein unkontrolliertes Wachstum der glatten Muskelzellen zunehmend
gesundes Lungengewebe zerstört und somit über eine Einschränkung der Sauerstoffaufnahme zu einem chronischen Sauerstoffmangel führt. Wir berichten über die
Ergebnisse unseres Zentrums nach Lungentransplantation bei pulmonaler LAM.
Methoden: Für den Zeitraum 11/1996 bis
04/2009 wurden in einer retrospektiven
Analyse 18 Patientinnen nach Lungentransplantation bei LAM ausgewertet. Neben Standartparametern (wie z. B. Alter,
Survival, Op-Dauer, HLM-Einsatz, etc.)
im Vergleich zu anderen Indikationen für
Lungentransplantation wurde auch das er-
höhte chirurgische Risiko durch Voroperationen oder Begleit-Manifestationen der
LAM bewertet.
Ergebnisse: Im Untersuchungszeitraum,
in dem mehr als 800 Doppel- bzw. Einzellungentransplantationen an unserem Zentrum durchgeführt wurden, erhielten 17
Patientinnen eine DLTx und eine Patientin
eine SLTx bei pulmonaler LAM. Das mittlere Alter bei Tx war 50 +/- 9 Jahre. Die
mittlere Ischämie-Zeit betrug 376,5 +/135,5 Minuten. 11 Patientinnen hatten im
Vorfeld thorakale Voroperationen, Pneumothoraces oder einen Chylothorax.
Trotzdem wurde bei 12 Patientinnen die
minimal-invasive Technik angewendet
und nur bei 5 Patientinnen eine ClamShell-Inzision. Das 30-Tage-Überleben
war 100%, das 1-Jahr-Survival 92%, sowie
69% nach 5 Jahren, und damit besser als
die Survival-Daten für andere Erkrankungen an unserem Zentrum (5-Jahre: 61%).
Aus dem LAM-Kollektiv verstarben 4 Patientinnen wegen chronischer Abstoßung,
Sepsis, Atemwegsstenose und CMV-Pneumonitis.
Schlussfolgerung: Trotz häufiger Voroperationen sind die Ergebnisse nach Lungentransplantation bei LAM vergleichbar oder
besser als die Ergebnisse nach Lungentransplantation bei anderen Diagnosen. Somit ist die Durchführung einer Lungentransplantation bei dieser sehr seltenen Erkrankung gerechtfertigt, sollte aber Zentren mit ausreichender Erfahrung vorbehalten bleiben.
Herztransplantation nach
Implantation eines
linksventrikulären
Unterstützungssystems –
Erfahrungen eines einzelnen
Zentrums
A. Meyer, D. Malehsa, G. Warnecke,
A.R. Simon, A. Haverich, M. Strüber
Thorax-, Transplantations- und Gefäßchirurgie, Hannover, Germany
Fragestellung: Die Implantation von
linksventrikulären Unterstützungssystemen (LVAD) zur Überbrückung bis zur
Herztransplantation hat aufgrund der Organknappheit stark an Bedeutung gewonnen. Die Laufzeit der Pumpen konnte
durch technische Verbesserungen ernorm
verlängert werden, dennoch machen Komplikationen wie Infektionen eine Herz-
transplantation notwendig. Diese müssen
dann als Zweiteingriff vorgenommen werden. In der folgenden Untersuchung soll
daher das Mortalitätsrisiko nach Herztransplantation bei Patienten mit LVAD in
Hannover untersucht werden.
Methodik: An der Medizinischen Hochschule wurde von 2/2004 bis 6/2009 bei
105 Patienten ein linksventrikuläres Unterstützungssystem implantiert. Nach durchschnittlich 456±386 Tagen erfolgte bei 18
Patienten eine Herztransplantation aufgrund der folgenden Indikationen: Rhythmusstörungen (n=2), Infektion (n=6),
Pumpenthrombose (n=3), Rechtsherzversagen (n=2), Pumpenversagen (n=2), keine
dringliche Indikation (n=3).
Ergebnis: Das Überleben nach Herztransplantation bei Patienten mit LVAD lag bei
94,5% bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 722±499 Tagen. Im postoperativen stationären Aufenthalt, der im Mittel bei 60±70 Tagen lag, traten folgende
Komplikationen auf: Hemiparese links
(n=1), Leberversagen (n=1), akutes Nierenversagen (n=6). Bei 3 Patienten musste
postoperativ zur Stabilisierung eine extrakorporale
Membranoxygenierung
(ECMO) implantiert werden und eine ReThorakotomie bei Nachblutung wurde bei
3 Patienten notwendig.
Schlussfolgerung: Eine Herztransplantation nach LVAD zeigt kein erhöhtes Mortalitätsrisiko. Die Re-Thorakotomierate mit
17% und die post-operative Notwendigkeit
einer ECMO, ebenfalls 17%, erscheinen
jedoch erhöht. Da diese chronischen Unterstützungssysteme aber sehr stabil laufen, war die Transplantationshäufigkeit
mit dringlicher Indikation niedrig (15 Patienten in 5 Jahren).
Partial ventricular support with
the synergy miniature assist
device: A new concept in the
treatment of patients with severe
heart failure
A. R. Simon1, B. Meyns2, S. Klotz3,
A. Haverich1, D. Burckhoff4
MH-Hannover, HTTG, Hannover, Germany;
University Hospital Leuven, Leuven, Belgium;
3
University Hospital Münster, Münster, Germany; 4Columbia University, New York, United
States
1
2
Use of ventricular assist devices (VADs) is
restricted to critically ill patients because
of associated risks and the surgery neces-
sary to implant. A new generation of smaller, less-invasive devices could vastly expand VAD use to a pool of less-sick patients, or patients who present with exorbitant surgical risks, but would pump less
blood, providing only partial support.
Here, we describe our experience with the
Synergy Pocket Micro-pump device (CircuLite, Inc., Saddle Brook, New Jersey).
Methods: The Synergy device pumps ~3.0
l/min and is implanted into a right subclavicular subcutaneous pocket (like a pacemaker). The inflow cannula is implanted
via a right sided mini-thoracotomy and is
positioned inserted into the left atrium; the
outflow graft connects to the right subclavian artery.
Results: To this date, a total of 24 patients
with a mean age >53 years with ejection
fraction ≈21, mean arterial pressure ≈73
mm Hg, pulmonary capillary wedge pressure ≈29 m, Hg, and cardiac index 1.9 ±
0.4 l/min/m2 received an implant. Duration
of support ranged from 6 to 240 days. In
addition to demonstration of significant
acute hemodynamic improvements in the
first day of support, 9 patients underwent
follow-up right heart catheterization at
10.6 ± 6 weeks. These patients showed significant increases in arterial pressure (67 ±
8 mm Hg vs. 80 ± 9 mm Hg, p = 0.01) and
cardiac index (2.0 ± 0.4 l/min/m2 vs. 2.8 ±
0.6 l/min/m2, p = 0.01) with large reductions in pulmonary capillary wedge pressure (30 ± 5 mm Hg vs. 18 ± 5 mm Hg, p
= 0.001). An updated dataset will be presented at the meeting.
Conclusions: Partial support significantly
improves the clinical status of patients
with late-stage heart failure. The implantation is safe and easily accomplished. If
proven safe and durable, the device could
be used in a significantly increased patient
population with heart failure, not sick
enough to justify use of currently available
full support VADs.
W. Weimar, M.A. Bos, J.J. Busschbach (Eds)
Organ Transplantation: Ethical, Legal and Psychosocial
Aspects. Towards a Common European Policy
This book is based on the International Congress „Organ Transplantation:
Ethical, Legal and Psychosocial Aspects. Towards a common European policy“ (Rotterdam, The Netherlands, April 2007). The contributions deliver an overview of current
worldwide achievements, analyses, controversies, and dilemmas. The topics:
– Commercialization and trafficking;
– Legal systems for organ donation and allocation;
– Altruism, counseling and psychological aspects of living donation;
– Minorities, religions, gender aspects;
– Expanded post mortem donor criteria, including Non Heart Beating donation;
– Role of patients, media and pharmaceutical industry;
are intensely discussed among ethicists, clinicians, psychologists, lawyers and policy
makers in the field of organ transplantation.
The ELPAT platform is initiated with the aim to establish continuity in European communication on ‘Ethical, Legal and Psychosocial Aspects of Organ Transplantation (ELPAT)’, after several ad hoc conferences had been organised in the last two decades. ELPAT is thus an attempt to facilitate and structure the European research area in this
field of science. It is now an official body within the European Society for Organ Transplantation.
584 Seiten, ISBN 978-3-89967-415-6, Price: 35,- Euro
E-Mail: [email protected] - Internet: www.pabst-publishers.de
Immunologie / Basic Science
Antibody-independent early B
cell immune response after the
transplantation of kidney grafts
from older donors
A. Reutzel-Selke1, A. Zernitzky2,
I. Dammann1, M. Marksteiner1,
A. Jurisch3, M. Francuski1,
C. Denecke1, A. Pascher1, P. Neuhaus1,
K. Kotsch4, J. Pratschke1,4
Charité, Virchow-Klinikum, Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Allgemein-, Visceral- und
Transplantationschirugie, Berlin, Germany;
2
Universitätsklinik Leipzig, Chirurgische Klinik II, Leipzig, Germany; 3Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Div.
of Transplant Surgery, Boston, MA, United
States; 4Charité, Campus Mitte, Universitätsmedizin Berlin, Institut für Med. Immunologie,
Berlin, Germany
chemoattractant CXCL13 (p<0.05). At the
same time alloantibody production did not
differ between the groups.
Conclusion: Our results demonstrate an
intensified early immune response after
the transplantation of older donor organs
associated with a pronounced intragraft
and peripheral B cell immune response.
1
CD26/Dipeptidylpeptidase IV
and vasoactive intestinal peptide
in mouse lung transplant
ischemia/reperfusion injury
W. Jungraithmayr1, I. Inci1,
I. DeMeester2, K. Augustyns2,
S. Scharpé2, W. Weder1, S. Korom1
Universität, Thoraxchirurgie, Zürich, Switzerland; 2University of Antwerp, Department of
Pharmaceutical Sciences, Antwerp, Belgium
1
Introduction: Previously, we described an
advanced chronic allograft nephropathy
following the engraftment of elderly donor
organs. Here we studied the early immune
response in a high responder rat model focusing on the role of B cells in acute rejection.
Methods: Kidneys from young or old (3
or 18 months) Dark Agouti rats were grafted into 3 months old Lewis recipients. Alloreactivity was evaluated by ELISPOT,
cytokine patterns by ELISA. Frequencies
and activation of intragraft and peripheral
T cells, DC, and B cells were analyzed by
days 3 and 10. B cell relevant chemokines
(BAFF, BAFF-R, CXCL13) were evaluated by real-time RT-PCR and immunohistochemistry, alloantibodies by MLR and
flow cytometry.
Results: Older grafts demonstrated enhanced signs of acute rejection by day 10
(p<0.05 vs. young donor grafts); numbers
of alloreactive cells had slightly increased.
While levels of IFN-γ, IL-6 and IL-4 were
significantly elevated (day 10: p<0.05),
IL-12 production was markedly reduced in
recipients of older transplants. Frequencies
of intragraft and peripheral B cells expressing MHC class II, CD86 or ICAM-1,
and most notably, RT1Aab+ donor-derived
B cells were significantly higher in recipients of old donor organs (p<0.05). Additionally, cell clusters staining for BAFF (B
cell activating factor) and BAFF-R were
observed in older grafts associated with an
increased expression of B-lymphocyte
Introduction: The T cell activation Ag
CD26/Dipeptidylpeptidase IV (DPP IV)
combines costimulatory and enzymatic
properties. Catalytically, it functions as an
exopeptidase, modulating biological activity of key chemokines/peptides. Systemic
treatment with the DPPIV inhibitor AB192
abrogated acute and accelerated rejection
in models of cardiac and pulmonary allotransplantation (Tx) in the rat. Here we investigated the effect of organ-specific inhibition of DPP-IV catalytic activity on ischemia/reperfusion (I/R) injury after extended ischemia in the mouse model of orthotopic lung Tx.
Methods: C57BL/6 mice were used in a
syngeneic model of orthotopic single lung
Tx. Grafts in the control animals (control,
n=6) were perfused/stored with/in Perfadex versus transplants (treated, n=6) perfused/stored with/in Perfadex + 25µmol/L
of AB192 (diphenyl-phosphonate derivate,
DPP IV enzymatic activity inhibitor). Tx
was performed after 18h cold ischemia
time; following 2h-reperfusion, grafts
were analyzed for oxygenation, thiobarbituric acid-reactive substances (TBARS),
histomorphology, immunohistochemistry
(Ly-6G, MPO, HO-1, VIP) and real time
PCR (VIP).
Results: Treatment with the DPP IV inhibitor AB192 resulted in significant improvement of gas exchange (P=.002), re-
duced lipid oxidation (P=.004), preservation of parenchymal ultrastructure, reduced neutrophil infiltration (P=.0001), reduced MPO expression (P=.0001), increased HO-1-expression (P=.0001), pronounced expression of VIP in alveolar
macrophages (P=.0001) and increased
mRNA expression of VIP (P<.05).
Conclusion: Inhibition of intragraft DPP
IV catalytic activity with AB192 strikingly
ameliorates I/R injury after extended
ischemia and preservation of endogenous
intragraft VIP levels correlate with maintaining lung function and structural integrity.
Die Rolle der Endothelzellen für
die CytomegalievirusDissemination nach
Organtransplantation
J. Andrassy1, T. Sacher2, M. Rentsch1,
C. Gräb1, M. Guba1, K.-W. Jauch1,
U. Koszinowski2
Hauptanteil rekombiniert (43-81% PFU),
was die entscheidende Rolle der Endothelzellen im Bezug auf die Virus-Replikation
in diesem Organ zeigt. In Nierentransplantaten zeigte sich ein deutlich geringerer
Anteil des Virus rekombiniert (ca. 20%).
Interessanterweise kam es in beiden TXModellen zu keiner Dissemination des rekombinierten Virus.
Wenn die „high-risk“-Konstellation nachgestellt wurde (D+ R-), indem infizierte
Tie2-cre-Herzen in nichtinfizierte B6Mäuse transplantiert wurden, wurde rekombiniertes Virus in alle untersuchten
Organe ausgeschleust. Dabei war der überwiegende Anteil des gefundenen Virus rekombiniert, die wichtige Rolle der Endothelzellen bestätigend. In abgeschwächter
Form konnten diese Daten nach Nierentransplantation reproduziert werden.
Schlussfolgerung: Durch dieses Modell
konnten wir bestätigen, wie lange Zeit vermutet, dass Endothelzellen für die CMVDissemination eine wichtige Rolle spielen.
Ludwig-Maximilians-Universität, Chirurgie,
Großhadern, München, Germany; 2LudwigMaximilians-Universität, Max-v.-PettenkoferInstitut, Virologie, München, Germany
Angiogenic effects despite
limited cell survival of bone
marrow-derived mesenchymal
stem cells under ischemia
Einleitung: Der Verlauf der systemischen
Cytomegalie-Infektion ist abhängig von
der „Virus-Produktivität“ der infizierten
Zellen und deren Effizienz, das Virus im
Wirt zu disseminieren. Wir haben kürzlich
ein in vivo zellspezifisches „Markierungs“-System entwickelt, um rekombiniertes Virus identifizieren und während
einer CMV-Infektion quantifizieren zu
können (Sacher et al., CHOM 2008).
Hier haben wir die Rolle der Endothelzellen für die CMV-Dissemination nach Organtransplantation untersucht.
Methoden: Mäuse, die Cre-Rekombinase
selektiv in vaskulären Endothelzellen exprimieren (Tie2-cre) wurden mit einem
modifizierten murinen CMV (MCMV) infiziert, das nach cre-mediierter Rekombination GFP-markierte Virionen produziert.
Herz- und Nierentransplantationen wurden
von Tie2-cre auf B6 und umgekehrt durchgeführt. Die Versuche wurden zu verschiedenen Zeitpunkten beendet, um den Organbefall mittels Plaque-Assay bestimmen
und quantifizieren zu können.
Resultate: B6-Mäuse, die mit Tie2-creHerzen transplantiert und anschließend mit
dem modifizierten CMV infiziert wurden,
zeigten eine Infektion aller untersuchten
Organe. Im transplantierten Herz war der
J. Hoffmann, R. C. Robbins,
M. P. Pelletier, S. Schrepfer
1
Stanford University, Department of Cardiothoracic Surgery, Stanford, United States
Purpose: Bone marrow-derived mesenchymal stem cells (MSCs) are multipotent and secrete angiogenic factors, which
both could help patients suffering from occlusive arterial diseases. We hypothesize
that MSCs, in comparison to robust fibroblasts, better survive under hypoxic conditions in vitro and in vivo.
Material, Methods and Results: MSCs
and fibroblasts from L2G mice expressing
firefly luciferase and GFP were cultured in
normoxic and hypoxic conditions for 24
hours. In vitro cell viability was tested by
detecting apoptosis and necrosis. MSCs released a higher VEGF amount (281.1±
62.6 pg/ml) under hypoxic conditions
compared to normoxia (154.9 ± 52.3
pg/ml; p=NS) but were less tolerant to hypoxia than fibroblasts (45 ± 7.9% vs. 28.1
± 3.6% in fibroblasts, p = NS).
A hindlimb ischemia model was created by
ligating the femoral artery of 18 FVB
mice. After one week, 1x106 cells (MSCs,
fibroblasts or saline) were injected into
limb muscles of each animal (n=6 per
group).
Bioluminescence measurement to assess
the viability of luciferase positive cells
showed significant proliferation of MSCs
at day four compared to fibroblasts (320 ±
315.9% vs. 70.9 ± 40.4%, respectively; p =
0.001, values in per cent of start cell
amount).
Three weeks after cell delivery, the capillary to muscle fiber ratio of ischemic areas
was analyzed. In the MSC group, vessel
density was significantly higher than in fibroblasts or control group (0.5 ± 0.08% vs.
0.3 ± 0.03% in fibroblasts and the control
group, p = 0.03).
Conclusion: Under hypoxia, MSCs produced more VEGF compared to normal
conditions and MSC transplantation into
murine ischemic limbs led to an increase in
vessel density although MSC survival was
limited. This study suggests that MSC
transplantation may be an effective and
clinically relevant tool in the therapy of occlusive arterial diseases.
Detection of virus-specific
T-cells in patients after kidney
transplantation
S. T. Mees, L. Kebschull, N. Senninger,
J. Haier, H. Wolters
Universitätsklinikum Münster, Allgemein- und
Viszeralchirurgie, Münster, Germany
Introduction: Cytomegalovirus (CMV)
infection is still the leading opportunistic
infection following solid organ transplantation and represents a serious complication, resulting in increased morbidity and
mortality. Published studies have suggested that MHC tetramers specific for CMV
may be useful in monitoring the reconstitution of CMVspecific CD8+ cells in posttransplant patients. In this study we analyzed functional viral-specific host responses in kidney transplant patients compared with viral load as measured by PCR
during the initial 6 months after transplantation. The aim was to evaluate MHC
tetramers for prediction of patients at risk
of recurrent or persistent viral reactivation
or disease caused by CMV, in order to initiate pre-emptive therapy.
Methods: Based on multicolor flow cytometry analysis, we examined blood samples from 84 patients after kidney transplantation. Beckman Coulter Class I
iTAgTM MHC CMV Tetramers were established for enumeration of CMV-specific
CD8 T-cells using a single-platform, 2panel technique. CD3+CD8+ cells were
enumerated using anti-CD3 and -CD8 antibodies and Flow-CountTM Fluorospheres
in a lyse-no-wash method. The frequency
of tetramer positive cells was determined
using anti-CD3 and -CD8 antibodies and
tetramer in a lyse-with-wash method. The
two results were combined to give the absolute count of CMV-specific CD8+ Tcells and data were correlated to the clinical course of patients.
Results: Tetramers positive T-cells were
detected in 46% of the patients. Positive
results were validated regarding the detection of T-cells to differentiate these cells
from monocytes that are potentially able to
phagocyte the tetramers. Non-matching
false positive results for HLA types that
were not expressed by the patients or
donors were not observed. 50% (6/12) of
the tetramer positive patients developed a
clinical evident CMV infection with 83%
(5/6) of patients in the first 100d after
transplantation. While 92% (11/12) of patients presented to be IgM positive during
their course of infection, 80% were analyzed to remain IgG negative.
Discussion: Enumeration of CMV-specific CD8+ T cells in patients after kidney
transplantation may constitute a rapid and
sensitive tool to identify patients at risk for
developing CMV disease. Detection of
virus-specific T-cells in patients after kidney transplantation may facilitate the decision to initiate a pre-emptive therapy with
antiviral medication in patients after kidney transplantation.
Smad signaling promotes
interleukin 6 (IL6) production
and proliferation within the
regenerating murine liver
M. Kremer1, R. J. Milton2,
P. Aghamkar2, P. Schemmer1,
I. N. Hines2
Universität Heidelberg, Klinik für Allgemein-,
Viszeral- und Transplantationschirurgie, Heidelberg, Germany; 2University of North Carolina, Department of Medicine, Division of Gastroenterology and Hepatology, Chapel Hill,
United States
1
Liver regeneration following major tissue
loss or transplantation is vital for adequate
organ function and graft survival. Smad
signaling represents an important pathway
for TGFβ mediated responses in vivo. Recent studies would suggest that Smad acti-
vation may play a multifunctional role
within the regenerating liver regulating hepatocyte proliferation and macrophage
function. The purpose of the current study
was to evaluate the role of Smad signaling
during liver regeneration in the mouse.
Male C57/Bl6 wild type (wt) mice or mice
deficient in Smad3 (Smad3-/-) were subjected to a 70% hepatectomy or sham surgery and allowed to recover for a period of
24, 42, or 48 hours. Tissue was collected to
analyze TGFβ signaling, the mitogenic cytokine response (i.e. tumor necrosis factor
alpha, TNFα; interleukin (IL) 6), and liver
regeneration. Wt mice subjected to pHx
showed a strong regenerative response as
assessed by proliferating cell nuclear antigen (PCNA) positive hepatocytes 42 and
48hr post-pHx in conjunction with elevated expression of IL6, TNFα and Smad2/3
phosphorylation 24hr post-pHx. Absence
of Smad3 led to reduced hepatocyte proliferation 42hr post-pHx as assessed by PCNA positive hepatocytes which recovered
by 48hr, a process which correlated with
significant reductions in the expression
IL6 24hr post-pHx. In summary, interruption of Smad signaling early within the regenerating murine liver suppresses the expression of key mitogenic cytokines and
delays the induction of hepatocellular regeneration. Therapies directed at stimulating Smad activation early within the regenerating liver may prove useful in promoting liver cell proliferation.
Erhöhtes Spenderalter verändert
die angeborene und adaptive
Immunantwort nach
Organtransplantation
C. Denecke1, X. Ge2, I. Kim2, D. Bedi2,
A. Jurisch2, J. Pratschke1, S. Tullius2
Charite Virchow Klinikum, Klinik f. Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie,
Berlin, Germany; 2Transplant Surgery Research Lab, Division of Transplant Surgery,
BWH, Harvard Medical School, Boston, USA,
United States
1
Der steigende Organmangel führt zu einer
zunehmenden Verwendung alter Spenderorgane. Wir postulierten, dass altersbedingte Organveränderungen zu einer verstärkten Immunantwort des Empfängers
führen.
In einem Maus-Herztransplantationsmodell (bm12® B6, Spenderalter: 3, 12 und
18 Monate) wurden die Immunogenität alter Spenderorgane sowie die Immunant-
wort nach Transplantation untersucht und
mit naiven Kontrollen zu einem frühen
und späten Zeitraum (2 und 8 Wochen)
verglichen.
Alte naive Herzen zeigten vor der Transplantation signifikant mehr T-Zellen
(CD4+, CD8+) und dendritische Zellen
(DC, p<0.05). Während das Transplantatüberleben nicht durch das Spenderalter beeinflusst wurde, wiesen Empfängermilzen
nach der Transplantation alter Herzen vermehrt NK-Zellen (NK 1.1+CD3-) und dendritische Zellen (DC)(CD11c+I-Ab+ and
CD11c+CD40+) auf (p<0.05). Erhöhtes
Spenderalter führte interessanterweise
gleichzeitig zu einem frühen Zeitpunkt
nach der Transplantation zu einer verzögerte T-Zellaktivierung. So waren früh aktivierte T-Zellen und IL-2+ CD4+T-Zellen,
gleichzeitig jedoch auch regulatorische TZellen (CD4+CD25+FoxP3+) erniedrigt (p<
0.01). Ebenso waren die alloreaktive Proliferation (Mixed Lymphocyte Reaction,
MLR) und IFNγ-Produktion (ELISPOT) in
Empfängermilzen zu diesem Zeitpunkt
signifikant reduziert (p=0.05). Zu einem
späteren Zeitpunkt zeigte sich jedoch eine
vermehrten T-Zellreaktion. Nach 8 Wochen enthielten Milzen von Empfängern
alter Organe mehr Zytokin-exprimierende
(IL-2+, IFNγ+) CD4+ und CD8+ T-Zellen
sowie aktivierte DC. Ebenso waren die TZellproliferation (MLR) and alloreaktive
IFNγ-Produktion zu diesem Zeitpunkt signifikant erhöht (p<0.01). In diesem Zusammenhang wurden in alten Transplantaten auch vermehrt CD4+ und CD8+ T-Zellinfiltrate und eine verstärkte Genexpression (RT-PCR) von Ki67 und ICAM-1 gemessen.
Diese Untersuchungen zeigen, dass das
Spenderalter die Immunantwort des Empfängers beeinflusst. Die verstärkte frühe
Aktivierung der angeborenen Immunität
führte hierbei zu einer ausgeprägteren späten T-Zellaktivierung.
Activation status of NK cells
mediates distinct T cell responses
A. Krömer1,2, X. Xiao2, K. Edtinger1,
G. Demirci2, H. J. Schlitt1,
E. K. Geissler1, X. C. Li2
Poliklinik für Chirurgie, Regensburg, Germany; 2Beth Israel Deaconess Medical Center,
Harvard Medical School, The Transplant Institute, Boston, MA, USA, United States
1
Problem: NK cells have recently been
shown to have phenotypic features of
CD11c+ dendritic cells (DCs). However,
the precise factors that regulate such attributes in NK cells and their significance in T
cell response are poorly understood.
Methods: In order to examine the DC-like
phenotypic and functional features of
CD3-NK1.1+ NK cells, we created homozygous B6.CD11c-GFP reporter mice,
in which the expression of CD11c is genetically linked to co-expression of GFP and
diphtheria toxin receptor (DTR). Furthermore, we generated T cell receptor-transgeneic B6.OTIIa-Foxp3-GFP-knockin
mice to study the role of NK cells as antigen presenting cells (APCs) in T cell response in vitro.
Results: Using a polychromatic approach
we found that NK cells in naive B6 mice
express low levels of CD11c, B220, CD86,
and MHCII, in line with recent reports. Importantly, further studies in wild-type B6
and B6.CD11c-GFP mice showed that
those markers are upregulated on NK cells
upon activation with IL-15 or TLR ligands
(i.e. PolyI:C, ODN1668) in vivo. Thus, we
hypothesized that NK cells by themselves
may directly function as APCs that regulate antigen-specific T cell response in vitro. Using our OTIIa-Foxp3-GFP-knockin
model, we found that naive NK cells induce modest proliferation of GFP- T effector cells (Teffs) at levels comparable to
plasmacytoid DCs (pDCs), whereas activated NK cells largely failed to induce
Teffs expansion, due to the killing of proliferating Teffs in a Perforin-dependent
fashion. Intriguingly, we also found that
naive NK cells are powerful inducers of
GFP+ regulatory T cells (iTregs) when
compared to pDCs and conventional DCs;
whereas activated NK cells largely prevent
the generation of iTregs in a Perforin- and
IFN-γ-dependent manner.
Conclusions: NK cells play a dichotomous role in T cell response contingent on
their activation status, giving them a novel
role in directly regulating peripheral T cell
homeostasis in autoimmunity and transplantation.
Arved Weimann, Uwe Körner, Felix Thiele (Hrsg.)
Künstliche Ernährung und Ethik
Der Einsatz der künstlichen Ernährung wirft besonders bei unheilbar kranken und sterbenden Patienten moralische Probleme auf. So stellt sich etwa bei fortgeschrittenen Tumorerkrankungen, schwerer Demenz und apallischem Syndrom immer wieder die Frage, ob das
therapeutisch Machbare für den Patienten auch sinnvoll ist. Besonders mit Blick auf ältere
Menschen wird gelegentlich der Verdacht geäußert, Sondenernährung diene mehr der Bequemlichkeit der Pflegenden als dem Wohl der Patienten.
Im klinischen Alltag wird die Entscheidungsfindung häufig dadurch kompliziert, dass die
notwendige Zustimmung des Patienten nicht mehr eingeholt werden kann und eine eindeutige Patientenverfügung fehlt. In diesen Fällen muss auf der Grundlage des mutmaßlichen
Patientenwillens entschieden werden
Die Entscheidung über die Einleitung einer Sondenernährung, oft auch eine Entscheidung
über „Leben und Tod“, stellt Ärzte, Pflegende und Angehörige im klinischen Alltag immer
wieder vor schwerwiegende Herausforderungen. Die Beiträge dieses Buches diskutieren die
Problematik aus medizinisch-pflegerischer, ethischer und juristischer Perspektive und sollen
auch als Orientierungshilfe für verantwortliche Entscheidungen im Interesse des Patienten
dienen.
208 Seiten, ISBN 978-3-89967-507-8, Preis: 20,- Euro
Organspende / Konservierung
Validierung von vorhandenen
Transportsystemen für
abdominelle Organe –
Untersuchungen zum
Temperaturverhalten
unterschiedlicher Transportboxen
unter simulierten Bedingungen
R. Conrad1, F. Polster1, A. Pruß2,
T. Mehlitz2, G. Kirste3, B. Heigel3,
C. Wesslau1
DSO, Region Nordost, Berlin, Germany;
2
Charité, Berlin, Germany; 3DSO, Frankfurt,
Germany
1
Fragestellung: Sind die vorhandenen
Transportsysteme, wie Organ-TemperaturTransport-Boxen (OTT-Boxen), sowie die
Verpackung der abdominellen Organe für
einen sicheren Transport geeignet. Gibt es
andere Alternativen.
Methoden: In 180 Messserien wurde unter simulierten Transportbedingungen das
Temperaturverhalten an Schweineorganen
in verschiedenen Transportsystemen untersucht. Das Temperaturverhalten der Organe wurde über 24 Stunden an ausgesuchten
Messpunkten überwacht und ausgewertet.
Die Temperaturcharakteristika der bestehenden OTT-Boxen für Leber und Niere
wurden einer neuen OTT-Box gegenübergestellt. Alle Versuche wurden mit geeichten Temperaturfühlern begleitet. Gleichzeitig erfolgte eine Oberflächentemperatur-Messung (Infrarot-Messung) in vivo
und unter realen Bedingungen, vor Verpackung und Transplantation menschlicher
Organe. Die Verpackung der Schweineorgane wurde mit unterschiedlichen Flüssigkeitsvolumina getestet.
Ergebnisse: Unterschiedliche Flüssigkeitsvolumina bei der Verpackung beeinflussen den Temperaturverlauf über die
Transportzeit. Die zurzeit genutzten OTTBoxen gewährleisten eine ausreichende
Kühlung der Organe über 24 Stunden. Voruntersuchungen mit sogenannten OrganDummies, die zur Neukonzeption einer
OTT-Box führten, wiesen methodische
Fehler auf. Aufgrund physikalischer
Grundlagen wird der Gefrierpunkt der Lösungen nicht erreicht.
Schlussfolgerungen: Es muss eine verbindliche Verpackungsordnung für den
Transport abdomineller menschlicher Organe eingeführt werden.
Die Temperaturcharakteristika der zurzeit
gebräuchlichen OTT-Boxen sind völlig
ausreichend, trotzdem wird im Sinn der
Qualitätssicherung eine neue Box konzipiert werden. Diese Box wird versiegelbar
sein und ein separates Fach im Deckel für
das Crossmatchmaterial besitzen, um die
Kühlkette nicht zu unterbrechen.
Prospektiv randomisierte
Multicenterstudie zum Vergleich
der Leberkonservierung mit
HTK-Lösung durch
Aortenperfusion gegenüber
HTK-Lösung durch
Aortenperfusion und arterielle
ex-situ-Nachperfusion –
eine Zwischenanalyse
J. Thies
Uniklinik Mainz, Transplantationschirurgie,
Mainz, Germany
Ischemic type biliary lesions (ITBL) treten
in bis zu 20 % aller Lebertransplantationen
auf. Aufgrund der hohen Morbidität dieser
Gallenwegsveränderungen führen ITBLs
zu einem signifikant schlechteren Transplantatüberleben. Die Genese ist unklar,
jedoch wird eine Mikrozirkulationsstörung
der intrahepatischen Gallenwege bei ungenügender Organkonservierung vermutet.
In einer prospektiv randomisierten Multicenterstudie soll der Einfluss einer arteriellen ex-situ-Nachperfusion des Explantates
auf die postoperative Organfunktion insbesondere in Hinblick auf die Entwicklung
von ITBLs untersucht werden.
Eingeschlossen werden alle in der Organspenderegion Mitte und Nord entnommenen und in den teilnehmenden Zentren implantierten Lebertransplantate von Organspendern zwischen 18 und 80 Jahre. Primärer Studienendpunkt ist die Inzidenz
von ITBL innerhalb von 6 Monaten nach
Transplantation.
Sekundäre Studienendpunkte sind die primäre Transplantatfunktion und der klinische Ischämie/Reperfusionsschaden.
Nach vollständiger Datenerhebung von 50
Patienten erfolgt eine Zwischenanalyse
mit endgültiger Fallzahlermittlung.
Die Ergebnisse dieser Zwischenauswertung werden Ende Juli erwartet und sollen
vorgestellt werden.
Die Wirkung der
Methylprednisolontherapie beim
hirntoten Organspender auf die
Hämodynamik, den
Katecholaminbedarf und die
proinflammatorischen Zytokine
C. Wesslau1, O. Kücük1, K. Grosse1,
R. Krüger1, F. Polster1, J. Pratschke2
DSO, Region Nord-Ost, Berlin, Germany;
Universität, Charité, Campus Virchow Klinikum, Klinik für Allgemein-, Visceral- und
Transplantationschirurgie, Berlin, Germany
1
2
Fragestellung: Es sollte geprüft werden,
ob die hochdosierte Methylprednisolonbehandlung des Organspenders zur Verbesserung des Kreislaufs, zur Reduzierung des
Noradrenalinbedarfs und zum Abfall proinflammatorischer Zytokine führt.
Methoden: Um den Effekt der Spenderbehandlung zu untersuchen, führten wir eine
randomisierte, prospektive Behandlungs versus Kontrollstudie mit 100 Organspendern durch. 50 (Gruppe I) wurden behandelt und 50 (Gruppe II) blieben unbehandelt. Behandelt wurde mit 250 mg Methylprednisolon als Bolus und 100mg/Std. bis
zur Explantation. Das hämodynamische
Monitoring erfolgte mittels Picco (Pulsion
Medical Systems Inc. München) und umfasste folgende Parameter: Herzfrequenz,
mittlerer art. Druck, zentralvenöser Druck,
intrathorakaler Blutvolumen-Index, Herzzeitvolumen-Index, systemisch-vaskulärer
Widerstands-Index, Extravasaler Lungenwasser-Index. Die Messungen erfolgter 2stündig und die Blutentnahmen unmittelbar nach den ersten Messungen und vor
Verlassen der Intensivstation. Bestimmt
wurden: S-Cortisol, CRP, PCT, Il-6, Il-8, Il
2R, TNF alpha.
Ergebnisse: In den beiden Gruppen gab es
hinsichtlich des Alter, des Geschlechts, der
Ursachen der Hirnschädigung, der Verweildauer auf Intensivstation, der Anzahl
Mehrorganspender und der Anzahl transplantierter Organe pro Spender keine Unterschiede. Auch der Zeitraum zwischen
dem erstmaligen Nachweis des Bulbärhirn-Syndroms und der 1. Blutentnahme
war in der Gruppe I mit 42,8 Std. nur unwesentlich länger als in der Gruppe II
(38,4 Std.). Die Zeit zwischen der 1. und 2.
Blutentnahme war in beiden Gruppen
gleich (9,2 vs. 10 Std.). Die Methylprednisolonbehandlung führte zu einem signifikanten Anstieg des mittleren art. Druckes
und des Herzzeitvolumen-Index (p<0,05)
bei signifikanter Reduzierung des Noradrenalinbedarfs (p<0,05). Il-6, Il-8, Il 2R
und TNF alpha fielen signifikant ab
(p<0,01). In der unbehandelten Gruppe
stiegen die untersuchten Zykine signifikant an (p<0,01), der mittlere art. Druck
und der Noradrenalinbedarf zeigten einen
Abfall bzw. Anstieg, der aber nicht signifikant war.
Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse belegen den Nutzen der Methylprednisolonbehandlung, mit der bei allen Spendern unmittelbar nach Feststellung des Hirntodes
begonnen werden sollte.
Evaluation der Entnahmequalität
von Lebern in der DSO Region
Mitte in den Jahren 2005 - 2008
M. Schmid, K. Moench, T. Breidenbach
Deutsche Stiftung Organtransplantation, Region Mitte, Mainz, Germany
Hintergrund: Chirurgisch technische
Fehler und Fehleinschätzungen bei der Organentnahme können den Transplantationserfolg beeinträchtigen oder die Transplantation verhindern. Die Entnahme von
Lebern in der Region Mitte erfolgte durch
Entnahmeteams (Fachärzte) aus 6 Transplantationszentren. Ziel der Untersuchung
war die standardisierte Auswertung von
Komplikationen im Rahmen der Leberentnahme an Hand der Eurotransplant Liver
Reports und der Liver Quality Forms.
Methode: Für alle Leberentnahmen in der
DSO Region Mitte vom 1.1.2005 bis
31.12.2008 wurden die Liver Quality
Forms aktiv und zeitnah bei den Transplantationszentren eingefordert, Bemerkungen zur Entnahme-/Organqualität dokumentiert und mit den jeweiligen Liver
Reports verglichen. Entnahmeprobleme
wurden zeitnah mit den zuständigen Entnahmechirurgen besprochen, sowie alle
Probleme in der Arbeitsgruppe der Entnahmechirurgen der Region diskutiert.
Ergebnisse: Bei 465 von 571 Organspendern konnte die Leber entnommen und an
das akzeptierende Zentrum verschickt
werden. Der Rücklauf der Quality forms
(QF) war mit 337 Bögen (72,5%) akzeptabel. Bei 92 QF (27,3%) wurden 112 Probleme beschrieben, die nur in 13 Fällen
auch im Liver Report erwähnt wurden. Die
drei Hauptprobleme waren Gefäßverlet-
S. Nadalin1, A. Königsrainer1,
W. Lauchart2, J. Pratschke3,
C.-L. Fischer-Fröhlich2
Empfänger entnommen. Die Daten von
Spendern und Empfängern sowie die Initial-Ergebnisse der PA-TX wurden analysiert (Median [Min.-Max])
Ergebnisse: Zu den Spendern liegen folgende Daten vor: 3 männliche, 7 weibliche, Alter 17,5 [0,6-46] J, BMI 21 [16-23]
kg/m2, Perfusion mit HTK in 7 und UWLösung in 3 Fällen.
Von den 10 verfügbaren Darm-Transplantaten wurden 9 als isolierte DD-TX und als
1 kombinierte Leber+DD-TX eingesetzt.
Alle 10h hatten eine Initial-Funktion (>1
Mo.).
Von den 10 verfügbaren PA wurden nur 7
übertragen (SPK PAK PAL), wobei 5 nach
1 Mo funktionierten (Empfänger insulinfrei):
– 2 PA wurden aufgrund der Spendergröße
(11-25kg) nicht verwendet, um die retropankreatischen
Mesenterialgefäße
zwecks Anastomose in den Empfängerkindern am DD-Transplantat zu belassen,
– 3 PA hatten eine Läsion im Bereich der
Präparation der proximalsten SMA-Äste,
wobei 2 nach einem Monat funktionierten und 1 vom Empfängerzentrum deshalb abgelehnt wurde,
– 5 PA waren ohne Läsion, wobei 3 nach 1
Mo. funktionierten und 2 frühzeitig
thrombosiert waren (nach Reperfusion/
1 Woche).
Schlussfolgerung: Die getrennte Entnahme von DD und PA im gleichen Spender
für unterschiedliche Empfänger kann die
Qualität des PA beeinträchtigen aufgrund
der unumgänglichen Präparation im Bereich der SMA. Dieses Risiko ist kein
Grund, das PA grundsätzlich abzulehnen,
notfalls ist die Inselzellisolierung anzustreben.
Universitätsklinikum Tübingen, Klinik f. Allg.,
Viszeral- u. Transplantationschir., Tübingen,
Germany; 2Deutsche Stiftung Organtransplantation, Region Baden-Württemberg, Stuttgart,
Germany; 3Charité – Campus Virchow, Klinik
f. Allg., Viszeral- u. Transplantationschir., Berlin, Germany
Definition von Spenderkriterien
für isolierte Dünndarm- und
Multiviszeral-Entnahmen in
Deutschland
zungen (n=47), Parenchymverletzungen
(n=31) und Fehleinschätzung der Organqualität (n=13). 14 Organe (3%) konnten
aufgrund mangelnder Organqualität nicht
transplantiert werden: 1x Parenchymverletzung, 1x Organperfusion (Thrombose),
1x Organ gefroren (Verpackungsfehler),
11x histologisch nicht transplantabel (Zirrhose, Verfettung). In 6 Fällen (3x akzessorische Leberarterie durchtrennt, 1x Gefäßdissektion, 1x Parenchymverletzung, 1x
Organqualität) kam es zu Komplikationen
beim Empfänger (3x schwere Blutungen,
2x primäres Transplantatversagen, 1x verzögerte Transplantatfunktion).
Diskussion: Insgesamt ist die Entnahmequalität in der Region Mitte als gut zu bewerten. Verletzungen von Organstrukturen
stellten ein häufiges Problem bei der Leberentnahme dar. In nur wenigen Fällen
führten diese zum Organverlust. Die konsequente Evaluation und Diskussion von
Komplikationen ist eine absolute Notwendigkeit für die kontinuierliche Verbesserung der Entnahmequalität. Hierfür ist außerdem eine korrekte und konsequente
Dokumentation auf den Liver Reports und
Quality Forms unabdingbar. Im Sinne der
Patientensicherheit ist zusätzlich eine Korrelation der Entnahmeprobleme mit dem
Transplantationsergebnis zu fordern.
Ist die getrennte Darm- und
Pankreasentnahme beim gleichen
Spender ein Risikofaktor für die
Pankreastransplantation?
1
Ob die getrennte Entnahme von Dünndarm
(DD) und Pankreas (PA) für Empfänger in
verschiedenen Zentren die Ergebnisse der
PA Transplantation (TX) beeinflusst oder
nicht, wird kontrovers diskutiert. Bisher
wurde dieser Frage nicht systematisch
nachgegangen. Im Rahmen der Definition
von Dünndarmspenderkriterien wurde dies
anhand der Deutschen Daten hinterfragt.
Methode: Von Jan. 2006 - Mai 2009 wurden bei 10 Organspenden DD und PA mit
der Intention für die TX verschiedener
S. Nadalin1, A. Königsrainer1,
W. Lauchart2, J. Pratschke3,
C.-L. Fischer-Fröhlich2
Universitätsklinikum Tübingen, Klinik f. Allg.,
Viszeral u. Transplantationschir., Tübingen,
Germany; 2Deutsche Stiftung Organtransplantation, Region Baden-Württemberg, Stuttgart,
Germany; 3Charité – Campus Virchow, Klinik
f. Allg., Viszeral- u. Transplantationschir., Berlin, Germany
1
Ein umschriebenes Spenderprofil für isolierte Dünndarm- (DD) oder Multiviszeral-
(MV) Transplantation (TX) liegt nicht vor
abgesehen von unterschiedlichen Meinungen aus wenigen Zentren. Um die Intensivstationen und Koordinatoren bei der Erkennung von möglichen DD- bzw. MVSpendern, die Kollegen in den Empfängerzentren bei der Frage der Organakzeptanz
sowie die Beteiligten bei der Organallokation zu unterstützen, wurden die Spenderdaten der realisierten DD- und MV-TX
analysiert, um ein Profil anzubieten.
Methode: Von Jan. 2005 bis Mai 2009
wurden von 20 Organspendern intestinale
Transplantate entnommen und übertragen.
Die Spender- und Empfängervariablen
wurden analysiert (Median [Min-Max]).
Ergebnisse: Folgende Daten zu den Spendern liegen vor:
– 8 männliche,12 weibliche; Alter 18 [0,646] J., BMI 21 [16-24] bei 170 [78186]cm und 61 [11-78]kg,
– Intensivzeit 3 [1-5] Tage,
– Todesursachen: SHT (n=10), SAB/ICB
(n=6), Hypoxie (n=2), Neisseria Meningitis (n=1), Hirninfarkt (n=1).
– Initial instabil waren 8 Fälle (hoch dosiert Katecholamine, Transfusionen,
Notfallkraniektomie usw.), reanimationspflichtig 5 Fälle (Dauer: 10[115]min.)
– In keinem Fall lag ein stumpfes Bauchtrauma vor, aber folgende Zusatzbefunde: Beckenfraktur mit retroperitonealem
Hämatom (n=1), LWK-Fraktur (n=1),
Thoraxtrauma (n=5), Aspiration (n=2),
ventrikulo-peritonealer-Shunt (n=1), Nikotinkonsum (n=4).
– Medikation bei Entnahme: in 9 Fällen
Noradrenalin in Dosen >0,1ug/kg/min,
Steroide in 14, Insulin in 9, Desmopressin in 15, Antibiotika in 9 und Transfusionen in 7 Fällen (3,5 [2-25] EK).
– Laborwerte: Leukos. 14,4 [8,3-47,7]G/l,
Krea. 68 [18-97]umol/l, GOT 53 [9-653]
U/l, GPT 26 [8-318] U/l, Bilirubin 9 [234]umol/l, Lipase 20 [4-12] U/l, Na 148
[135-156]mmol/l.
Alle Transplantate besaßen eine Initialfunktion nach Konservierung mit HTK- in
15 und UW-Lösung in 5 Fällen. Es erfolgten 8 MV- (Leber+DD+Pankreas), 2 kombinierte Leber+DD-, 1 kombinierte
DD+Pankreas- und 9 isolierte DD-TX. Die
Empfänger waren 41 [3-59] Jahre alt (12
männliche, 8 weibliche).
Schlussfolgerung: Basierend auf den erhobenen Daten kann man als Definition
für einen „idealen DD/MV-Spender folgendes Profil vorschlagen:
– Alter 0-50 Jahre,
– Intensivzeit < 8 Tage,
– BMI < 24 kg/m2,
– keine stumpfen Bauchtraumata,
– keine Massentransfusion
– Standardspenderbehandlung mit enteraler Ernährung
Hands-on-Kurs „Viszerale
Organexplantation“ –
Erfahrungen aus dem
Universitätsklinikum Münster
H. H. Wolters, S. Stöppeler,
H.-U. Spiegel, D. Palmes
Universitätsklinikum, Allg. u. Viszeralchirurgie, Münster, Germany
Die Organexplantation stellt eine komplexe operative Prozedur dar, die besonders in
Zeiten des zunehmenden Spenderorganmangels standardisiert durchgeführt werden sollte. Ziel war deshalb die Etablierung eines „Hands-on-Kurses“ (Tageskurs), in dem eine praxisnahe Erlernung
und Übung der standardisierten Operationstechnik zur Explantation viszeraler Organe (Leber, Pankreas, Niere) möglich ist.
Der Kursschwerpunkt liegt auf dem selbständigen Operieren der Kursteilnehmer.
Am Schweinemodell unter „real life conditions werden Standard-Präparationsschritte zur Perfusionsvorbereitung, Organperfusion und Organentnahme durchgeführt. Im Wasserbad erfolgt anschließend an den explantierten Organen die
Feinpräparation von Leber und Nieren (inklusive arterieller Rekonstruktionen, Verlängerung der rechten Nierenvene etc.) sowie die Verpackung der Organe. Insgesamt
stehen 6 Arbeitsplätze (à 2 Personen) zur
Verfügung, die von jeweils einem Tutor
betreut werden, davon 2 in-vivo-Arbeitsplätze am Schwein sowie 6 Arbeitsplätze
im sog. Skills-Lab. Der Kurs ist modular
aufgebaut, d. h. jeder Teilnehmer bekommt
die Gelegenheit, jede Technik ex-vivo und
in-vivo durchzuführen. Der notwendige
theoretische Hintergrund wird während
der praktischen Übungen begleitend und in
Form eines Skriptes vermittelt. Nach Kursteilnahme erfolgte eine anonymisierte Bewertung durch die Teilnehmer.
Alle Teilnehmer gaben an, ihr Kursziel erreicht zu haben und mit der Betreuung und
Arbeitsplatzausstattung sehr zufrieden gewesen zu sein. Das Begleitskript und die
Vorträge wurden jeweils zur Hälfte als sehr
gut bzw. gut bewertet.
Der „Hands-on-Kurs Multiorganentnahme“ stellt einen wichtigen Beitrag zur operativen Ausbildung zur Organexplantation
dar. Geplant ist die regelmäßige Durchführung für Chirurgen in der Weiterbildung
zum Transplantationschirurgen.
Erfahrung mit der
kontinuierlichen Kälteperfusion
bei kontrollierten Non-HeartBeating-Donor (NHBD)Untersuchungen am isoliert
perfundierten parakardialen
Schweinelungenlappen
A. Kirschbaum, E. Palade, B. Passlick
Uniklinik Freiburg, Thoraxchirurgie, Freiburg,
Germany
Hintergrund: Dem Mangel an HeartBeating Spendern (HBD) kann möglicherweise durch die Verwendung von NonHeart-Beating Spendern (NHBD) abgeholfen werden. Lungen verkraften in der Regel eine Warmischämie von einer Stunde.
Danach werden die Lungen mit kalter
Schutzlösung flushperfundiert und entnommen. Experimentelle Arbeiten an
Spendernieren zeigten, dass in solchen
Fällen eine kontinuierliche Perfusion, aufgrund der besseren Verteilung der gekühlten Schutzlösung eine deutlich bessere Organprotektion bewirkt. An einem experimentellen Lungenlappenmodell wollen
wir überprüfen, ob eine solche kontinuierliche Perfusion eine bessere Organfunktion zeigt.
Methodik: Unsere Untersuchungen wurde
an im Schlachthof entnommenen unversehrten parakardialen Schweinelungenlappen durchgeführt (mittleres Gewicht: 59,2
g). Die Warmischämiedauer betrug für alle
Lappen 2 Stunden. Nach Randomisation
wurden zwei Gruppen zu je 7 Lungen gebildet. Bei Gruppe 1 erfolgte nach
Flushperfusion von 200 ml kaliumarmer
Dextranlösung eine Lagerung für 4 Stunden bei 4°C. Bei Gruppe 2 wurde zusätzlich zu der Flushperfusion eine druckkontrollierte Dauerperfusion (PAP < 20
mmHg) für 1 Stunde durchgeführt. Diese
Lungen wurden während der Perfusion
durch einen CPAP von + 20 cm H20 rekrutiert. Es folgte eine dreistündige Lagerung
bei 4°C. Alle Lappen wurden nach 4 Stunden Kaltischämie mit heparinisiertem Vollblut (37 °C, Hkt 28%) für insgesamt 1
Stunde reperfundiert und lungenprotektiv
beatmet. Danach wurden zur Evaluation
der Organfunktion Blutgase, Histologie,
Atemmechanik und die Gewichtszunahme
bestimmt.
Ergebnisse: Der mittlere paO2 (FiO2 1,0)
bei Gruppe 1 betrug 626 mmHg und bei
Gruppe 2 627,8 mmHg (p=0,989). Nach
Reperfusion lag die mittlere Gewichtszunahme im Vergleich zum Ausgangsgewicht in Gruppe 1 bei 46,4g versus 62,6g
in Gruppe 2 (p=0,358). Die Aufarbeitung
der histologischen Präparate zeigte einen
höheren Anteil an interstitiellem Ödem der
Gruppe 2 im Vergleich zu Gruppe 1. Kein
Lungenpräparat zeigte ein relevantes intraalveoläres Ödem. Die Mittelwerte der dynamischen Compliance beider Gruppen
unterschieden sich nicht signifikant
(p=0,35).
Schlussfolgerung: Trotz positiver Berichte bei dauerperfundierten Nieren von NonHeart-Beating Spendern konnten wir an einem experimentellen Modell des parakardialen Schweinelungenlappens mit einer
zweistündigen Warmischämiedauer keinen
signifikanten Vorteil der kälteperfundierten Gruppe nachweisen. Die Lungenlappen beider Gruppen wiesen nach Reperfusion eine überraschend gute Funktion auf.
Ethik / Psychosomatik
Vergrößert die postmortale
Organspende das Leid der
trauernden Familie?
A.-B. Blaes-Eise1, S. Moos2,
M. Schmid3, T. Breidenbach3
Deutsche Stiftung Organtransplantation, Region Mitte, c/o Universitätsklinikum des Saarlandes, Innere Medizin IV, Homburg/Saar, Germany; 2Deutsche Stiftung Organtransplantation, Region Mitte, Marburg, Germany; 3Deutsche Stiftung Organtransplantation, Region
Mitte, Mainz, Germany
1
Hintergrund: Ärzte und Pflegekräfte erleben die Betreuung von trauernden Angehörigen auf Intensivstationen oft als belastend. Im Kontext der Organspende nimmt
die erlebte Belastung durch das Behandlungsteam deutlich zu. Es besteht die Befürchtung, mit der Bitte um Organspende
das Leid der trauernden Familie zu vergrößern.
Methodik: Im Zeitraum 2004 - 2008 wurden 279 Angehörige etwa ein Jahr nach der
Organspende eines verstorbenen Familienmitgliedes mittels standardisiertem Fragebogen befragt.
Ergebnisse: 42,7 Prozent (n=119) der Angehörigen erwarteten die Bitte um Organspende, als im ärztlichen Gespräch der
Ausfall der Hirnfunktion thematisiert wurde. 38 Angehörige (13,6 Prozent) initiierten die Organspende sogar selbst. 223 Angehörige (79,9 Prozent) gaben an, dass die
Bitte um Organspende (und ihre spätere
Zustimmung dazu) die Zeit der Trauer
nicht erschwerte. Die Trauer wurde als im
Verlust eines nahestehenden Menschen begründet empfunden und nicht in kausalen
Zusammenhang mit der Organspende gesehen. Ein Drittel der Befragten verspürte
durch die Organspende sogar eine Erleichterung des Trauerweges (38 Prozent,
n=106). Häufige Äußerungen von Angehörigen: „Sein Tod war nicht umsonst, er
konnte noch anderen helfen, „Es tröstet
mich zu wissen, dass ein Teil von ihr in einem anderen Menschen weiterlebt.
Diskussion: Unsere Ergebnisse können
Intensivteams ermutigen ihre persönliche
Zurückhaltung zu überwinden und das
Thema Organspende in jedem Fall gegenüber den Angehörigen zu thematisieren.
Die Bitte um Organspende wird trauernde
Angehörige nicht zusätzlich belasten,
wenn bestimmte Rahmenbedingungen
(Ort, Zeitpunkt, kompetenter Gesprächsführer, stufenweise Aufklärung) eingehalten werden.
Die Ergebnisse zeigen außerdem, dass der
Zusammenhang von Hirntod und Organspende von medizinischen Laien zunehmend verstanden wird und Informationskampagnen Erfolge erzielen.
Einfluss der Allokation nach
MELD-Score auf
Entscheidungen zur Listung zur
Lebertransplantation: Ethische
Dilemmata „an der Front“
G. Greif-Higer1, G. Otto2, N. Paul1
Universitätsmedizin Mainz, Geschichte, Theorie und Ethik der Medizin, Mainz, Germany;
2
Universitätsmedizin Mainz, Transplantationsmedizin, Mainz, Germany
1
Die Transplantationsmedizin ist seit ihrem
Beginn durch einen Mangel an Transplantatorganen im Vergleich zum Bedarf charakterisiert mit der Folge immer differenzierterer Systeme, die die Organvergabe
festlegen (Allokationsregeln). Die Organvergabe wird in Deutschland durch grundsätzliche Festlegungen im Transplantationsgesetz, durch Ausführungsbestimmungen der Bundesärztekammer und Festlegungen von Expertenkommissionen bei
EUROTRANSPLANT geregelt.
Aktuell stellt der MELD-Score das entscheidende Kriterium für die Vergabe von
Transplantatlebern dar. Dieser Score ermöglicht die Einschätzung der Wahrscheinlichkeit für Patienten im Endstadium einer Lebererkrankung, innerhalb von
3 Monaten zu versterben (also auch auf der
Warteliste vor Lebertransplantation
(LTX)). Je höher der MELD-Score, desto
höher die Wahrscheinlichkeit, ein Transplantat zu erhalten. Gleichzeitig gibt es eine Fülle gut fundierter Untersuchungen,
die belegen, dass schon bei einem MELDScore über 25, sicher aber bei einem
MELD-Score über 35 die Überlebensprognose nach LTX deutlich sinkt.
Weiterhin zu bedenken sind bestimmte Diagnosen, wie z.B. das hepatozelluläre Carcinom, die als standard exception eine Höherstufung auf der Warteliste ermöglichen.
Schließlich sind noch Faktoren zu beden-
ken, die als Kontraindikation gegen eine
LTX anzusehen sind wie z.B. florider Alkoholkonsum innerhalb der letzten 6 Monate oder Zweifel an der Compliancefähigkeit.
In diesem komplexen Feld sich oft widersprechender Regeln müssen täglich Entscheidungen über Leben und Sterben getroffen werden, häufig unter Zeitdruck und
auch unter Wahrung der Interessen des eigenen Transplantationszentrums.
Die dabei entstehenden Dilemma-Situationen werden exemplarisch an 2 Fällen aus
der täglichen Praxis nach ethischen Gesichtspunkten herausgearbeitet und bewertet:
Ein Fall eines 32 Jahre alten Patienten im
Endstadium einer ethyltoxischen Lebercirrhose mit einem MELD-Score von 35
und einer Abstinenzzeit von 10 Wochen
und ein Fall einer 55 Jahre alten Patientin
mit einem hepatozellulären Carcinom bei
vermutlich ethyltoxischer Lebercirrhose
mit unsicherer Abstinenzzeit.
Neben den ethischen Gesichtspunkten
werden v. a. auch die Entscheidungskonflikte der entscheidenden Ärzte und die daraus folgenden Belastungen sowie die Reaktionen anderer Berufsgruppen bei vermeintlichen Fehlentscheidungen beleuchtet.
Gender Imbalance – Analyse der
geschlechtsspezifischen Spenderund Empfängerdaten solider
Organe der letzten Dekaden an
der Charité
D. Schmidt1, F. Bauer2, S. Köhler3,
A. Kahl3, K. Budde4, F. Diekmann4,
J.H. Hörstrup3, U. Frei3, J.S. Jürgensen3
Humboldt Universität Berlin, Institut für Informatik, Berlin, Germany; 2Charité Universitätsmedizin Berlin, Nephrologie Campus Benjamin Franklin, Berlin, Germany; 3Charité Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Nephrologie und intern.
Intensivmedizin, Berlin, Germany; 4Charité
Universitätsmedizin Berlin, Nephrologie Campus Mitte, Berlin, Germany
1
Fragestellung: Fragen der Verteilungsgerechtigkeit sind essentiell für die Akzeptanz der Organtransplantation. Zugangsbarrieren zur Warteliste und Transplantation sind ethisch problematisch und für die
Betroffenen kritisch. Wir untersuchten alle
in elektronische Patientenakten überführten soliden Organtransplantationen unter
geschlechtsspezifischen Aspekten der Al-
lokation an den klinischen Standorten der
Charité und ihrer transplantationsmedizinischen Vorläuferinstitutionen der letzten 4
Jahrzehnte.
Methoden: Datenbankabfrage von 5665
verfügbaren Transplantationen. Vergleich
der Spender- und Empfängerquote nach
Geschlecht, Erfassung der Wartezeit und
Immunisierung im Vergleich der Gruppen.
Ergebnisse: Für 4239 der 5665 Fälle lagen komplette Datensätze zur Auswertung
vor. Der Anteil der männlichen Empfänger
an allen soliden Organtransplantationen
betrug 59,7% und war bei isolierter Betrachtung der Nierentransplantationen nahezu identisch (59,6%). Der Anteil der
männlichen Spender an allen soliden Organtransplantationen war korrespondierend hoch (57,0%). In der Untergruppe der
Lebendspenden waren Frauen mit 67,5%
nochmals signifikant überproportional vertreten, machten aber nur 35,7% der Empfänger aus.
Die Wartezeit der weiblichen Empfänger
war signifikant länger (ca. um 4 Monate,
p<0,05) als die der männlichen Patienten.
Die PRA-Werte als Ausdruck einer Immunisierung der Empfänger waren in der
weiblichen Gruppe signifikant höher als in
der männlichen.
Schlussfolgerung: Die umfassenden Berliner Daten der letzten Jahrzehnte zeigen
eine Dysbalance zwischen männlichen und
weiblichen Empfängern, die insbesondere
für die Lebendspende ausgeprägt ist und
noch über publizierte Daten anderer Register (UNOS) hinausgeht. Gleichzeitig war
die durchschnittliche Wartezeit der Frauen
signifikant länger. Die deutlich höheren
PRA-Werte sprechen für eine stärkere Immunisierung und liefern eine medizinische
Teilerklärung. Das Ausmaß der Unterschiede dürfte jedoch wesentlich durch
psychosoziale Faktoren und Fragen der Allokation bedingt sein. Eine nähere Ursachenanalyse ist Voraussetzung für eine Beseitigung von Ungleichgewichten.
Ein Dankbrief vom
Organempfänger –
Ermutigung für Spenderfamilien,
„Botschafter für Organspende“
zu sein
A.-B. Blaes-Eise1, S. Moos2, M. Schmid2,
T. Breidenbach2
Deutsche Stiftung Organtransplantation, Region Mitte, c/o Universitätsklinikum des Saarlandes, Innere Medizin IV, Homburg/Saar, Germany; 2Deutsche Stiftung Organtransplantation, Region Mitte, Mainz, Germany
chung praktischer Tipps für Empfänger ist
ein erster Schritt auf diesem Weg.
Der Erhalt eines direkten Zeichens vom
Organempfänger ist für Spenderfamilien
Ermutigung, ihre Erfahrung öffentlich zu
machen und so „Botschafter der Organspende“ zu sein.
1
Hintergrund: Organspende wird als „Geschenk des Lebens beschrieben. Ein Geschenk ist von drei Faktoren gekennzeichnet: der Bereitschaft, zu geben, der Bereitschaft, zu empfangen und der Möglichkeit,
sich zu bedanken. Der Aspekt „sich bedanken“ findet in Deutschland bisher wenig
Ausdruck, dem „Geschenk des Lebens“
fehlt ein wichtiger Teil.
Methodik: Im Zeitraum 2004 - 2008 wurden 279 Angehörige etwa ein Jahr nach der
Organspende eines verstorbenen Familienmitgliedes mittels standardisiertem Fragebogen zu ihren Wünschen bezüglich der
Kontaktaufnahme zu Organempfängern
befragt.
Ergebnisse: 66 Angehörige (23,7 Prozent)
äußerten das Anliegen nach direktem persönlichen Kontakt zum Empfänger. Den
Wunsch nach einem anonymen Dankesschreiben des Empfängers äußerten 111
Angehörige (39,8 Prozent).
Diskussion: Dankesbriefe, wie sie in der
Vergangenheit von der Deutschen Stiftung
Organtransplantation an die Angehörigen
des verstorbenen Organspenders versandt
wurden, scheinen den Wunsch der befragten Angehörigen nach Rückmeldung nur
unzureichend zu erfüllen. Ungeachtet der
deutschen Gesetzeslage, die eine Aufhebung der Anonymität zwischen Spenderfamilie und Organempfänger gegenwärtig
ausschließt, wird von Angehörigen zunehmend der Wunsch nach direktem Kontakt
zu Empfängern geäußert.
Ein anonymes Dankesschreiben vom
Empfänger hat für Spenderfamilien einen
hohen Stellenwert und wird als Bestätigung aufgefasst, das Richtige getan zu haben. Angehörige haben allerdings keine
Möglichkeit, einen solchen Brief anzuregen, die Initiative geht allein vom Organempfänger aus. Im Hinblick auf die große
Bedeutung eines solchen Dankesbriefes
für Angehörige sollten alle Empfänger ermutigt werden einen Brief an „ihre Spenderfamilie zu verfassen. Die Veröffentli-
Quality of life after liver
transplantation in established and
individual scales
M. Schenk, K. Landgrebe, S. Nadalin,
A. Königsrainer
Universitätsklinikum Tübingen, Klinik für Allgemeine, Viszeral- und Transplantationschirurigie, Tübingen, Germany
Liver transplantation is an event that
changes life radically. A lot of hopes for a
better life are involved, some are justified
some are not. However, the individual picture of quality of life is different. The current study tries to address this issue by
comparing data of quality of life using the
fixed scales of an SF-36 questionnaire and
comparing them to the results of the
SEIQoL questionnaire and to the results of
a normal population.
In an interview style 71 patients (77%
male, median of age 54 years, 21 months
from transplantation) were asked to complete the SF-36 and the SEIQoL questionnaire in a cross-section design after liver
transplantation (Follow-up: 0.5-159
months, Median: 21 months). The scales
were calculated and compared to the published results of a normal population. 26
scales were set up, 5 scales were mentioned more than any other (family,
friends, sports, partner and job). People
with a high priority for the job reported a
significantly lower quality of life (65 SD
19) than the others (79 SD 12).
It became clear that in the SF-36 scores the
total quality of life of our transplant patients (sum score) was excellent and directly comparable to a normal population.
The transplant recipients only were lower
in two scales directly linked to physical
strength. In patients the SEIQoL questionnaire resulted in 72 (SD 17) points compared to 77 (SD 10) in the normal population.
Comparing the age-dependency in three
groups (A: ≤ 40 y; B:40- 60 y; C: ≥ 60 y)
it became obvious that the results of the
SF-36 were comparable in all three groups
(75 SD15, 72 SD17, and 76 SD17), but
raised in the more individual scores (A: 66
SD21, B: 71 SD17, and C: 80 SD13
points).
Beside many more details, the results of
this study can be used for interviews with
transplants candidates. The complete
analysis of the former data can make this
large change a little bit smaller and shows
more or less helpful items in the personal
transplant preparation.
Quo vadis, Transplantationsmedizin? Gedanken zur
Psychosomatik in der
Transplantationsmedizin:
ein Blick zurück, ein Blick nach
vorn
S. Storkebaum
Klinikum rechts der Isar, TU München, Psychosomatik, München, Germany
Wohin treibt, wohin zieht es die Transplantationsmedizin? Fast zwanzig Jahre der
Beobachtung aus dem Blickwinkel der
Psychosomatik, der aktiven Arbeit mit Patienten, Ärzten, Pflegepersonal; zwanzig
Jahre psychosomatischer Erfahrung mit
den rasanten Entwicklungen der HighTech-Medizin – nun eine bilanzierende
Zusammenfassung.
Welche Rolle spielt in diesem Spiel die
Psychosomatik, welche Rolle wird ihr zugewiesen? Was mutet sie sich, den Ärzten
und den Patienten zu? Stärkt oder
schwächt sie die hohe Ambivalenz der
Transplantation als medizinische Technik
und menschliches Erleben? Ist sie ähnlich
invasiv wie die Chirurgie, milde wie die
Seelsorge, an Daten mehr interessiert als
an menschlichem Leben, an Support und
Containing? Kann sie ihre eigenen wissenschaftlichen Erkenntnisse einbringen?
Wie wird die Psychosomatik, eine Disziplin der Langsamkeit, des Sich-entwickelnLassens, mit dem zunehmenden Druck,
der atemberaubenden Beschleunigung fertig?
Und was trägt sie dazu bei, dass die Skepsis gegen die Transplantation in der Bevölkerung wächst? Wie wird sie damit fertig,
was erwidert sie, welchen Einfluss kann
sie nehmen? Trägt sie Verantwortung?
Ein kritischer Diskussionsbeitrag, von klinischer Erfahrung, Freud und Leid geprägt, auf der durch die klinische Erfahrung verstärkten Basis der Überzeugung,
dass die Medizin für die leidenden Menschen da ist, nicht die leidenden Menschen
für die Medizin.
Ask patients about the actual
number of prescribed drugs!
P. Glander, A. Godemann, L. Liefeldt,
H.-H. Neumayer, K. Budde
Charité Universitätsmedizin Berlin, Nephrologie CCM, Berlin, Germany
Background: Transplant patients are prescribed a variety of medications with multiple dosing schemes at different time
points. Pill burden is a potential contributing factor to medication nonadherence in
solid organ transplant recipients.
Methods: In this cohort-study a self-designed not validated self-reporting questionnaire was applied in our out-patient
clinic for renal transplant recipients to obtain information on minimal demographics, actual therapeutic scheme, compliance
with respect to missing, timing, and dosing
related to different retrospective time
scales. Further questions addressed the
practical performance of therapeutic
scheme and the personal preferences for
optimizing. In parallel we extracted actual
clinical data (prescriptions, renal function,
drug level) from the electronical database.
Results: Questionnaires were filled by 173
patients, matching with clinical data was
possible for 162 pts. Most common kind of
self-reported non-compliance (srNC) is
deviation in timing (57.8%), whereas only
21.4% reported incorrect dosing. At least
one skipped dose per month was reported
by 42% of the patients. Surprisingly most
of the patients who reported no skipping
did not correctly recall the exact number of
actual prescribed drugs. If this unintentional non-adherence was combined with selfreported skipping only 22/163 pts reached
optimal scoring (1,1). These patients had a
trend or better renal function compared to
pts with intermediate and low scoring
(71.3±20.7, n=22; 63.4±29.6, n=96;
60.6±23.4, n=44). Self-reported skipping
is not associated with the actual renal function (63.3 vs.63.6), whereas correct recall
of number of drugs is associated with better renal function (71.1±22.3, n=43 vs.
61.1±28.1, n=119, p<0.05). No further differences were observed in both groups except a higher median for the number of
prescribed drugs (10 vs. 7, p<0.001) and a
trend for higher systolic blood pressure
(135 vs. 129, p=0.052) with ui-NA. Furthermore the variability of CNI-level
which were estimated as coefficient of
variation from repeated determinations
during the observation period were significantly higher in the group with incorrect
recall of number of drugs.
Conclusions: In our cohort unintentional
non-adherence as estimated by the incorrect recall of the number of the prescribed
medications increases with the number of
different drugs per day and seems to be
more important for the clinical outcome
than the self-reported compliance.
K. Conrad, E. K. L. Chan, M. J. Fritzler, R.L. Humbel,
P. von Landenberg, Y. Shoenfeld (Eds.)
From Pathogenesis to Therapy of Autoimmune Diseases
In the spectrum of immunological diseases affecting various organs by inflammation
and/or fibrosis, autoimmune reactions play an important role. Based on different studies both in humans as well as in animal models it becomes obvious that there is a
broad range of pathologies that involve not only "primary" autoimmune reactions but
also other pathogenic mechanisms such as postinfectious and autoinflammatory processes. The heterogeneity within the immunological diseases may reflect the variable
expression of autoinflammatory, autoimmune, and up to now unknown factors in
disease development and manifestation. Based on histological and immunohistochemical examinations, IgG4-related sclerosing disease has been proposed as a novel clinicopathological entity with autoimmune phenomena but unknown etiology (chapter
1). The clarification of the etiopathological mechanisms is required to optimize prophylaxis, diagnostics and therapy. Especially, the application of novel and designer biological therapies (chapter 8) requires a better understanding of the processes that are involved in the genesis of immunological diseases. In chapter 2, some aspects of the role of epigenetic mechanisms and innate immunity in the pathogenesis of autoimmune
diseases are described. Regardless of the underlying pathology, disease-associated autoantibodies are important biomarkers for the vast majority of non-organ and organ
specific autoimmune diseases. However, to improve our understanding of these diseases and serological diagnostics it is necessary to search for novel autoantibodies, to
further evaluate the real clinical relevance of known autoantibodies and to further develop and standardize the detection methods (chapters 3-5). Pathogenetic aspects as
well as aspects of the serological diagnostics, including novel autoantibody specificities, novel methodologies and evaluation studies are presented for rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, antiphospholipid syndrome, systemic vasculitides,
systemic sclerosis (chapter 6) and various organ specific diseases (chapter 7). In summary, the present volume highlights novel insights into the immune dysregulation, pathogenesis, serological diagnostics and biological therapies of autoimmune diseases.
Pabst Science Publishers
Immunsuppression
Foxp3 und klinischer Verlauf bei
Nierentransplantatempfängern
C. Süsal1, D. Nemeth1, C. Alvarez1,
C. Sommerer2, J. Schmidt3, M. Zeier2,
G. Opelz1
Univ. Heidelberg, Transplantationsimmunologie, Heidelberg, Germany; 2Univ. Heidelberg,
Nephrologie, Heidelberg, Germany; 3Univ.
Heidelberg, Chirurgie, Heidelberg, Germany
tation mit guter Transplantatfunktion assoziiert zu sein. Unsere Ergebnisse werfen
ferner die Frage auf, ob alle der in der
Frühphase als Borderline-Abstoßung diagnostizierten Fälle eine Abstoßungsbehandlung brauchen.
1
Fragestellung: Regulatorische T-Zellen
(Treg) wurden mit erfolgreichem Langzeittransplantatüberleben in Verbindung
gebracht. Wir untersuchten die Expression
von Treg-assoziiertem Foxp3-Gen bei
mehr als 200 Nierentransplantatempfängern mit unterschiedlichem klinischem
Verlauf in der Früh- und Spätphase nach
der Transplantation.
Methoden: Foxp3-Gentranskripte wurden
mittels RT-PCR a) in 520 in den ersten 20
Tagen nach der Transplantation seriell erworbenen Proben von 177 Patienten und
b) bei 22 Patienten mit stabiler Langzeittransplantatfunktion (davon 3 ohne Immunsuppression) oder chronischer Abstoßung nach 9 Jahren gemessen.
Results: In der Frühphase nach der Transplantation wurden die niedrigsten Foxp3Transkripte bei Patienten mit akuter Abstoßung (AR) und die höchsten bei Patienten
mit Borderline-Abstoßung (Bord) und bei
Patienten ohne Abstoßung (No-AR) beobachtet. AR-Patienten wiesen an post-op
Tagen 11-13 eine relative Foxp3-Genexpression von 51% auf, die deutlich niedriger war als die Werte, die bei Bord-, NoAR- und ATN-Patienten gemessen wurden
(Bord: 264%, No-AR: 185%, ATN: 125%;
p=0.001, p<0.001, und p=0.005). Bei
Bord-Patienten wurde bereits an post-op
Tagen 5-7 eine erhöhte Foxp3-Expression
von 156% beobachtet, die ihren höchsten
Wert mit 302% an post-op Tagen 14-17 erreichte. ATN-Patienten demonstrierten eine mittelgradig erhöhte Foxp3-Genexpression, die auf eine Mischpopulation mit und
ohne Treg-vermittelte Ereignisse hinwies.
In der Spätphase wurden bei Patienten mit
stabiler Langzeitfunktion signifikant höhere Foxp3-Transkripte gemessen als bei Patienten mit chronischer Abstoßung
(p<0.01).
Schlussfolgerungen: Erhöhte Foxp3-Genexpression scheint sowohl in der Früh- als
auch in der Spätphase nach der Transplan-
Identifying PKC epsilon as a
target molecule to control intimal
hyperplasia
S. Schrepfer1,2, T. Deuse1,2,
H. Reichenspurner1, R. Robbins2,
D. Mochly-Rosen3
States; 3Universität Stanford, Pharmakologie,
Stanford, United States
1
Background: The prevention of chronic
allograft vasculopathy (CAV) after heart
transplantation remains a major problem
for long-term success. Epsilon protein kinase C (εPKC) is a PKC isoform that plays
pivotal roles in myocardial infarction and
in heart failure. Here we investigate
whether PKC epsilon activation is also involved in the development of intimal hyperplasia.
Methods: Rats underwent balloon denudation of the abdominal aorta and received either 3mM εPKC activator (yeRACK), 3mM εPKC inhibitor (εV1-2), the
carrier control (TAT47-57), or saline by osmotic pump at ~3mg/kg/day for 4 weeks (6
rats/group). The treatment began intraoperatively. Aortas were harvested for histologic evaluation, and luminal obliteration
and intima/media ratios were analyzed using computer morphometry.
Results: Histology of untreated animals
revealed marked intimal hyperplasia with
moderate luminal obliteration (19.9±9%).
Neointima formation was significantly increased by the εPKC activator (32±5.5%;
p=0.017 vs. untreated) and significantly
decreased by the εPKC inhibitor (9.1±
4.3%; p=0.016 vs. untreated). No difference was observed between the untreated
control and the TAT carrier peptide contol
groups (p=0.43).
The intima/media ratio was significantly
higher in the εPKC activator group compared to the εPKC inhibitor group
(0.67±0.46 and 0.25±0.46, respectively;
p=0.034).
Treatment with either of the εPKC regulators was very well tolerated and the animals in the εPKC activator as well as the
εPKC inhibitor groups gained weight during the 4 week treatment period (105±
1.9% and 102±3.4%, respectively; p=ns).
No differences in creatinine, BUN, cholesterol, triglycerides, ALT, and AST were
observed between the four groups.
Conclusion: These data suggest that
εPKC activity contributes to the non-immunological development of intimal hyperplasia and that an εPKC-selective inhibitor, such as εV1-2, could augment current therapeutic strategies to suppress the
development of vascular stenosis.
Einfluss der anti-CD25-Therapie
mit Basiliximab auf
regulatorische T-Zellen in der
Frühphase nach
F. W. R. Vondran1, K. Timrott1, J. Troß1,
S. Kollrich1, A. Schwarz2, F. Lehner1,
J. Klempnauer1, T. Becker1,
R. Schwinzer1
Medizinische Hochschule Hannover, Transplantationslabor, Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Hannover,
Germany; 2Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Nephrologie, Hannover, Germany
tels Durchflusszytometrie unter Einsatz
folgender monoklonaler Antikörper
(mAK) bestimmt: CD4, CD25, CD127
und FoxP3.
Ergebnisse: Patienten mit BasiliximabTherapie zeigten bereits nach der ersten
Antikörper-Applikation eine Reduktion
der CD4+CD25+CD127lowFoxP3+ Tregs, die
etwa 3 Monate anhielt und in der Kontrollgruppe nicht auftrat. Das Verschwinden
der Tregs war mit einem Anstieg von
CD4+CD25-FoxP3+ T-Zellen assoziiert, die
ebenfalls den CD127low Phänotypen exprimierten. Dieses Phänomen und die Tatsache, dass die Frequenz der CD4+FoxP3+ TZellen unter Basiliximab-Therapie stabil
blieb, wiesen darauf hin, dass der antiCD25-mAk nicht zur Elimination der Tregs
führte. Zudem kam es bei der In-vitro-Inkubation von Tregs mit Basiliximab ebenfalls zur Herunterregulation der CD25-Expression. Demnach dürfte eine Modulation
von CD25 die wahrscheinlichste Ursache
für die verminderte Frequenz von CD4+C
D25+CD127lowFoxP3+ Tregs unter Therapie
mit Basiliximab sein.
Schlussfolgerungen: Basiliximab hat einen direkten Einfluss auf regulatorische TZellen des CD4+CD25+CD127lowFoxP3+
Phänotyps. Ob der vorübergehende Verlust
von CD25 mit einer funktionellen Konsequenz einhergeht, wird untersucht.
1
Fragestellung: Der anti-CD25-Antikörper
Basiliximab wird erfolgreich zur Reduktion akuter Abstoßungsepisoden nach solider Organtransplantation eingesetzt. Das
Oberflächenmolekül CD25 wird jedoch
nicht nur von aktivierten Effektor-T-Zellen, sondern auch konventionellen regulatorischen T-Zellen (Tregs) vom CD4+
CD25+CD127lowFoxP3+ Phänotyp exprimiert. Es stellte sich daher die Frage, ob eine Therapie mit Basiliximab die Frequenz
von Tregs in transplantierten Patienten beeinflusst.
Methoden: Blutproben von Basiliximabbehandelten Patienten (n = 14) und Kontrollpatienten ohne Antikörper-Applikation (n = 7) wurden prä-operativ sowie an
definierten Zeitpunkten innerhalb der ersten 3 Monate nach Nieren-Tx gesammelt.
Alle Patienten erhielten eine dreifache Immunsuppression mit einem KalzineurinInhibitor, Mykophenolat-Mofetil und Steroiden. Die Frequenz der Tregs wurde mit-
Monitoring the immunological
effect of Cyclosporine A:
A new clinical perspective
U. Herden1, A. Kromminga2, F. Kohl1,
L. Fischer1, B. Nashan1, M. Sterneck1
Hepatobiliäre und Transplantationschirurgie,
Hamburg, Germany; 2Labor Lademannbogen,
Hamburg, Germany
1
Purpose: Therapeutic monitoring of Cyclosporine A (CsA) is usually performed
by analysis of serum drug levels. We investigated whether CsA drug levels reflect
the effect of CsA on inhibition of NFAT
regulated cytokine expression in de novo
and long term liver transplant (LTx) recipients.
Methods: In 20 de novo (< 3 mo) and 20
long term (3 mo-10 y) LTx patients CsA
drug levels (by LC-MS/MS) as well as expression of IL-2, IFN-γ and GM-CSF mRNA by quantitative RT-PCR in unspecifically stimulated peripheral blood cells
were prospectively and repeatedly deter-
mined before (C0) and 2h after (C2) CsA
intake. Residual cytokine expression at C2
relative to CO was calculated.
Results: Median CsA C0 and C2 levels
were 216 and 689µg/l (de novo) and 87
and 552µg/l (long term) LTx patients, respectively. Two hours after CsA intake the
residual cytokine expression was comparable in both groups (de novo patients IL-2
18%, IFN-γ 29%, GM-CSF 21%, mean total 23%; long term patients IL-2 15%,
IFN-γ 21%, GM-CSF 23%, mean total
20%). There was a significant (p < 0.01)
correlation between the CsA C2-levels and
the mean residual cytokine expression in
both de novo (r=0.528 (total); 0.491 (IL2), 0.511 (INF-γ), 0.516 (GM-CSF)) and
long term patients (r=0.783 (total); 0.805
(IL-2), 0.736 (INF-γ), 0.766 (GM-CSF)).
In contrast, we found no correlation between CsA C0-levels and residual cytokine
gene expression in both groups (mean total
de novo r=0.069; long term r=0.282).
Conclusion: There was a significant correlation between the residual cytokine expression and the CsA C2 levels, but not the
CSA CO levels in long term and de novo
LTx patients. Therefore only monitoring of
C2 levels reflects the immunsuppressive
activity of CsA. A potential superior clinical value of monitoring residual expression of NFAT regulated genes as compared
to CsA C2 levels should be investigated in
further studies.
Experimental transplantation:
Novel Immunosuppression using
the JAK3-inhibitor R348
T. Deuse1,2, E. Masuda3, V. Taylor3,
G. Park3, D. Carroll3,
H. Reichenspurner1, J. Velotta2,
R. Robbins2, S. Schrepfer1,2
Stanford, CT Surgery, Stanford, Germany;
3
Rigel Inc, San Francisco, United States
1
Background: Janus-kinase-(JAK)3 is crucial for signal transduction in immune
cells. This is the first report on the novel
JAK3 inhibitor R348 for prevention of
acute and chronic rejection.
Methods: Pharmacokinetic and in vitro
enzyme inhibition assays were performed
to characterize the drug. Heterotopic BNLew heart (n=108) and tracheal transplantations (n=48) were performed to study
acute cardiac allograft rejection and the
development of chronic obliterative air-
way disease (OAD), respectively. Immunosuppressive efficacy and drug toxicity of R348 (10-80mg/kg) was compared to
tacrolimus (1-4mg/kg) and rapamycin
(0.75-3mg/kg).
Results: Plasma levels of R348’s active
metabolite R333 remained high for several
hours, and in vitro enzyme assays showed
selective inhibition of JAK3-dependent
pathways.
Acute rejection study: R348 40mg/kg was
effective to preserve cardiac allograft function, significantly reduced early mononuclear graft infiltration, and decreased histologic rejection scores on day 5, similar to
rapamycin 3mg/kg. R348 40mg/kg and rapamycin 3mg/kg were similarly effective
to reduce the host cellular Th1/Th2 responsiveness and similarly suppressed intragraft IFN-gamma, MIP3-alpha, and IL-6
expression. Prolongation of allograft survival with R348 20-40mg/kg was similar
to that of tacrolimus 2mg/kg or rapamycin
2mg/kg. R348 demonstrated highly beneficial synergistic interactions with
tacrolimus.
OAD study: R348 40mg/kg and rapamycin
3mg/kg similarly inhibited tracheal OAD
development and inhibited donor-specific
antibody production by day 28. However,
only R348 preserved airway morphology
and physiologic gene expression. R348
was subtherapeutic at 10mg/kg and toxic
at 80mg/kg.
Conclusions: R348 highly effectively diminishes acute cellular rejection and OAD
development with favorable pharmakokinetics and biological activity and is suitable for combination regimens with
tacrolimus.
Better renal function in
everolimus/enteric-coated
mycophenolate sodium treated
de novo renal transplant
recipients after calcineurin
inhibitor withdrawal:
The ZEUS study
P. Reinke1, W. Arns2, T. Becker3,
C. Sommerer4, U. Eisenberger5,
W. Fischer6, S. Kramer7, F. Pietruck8,
K. Budde9
Charité Universitätsmedizin, Campus Virchow-Klinikum, Berlin, Germany; 2Kliniken
Köln-Merheim, Transplantationszentrum,
Köln-Merheim, Germany; 3Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Viszeral- und
Transplantationsmedizin, Hannover, Germany;
4
Medizinische Klinik I, Sektion Nephrologie,
Heidelberg, Germany; 5Universitätsspital
Bern, Klinik und Poliklinik für Nephrologie
und Hypertonie, Bern, Switzerland; 6Novartis
Pharma, Nürnberg, Germany; 7Novartis Pharma, Nürnberg, Germany; 8Universitätsklinikum
Essen, Klinik für Nephrologie, Essen, Germany; 9Charité Universitätsmedizin, Campus Mitte, Berlin, Germany
Conclusion: Conversion to an Everolimus
based therapy 4.5 months after transplantation in de novo renal transplant patients
significantly improves renal function.
Efficacy and safety of
calcineurin inhibitor withdrawal
in a large study of de novo renal
transplant patients:
Results of the ZEUS trial
1
Methods: In this open-label, randomized,
controlled study 300 patients (pts) received Basiliximab induction and were treated with CsA, Enteric-coated Mycophenolate-Sodium (EC-MPS; 720mg BID) and
steroids for the first 4.5 months post transplantation. Thereafter pts were randomized
1:1 to either a) continue CsA (100150ng/ml) and EC-MPS (n=145) or b)
convert to Everolimus (6-10ng/ml) and
EC-MPS (n=155) therapy.
Results: Renal function in both groups
was similar at randomization (baseline). At
month 12 cGFRs (Nankivell) were significantly better for the Everolimus/EC-MPS
pts. The observed GFR slope from month
4.5 to month 12 was +7.8[+5.1,+10.6] for
Everolimus/EC-MPS and -2.0[-4.9,+0.9]
mL/min/1.73m2 for CsA/EC-MPS pts. Similarly GFR slope with MDRD
(+6.2[+2.7,+9.7]) and Cockcroft-Gault
formula (+7.6[+4.6,+10.6]) were significantly better (p<0.0001) in the CNI-free
regimen (CsA/EC-MPS-treated pts:
MDRD: -4.0[-7.6,-0.4]mL/min; Cockcroft-Gault: -2.7[-5.8, 0.5]mL/min). Proteinuria was reported in 16% of Everolimus and 17% of CsA treated pts with no
differences at baseline (351±259 mg/d vs.
366±774 mg/d). At month 12 proteinuria
slightly increased in Everolimus/EC-MPS
(455±510 mg/d) and slightly decreased in
CsA/EC-MPS pts (284±472 mg/d).
T. Becker1, C. Sommerer2, F. Pietruck3,
W. Arns4, P. Reinke5, U. Eisenberger6,
W. Fischer7, S. Kramer7, K. Budde8
für Viszeral- und Transplantationsmedizin,
Hannover, Germany; 2Medizinische Klinik I,
Sektion Nephrologie, Heidelberg, Germany;
3
Universitätsklinikum Essen, Klinik für Nephrologie, Essen, Germany; 4Kliniken Köln-Merheim, Transplantationszentrum, Köln-Merheim, Germany; 5Charité Universitätsmedizin,
Campus Virchow-Klinikum, Berlin, Germany;
6
Universitätsspital Bern, Klinik und Poliklinik
für Nephrologie und Hypertonie, Bern, Switzerland; 7Novartis Pharma, Nürnberg, Germany; 8Charité Universitätsmedizin, Campus Mitte, Berlin, Germany
1
Objective: Assessment of safety and efficacy of an Everolimus regimen after CsA
withdrawal in de novo kidney allograft recipients 12 months after transplantation.
Methods: In this open-label, randomized,
controlled study 300 patients (pts) received Basiliximab induction and were
treated with CsA, enteric-coated mycophenolate-sodium (EC-MPS; 720 mg BID)
and steroids after transplantation. At 4.5
months pts were randomized 1:1 to either
a) continue CsA (100-150ng/ml) and ECMPS (n=145) or b) convert to Everolimus
(6-10ng/ml) and EC-MPS (n=155) regimen.
Results: BPAR was reported in 23/155
(14.8%) Everolimus/EC-MPS-treated and
22/145 (15.2%) CsA/EC-MPS-treated pts.
over the 1-year study period. After CsA
withdrawal more rejections were reported
in the CsA/EC-MPS group (15 vs. 5). Interestingly, renal function in Everolimus/
EC-MPS-treated pts with BPAR was better
compared to CsA/EC-MPS-treated pts
without BPAR (69.9 mL/min/1.73m2 vs.
62.2 mL/min/1.73m2). One patient in the
CsA/EC-MPS group died. No graft loss
was observed in either group. Important
safety parameters are listed below. Renal
function (cGFR Nankivell) improved from
baseline to month 12 by 9.8 mL/
min/1.73m2 in favor of the Everolimus/
EC-MPS regimen.
Conclusions: The introduction of
Everolimus in de novo renal transplant patients significantly improves renal function
without compromising efficacy and safety.
Better efficacy and similar safety
of an initially intensified
mycophenolate dosing regimen
in renal transplant recipients
W. Arns1, C. Sommerer2, P. Glander3,
T. Ariatabar1, E.-M. Vogel4,
W. Fischer4, M. Zeier2, K. Budde3
Kliniken Köln-Merheim, Transplantationszentrum, Köln-Merheim, Germany; 2Medizinische
Klinik I, Sektion Nephrologie, Heidelberg,
Germany; 3Charité Universitätsmedizin, Campus Mitte, Berlin, Germany; 4Novartis Pharma, Nürnberg, Germany
1
Objective: This study aimed to examine
efficacy, safety and tolerability during the
first 6 months post transplantation of an
initially intensified-dosing regimen of enteric-coated mycophenolate sodium (ECMPS).
Methods: 128 de-novo kidney transplant
patients (pts) were treated with basiliximab, steroids and standard CsA doses and
randomized either to a standard (SD:
1440mg/d; n=65) or to an intensified ECMPS dosing regimen (ID: 2 weeks: 2880
mg/d; subsequent 4 weeks: 2160 mg/d;
followed by 1440 mg/d; n=63).
Results: The incidence of BPAR was significantly lower in the ID group at month 6
(3.2% vs 16.9%; p=0.017). Patient survival was 98.4% vs 96.9% (ID vs SD), and
graft survival was excellent in both groups
(ID 96.8%; SD 96,9%). Overall safety was
not different with similar rates of hematological side effects (ID 47.6%, SD 46.2%)
and infections (ID 63.5%, SD 75.4%).
Slightly more gastrointestinal (GI) events
were reported in the ID group (81% vs.
75.4%) but similar GI symptom scores
were assessed (GSRS score: ID 1.8±0.7,
SD 1.7±0.7). However, more EC-MPS
dose reductions due to GI side effects were
reported in ID compared to SD pts (19 vs
7). In a subgroup of 65 pts analysis of full
12-h MPA-profiles demonstrated significantly higher MPA-exposure in the ID
group as early as day 3 (MPA-AUC:
45.0±15.8 vs 32.7±18.7mg*h/L; p= 0.007)
with lower IMPDH-activity compared to
SD group (IMPDH-AEC: 33.6±15.6 vs
44.4±19.1nmol/mg protein*h; p= 0.045).
Conclusion: An intensified dosing regimen of EC-MPS combined with CsA results in a lower rate of rejection without
compromising safety and tolerability.
Splenocyte infusion combined
with low dose irradiation leads to
peripheral tolerance in porcine
lung transplantation –
Modifications of the protocol for
improved clinical feasibility
K. Dreckmann1, G. Warnecke1,
M. Avsar1, M. Greweling2,
A.-K. Knöfel1, N. Madrahimov1,
B. Kruse1, S. Thissen1, W. Sommer1,
J. Gottlieb3, A. Simon1, J. Karstens4,
A. Haverich1, M. Strüber1
Medizinische Hochschule Hannover, HTTG
Chirurgie, Hannover, Germany; 2Helmholtz
Zentrum für Infektionsforschung, Braunschweig, Germany; 3Medizinische Hochschule
Hannover, Pneumologie, Hannover, Germany;
4
Medizinische Hochschule Hannover, Nuklearmedizin, Hannover, Germany
1
Purpose: Low dose irradiation and donor
splenocyte infusion led to the maintenance
of peripheral tolerance in a porcine lung
transplantation model. Here, we wished to
study modifications of the protocol for improved clinical feasibility.
Methods: Left-sided lung transplantation
from MHC mismatched donors was performed in 34 adult minipigs. Intravenous
pharmacologic immunosuppression was
withdrawn after 28 postoperative days.
The animals received a splenocyte infusion on the day of lung transplantation, either from the lung donor, or from a MHC
mismatched third party donor. In one
group splenocytes were processed to subcellular antigen. Non-myeloablative irradiation was administered within 12 hours before transplantation. Allograft survival was
monitored by chest radiographs and bronchoscopy.
Results: Transplant survival was prolonged beyond 200 days in the group receiving donor splenocytes (n=5). Upon infusion of third party splenocytes, 2 out of 6
animals rejected before day 200, but the
remainder developed stable tolerance.
Substitution of intact splenocytes with
donor-specific subcellular antigen led to
long term survival in only 2 out of 6 animals. High levels of CD4+CD25high+
regulatory T cells were present both in the
peripheral blood and in BALF of eventual
long term survivors. Furthermore preliminary data suggests that shielding of the
bone marrow from irradiation significantly
reduced its side effects while staying effective for tolerance induction.
Conclusion: This data shows that the infusion of easily available non-specific cellular alloantigen is nearly as efficient as
donor-specific alloantigen. Additionally,
the toxicity of the irradiation regime may
be further reduced, enhancing feasibility in
human lung transplantation.
FK 506-Monotherapie nach
früher Steroidreduktion bei
Patienten nach
Spätergebnisse einer
prospektiv-randomisierten
Doppelblindstudie
N. Weiler, G. Otto, M. Hoppe-Lotichius
Uniklinikum Mainz, Transplantchirurgie,
Mainz, Germany
Ziel dieser prospektiv-randomisierten und
placebokontrollierten Doppelblind-Studie
war es, eine frühe steroidfreie Immunsuppression bei Patienten nach Lebertransplantation zu evaluieren. Alle Patienten erhielten FK 506 und in den ersten 2 Wochen
nach Transplantation Steroide. In der Steroid-Gruppe wurden danach 12 mg täglich
bis Monat 2 und 8mg täglich von Monat 3
bis Monat 6 eingenommen. Die übrigen
Patienten erhielten ein Placebo. 3 Jahre
nach Studienende wurden alle Patienten
erneut untersucht.
Alle 110 Patienten, die von März 2000 bis
Oktober 2004 an der Studie teilgenommen
haben, wurden im Hinblick auf Überleben,
Organüberleben, Steroidnebenwirkungen
sowie HCV-positive Patienten auf ein Hepatitis C-Rezidiv und eine Re-Zirrhose untersucht.
Folgende Parameter im Verlauf nach
Transplantation waren nicht unterschiedlich: Patientenüberleben (p = 0,236), Organüberleben (p = 0,509), abstoßungsfreie
Zeit (p = 0,214), Abstoßungen nach Randomisierung (p = 0,409), arterielle Hypertonie nach 4 Jahren (p = 0,499), Diabetes
mellitus nach 4 Jahren (p = 0,638), Hypercholesterinämie nach 4 Jahren (p = 0,763),
bei HCV-positiven Patienten Überleben (p
= 0,096) und Re-Zirrhose-freie Zeit (p =
0,647). Die Re-Zirrhose-Rate bei HCV-positiven Patienten wurde durch eine SteroidBolus-Therapie signifikant beeinflusst (p =
0,01), nicht jedoch durch Vermeidung von
Steroiden in der Placebo-Gruppe. Es zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied 6 Monate nach Transplantation bei
Posttransplantationsdiabetes (p = 0,024)
und Hypercholesterinämie (p = 0,002) in
der Steroidgruppe.
Frühes Ausschleichen der Steroide bei
Monotherapie mit FK 506 ist möglich.
Hierbei gibt es keine statistisch signifikanten Unterschiede in den Abstoßungsraten.
Während Steroidgabe gab es gehäuft Posttransplantationsdiabetes und Hypercholesterinämie. Diese Nebenwirkungen waren
reversibel. Re-Zirrhose bei HCV-positiven
Patienten tritt nach Steroid-Bolus-Gabe
gehäuft auf.
Impact of pretransplant IVIG
administration on anti-AB0
antibody levels in
AB0-incompatible living donor
F. Renner1, S. Wienzek2, A. Feustel3,
G. Bein2, W. Stertmann4, W. Padberg4,
R. Weimer1
Universitätsklinikum Gießen und Marburg
GmbH, Nierentransplantation, Gießen, Germany; 2Universitätsklinikum Gießen und Marburg
GmbH, Institut für klinische Immunologie und
Transfusionsmedizin, Gießen, Germany; 3Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH,
Nephrologie, Gießen, Germany; 4Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH, Klinik
für Allgemein-, Viszeral-, Thorax-, Transplantations- und Kinderchirurgie, Gießen, Germany
1
Since 2007 we performed 11 AB0i living
kidney transplants at the Gießen transplant
center using donor blood group specific
immunoadsorption, anti-CD20 MoAb and
IVIG pretreatment. To analyze the effect of
a presumed anti-donor blood group specific antibody (AB0i-ab) transfer by IVIG administration (0.5 g/kg, 6.4±1.4 days pretransplant), we assessed AB0i-ab titers in
different IVIG preparations and their impact on the patients´AB0i-ab titers using a
standardized tube technique.
AB0i-ab IgG-titers before treatment
ranged from 1:8 to 1:1024. 6.7±1.3 immunoadsorption procedures were necessary pretransplant to reach AB0i-ab titers.
Choosing the IVIG preparation with lowest AB0i-ab levels is a time- and cost-sparing step in the pretreatment of AB0i live
donor kidney recipients. Post transplant,
the isoagglutinin content within IVIG
preparations bears the potential to induce
antibody mediated rejection.
Increased mycophenolic acid
exposure in stable kidney
transplant recipients on
tacrolimus compared with
sirolimus: implications for
pharmacokinetics
F. Braun1, H. Schöcklmann2,
U. Kunzendorf2, V. Armstrong3,
L. Renders2
UKSH, Campus Kiel, Klinik für Allgemeine
Chirurgie und Thoraxchirurgie, Kiel, Germany; 2UKSK, Campus Kiel, Klinik für Innere
Medizin IV – Nieren- und Hochdruckkrankheiten, Kiel, Germany; 3Georg-August-Universität, Göttingen, Abteilung für Klinische Chemie,
Zentrum für Innere Medizin, Göttingen, Germany
1
Purpose: The effect of tacrolimus and
sirolimus on MPA pharmacokinetics long
time after kidney transplantation has been
studied.
Methods: 23 kidney transplant recipients
with stable, long-term graft function received 1g mycophenolate mofetil (MMF)/
day in combination with either tacrolimus
or sirolimus for more than 2 years. EDTA
blood was used for monitoring mycophenolic acid (MPA), MPAG, and Ac-MPAG.
Steady state pharmacokinetics profiles
were drawn at the following time-points:
0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 10, 11,12 hours.
Biochemistry data, personal data were
documented at time of evaluation.
Results: Patient charakteristics did not differ in kidney or liver function and blood
chemistry. After 500 mgMMF, mean
MPA-AUC was significantly lower in
sirolimus-treated patients than in those
treated with tacrolimus (35.4±32.3 vs.
77.1±67.5 mg/l). MPA-Cmax and MPACmin were significantly higher in patients
who received tacrolimus instead of
sirolimus. MPA-Tmax, MPAG-AUC,
MPAGCmax, MPAG-Cmin, MPAGTmax, AcMPAG-AUC, AcMPAG-Cmax,
AcMPAG-Cmin, and AcMPAG-Tmax
were not significantly different in either
group. In conclusion, MPA exposure is
greater in tacrolimus-treated patients compared to those treated with sirolimus during maintenance immunosuppression in
kidney transplant recipients.
Conclusion: It is suggested that the influence of tacrolimus on the pharmacokinet-
ics of MPA reflects an interaction of the
two agents at the level of their intestinal
absorption. Sirolimus-treated patients need
a higher dose of mycophenolate mofetil in
comparison to tacrolimus-treated patients
to receive an adequate MPA-AUC.
Einfluss einer Therapie mit
Protonenpumpeninhibitoren
auf die Pharmakokinetik von
Mycophenolat-Mofetil
T. Rath, J. Schanz, S. Ziefle
Westpfalz-Klinikum, Abteilung für Nephrologie
und Transplantationsmedizin, Kaiserslautern,
Germany
Fragestellung: Mycophenolat-Mofetil
(MMF, Cellcept®) ist ein etablierter Bestandteil der immunsuppressiven Therapie
nach Nierentransplantation. Kürzlich wurde über eine Beeinflussung der Pharmakokinetik von MMF durch Protonenpumpeninhibitoren (PPI) berichtet. Wir stellten uns
daher die Frage, inwieweit eine solche Beeinflussung in der klinischen Behandlungssituation nachweisbar ist.
Methodik: Querschnittsanalyse bei Patienten nach Nierentransplantation unter
einer immunsuppressiven Therapie mit
CNI und MMF. Bestimmung der Pharmakokinetik von MMF durch Berechnung der
abgekürzten MPA-AUC mit den Messzeitpunkten 0, 30 min und 120 min nach Einnahme von MMF. Zur statistischen Analyse wurde der Kruskal-Wallis-Test durchgeführt. Eine Irrtumswahrscheinlichkeit von
p<0,05 galt als signifikant.
Ergebnisse: Untersucht wurden 75 konsekutive Patienten im Alter von 24 bis 77
Jahren (40 Männer, 35 Frauen) mit einem
medianen Kreatinin von 1,8 mg/dl nach
NTX. Die mittlere MPA-AUC lag mit 46,8
+/- 18,8 mg*l/h im als therapeutisch geltenden Bereich. Dabei fand sich kein Unterschied in der MPA-AUC für Patienten
unter Tacrolimus oder Cyclosporin als
CNI. Ebenso hatte die verabreichte Dosis
von MMF unabhängig von der PPI-Begleitmedikation keinen Einfluss auf die
MPA-AUC. Für Patienten mit Pantoprazol,
Omeprazol oder ohne PPI zeigte sich
ebenfalls kein Unterschied in der MPAAUC. Auch die Dosis des jeweiligen PPI
hatte keinen Einfluss auf die MPA-AUC.
Allerdings waren die MPA-Spitzenspiegel,
30 min nach MMF-Einnahme mit steigender PPI-Dosis verringert (Median: 13,8 vs.
10,7 vs. 5,2 ng/ml; p< 0,02).
Schlussfolgerung: Eine Begleitmedikation von PPI führt in dosisabhängiger Weise
zu einer Verringerung der MMF-Spitzenspiegel. Eine Beeinträchtigung der MPAAUC bei Patienten nach Nierentransplantation konnte in unserer Querschnittsanalyse jedoch nicht nachgewiesen werden.
Combined mycophenolate
mofetil and minimal dose
calcineurin inhibitor therapy in
liver transplant patients:
Clinical results of a prospective
randomized study
S. Beckebaum1,2, C. G. Klein1,2,
G. C. Sotiropoulos1, F. H. Saner1,
G. Gerken2, A. Paul1, V. R. Cicinnati1,2
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie,
Essen, Germany
1
Background: Long-term complications of
calcineurin inhibitor (CNI)-based immunosuppression after liver transplantation (LT) have a marked impact on patient
morbidity and mortality.
Methods: In this prospective study, LT patients with renal dysfunction were randomized (2:1) to either receive mycophenolate
mofetil (MMF) followed by stepwise reduction of CNI with defined minimal CNItrough levels (MMF group) or to continue
their maintenance CNI dose (control
group). The CNI dose in the MMF group
was progressively tapered to achieve target
trough levels of 2-4 ng/mL for tacrolimus
(TAC) and 25-50 ng/mL for cyclosporine
A (CSA).
Results: In the MMF group (n=60), renal
function assessed by serum creatinine improved >10% in 67% of patients, was stable in 32% and deteriorated >10% in 2%
after 12 months compared with baseline
values. Mean serum creatinine levels (±
SD) significantly decreased from 1.86±
0.43 mg/dL to 1.55±0.38 mg/dL and the
corresponding calculated glomerular filtration rate (cGFR) significantly increased
from 39.9±10.1 mL/min to 49.2±11.9
mL/min over a 12-month follow-up period. Blood pressure and levels of liver enzymes significantly decreased, and no allograft rejection occurred. In the control
group (n=30), there were no significant
changes in mean serum creatinine and
cGFR (1.78±0.59 mg/dL at baseline vs
1.93±0.86 mg/dL at month 12, and
41.3±13.2 mL/min vs 38.7±11.2 mL/min,
respectively), liver enzymes and blood
pressure throughout the study.
Conclusions: Combined MMF and minimal dose CNI therapy after LT is safe, improves kidney function and cardiovascular
risk profile.
Meta-Analyse der Wirksamkeit
und Sicherheit von
Calcineurininhibitoren in der
de-novo Immunsuppression nach
A. Goralczyk1, T. Lorf2, A. Obed2
Poliklinik für Chirurgie, Regensburg, Germany; 2Universitätsmedizin Göttingen, Allgemeinund Viszeralchirurgie, Göttingen, Germany
1
Fragestellung: Nach Lebertransplantation
erhalten derzeit mehr als 90% der Patienten ein immunsuppressives Regime, welches auf Calcineurininhibitoren basiert.
Ziel dieser Meta-Analyse ist es Schätzer
für die Wirksamkeit und Sicherheit von
Calcineurininhibitoren in der de-novo Immunsuppression nach Lebertransplantation
zu etablieren. Diese können dann als Referenzwert für therapeutisch explorative Studien zur Calcineurininhibitor-freien de-novo Immunsuppression herangezogen werden
Methoden: Meta-Analysen von Studien,
in welchen die Wirksamkeit und Sicherheit
von Tacrolimus und Cyclosporin verglichen wurden, sind bereits veröffentlicht
worden. Aber über den Gesamteffekt beider Substanzen ist bisher nicht berichtet
worden. Für die vorliegende Meta-Analyse
wurden die Schätzer von 16 kontrollierten
klinischen Studien als Quelldaten herangezogen. Mehrere Methoden zur Schätzung
des Gesamteffektes wurden evaluiert: fixed effects models und random effects models mit studienspezifischen und populationsspezifischen Varianzen, estimation of
the marginal mean proportion und gewichtetes Mittel mit bootstrap-Konfidenzintervall. In einer Simulationsstudie wurden
bootstrap-Konfidenzintervall, estimation
of the marginal mean und random effects
model mit populationsspezifischer Varianz
als beste Methoden identifiziert, um eine
reliable Schätzung zu erhalten.
Ergebnisse: Gesamtschätzer für die Wirksamkeit und Sicherheit der de-novo Immunsuppression mit Calcineurininhibito-
ren ein Jahr nach Lebertransplantation
wurden anhand des gewichteten Mittels
mit 95% bootstrap-Konfidenzintervall ermittelt: Mortalität 14,5% [11,29; 17,26],
Organverlust 17,32% [12,76; 21,88], akute
Abstoßung 41,47% [29,17; 53,77], steroidresistente Abstoßung 12,79% [6,45; 18,8],
de-novo Dialysepflichtigkeit 2,18% [0,24;
7,44], de-novo Diabetes 17,12% [5,32;
36,44], lymphoproliferative Erkrankungen
1,06% [0,22; 2,9].
Schlussfolgerungen: Eine robuste Schätzung der Gesamteffekte von Calcineurininhibitoren als de-novo Immunsuppression
bei Patienten nach Lebertransplantation
konnte mittels bootstrap-Methode erreicht
werden.
Einfluss einer Therapie mit
Protonenpumpeninhibitoren auf
die IMPDH-Aktivität bei
Patienten nach
T. Rath1, M. Küpper2, J. Schanz1,
S. Ziefle1, K. Romanakis2, B. Thiele2
Westpfalz-Klinikum, Abteilung für Nephrologie und Transplantationsmedizin, Kaiserslautern, Germany; 2Institut für Immunologie und
Genetik, HPLC-Labor, Kaiserslautern, Germany
1
Fragestellung: Mycophenolat-Mofetil
(MMF, Cellcept) und Mycophenolat-Sodium (EC-MPS, Myfortic) sind etablierte
Bestandteile der immunsuppressiven Therapie nach Nierentransplantation. Immunologisches Wirkprinzip von MMF und
EC-MPS ist die Hemmung der Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase (IMPDH).
Kürzlich wurde über eine Beeinflussung
der Pharmakokinetik von MMF durch Protonenpumpeninhibitoren (PPI) berichtet.
Wir stellten uns daher die Frage, inwieweit
eine Therapie mit PPI Auswirkungen auf
die Pharmakodynamik bei Patienten unter
MMF und EC-MPS hat.
Methodik: Messung der IMPDH-Aktivität vor erneuter Medikamenteneinnahme
mittels HPLC bei Patienten nach Nierentransplantation und Korrelation mit klinischen und laborchemischen Parametern.
Zur statistischen Analyse wurde der Kruskal-Wallis-Test durchgeführt. Eine Irrtumswahrscheinlichkeit von p<0,05 galt
als signifikant.
Ergebnisse: Insgesamt wurden 509
IMPDH-Messungen bei 153 Patienten (86
Männer, 67 Frauen) im Alter von 52 +/- 11
J. nach Nierentransplantation durchgeführt. 99 Patienten erhielten MMF, 39 erhielten EC-MPS und 15 Patienten waren
ohne MPA. Die Begleitimmunsuppression
bestand aus Tacrolimus (n=65), Cyclosporin (n=56) und m-Tor Inhibitoren (n=17).
56 Patienten erhielten zusätzlich Steroide.
Einen PPI erhielten 78 der 153 Patienten
(63 Omeprazol,15 Pantoprazol). Es fand
sich kein Unterschied in der IMPDH-Aktivität zwischen Patienten mit und ohne PPITherapie. Auch die eingesetzte PPI-Dosierung hatte keinen Einfluss auf die IMPDHAktivität.
Schlussfolgerung: In einer großen Gruppe
von Patienten nach Nierentransplantation
fand sich kein Einfluss einer Therapie mit
Protonenpumpeninhibitoren auf die
IMPDH-Aktivität vor Einnahme von
MMF oder EC-MPS.
Sirolimus-basierte
Immunsuppression nach
Das German Sirolimus Study
Group Register
J. S. Jürgensen1, W. Arns1,
F. Diekmann2, F. Eitner3,
M. Fischereder4, J. Goßmann5,
W. Gwinner6, C. Morath7, K. Pressmar8,
N. Heyne9
Charité Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Nephrologie und
intern. Intensivmedizin, Berlin, Germany;
2
Charité Universitätsmedizin Berlin, Nephrologie Campus Mitte, Berlin, Germany; 3RWTH,
Nephrologie, Aachen, Germany; 4LMU, Nephrologie, München, Germany; 5KfH, Frankfurt/M., Germany; 6MHH, Nephrologie, Hannover, Germany; 7Uniklinik Heidelberg, Nephrologie, Heidelberg, Germany; 8Uniklinik Erlangen, Nephrologie, Erlangen, Germany;
9
Uniklinik Tübingen, Nephrologie, Tübingen,
Germany
1
Zielstellung: In den vergangenen Jahren
wurde eine große Zahl von Patienten nach
Nierentransplantation in und außerhalb
klinischer Studien auf eine mTOR-Inhibitor-basierte Erhaltungstherapie umgestellt.
Indikationen und klinisches Management
zeigen hierbei einen deutlichen Wandel.
Bisher existieren weltweit nur wenige systematische Datenerhebungen aus überwiegend kleinen Patientenkollektiven, die
Umstellungserfolg und Sicherheit beleuchten. In prospektiven Studien erschwert oftmals die begrenzte Anzahl von Patienten
on therapy das Erreichen signifikanter
Endpunkte.
Die German Sirolimus Study Group
(GSSG) ist eine projektbezogene, wissenschaftliche Arbeitsgruppe aus gegenwärtig
10 Transplantationszentren mit dem Ziel,
wissenschaftliche Fragestellungen zur Immunsuppression mit Sirolimus auf der Basis eines umfassenden retrospektiven Registers aller nierentransplantierten Patienten, die mindestens 3 Monate nach Transplantation auf eine Sirolimus (SRL)-basierte Erhaltungstherapie umgestellt worden sind, zu bearbeiten.
Methoden: Hierzu wurden in einem standardisierten Ansatz in allen Zentren Patienten mit einer mindestens einmaligen
Einnahme von SRL identifiziert und eine
vollständige und umfassende demographische, anamnestische, klinische, laborchemische und nephropathologische Datenerhebung zu definierten Zeitpunkten vor und
nach Konversion vorgenommen.
Ergebnisse: Insgesamt wurden über 700
auf SRL umgestellte Patienten erfasst und
ca. 500.000 Einzelvariablen kodiert. Der
Abschluss der Datenbankerfassung erfolgt
bis Juli 2009. Erste Ergebnisse zu den vier
zentralen Auswertelinien bzgl. Entwicklung von (1.) Nierenfunktion und (2.) Proteinurie nach Konversion, sowie zu (3.)
Häufigkeit und Prädiktoren eines Therapieabbruches von SRL und (4.) zu den klinischen Daten von Patienten mit Tumorerkrankungen werden präsentiert.
Schlussfolgerungen: Erstmalig konnte in
enger Zusammenarbeit 10 deutscher
Transplantationszentren eine in Art und
Umfang einzigartige Datenbank nierentransplantierter Patienten zum klinischen
Verlauf nach Konversion auf SRL erstellt
werden. Ergebnisse dieser Datenbank können dazu beitragen, das Verständnis für einen differenzierten klinischen Einsatz von
SRL zu verbessern, Patienten zu identifizieren, die langfristig von einer Konversion auf SRL profitieren, sowie Fragestellungen und Endpunkte für prospektive
Analysen zu definieren.
Tacrolimus once daily
(Advagraf) als
Basisimmunsuppressivum nach
orthotoper Lebertransplantation
C. Mönch1, F. Ulrich1, W. P. Hofmann2,
C. Sarrazin2, S. Zeuzem2,
W. O. Bechstein1
Johann-Wolfgang-Goethe-Universität, Allgemein- und Viszeralchirurgie, Frankfurt am
Main, Germany; 2Johann Wolfgang Goethe
Universität, Innere Medizin I, Frankfurt am
Main, Germany
1
Einleitung: Eine Tacrolimus-basierte Immunsuppression nach orthotoper Lebertransplantation (OLT) hat sich als effektiv
und sicher bewährt. Wir berichten über unsere Erfahrungen mit einer Advagraf (Tacrolimus once daily) basierten Immunsuppression nach OLT.
Material und Methoden: Von 06/2007
bis 06/2009 wurden 82 Patienten nach
OLT nach Induktion mit einem IL2-Rezeptor-Antagonisten mit Advagraf und MMF
steroidfrei behandelt. Die Advagraftherapie wurde verzögert spätestens am 7. postoperativen Tag begonnen, der Zielspiegel
lag bei 7 ng/ml. Die Ergebnisse wurden
propektiv beobachtet.
Ergebnisse: 53 Männer und 29 Frauen
wurden mit dem o. g. Schema behandelt
(Alter 54 +/- 13 Jahre, 22-69). Der labMELD bei Transplantation betrug 26,7 +/7 (6 bis 40). Die Indikation zur Transplantation war nutritiv-toxische Zirrhose in
40%, HCV-Zirrhose in 24%, HBV Zirrhose in 10%, Autoimmune Erkrankung in
10% und andere in 16%. Ein begleitendes
HCC lag bei 39% vor. Das Ein-Jahres-Patientenüberleben betrug 74%. Operative
Revisionen wurden in 13% durchgeführt.
Eine Re-Transplantation wurde bei arterieller Thrombose nötig. Der Zielspiegel
wurde bei allen Patienten innerhalb von
4,1 +/- 3 Tagen nach Beginn der Tacrolimustherapie erreicht. Leberbiopsien wurden in n=13 Fällen (16%) durchgeführt,
wobei in n=4 Fällen (5%) eine akute Rejektion vorlag, n=3 davon wurden mit einem Steroidstoß behandelt. Folgende metabolische Nebenwirkungen waren zu verzeichnen: Post-transplant-diabetes 8,5%,
Hypercholesterinämie 8,5%, Hypertriglyceridämie 3,6%, Bluthochdruck 16%. Eine
CMV-Infektion trat in 10% auf. Eine Tacrolimus-induzierte Neurotoxizität trat in
21% auf, 7% der Patienten mussten auf
Cyclosporin A umgestellt werden. Ein perioperatives Nierenversagen mit intermittierender Dialyse trat bei 37% der Patien-
ten auf, wobei kein Patient dauerhaft dialysiert werden musste.
Zusammenfassung: Die immunsuppressive Therapie nach OLT mit Advagraf ist
ebenso wie bei Prograf sicher und effektiv.
Die einmal tägliche Anwendung ergibt keine Veränderungen in der postoperativen
Therapie auch bei der de-novo Anwendung.
Karsten Conrad, Werner Schößler, Falk Hiepe
Autoantikörper bei systemischen
Autoimmunerkrankungen
Ein diagnostischer Leitfaden
2., überarbeitete Auflage
Die Bestimmung von Autoantikörpern hat sich zu einem wesentlichen Bestandteil in
der Diagnostik, Differentialdiagnostik und Prognostik von Autoimmunerkrankungen
entwickelt. Die häufig differenten Ergebnisse von Studien zur Evaluierung der Relevanz
von Autoantikörpern, die Entdeckung neuer, potentiell klinisch relevanter Autoantikörper sowie das breite Spektrum an klinischen Manifestationen systemischer Autoimmunerkrankungen machen es für Ärzte in Klinik, Niederlassung und Labor immer schwerer überschaubar, welche Autoantikörper bei welcher Symptomatik zu bestimmen
sind. Dieses Buch ist daher als Nachschlagewerk für alle Ärzte gedacht, die in ihrer Tätigkeit mit systemischen Autoimmunerkrankungen konfrontiert werden: von den
Haus- und Allgemeinärzten, welche häufig als Erste Patienten mit frühen und z.T. auch
uncharakteristischen Symptomen zu sehen bekommen, bis hin zu den Spezialisten der
Inneren Medizin, der Pädiatrie, der Dermatologie, der Neurologie, der Labormedizin
und anderer Disziplinen.
Das Buch besteht aus zwei alphabetisch gegliederten Komplexen. Im ersten Komplex
werden die Autoantikörper (Zielantigene, Nachweismethoden, klinische Relevanz, Indikationen der Autoantikörperbestimmung), im zweiten Komplex systemische Autoimmunerkrankungen sowie Symptome, welche auf derartige Erkrankungen hinweisen
können, abgehandelt. Entsprechende Querverweise sollen ein leichtes und schnelles
Nachschlagen ermöglichen.
Die rasche Entwicklung und der breitere Einsatz moderner Methoden zur Identifizierung und Charakterisierung von Autoantigenen und Autoantikörpern sowie die weitere Evaluierung bekannter Autoantikörper führten seit Erscheinen der 1. Auflage zu einem Erkenntniszuwachs, der eine komplette Überarbeitung notwendig machte. Neben
den als Diagnosemarker mehr oder weniger anerkannten Autoantikörperspezifitäten
sind in der 2. Auflage auch weiterhin, im Hinblick auf historische und potentielle Entwicklungen, jene Autoantikörper aufgeführt, deren diagnostische Bedeutung nicht
mehr relevant oder noch ungeklärt ist. Daneben werden auch Autoantikörper mit geringer diagnostischer, aber potentieller pathogenetischer Relevanz erfasst, so dass dieses Nachschlagewerk nicht nur für klinisch tätige Ärzte, sondern auch für die auf dem
Gebiet der Autoimmunologie forschenden Wissenschaftler hilfreich sein kann.
254 Seiten, ISBN 3-89967-276-3, Preis: 40,- Euro
Basic Science / Dünndarm
Targeting the NK cell
cytotoxicity receptor NKp46
delays acute graft rejection
in a murine model of heart
transplantation
K. Kotsch, C.-T. Le, K. Göldner,
D. Stauch, D. Stauch
Charité Universitätsmedizin Berlin, Institut für
Medizinische Immunologie, Berlin, Germany
Although it has been shown that Natural
Killer (NK) cells promote the rejection
process of solid organ allografts, little is
known about the detailed involvement of
their receptors in acute rejection. In order
to assess the possible role of the NK cell
specific cytotoxicity receptor NKp46
(NCR1) in mediating allograft rejection,
we used Ncr1 knockout (Ncr ko) mice on a
C57BL/6 background where a green fluorescent protein (GFP) cassette was
knocked into the Ncr1 locus (GFP/GFP),
thereby disrupting NCR1 functionality. In
a well established experimental model of
acute rejection BALB/c donor hearts were
transplanted into Ncr1GFP/GFP mice, whereby BALB/c to C57BL/6 transplantations
served as controls. Graft survival revealed
a significant delay of allograft rejection in
the Ncr1 deficient mice in comparison to
the wildtype (day 9 versus day 7,
p<0.001). Furthermore, in contrast to wildtype animals we identified lower numbers
of graft infiltrating NK cells by targeting
the GFP signal in the BALB/c donor hearts
in the Ncr1 ko by real-time-PCR. Although
both strains possess similar numbers of
various lymphocyte subsets in the naive
state, Ncr1GFP/GFP recipients showed significantly higher levels of splenic CD4+
CD25+FoxP3+T regulatory (Treg) cell
numbers compared to C57BL/6 mice at the
day of rejection. Moreover, among the T
cell population cytotoxic CD3+CD8+ cells
and CD3+ T expressing MHC class II were
upregulated in Ncr1 ko spleens guided by
enhanced IFNg expression. In contrast to T
cells, NK cell subsets including NK1.1+
NKG2D+cells were less expressed compared to wildtype littermates. In summary,
our studies clearly demonstrate the direct
involvement of NCR1 in graft rejection of
solid organs but also indicate that its deletion is not sufficient for preventing mice
from acute rejection. In addition, a Ncr1 ko
results in an induction of various T cell
subsets, suggesting that in the absence of
activating NK cell receptors the rejection
process is mainly mediated by T cell activation. Further studies will be necessary to
study the type of NK cell interaction with
ligand-expressing cells in order to develop
specific therapeutical interventions.
Early prediction of acute or
chronic allograft rejection in
FK506 treated rat intestine
transplant recipients
A. Pascher1, M. Kloepfel1, S. Kohler1,
A. Reutzel-Selke1, P. Neuhaus1,
J. Pratschke1, B. Sawitzki2
Charité Universitätsmedizin Berlin, Klinik für
Viszeral- und Transplantationschirurgie, Berlin, Germany; 2Charité Universitätsmedizin
Berlin, Inst. für Medizinische Immunologie,
Berlin, Germany
1
The advent of early noninvasive rejection
markers would greatly improve post-transplant monitoring after intestinal transplantation (ITx). In this context we assessed
the expression of a novel marker (TOAG1 – tolerance associated antigen-1) for early prediction of acute and chronic rejection
in a high responder rat model of ITx in
comparison to other potentially useful biomarkers.
DA-to-LEW rat-ITx was performed with
single dose FK506 (0, 1, 3, or 5mg/kg;
none/low/medium/high dose); non-transplanted animals served as controls. Gene
expression (real-time-RT-PCR) of CD3,
perforin, and TOAG-1 (tolerance associated gene 1) as well serum-LPS-binding protein (LBP; ELISA) were asessed. Graft
biopsies (7, 14, and 45 days post ITx) were
subject to H&E and Immunohistology
(APAAP).
Survival was 50% in the 3mg and 100% in
the 5mg group after 45 days; animals w/o
and with 1mg FK506 died on POD 8-10
(acute rejection). The 3mg group showed
severe chronic rejection, the 5mg group
only weak signs. Early blood TOAG-1
downregulation (POD5) predicted acute
rejection as well as severity of chronic rejection (gene expression day 5 as % of day
0: 0/1mg vs.5mg;p<0.01; 3mg vs.5mg;
p<0.05). LBP levels also distinguished between type and severity of rejection. Blood
perforin expression only discriminated between mild and severe chronic rejectors
(5mg vs.3mg; p<0.01).
Single treatment with high dose FK506
after experimental ITx prolongs graft survival. Early downregulation of the recently identified gene marker TOAG-1 correlated with the onset of acute and the severity
of chronic rejection. Monitoring of this gene may be beneficial for the prediction of
acute and chronic allograft rejection.
Rapamycin-Dauertherapie
normalisiert dysregulierte IonenKanäle und inhibiert Neoplasien
in APCmin/+-Mäusen
G. Koehl1, M. Spitzner2, J. Ousingwat2,
R. Schreiber2, K. Kunzelmann2,
E. Geissler1
Universitätsklinikum, Klinik und Poliklinik für
Chirurgie, Experimentelle Chirurgie, Regensburg, Germany; 2Universität, Physiologie, Regensburg, Germany
1
Hintergrund: Tumorerkrankungen nach
Transplantationen rücken die Antitumorwirkung von Rapamycin in den Fokus. Da
Rapamycin an der Lymphozytenaktivierung beteiligte K+-Kanäle inhibiert, könnten neben Tumorzellproliferation und
Tumorangiogenese dysregulierte Ionenkanäle ein neuer Angriffspunkt für Rapamycin sein. APCMin/+-Mäuse tragen eine Mutation, die beim Menschen Darmtumore
verursacht. Im Frühstadium ist der
Akt/mTOR-Signalweg aktiviert, K+- und
Na+-Kanäle sind dysreguliert. Wir haben
die Wirkung von Rapamycin-Dauertherapie auf Entwicklung von Polypen sowie
Expression und Funktion von Ionenkanälen untersucht.
Methoden: APCMin/+-Mäuse und ihre
Wildtyp-Wurfgeschwister wurden im Alter
von 5 Wochen auf Hochfettdiät mit bzw.
ohne Rapamycin gesetzt. Versuchsendpunkte waren im Langzeitverlauf (1 Jahr)
Gewichtsverlust >20% oder klinische
Symptome (Prolaps, Anämie, Apathie).
Bei 20 Wochen alten Tieren wurde die Polypenbildung sowie Expression (RT-PCR)
und Funktion (Ussing-Kammer) der Ionenkanäle EnaC, BK, Elk1und Erg1 analysiert.
Ergebnisse: Unbehandelte APCMin/+-Mäuse hatten eine Lebenserwartung von
22,3±1,4 Wochen (multiple Polypen, Anämie), während Rapamycin-behandelte
APCMin/+-Mäuse bei stabilem Gewicht und
Hämatokrit signifikant länger überlebten
(39,6 ± 3,4 Wochen, 30% erreichten 52
Wochen). Die onkogenen K+-Kanäle (BK,
Elk1 und Erg1) und der epitheliale Na+Kanal (ENaC) wurden durch RapamycinBehandlung auf mRNA und funktioneller
(elektophysiologischer) Ebene wieder auf
normales (Wildtyp) Niveau gebracht. Rapamycin-Behandlung reduzierte die Gewichtszunahme von Wildtyp-Mäusen, ohne deren Lebenserwartung signifikant zu
reduzieren.
Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse demonstrieren, dass frühzeitige RapamycinDauertherapie APC-induzierte Tumorentwicklung signifikant hemmen kann. Mit
der Modulation von onkogenen Ionenkanälen ist ein neuer Wirkmechanismus aufgezeigt worden. Somit könnte RapamycinTherapie auch bei Mutationen und funktionalen Dysregulationen, die bisher nicht
ummittelbar mit der mTOR-Singaltransduktion in Zusammenhang gebracht werden, therapeutisch sinnvoll sein.
Mesenchymal stem cells
exert immunosuppressive
function depending on previous
activation
E. Eggenhofer1, M. Hoogduijn2,
P. Renner1, F. Popp1, E. Geissler1,
P. Piso1, H.-J. Schlitt1, M. Dahlke1
University Medical Center Regensburg, Experimental Surgery, Regensburg, Germany;
2
Erasmus Medical Center Rotterdam, Internal
Medicine, Rotterdam, Netherlands
1
Background: Mesenchymal stem cells
(MSC) have emerged to be one of the most
promising candidates for cellular immunotherapy in solid organ transplantation
since the reduction of conventional immunosuppression is highly desirable.
However, little is known about the details
of MSC-mediated immunomodulation and
their clinical relevance.
Methods: To address conflicting studies
about the ability of MSC to suppress or
augment T-cell proliferation, we introduce
transplantation-related rat and mouse models that allow to study the influence of
MSC on alloproliferation.
Results: Hearts transplanted in fully allogeneic transplantation models (in rats and
mice) were rejected earlier when recipients
were treated with donor MSC, indicating
activation of T cells in vivo. In additional
co-culture experiments, T cells were dif-
ferently affected by allogeneic MSC depending on the extent of previous activation: when conditions were rendered proinflammatory by adding high ConA concentrations or proinflammatory cytokines
(IFNγ, IL-2 or TNFα), MSC inhibited proliferation. Application of low doses of
ConA or anti-inflammatory cytokines like
IL-10 abrogated the suppressive effect of
MSC.
Conclusion: For application of MSC in
solid organ transplantation, it will be important to further describe the bimodal
MSC function and define the micro-milieu
that drives MSC towards immune suppressive action.
Toll-like Rezeptor 4 Expression
im experimentellen
Nierentransplantationsmodell –
ein früher Marker auch endogen
vermittelten Allograftschadens
T. Bergler1, U. Hoffmann1, E. Bock1,
M. Rihm1, P. Rümmele2, M. Banas1,
B. K. Krämer3, B. Banas1
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II,
Nephrologie, Regensburg, Germany; 2Universität Regensburg, Pathologie, Regensburg,
Germany; 3Marienhospital Herne, Innere Medizin I, Herne, Germany
1
Toll-like Rezeptoren (TLR) sind als Rezeptoren des angeborenen Immunsystems,
durch die Erkennung konservierter mikrobieller Strukturen, wie endogener Liganden charakterisiert.
Ziel dieser Arbeit war es, die Expression
und Induktion von TLR4 und eine davon
abhängige Aktivierung des Chemokin-/
Chemokinrezeptorsystems im Rahmen der
experimentellen Nierentransplantation zu
untersuchen.
In einem Rattentransplantationmodell
wurden Brown-Norway-Ratten als Spender und Lewis-Ratten als Empfänger verwendet, wobei sich die Versuchsdauer über
6 bzw. 28 Tage erstreckte. Als Immunsuppression wurde Cyclosporin A (CyA, 5
mg/kg/d) verabreicht. Der Tx-Gruppe
standen eine unilateral nephrektomierte
Gruppe ± CyA, eine Kontrollgruppe ±
CyA und eine syngen transplantierte Gruppe gegenüber. Zusätzlich gab es zum Zeitpunkt Tag 6 eine Tx-Gruppe, die nicht mit
CyA behandelt worden war.
Mittels RT-PCR zeigte sich eine signifikante Induktion von TLR4 und TLR4-abhängigen CC-Chemokinen am Tag 6 allei-
nig in den Tx-Gruppen, die sich bis Tag 28
wieder normalisiert hatte. Die Induktion
von TLR4 konnte immunhistologisch verifiziert werden und zeigte sich dabei signifikant in den Glomeruli induziert. Mittels
Immunfluoreszenz konnte eine Kolokalisation von TLR4 mit infiltrierenden Zellen
gezeigt werden und in Serienschnitten
wurde eine parallele Induktion von TLR4,
Chemokinen und endogenen Liganden gefunden.
Ergänzende In-vitro-Untersuchungen an
renalen Zelllinien zeigten auf mRNA- und
Proteinebene eine Aktivierung von TLR4
durch endogene Liganden, wie z.B. Fibrinogen. Nach genspezifischem Knockdown
von TLR4 mittels siRNA blieb die konsekutive Chemokinfreisetzung in dieser Situation aus.
Zusammenfassend konnten wir im Modell
der experimentellen Nierentransplantation
die Expression und Induktion von TLR4
darstellen, welche mit einer konsekutiven
CC-Chemokinfreisetzung einherging. Ferner konnten wir zeigen, dass endogene Liganden potente Aktivatoren von TLR4
sind. Somit kann die Hypothese formuliert
werden, dass eine Aktivierung des innaten
Immunsystems speziell für die initiale Allograftschädigung von Bedeutung ist.
Infliximab reduces ischemia/
reperfusion injury in rat
intestinal transplantation
A. Pascher1, S. Kohler1, G. Atanasov1,
A. Reutzel-Selke1, U. Gerlach1,
C. Loddenkemper2, P. Neuhaus1,
J. Pratschke1, B. Sawitzki3
Viszeral- und Transplantationschirurgie, Berlin, Germany; 2Charité Universitätsmedizin
Berlin, Institut für Pathologie, Berlin, Germany; 3Charité Universitätsmedizin Berlin, Inst.
für Medizinische Immunologie, Berlin, Germany
1
Ischemia/reperfusion injury (IRI) is one of
the major problems in intestinal transplantation (ITx). We have evaluated the efficacy of three different TNF alpha inhibitors,
i.e. infliximab, etanercept, and pentoxiphylline, to reduce IRI in a rat small bowel transplant model.
Orthotopic isogenic ITx was used in LEWrats. CIT was 60min. Treatment was as follows-(all:n>10): control (C)-no treatment;
infliximab (I)-(5mg/kg bw i.v.-prereperf.,POD 1); pentoxifylline (P)-(25
mg/kg bw i.p.-pre reperf.,PODs 1-5); or
etanercept (E)-(1 mg/kg bw s.c.-pre
reperf.,PODs 1,3,5,7). Peripheral blood,
graft samples (proximal vs. distal), and
lymph nodes were assessed with RT-PCR,
histopathology, immunohistology, ELISA
(LPS-binding protein (LBP)), Tunel assay,
myeloperoxidase (MPO)-staining (lung).
Infliximab improved recipient survival
significantly (POD 7: I-100%; E/P-75%,
C-60%; p<0.05-I vs.rest) All TNF-inhibitors reduced IRI significantly, albeit
infliximab was most effective. Specific
binding of infliximab in the rat model was
confirmed in vitro. All groups showed a
dramatic early IL-6 release after IR; All
TNF-inhibitors inhibited early IFN-γ-expression effectively-(p<0.001-vs.C), but
only infliximab prevented iNOS induction-(p<0.05-vs.C). LBP-release was significantly decreased by infliximab and
etanercept (p<0,05). Any TNF-inhibition
reduced cellular infiltrates (CD4+, CD8+,
CD25+,ED1) significantly (p<0,01-vs.C).
In all groups, inflammation was most
prominent in distal vs. proximal graft portions (p<0.05). Tunel assay revealed less
apoptosis after infliximab up to 6mths
(p<0.05). MPO-staining of the lung
showed less neutrophiles after TNF-inhibition (p<0.01).
IRI is significantly reduced by TNF alpha
inhibitors, not only in the acute phase but
also after 6 months. Only infliximab improved recipient survival significantly.
This initial injury is believed to be one
cause of chronic allograft enteropathy,
which might be influenced by the use of
TNF alpha inhibitors.
Pharmakologische Intervention
in xenoperfundierten porcinen
Nieren. Effekte der TNFBlockade auf Blutgerinnung und
Endothel
W. Ramackers1, L. Friedrich2, A. Tiede3,
W. Schuettler1, S. Bergmann1,
V. Broecker4, J. Klempnauer1,3,
M. Winkler1
Medizinische Hochschule Hannover, Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie,
Hannover, Germany; 2Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Anästhesie und Intensivmedizin, Hannover, Germany; 3Medizinische
Hochschule Hannover, Klinik für Hämatologie
und Onkologie, Hannover, Germany; 4Medizinische Hochschule Hannover, Institut für Pathologie, Hannover, Germany
1
Einleitung: Nach xenogener Nierentransplantation kann eine xenogen vermittelte
Aktivierung des Gerinnungssystems des
Empfängers beobachtet werden, die zu Organversagen und Tod des Empfängers führen kann. Ziel dieser Studie ist es die Effekte der Blockade von TNF-Alpha durch
einen Anti-TNF-Antikörper auf die Aktivierung von Gerinnungssystem und Endothel mittels eines geeigneten Ex-vivo-Perfusionssystems zu untersuchen.
Methoden: In einem Ex-vivo-Perfusionskreislauf wurden porcine Nieren mit heparinisiertem Vollblut max. 240 min perfundiert. Zur Prävention einer hyperakuten
Abstoßungsreaktion wurden 1 U/ml C1Inhibitor appliziert. Die Versuche wurden
in drei Gruppen durchgeführt. Gruppe A
(n=5) fungierte als autologe Kontrolle.
Porzine Nieren wurden unter Zusatz von
Heparin und C1-Inhibitor mit porzinem
Blut perfundiert. Die Perfusionen der
Gruppe B (N=10) waren die xenogene
Kontrolle. Es wurden porzine Nieren mit
humanem AB-Vollblut unter Zusatz von
Heparin und C1-Inhibitor, aber ohne weitere pharmakologische Intervention, perfundiert. In Gruppe C (n=5) wurden porzine Nieren mit humanem AB-Vollblut unter
Zusatz von Heparin, C1-Inhibitor und einem Anti-TNF-Alpha-Antikörper durchgeführt. Nach Ende der Perfusion wurden
Gewebeproben entnommen, um eine quantitative Real-Time PCR und eine Immunhistologie durchzuführen. Der Grad der
Endothelzellaktivierung wurde durch die
Expression von E-Selectin, ICAM-1 und
VCAM-1 ermittelt.
Ergebnisse: Bei den autologen Perfusionen (Gruppe A) betrug die Perfusionszeit
240 +/-0 min, ohne Zeichen einer Gerinnungsaktivierung. In der Gruppe der xeno-
genen Perfusionen (Gruppe B) konnten die
Nieren für 126 +/-78 min perfundiert werden und zeigten laborchemische und histologische Zeichen einer manifesten Gerinnungsstörung mit Verbrauch von Antithrombin und Fibrinogen. Bei den Perfusionen mit pharmakologischer Intervention mit dem Anti-TNF-Alpha-Antikörper
(Gruppe C) betrug die Perfusionszeit 240
+/- 0 min, bei deutlich reduzierter Endothelaktivierung und reduziertem Verbrauch
von Antithrombin und Fibrinogen.
Schlussfolgerung: Die Zugabe des AntiTNF-Alpha-Antikörpers konnte in diesem
Ex-vivo-Perfusionsmodell die xenogen
vermittelte Gerinnungsstörung mindern
und die Endothelzellaktivierung unterdrücken. Der Einsatz eines Anti-TNF-Antikörpers im Rahmen der immunsuppressiven Therapie nach Xenotransplantation
könnte die auftretenden Abstoßungsvorgänge reduzieren und so die immunologisch schwierige Situation nach Xenotransplantation verbessern.
CXCR3+ Tregs circulating in the
periphery of renal transplant
recipients positively correlate
with allograft function
A.
J.
T.
A.
Hörning1, S. Köhler2, C. Jun2,
Fu2, H. Fan2, B. Wilde2,
Feldkamp2, D. M. Briscoe3,
Kribben2, P. F. Hoyer1, O. Witzke2
Universität Duisburg-Essen, Kinderklinik II,
Pädiatrische Nephrologie, Essen, Germany;
2
Universität Duisburg-Essen, Nephrologie, Essen, Germany; 3Harvard Medical School, Children’s Hospital Boston, Transplantation Research Center, Boston, United States
1
Background: Expression of trafficking receptors enable regulatory T cells (Tregs) to
differentially migrate to diverse organs or
tissue sites of the lymphoid system. Several chemokine ligands are expressed in allografts at early and late times post transplantation, and previous rodent studies
have demonstrated that the chemokine receptors CCR5 and CCR7 play a major role
in Treg cell recruitment. Here, we investigated whether the expression of the
chemokine receptors CXCR3, CCR5 and
CCR7 in CD4+FoxP3+ Tregs that are circulating in human peripheral blood of renal transplant patients correlate with allograft function (MDRD) up to 12 months
after Tx.
Methods: Four color FACS analysis of
PBMCs of 24 Tx-patients receiving im-
munosuppressive regimens containing a
calcineurin inhibitor based immunosuppression for CD4, CD39, FoxP3 and CXCR3 or CCR5 or CCR7 was performed. 8
patients were excluded because of inflammatory events (CrP ≥ 0.5 mg/dl). Mean
age in the studied group was 51 years
(±8.2), mean time after Tx was 5.1 months
(±3.2) and mean MDRD was 46
ml/min/1.73m2 (±7.2). Correlation analysis was performed with Pearson’s test.
Results: Among CD4+ cells FoxP3 was
expressed at 6.3 ± 2.6% (n=16), CD39+ at
5.7 ± 2.3% (n=15) and CD39+FoxP3+ at
2.2 ± 0.9% (n=15). Among the CD4+
FoxP3+ subset the mean expression of CXCR3 was 41 ± 6.4% (n=16), of CCR5 24 ±
8.8% (n=15) and of CCR7 22 ± 7.7%
(n=15), respectively. The percentage of
circulating CD4+FoxP3+ or CD4+CD39+
FoxP3+ Tregs did not correlate significantly with allograft function. However, the
amount of FoxP3+ Tregs that express CXCR3 was positively correlated with graft
function (r=0.71, p=0.002) in contrast to
expression of CCR5 (r=0.02, p=0.94). Furthermore, expression of CCR7 in Foxp3+
Tregs was negatively correlated with graft
function (r=-0.58, p=0.02). Among the
CD4+CD39+FoxP3+ subset expression of
CXCR3 showed no correlation to graft
function (r=0.40, p=0.20). Trough levels of
Tacrolimus (6.2 ± 1.7%, n=8) and CsA
(152 ± 47%, n=8) did not correlate with
chemokine receptor expression in Tregs
excluding a bias effect mediated by immunosuppressive drugs.
Conclusion: These results suggest a previously unrecognized allograft-protective
role of CXCR3+FoxP3+ Tregs circulating
in the periphery of renal transplant recipients.
Langzeiterfahrung mit
Infliximab-Therapie bei später
Rejektion nach Dünndarmtransplantation
U. Gerlach, J. Pratschke, P. Neuhaus,
A. Pascher
Charité Campus Virchow Klinikum, Klinik für
Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Berlin, Germany
Wir berichteten über unsere Erfahrung mit
Infliximab (einem chimerischen antiTNFa
Antikörper) als Rejektionstherapie bei Patienten mit steroid- und OKT3-resistenter
Abstoßung nach Dünndarmtransplantation
(ITX). Hierin beschreiben wir unsere
Langzeiterfahrung mit Infliximab.
7 von 22 dünndarm- und multiviszeraltransplantierten Patienten erhielten Infliximab nach ITX. Das Durchschnittsalter bei
Transplantation betrug 32 ± 5.2 Jahre
[26;39], die initiale Indikation für Infliximab (5 mg/kg KG iv., Adalimumab 40 mg
sc.) war eine steroid- und OKT3-resistente
Abstoßung (je n=3) bzw. eine ulzerative
Entzündung des Transplantates (n=1); sekundäre Indikationen umfassten überwiegend chronisch inflammatorische Veränderungen. Wiederholungsgaben erfolgten
nach Serumspiegel von TNFa und LBP
bzw. nach Transplantathistologie oder Klinik.
Die Erstgabe von Infliximab erfolgte im
Mittel 20.2 ± 15.5 Monate [0,5;40] nach
ITX. Die mittlere Anzahl der Infliximabgaben pro Patient betrug 9.4 ± 5.9 [2;17]
bzw. 1.9 ± 1.4 [1;7] pro Behandlungszeitraum. Das Zeitintervall zwischen den Infliximabgaben betrug 8.2 ± 6.7 Tage [1;20],
zwischen den Behandlungen 5.5 ± 9.3 Monate [1;48], bei einer mittleren Anzahl von
5.0 ± 4.4 Behandlungen pro Patient [1;11].
6 Patienten erhielten Infliximab bei lateonset Rejektion (23.0 ± 12.8 Monate
[6;36] nach ITX) mit sofortiger Wirkung:
Regredienz der histologischen Veränderungen und vollständige Rückbildung der
makroskopischen Ulzeration. Ein Patient
starb nach early-onset Rejektion (15 Tage
nach ITX) infolge Transplantatverlust trotz
Infliximab. Einer der 6 Patienten erhielt
einmalig Adalimumab bei Infliximabresistenz durch antichimäre Antikörper. EBVInfektionen unter Infliximabgabe konnten
in 3 Fällen festgestellt und mittels Reduktion der Immunsuppression und/oder Valganzyclovir behandelt werden. 1 Patient
entwickelte eine lokale kutane Mycose
nach Infliximab, welche unter antimykotischer Therapie und lokaler Exzision vollständig regredient war. Es kam zu keinem
Anstieg der Inzidenz für CMV-Infektionen
oder maligne Erkrankungen incl. lymphoproliferativen Erkrankungen (PTLD).
TNFα-Antikörper erweitern das therapeutische Spektrum in der Therapie der späten
steroid- oder OKT3-resistenten Rejektion
sowie der chronischen Transplantatinflammation nach ITX.
Akademie Niere (Hrsg.)
III. Intensivkurs Nieren- und Hochdruckkrankheiten der
Akademie Niere
Der III. Intensivkurs für Nieren- und Hochdruckkrankheiten der Akademie Niere wurde
im Mai 2008 in Essen sehr erfolgreich durchgeführt. Die Akademie lud zum dritten Mal
Ärzte zu einer innovativen Weiterbildungswoche ein.
In dieser Woche konnten Nephrologen und in diesem Bereich tätige Ärzte sich in die
Nephrologie und angrenzende Fächer einarbeiten und sich über neueste Entwicklungen ihres Interessensgebietes informieren.
Über 80 Teilnehmer aus ganz Deutschland und sogar aus dem nächsten Ausland haben
sich an dieser Weiterbildungsveranstaltung beteiligt.
Hierfür haben sechs international ausgewiesene Moderatoren ihr Themengebiet didaktisch strukturiert Sie haben über 30 Redner eingeladen, die praxisnah und in einer informellen Atmosphäre über die neuesten Aspekte der Nephrologie und angrenzender
Gebiete referieren. Dank ihrer Beteiligung wurde diese Veranstaltung zu einem großen
Erfolg.
In diesem Band haben wir die Skripte der Referenten gesammelt.
Psychosomatik
Quality of life (QoL) after
simultaneous pancreas kidney
transplantation (SPK)
J. S. Jürgensen, J. H. Hörstrup, U. Frei,
A. Kahl
intern. Intensivmedizin, Berlin, Germany
Introduction and Aims: SPK is a feasible
treatment option for patients with diabetes
mellitus type 1 and end-stage renal disease
(ESRD) due to improvement of survival,
proven cost-effectiveness, and mitigation
of secondary complications of diabetes.
Data regarding the QoL after SPK are
scarce.
We therefore aimed to
1. assess the QoL after SPK in a large cohort
2. to compare the results with published
evidence regarding an age matched normal cohort, diabetics without renal replacement therapy, diabetics after KTA
and dialysis dependent diabetics.
Methods: Patients: 101 consecutive male
SPK patients, Assessment of QoL: SF-36.
Dimension scores, physical, and mental
composite scores were calculated. The
QWB-Index (Quality of Well-Being) was
derived as a single preference based health
utility score. Data for comparison were retrieved via systematic review of the literature.
Results: 101 patients participated. The
mean age was 48,2 yrs (+/- 8,05), BMI
24,2 (+/- 3,8), cumulative time since transplantation 46,5 months (+/- 27,6), cumula-
tive time on dialysis 24,2 months (+/23,9), time from diagnosis of diabetes to
transplantation 28,9 yrs (+/-8,99), median
HbA1c-value during the last year 6,37 +/1, current creatinine clearance (Cockroft
Gault) 67,8 ml/min +/- 25,3 ml/min.
Assessment of QoL demonstrated only
moderately reduced values as compared to
healthy age matched controls (table).
Conclusions: The mean QoL after SPK
approaches values of normal age matched
controls. Identification of detrimental factors may allow approaches to further close
the gap.
The mean QoL after SPK approaches values of normal age matched controls. Identification of detrimental factors may allow
approaches to further close the gap.
Patienten nach
Lebertransplantation in Kindesund Jugendalter:
Eine „vergessene“ Gruppe im
Langzeitverlauf?
G. Greif-Higer, G. Otto, M. Beutel
Universitätsmedizin Mainz, Psychosomatische
Klinik, Mainz, Germany
Fragestellung und Methode: Bei Patienten, die im Kindes- oder Jugendalter eine
Lebertransplantation erhalten, treten im
Langzeitverlauf ganz spezifische Problemstellungen auf, die sich sonst bei keiner anderen Patientengruppe finden und die bis-
present study
national control
age matched
controls
Physical function
80,89
83,8
90,5
Role physical
77,07
81,2
88,02
Pain
81,49
77,2
80,78
General health perception
62,94
66,2
67,86
Vitality
60,39
61,8
65,79
Social functioning
87,99
87,7
91,09
Role emotional
82,5
88,2
92,41
Mental health
73,7
72,8
76,01
Physical composite score
47,56
Mental composite score
51,01
her nur sporadisch und unsystematisch erfasst und bearbeitet werden.
Als Resultat klinischer Kontakte mit Patienten und eines Workshops, der im Rahmen einer Veranstaltung der Selbsthilfegruppe Lebertransplantierter zentrumsübergreifend in Mainz veranstaltet wurde,
lassen sich einige Problembereiche benennen, die im Verlauf zu großen Belastungen
der Transplantierten und ihrer Familien
führen:
Im Einzelnen:
– Verzögerte, konflikthafte psychosoziale
Reifung und Ablösung von den Eltern
– Verständnislosigkeit des sozialen Umfeldes für Verzögerungen in der Anpassung
an die Transplantation
– Unsicherheiten in der Lebensplanung
und Umsetzungsprobleme, sowohl beruflich inclusive Ausbildung als auch
privat bei hohen Forderungen des sozialen Umfeldes
– Dauerhafte Schwierigkeiten, die Besonderheit, ein Transplantierter zu sein, in
das Leben zu integrieren, mit der Folge
psychischer Abspaltungen
– Zunehmende Angst, das Transplantat zu
verlieren und schwere Folgeerkrankungen zu entwickeln.
– Unsicherheiten in der ärztlichen Betreuung, insbesondere der Übergang von der
kinderärztlichen zu „erwachsenenärztlichen“ Behandlung.
– Hemmungen bei körperlicher Betätigung, insbesondere Ausübung von Sport
– Hemmungen, die bestmögliche autonome soziale Sicherung aufzubauen, und
andere mehr.
Schlussfolgerung: Sowohl die Ergebnisse
des Workshops als auch die Einzelmitteilungen unserer PatientInnen zeigen eindrucksvoll, dass diese psychosozialen Fragestellungen die Befindlichkeit der jungen
Transplantierten sehr stark beeinflussen
und damit einen wichtigen Faktor für
Compliancefähigkeit und Alltagsintegration darstellen. Es wird dargestellt, mit welchen Hilfsangeboten die PatientInnen besser als bisher unterstützt werden könnten.
Differenzierte Bewertung der
Lebensqualität nach erfolgreicher
Nierenlebendspendetransplantation
T. Steiner1,2, U. Wutzler3,
H. Wunderlich1, G. Wolf2, U. Ott2
Universitätsklinikum Jena, Klinik und Poliklinik für Urologie, Jena, Germany; 2Universitätsklinikum Jena, Nephrologie, Jena, Germany; 3Asklepios Fachklinikum Stadtroda, Psychosomatik, Stadtroda, Germany
1
Fragestellung: Allgemein wird davon
ausgegangen, dass durch eine erfolgreiche
Nierentransplantation die Lebensqualität
der Patienten deutlich verbessert werden
kann. Strukturierte Untersuchungen zu
dieser Problematik fehlen jedoch weitgehend.
Methoden: Insgesamt 49 Patienten wurden vor und im Verlauf nach Lebendspende-Nierentransplantation psychologisch
untersucht. Daten wurden mittels der validierten Fragebögen SF-12, PLC und FLZ
erhoben.
Ergebnisse: Das mittlere Intervall bis zum
Erhebungszeitpunkt nach Nierentransplantation betrug 4.75 Jahre. Ein Vergleich der
prä- und postoperativen globalen Lebensqualität demonstriert ein signifikant verbessertes Leistungsvermögen nach Transplantation (Korrelationskoeffizient KE =
0.370), auch das Kontaktvermögen ist verbessert (KE = 0.185). Die Domäne Zugehörigkeitsgefühl weist hingegen eine signifikante Verschlechterung auf (KE = 0.279). Im SF-12 wird deutlich, dass sich
das körperliche Befinden stärker auf die
Lebensqualität auswirkt (p = 0.018) als das
seelische Befinden (p = 0.087). Das seelische Wohlbefinden ist tendenziell (p =
0.054) mit Dialyseangst verbunden. Im
SF-12 zeigt sich auch, dass bei unabhängiger Einschätzung der Lebensqualität durch
behandelnden Arzt und Patienten analoge
Ergebnisse bezüglich seelischer und körperlicher Parameter erzielt werden (Spearman Rangkorrelation in allen Domänen
p>0.05).
Schlussfolgerungen: Die differenzierte
Einschätzung der Lebensqualität von Patienten nach Nierentransplantation demonstriert ein höheres körperliches Leistungsvermögen mit konsekutiv verbesserter allgemeiner Lebensqualität, einzelne
seelische Domänen werden jedoch auch
negativ beeinflusst.
Vergleichende Analyse der
Lebensqualität (QoL) im
Eurotransplant Senior Programm
(ESP)
R. Senf1, J. H. Hörstrup1, D. Schmidt2,
K. Budde3, S. Köhler1, U. Frei1,
J. S. Jürgensen1
2
Humboldt-Universität Berlin, Institut für Informatik, Berlin, Germany; 3Charité Universitätsmedizin Berlin, Nephrologie Campus Mitte,
Berlin, Germany
1
KAS-Patienten entspricht und teils deutlich oberhalb der Werte von Patienten auf
der Warteliste liegt.
Psychische Belastungen und
gesundheitsbezogene
Lebensqualität bei Patienten auf
der Warteliste für eine
Können personale Ressourcen
Belastungen reduzieren?
Y. Erim, M. B. Beckmann, W. Senf
Einleitung: Die Nierentransplantation bietet im Vergleich zum Verbleib an der Dialyse einen klaren Überlebensvorteil, der
sich grundsätzlich bis in hohe Altersgruppen zeigt und auch für das Eurotransplant
Senior Programm nachgewiesen wurde.
Die bisher nicht gut dokumentierte Lebensqualität nach Transplantation im ESP
ist hingegen Gegenstand dieser Analyse.
Methoden: 89 konsekutive, im ESP an der
Charité transplantierte Patienten wurden
bezüglich klinischer und demographischer
Faktoren sowie der QoL mit 37 über 65jährigen Warteliste-Patienten sowie 30 im
Rahmen des ETKAS (Eurotransplant Kidney Allocation System) transplantierten,
ebenfalls über 65-Jährigen verglichen. Zur
Erfassung der Lebensqualität wurde der
SF-36 eingesetzt, die statistischen Vergleiche erfolgten mittels ANOVA und ANCOVA in SPSS.
Ergebnisse: Die u.a. für das Alter adjustierten Ergebnisse der einzelnen Domänen
des SF-36 sind für die drei Gruppen in
Abb. 1 vergleichend dargestellt (PF= Körperliche Funktion, RP=Körperliche Rollenfunktion, BP=Schmerz, GH= Allg. Gesundheitswahrnehmung, VT= Vitalität,
SF= Soziale Funktion, RE= Rollenfunktion emotional, MH=Psychisches Wohlbefinden, PCS= Physical Composite Score,
MCS= Mental Composite Score; QWB=
kalkulierter Quality of Wellbeing Index;
WL = Warteliste, ESP = Eurotransplant Senior Programm).
Durchweg lagen die Werte der Lebensqualität der ETKAS-Patienten geringfügig,
aber nicht signifikant oberhalb derer der
ESP-Patienten. Dieser Unterschied peristierte nach Adjustierung für Alter. Der Unterschied der SF-36-Domänen zwischen
Wartelistenpatienten und Transplantierten
war dagegen relevant und in einzelnen Domänen auch statistisch signifikant.
Schlussfolgerung: ESP bietet eine Lebensqualität, die weitgehende der der ET-
Uniklinikum Essen, Klinik für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie, Essen, Germany
Fragestellung: Die Wartezeit auf die Lebertransplantation, die bei terminalem Leberversagen die einzige Überlebensalternative darstellt, wird von Patienten als eine
psychisch stark belastende Phase erlebt.
Zipfel et al. (1998) wiesen bei Patienten,
die auf eine Herztransplantation warteten,
im Verlauf der Wartezeit einen signifikanten Anstieg depressiver Symptomatik, eine
sinkende Lebensqualität wie auch Einschränkungen hinsichtlich sozialer Aktivitäten und im Bereich des täglichen Lebens
nach. Vor einer Lebertransplantation konnten bei 15% der Patienten psychiatrische
Störungen beobachtet werden (Fukunishi
et al. 2001). Bei der Anpassung an belastende Lebensereignisse und Krankheit
spielen protektive Faktoren, personale
Ressourcen und Resilienz eine wichtige
Rolle (Antonovsky 1987). Die vorliegende
Studie untersucht, ob Selbstwirksamkeit
und Kontrollüberzeugung die psychische
Belastung bei Patienten auf der Warteliste
vorhersagen und inwieweit sie sich auf die
Lebensqualität der Patienten auswirken.
Methodik: Insgesamt 83 Patienten, die
sich im Mai 2007 auf der Warteliste für eine Lebertransplantation befanden, wurden
in die Studie eingeschlossen (Rücklaufquote 55%). Bei allen Patienten wurden
Angst und Depressivität (HADS-D), psychische Symptombelastung (BSI), gesundheitsbezogene Lebensqualität (SF-36),
Selbstwirksamkeit (SWE) und Kontrollüberzeugung (KKG) erhoben.
Ergebnis: Die Patienten zeigten im Normvergleich signifikant erhöhte Depressionswerte (p<.001), eine erhöhte psychische
Symptombelastung (p<.001) sowie eine
signifikant reduzierte psychische Lebensqualität (p<.001). Wahrgenommene
Selbstwirksamkeit und Kontrollüberzeu-
gung erwiesen sich als signifikante Prädiktoren zur Vorhersage von Angst und psychischer Symptombelastung mit einer Varianzaufklärung von 37 % bis 44 %. Depression und psychische Lebensqualität
ließen sich durch die Variable Kontrollüberzeugung vorhersagen (R²=35 % bis 38
%).
Schlussfolgerung: Protektive Faktoren
wie Selbstwirksamkeit und Kontrollüberzeugung sind einflussreiche Faktoren bei
der Bewältigung der spezifischen Belastungen in der Organwartezeit. Daher sollten diese Resilienzfaktoren in der Evaluationsuntersuchung erfasst werden. Patienten mit einer geringen Selbstwirksamkeit
und Kontrollüberzeugung sollten während
der Wartezeit auf ein Organ beobachtet
und bei Bedarf professionell unterstützt
werden.
Posttraumatische Belastungsstörung nach Lungen- und
Herztransplantation
Y. Erim1, M. B. Beckmann1,
U. Sommerwerck2, G. Marggraf3,
P. Azhari3, W. Senf1
Universitätsklinikum Essen, Klinik für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie,
Essen, Germany; 2Ruhrlandklinik, Pneumologie, Essen, Germany; 3Universitätsklinikum,
Westdeutsches Herzzentrum, Essen, Germany
1
Fragestellung: Komplikationen bei der
Transplantation von thorakalen Organen,
wie akute Abstoßungsreaktion, Infektionen, Beatmungsnotwendigkeit, können
von Patienten als traumatische Ereignisse
erlebt werden. Studien ergaben eine Prävalenz von 5 bis 10% an posttraumatischen
Stressstörungen (PTSD) bei schwerwiegenden somatischen Erkrankungen (Schelling 2008). Das Vorliegen posttraumatischer Symptome zieht eine reduzierte Lebensqualität nach sich (Schelling et al.
2003). Bei Herztransplantierten konnte gezeigt werden, dass beim Vorliegen einer
PTSD das Risiko einer Abstoßungsreaktion um das 14fache erhöht ist, wobei die
durch die posttraumatische Symptomatik
eingeschränkte Medikamentencompliance
eine relevante Rolle spielt (Dew et al.
2001). Die vorliegende Studie untersucht,
ob eine posttraumatische Belastungsstörung mit Einschränkungen der Lebensqualität und der Medikamentencompliance
und mit psychischen Belastungen wie
Angst und Depressivität einhergeht.
Methodik: Insgesamt 80 Patienten nach
einer Lungen- und/oder Herztransplantation wurden hinsichtlich posttraumatischer
Stresssymptomatik (PTSS-10) untersucht
und Patienten ohne, mit partieller sowie
mit voll ausgeprägter posttraumatischer
Belastungsstörung hinsichtlich psychischer und körperlicher Lebensqualität
(SF-36), Depressivität, Angst (HADS-D)
sowie „Erfahrungen mit Immunsuppressiva (MESI) verglichen.
Ergebnis: Annähernd 4 % wiesen eine
voll ausgeprägte, 14 % der Patienten eine
partielle PTSD auf. Eine Reihe univariater
Varianzanalysen (ANOVAS) kam hinsichtlich aller Outcome-Variablen (Angst,
Depressivität, psychischer und körperlicher Lebensqualität sowie Medikamentencompliance) zu signifikanten Ergebnissen
(p<.01), wobei Patienten mit voll ausgeprägter PTSD die höchsten Belastungswerte, geringste Lebensqualität und eine
am stärksten eingeschränkte Medikamentencompliance angaben. Patienten mit erhöhter PTSD-Symptomatik zeigten im
Normvergleich eine reduzierte psychische
(p=0.02) und körperliche (p=.002) Lebensqualität sowie erhöhte Angst (p=.004) und
Depressivität (p=.003).
Schlussfolgerung: PTSD stellt eine Komplikation für eine Gruppe von 5 % der Patienten nach Herz-/Lungentransplantation
dar und steht mit reduzierter Lebensqualität, erhöhter Symptombelastung sowie eingeschränkter Medikamentencompliance in
Zusammenhang. Posttraumatische Stresssymptome sollten postoperativ regelmäßig
evaluiert werden, um bei Bedarf frühzeitig
psychosoziale Interventionen einleiten und
ein gutes Transplantationsoutcome sichern
zu können.
Psychische und körperliche
Lebensqualität bei tatsächlichen
versus potentiellen Leberlebendspendern: eine prospektive,
kontrollierte, multizentrische
Studie
S. Kröncke1,2, Y. Erim3, M. Beckmann3,
S. Nadalin4, A. Paul4, L. Fischer1,
B. Nashan1, W. Senf3, K.-H. Schulz1,2
Klinik und Poliklinik für Hepatobiliäre Chirurgie und Transplantationschirurgie, Hamburg,
Germany; 2Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Institut und Poliklinik für Medizinische Psychologie, Hamburg, Germany; 3Universitätsklinikum Duisburg-Essen, Klinik für
Psychosomatische Medizin und Psychotherapie, Essen, Germany; 4Universitätsklinikum
Duisburg-Essen, Klinik für Allgemeinchirurgie,
Viszeral- und Transplantationschirurgie, Essen, Germany
1
Fragestellung: Vor und drei Monate nach
Lebertransplantation (LTX) haben wir die
Lebensqualität (LQ) tatsächlicher (n=43)
und potentieller (n=33) Leberlebendspender in einem quasi-experimentellen Design
untersucht.
Methodik: Zum ersten Mal in diesem Bereich werden in einem prospektiven Design tatsächliche Spender mit einer adäquaten Kontrollgruppe verglichen. Potentielle Spender dienen als Kontrollgruppe,
da sie ebenfalls einen Angehörigen haben,
der eine LTX benötigt und ebenso emotional mit dem Empfänger verbunden sind,
doch wird ihnen kein Teilorgan entnommen.
Ergebnisse: Die beiden Gruppen unterscheiden sich nicht hinsichtlich Alter, Geschlecht, Familienstand, Spender-Empfänger-Beziehung, Dringlichkeit der LTX und
der Gruppe der Empfänger (Kinder vs. Erwachsene). Die tatsächlichen Spender zeigen zum postoperativen Zeitpunkt eine
verringerte körperliche LQ, während diese
bei den potentiellen Spendern unverändert
bleibt. In beiden Gruppen zeigt sich zwar
eine Verminderung der Angst, doch zeigen
tatsächliche Spender drei Monate postoperativ eine bessere psychische LQ als potentielle. Die Gruppen unterscheiden sich
nicht hinsichtlich postoperativer Komplikationen beim Empfänger, und das Ausmaß der Pflegebelastung ist vergleichbar
hoch. Das Selbstwertgefühl tatsächlicher
Spender verbessert sich jedoch, das der potentiellen Spender bleibt unverändert.
Schlussfolgerungen: Die Verschlechterung der körperlichen LQ bei den tatsächlichen Spendern ist aufgrund der durchgeführten Operation zu erwarten. Doch ist es
bemerkenswert, dass, obwohl die tatsächlichen Spender drei Monate postoperativ eine eingeschränkte körperliche LQ aufweisen, sich eine vergleichbare Reduktion der
Angst in beiden Gruppen zeigt und tatsächliche Spender im Vergleich zu potentiellen eine bessere psychische LQ postoperativ aufweisen. Dies könnte auf einen
psychischen Gewinn in der Gruppe der tatsächlichen Spender zurückzuführen sein,
der damit zusammenhängt, dass sie dem
Empfänger das Leben gerettet haben.
T. G. Baudson, A. Seemüller & M. Dresler (Eds.)
Chronobiology and Chronopsychology
Night and day, sleep and wake, death and birth: All living organisms are subject to external
biological cycles and inner clocks that influence our experience and behavior. But how exactly does this influence become manifest, and how can we deal with it? What are the mechanisms underlying such periodic recurrences? Or, more generally: Why is time so important and what makes it so fascinating?
The contributions to this volume represent a broad and multi-faceted approach not only to
the chronosciences in the narrower sense, but also to the way we experience and deal with
the passing of time in general. Authors from psychology, neuroscience, biology, medicine
and philosophy approach the subject from many different angles, thus providing intriguing
insights into a truly interdisciplinary research topic.
Pankreas / Niere
Campath induction and steroid
avoidance in pancreas
transplantation –
The Oxford Transplant Centre
experience in 231 patients
to immunosuppression reduction and have
functional grafts.
Conclusions: Campath is safe and enables
pancreas transplantation with acceptable
rejection rates and without the need for
steroid maintenance in 89% of cases.
J. Brockmann, A. Muthusamy,
S. Sinah, A. Vaidya, P. Friend
Oxford Transplant Centre, University of Oxford, Oxford, United Kingdom
Expanded criteria donors in
pancreas transplantation
Purpose: To study the impact of Campath
induction in pancreas transplantation, with
particular reference to steroid avoidance.
Methods: Campath (alemtuzumab) is a
humanised anti-CD52 T & B-cell depleting antibody, clinically effective in many
immune-mediated disorders. From August
2004 to November 2008, 234 pancreas
transplants were performed in 231 patients
receiving Campath induction (175 simultaneous pancreas kidney (SPK), 37 pancreas
after kidney (PAK) and 37 pancreas transplant alone (PTA)). 25 transplants (2 SPK,
12 PAK, 12 PTA) were from donors after
cardiac death. 30 mg of Campath was given either IV (n=193) or subcutaneously
(n=41) on day 0 & 1 with tacrolimus
(trough level 8-12ng/ml) and mycophenolate mofetil for maintenance immunosuppression. Methyl prednisolone was given
IV before reperfusion of the grafts. No
steroids were used in the maintenance regimen. Patient and graft survival, rejection
rate and adverse events were recorded.
Results: The median length of follow-up
was 18 months (range 0-53 months) in 140
males and 94 females with a median age of
43 (range 25-67). Overall patient survival
was 97%. 96 % of SPK patients are currently off dialysis and 88% of all pancreas
recipients have a functioning pancreas
graft. 17% received treatment for rejection. 4 patients (8%) developed BK
viruria, but still have functioning renal
grafts. Viral infections included CMV
(5.9%), varicella zoster (1.7%), herpes
simplex (1.3%) and parvovirus (0.4%).
24% of patients required re-operation.
12.3% developed neutropenia and 1.7%
received granulocyte-colony stimulating
factor. 89.4% have received no steroids
post-transplant and 7 patients (3%) are
currently on steroids. 3 patients (2 SPK &
1 PAK) developed post-transplant lymphoproliferative disorder and have responded
J. Brockmann, A. Muthusamy, S. Sinah,
A. Vaidya, P. Friend
Oxford Transplant Centre, University of Oxford, Oxford, United Kingdom
Introduction: Increasing pancreas transplant activity in the last few years has exposed the shortage of ‘standard donors’ for
transplantation. In an effort to increase the
potential donor pool, we liberalized our
criteria for acceptance of pancreases. The
graft and patient outcomes from such pancreas transplants are compared with the
standard cohort.
Methods: From April 2004 to April 2009,
265 pancreas grafts were procured either
from 176 Standard Criteria donors (SCD)
(donors after brainstem death (DBD) age
13-45) or 89 expanded criteria donors
(ECD) including DBD (<12 or >45 years)
& grafts from donors after cardiac death
(DCD) (n=28). All grafts were implanted
intraperitoneally with enteric exocrine and
systemic venous drainage. Outcome measures were incidence of delayed graft function (DGF) of pancreas & kidney, graft &
patient survival.
Results: There were 265 transplants (261
recipients) with majority (n=249) receiving Campath induction with Tacrolimus/
MMF maintenance. There were 137 SPK,
24 PAK & 15 PTA from SCD and 58 SPK,
16 PAK & 15 PTA from ECD. SC donors
had longer median follow-up (23 months
vs. 16, p=-.004). EC donors had higher incidence of vascular cause of death (66%
vs. 3%, p=0.0006) and lower incidence of
head trauma (16% vs. 30%, p=0.01). SCD
recipients were younger (42±7 vs. 46±8,
p=0.0001) and had a lower BMI (24±4 vs.
26±4, p=0.03). ECD recipients had more
readmissions (33% vs. 20%, p=0.03). Median cold ischemia, HLA mismatch, hospital stay, rejection incidence and reoperation rate for both groups were similar.
ECD recipients more frequently had DGF
of the kidney (19% vs. 11%, p=0.13) and
of the pancreas (1.7% vs. 6.7%, p=0.06).
Both groups had similar primary non-function rates (<1%). Overall patient survival
(95 vs. 95.5%) and pancreas survival
(SCD 92% vs. ECD 90%) was similar.
Conclusions: Expanded criteria donors
(defined by extremes of age and donors
after cardiac death) provide comparable
outcomes following pancreas transplantation. This data suggests re-visiting the definition of the ‘expanded criteria’ to make
more pancreases available for transplantation.
Ergebnisse nach kombinierter
Pankreas-/Nierentransplantation
bei Empfängern älter als
50 Jahre
P. Schenker1, O. Vonend2, A. Wunsch1,
B. Krämer3, R. Viebahn1
Ruhr-Universität Bochum, Chirurgische Klinik, Knappschaftskrankenhaus Bochum-Langendreer, Bochum, Germany; 2Heinrich HeineUniversität Düsseldorf, Klinik für Nephrologie,
Düsseldorf, Germany; 3Ruhr-Universität Bochum, Medizinische Klinik I, Marienhospital
Herne, Herne, Germany
1
Fragestellung: Die kombinierte Pankreas/Nierentransplantation (SPK) bei Empfängern älter als 50 Jahre wird weiterhin kontrovers diskutiert, da bisher kein Überlebensvorteil nach SPK in dieser Altersgruppe nachgewiesen wurde.
Methoden: Zwischen 1994-2009 wurden
am TPZ Bochum 398 Pankreastransplantationen (369 SPK, 24 PAK, 5 PTA) durchgeführt. Es handelt sich um eine retrospektive Untersuchung der Ergebnisse von 64
PTX-Empfängern älter als 50 Jahre vs. 334
Pat. , die zum Zeitpunkt der TX jünger als
50 Jahre waren. Die mittlere Nachbeobachtungszeit lag bei 7.1 Jahren.
Ergebnisse: Das mittlere Alter betrug in
der Gruppe > 50 J.(n=64) 54.0 ± 3.4 Jahre
(50-65), in der Gruppe < 50 J.(n=334) 34.7
± 12.7 Jahre (22-49). Das Spenderalter in
der Gruppe >50 J. lag bei 34.7 ± 12.7 Jahren (9-51), in der Gruppe < 50 J. bei 31.9
± 12.4 Jahren (8-53) p=0.087. Signifikante
Unterschiede zeigten sich beim Empfänger-BMI (Gruppe > 50 J. 24.6 ± 3.1 kg/m2
(18-32) – Gruppe < 50 J. 22.9 ± 3.0 kg/m2
(15.6-35.6) p<0.001) und Dauer des Diabetes (Gruppe > 50 J. 432 ± 107 Monate
(244-623) – Gruppe < 50 J. 332 ± 84 (55543) p<0.001). Die Dialysedauer vor TX
war in bd. Gruppen vergleichbar (Gruppe
> 50 J. 26.7 ± 28.2 Monate (0-165) –
Gruppe < 50 J. 26.2 ± 27.4 (0-175)
p=0.536. Das 1-Jahres-Patienten- und Pankreastransplantatüberleben lag in der
Gruppe > 50 Jahre bei 100% und 87%, in
der Gruppe < 50 Jahre bei 97% und 83%.
Langzeitpatienten- und Transplantatüberleben sind in Abb.1 dargestellt. Bei vergleichbarer perioperativer Morbidität ergaben sich für die mediane stationäre Verweildauer keine signifikanten Unterschiede: Gruppe> 50 J. 30 Tage (14-97), Gruppe < 50 J. 31 Tage (14-170).
Schlussfolgerung: Nach Pankreastransplantation bei Patienten älter als 50 Jahre
resultieren sehr gute Ergebnisse, so dass
alle Typ-I-Diabetiker mit der Indikation
zur Nierentransplantation unabhängig vom
numerischen Alter für eine kombinierte
PNTX evaluiert werden sollten.
Langzeitergebnisse nach
kombinierter Pankreas-NierenTransplantation
U. Gerlach1, K. Kühne1, A. Kahl2,
P. Neuhaus1, J. Pratschke1, A. Pascher1
Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Berlin, Germany; 2Charité Campus Virchow Klinikum, Medizinische Klinik mit
Schwerpunkt Nephrologie und Internistische
Intensivmedizin, Berlin, Germany
1
Die kombinierte Pankreas-Nierentransplantation (PNTX) ist aufgrund guter Resultate hinsichtlich der Überlebensrate und
diabetesbedingter Folgeerscheinungen die
Therapie der Wahl beim Tpy-I-Diabetiker
mit terminaler Niereninsuffizienz. Die
Einjahresfunktionsrate liegt derzeit bei 8590% bei einer Rejektionsfrequenz von 2530%. In einer retrospektiven Analyse wurden Mortalität und Transplantatdysfunktion in Abhängigkeit verschiedener Kofaktoren untersucht.
Zwischen 1995 und 2008 wurden in unserem Zentrum 230 PNTX durchgeführt. Als
Endpunkte wurden Tod (n=24), Transplantatversagen mit Dialysepflichtigkeit
(n=19) bzw. Insulinabhängigkeit (n=43)
und Transplantatektomie der Niere (n=8),
des Pankreas (n=24) bzw. beider Organe
(n=3) definiert, in der Auswertung wurde
die COX-Regressionsanalyse angewendet.
Todesursachen waren Apoplex (n=2),
Myokardinfarkt (n=2), Neoplasien (n=3),
intrazerebrale Blutung (n=2), Organversagen eines oder mehrerer nicht transplan-
tierter Organe (n=5) und Suizid (n=1), bei
9 Patienten war die Todesursache unbekannt.
Die mittlere Lebensdauer nach PNTX lag
bei den Verstorbenen bei 4,38 Jahren
[0,23; 11,25]. Eine signifikante Kovariable
für die Mortalität stellte die Krankenhausaufenthaltsdauer dar. Eine Dialysepflichtigkeit trat im Mittel 4,93 Jahre [0; 10]
nach PNTX auf, die Anzahl der Rejektionen, ein positiver CMV-Status des Spenders sowie des Empfängers, die präoperative Dialysepflichtigkeit und das Spenderalter stellten signifikante Kofaktoren dar.
Eine dauerhafte Insulinabhängigkeit trat
im Mittel 2,0 [0;10,68] Jahre nach Transplantation auf und wurde ebenfalls signifikant durch die Anzahl der Rejektionen beeinflusst. Die Transplantatnephrektomie
wurde im Mittel nach 1,62 Jahren durchgeführt [0;8,22], signifikante Kovariablen
waren die Dialysepflichtigkeit vor PNTX
sowie die postoperative Aufenthaltsdauer
auf der Intensivstation. Eine Transplantatpankreatektomie wurde im Mittel nach
0,78 Jahren [0;7,08] durchgeführt, signifikante Kofaktoren hierfür waren ebenfalls
die Anzahl der Rejektionen sowie eine
frühzeitige Insulinabhängigkeit nach
Transplantation.
Die vorliegende Analyse untersuchte Einflussfaktoren auf die Mortalität bzw. das
Transplantatversagen. Es zeigt sich, dass
die Anzahl der Rejektionen sowohl einen
Einfluss auf das Transplantatversagen beider Organe hat als auch auf die Notwendigkeit zur Transplantatpankreatektomie.
Hinsichtlich des Transplantatversagens der
Niere waren der CMV-Status von Spender
und Empfänger sowie das Spenderalter
signifikante Einflussfaktoren.
30 Jahre Pankreastransplantation
am Klinikum der Universität
München – Erfahrungen aus über
500 Pankreastransplantationen
H. P. Arbogast, W.-D. Illner,
J. N. Hoffmann, J. Fertmann,
K.-W. Jauch, R. Landgraf, W. Land
Chirurgische Klinik und Poliklinik, Chirurgisches Transplantationszentrum, München, Germany
Fragestellung: Seit der ersten Pankreastransplantation Deutschlands, die als simultane Nieren- und Pankreas- (SPK-)
Transplantation am 9.8.1979 durchgeführt
wurde, sind am Klinikum der Universität
München-Großhadern über 500 Pankreata
transplantiert worden. Die vorliegende
Präsentation berichtet über Erfahrungen
und Erkenntnisse, die aus diesem Kollektiv gewonnen werden können.
Methoden: Die Pankreastransplantationsaktivität am Klinikum der Universität
München-Großhadern, die noch immer etwa einem Viertel der deutschlandweiten
Erfahrung entspricht, erstreckt sich hauptsächlich auf SPK-Tx. Im Wesentlichen teilen sich die 433 SPK-Tx in drei Epochen
auf: 95 Patienten wurde ein segmentales
Pankreas in Gangokklusionstechnik („duct
occlusion“ DO) zwischen 1979 und 1989
transplantiert, zwischen 1989 und 2001
wurden insgesamt 121 Patienten mit einem
ganzen Pankreas mit Duodenalsegment
und Blasendrainage (BD) transplantiert.
Seit 1996 wird an unserem Zentrum die
enterische Drainage (ED) mit systemischvenöser Drainage bevorzugt durchgeführt
(n = 217).
Ergebnisse: Die in ED-Technik transplantierten Patienten zeigen hierbei die besten
Ergebnisse mit 73% (68%) 5- (10-) JahresOrganfunktion, gemessen an der Insulinfreiheit der Patienten, während die in BDTechnik Transplantierten nur eine 5- (10-)
Jahres-Organfunktion von 62% (52%) aufwiesen. Die Pankreata in DO konnten hier
lediglich mit 36% (28%) 5- (10-) JahresOrganfunktion aufwarten. In der seit 1996
transplantierten ED-Kohorte zeigt sich
gleichzeitig ein 5- (10-) Jahres-Überleben
von 95% (93%) für den Patienten und von
91% (86%) für die simultan mittransplantierte Niere. Ein 20-Jahres-Überleben von
51/24/13% (Patient/Niere/Pankreas) in der
DO-Gruppe kann ebenfalls dargestellt
werden.
Schlussfolgerungen: Deutschlandweit
einmalig können aus dem Großhaderner
Kollektiv Langzeitverläufe mit 20 (-30)
Jahren Beobachtungszeit bezüglich Patienten-, Nieren- und Pankreas-Überlebensraten demonstriert werden. Die zufriedenstellenden Langzeitergebnisse bezüglich
Pankreasüberleben und die bemerkenswerten Resultate bezüglich Nieren- und vor allem Patientenüberleben, vor allem in der
ED-Gruppe, demonstrieren die derzeitige
Konkurrenzlosigkeit der Pankreastransplantation in der Therapie des diabetischen
Spätsyndroms. Die Vorteile der ED gegenüber BD und DO sind jedoch vor allem
auch im Lichte der unterschiedlichen Zeiträume zu diskutieren. Die immer noch zu
hohe Zahl der frühen (zumeist perioperativen) Pankreasverluste lassen Behandlungsstrategien sinnvoll erscheinen, die die
innatale Immunität berücksichtigen.
Metabolisches Follow-up nach
kombinierter Pankreas-NierenTransplantation – portal-venöse
vs. systemisch-venöse
Drainagetechnik
A. Teodoridis1, P. Schenker1,
A. Wunsch1, B. Krämer2, R. Viebahn1
Ruhr-Universität Bochum, Chirurgische Universitätsklinik – Knappschaftskrankenhaus Bochum-Langendreer, Bochum, Germany; 2RuhrUniversität Bochum, Medizinische Klinik I,
Marienhospital Herne, Universitätsklinik, Herne, Germany
1
Fragestellung: Metabolische Auswirkungen einer portal-venösen (pv) Pankreasdrainage vs. einer systemisch-venösen (sv)
Drainage bei der kombinierten PankreasNieren-Transplantation (PNTX) werden
kontrovers diskutiert.
Methode: Im Rahmen einer retrospektiven Studie wurden konsekutiv 83 Patienten, die in den Jahren 2005 bis 2008 im
Transplantationszentrum Bochum eine
Pankreastransplantation erhielten (45 mit
pv-Anastomose und 38 mit sv-Anastomose), bezüglich des Patienten- und Transplantatüberlebens sowie verschiedener
metabolischer Parameter (Blutzucker
(BZ),
oraler
Glucose-Toleranztest
(OGTT), HbA1c, C-Peptid, Lipide im Serum) untersucht.
Ergebnisse: Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 32,3 ± 13,8 Monaten
bestehen keine signifikanten Unterschiede
im Patienten- und Pankreastransplantatüberleben (sv: 94,7% und 73,7% vs. pv:
97,8% und 80,0%) Im OGTT vier Wochen
nach PNTX zeigt sich eine signifikante
Hyperinsulinämie bei Patienten mit svdrainiertem Pankreas im Vergleich zu Patienten mit pv-drainiertem Pankreas (Insulin: 0 Min: 18,6 ± 17,0 mU/l vs. 9,0 ± 6,7
mU/l, p=0,004; 60 Min.: 55,4 ± 43,7 mU/l
vs. 27,4 ± 26,7 mU/l, p = 0,004; 120 Min.:
53,2 ± 35,0 mU/l vs. 27,0 ± 28,7 mU/l, p=
0,003). Im OGTT ein Jahr nach PNTX ist
ebenfalls eine Hyperinsulinämie bei der
sv-drainierten Gruppe zu verzeichnen (Insulin: 0 Min.: 15,8 ± 7,6 mU/l vs. 9,2 ± 5,4
mU/l, p=0,003; 60 Min.: 77,4 ± 43,8 mU/l
vs. 38,9 ± 41,6 mU/l , p=0,010; 120 Min.:
50,9 ± 31,5 mU/l vs. 24,9 ± 21,7 mU/l,
p=0,009). Bei vergleichbaren NüchternBZ-Werten in beiden Patientengruppen
findet sich in beiden OGTTs ein signifikant höherer BZ nach 60 Minuten in der
Gruppe der sv-drainierten Patienten
(OGTT nach 4 Wochen: BZ: 60 Min:
187,7 ± 59,1 mg/dl vs. 160,7 ± 43,2 mg/dl,
p=0,045; OGTT nach 1 Jahr: BZ: 60 Min:
170,6 ± 45,2 mg/dl vs. 133,7 ± 49,6 mg/dl,
p=0,017). HbA1c, C-Peptid und Lipide im
Serum (Triglyzeride, Gesamtcholesterin,
HDL, LDL) zeigen keine signifikanten
Unterschiede (HbA1c nach einem Monat:
5,98 ± 0,73 % vs. 5,90 ± 0,72 %, p=0,668;
HbA1c nach einem Jahr 5,52 ± 0,51 % vs.
5,52 ± 0,54 %, p=0,988).
Schlussfolgerung: Im untersuchten Patientengut resultiert in der sv-drainierten
Gruppe eine signifikante Hyperinsulinämie mit schlechterer Glucosetoleranz im
Vergleich zur pv-drainierten Gruppe. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um
mögliche Langzeitfolgen der Hyperinsulinämie nach PNTX zu eruieren.
Thomas Fuchs, Kai Vogeley, Martin Heinze (Hrsg.)
Subjektivität und Gehirn
Nachdem das neuzeitliche Subjekt im Laufe der letzten 150 Jahre einige Kränkungen (z.B. durch Darwin, Freud oder die so genannte Postmoderne) erfahren hat, scheint ihm die jüngste neurowissenschaftliche Forschung den Todesstoß zu versetzen. Will man aber das Projekt einer aufgeklärten Gesellschaft nicht aufgeben, in der Menschen als freie und bewusste Subjekte handeln, muss Subjektivität restituiert und reformuliert werden.
In diesem Band stellen renommierte Philosophen und Psychiater unterschiedliche Konzeptionen von
Subjektivität vor, die nicht nur die Herausforderungen der Neurowissenschaften am Beginn des 21.
Jahrhunderts annehmen, sondern auch zwischen den oftmals verhärteten Fronten produktiv vermitteln. Der Band ist aus der Jahreskonferenz 2006 der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN) im Berliner ICC hervorgegangen und schließt an den Vorjahresband "Willensfreiheit - eine Illusion" an.
Tumore und Varia
Erste erfolgreiche allogene
beidseitige Armtransplantation –
Immunologische Aspekte 1 Jahr
nach Transplantation
M. Stangl1, A. Nerlich2, A. Schwarznau1,
E. Biemer3, C. Höhnke2,4
Klinikum rechts der Isar, Chirurgie, München,
Germany; 2KH München-Bogenhausen, Pathologie, München, Germany; 3Praxisklinik
Schönheitschirurgie München, München, Germany; 4Städt. KH Memmingen, Plastische Chirurgie, Memmingen, Germany
1
Hintergrund: Vor einem Jahr wurde weltweit erstmals eine beidseitige allogene
Armtransplantation erfolgreich durchgeführt. Die immunologische Herausforderung bei diesem sog. Composite Graft
Transplantat bestand in der Überwachung
der transplantierten Haut, Muskeln, Gefäße und Knochen. Darüber hinaus musste
auf Grund des transplantierten Knochenmarks mit einer Graft-versus-Host-Reaktion gerechnet werden.
Patient und Therapie: Im Juli 2008 wurden einem 54-jährigen männlichen Patienten beide Oberarme transplantiert. Das immunsuppressive Protokoll bestand aus einer 7-tägigen Induktionstherapie mit Thymoglobulin, einer Erhaltungstherapie mit
Tacrolimus, Mycophenolat Mofetil und
Cortison sowie der topischen Anwendung
von Protopic Salbe. Das postoperative Immunmonitoring bestand aus regelmäßigen
Biopsien der Transplantat- und Empfängerhaut, der seriellen Untersuchung des
Serums auf Antikörper gegen Spenderlymphozyten, der Suche nach Chimerismus
(Zellen mit Spender-HLA im peripheren
Blut des Empfängers), Differential-Blutbild sowie FACS-Analyse auf CD4, CD8
und NK-Zellen.
Ergebnis: Insgesamt traten im postoperativen Verlauf 4 histologisch gesicherte Abstoßungsepisoden auf. Die erste am 91.
Tag konnte erfolgreich mit einer Cortisonstoßtherapie behandelt werden. Eine zweite am 113. Tag wurde ebenfalls mit Cortison behandelt. Es kam jedoch nur zu einer
kurzfristigen Verbesserung des histologischen Bildes, so dass bereits am 126. Tag
erneut eine Rejektion auftrat. Da alle weiteren Untersuchungen (MRT, konventionelles Röntgen) keinen Hinweis auf eine
Mitbeteiligung der transplantierten Muskeln, Gefäße und Knochen ergab, wurde
eine experimentelle Therapie mit Efalizumab (1x wöchentlich s.c.) eingeleitet. Hierunter kam es zu einer kompletten Restitutio. Am Tag 175 kam es zur schwersten
Abstoßungsreaktion mit massiver Rötung
der Haut (histologisch Grad III). Es erfolgte eine Therapie mit ATG-Fresenius für 7
Tage. Nach kompletter Restitution konnte
in allen weiteren Hautbiopsien (bis Tag
330) keine Abstoßungsreaktion nachgewiesen werden. Zu keinem Zeitpunkt traten Antikörper gegen Spenderlymphozyten
auf, ein Mikrochimerismus konnte nur in
den ersten 3 Monaten gezeigt werden.
Zusammenfassung: Der postoperative
Verlauf nach erfolgreicher beidseitiger
Armtransplantation gestaltete sich aus immunologischer Sicht erfreulicherweise relativ unproblematisch. Es zeigte sich, dass
die immunologischen Abwehrreaktionen
sich offenbar ausschließlich an der Haut
abspielen und somit der klinischen Überwachung gut zugänglich sind. Alle bisher
aufgetretenen Rejektionen konnten erfolgreich therapiert werden, eine Graft-versusHost-Reaktion konnte zu keinem Zeitpunkt nachgewiesen werden.
Das in situ Langendorff-Modell:
Eine neue Methode des AAV2/9vermittelten Gentransfers in
porcine Herzmuskelzellen im
heterotopen
Herztransplantationsmodell
J. Postrach1,2, L. Burdorf1, E. Thein2,
R. Hinkel3, A. Bauer2,4, M. Schmidt1,
B. Reichart1, C. Kupatt3,
M. Schmoeckel1
Universitätsklinikum der LMU München,
Herzchirurgische Klinik und Poliklinik, Germany; 2Ludwig-Maximilians-Universität, Walter-Brendel-Zentrum für experimentelle Medizin, München, Germany; 3Universitätsklinikum
der LMU München, Medizinische Klinik I,
München, Germany; 4Universitätsklinikum der
LMU München, Anästhesiologische Klinik,
München, Germany
1
Ziele: Adeno-Assozierte Virus (AAV)Vektoren sind ein weit verbreitetes Hilfsmittel, um einen Gentransfer zu ermöglichen. Allerdings sind die Applikationszeit,
die Temperatur im Gewebe während der
Transfektion und die benötigte Menge an
Vektoren limitierende Faktoren für eine erfolgreiche Transfektion von einzelnen Organen. Das Ziel dieser Studie war die Entwicklung einer neuen Methode, um diese
Nachteile zu überwinden und eine effektive Transfektion von Schweineherzen mit
AAV-Vektoren zu ermöglichen.
Methodik: Wir etablierten das in situ Langendorff-Rezirkulationsmodell (ohne die
Notwendigkeit des Herzstillstandes) zur
AVV-vermittelten Transfektion unter Normothermie und Normoxämie. Nach der
Kanülierung und dem Klemmen der distalen Aorta ascendens und dem Truncus pulmonalis blieb die Koronarperfusion durch
den extrakorporalen Kreislauf erhalten.
Nach dem Ligieren der Vena cava Superior
und inferior wurde das System mit autologem Blut gefüllt, dadurch verringerte sich
das Perfusionsvolumen auf etwa 500 ml.
Die Herzen wurden im Langendorff-Modus für 45 Minuten mit AAV 2/9 LacZVectoren (1013) und 100µg VEGF perfundiert (n=3). Anschließend wurde Kardioplegielösung dem System zugegeben und
die allogene heterotope Herztransplantation in das Empfängerschwein durchgeführt.
Die Immunsuppression der Tiere bestand
aus einer Einzeldosis Methylprednisolon
(1 mg/kg) und Tacrolimus (0.3mg/kg KG)
für 8 Tage. Danach wurde die Immunsuppression gestoppt und das Transplantatüberleben täglich kontrolliert. Nach maximal 2 Monaten wurden die Herzen für die
Genexpressionsanalyse und zur immunhistologischen Auswertung explantiert.
Ergebnisse: Alle Herzen blieben während
der Langendorff-Perfusion im stabilen Sinusrhythmus. Ein Tier verstarb an Tag 9
nach Transplantation aufgrund eines akuten Nierenversagens und ein weiteres an
Tag 24 an einer Pneumonie. Das Transplantat des dritten Tieres behielt seine
Funktion während der gesamten Studienperiode. Die Immunhistologie wies Zeichen einer milden bis moderten Abstoßung
auf. Es konnte eine hohe LacZ-Expression
in der Fluoreszenzmikroskopie in allen
drei Organen nachgewiesen werden (Tag
9, 24 und 61 nach Transfektion).
Zusammenfassung: Unser neues in situ
Langendorff-Model ermöglichte die
Transfektion von Herzmuskelzellen des
Schweines mit AAV2/9-Vektoren im intakten Organ unter normothermen Bedingungen für 45 Minuten. Hinweise auf einen
hohen Vektortiter bei lokaler Applikation
resultierten aus der hervorragenden Transgenexpression.
Preoperative altered immunity as
a risk factor for PTLD after liver
transplantation?
T. Zimmermann1, M. Hoppe-Lotichius2,
A. P. Barreiros1, T. C. Wehler3,
S. Biesterfeld4, P. R. Galle1, G. Otto2,
M. Schuchmann1
Johannes-Gutenberg-Universität Mainz,
I. Medizinische Klinik, Hepatologie, Mainz,
Germany; 2Universität Mainz, Transplantationschirurgie, Mainz, Germany; 3Universität
Mainz, III. Medizinische Klinik, Hämatologie,
Mainz, Germany; 4Universität Mainz, Pathologie, Mainz, Germany
1
Background: Long term immunosuppression and therapy of acute rejections result
in a 20 to 120-fold increased risk to develop Non Hodgkin lymphoma (NHL). Since
altered immunity (AI) and immunosuppressive therapy are major risk factors for
the development of NHL in the non-transplant population we aimed to analyze risk
factors for PTLD in our cohort of liver
transplanted (LT) patients.
Methods: We analyzed retrospectively
431 patients who recreived liver transplants between 1998 and 2008.
Results: PTLD was diagnosed in eleven of
431 patients (2.6%). PTLD, especially late
PTLD, was highly significantly more frequent in patients who received steroids before LT (Kaplan-Meier: p<0.001). Moreover PTLD in patients with preoperative
steroid treatment due to AI occurred at a
significantly younger age (49.5+/-4.7 years) compared to patients without steroids
(60.6+/-5.1 years; p=0.006). Multivariate
analysis revealed pretransplant steroid
treatment as a main risk factor for the development of PTLD after liver transplantation (p < 0.0001). Other risk factors were
transplantation for autoimmune hepatitis,
high urgency transplantation and use of
azathioprine after LT.
Conclusions: Liver transplanted patients
who received steroids before LT due to AI
seem to be at particularly high risk to develop PTLD at young ages. Prospective
cohort studies including immunoepidemiologic investigations of abnormalities of
cellular, humoral and innate immunity
should be carried out to identify predictive
factors and patients at risk.
Malignancies after heart
transplantation: Incidence, risk
factors, and effects of calcineurin
inhibitor withdrawal
A. Doesch1, S. Mueller1,
M. Konstandin1, S. Celik1,
P. Ehlermann1, L. Frankenstein1,
F.-U. Sack2, H. A. Katus1, T. J. Dengler1
Universität Heidelberg, Kardiologie, Heidelberg, Germany; 2Universität Heidelberg, Herzchirurgie, Heidelberg, Germany
1
Background: Development of malignancy is a frequent complication after transplantation. This retrospective study analyzes risk factors for malignancies and effects of a CNI-free therapy after heart
transplantation (HTX) at the Heidelberg
HTX center.
Methods: Data were analyzed in 211 cardiac allograft recipients, HTX was performed between 1989 and 2005. All of
these patients survived for more than two
years after HTX and were followed-up locally at the Heidelberg HTX center. All patients received induction therapy with antithymocyte globulin (RATG) post HTX.
Results: Mean patient age at HTX was
51.6 ± 10.4 years, mean follow-up time
after HTX 9.2 ± 4.7 years. Incidence of
malignancy was 30.8 percent (65 out of
211 patients). Individual risk factors associated with a higher risk of malignancy
post HTX were a higher age at transplantation (P = 0.003), male gender (P = 0.005),
and ischemic cardiomyopathy (P = 0.04).
After diagnosis of neoplasia, patients with
a cutaneous malignancy had a significantly better outcome in comparison to patients with solid neoplasias (P = 0.0006).
Administration of azathioprine or a calcineurin inhibitor (CNI) for more than one
year was associated with a higher risk of
development of a malignancy (adjusted for
follow-up time post HTX, P = 0.02). In 22
cancer patients (33.8 percent of subgroup),
immunosuppression was changed to a
CNI-free regimen after initial diagnosis of
malignancy. None of these patients was
lost to follow-up until the end of observation period (P < 0.0001). Regarding distribution of different malignancies a low incidence of post-transplant lymphoproliferative disorders (PTLD) was observed (3.3
percent).
Conclusion: This study demonstrates the
impact of a variety of individual risk factors and immunosuppressive drugs on development of malignancy after HTX. Additionally, CNI-withdrawal after diagnosis
of malignancy was associated with a sig-
nificantly better survival. The low incidence of lymphomas might be attributed to
the generally low level of immunosuppression and RATG as induction therapy.
Management of localized
prostate cancer by retropubic
radical prostatectomy in patients
after renal transplantation
A. Hamza, M. R. Hoda, P. Fornara
Halle, Germany
Purpose: The incidence of prostate cancer
may be affected by long-term immunosuppression. However, when managing
prostate cancer after renal transplantation,
the presence of a pelvic renal graft and the
potential for future transplants in the event
of graft failure are to be considered. We
present our experience with retropubic
radical prostatectomy (RRP) for treatment
of localized prostate cancer in renal transplant recipients.
Patients and methods: Data of 11 renal
transplant recipients who had a RRP between 2001 and 2006 were retrospectively
analyzed. DRE findings and/or elevated
serum PSA levels, as well as TRUS-guided prostate biopsy were used for diagnosis.
Postoperative follow-up consisted of physical examination and serial serum PSA
measurements every 3 months. Follow-up
was obtained in all patients with a mean
follow-up time of 1.7 years.
Results: Mean time distance to the renal
transplantation at the time of RRP was
81.2±19.1 months (range; 28-219 months).
Mean age at surgery was 61±8 (51-66)
years, and all patients have had cadaveric
transplant. RRP was successfully performed and tolerated in all patients without
pelvic lymph node dissection. No major
complications occurred during or after the
operation. There were two minor complications in two patients (prolonged haematuria and leakage). Mean operative time
was 88.3±3.9 min (79-118 min), mean intra-operative blood loss was 384.1±
203.1ml (128-1298 ml), and mean duration of hospital stay was 9.1±2.4 days (713 days). As shown by stable levels of
serum creatinine as a measure of graft
function, none of the patients had worsening graft function. At follow up, none of
the patients had evidence of biochemical
recurrence.
Conclusions: Radical retropubic prostatectomy is safe and feasible for management of localized prostate cancer in patients with kidney allograft being under
immunosuppression. However, concern
about impairment of graft function, infection and wound healing remains important.
Das Malignom des
Organspenders –
Kontraindikation oder „Besser
als auf der Warteliste sterben“?
K. Moench, C. Rody, T. Breidenbach
DSO, Region Mitte, Mainz, Germany
Fragestellung: Mit steigendem Alter der
Organspender in Deutschland steigt das
Risiko eines vorbestehenden Malignoms
und einer Transmission auf den Organempfänger. Der eklatante Organmangel in
Deutschland führt zunehmend zur Akzeptanz von Spendern mit nachgewiesenen
Malignomen.
Methoden: Retrospektive DSO-ISYS-Datenbankanalyse aller Organspender der
DSO-Region Mitte mit einem histologisch
gesicherten Malignom vom 01.01.2006 bis
31.08.2008. Eine Analyse aller entsprechenden Organempfänger erfolgte im Februar 2009.
Ergebnisse: 379 Organspendern wurden
1210 Organe entnommen und transplantiert. 12 Spender (3,2%), von denen 26 Or-
gane transplantiert wurden, hatten ein
nachgewiesenes Malignom (bei 8 Spendern bei der Explantation bekannt, bei 4
Spendern erst nach erfolgter Transplantation der Organe gesichert, siehe Tabelle). 2
weitere Spender (malignes Melanom, Kolonkarzinom) wurden an Eurotransplant
gemeldet, die Organe wurden vermittelt.
Es erfolgte letztlich keine Transplantation
wegen der intraoperativen Organqualität
bzw. Peritonealmetastasen. Das mediane
Alter aller Spender lag bei 52 Jahren (086), bei den Spendern mit Malignom bei
64 Jahren (19-78). Im Beobachtungszeitraum von max. 36 Monaten gab es zwei
Tumortransmissionen (neuroendokrines
Karzinom). Hier bestand beim Spender
kein Tumorverdacht. 8 der 26 Organempfänger sind verstorben (31%), 6 Organe
mussten transplantektomiert werden, darunter 2 Nieren mit RCC (Nierenzellkarzinom). In allen anderen Fällen gab es keinen Hinweis auf tumorassoziierte Ursachen. Aktuell liegt das Organüberleben bei
46% (12 Organe).
Schlussfolgerungen: Für definitive Aussagen zu Tumortransmissionen reichen die
Fallzahl und der Beobachtungszeitraum
nicht aus. Wünschenswert wäre eine
deutschlandweite Transmissionsanalyse
aller transplantierten Organe von Spendern
mit Malignomen. Eine Empfehlung zur
Akzeptanz von Organen von Spendern mit
Malignomanamnese, erstellt durch eine
von der DTG unterstützte, interdisziplinäre Arbeitsgruppe, wäre dringend erforderlich.
Kai Vogeley, Thomas Fuchs, Martin Heinze (Hrsg.)
Psyche zwischen Natur und Kultur
Die Psyche stand schon immer im Spannungsfeld von Natur und Kultur, denn sie ist sowohl Gegenstand
der philosophischen Reflexion als auch der naturwissenschaftlich-medizinischen Erforschung. Zwischen
diesen Polen bewegte sich seit ihrem Beginn auch immer die Psychiatrie. Einerseits können subjektives
Erleben und damit auch psychiatrisch relevante Störungen dieses Erlebens zum Gegenstand neurowissenschaftlicher Forschung gemacht werden, ohne sich damit auf neurobiologische Prozesse reduzieren
zu lassen. Andererseits ist das subjektive Erleben aber auch wesentlich geprägt von den historischen
Entwicklungen, gesellschaftlichen Verhältnissen und kulturellen Umgebungen, in denen es auftritt.
Dieses Spannungsfeld soll in den philosophischen und psychiatrischen Beiträgen des Bandes ausgelotet
werden, der aus dem Jahreskongress 2007 der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie
und Nervenheilkunde (DGPPN) hervorgegangen ist und an die Bände "Subjektivität und Gehirn" sowie
"Willensfreiheit - eine Illusion?" anschließt.
POSTER
Niere
Inzidenz, Manifestation und
Therapie von AspergillusInfektionen nach
A. Asbe-Vollkopf, H. Hoefeld,
H.-G. Kachel, E.-H. Scheuermann,
H. Geiger, R. Brodt, I. Hauser
Uniklink Frankfurt, Nephrologie, Frankfurt am
Main, Germany
Fragestellung: Es sollen die Bedeutung,
die starke Varianz der klinischen Manifestation, die Diagnosesicherung und das therapeutische Management systemischer Aspergillusinfektionen nach Nierentransplantation beschrieben werden.
Methodik: Wir berichten über den klinischen Verlauf zweier histologisch gesicherter invasiver Aspergillosen aus einem
Kollektiv von 205 nierentransplantierten
Patienten in einem Zeitraum von 3 Jahren.
Ergebnis: Zwei 59- und 68-jährige nierentransplantierte Patienten erhielten eine
Quadruple Immunsuppression (IS) mit Basiliximab, Tacrolimus, Mycophenolat-Mofetil und Steroiden. Keiner der Patienten
zeigte eine akute Abstoßung. Ein Patient
(Serumkreatinin 1,9 mg%) ist drei Monate
nach NTX bei CMV-Erstinfektion unter
Gancyclovirtherapie leukopen (Gesamtleukozytenzahl 2000/nl) und erleidet einen
cerebralen Krampfanfall. Es zeigt sich ein
zerebraler Aspergillusherd und eine Aspergillose der Lunge, die beide histologisch
gesichert werden.
Bei dem zweiten Patienten (Serumkreatinin 1,5mg%) fallen 12 Monate nach NTX
im Rahmen einer bakteriellen Sepsis bei
Cholangitis nebenbefundlich unklare
Rundherde der Lunge auf, die auf Breitbandantibiose nicht ansprechen. Erst die
Lungenteilresektion ergibt den Aspergillusnachweis.
Beide Patienten erhalten eine Therapie mit
Voriconazol über 12 bzw. jetzt 3 Monate
und zeigen ein Ansprechen der Therapie
mit Rückbildung der Herde.
Zeitgleich wurde die IS ohne die Komplikation der akuten Rejektion auf Tacrolimus und Steroide reduziert.
Fazit: Im Vergleich zu bakteriellen Infektionen sind Pilz-assoziierte-Infektionen
seltener, jedoch mit hoher Morbidität und
Mortalität verbunden. Eine frühzeitige aggressive Diagnosesicherung ist notwendig.
Unter Reduktion der IS und gezielter, ausreichend langer moderner antimykotischer
Therapie und Monitoring der Tacrolimusspiegel ist eine sytemische Aspergillusinfektion bei unveränderter Transplantatfunktion beherrschbar.
Langzeit-Ergebnisse nach
Nierentransplantation im
Rahmen des ET-SeniorProgrammes unter besonderer
Berücksichtigung der
> 70-jährigen Empfänger
C. Bösmüller, S. Scheidl, M. Maglione,
R. Öllinger, R. Margreiter
Univ.-Klinik, Transplantationschirurgie, Innsbruck, Austria
Fragestellung: Wie sind die Ergebnisse
der Nierentransplantation bei über 70-Jährigen, die ihre Nieren im Rahmen des ETSenior-Programmes bekommen haben?
Methodik: Von 5/1999 - 1/2009 erhielten
an unserem Zentrum insgesamt 84 Patienten im mittleren Alter von 67,8 (65-80)
Jahren ein Nierentransplantat von über 65jährigen Spendern. Davon waren 21 Empfänger > 70 Jahre. Die mittlere Zahl an
Mismatches im AB-/DR-Locus betrug 2,8
/1,4, die kalte Ischämiezeit 13:41 (05:0424:54) Stunden. Die initiale CNI-freie Immunosuppression umfasste IL-II-Blocker
(n=81) oder Campath bzw. Belatacept.
CyA/FK wurde nach Stabilisierung der
Nierenfunktion bei 53/30 Patienten nach
im Mittel Tag 6,3/4,2 begonnen. Die mittlere Beobachtungszeit umfasste 50,4 (1116) Monate.
Ergebnis: Das 1-Jahres-Patienten/Transplantatüberleben betrug 97,5%/94% im
Gesamtkollektiv, das 5-Jahresüberleben 83
/73 %, das mittlere Serum-Kreatinin nach
1/5/9 Jahren 1,6/1,8/1,8 mg%. Bei den >
70-Jährigen betrugen das 1-Jahres-Patienten/Transplantatüberleben je 89%, das 5Jahresüberleben 66%/50%, das Kreatinin
nach 1/5/9 Jahren 1,4/1,5/1,8 mg%. Alle 2
akuten Abstoßungen waren reversibel, die
Todesursachen Herzversagen (n=4), Pneumonie (n=2), Sepsis (n=1), intrazerebrale
Blutung (n=1). 6 Patienten verstarben mit
funktionierendem Transplantat. Schwere
Komplikationen waren Malignom (6), kardiale Dekompensation (3), Schrittmacherimplantation (2), Klappenersatz, (1), multiple Frakturen (1), Colonperforation und
Ileus (1).
Schlussfolgerung: Nierentransplantationen können auch bei > 70-Jährigen mit akzeptablen Langzeitergebnissen erfolgreich
durchgeführt werden. Schwere Komplikationen basieren überwiegend auf altersgemäßen Komorbiditäten.
Minimal-invasive
Neue Entwicklungen
C. Brockschmidt, S. Paschke, N. Huber,
D. Henne-Bruns, M. Wittau
Uniklinik Ulm, Allgemein-, Viszeral- und
Transplantationschirurgie, Ulm, Germany
Fragestellung: Durch die zunehmende
Bedeutung der minimal-invasiven Chirurgie in den letzten Jahren wurden auch in
der Nierentransplantation erste Ansätze
minimal-invasiver Techniken beschrieben.
Es soll hier eine neue Methode der minimal-invasiven Operationstechnik vorgestellt werden. Hierbei wird das Transplantat während der Anastomosierung extrakorporal gekühlt. Durch vollständigen Verzicht auf Muskeldurchtrennungen kommt
es neben dem kurzen Hautschnitt zu einer
weiteren Reduktion des Gewebetraumas.
Methode: 7,5 cm lange Hautinzision, 2 bis
3 cm parallel des Leistenbandes. Stumpfes
Abdrängen des Musculus obliquus internus sowie Spaltung der Transversalisfaszie. Nach Anastomosierung der Gefäße
und des Ureters, Bilden eines extraperitonealen Transplantatlagers unter der Transversalisfaszie am Übergang zur Rektusscheide. Platzierung der Niere bei vollständig relaxiertem Patienten, durch Kippung
in Richtung Arterie.
Ergebnisse: Von November 2008 bis Mai
2009 wurden 10 Patienten in unserem Zentrum unter Anwendung dieser neuen Methode durch unterschiedliche Chirurgen
transplantiert. Die Patienten waren im Alter von 23-67 Jahren und hatten einen
durchschnittlichen BMI von 24,9 kg/m2
(Range 23-30). Die mittlere Schnittlänge
betrug 8 cm (Range 6,5-8,8) bei einer
durchschnittlichen Operationszeit von 126
Minuten (Range 90-165) und einer Anastomosenzeit beider Gefäßanastomosen von
27,7 Minuten (Range 19-45). Die Wundinfektionrate lag bei 0%. Eine Revision war
bei keinem der Patienten erforderlich. Die
mittlere Krankenhausverweildauer lag bei
18,5 Tagen (Range 14-29).
Zusammenfassung: Eine sichere Anastomosentechnik sowie eine zuverlässige Beurteilung des Reperfusionsergebnisses des
Transplantates werden durch diese neue
Methode gewährleistet. Zudem kann durch
die Implantation eines vergleichsweise
kurzen Spenderureters das Risiko einer
Ureterstenose verringert werden.
Urin-Interleukin-Profil
und Harnwegsinfektion nach
K. Fischer, A. Hamza, R. Hoda,
P. Fornara
Universitätsklinik, Urologie, Halle, Germany
Fragestellung:
Harnwegsinfektionen
(HWI) treten nach Nierentransplantation
häufig auf. Inwieweit Entzündungsmarker
im Urin, u.a. Urin-Interleukine, zur Diagnostik und Verlaufskontrolle eines HWI
beitragen können, sollte die vorliegende
Untersuchung klären.
Methoden: In 71 Urinen von Patienten
nach Nierentransplantation wurden die Interleukine 6 und 8 (IL6, IL8) sowie der
Granulozytenmarker Myeloperoxidase
(MPO) bestimmt. Nach vorliegendem mikrobiologischem Befund wurden die Ergebnisse den Gruppen „kein HWI“ bzw.
„HWI“ zugeordnet und miteinander verglichen. Die statistische Auswertung erfolgte mit „Statgraf für Windows“, die diagnostische Validität wurde mittels „Bias
8.1-2005“ errechnet.
Ergebnisse: Die IL6-, IL8- und MPOWerte der Patienten mit HWI liegen statistisch signifikant über denen der Gruppe
„kein HWI“ (p < 0,0005). Die ROC-Analyse weist MPO als den Parameter mit der
besten diagnostischen Trennschärfe zwischen beiden Gruppen aus, gefolgt von IL8
und IL6. Für MPO ergibt sich eine diagnostische Sensitivität von 80% und eine
diagnostische Spezifität von 97%, für IL6
in gleicher Reihenfolge 56% und 100%,
für IL8 92% und 79%.
Schlussfolgerungen: Erhöhte Konzentrationen der proinflammatorischen Interleukine IL6 und IL8 sowie des Granulozyten-
markers MPO im Urin zeigen Harnwegsinfektionen bei nierentransplantierten Patienten an. Der sensitivste Parameter ist
IL8, die beste diagnostische Trennschärfe
weist MPO auf. Aufgrund der schnellen
Verfügbarkeit der Befunde ist eine zeitnahe Kontrolle der Therapiewirksamkeit gegeben.
„Immunmonitoring nach Nierentransplantation: Untersuchungen
zur Verbesserung der Rejektionsdiagnostik und zur Abschätzung
des Infektionsrisikos“
scher Rejektionsmarker ist jedoch auch
dieses Protein nicht, da es ebenso bei viralen und bakteriellen extrarenalen Infekten
im Urin nachgewiesen werden konnte.
Schlussfolgerungen: Die Abschätzung eines individuellen Abstoßungsrisikos des
Transplantates bzw. Aussagen zur Langzeit-Transplantatfunktion sind anhand der
hier untersuchten Parameter, insbesondere
von präoperativen CD30-Werten, nicht
möglich. Ein spezifischer Rejektions-Marker ist auch MIG im Urin nicht.
P. Fornara
Ursachen für einen
Funktionsverlust nach
M. Frahnert
Fragestellung: Infektionen und Abstoßungsreaktionen können den Erfolg einer
Nierentransplantation erheblich gefährden.
Im Rahmen der vorliegenden Studie wurde
die Eignung ausgewählter Marker zur Diagnostik immunologischer Komplikationen und zur Abschätzung des individuellen
Rejektionsrisikos evaluiert.
Methoden: Neben dem Interleukin 2-Rezeptor (IL 2R), Interleukin 6 (IL6), Interleukin 8 (IL8) und Interleukin 10 (IL10)
sowie der Myeloperoxidase (MPO) wurden die Proteine Monokine induced by interferon gamma (MIG) im Urin und CD30
im Serum bestimmt. 32 Patienten wurden
in die Studie eingeschlossen. Die Probenentnahmen erfolgten bis zum 3. Monat
nach der Transplantation nach einem festgelegten Zeitschema.
Ergebnisse: Die Parameter Serum-IL 2R,
Serum-IL10, Urin-IL6, Urin-IL8, UrinMPO, Urin-MIG und Serum-CD30 trugen
in unterschiedlicher Weise zur Diagnostik
immunologischer Prozesse nach Transplantation bei. Ein unkomplizierter Verlauf
war durch raschen Abfall anfangs erhöhter
Werte (IL 2R, MIG und CD30) bzw. fehlenden Markeranstieg (IL10, IL6, IL8,
MPO) gekennzeichnet. Bakterielle und virale Infektionen gingen mit einer Erhöhung der Serum-Konzentrationen von IL
2R und CD30 einher. Ein spezifischer
IL10-Anstieg im Serum bei Virusinfekten
deutete sich an. Bei Harnwegsinfektionen
lagen pathologische Konzentrationen von
IL6, IL8 und MPO im Urin vor. Bei extrarenalen Infektionen dagegen blieben IL6,
IL8 und MPO meist unauffällig. Am „sensitivsten“ reagierte in der Gruppe „Rejektionsbehandlung“ MIG im Urin. Ein spezifi-
Knappschaftskrankenhaus, TransplantationsChirurgie, Bochum, Germany
Einleitung: Für das Versagen eines Nierentransplantates existieren zahlreiche Ursachen. Dabei ist die Funktionsdauer eines
Transplantates insbesondere auch von der
Grunderkrankung des Patienten abhängig.
Methoden: Retrospektive Analyse der
nierentransplantierten Patienten anhand
der Transplantationsdatenbank unseres
Zentrums 1993 - 2008.
Betrachtet wurden: Epidemiologische Verteilung und Dauer des Transplantatüberlebens, Rekurrenz der Grunderkrankung,
Ursachen des Transplantatverlustes.
Ergebnisse: Von 1993 bis 2008 wurden
insgesamt 960 Nierentransplantationen
analysiert. Darunter war der Diabetes mellitus (D. m.) mit Abstand die häufigste Ursache der Niereninsuffizienz, die zur
Transplantation führte. Die zweithäufigste
Ursache war die Glomerulonephritis (GN),
inklusive IgA-Nephropathie (Tabelle 1,
nächste Seite). Die Transplantatüberlebenskurven wurden nach Kaplan-Meier
ausgewertet. Eine Rekurrenz der Grunderkrankung konnte, anhand unserer Daten,
v.a. beim D. m. und der GN beobachtet
werden (Tabelle 2, nächste Seite).
Schlussfolgerung: In Übereinstimmung
mit der Literatur stellten Diabetiker mit
43% in unserem Kollektiv die mit Abstand
größte Patientengruppe dar, gefolgt von
Glomerulonephritis-Patienten (inklusive
IgA-Nephritis) mit 30%.
Die chronische Abstoßung und das chronische Transplantatversagen sind mit Abstand die häufigsten Ursachen für einen
Transplantatverlust. Dies unterstreicht die
Notwendigkeit der Entwicklung von neuen
Tabelle 1
Diagnose
Anzahl Funktions- Funktions- Bei Funktionsverlust
verlust
verlust
mittleres Tpl.überleben
in Jahren
Diabetes mellitus Typ 1
und 2
415
79
19,0%
4,0J
Glomerulonephritis
(ohne IgA-Nephritis)
218
34
15,6%
1,7J
IgA-Nephritis
72
16
22,2%
1,8J
Zystennieren
114
18
15,8%
0,5J
Rez. Pyelonephritiden
33
8
24,2%
2,4J
Interstitielle Nephritis
30
5
16,7%
5,7J
Refluxnephropathie
23
4
17,4%
4,0J
Alport-Syndrom
13
2
15,4%
2,0J
Tabelle 2
Ursache Transplantatfunktionsverlust
Anzahl
Chronische Rejektion
71
Chronisches Transplantatversagen
31
Persistierende Nichtfunktion
26
Gefäßpathologien
24
Sepsis
18
Polyomavirusinfektion
9
Rekurrenz der Grunderkrankung
5
Strategien zur Prophylaxe und Therapie
dieser Komplikationen.
A high prevalence of sleep apnoe
in a patient group awaiting renal
transplantation proves the
importance of general screening
and treatment
A. Fritz, L. C. Rump, O. Vonend
Uniklinik Düsseldorf, Nephrologie, Düsseldorf,
Germany
Purpose: With up to 50 % cardiovascular
events are the major cause of death in patients with end stage renal disease (ESRD).
Even more, the risk of major cardiovascular events in the first three months after
successful renal transplantation is three
times higher than for patients on the waiting list. Therefore a consequent detection
and reduction of cardiovascular risk factor
should be a major goal in patients with ESRD in particular for patients on the waiting
list. Sleep apnoa (SA) has a prevalence of
30-80 % in patients with ESRD and increases the risk of cardiovascular events
dramatically.
Methods: In a pilot study 28 patients
awaiting renal transplantation with ESRD
and patients early after renal transplantation were screened for SA.
Results: The prevalence of SA was
markedly higher (75 %) in our group compared to the general population (~ 3 %).
There was no correlation with common
risk factor for SA like BMI, age or sex.
However, patients with coronary heart disease were characterized by a higher apnoe
hypopnoea index (27 ± 6 /h vs.13 ± 7 /h).
The frequency of Periodic Leg Movements
in Sleep (PMLS) was increased in this
studied population (21,3 /h Range 0 - 199).
Conclusion: SA is an important risk factor
and predictor for cardiovascular events. Its
high prevalence in this pilot study that included patients with ESRD on the waiting
list and patients early after renal transplantation demonstrates the necessity for early
detection and treatment of SA. A longitudinal analysis will follow to analyse the
prevalence of SA in all our waiting list patients and to confirm the benefit of screening and treatment on the outcome after renal transplantation.
A novel protocol for early
cidofovir rescue in kidney
allograft polyoma virusassociated nephropathy
M. Guthoff1, A. Königsrainer2,
N. Heyne1
Nephrology and Hypertension, Tübingen, Germany; 2University of Tübingen, Dept. of General, Visceral and Transplantation Surgery, Tübingen, Germany
1
Rationale: Polyoma virus-associated
nephropathy (PVAN) is an emerging disease in renal allograft recipients with a
high rate of allograft loss. Overall reduction in immunosuppression is a cornerstone of PVAN therapy, whereas optimum
drug combination remains a question. Specific therapeutic options include leflunomide and cidofovir, both associated with
variable side effects and outcome in clinical trials. Here we present a novel protocol
for early cidofovir rescue in PVAN with
progressive renal functional deterioration.
Methods: The Tübingen Cidofovir Protocol was developed to effectively deliver
therapeutic drug concentrations at limited
nephrotoxicity. Key elements are (i) an
eGFR-based dose adaptation to allograft
function, (ii) the omission of concomitant
probenecid administration, and (iii) controlled saline hydration assuring calculated
renal transit and tubular cellular uptake of
the antiviral agent.
Results: A case series of patients with
creeping creatinine and biopsy-proven
PVAN is presented. The protocol allowed
early and successful antiviral therapy without adverse nephrotoxicity, irrespective of
renal allograft function. Single-dose cidofovir and reduced maintenance immunosuppression resulted in effective polyoma
virus clearance from plasma within 1 to 3
months and persistent improvement of renal allograft function.
In conclusion, the Tübingen Cidofovir
Protocol allows the safe and efficacious
antiviral therapy of PVAN over a wide
range of renal allograft function. Early cidofovir rescue is an effective means to control viremia in these patients and may prolong allograft survival in PVAN.
Differenzialdiagnostische
Wertigkeit der Myeloperioxidase
und C-reaktives Protein im
Urin im Monitoring nach
A. Hamza1, K. Fischer1, R. Hoda1,
O. Rettkowski2, P. Fornara1
Universitätsklinikum Halle (Saale), Klinik für
Urologie, Halle, Germany; 2Universitätsklinikum Halle (Saale), Klinik für Innere Medizin
II, Halle, Germany
1
Das Enzym Myeloperoxidase (MPO) ist
ein Granulozytenmarker. Erhöhte MPOSpiegel weisen auf die vermehrte Anwesenheit von Granulozyten und damit auf
eine akute Infektion hin. Das C-reaktive
Protein (CRP) ist ein akute-Phase-Protein
im Urin von Nierentransplantierten und
wird unter einer Abstoßungsreaktion ausgeschieden. Differenzialdiagnostisch dienen beide Parameter (MPO und CRP im
Urin) zur Abgrenzung zwischen Harnwegsinfektion und akuter Rejektion nach
Nierentransplantation.
Material und Methoden: Prospektiv wurden 58 transplantierte Patienten mit dem
klinischen V. a. eine Rejektion und/oder
Harnwegsinfektion untersucht. Die Bestimmung des U-CRP erfolgte am Immunnephelometer, die MPO-Bestimmung per
manuellem ELISA regelmäßig und nach
festgelegtem Schema.
Ergebnisse: Die Auswertung unserer Daten zeigte eine hohe Spezifität des MPO im
Urin bei Harnwegsinfektion, Entzündungen im Harntrakt sowie eine hohe Spezifität des CRP im Urin bei nachgewiesenen
Rejektionen.
Schlussfolgerung: Erhöhte MPO-Konzentration im Urin bei nierentransplantierten Patienten ist immer ein Hinweis auf eine vorliegende Entzündung/Infektion im
Harntrakt. In der Kombination mit nachweisbaren U-CRP-Werten zeigten sie diese in allen untersuchten Fällen an. Allerdings kann bei nachweisbarer Rejektion
und erhöhter MPO eine Abstoßungsreaktion, die von einer Entzündung/Infektion im
Harntrakt begleitet ist, nicht ausgeschlossen werden.
Kinetics of adipocytokine plasma
levels during and in the early
phase of renal transplantation:
Relationship to cytokine levels
and clinical course
M. R. Hoda, A. Hamza, K. Fischer,
O. Ibrahim, C. Hesse, J. Schneider,
P. Fornara
Halle, Germany
Objective: Previous reports have indicated a role for adipocytokine leptin as a
stress-related hormone. Major surgical
procedures often cause a stress hormonal
response with subsequent changes in hemodynamics and organ perfusion. We examined perioperative release of leptin, cortisol and cytokines in patients undergoing
kidney transplantation.
Patients and Methods: 32 patients were
enrolled in this prospective study. 12 patients received kidney from living-related
donors retrieved by hand-assisted laparoscopic donor nephrectomy (HALDN;
group I). Cadaveric renal transplantation
has been performed in 20 patients (group
II). Blood samples were collected preoperatively, intraoperatively and up to 7 days
postoperatively. Plasma levels of leptin,
cortisol and inflammatory cytokines were
measured by ELISA.
Results: Leptin serum levels decreased to
a minimum level of 60% of baseline 1
minute after reperfusion in recipients of
cadaveric kidney grafts (p<0.01). Conversely, recipients of living donated grafts
had an increase in leptin serum concentrations 1 minute after reperfusion (205% of
baseline; p<0.001). However, at 24h postoperatively, group I patients had a significant drop in their serum leptin levels
(61.9% of baseline, p<0.01), while group
II patients experienced a peak in their leptin serum levels (309% of baseline,
p<0.001). There was an inverse relationship between plasma levels of leptin and
cortisol as well as inflammatory cytokines
(IL-6, IL-8, IL-10, IL2R, TNF-alpha), suggesting a role for leptin in initiation of systemic stress hormone reaction during and
after kidney transplantation. Further, mean
leptin serum levels were significantly elevated in patients who had an episode of
acute rejection during the first 7 postoperative days.
Conclusions: Kidney transplantation is associated with acute perioperative changes
in plasma levels of neuro-hormonal stress
factor leptin, thereby affecting the activa-
tion of immune system and the clinical
course. However, further investigation is
underway to reveal the prognostic value of
leptin as possible new marker of systemic
inflammatory response during and after
kidney transplantation.
BK-Virus-induzierte
Organfunktionsverschlechterung
nach Nierentransplantation –
Diagnose und Therapie mittels
Umstellung auf Rapamune –
4 Fälle aus der Klinik
M.
M.
M.
U.
Janssen1, J. Mohrbach2, S. Siemer1,
Stöckle1, R. Grobholz3, B. Gärtner4,
Sester5, Y. Michaeli2, D. Fliser2,
Sester2
Universitätskliniken des Saarlandes, Klinik
für Urologie und Kinderurologie, Homburg/
Saar, Germany; 2Universitätskliniken des Saarlandes, Klinik für Innere Medizin IV – Nierenund Hochdruckkrankheiten, Homburg/Saar,
Germany; 3Universitätskliniken des Saarlandes, Institut für Pathologie, Homburg/Saar,
Germany; 4Universitätskliniken des Saarlandes, Institut für Virologie, Homburg/Saar, Germany; 5Universitätskliniken des Saarlandes,
Klinik für Innere Medizin IV, Abteilung für
Transplantations- und Infektionsimmunologie,
Homburg/Saar, Germany
1
Einleitung: Die BK-Virus-vermittelte
Nephropathie nach Nierentransplantation
war mit einer hohen Rate an Transplantatverlust vergesellschaftet. Mittlerweile
konnte diese Rate auch dank verbesserter
Diagnostik deutlich gesenkt werden. Sie
ist jedoch immer noch mit Transplantatverlustraten von 10- 30% assoziiert. Die
Nephropathie scheint im Besonderen Nierentransplantate zu betreffen. Eine Nephropathie wird bei Patienten nach Herzoder Lungentransplantation trotz deutlich
höherer Immunsuppression kaum beschrieben. Patienten nach Knochenmarkstransplantation leiden vermehrt unter BKVirus-assoziierten hämorhagischen Zystitiden, nicht jedoch unter Nephropathien.
Somit tragen vermutlich weitere Faktoren
wie die renalen Reparatur- und Entzündungsmechanismen und renale Ischämien
wesentlich zur Ausbildung einer BK-Virus-Nephropathie bei.
Klinische Fälle: Vorstellung des klinischen Verlaufs und der Diagnostik einer
BK-Virusreplikation bei vier Empfängern
nach Nierentransplantation mit Organfunktionsverschlechterung. Als therapeutische Strategie erfolgte eine Reduktion und
Umstellung der Immunsuppression auf ein
mTOR-Inhibitoren-basiertes Regime. Darunter kam es zu einem Rückgang der BKViruslast und zu einer zum Teil deutlichen
Stabilisierung der Nierenfunktion. Bei einem Patienten erfolgte im Rahmen einer
Prostataresektion eine Rückumstellung auf
einen Calcineurininhibitor, worunter die
Viruslast und die Retentionswerte erneut
anstiegen. Interessanterweise war dies
wiederum mit dem erneuten Beginnen des
mTOR-Inhibitors nach Abschluss der
Wundheilung rasch reversibel.
Schlussfolgerung: Die BK-Virus-Nephropathie stellte trotz verbesserter diagnostischer Marker eine ernste Komplikation
nach Nierentransplantation dar. Die Sensibilisierung auf erste diagnostische Marker
und die Einleitung einer strukturierten
Therapie mit Umstellung der Immunsuppression ist essentiell, um eine Transplantatnephropathie zu vermeiden.
Successful renal transplantation
in a 10 year old boy with factor
H associated atypical hemolytic
uremic syndrome (aHUS) with
eculizumab: Sixth month follow
up
T. Jungraithmayr1, J. Hofer1, W. Mark2,
G. Cortina1, R. Würzner1,3,
K.O. Kliche1,4, A. Rosales1,
L. Zimmerhackl1,5
Medizinische Universität, Pädiatrie, Innsbruck, Austria; 2Universität, Transplant-Chirurgie, Innsbruck, Austria; 3Inst. f. Hygiene u.
Mikrobiologie, MUI, Austria; 4Alexion, München, Germany; 5Universität, Pädiatrie, Innsbruck, Austria
1
Purpose: Patients with aHUS and mutations in factor H have a high risk for recurrence after renal transplantation. Here we
report for the first time a successful treatment with the C5 antibody Eculizumab
after transplantation in a child.
Method: Complement was determined in
serum as C3 and C4 level and by concentration of C5b-9 before and after activation
with Zymosan (Elisa).
Results: A now 10 year old boy with onset
of the disease at age 4 years with a heterozygous mutation of factor H (W1183C)
received a renal transplant. After the initial
episode with hemolytic anemia (Hb 4,5,
LDH 2,800 U/l), low platelets (16,000)
and renal failure he received dialysis and
plasma therapy. Despite continuous week-
le plasma exchange (PE) his renal function
declined with time. In November 2008 he
received a cadaver kidney from a 15 year
old donor with immediate function. Immunosuppression consisted of prednisone,
mycophenolate mofetil and tacrolimus.
Before and after transplantation he received daily PE. In between the sessions
platelets decreased and complement C3 remained low. At day 10 after transplantation
he received Eculizumab 600 mg i.v. in NaCl 0,9% over 2 hours. The infusion was repeated on postoperative day 18. C3 and
thrombocytes normalized and no PE was
performed after infusion. Eculizumab is a
humanized monoclonal antibody against
C5 which inhibits formation of C5b-9 marketed as Soliris for paroxysmal nocturnal
hemoglobinuria. 7 months after transplantation the boy’s renal function is excellent
and no signs of hemolysis or complement
activation as measured by C3 and C5b-9
are present.
Conclusion: Eculizumab normalized activated complement after renal transplantation and a successful transplantation of this
high risk patient could be achieved.
Eculizumab is a promising new drug for
treatment of atypical HUS.
www.hemolytic-uremic-syndrome.org
Hydroxyfasudil treatment in a
rat model of renal ischemiareperfusion injury reduces
pro-inflammatory infiltration and
improves kidney function
D.
B.
H.
E.
Kentrup, S. Reuter, J. Klokkers,
Edemir, R. Schröter, U. Neugebauer,
Pavenstädt, E. Schlatter,
Büssemaker
Universitätsklinik Münster, Medizinische Klinik und Poliklinik D, Münster, Germany
Purpose: One of the main causes of acute
renal failure following (renal) surgery,
transplantation or trauma is renal ischemia-reperfusion injury (I/R). Considering the important role of cytoskeletal reorganization, mainly regulated by Rho GTPases, in the development of I/R we hypothesized that blockade of the Rho effector Rho-associated protein kinase (ROCK)
may improve renal I/R outcome.
Methods: Sprague Dawley rats were unilaterally nephrectomized one week before
inducing I/R by clamping the left renal artery for 45 min. Rats were divided into two
groups: one h before the ischemia proce-
dure rats received either 10 mg/kg hydroxyfasudil (i.p.) or vehicle (isotonic NaCl).
During the reperfusion phase following the
operation rats were housed for 1-4 d in
metabolic cages; blood and urine samples
were taken daily for analysis. Either on
day one or four after surgery, kidneys were
investigated by histology (PAS staining)
and the infiltration pattern was characterized by real time (RT)-PCR.
Results: Rats treated with hydroxyfasudil
showed reduced proteinuria and polyuria,
increased urine osmolarity when compared
with sham treated animals. In addition,
creatinine- and urea-clearances as well as
fractional Na+ and K+-excretion improved
significantly. Moreover infiltration by
CD4+, CD8a+, CD56+, and CD66+ cells
was significantly reduced as determined
by RT-PCR.
Conclusion: ROCK-inhibition significantly improved kidney function in a rat renal
model of acute I/R-injury and is a potential
new therapeutic option in humans.
„High urgent“Nierentransplantation:
eine seltene Indikation
R. Kleinert1, R. Wahba1, S. Teschner2,
V. Burst2, K. Prenzel1, A.H. Hölscher1,
D. Stippel1
Universitätsklinikum Köln, Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie, Köln,
Germany; 2Universitätsklinikum Köln, Klinik
für Nephrologie und Allgemeine Innere Medizin, Köln, Germany
1
Fragestellungen & Methode: In Einzelfällen ist bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz aufgrund von Gefäßkomplikationen (Thrombosen etc.) oder anderen medizinischen Gründen die Dialyse
keine therapeutische Option mehr. Dann
stellt die zügige („high urgent“, HU) Nierentransplantation (NTX) die einzige verbleibende Therapiemöglichkeit dar. Dabei
bedingen die Allokationskriterien der HUNTX in der Regel eine niedrigere Empfänger/Spender-Kompatibilität als bei der regulären Organvergabe. Außerdem zeigen
die betroffenen Patienten aufgrund ihres
Grunderkrankungsmusters in der Regel ein
ausgeprägtes Risikoprofil durch Komorbiditäten. Diese zwei Faktoren erhöhen potentiell die postoperative Morbidität und
Mortalität der Empfänger. In der Literatur
gibt es bisher nur wenige Berichte zu diesem Thema. Daher war es unser Ziel, Pa-
tienten nach HU-NTX am Transplantationszentrum Köln retrospektiv zu evaluieren.
Ergebnisse: Zwischen 1987 und 2009
wurden insgesamt 8 Patienten (Pat.) mit
dem Status HU transplantiert. Die Indikation für eine HU-Meldung war in 7 Pat. die
Unmöglichkeit einer Dialyse aufgrund
multipler Gefäßthrombosen. Drei Patienten hatten zu diesem Zeitpunkt zusätzlich
eine floride hämatogene Bakteriämie. Bei
einer Pat. war aufgrund einer Psychose
keine Dialysebehandlung möglich. Bei den
Empfängern (3 männlich, 5 weiblich, mittleres Alter 56 (+- 12 ) Jahre) betrug die
mittlere Wartezeit nach erfolgter HU-Meldung 5 (+-4) Tage. 5 Pat. erhielten eine
Erst-, 3 Pat. erhielten eine Zweittransplantation. Die immunsuppressive Therapie
wurde nach Induktion mit ATG mittels
Calcineurininhibitor, MMF und Prednison
durchgeführt. Relevante Komorbiditäten
waren: kardiovaskuläre Erkrankungen (7
Pat.), Diabetes mellitus (3 Pat.), Kurzdarmsyndrom (1 Pat.) und Zustand nach
Leukämie (1 Pat.). 1 Patient hatte ein full
house match, 1 Pat. hatte 1 HLA-B mismatch, 6 Pat. hatten 2 HLA-A oder -B mismatches, 5 Patienten hatten 1 HLA-DR
mismatch. Die PRA waren bei 6 Patienten
bei 0%, bei einem Pat. 5% und bei einem
Patienten bei 94%.
4 Patienten haben bis heute eine funktionierende Transplantatniere (Kreatinin i.
Serum 2,1 +- 1,41 mg/dl). 4 Patienten verstarben, ein Patient 71 Tage postoperativ,
die 3 weiteren Patienten nach 1, 2, und 5
Jahren mit jeweils funktionierender Transplantatniere. 3 Patienten zeigten eine therapiebedürftige akute Abstoßung.
Schlussfolgerungen: Die HU-NTX geht
aufgrund der immunologischen Unterschiede mit einem erhöhten Abstoßungsrisiko und aufgrund der Komorbiditäten mit
einer erhöhten Mortalität einher. Die Indikation für einen Einschluss in eine HU
Nierenallokation bedarf daher einer strengen Indikationsstellung und besteht nur bei
Abwesenheit anderer Therapieoptionen.
Beziehungsgestaltung von
Spendern und Empfängern vor
und nach Nierenlebendspende
M. Langenbach1, A. Stippel2, D. Stippel3
St. Marien-Hospital Bonn, Psychosomatische
Medizin und Psychotherapie, Bonn, Germany;
2
Uniklinik, Kinder- und Jugendpsychiatrie und
-psychotherapie, Köln, Germany; 3Uniklinik,
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie, Köln, Germany
1
Fragestellung: Die Lebendnierentransplantation (LNTX) ist mittlerweile in
Deutschland in vielen Zentren etabliert
und mit meist gutem somatischen und psychosozialen Outcome evaluiert. Über die
Änderung der Beziehungsgestaltung zwischen Spender und Empfänger im Langzeitverlauf nach einer LNTX ist aber nur
wenig bekannt. Wir untersuchten daher 14
Spender-Empfänger-Paare vor und 2-5
Jahre nach einer LNTX mit der Fragestellung nach ihrer Beziehungsgestaltung und
deren Einfluss auf die Lebensqualität.
Methodik: 14 Spender-Empfänger-Paare
wurden im Rahmen der psychosomatischen Routinekonsultationen vor der
LNTX untersucht und mit dem Wunsch
nach einem Interview nach der LNTX erneut kontaktiert. Zwei Paare verweigerten
nach der LNTX eine persönliche Befragung vor Ort, gaben aber telefonisch an, es
gehe ihnen gut. Von einem Paar konnte nur
die Empfängerin zu einem Interview bewegt werden. Es wurden halbstrukturierte,
qualitative Interviews durchgeführt und
nach somatischen, psychischen und sozialen Beschwerden und Belastungen, Bewertung der LNTX, Körperbild und einer Einschätzung der Beziehung untereinander
gefragt. Die Interviews wurden audiographiert, vollständig transkribiert und mit der
Methode der qualitativen Inhaltsanalyse
ausgewertet.
Ergebnisse: Vor der LNTX betonten alle
Paare, wie wichtig ihnen eine gute Beziehungsgestaltung untereinander sei. Einige
Paare erhofften einen positiven Einfluss
der LNTX auf die Beziehung. Nach dem
Eingriff wurden körperliches und psychosoziales Befinden von der großen Mehrheit der Spender und Empfänger als gut
bezeichnet. Auch die Qualität der Beziehung untereinander wurde überwiegend
als positiv eingeschätzt. Wiederholt wurde
aber berichtet, dass emotionale Schwierigkeiten in der Beziehung untereinander
(Neid, Eifersucht, Enttäuschung) nach der
LNTX verstärkt worden waren.
Schlussfolgerungen: Die LNTX hat überwiegend nur einen geringen Einfluss auf
die Beziehungsgestaltung von Spender
und Empfänger. In Einzelfällen kann die
Beziehung aber erheblich gestört werden,
insbesondere, wenn vor dem Eingriff hohe
Erwartungen an eine Verbesserung der Beziehung mit der LNTX verknüpft werden.
Die Ergebnisse belegen die Notwendigkeit
einer präzisen psychosomatischen Diagnostik vor der LNTX und eine Begleitung
des Transplantationsprozesses in Einzelfällen.
Resolution of recurrence of
pANCA associated
glomerulonephritis in a renal
allograft by plasmapheresis
M. Nitschke1, G. Block1, U. Helmchen2,
J. Steinhoff1, M. Meier1
UK S-H, Campus Lübeck, Nephrologie, Lübeck, Germany; 2Universität Hamburg, Nierenregister, Hamburg, Germany
1
ANCA associated vasculitides are the most
frequent cause of rapidly progressing
glomerulonephritis often leading to terminal renal failure despite treatment. A lot of
immunosuppressive regimes for induction
and maintenance therapy for non-transplanted patients are established. Pauci-immune vasculitis rarely recur after transplantation under immunosuppression. We
report the case of a 51 year old man with a
relapse of p-ANCA associated vasculitis 2
years after renal transplantation in spite of
good compliance on a triple immunosuppressive therapy treated successfully with
plasmapheresis.
Case: A 51 year-old man presented with 2
weeks of athralgias and a deteriorated general state of health 2 years after having undergone renal transplantation with an excellent allograft function on a standard
triple immunosuppressive therapy with
mycophenolate mofetil (MMF), cyclosporin A (CyA) and prednisolone
(Pred). Baseline serum creatinine was
150µmol/l with no microscopic haematuria or proteinuria. In October 2008 the
serum-creatinin worsened to 271µmol/l.
Dysmorphic red blood cells were found on
urine microscopy and the ANCA-titre increased up to a level of 1:640. The renal
biopsy confirmed the diagnosis of relapse
of pauci-immune necrotizing glomerulonephritis. Therapy was begun with i.v.
pulse steroids and 100 mg of oral cyclophosphamide instead of MMF in addition to cyclosporine. After 4 weeks of
treatment we performed a control renal
transplant biopsy. Unfortunately, the histological examination still demonstrated fibrinoid necrosis and cellular crescent. The
ANCA-titre persisted. According to the
MEPEX-protocol we decided to treat the
patient with plasmapheresis. Thus 6 3-l
volume plasma exchanges with 4.5% human albumin solution were performed.
Further therapy of immunosuppression
consisted of prednisolone 20 mg/day, later
reduced to 5 mg/week, oral cyclophosphamide (100 mg/day) and ciclosporin.
After this treatment serum creatinine settled down at 190µmol/l. At this point, the
ANCA-titre decreased to 1:80 and the subsequent renal transplantat biopsy demonstrated resolution of active lesions. Eight
months later the creatinine clearance is
above 60 ml/min and the patient has returned to a standard triple immunosuppression with CyA, MMF and Pred but a higher dose of MMF as before recurrence of
the disease.
In conclusion plasma exchange facilitated
the renal recovery in an ANCA-associated
systemic vasculitis that presented with renal failure in an allograft.
Compressing stockings
prevent lymphoceles after kidney
transplantation
K. Nowak1, R. Bönninghoff1,
M. Geiger1, S. Post1, P. Schnülle2,
M. Schwarzbach1, M. Schwarzbach1
Universitätsmedizin Mannheim, Medizinische
Fakultät Mannheim, Universität Heidelberg,
Chirurgische Universitätsklinik, Mannheim,
Germany; 2Universitätsmedizin Mannheim,
Medizinische Fakultät Mannheim, Universität
Heidelberg, V. Medizinische Klinik: Nephrologie und Endokrinologie, Mannheim, Germany
1
Background: Lymphoceles are frequently
seen after kidney transplantation and account for considerable morbidity posttransplant. Until now there is no therapeutic strategy available on how to prevent the
formation of lymphoceles after kidney
transplantation. The lower limb provides a
large reservoir for lymphatic tissue. Prophylactic compression therapy limits tissue volume and edema formation and may
therefore decrease postoperative lymph
flow in the iliacal compartment after kidney transplantation.
Method and Results: In a non-randomized prospective study using a historical
control group before 2006 (2004-2008: to-
tal n=126) as comparison from our centre,
we found that lymphoceles are significantly diminished when patients wear class II
compression stockings (n=69) until 4
weeks after transplantation on the ipsilateral lower limb of the operation side compared to patients achieving standard antithrombotic therapy by compression class
I stockings (n=57) for thrombosis prophylaxis until full mobilization (33% vs. 15%,
p<0.05). Furthermore, a significant lower
percentage of patients needed surgical
treatment of the lymphoceles for obstructive complications after class II compression (4% vs. 18%, p<0.01). These findings
were independent of the recipients’ demographics, the duration of the surgical procedure, and the operating surgeon himself.
The trial has been conducted by use of a
standardized clinical pathway.
Conclusion: Therefore, a prospective randomized controlled trial is warranted to ultimately prove the usefulness of class II
compressing stockings as a therapeutic
tool for the reduction of lymphoceles after
kidney transplantation. Proving the efficacy of this approach would not only reduce
posttransplant morbidity but also provide
an easy and cost-effective treatment without side effects.
Prolonged clinical symptoms and
chronic Norovirus excretion with
Norovirus induced gastroenteral
infections in renal transplant
recipients
P. Probst1, A. Voiculescu1, O. Adams2,
L.C. Rump1, G. Schieren1
Universitätsklinik Heinrich-Heine-Universität
Düsseldorf, Nephrologie, Düsseldorf, Germany; 2Universitätsklinik Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Virologie, Düsseldorf, Germany
1
Introduction: Noroviruses (NV) are responsible for most acute viral gastroenteral
infections in humans worldwide, affecting
all age groups. In immunocompetent subjects, infection is self-limiting with symptoms ceasing within 60 h. Data on NV infections in renal transplant recipients are
sparse. We present a systematic review of
27 NV infected renal transplant recipients
with special emphasis on patients characteristics and clinical course and present a
novel approach of inducing virus elimination.
Methods: Renal transplant recipients with
NV infection between 2007-March 2009
as demonstrated by positive stoole sample
RT-PCR were included. Retrospective
analysis included type and duration of
clinical symptoms, immunosuppression at
infection, relapse episodes before and after
MMF reduction.
Results: 27 renal transplant recipients
were included (19 male, 8 female, mean
age 55 yrs). NV infection predominantly
occured within 60 d after kidney transplantation (16/27) with either triple (n=15) or
quadruple (n=9) immunosuppressive regiments
including
FK506,
MMF,
steroids+basiliximab. Symptoms described included diarrhoe (27/27), acute
renal failure (12/25), elevated calcineurininhibitor levels (16/24), vomiting (11/27),
hypokalemia < 3,5 mmol/l (8/27). Mean
duration of diarrhea was 30,3 d (2-164).
Relapse occured in 4 patients. Virus elimination was observed in 6 patients, chronic
virus stoole excretion in 12 patients, a follow-up was missing in 9 patients. In 12 patients clinical symptoms ceased only with
MMF reduction (n=3 ) or pause (n=9), viral elimination was achieved in 3 of them.
No rejection was observed.
Conclusion: NV infections in renal transplant recipients differ substantially from
infected immunocompetent subjects in
severeness and duration of clinical symptoms and a high prevalence of chronic viral excretion, allowing clinical relapse as
well as infection of other subjects. We propose a standardized approach using a 14day period of MMF-free immunosuppression to reduce time of clinical symptoms
and facilitate virus elimination. Furthermore, patients with known viral excretion
should be treated as infective subjects, requiring hygiene procedures during their
hospital stay.
Postoperative bleeding after
AB0-incompatible live donor
F. Renner1, B. Czekalinska1,
B. Kemkes-Matthes2, A. Feustel3,
W. Stertmann4, W. Padberg4, R. Weimer1
Universitätsklinikum Gießen und Marburg
GmbH, Nierentransplantation, Gießen, Germany; 2Universitätsklinikum Gießen und Marburg
GmbH, Hämatologie und Onkologie, Gießen,
Germany; 3Universitätsklinikum Gießen und
Marburg GmbH, Nephrologie, Gießen, Germany; 4Universitätsklinikum Gießen und Marburg
GmbH, Klinik für Allgemein-, Viszeral-, Thorax-, Transplantations- und Kinderchirurgie,
Gießen, Germany
1
Since 2007 we performed 11 AB0i living
kidney transplants at the Gießen transplant
center and thus could enhance living kidney transplantations. To prevent clotting of
erythrocytes, donor kidneys were perfused
with a HTK/heparin solution and heparin
was washed out immediately pretransplant. However, in 4 of the first 5 recipients significant postoperative haemorrhage
occurred with the need for surgical intervention in 3 patients.
To analyze the cause of postoperative diffuse bleeding, we prospectively performed
coagulation studies (partial thromboplastin
time (PTT), thrombin-time, thromboplastin time, fibrinogen, antithrombin III, Ddimers, plasminogen and thrombelastogramm (teg)) sequentially before and
after graft anastomosis.
We found no clotting disturbances due to
blood group specific immunoadsorption.
However, the 4 patients with bleeding
complications showed an elevated PTT
(120±44 s) 2 hours after anastomosis
which was proven to be a heparin effect by
in-vitro application of heparinase. This effect persisted even after an intensified
washing out of heparin pretransplant. Hyperfibrinolysis and disturbances of platelet
aggregation could be ruled out. Because of
these results we lowered the heparin dose
from at least 10000 IU to 5000 IU resulting in normal range PTT at 2 hours. This
low-dose heparin regimen showed no further bleeding complications in the following 6 patients and did not result in impaired graft function (S-Cr at discharge:
1.5±0.2mg/dl versus 1.5±0.1mg/dl).
Our data indicate that postoperative haemorrhage after AB0i kidney transplantation
is associated with the amount of heparin
used for graft perfusion after donor
nephrectomy. The use of antifibrinolytic
agents may be harmful since no hyperfibrinolysis takes place.
Ergebnisse nach simultaner und
sequentieller HerzNierentransplantation:
eine monozentrische Analyse
Evaluierung des “salt-depleted”
Rattenmodells für chronische
Nierentoxizität mittels
Proteo-/Metabonomics
C. Schleicher, L. Kebschull, D. Palmes,
B. Remmert, T. Vogel, N. Senninger,
H. Wolters
V. Schmitz1, J. Klawitter2,
W. Schoening1, J. Klawitter2,
U. Christians2
Universitätsklinikum Münster, Klinik und Poliklinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie,
Münster, Germany
1
Calcineurininhibitor
(CNI)-bedingte
Nephrotoxizität und prärenales Nierenversagen bei Herzinsuffizienz sind die häufigsten Indikationen für eine kombinierte
Herz-Nierentransplantation (HTx/NTx)
Das Nieren-Transplantat-Überleben nach
simultaner bzw. sequentieller HTx/NTx
kann insbesondere durch hypotensive
Blutdruckschwankungen oder hohe CNISpiegel beeinflusst werden. Wir untersuchten das Outcome nach HTx/NTx im Vergleich zu singulärer NTX anhand einer retrospektiven Datenerhebung.
Von 12/99 bis 12/08 wurden an unserem
Zentrum n=837 NTX durchgeführt. Davon
erhielten n=12 Patienten eine kombinierte
HTx/NTx. Die kalte Ischämiezeit betrug
830 Minuten (±450 Minuten), die mittlere
Anastomosenzeit lag bei allen Transplantationen bei 33 Minuten (± 14,9 Minuten).
Das Spenderalter betrug 5-82 Jahre (Mittel: 48 Jahre). Die vorbestehende Immunsuppression basierte bei allen Patienten auf
CNI.
Die Rejektionsrate lag bei 45,5%. 9 (75%)
von 12 Patienten zeigten eine primäre
Funktion, bei 1 wurde eine verzögerte
NTx-Funktion festgestellt, in zwei Fällen
persistierte eine primäre Non-Funktion.
Auffallend zeigt sich bei den Patienten mit
verzögerter Transplantatfunktion ein signifikant niedriger arterieller Blutdruck im
Vergleich zu den Patienten mit guter Initialfunktion (91,5 ± 4,2 mmHg vs. 109,2 ±
14,0 mmHg; p < 0,5). Major Komplikationen wurden bei keinem Patienten festgestellt.
Die simultane HTx/NTx ist sicher durchführbar. Hauptursache für eine verzögerte
Funktionsaufnahme des Nierentransplantats sind hypotensive Blutdruckschwankungen. Insgesamt führt die kombinierte
HTx/NTx jedoch zu einem deutlichen Lebensqualitätsgewinn.
Charité, Campus Virchow, Abtlg. für Allgemein-, Viszeral und Transplantationschirurgie,
Berlin, Germany; 2University of Colorado
Health Sciences Center, Dept. of Anesthesiology, Denver, United States
Einleitung: Obwohl das “salzdepletierte”
Rattenmodell häufig zur Untersuchung
von Nephrotoxizität von Immunsuppressiva benutzt wird, ist dessen genauer molekularer Mechanismus, welcher in einer höheren Sensibilität für Toxizität resultiert,
weitestgehend ungeklärt. Wir haben daher
mittels einer kombinierten Strategie aus
Proteomics und Metabonomics die Effekte
der Salzdepletierung mit und ohne Cyclosporintoxiziät untersucht.
Material und Methoden: 24 Wistar-Ratten wurden 4 Behandlungsgruppen zugeordnet (n=4/Protein-Analyse, n=6/Urin
1
H-NMR-Analyse): Kontrollen (normales
Salz, NS), Cyclosporin 10mg/kg/Tag (NS,
CsA), Kontrollen salzarm (low salt, LS)
und Cyclosporin 10mg/kg/Tag (LS, CsA).
Nach 28 Tagen wurde 24-Stunden-Urin einer 1H-NMR-basierten Metaboliten-Analyse zugeführt und Nierengewebe mittels
2D-Gel-Elektrophorese auf Proteinveränderungen untersucht.
Ergebnisse: Ein Vergleich der unbehandelten NS- und LS-Ratten zeigte 80 Protein-„Spots“ mit signifikanten Veränderungen (mind. 3-fache Dichte). Darunter waren vor allem “Heat-Shock”-Proteine
(HSP70, heat shock protein 8). Die Behandlung der LS-Ratten mit Cyclosporin
führte dann zu Abfällen von Oxoglutaratdehydrogenase, Succinatdehydrogenase
und NADH-Dehydrogenase als Hinweis
einer mitochondrialen Dysfunktion. Entsprechend zeigten sich die Veränderungen
im Urin primär an Metaboliten des Zitratzyklus
(Succinat
(-67%), Zitrat (-70%) und 2-Ketoglutarat
(-49%) im Vergleich zur „normal-salt“
Gruppe).
Diskussion: Sowohl die metabonomische
als auch die proteomische Analyse zeigt,
dass eine salzarme Diät zu Veränderungen
im mitochondrialen Metabolismus führt,
insbesondere kommt es zu einer Inhibierung des Zitratzyklus sowie einem Anstieg
freier Radikale. Grundsätzlich zeigte sich
eine gute Korrelation zwischen Verände-
rungen der Proteinexpression und bestimmten Urinmetabolitenmustern. Durch
die zusätzliche Behandlung mit Cyclosporin kommt es ebenfalls zu signifikanten
Effekten in der Proteinexpression und den
Metabolitenmustern im Urin.
Schlussfolgerungen: Die Studie zeigt, dass
Daten für Immunsuppressivatoxizität, die
mit dem „salzdepletierten“ Rattenmodell
gewonnen werden, nur eingeschränkt zu
beurteilen sind, da sich bereits allein durch
die salzarme Diät signifikante Veränderungen regulatorischer Proteine und Metabolismus zeigen.
Monozentrische Analyse
chirurgischer und urologischer
Komplikationen nach
T. Steiner1, U. Ott2, G. Wolf2,
H. Wunderlich1
Universitätsklinikum Jena, Klinik und Poliklinik für Urologie, Jena, Germany, 2Universitätsklinikum Jena, Nephrologie, Jena, Germany
1
Fragestellung: Die Nierentransplantation
stellt heute einen standardisierten Eingriff
mit relativ geringem Komplikationsspektrum dar. Aspekte der Qualitätssicherung
werden immer bedeutungsvoller.
Methoden: Monozentrische retrospektive
Analyse der chirurgischen und urologischen Komplikationen im postoperativen
Verlauf nach 700 konsekutiven Nierentransplantationen sowie anhand der zentrumsspezifischen Auswertung der Bundesgeschäftsstelle
Qualitätssicherung
(BQS).
Ergebnisse: Erfasst wurden die Daten aller im Zeitraum von 12/1990 bis 06/2005
an unserem Zentrum transplantierten Patienten sowie die BQS-Auswertungen
2006/2007. Die 700 ausgewerteten Transplantationen erfolgten in typischer Weise
heterotop in die Fossa iliaca, die Ureteranastomose wurde extravesikal nach LichGregoir angelegt. 639 (91%) der Patienten
wurden Leichennieren transplantiert, 61
(9%) Patienten erhielten ein Lebendspendeorgan. 238 Patienten (34%) waren weiblichen, 462 Patienten (66%) männlichen
Geschlechts. Zum Auswertungszeitpunkt
betrug das minimale Follow-up 24 Monate. Folgende Komplikationen wurden erfasst: Nierenarterienstenose bzw. -thrombose 15 (2.1%), Nierenvenenthrombose 7
(1.0%), Nachblutung 28 (4.0%), Urinom
bzw. Ureternekrose 2 (0.3%), Ureterstenose 33 (4.7%), klinisch relevante (therapiepflichtige) Lymphozele 57 (8.1%), tiefe
Wundheilungsstörung 5 (0.7%). Das Komplikationsspektrum lag somit im international publizierten Rahmen. Durch die
BQS wurde im frühen postoperativen Verlauf 2006/2007 zentrumsspezifisch eine
Komplikationsrate von 15.9% bzw. 14.1%
erfasst, die im Bundesdurchschnitt bei
23.1% bzw. 20.0% lag.
Schlussfolgerungen: Ureterkomplikationen stellen im längerfristigen Verlauf neben Lymphozelenbildungen die häufigsten
Komplikationen nach Nierentransplantation dar, während Komplikationen am Gefäßsystem eine extreme Seltenheit repräsentieren. Strukturierte Maßnahmen der
Qualitätssicherung können die früh postoperative Komplikationsrate weiter senken.
Fy(a) Blutgruppen-Antigen als
Ursache wiederholter Nierentransplantatabstoßung mit
Transplantatverlust
D. Stippel1, K. Prenzel1, S. Teschner2,
A. Doescher3, U. Bauerfeind3,
T. Benzing2
Uniklinik Köln, Allgemein-, Viszeral- und
Tumorchirurgie, Köln, Germany, 2Uniklinik
Köln, Medizinische Klinik IV, Köln, Germany,
3
Städtische Kliniken Merheim, Institut für
Transfusionsmedizin, Köln, Germany
1
Fallbericht: Vorgestellt wird ein 48-jähriger Mann, der seit 1997 dialysepflichtig
ist. An wesentlichen Vorerkrankungen sind
ein Myokardinfarkt 4/02 mit anschließender koronarer Bypasschirurgie und ein tertiärer Hyperparathyreodismus mit subtotaler Parathyroidektomie 2/08 zu nennen. In
einem auswärtigen Transplantationszentrum erfolgten zwei vergebliche Transplantationen. 11/00 wurde bei einer PRA
von 0% und negativem Crossmatch eine
Transplantation mit einer Tripleimmunsuppression durchgeführt, die unter dem
klinischen Bild einer hyperakuten Abstoßung zum Transplantatverlust in der gleichen Operationssitzung führte. 4/02 erhielt
der Patient ein zweites Organangebot. Die
PRA war weiterhin 0%., das Crossmatch
wieder negativ. Die Transplantation wurde
unter einer Quadrupelimmunsuppression
mit einer Thymoglobulineinleitung durchgeführt. Postoperativ kam es zu einer temporären Funktionsaufnahme des Transplantates gefolgt von therapeutisch nicht
beherrschbaren Abstoßungsreaktionen. Im
Rahmen der Abstoßungskrisen trat der bereits erwähnte Myokardinfarkt auf. Die
Niere wurde nach 4 Monaten explantiert.
Der Patient wechselte das Zentrum, bei der
Aufnahme auf die Warteliste konnten keine Risikofaktoren für die fehlgeschlagenen
Transplantationen eruiert werden. Die
PRA betrug weiterhin 0%. Ein erstes Angebot erhielt der Patient 5/08: MM 1-1-1,
Crossmatch negativ, CMV-D+. Bei der
routinenmäßigen Kreuzung von Blutkonserven fielen irreguläre Antikörper auf.
Auf Grund der spezifischen Anamnese des
Patienten wurde eine Spezifizierung dieser
Antikörper vorgenommen. Das Ergebnis
waren so genannte Duffy Antikörper (Anti-Fy(a)). Diese stellen ein Untersystem im
Rhesus-System dar und haben nur eine geringe Antigenität. Eine medline Recherche
ergab keine Literaturstellen mit Bezug zur
Transplantation, aber Arbeiten, die eindeutig nachwiesen, dass dieses Antigen auf
Gefäßendothelien und Tubuli in der Niere
exprimiert wird, im Gegensatz zu sonstigen Antigenen aus dem Rhesus-System.
Circa 30% der Bevölkerung sind Fy(a)-negativ und können potentiell AK entwickeln. Da dieses Antigen nicht routinemäßig bei der Blutgruppenbestimmung oder
der Typisierung bestimmt wird, erfolgt die
Organallokation bezüglich dieses Antigens
zufällig. Mit Eurotransplant wurde vereinbart, dass für den Patienten eine Bestimmung des Fy(a)-Typs erfolgt und nur negative Organe angeboten werden. Im Juni
2008 wurde ein entsprechendes Organ angeboten. Die Transplantation mit einer Tripleimmunsuppression (Tac, MMF, Ste)
verlief unkompliziert. 03/09 besteht eine
stabile Transplantatfunktion (Serumkreatinin 1,3mg/dl) ohne eine einzige Abstoßungsepisode.
Der geschilderte Fall zeigt, dass Antigene
aus Systemen (hier Rhesus-Bluttgruppensystem), die normalerweise nicht für die
Allokation berücksichtigt werden, in Einzelfällen den Erfolg entscheidend beeinflussen können und bei der Analyse nach
fehlgeschlagenen Transplantationen als
Ursache Berücksichtigung finden müssen.
Long term kidney function after
preemptive kidney
transplantation in polycystic liver
and kidney disease
H.-M. Tautenhahn, A. Thelen,
D. Uhlmann, C. Benckert, M. Bartels,
S. Jonas
Universitätsklinikum Leipzig AöR, Klinik für
Visceral-, Transplantations-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Leipzig, Germany
Introduction: The aim of this retrospective analysis was to evaluate the changes in
kidney function after preemptive kidney
transplantation in patients with polycystic
liver and kidney disease (PLKD) and to
find out whether preemptive kidney transplantation in form of a combined liver-kidney transplantation is justified.
Methods: From 1998 to 2009 five patients
with severe anatomic changes in both kidneys due to multiple cysts but only calm
decrease of the clearance function received
combined liver-kidney transplantation.
During evaluation of the patient for transplantation, a Technetium-99m mercaptoacetyltriglycine (Tc99m MAG3) scintigraphy was used to separate the function of
each native kidney. The examination was
repeated six months after transplantation,
but now divided for all three kidneys.
Results: Before transplantation creatinine
levels ranged from 77 to 115 µmol/l and
the Tc99m MAG3 clearance ranged from
141 to 163 ml/min/1.73sqm (74 ± 8% of
minimum-for-age values). Six months
after transplantation the minimum-for-age
clearance decreased by 12,5 ± 11.5% in
four patients, and increased by 26% in one
patient. More than 3 years after transplantation the creatinine values were not significantly different from those before
transplantation. The transplanted and the
native kidneys assumed each about one
third of total tracer clearance, only in one
patient the transplanted kidney assumed
92% of the clearance function.
Conclusion: The results show that native
kidneys are not functionally excluded after
a kidney transplantation and they also
show a division of the clearance between
the native and the transplanted kidney. A
preemptive kidney transplantation in
PLKD patients does not improve the overall kidney function and should be well
evaluated and only decided in exceptional
cases.
Erfolgreiche Nierenlebendspende
nach Desensibilisierung bei
initial positivem Crossmatch
durch präformierte donorspezifische Antikörper
S. Teschner1, D. Stippel2,
U. Bauerfeind3, T. Benzing1
Uniklinik Köln, Innere Medizin IV - Nephrologie und Allgemeine Innere Medizin, Köln, Germany; 2Uniklinik Köln, Klinik und Poliklinik
für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie,
Köln, Germany; 3Kliniken der Stadt Köln
gGmbH, Institut für Transfusionsmedizin,
Köln, Germany
1
Hintergrund: Ein Patient mit initial negativem CDC-Crossmatch im Rahmen der
Vorbereitung zur Nierenlebendspende
durch den Vater erhielt kurz vor der Transplantation mehrere Erythrozytentransfusionen, die donor-spezifische Antikörper
(DSA) und einen positiven präoperativen
Crossmatch induzierten. Wir berichten von
der erfolgreichen Desensibilisierung des
Empfängers mit anschließender Nierenlebendspende.
Methoden: Ein 44-jähriger Patient (Hämodialyse, Schrumpfnieren unklarer Genese, PRA 2%, CMV neg.) erhielt die blutgruppenkompatible Nierenspende seines
Vaters (66 Jahre, CMV pos., HLA-Mismatch 1-1-1, MDRD-GFR 94 ml/min/m2).
Bei präoperativem positivem T-ZellCrossmatch wurde ein relevanter Antikörper-Titer gegen das paternale Antigen
HLA-A24 mittels Luminex-Assay und
ELISA nachgewiesen, quantifiziert und
während der 60-tägigen Desensibilisierung
überwacht. Nach einmaliger präoperativer
Immunadsorption (Tryptophanadsorber),
zweimaliger Rituximabgabe (1g absolut)
und einmaliger IVIG-Infusion (2g/kg KG)
innerhalb 30 Tagen wurde nach insgesamt
60 Tagen bei weiterhin negativem T-ZellCrossmatch transplantiert. Perioperativ
wurden vier planmäßige Immunadsorptionen durchgeführt (d-1, d1, 3, 5). Die Immunsuppression bestand aus ATG-Induktion, Tacrolimus, MMF und Prednison, die
Infektionsprophylaxe aus Cotrimoxazol
und Valganciclovir.
Ergebnisse: Der initiale DSA-Titer wurde
im ELISA mit 1:16 und Luminex mit einer
mittleren Fluoreszenzintensität (MFI) von
4041 quantifiziert und fiel durch die Desensibilisierung ab (Luminex MFI 1746,
ELISA 1:8).
Das präoperative T-Zell-Crossmatch war
negativ, das B-Zell-Crossmatch wurde
nach Rituximab positiv. Das Organ hatte
eine primäre Funktionsaufnahme (KIZ
2:58h, WIZ 0:01/0:33h). Eine Transplantatbiopsie bei Kreatininanstieg ergab die
Diagnose einer ATN mit negativer C4dFärbung ohne zelluläre oder antikörpervermittelte Rejektionszeichen. Die Transplantatfunktion ist aktuell stabil (Kreatinin
1,59 mg/dl, MDRD-GFR 53 ml/min/m2
244 Tage nach Transplantation, bestes
Kreatinin d6 post-OP 1,09 mg/dl, MDRDGFR 78 ml/min/m2). Der DSA-Titer blieb
unter der Luminex-Nachweisgrenze und es
waren keine weiteren Immunadsorptionen
nach d5 erforderlich. Im Verlauf traten keine infektiologischen Komplikationen oder
Abstoßungen auf.
Schlussfolgerung: Bei präformierten
DSA kann durch Immunadsorption, Rituximab und IVIG ein negativer Crossmatch
erreicht werden und erfolgreich transplantiert werden. Die Überwachung der Antikörpertiter mittels flowcytometrischer Verfahren eignet sich zur Durchführung eines
Desensibilisierungsprotokolls.
Ergebnisse nach HU-Nierentransplantation
S. Thorban, E. Matevossian, M. Stangl,
H. Norbert
TU München, Chirurgie, München, Germany
Obwohl seit über 30 Jahren die Möglichkeit einer Nierenallokation zur Nierentransplantation unter einer sehr dringlichen
Indikation (HU) besteht, gibt es nur wenige Ergebnisse hinsichtlich Patienten- und
Transplantatüberleben im Vergleich zu anderen Patienten, die mit normaler Dringlichkeit nierentransplantiert wurden.
In unsere Studie wurden alle 25 zwischen
1996 und 2009 HU-nierentransplantierten
Patienten bezüglich patientenspezifischer
Daten, Transplantatfunktion und Transplantatüberleben mit im gleichen Zeitraum
transplantierten Patienten von der Warteliste verglichen. Die Daten wurden prospektiv erfasst und retrospektiv ausgewertet.
Innerhalb eines mittleren Untersuchungszeitraums von 69.8 Monaten betrug das
mittlere Patientenüberleben 57.4 Monate
und das mittlere Transplantatüberleben der
HU- transplantierten Patienten 54.7 Monate. Die 1-, 2-, und 3- Jahresüberlebensraten
lagen bei den HU-transplantierten Patienten mit signifikant höherer Morbidität bei
86.5%, 85.7% und 80.9% verglichen mit
95%, 92% und 90% bei den nicht HUtransplantierten Patienten. Ähnliche Er-
gebnisse wurden für das Transplantatüberleben erzielt.
Nach unseren Erfahrungen ist die Nierentransplantation bei HU-Indikation lebensrettend und von den Ergebnissen her mit
der Nierentransplantation bei normaler
Dringlichkeit vergleichbar.
Einfluss der Dialysemodalität
auf Transplantatfunktion und
Patientenüberleben
S. Ziefle, T. Rath, J. Schanz
Westpfalz-Klinikum, Abteilung für Nephrologie
und Transplantationsmedizin, Kaiserslautern,
Germany
Fragestellung: Peritonealdialysepatienten
stellen in Deutschland eine Minderheit unter den Dialysepatienten dar. Für die Nierentransplantation besteht die Erwartung,
dass PD-Patienten jünger sind und weniger
Komorbiditäten aufweisen als HD-Patienten. Mögliche Unterschiede im Verlauf
nach Transplantation werden auf die oft
noch vorhandene renale Restfunktion und
ein besser erhaltenes Immunsystem zurückgeführt. Es stellt sich daher die Frage,
inwieweit sich diese Erwartungen in der
klinischen Situation bestätigen.
Methodik: Wir führten eine Fallkontrollstudie von 50 konsekutiven seit 1999
transplantierten PD-Patienten durch. Als
Kontrollen diente eine Gruppe von 50 HDPatienten, dabei wurde jeweils der nächste
nach einem PD-Patienten transplantierte
HD-Patient als Kontrolle ausgewählt. Zur
statistischen Analyse wurden der KruskalWallis-Test und der Chi-Quadrat-Test
durchgeführt. Eine Irrtumswahrscheinlichkeit von p<0,05 galt als signifikant.
Ergebnisse: In der PD-Gruppe waren 28
Männer und 22 Frauen im Alter von 48,7
+/-11,5 Jahren (HD: 31 m, 19 w, 49,8 +/13). Die Patienten unterschieden sich nicht
hinsichtlich der Zeit an der Dialyse, den
Begleiterkrankungen, der CMV-Konstellation, dem HLA-Mismatch, dem Anteil an
Lebendspendern, der Basisimmunsuppression und Alter und Geschlecht des Spenders. Insgesamt verstarben 11 Patienten (3
PD, 8 HD, p=n.s.) und bei 18 Patienten
kam es zu einem Transplantatversagen (5
PD, 13 HD, p<0,05). Das mittlere Serumkreatinin nach 1, 2 und 5 Jahren unterschied sich nicht zwischen den Gruppen.
Eine verzögerte Transplantatfunktion trat
bei 14 Patienten auf (4 PD, 10 HD,
p<0,05).
Schlussfolgerung: Bei gleicher Ausgangssituation kommt es bei Patienten an der Peritonealdialyse im Vergleich zu HD-Patienten seltener zu einer verzögerten
Transplantatfunktion und das Risiko des
Transplantatversagens ist geringer.
K. Rockenbauch, O. Decker, Y. Stöbel-Richter (Hrsg.)
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Leber
Die Höhe des lab-MELD Scores
ist abhängig vom verwendeten
Laborverfahren
M. Al-Saeedi, T. Yassein, A. Nickkholgh,
M. Zorn, U. Hinz, J. Schmidt,
M. W. Büchler, T. Ganten, P. Schemmer
Uniklinikum Heidelberg, Klinik für Allgemein-,
Viszeral- und Transplantationschirurgie, Heidelberg, Germany
Einleitung: Im Dezember 2006 wurde in
Deutschland und anderen Eurotransplant
(ET)-Ländern das „model for end stage
liver disease (MELD)-basierte Allokationssystem eingeführt. Dadurch wird eine
Priorisierung auf der Warteliste durch objektive Laborparameter geregelt. Da in Laboren unterschiedliche Messmethoden zur
Blutanalyse verwendet werden, wurde diese Untersuchung initiiert, um eine mögliche Variabilität des lab-MELD Scores in
Abhängigkeit vom beauftragten Labor aufzuzeigen.
Methoden: Blut von 10 Patienten mit Lebererkrankungen wurde zur Bestimmung
des lab-MELD Sores in 6 unterschiedliche
Labore innerhalb von Deutschland verschickt. Anschließend wurden die nach
www.unos.org/resources kalkulierten Werte des lab-MELD Scores im Hinblick auf
Übereinstimmung paarweise mittels
Bland-Altman-Analyse verglichen.
Ergebnisse: Der direkte paarweise Vergleich der Ergebnisse zwischen den Laboren zeigte signifikante Unterschiede
(p<0.05): Die maximal errechnete Differenz zwischen zwei Laboren betrug 5 labMELD Score-Punkte. Weitere 2 von 10
Proben zeigten eine Differenz von 3 Punkten. Bei 4 Proben lag die maximale Differenz bei 2 Punkten. Durchschnittlich lag
die maximale Differenz pro Probe bei 2.2
Punkten. Die Bland-Altman-Analyse ergab, dass in 11 von 15 paarweisen Vergleichen die 95%-Grenzen für eine Übereinstimmung erreicht bzw. überschritten wurden.
Schlussfolgerung: Die Ergebnisse zeigten
statistisch und klinisch relevante Unterschiede bei den lab-MELD Scores zwischen den Laboren. Zur einheitlichen Berechnung des lab-MELD Scores sollten
daher ausschließlich die gleichen Messverfahren Verwendung finden.
Bedeutung des arteriellen und
portalen Blutflusses für das
Organüberleben nach
M. Angele1, F. Bäuerlein2, S. Mayr1,
S. Pratschke1, R. Zachoval2, C. Bruns1,
C. Graeb1, K.-W. Jauch1, F. Löhe1
Chirurgische Klinik und Poliklinik Großhadern, LMU, München, Germany
2
LMU, Medizinische Klinik II Großhadern,
München, Germany
1
Einleitung: In einer Reihe von experimentellen Studien konnte die Bedeutung
einer adäquaten Leberperfusion für die Organfunktion nach Lebertransplantation
nachgewiesen werden. Entsprechende Untersuchungen bei Patienten nach Lebertransplantation sind nicht verfügbar. Ziel
dieser Studie war es, den Einfluss der arteriellen und portalen Organdurchblutung
auf die Organfunktion und das Organüberleben nach Transplantation zu untersuchen.
Methoden: Mittels Ultraschalldoppler
Messung wurde der arterielle und portalvenöse Blutfluss bei 290 Lebertransplantationen im Zeitraum von 1997 bis 2007 am
Klinikum Großhadern intraoperativ gemessen. Die Festlegung der Grenzwerte
für die Gruppeneinteilung des Blutflusses
(arteriell: < 100 ml/min: N=47, 100 ml bis
300 ml/min: N=193, >300ml: N=50) wurden anhand der doppelten Standardabweichung vom Median festgelegt. Weiterhin
wurde die Leberfunktion (Quick, GOT,
GPT, Bili) am 1., 2. und 7. postoperativen
Tag und das Auftreten einer primären
Nicht-Funktion erhoben. Im Langzeitverlauf wurden Gallengangskomplikationen
und das Organüberleben bestimmt (Mittlerer Nachbeobachtungszeitraum: 43 Monate). Als potentielle Risikofaktoren für eine
schlechtere Organfunktion wurden ein
Spenderalter > 55 Jahre und eine Verfettung > 40 % berücksichtigt.
Ergebnisse: Der portal-venöse Blutfluss
hatte keinen Einfluss auf die postoperative
Organfunktion und das Organüberleben.
Auch der arterielle Blutfluss führte zu keinen signifikanten Unterschieden bei Serum GOT, GPT, Bili und Quick. Hingegen
fand sich für Organe mit einem arteriellen
Blutfluss < 100 ml/min ein signifikant
schlechteres Organüberleben (p=0,0027)
mit einem signifikant höheren Anteil einer
primären Nicht-Funktion (7/47, 4/193,
1/50). Ungeachtet dessen konnte kein Unterschied zwischen den Gruppen in Bezug
auf biliäre und vaskuläre Komplikationen
nachgewiesen werden. Die Risikofaktoren
Verfettung und Spenderalter waren gleich
verteilt (p>0,05).
Schlussfolgerung: Ein reduzierter arterieller Blutfluss ist ein Prädiktor für die
Identifikation primärer Nicht-Funktionsorgane und eines schlechten Organüberlebens. Der intraoperativ gemessene arterielle Blutfluss könnte zur Identifizierung von
Risikoorganen herangezogen werden. Ob
pharmakologische Maßnahmen zur Verbesserung der Organdurchblutung bei diesen Organen zu einem verlängerten Überleben führen, bleibt in zukünftigen Studien
zu klären.
AB0-inkompatible
Lebertransplantation durch
Lebendspende – erste Ergebnisse
an einem Zentrum
E. Bärthel1, S. Rummler2, A. Bauschke1,
F. Rauchfuß1, M. Heise1, R. Voigt1,
D. Barz2, U. Settmacher1
Universitätsklinikum Jena, Allg.-,Viszeralund Gefäßchirurgie, Jena, Germany; 2Universitätsklinikum Jena, Institut für Transfusionsmedizin, Jena, Germany
Ergebnisse: Bei beiden Patienten gelang
die effektive präoperative Eliminierung
der Isoagglutinintiter durch PEX und IA.
Die LDLT konnte jeweils bei einem Titer
von 1:4 durchgeführt werden. Im Fall 1
zeigte sich 9 Tage nach Transplantation eine Pfortaderteilthrombose mit gleichzeitig
ansteigendem Isoagglutinintiter (1:128) als
Ausdruck einer humoralen Rejektion. Dieser konnte durch insgesamt 13 weitere IA
effektiv gesenkt werden.
Bei beiden Patienten zeigte sich zu jeder
Zeit eine stabile Transplantatfunktion. Im
aktuellen Follow-up von 14 bzw. 8 Monaten sind die Isoagglutinintiter stabil niedrig
titrig (1:4). Beide Patienten können derzeit
mit einer immunsuppressiven Monotherapie (Sirolimus vs. Tacrolimus) mit einem
moderaten Zielspiegel von 5-8µg/L gefahren werden.
Schlussfolgerung: Die AB0-inkompatible
Lebertransplantation durch Lebendspende
ist durch die Kombination von präoperativer Immunadsorption und intensivierter
Immunsuppression durchführbar und zeigt
zur kompatiblen LT ein vergleichbares
Graft- und Patientenoutcome. Im Langzeitverlauf ist eine Minimierung der Immunsuppression möglich.
1
Hintergrund: Die Lebertransplantation
durch Lebendspende bei AB0-Inkompatibilität (AB0-I-LDLT) beim Erwachsenen
wird aufgrund des hohen Risikos der
schweren humoralen Rejektion mit konsekutivem Graftverlust kontrovers diskutiert.
Wir berichten über die erfolgreiche LDLT
bei AB0-Inkompatibilität bei 2 Patienten.
Patienten und Methoden: Es handelte
sich bei einem Patienten um ein hepatozelluläres Karzinom in Leberfibrose, im anderen Fall um eine fortgeschrittene toxische Leberzirrhose Child C. In beiden Fällen bestand AB0-Inkompatiblität (Fall 1:
Spender A2, Empfänger B; Isoagglutinintiter 1:32; Fall 2: Spender A1, Empfänger
0, Isoagglutinintiter 1:256). Beide Empfänger wurden präoperativ mit Plasmaapharese (PEX) bzw. Immunadsorption
(IA) behandelt. Beide Patienten erhielten
eine Tacrolimus-basierte Quadruple-Induktion-Immunsuppression, mit der bereits präoperativ begonnen wurde. Auf die
Splenektomie wurde jeweils verzichtet.
Reaktivierung embryonaler,
genetischer Signaturen der
Leberentwicklung im HCC
D. Becker, M. Krupp, F. Staib,
T. Maass, P.R. Galle, A. Teufel
Johannes-Gutenberg-Universität, I. Medizinische Klinik, Mainz, Germany
Für eine Reihe von Genen wurde eine essentielle Bedeutung sowohl im Rahmen
der embryonalen Entwicklung als auch bei
der Tumorentstehung einzelner Gewebe
beschrieben. Da sowohl für die embryonale Entwicklung als auch für die Tumorentstehung biologische Mechanismen wie
Zellwachstum, Zell(de)differenzierung,
oder auch Interaktion mit externen Wachstumsfaktoren zentrale Mechanismen sind,
könnte aus einer detaillierten Analyse dieser Parallelen ein tieferes Verständnis auch
der molekularen Mechanismen der Tumorentstehung resultieren.
Wir haben daher verfügbare murine Microarraydaten und humane HCC Microarraydaten genomweit auf übergeordnete genetische Signalwege oder Cluster untersucht, die mit beiden biologischen Prozessen vergesellschaftet sind.
Im Abgleich dieser genomweiten Expressionsdaten fanden sich eine Reihe von Signalwegen oder Clustern, die mit einer Informationsverarbeitung externer Stimulationen verknüpft sind, z.B. durch Wachstumsfaktoren. Darunter fanden sich die
MAPK- and Wnt-Signalwege in allen untersuchten embryonalen Entwicklungsstadien angereichert, ebenso wie im HCC. Im
Weiteren fanden sich unter den Clustern,
die mit bestimmten zellulären Prozessen
vergesellschaftet sind, insbesondere genetische Signaturen, die für Zell-Zell-Kontakte bedeutsam sind in allen Stadien der
Embryonalentwicklung, aber auch dem
HCC angereichert, so z.B. die genetische
Signatur „focal adheasion“. Die meisten
metabolischen Signaturen fanden sich hingegen vor allem während der frühen Embryonalentwicklung angereichert (E10.5).
Schließlich haben wir genetische Cluster
untersucht, die häufig in verschiedenen
Tumorentitäten angereichert sind. Als
Trend fand sich eine Abnahme der Anreicherung dieser Signaturen mit zunehmender Entwicklung und Differenzierung des
Embryos.
Zusammenfassend können wir mittels genomweiter Expressionsanalyse zeigen,
dass zwischen den Gensignaturen von Tumoren und der embryonalen Entwicklung
der jeweiligen Gewebe erhebliche Parallelen in übergeordneten genetischen Signaturen bestehen.
2), bei Linksherzversagen bei arteriellem
Hypertonus und abdominellem Kompartment-Syndrom (je n = 1) auf.
Die kardiologischen Diagnosen lauteten:
Supravalvuläre Aortenstenose (n = 2), periphere Pulmonalstenosen (n = 2), pulmonale Hypertension (n = 2), partieller AVKanal (n = 1) und Linksherzversagen (n =
2). Ohne Korrektur des Herzfehlers wurden die Kinder lebertransplantiert, die keinen erhöhten zentralen Venendruck hatten
(n = 3). Bei pulmonaler Hypertension wurde jeweils ein Rechtsherzkatheter vorgenommen, der erhöhte Druckverhältnisse
bis hin zum Systemdruck ergab. Bei Kindern mit sub- oder supravalvulärer Aortenstenose wurde vor der Transplantation
eine Korrektur-Operation (n = 2) vorgenommen, bei dem 3. Kind musste nach der
Transplantation wegen einer Perfusionsstörung des Transplantates eine Korrekturoperation am 60. p.o. Tag durchgeführt
werden. Ein Kind ist noch auf der Warteliste.
Die Transplantation bei den 6 Kindern war
erfolgreich, alle Kinder konnten nach Hause entlassen werden.
Eine Korrektur-Operation des Herzens ist
dann vor einer Lebertransplantation erforderlich, wenn eine reduzierte Perfusion der
Peripherie zu erwarten ist, oder wenn
durch die Korrektur ein erhöhter zentraler
Venendruck resultiert (z.B. Fontan-Zirkulation). Bei porto-pulmonalem Syndrom
kann eine Transplantation erfolgreich
durchgeführt werden, solange kein erhöhter zentraler Venendruck vorliegt.
Lebertransplantation bei Kindern
mit dekompensiertem Vitium
Cordis
M. Burdelski1, S. Schulz-Jürgensen1,
M. Kohl1, G. Fischer1, P. Dütschke1,2,
D. Bröring3, M. Krause1
UK-SH Kinderklinik, Allg. Pädiatrie, Kiel,
Germany; 2Klinik für Anesthesiologie, Kiel,
Germany; 3UK-SH, Allg. Chirurgie, Kiel, Germany
1
Die Kombination von dekompensierter
Leberzirrhose und strukturellem oder
funktionellen Herzfehler stellt eine besondere Herausforderung dar. Die koordinierte interdisziplinäre Zusammenarbeit ist bei
diesen Patienten Voraussetzung für eine erfolgreiche Transplantation der Leber.
In der Zeit von November 2006 bis Juni
2009 wurden 43 Kinder zur Lebertransplantation in unserem Zentrum vorgestellt.
Von diesen Patienten wiesen 7 eine kardiale Dekompensation bei Alagille-Syndrom
(n = 3), bei strukturellem Herzfehler (n =
Ergebnisse der CitratAntikoagulation mit dem neuen
Citratmodul der Prometheus
zur Leberersatztherapie
S. Dietrich1, H. Schöcklmann1,
F. Braun2, L. Renders1
UKSK, Campus Kiel, Klinik für Innere Medizin IV – Nieren- und Hochdruckkrankheiten,
Kiel, Germany; 2UKSH, Campus Kiel, Klinik
für Allgemeine Chirurgie und Thoraxchirurgie,
Germany
1
Fragestellung: Die Antikoagulation unter
einer Leberersatztherapie mit Prometheus
stellt bauartbedingt hohe Anforderungen
seitens der benötigten Citrat- und Calziumsubstitution. Dargestellt werden die Ergebnisse eines von der Firma Fresenius
verbesserten Citratmoduls mit jetzt wählbarer Citratdosierung hinsichtlich der Ef-
fektivität und aufgetretener Komplikationen.
Methoden: 8 Patienten, davon 5 intensivpflichtig, wurden von 11/2008 bis 4/2009
60-mal über eine Dauer von 3-7 h mit einer modifizierten Fresenius 4008 (Prometheus)-Maschine (Filter F60SU, kalziumfreies Dialysat 219/0 (Fresenius), effektiver Blutfluss 150-285ml/Min) therapiert.
Eingesetzt wurden eine 500mmolare Trinatriumcitrat- bzw eine 500mmolare Kalziumchloridlösung. Zielwerte für ionisiertes Kalzium waren <0,3mmol/l nach dem
Filter und 1-1,2mmol/l im Patienten. Gemessen wurden die Effektivität der Antikoagulation, Elektrolyte, Baseexcess (BE),
Ionenlücke und Blutdruckabfall vor, während und nach Therapie (stündlich, bei Anpassungen zusätzlich nach 10 Minuten).
Ergebnisse: Das ionisierte Kalzium konnte in der Maschine auf 0,1 bis 0,37mmol/l
gesenkt werden. Serumnatrium und die Ionenlücke waren nicht signifikant verändert. Unter der Therapie konnten 57/60
Behandlungen bis zum Ende durchgeführt
werden. Ein clotting fand sich bei 3 Patienten. Der BE war ausgeglichen bei 97% der
Patienten nach Therapie. Blutdruckabfälle
> 20mmHg oder <100mmHg systolisch
traten bei 8% der Patienten auf. Blutungskomplikationen fanden sich nicht.
Schlussfolgerungen: Mit dem deutlich
verbesserten neuen Citratmodul gelingt es
im Allgemeinen das ionisierte Kalzium
deutlich effektiver in der Maschine auf
Werte unter 0,2mmol/l zu senken. Dadurch
kann das Risiko des clooting nochmals
deutlich reduziert werden. Die Pumpengeschwindigkeit limitiert bauartbedingt im
Einzelfall jedoch wünschenswerte noch
höhere Dosierungen der Citratlösung.
Radiofrequenzablation bei
Lebertransplantationskandidaten
R.M. Eisele, J. Zhukowa, S. Chopra,
G. Schumacher, P. Neuhaus,
J. Pratschke
Charité Campus Virchow-Klinikum, Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie,
Berlin, Germany
Einführung: Die Radiofrequenzablation
(RFA) gilt als akzeptiertes Verfahren zur
Überbrückung von Patienten mit Hepatozellulärem Karzinom (HCC) auf der Warteliste zu einer Lebertransplantation. Trotz
der signifikanten Gefahr von Lokalrezidiven gibt es Patienten, die zum Zeitpunkt
der Transplantation tumorfrei sind. Dies
könnte einen Einfluss auf die Dringlichkeit
der Transplantation und die Weiterbehandlung nach der Transplantation haben.
Patienten und Methoden: 14 Patienten,
bei denen aufgrund der HCC-Diagnose die
Indikation zur Lebertransplantation vorlag, wurden zum Zeitpunkt der Listung mit
einer RFA behandelt. Bei 4 Patienten blieb
die RFA bislang die einzige Behandlung. 8
wurden erfolgreich transplantiert, und
zwei befinden sich weiterhin auf der Warteliste.
Ergebnisse: Von den 8 transplantierten
Patienten hatten 6 weitere, zuvor nicht entdeckte HCC-Herde. Eine Patientin war
zum Zeitpunkt der Transplantation und im
Leberexplantat tumorfrei. Ein Patient lehnte die Transplantation ab, da er bis zu diesem Zeitpunkt lokalrezidiv- und tumorfrei
geblieben war. Ein Patient wurde laparotomiert zur Transplantation, die jedoch bei
Vorliegen extrahepatischen Tumorwachstums abgebrochen werden musste. Zwei
nennenswerte Komplikationen traten auf,
die die Entscheidung zur Transplantation
jeweils nicht beeinflussten. Die Lokalrezidivrate betrug 25 % auf einer pro-TumorBasis.
Schlussfolgerung: Die RFA auf der Warteliste kann einen erheblichen Einfluss auf
die Entscheidungen von Patienten und Behandlern nehmen. Mögliche Verbesserungen der Prognose müssen gegenüber den
potentiellen Risiken der RFA abgewogen
werden. Gelegentlich führt eine RFA zu
Tumorfreiheit; häufiger bestimmt jedoch
das Vorhandensein von de novo-HCC-Tumorherden im Leberexplantat die Prognose und Weiterbehandlung nach der Transplantation.
Ein neues bipolares System zur
Radiofrequenzablation von
Lebertumoren –
erste klinische Ergebnisse
R. M. Eisele, S. C. Schmidt,
S. S. Chopra, N. Peter, G. Schumacher
Charité Campus Virchow-Klinikum, Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie,
Berlin, Germany
Hintergrund: Die Radiofrequenzablation
(RFA) gehört heute zu den akzeptierten
Behandlungsformen eines Hepatozellulären Karzinoms (HCC) vor Lebertransplantation. Am beliebtesten sind gegenwärtig
monopolare Systeme. Die variable Größe
und Form des Ablationsareals verhindert
allerdings noch reliable Ergebnisse und
sorgt unter anderem für Lokalrezidivraten,
die gelegentlich 50 % und mehr erreichen.
Wir berichten hier über erste Erfahrungen
mit einer neuen bipolaren RFA-Sonde.
Patienten und Methoden: Fünf Patienten
mit insgesamt sechs HCC-Knoten wurden
mit dem neuen System behandelt, das aus
zwei Einzelnadeln besteht, die je zwei ausfahrbare Antennenfelder enthalten. Als Zugangsweg wurden zweimal percutane, drei
laparoskopische und ein offen-chirurgischer benutzt. Die durchschnittliche Tumorgröße lag bei 2.5 cm. Das Nachuntersuchungsintervall betrug 3 Monate und
umfasste neben Computertomografie,
18
FDG-PET und Kernspintomografie auch
B-mode Ultraschalluntersuchungen.
Resultate: Alle Tumore wurden technisch
erfolgreich behandelt. Das Platzieren der
Elektroden gelang mühelos, und die Darstellung im transabdominellen, laparoskopischen oder intraoperativen Ultraschall
war eindeutig. Aufgrund der Besonderheit,
pro Tumor zwei Nadeln gleichzeitig setzen
zu müssen, waren die Operationszeiten
(durchschnittlich 104 min.) länger als bei
vergleichbaren monopolaren Einzelnadelverfahren. Nach einem durchschnittlichen
Nachuntersuchungszeitraum von 6 Monaten ergab sich eine lokale Tumorkontrolle
von 100 %. Es ereigneten sich keine
schwerwiegenden Komplikationen.
Schlussfolgerung: Das neue bipolare Verfahren ist zur RFA-Behandlung von HCCKnoten sicher und effektiv. Die Operation
wird dadurch technisch anspruchsvoll und
zeitaufwändig; die Lokalrezidivrate
scheint zumindest gleichwertig im Vergleich zu anderen monopolaren RFA-Systemen zu sein. Ob sich die neue bipolare
RFA-Sonde auch für die Vorbehandlung
von HCC-Patienten vor Lebertransplantation eignet, bleibt weiteren Untersuchungen vorbehalten.
Lebertransplantation bei akutem
Leberversagen. Vorstellung der
Zentrumsergebnisse und Analyse
der Prognosefaktoren
P. Fikatas, J. E. Lee, F. Ulrich,
A. Pascher, O. Guckelberger, G. Puhl,
U. Neumann, P. Neuhaus, J. Pratschke
Charité Virchow Klinikum, Klinik für Allgemein., Visceral- und Tramsplantationschirurgie, Berlin, Germany
Einleitung: Das akute Leberversagen
(ALV) ist ein seltenes und lebensbedrohliches Krankheitsbild. Bislang sind der Literatur nur spärliche und kontroverse Daten
über Prognosefaktoren vor der OLTX verfügbar. Mit dieser Analyse stellen wir die
Ergebnisse unseres Zentrums vor und analysieren, welche präoperative Faktoren
sich zur Bestimmung des outcome eignen.
Methodik: Es erfolgte eine retrospektive
Analyse der demographischen und laborchemischen Daten von 132 Patienten, die
im Zeitraum von 1988 bis 2007 in unserer
Klinik bei ALV einer OLTX unterzogen
wurden. Die Patientenpopulation beinhaltete 89 Frauen und 43 Männer mit einem
Durchschnittsalter von 32±17 Jahren.
Ergebnisse: Die Hauptursache des ALV
blieb in 41,7% der Fälle unklar, gefolgt
von akuter HBV-Infektion mit 22,2% und
dem Budd Chiari-Syndrom bei 9,1% der
Patienten. Die mediane Wartezeit war 2
Tage. Neun Transplantate wiesen eine initiale Nichtfunktion auf. Achtzehn Prozent
der Patienten wurden retransplantiert. Das
1-Jahresüberleben betrug 82% mit einem
1-Jahrestransplantatüberleben von 76,5%.
Spender- und Empfängeralter hatten einen
signifikanten Einfluss auf das Überleben
(p<0.05). Geschlecht, Ursache des ALV,
Wartezeit bis zur OLTX, Transplantation
eines split-grafts, Operationsdauer, warme
und kalte Ischämiezeit sowie initiale Immunsuppression hatten keine Auswirkung
auf das Patientenüberleben (p=NS). Die
Analyse der präoperativen Laborparameter
ergab, dass nur die Albumin- und Kaliumkonzentration vor OLTX das Ergebnis
nach der Transplantation beeinflusst
(p<0.05).
Zusammenfassung: Diese Analyse demonstriert, dass die OLTX bei ALV trotz
der hohen Risiken eine 1-Jahres-Überlebensquote von über 80% aufweist. Die Ursache des ALV ist für das Überleben des
Patienten irrelevant. Aufgrund der Patienteninhomogenität und der differenzierten
konservativen Therapie sind laborchemische Parameter zur Bestimmung des outcome bedingt einsetzbar.
Langzeitüberleben nach
Lebertransplantation von
Patienten mit neuroendokrinen
Lebermetastasen:
eine Zentrumserfahrung
A. Goralczyk1, K. Homayounfar2,
H. Becker2, G. Ramadori2, T. Lorf2,
A. Obed2
Poliklinik für Chirurgie, Regensburg, Germany; 2Universitätsmedizin Göttingen, Allgemeinund Viszeralchirurgie, Göttingen, Germany
1
Fragestellung: Lebermetastasen neuroendokriner Tumoren (NET) repräsentieren
circa 10% aller sekundären Lebertumoren
und treten in 25-90% aller Patienten mit
NET auf. Häufig treten sie multifokal und
bilateral auf, so dass eine kurative Resektion schwierig ist. Tumor bulk-Syndrom und
Hormonsyndrom sind häufige Symptome.
Lebertransplantation (Ltx) wird als Mittel
der letzten Wahl in Patienten durchgeführt,
welche konventioneller Therapie nicht
mehr zugänglich sind.
Jedoch ist die Ltx als Therapieoption weiterhin umstritten, da in einigen retrospektive Kohortenanalysen ein vergleichsweise
schlechtes gesamt- und rezidivfreies Überleben gezeigt werden konnte. Daher werden weder von UNOS noch ET Patienten
mit Lebermetastasen eines NET bei der Allokation bevorzugt behandelt und sind somit auf eine Allokation nach dem MELDSystem angewiesen.
Methoden: Ziel dieser retrospektiven
Auswertung unseres Kollektivs von Patienten mit Lebermetastasen eines NET,
welche einer Ltx zugeführt worden sind,
ist es einerseits die Aussicht einer Allokation nach MELD zu analysieren und andererseits die Überlebenszeit diese Kollektivs zu vergleichen mit einem repräsentativen Vergleichskollektiv.
Ergebnisse: Sieben Patienten mit Lebermetastasen eines NET sind in unserem
Zentrum transplantiert worden. Nach
MELD-Allokation hätte keiner der Patienten zeitnah ein Organ erhalten. Das 5-Jahres-Überleben ist 71% und damit vergleichbar mit der Referenzkohorte.
Schlussfolgerung: Patienten mit Lebermetastasen eines NET können von einer
Ltx profitieren. Eine prospektive Prognosestudie ist notwendig, um ggf. eine Änderung der Allokation zu erreichen.
Management der ABOinkompatiblen
Lebertransplantation:
eine Fallserie
A. Goralczyk, G. Ramadori, A. Obed,
T. Lorf
Einleitung: Die ABO-inkompatible Leberlebendtransplantation (ABOi-LDLT)
ist mittlerweile ein in Japan und den USA
etabliertes Verfahren, um den Donorpool
zu erweitern. ABO-inkompatible Lebertransplantationen sind auch in Europa
durchgeführt worden; über Erfahrungen
aus Deutschland ist bisher nicht berichtet
worden. Die besonderen Risiken der
ABOi-LTX sind a) die humorale Abstoßung durch blutgruppenspezifische Isohämagglutinine, b) vaskuläre und c) biliäre
Komplikationen. Ein allgemein etabliertes
Protokoll zur Verringerung dieser Risiken
existiert nicht. Dies ist ein erster Bericht
über Erfahrungen mit der ABOi-LDLT in
Deutschland.
Methoden: Wegen fortgeschrittener Lebercirrhose (N=2) oder nicht-resektablen
cholangiocellulären Carcinoms (CCC;
N=1) erhielten drei Patienten in unserer
Klinik eine ABOi-LDLT. Zur Reduktion
der Isohämagglutinine führten wir bei allen Patienten präoperativ Plasmapheresen
durch. Um die Menge der residenten BZellen zu verringern, wurde bei zwei Patienten die Transplantation mit einer
Splenektomie kombiniert. Die Induktionsimmunsuppression wurde mit Methylprednisolon durchgeführt, beim letzten Patienten zusätzlich mit Antithymozytenglobulin
(ATG). Die Basisimmunsuppression beinhaltete Tacrolimus und Prednisolon in
Kombination mit Sirolimus oder Mycophenolsäure.
Ergebnisse: Bei allen drei Patienten bestand eine gute Primärfunktion des Transplantats und eine akute Abstoßung konnte
histologisch bei allen Patienten ausgeschlossen werden. Zwei Patienten wurden
am 49. bzw. 55. postoperativen Tag nach
Hause entlassen; ein Patient verstarb an einem Multiorganversagen infolge einer
Sepsis.
Schlussfolgerung: Die drei Falldarstellungen demonstrieren die Durchführbarkeit
der Blutgruppen-inkompatiblen Lebertransplantation. Eine humorale Abstoßung
oder andere für die ABOi-LDLT typische
Komplikation trat bei keinem Patienten
auf. Da die Splenektomie in publizierten
größeren Fallzahlen zu einer erhöhten
Morbidität und Mortalität durch postoperative Infektionen führt, wurde, analog zu
aktuellen Protokollen, beim letzten Patienten darauf verzichtet. Stattdessen wird zur
Depletion der B-Zellen häufig der antiCD20-Antikörper Rituximab eingesetzt.
Wir entschieden uns beim letzten Patienten
die Induktionsimmunsuppression mit ATG
durchzuführen, denn zusätzlich zur Depletion von T-Zellen induziert ATG eine
Apoptose in B- und Plasmazellen, welche
umfassender sein könnte als durch Rituximab alleine. Es zeigt sich, dass auch dieses
alternative Vorgehen die humorale Abstoßung verhindern kann. Die Möglichkeit
der ABOi-LDLT sollte auch in Europa
weiter exploriert und die Ergebnisse in einem Register der multizentrischen Auswertung zugänglich gemacht werden.
Alkoholkonsum vor und nach
Lebertransplantation wegen
nutritiv-toxischer Leberzirrhose
A. Gurtner, V. Schellerer, A. Perrakis,
W. Hohenberger, V. Müller
Universitätsklinik Erlangen, Chirurgie, Erlangen, Germany
Hintergrund: Die nutritiv-toxische Leberzirrhose (NLTX) ist die häufigste Indikation zur Lebertransplantation (LTX) in
Mittel- und Nordeuropa. Trotz psychologischer Gutachten und einer Alkoholabstinenz von mindestens 6 Monaten vor LTX
kommt es häufig zu einem erneuten Alkoholkonsum der Patienten postoperativ. Die
Identifikation und Quantifizierung des Alkoholkonsums gestaltet sich mangels objektiver Indikatoren schwierig. In der vorliegenden Studie wurde die Rezidivrate am
eigenen Patientengut untersucht.
Methoden: Im Zeitraum zwischen Januar
1996 und September 2006 wurden an der
Chirurgischen Klinik der Universität Erlangen 52 Patienten aufgrund einer NTLC
transplantiert. Von diesen Patienten wurden 40 gezielt in einem Patientengespräch
nach Trinkgewohnheit vor und nach LTX
befragt, CDT-Werte bestimmt und die Auswirkung des Alkoholkonsums auf die Leberfunktion untersucht.
Ergebnisse: Das Durchschnittsalter zum
Zeitpunkt der Transplantation betrug 50
Jahre. Die mittlere Karenzzeit vor LTX lag
bei 24,7 Monate (Range: 3 - 72 Monate).
Anamnestisch gaben sieben Männer (52%)
und fünf Frauen (48%) an, erneut Alkohol
zu konsumieren. Bei sechs von 28 Patienten, die einen Alkoholkonsum abgestritten
haben, sprechen laborchemische und histologische Untersuchungen für ein Rezidiv
der Grunderkrankung. Der mittlere Zeitpunkt des erneuten Alkoholkonsums nach
LTX betrug 20,5 Monate (Range: 4 - 60
Monate). Es fand sich kein signifikanter linearer Zusammenhang zwischen der Karenzzeit vor und nach LTX (Korrelationskoeffizient = -0,3). Bisher konnten De-novo-Tumoren bei 9 Patienten (22%) festgestellt werden. Im Mittel traten die Tumore
44 Monate nach der LTX auf. In der Hälfte der Fälle traten Tumore im Bereich des
Kopfes und Halses auf.
Schlussfolgerung: Es ist von einem erneuten Alkoholkonsum nach Lebertransplantation in bis zu 50 % der Fälle auszugehen. In der vorliegenden Arbeit konnte
aber keine wesentliche Auswirkung auf die
Transplantatfunktion gefunden werden,
wobei Langzeitergebnisse noch abgewartet werden müssen. Die Identifikation von
Patienten mit einem hohen Rückfallrisiko,
sowie die Erkennung „postoperativer Trinker“ bleibt weiterhin ein Problem der
Nachsorge nach LTX und ist durch Laborwerte allein nicht eruierbar.
Lack of hepatic arterial perfusion
stimulated liver regeneration but
impaired spontaneous recovery
from focal hepatic venous
outflow obstruction in a rat
model
H. Huang1, M. Deng1, H. Jin1,
O. Dirsch2, U. Dahmen1
University Hospital Essen, Department of General, Visceral and Transplantation Surgery,
Essen, Germany; 2German Heart Institute Berlin, Division of Pathology, Berlin, Germany
1
Purpose: Spontaneous recovery from focal outflow obstruction in terms of hepatic
regeneration was dependent on portal perfusion and drainage, as we observed previously in a rat model of right median hepatic vein ligation (RHMV-L)+partial hepatectomy. We hypothesized that lack of hepatic arterial perfusion might both stimulate
liver regeneration and impair the spontaneous recovery process.
Methods/Materials: Male LEW rats were
subjected to RMHV-L+/-ligation-of-hepatic-artery+/-denervation (arterialized versus
non-arterialized syngeneic liver transplantation). Analysis included liver damage
(extent of necrosis (macroscopy, morphometry, liver enzymes and histology),
hepatic microcirculation (sinusoidal diameter and vascular canals) and liver regeneration (BrdU-staining).
Results: RMHV-L+preservation-of-hepatic-artery caused confluent necrosis with
interspersed viable portal islands in the
outflow obstructed area, leading to proliferation of single hepatocytes and biliary
epithelial cells.
Ligation-of-hepatic-artery caused a full
necrosis of the outflow obstructed hepatic
territory leading to moderate hepatocyte
proliferation and severe destructive bile
duct proliferation. Extent of necrosis as
well as hepatocyte and biliary proliferation
was further enhanced by lack of hepatic innervation in both liver transplanted groups.
Preservation of hepatic artery was associated with formation of sinusoidal vascular
canals within a spontaneously recovered
normal hepatic parenchymal structure in
neighborhood of canals, whereas ligation
of hepatic artery led to development of
draining vascular canals within the necrotic outflow obstructed area.
Conclusion: Impairment of spontaneous
recovery after focal hepatic outflow obstruction could not be compensated by liver regeneration when hepatic arterial perfusion was not preserved.
Non-specific damage such as
prolonged preservation and LPSpretreatment does not interfere
with spontaneous liver graft
acceptance
H. Jin1, A. Liu1,2, A. Kitz1, H. Huang1,
O. Dirsch3, M. Deng1, U. Dahmen1
Universitätsklinikum Essen, Klinik für Allgemeinchirurgie, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Essen, Germany; 2Shaoxing People’s
Hospital, The Centre for Molecular Medicine,
Shaoxing, Germany; 3German Heart Institute
Berlin, Division of Pathology, Berlin, Germany
1
Background: Non-specific damage can
activate the innate immune response. Activation of innate immunity triggers the
adaptive immune response, in the transplant setting potentially the induction of
rejection. Non-specific damage of the graft
due to cold preservation and intestinal bacteria translocation (leading to LPS-release)
cannot be avoided. Therefore, it was our
interest to investigate whether the damage
resulting from prolonged preservation or
LPS interferes with spontaneous-liver
graft-acceptance using the rat strain combination BN-Lew.
Method and material: Cold-ischemia-dependent release of HMGB1 (WesternBlot) was assessed hourly in the effluent of
explanted livers of BN-rats (n=6) preserved in 4°C saline for 24h. Spontaneous
liver graft acceptance was challenged by
subjecting the graft to 1hr, 6hr, 8hr, 9hr
and 10hr (n=6/group) of cold preservation
in saline or by pretreating the recipient
with 2mg/kg LPS (n=2) 6hr prior to implantation. After sacrifice on POD30 or
spontaneous death, liver grafts were evaluated by histology. Serum levels of IL-6 and
TNF-α were determined in 6 naïve Lewis
rats receiving LPS 6h prior to sacrifice.
Result and discussion: Cold ischemia
caused the release of HMGB1 into the effluent starting at 8h of cold preservation.
LPS-pretreatment caused temperature,
sickness behaviour and increased serum
levels of TNF-α and IL-6 levels (1h/6h
post-injection). However, spontaneous
graft acceptance was not impaired in either
model, but animals started to die within 4
days when cold ischemia was extended to
9h (2/6) or more (10h cold ischemia: 6/6).
Conclusion: Non-specific damage such as
prolonged preservation and LPS-pretreatment did not interfere with spontaneous
liver graft acceptance.
Lebensbedrohliche Clostridium
perfringens-Infektion 8 Jahre
nach Lebertransplantation
B. Juntermanns, P. Kocabayoglu,
F. H. Saner, J. Treckmann, A. Paul
Universitätsklinikum Essen, Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Essen,
Germany
Bakterielle Infektionen sind einer der
Haupttodesursachen lebertransplantierter
Patienten.
Wir berichten über einen 55-jährigen Patienten, der acht Jahre nach Lebertransplantation bei V.a. Clostridium perfringens-Infektion des rechten Oberschenkels
in unserer Klinik notfallmäßig vorstellig
wurde. Der Patient litt an einem insulinpflichtigen Diabetes mellitus. Zuletzt erfolgten die Insulininjektionen in den rechten Oberschenkel. Seit 7 Tagen bemerkte
er eine zunehmende schmerzhafte Rötung
und Schwellung des rechten Oberschenkels, weshalb er sich auswärts im heimatnahen Krankenhaus vorstellte. Die durchgeführte Bildgebung zeigte das klassische
Bild einer Muskelfiederung, welche pathognomonisch für das Gasbrandgangrän ist,
weshalb der Patient umgehend in unsere
Klinik überwiesen und zeitnah dem chirurgischen Debridement zugeführt wurde.
Bereits intraoperativ entwickelte der Patient einen fulminanten septischen Schock
sowie eine ausgeprägte Koagulopathie.
Der septische Schock konnte nicht beherrscht werden, so dass der Patient acht
Stunden postoperativ im Multiorganversagen verstarb. Der Verdacht auf Clostridium
perfringens bestätigte sich durch die mikrobiologische Untersuchung.
Auch 8 Jahre nach einer erfolgreichen Lebertransplantation haben lebertransplantierte Patienten ein erhöhtes Risiko für Infekte. Dabei ist auch an eher selten gewordene Erreger wie Clostridium perfringens
als Auslöser des Infektes zu denken.
femoral neck (-1.2 SD, T-score). After liver transplantation the density at lumbar
spine and neck continuously increased up
to 24 months. Lumbar spine: 3 months +
7.6 % (p<0.001), 12 months + 17.2%
(p<0.001), 24 months 22.2% (p<0.001)
and at the femoral neck: 3 months +1.2%
(p=0.26)), 12 months +5% (p<0.01) and
24 months +8.8% (p<0.001). One vertebral fracture occurred. Bone turnover
marker decreased significantly within 24
months post transplantation: bone specific
alkaline phosphatase from 24±11 to 13±7
U/L and deoxypyridinoline excretion from
43±24 to 27±19 µg/L.
Conclusions: The administration of ibandronate after liver transplantation prevents
bone loss and fracture incidence. Our
study confirms a significant increase of
lumbar spine and femoral neck BMD during 24 months follow up. Contrary bone
turnover markers decreased indicating the
removal of high bone turnover.
Monthly ibandronate prevents
bone loss and fractures after liver
transplantation (LTX)
D. Kämmerer1, G. Lehmann2, G. Wolf2,
B. Schmidt3, U. Settmacher3,
M. Hommann1
Zentralklinik Bad Berka, Allgemeine Chirurgie und Viszeralchirurgie, Bad Berka, Germany; 2Universität Jena, Klinik für Innere Medizin III, Jena, Germany; 3Universität Jena, Klinik für Allgemeine, Viszerale und Gefäßchirurgie, Jena, Germany
1
Background and aims: Osteoporosis is a
major side effect after liver transplantation
(LTX).
Bone mineral density (BMD) decreases
significantly early after liver transplantation. This prospective study was designed
to evaluate the two years lumbar spine and
neck BMD development.
Methods: Seventy-one liver transplant recipients (mean age 53 ± 9 years) underwent serial 3-monthly posttransplant laboratory examination and BMD measurements of lumbar spine and femoral neck
(dual energy x-ray absorptiometry DXA).
Scans were performed before and 3, 6, 12
and 24 months after transplantation. All
patients were prescribed calcium (1g) and
vitamin D3 (800IE) each day and monthly
ibandronate (150mg). Changes in bone
mineral density, bone turnover markers
and the incidence of fractures were recorded.
Results: All patients showed a decreased
bone mineral density before transplantation at lumbar spine (-1.4 SD, T-score) and
Impact of continuous lateral
rotation therapy on critically ill
liver transplant patients with
pulmonary impairment
M. Kleine, S. Kaaden, J. Klempnauer
MHH, VCH, Hannover, Germany
Severe pulmonary complications following orthotopic liver transplantation represent a major cause of postoperative deaths.
Continuous lateral rotation therapy
(CLRT) has been reported to prevent and
treat respiratory complications in selected
critically ill patients, but nothing has been
reported about benefits and/or side effects
of CLRT after liver transplantation. We
performed a prospective observational
study of 27 patients treated post-transplantation in our liver transplant intensive care
unit. 12 critically ill liver transplant patients were treated with CLRT in case of
either high number of blood transfusions
(> 20) or respiratory insufficiency (PaO2/
FiO2 ratio < 250) or pretransplant pulmonary disease. Over a period of nine days
we collected data representing the beneficial effect of CLRT after liver transplantation. Liver perfusion was quantified by
doppler ultrasound. Transplant function
was measured by prothrombin time and
determination of indocyanine green (ICG)
elimination rate. To identify relevant factors with impact on pulmonary outcome,
patients were grouped retrospectively into
a profiting and a non profiting group.
Seven patients improved under CLRT,
their PaO2/ FiO2 ratio decreased 48 hours
postoperatively to 52% of early postoperative level and recovered during the observed time period nearly to the early postoperative level (95%). CLRT showed a
significant impact on 6 month mortality
(p=0.018). The number of periopertive
blood transfusions (p=0.003), PaO2/ FiO2
ratio (p=0.001), retransplantation for initial non functioning graft (p=0.028) and
MELD score (p=0.001) displayed a significant correlation with group affiliation
(profiting, non profiting patients and patients without CLRT). Based on these findings we developed a significant model
score (p=0.001) for decision making on
CLRT in critically ill liver transplant patients with pulmonary impairment.
We conclude that selected critically ill
liver transplanted patients with pulmonary
impairment improve under CLRT and that
CLRT displays no significant side effects
on liver graft perfusion.
Orthotope Lebertransplantation
bei Patienten mit Hämophilie A
J. M. Knaak1, F. Ulrich1,
W. P. Hofmann2, C. Sarrazin2,
S. Zeuzem2, W. O. Bechstein1, C. Mönch1
Johann-Wolfgang-Goethe-Universität, Allgemein- und Viszeralchirurgie, Frankfurt am
Main, Germany; 2Johann-Wolfgang-GoetheUniversität, Medizinische Klinik I, Frankfurt
am Main, Germany
1
Einleitung: Die Hämophilie A führte in
der Vergangenheit häufig zu Infektionen
mit Hepatitis B und Hepatitis C aufgrund
verunreinigter Blutprodukte. Mittlerweile
liegen erste Langzeitverläufe aus diesen
Fällen vor, so dass bei Patienten mit langer
Krankheitsdauer die sekundäre Indikation
zur Lebertransplantation besteht. Wir berichten im Folgenden über unsere Erfahrungen mit dieser Indikation.
Material und Methode: Retrospektive
Zentrumsanalyse von Patienten mit orthotoper Lebertransplantation und Hämophilie A.
Ergebnisse: Von 01/2005 bis 06/2009
wurden drei Männer (52, 53 und 61 Jahre)
mit Hämophilie A in unserem Zentrum
transplantiert. Alle Patienten litten an einer
HBV/HCV Koinfektion mit Zirrhoseentwicklung und Auftreten eines hepatozellulären Karzinomes innerhalb der Mai-
land-Kriterien. Bei allen Patienten lag die
Zirrhose im Stadium Child A (MELD 11
+/- 3) sowie eine schwere hämophile Arthropathie mit Notwendigkeit der Benutzung von Gehilfen vor. Alle Patienten
zeigten eine Besiedlung mit MRSA. Die
Transplantation erfolgte unter präoperativer Substitution von Faktor VIII (8000 IE)
in den Normbereich. Der durchschnittliche
Substitutionsbedarf intraoperativ lag bei
2,8 +/- 1,3 Erythrozytenkonzentraten sowie bei 3,2 +/- 2,1 fresh frozen Plasmaeinheiten. 6h postoperativ wurde jeweils einmal eine Substitution von 4000 IE Faktor
VIII verabreicht. Weitere Substitutionen
wurden nicht nötig, die transplantierten
Organe führten bereits zu einer ausreichenden Faktor-VIII-Produktion 8h postoperativ. Die Transplantation sowie der postoperative Verlauf waren bei allen Patienten
unauffällig. Blutungskomplikationen traten nicht auf, operative Revisionen wurden
nicht notwendig. Bei zwei Patienten trat
im Verlauf eine nicht symptomatische
HCV-Reinfektion auf, eine HBV-Reinfektion lag nie vor. Ein Patient ist 52 Monate
nach der Transplantation an einem sekundären Bronchialkarzinom verstorben, die
anderen Patienten leben aktuell.
Zusammenfassung: Bei Patienten mit
langer Anamnese von Hämophilie A liegt
häufig eine virale Hepatitis aufgrund von
Verwendung von kontaminierten Blutprodukten vor, diese kann im Langzeitverlauf
zur Lebertransplantation führen. Verstärkte
Blutungsprobleme treten unter Substitution intraoperativ nicht auf. Die Heilung der
Hämophilie ist für die Patienten mit einer
deutlichen Verbesserung der Lebensqualität assoziiert.
A statistical model to study
cost-effectiveness of antiviral
treatment in HCV recurrence
after liver transplantation
C. Logge
Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf, Hepatobiliäre Chirurgie und Transplantationschirurgie, Hamburg, Germany
Objective: Within 5 to 10 years after LTx
20 to 40% of HCV patients can be expected to develop cirrhosis with rapid decompensation and graft loss. Response to antiviral therapy with pegylated interferon-α
(pegIFN) and ribavirin improves disease
progression. Aim of our analysis was to
determine cost-effectiveness of current
and future antiviral treatments for recurrent HCV post LTx.
Methods: A markov model was constructed to simulate disease progression of recurrent HCV after LTx until graft loss (=
death). Outcome and cost-effectiveness of
different treatment strategies in HCV
genotype 1/4 patients were analysed. In
treatment strategy 1, patients received
pegIFN/ribavirin for 48 weeks only in case
of EVR (early virological response), in
strategy 2 only in case of RVR (rapid virological response). Based on literature data
it was assumed that 40% of LTx patients
develop EVR resulting in a SVR (sustained virological response) of 21% and
12% have a RVR with a SVR of 15%. In
addition cost effectiveness of future more
expensive therapies which would improve
EVR was calculated. Health-state utilities
to assess quality of life and health-state
costs in Euro were based on literature estimates. A societal perspective was used and
a 3% annual discount rate applied.
Results: The probability of organ
loss/death 10, 20 and 30 years post LTx
was 0.41, 0.79 and 0.93 in a no treatment
strategy, 0.34, 0.65 and 0.78 in the EVR
strategy and 0.37, 0.71 and 0.85 in the
RVR strategy. The EVR strategy resulted
in an increase of 1.44 quality adjusted life
years (QUALYs), the RVR strategy in an
increase of 0.82 QUALYs compared to no
treatment.The discounted incremental cost
effectiveness ratio (ICER) was € 28.007
/QUALY for the EVR and € 24.454/
QUALY for the RVR strategy.
In a two-way sensitivity analysis costs of
potential future antiviral therapies improving EVR and thereby SVR were calculated. Costs per QUALY will not exceed the
ones of the EVR strategy (ICER € 28.007
/QUALY) if additional drug costs are not
higher than € 1958 per 10% improvement
of EVR. Based of an ICER of € 50.000/
QUALY – which is in Germany the general accepted limit of cost-effectiveness –
drug costs can be as high as € 41.607 per
10% EVR improvement.
Conclusion: Based on this cost effectiveness analysis EVR and not RVR should be
used as a stop criterion for pegIFN/ribavirin therapy after LTx since it results in a
considerable higher gain in QUALYs (1.44
versus 0.82) and only slightly higher costs
per QUALY (ICER € 28.007/QUALY versus €24454/QUALY). Future more effective antiviral therapies remain cost effective on the same level if additional costs do
not exceed € 1958 per 10% EVR improvement.
Einfluss der Nahttechnik auf
Gallengangskomplikationen nach
OLTX
S. Manekeller, N. Speidel, A. Hirner,
J. Kalff
Universitätsklinik Bonn, Chirurgie, Bonn, Germany
Gallengangskomplikationen (GK) in der
Transplantationschirurgie sind ein schwerwiegendes Problem mit einer erheblichen
Morbidität und Mortalität. Die Gallengangsanastomose gilt daher als Achillesferse der Lebertransplantation.
Retrospektiv wurden die in unserer Klinik
im Zeitraum von 1992-2007 transplantierten Patienten hinsichtlich der Nahttechnik
und der aufgetretenen postoperativen GK
untersucht.
Bei 297 Transplantationen wurden 54
Komplikationen beobachtet, welche auf
die Nattechnik zurückzuführen waren
(18,1%). Nicht berücksichtigt wurden 11
ischämisch bedingte intra- und extrahepatische Gallengangsveränderungen (Ischemic type biliary lesion, Strikturen durch
Thrombosen der A. hepatica). Die GK waren nicht mit dem Alter des Spenders oder
der Dauer der kalten Ischämizeit assoziiert. Die besten Ergebnisse zeigte die seitseit Anastomose (11, 1 Stenosen, 0 Insuffizienzen), welche jedoch nicht immer technisch möglich ist. Zwischen der end-end
fortlaufenden Technik (99, 13 Stenosen, 7
Insuffizienzen) und der end-end fortlaufenden (Hinterwand) und VorderwandEinzelknopftechnik (157, 12 Stenosen, 15
Insuffizienzen) bestanden keine signifikanten Unterschiede im Auftreten von
Komplikationen. Es zeigt sich lediglich eine etwas höhere Rate an Stenosen in der
Gruppe mit der fortlaufenden Nahttechnik.
Bei den von uns transplantierten Patienten
zeigt sich bei den GK keine Abhängigkeit
von der Art der Naht der Gallengangsanastomose. Da bei Naht der Vorderwand in
Einzelknopftechnik die Fäden vorgelegt
werden können und so eine bessere Übersicht erreicht werden kann, hat sich diese
Methode in den letzten Jahren in unserer
Klinik etabliert.
Auswirkungen der Umstellung
der Allokationsrichtlinien auf die
Häufigkeit der unterschiedlichen
Transplantationsindikationen bei
Lebererkrankungen –
Erfahrungsbericht aus einem
kleineren Zentrum
V. Meier1, A. Goralcyk2, T. Lorf2,
A. Obed2, G. Ramadori1
Poliklinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Göttingen, Germany
1
Einleitung: Im Dezember 2006 wurden
neue Allokationsrichtlinien zur Verteilung
von Spenderlebern an Patienten mit fortgeschrittenen Lebererkrankungen bei Eurotransplant eingeführt.
Ziel: Beurteilung der Auswirkung der neuen Allokationsrichtlinien auf die Häufigkeit der verschiedenen Transplantationsindikationen.
Methode: Im Transplantationszentrum
Göttingen wurde die Häufigkeit der verschiedenen Transplantationsindikationen
vor Einführung der neuen Allokationsrichtlinien mit der Häufigkeit nach Einführung verglichen. Es wurden insgesamt 129
Patienten ausgewertet (69 Patienten vor
Einführung der neuen Richtlinien und 60
Patienten nach Einführung der neuen
Richtlinien).
Ergebnis: In unserem Zentrum waren die
Hauptindikationen für eine Lebertransplantation vor Einführung der neuen Allokationsrichtlinien die HCV-induzierten
Leberzirrhosen, die alkoholinduzierten Leberzirrhosen, die kryptogenen Leberzirrhosen und die HBV-induzierten Leberzirrhosen, hieran hat sich nach der Umstellung nichts geändert (vor Umstellung:
HCV-induzierte Leberzirrhose 31.9%, alkoholinduzierte Leberzirrhose 29.0%,
kryptogene Leberzirrhose 5.8% und HBVinduzierte Leberzirrhose 10.1% // nach
Umstellung: HCV-induzierte Leberzirrhose 31.7%, alkoholinduzierte Leberzirrhose
28.3%, kryptogene Leberzirrhose 13.3%
und HBV-induzierte Leberzirrhose 6.7%).
Der Anteil an Patienten mit einem HCC
unter den transplantierten Patienten ist jedoch deutlich angestiegen. Vor der Umstellung betrug der Anteil an Patienten mit
einem HCC, die transplantiert wurden,
13.0% und nach Umstellung ist der Anteil
auf 41.7% angestiegen.
Schlussfolgerung: Die Hauptindikationen
zur Lebertransplantation haben sich in un-
serem Zentrum durch die neuen Allokationsrichtlinien nicht geändert. Die Zahl der
transplantierten Patienten mit einem HCC
ist jedoch deutlich angestiegen.
Indikation zur Interferon-alphaTherapie nach
Göttinger Erfahrungen
V. Meier1, A. Goralcyk2, T. Lorf2,
A. Obed2, G. Ramadori1
Poliklinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Göttingen, Germany
1
Einleitung: Die HCV-induzierte Leberzirrhose ist heutzutage eine der häufigsten Indikationen für eine Lebertransplantation
(LTX). Nach der LTX entwickeln laut Literaturangaben ca. 20% der Patienten innerhalb von 5 Jahren erneut eine Leberzirrhose. Die Notwendigkeit einer IFN-αund Ribavirin-Therapie in dieser Situation
wird kontrovers diskutiert, die Heilungsraten liegen bei 20%. Das ausgeprägte Nebenwirkungsprofil dieser Therapie führt zu
einer hohen Rate von Therapieabbrüchen.
Ziel: Festlegung der Indikation zur IFN-αund Ribavirin-Therapie nach LTX.
Methode: Auswertung der Krankheitsverläufe von 71 aufgrund einer HCV-induzierten Leberzirrhose transplantierten Patienten.
Ergebnisse: In unserem Zentrum wurden
in der Zeit von 1994-2009 insgesamt 71
Patienten mit einer HCV-induzierten Leberzirrhose transplantiert. 24 Patienten
sind verstorben, die HCV-Infektion bzw.
dessen Folgen waren niemals Todesursache. Lediglich drei (4.2 %) der 71 transplantierten Patienten entwickelten eine Leberzirrhose. Im Zeitraum von 1994 bis
1998 wurden 7 Patienten mit IFN-α und
Ribavirin behandelt, bei fünf Patienten
musste die Therapie aufgrund von zum
Teil schweren Nebenwirkungen abgebrochen werden und bei zwei Patienten heilte
die Infektion aus. Das gemeinsame Merkmal beider Patienten mit ausgeheilter
HCV-Infektion war eine sehr schnelle Entwicklung einer Leberfibrose nach der
LTX. Aufgrund der hohen Abbruchrate
von 71.4% sind wir seit 1999 zurückhaltender mit der Indikationsstellung für eine
IFN-α- und Ribavirin-Therapie. Im Zeitraum von 1999 bis 2009 wurden 2 Patienten therapiert, ein Patient mit Ausbildung
einer Leberfibrose 2 ½ Jahre nach LTX
(kein Ansprechen auf die Therapie) und
ein weiterer Patient mit einer hohen entzündlichen Aktivität (Ausheilung der Infektion nach 2 Jahren Therapie mit reduzierter Ribavirin-Dosis).
Schlussfolgerung: Aufgrund des hohen
Nebenwirkungsprofils von IFN-α und Ribavirin sollte die Therapieindikation nach
LTX sehr streng gestellt werden. Patienten,
die rasch (innerhalb der ersten 6 Monate)
eine Leberfibrose entwickeln, sollten behandelt werden, die restlichen Patienten
sollten nur beobachtet werden.
Ausgedehntes intrahepatisches
Hämatom als Komplikation einer
ERCP. Ein Case Report
S. Minouchehr1, A. Radtke2,
G. C. Sotiropoulos2, H. Lang2
postinterventionelle Patientenüberwachung erforderlich, um umgehend entsprechende bildgebende Diagnostik bestehend
aus Abdomensonographie und optional einer Computertomographie einleiten zu
können.
Bei unserem Patienten und den uns aus der
Literatur bekannten Einzelfällen war die
interventionelle Therapie mittels CT-gesteuerter Drainageanlage die Methode der
Wahl. Eine frühzeitige Verlegung an ein
spezialisiertes Zentrum zur definitiven
Versorgung solcher Patienten im Falle einer lebensbedrohlichen Blutung ist aus unserer Sicht angezeigt.
The relevance of PCT after liver
transplantation
V. Müller
1
Chir. Universitätsklinik, Allgemeinchirurgie,
Erlangen, Germany
Hintergrund: Auftreten eines intrahepatischen Hämatoms infolge einer ERCP stellt
eine äußerst seltene Komplikation dar
(Bhati 2007, Mc Arthur 2008). Am häufigsten handelt es sich hierbei um Führungsdraht-bedingte Verletzungen der Gallengänge und der intrahepatischen Gefäße.
Wir berichten über einen 59-jährigen Patienten mit einem ausgedehnten intrahepatischen Hämatom nach ERCP.
Material & Methoden: Bei einem 59-jährigen Patienten mit Choledocholithiasis
und rezidivierenden Gallenkolliken erfolgte eine ERCP mit Papillotomie und Steinextraktion. Aufgrund heftiger postinterventioneller Abdominalgie wurde ein Abdomen-CT durchgeführt, mit dem Nachweis einer ausgedehnten Einblutung in der
gesamten rechten Leberhälfte (Segmente
5-8). Nach einer initialen Hämatomrückbildung und einer kurzzeitigen Entlassung
des Patienten wurde er bei erneuter Befundzunahme (Sonographische Verlaufskontrollen) stationär aufgenommen und einer CT-gesteuerten Hämatomdrainage unterzogen, die schließlich zur vollständigen
Restitution führte.
Diskussion: Das Auftreten eines intrahepatischen Hämatoms nach ERCP kann unter Umständen unbemerkt zu einer lebensbedrohlichen Blutung führen. Aus diesem
Grund ist in jedem Fall eine engmaschige
Indroduction: Orthotopic liver transplantation (OLT) is a treatment for end stage
liver disease. Shortage of available organs
leads to the acceptance of marginal grafts
and increases the risk of perioperative
complications like acute rejection, infection and graft dysfunction. PCT was
shown to be a reliable marker for complicated course after trauma and in the course
of SIRS and sepsis. The aim of the study
was to evaluate Procalcitonin (PCT) as an
early prognostic marker for occurrence of
complication in the postoperative course
after OLT.
Methods: We included 32 patients who
underwent 33 OLTs and analysed the levels of PCT and clinical and paraclinical data. The highest PCT was defined as peakPCT. Patients were stratified in a non-complication and a complication group. Renal
replacement therapy, respiratory insufficiency, postoperative bleeding, refractory
ascites and pleural effusion, rejection, sepsis and fatal outcome were defined as complication. A secondary stratification was
performed using a peak- PCT of 5ng/ml in
each group. Then, we analysed the risk of
occurrence of a complication according to
a peak PCT of 5ng/ml. Further we
analysed the course of PCT after OLT in
each group.
Results: The peak PCT occurred between
the first and third postoperative day in 30
patients, followed by halvening every second day. Nevertheless, 3 of them died because of sepsis. A constantly rising PCT or
a secondary rise was seen in 2 patients and
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein –
Campus Kiel, Klinik für Allgemeine Chirurgie
und Thoraxchirurgie, Kiel, Germany; 2Universitätsmedizin Mainz, Klinik und Poliklinik für
Allgemein- und Abdominalchirurgie, Mainz,
Germany
associated with fatal outcome.18 patients
were stratified in the non-complication
group, 8 with peak PCT lower than 5ng/ml
and 10 higher. 14 patients with 15 transplantations were stratified in the complication group, only 1 patient developed a peak
PCT below 5ng/ml. The odds ratio of running a complication was 11.2 (10.81 11.59; p<0,025) when the peak PCT was
higher than 5ng/ml. However, the course
of mean PCT levels was significant between the complication and non-complication group not before the 7th postoperative
day.
Discussion: PCT is a reliable marker for
SIRS and sepsis and rises with the severity
of the disease and due to operative trauma.
A decline was seen in 31 cases, in 2 cases
we observed a constantly rising level, and
both patients had a fatal outcome. This observation was described before for non
transplant patients. In transplant patients,
an elevation of PCT was only seen in bacterial infections, but not in rejection or
wound infection. We have seen a rise of
PCT in respiratory failure and sepsis, but
not in renal replacement therapy, ascites,
pleural effusion, rejection or bleeding. An
initial high PCT is described not to indicate a poor prognosis, and patients of the
non-complication group also had levels
exceeding 15ng/ml. The patients of the
complication group had a higher mean
PCT, which turned significant not before
the 7th day, most probably because of the
high variation of levels. Still, a peak PCT
above 5ng/ml has an odds ratio of 11.2 for
patients to experience a complication.
Präemptive Therapie bei der
Cytomegalovirus-Infektion nach
V. Müller
Chir. Universitätsklinik, Allgemeinchirurgie,
Erlangen, Germany
Einleitung: Die Cytomegalovirus (CMV)Infektion verursacht eine signifikante
Morbitität unter den transplantierten Patienten. Um eine CMV-Infektion zu vermeiden, wird in den meisten Transplantationszentren den Hochrisikopatienten eine
medikamentöse Prophylaxe verabreicht,
während bei Patienten mit niedrigem Risiko eine präemptive Therapie durchgeführt
wird, d.h. das Serum wird wöchentlich auf
eine CMV-Infektion untersucht, sobald eine Serokonversion eintritt, erfolgt eine
Therapie. Die vorgestellte retrospektive
Studie wurde durchgeführt um die Sicherheit und Effektivität der präemptiven Therapieform unabhängig von der vorliegenden Risikokonstellation aufzuzeigen.
Patienten und Methoden: 154 Transplantatempfänger wurden mit Hilfe regelmäßiger Bestimmung der CMV-DNA mittels
PCR und das virale Antigen pp65 untersucht. Die Nachbeobachtung erfolgt ein
halbes Jahr nach LTx. Eine antivirale Therapie erfolgte, wenn entweder pp65 positiv
oder die PCR für DNA>400 Kopien/100.000 Zellen ergab.
Ergebnisse: Bei 51 Patienten konnte postoperativ eine nach obigen Kriterien behandlungsbedürftige CMV Infektion nachgewiesen werden. Dies entsprach 32,1%.
Die positive Diagnostik erfolgte im Schnitt
am 38. Tag post-op. Am häufigsten erkrankten Patienten mit dem Sero-Status
E-/D+ (48,2%). Eine Transplantatabstoßung entwickelten 2 der 51 Patienten mit
nachgewiesener CMV Infektion. In 14 Fällen (9%) kam es zu einer Re-Infektion. Alle CMV-Infektionen konnten zur Ausheilung gebracht werden.
Schlussfolgerungen: Mit dem wöchentlichen Screeing der Transplantatempfänger
mittels PCR der CMV-DNA und der Bestimmung des pp65-Antigens ist es möglich, entsprechend der bestehenden Risikokonstellation frühzeitig eine suffiziente
präemptive Therapie durchzuführen und
die nicht seltenen Rezidive zu erkennen.
Es zeigten sich keine Unterschiede in den
Überlebenskurven der Patienten mit und
ohne CMV-Infektion.
Effects of a preconditioning oral
nutritional supplement (pONS)
on pig livers after warm
ischemia
A. Nickkholgh1, Z. Li1, X. Yi1, E. Mohr1,
R. Liang1, S. Mikalauskas1,
L. Mikalauskiene1, M.-L. Gross2,
M. Zorn3, S. Benzing4, H. Schneider5,
M. W. Büchler1, P. Schemmer1
Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, Klinik
für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Heidelberg, Germany; 2RuprechtKarls-Universität Heidelberg, Pathologisches
Institut, Heidelberg, Germany; 3RuprechtKarls-Universität Heidelberg, Zentrallabor,
Heidelberg, Germany; 4Fresenius Kabi, Bad
Homburg, Germany; 5HealthEcon AG, Basel,
Switzerland
1
Background: Antioxidants and polyphenolic constituents of Green tea (Camellia
sinenesis) have been shown to be potent
scavengers of reactive oxygen species.
This study was designed to evaluate the effects of a preconditioning Oral Nutritional
Supplement containing carbohydrates,
glutamine, antioxidants and green tea extract on hepatic warm ischemia/reperfusion injury in pigs.
Methods: pONS (70 g of per serving, Fresenius Kabi, Germany), dissolved in 250
ml tap water was given to pigs (German
Landrace) at 24, 12 and 2 hrs before warm
ischemia of the liver. A 4th dose was given
3 hrs after reperfusion. Controls were given the same amount of cellulose with the
same volume of water. All animals were
treated with humane care and were fasted
over night. Two hours after administration
of the 3rd dose of pONS, both the portal
vein and the hepatic artery were clamped
for 40 min. At 0.5, 3, 6, and 8 hrs after
reperfusion, pulse rate (PR), mean arterial
pressure (MAP), central venous pressure
(CVP), portal venous flow (PVF), hepatic
arterial flow (HAF), bile flow, and
transaminases were measured. Liver tissue
was taken at 8 hrs after reperfusion for histology (H&E) and immunohistochemistry
(TNF-α, myeloperoxidase, caspase-3).
Analysis of variance (ANOVA) or MannWhitney rank sum test was used as appropriate. Results are presented as mean ±
SEM.
Results: PR, MAP, CVP, HAF, and PVF
were comparable between the two groups.
pONS significantly increased bile production at 8 hrs after reperfusion. ALT and
AST were significantly lower after pONS
(35±3 vs. 49±3 at 6 hrs and 33±4 vs. 50±3
at 8 hrs for ALT and 57±13 vs. 112±38 at
8 hrs for AST). Histology showed more severe necrosis and neutrophil infiltration in
controls. pONS significantly decreased the
index of immunohistochemical expression
for TNF-α, MPO, and caspase-3
(p<0.001).
Conclusion: pONS dose before and after
tissue damage protects the liver from
warm ischemia/reperfusion by decreasing
oxidative stress, lipid peroxidation, apoptosis, and necrosis.
Therapiemöglichkeiten der
Hepatitis C- Reinfektion nach
Lebertransplantation mit
pegyliertem Interferon a2b und
Ribavirin
A. Perrakis, S. Schuhmann, V. Schellerer,
R. Croner, W. Hohenberger, V. Müller
Universitätsklinikum Erlangen, Allgemeinchirurgie,Viszeralchirurgie, Transplantationschirurgie, Erlangen, Germany
Einleitung: Die chronische Hepatitis CInfektion ist eine der Hauptindikationen
zur Lebertransplantation in den Vereinigten Staaten und in Europa. Der langfristige
therapeutische Erfolg bei den Patienten
mit chronischer Hepatitis C nach einer Lebertransplantation ist gering, da eine Hepatitis C-Reinfektion mit Zeichen einer akuten oder chronischen Hepatitis in 55-75%
aller Patienten vorkommt. Eine Hepatitis
C-Reinfektion ist einer der Hauptgründe
für Mortalität und Morbidität bei solchen
Patienten. Zu einem Organverlust aufgrund einer rezidivierenden Zirrhose
kommt es in 10-40% aller Fälle. Durch eine kombinierte antivirale Therapie bestehend aus pegyliertem Interferon a2b und
Ribavirin ist es möglich eine endgültige
Therapie bei 20 bis 40% aller Patienten zu
erreichen. Hintergrund dieser Studie ist,
die Effizienz dieses Therapieregimes zu
evaluieren.
Material und Methoden: 21 Patienten
mit einer Hepatitis C- Reinfektion nach
Lebertransplantation sind mit einer Kombinationtherapie bestehend aus pegyliertem Interferon a2b und Ribavirin 6 Monate nach Lebertransplantation therapiert
worden. HCV-RNA wurde alle 3 Monate
nach Beginn der Therapie kontrolliert und
eine Leberbiopsie wurde vor und nach Ende der Therapie entnommen. Das Followup für alle in der Studie eingeschlossenen
Patienten war 24 +/- 5 Monate.
Ergebnisse: 40% der Patienten waren
nach Ende der antiviralen Therapie HCVnegativ. 25% der Patienten galten als nonresponder. Eine statistisch-signifikante
Verbesserung des histologischen Aktivitätsindex für Entzündungsaktivität und Fibrose wurde ebenfalls beobachtet (mittlerer HAI-Index wurde von 8,1+/-0,5 auf 4,2
+/-0,5 reduziert). Außerdem wurde eine
statisch-signifikante Verbesserung der Leberfunktionsparameter registriert. Abstoßungsepisoden traten nicht auf.
Diskusion: Die Kombinationstherapie mit
pegyliertem Interferon a2b und Ribavirin
ist eine effektive Therapieoption bei Patienten mit einer Hepatitis C-Reinfektion
nach Lebertransplantation. Dadurch kann
bei 40% der behandelten Patienten eine
Serokonversion erreicht werden. Sie wird
gut vertragen und führt zu einer Verminderung der Progression von Entzündung und
Fibrose im Transplantat.
The relevance of zoonotic
transmitted hepatitis E for liver
transplant recipients
S. Pischke1, P. Suneetha1, C. Baechlein2,
J. Schlue3, A. Heim4, H. Barg-Hock5,
J. Klempnauer5, C. Strassburg1,
M. Manns1, B. Grummer2,
H. Wedemeyer1
Medizinische Hochschule Hannover, Gastroenterologie, Hannover, Germany; 2Tierärztliche
Hochschule Hannover, Virologie, Hannover,
Germany; 3Medizinische Hochschule Hannover, Pathologie, Hannover, Germany; 4Medizinische Hochschule Hannover, Virologie, Hannover, Germany; 5Medizinische Hochschule
Hannover, Viszeralchirurgie, Hannover, Germany
1
Causes of graft hepatitis after liver transplantation are difficult to define. Infection
with the hepatitis E virus (HEV) induces
self-limited acute liver disease in immunocompetent patients. However, recently cases of chronic hepatitis E have been identified in organ transplant recipients in
South-West France (Kamar et al., NEJM
Feb 2008).
We questioned if chronic hepatitis E plays
a significant role in graft hepatitis in Germany and studied 226 liver transplant recipients including 70 patients with unclear
graft hepatitis, 129 non-transplanted patients with chronic liver disease and 108
healthy controls.
Methods: Anti-HEV-IgG and -IgM antibodies were measured by ELISA. All patients were tested for Anti-HEV-IgG. All
sera from transplanted patients were tested
in addition for HEV-RNA by nested-PCR.
All anti-HEV-positive sera and all individuals with detectable HEV-RNA were tested by a second independent real-timePCR.
Results: Antibodies against HEV were detected in 4.4 percent of all liver transplanted patients, 4.3 percent of patients with
graft hepatitis, 3.1 percent of patients with
chronic liver disease and 0.9 percent of
healthy controls.
Importantly two liver transplant recipients
tested positive for HEV-RNA. Both individuals were infected with the HEV-geno-
type-3 and developed persistent viraemia.
Both individuals were anti-HEV-IgG and
HEV-RNA negative before transplantation
and had an episode of acute hepatitis 5 and
7 months after transplantation, respectively.
One of the two individuals developed biochemical and histological features of
chronic hepatitis leading to advanced liver
fibrosis 22 months after transplantation.
Finally the possibility of zoonotic transmission was experimentally confirmed by
infecting five pigs with patients serum. All
animals developed histological signs of
hepatitis with detectable HEV-RNA.
Conclusions: Chronic hepatitis E should
been included in the diagnostic work-up of
liver transplanted patients with graft hepatitis. As hepatitis E can be a zoonosis in
Europe, we strongly recommend to avoid
any potential sources of HEV-infection for
immunocompromised patients, such as
eating uncooked meat or contact with possibly infected animals.
The diagnosis of chronic hepatitis E in immunosuppressed patients should be based
on direct determination of HEV-RNA as
Anti-HEV may test negative during the
early phase of infection.
Lebertransplantation von
Spenderlebern mit erhöhten
Transaminasen (>1000 U/L) zum
Zeitpunkt der Allokation –
vier Fallbeispiele
S. Radünz, F. H. Saner, K. Nowak,
Z. Mathe, J. Treckmann, A. Paul
Essen, Germany
Einleitung: Die orthotope Lebertransplantation ist die einzige kurative Therapie für
Patienten mit chronischem Leberversagen.
Nur durch Akzeptanz von Organen mit erweiterten Spenderkriterien kann die Zahl
der Transplantationen auf dem aktuellen
Niveau gehalten werden.
Material und Methoden: Zwischen Februar und April 2009 wurden in der Klinik
für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie des Universitätsklinikums
Essen vier Lebertransplantationen mit
Spenderorganen durchgeführt, die vor Entnahme deutlich erhöhte Transaminasen
(GOT Median 920 (range 500-7538 U/L)
U/L, GPT Median 1026 (range 400-9179
U/L) U/L) aufwiesen. Wir haben den pe-
rioperativen Verlauf aufgezeichnet und
ausgewertet.
Ergebnisse: Die Qualität der Organe wurde durch die entnehmenden Chirurgen bei
zwei Organen als gut, bei zwei als akzeptabel bezeichnet. Die postoperative Beatmungsdauer der Patienten war im Median
44 h (range 7-280h), der Intensivaufenthalt
9 ± 7 d und der gesamte stationäre Krankenhausaufenthalt 30 ± 12 d. Bei allen vier
Empfängern zeigten die Transaminasen
am Operationstag einen Peak (GOT 883 ±
289 U/L, GPT 595 ± 215 U/L) und im weiteren Verlauf bestand eine suffiziente Syntheseleistung der Transplantatlebern (INR
1.01 ± 0.09 sowie Thrombozyten 154 ±
93/nl am 7. postoperativen Tag). Keiner
der Patienten war im Verlauf dialysepflichtig (Kreatinin 1.18 ± 0.4 mg/dl am 7. postoperativen Tag). 90 Tage nach Lebertransplantation sind die vier Patienten in gutem
Allgemeinzustand in unserer ambulanten
Nachbetreuung.
Schlussfolgerung: Die Akzeptanz von Organen mit deutlich erhöhten Transaminasen kann im Einzelfall eine Therapieoption
mit akzeptablem langfristigem Ergebnis
sein.
Zusammenhang zwischen
peripherem Chimärismus nach
Lebertransplantation und
immunkompetenten
Zellsubpopulationen im
Spenderorgan
J.-H. Ralf1, C. Sokollik1, M. Schumm1,
A. Busch1, E. Sturm1, R. Handgretinger1,
S. Nadalin2
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Tübingen, Germany; 2Universitätsklinik
für Allgemeine, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Tübingen, Germany
1
Fragestellung: Eine Lebertransplantation
(LT) führt zu einer Übertragung immunkompetenter Zellen aus dem Lebergewebe
des Spenderorgans auf den Empfänger, ein
Chimärismus entsteht – wichtig für eine
dauerhafte Transplantatfunktion. Frage:
Besteht ein Zusammenhang zwischen der
Verteilung immunkompetenter Zellpopulationen im Spenderorgan und der Ausprägung des Chimärismus im peripheren Blut
nach Lebertransplantation?
Methodik: Die Analyse immunkompetenter Zellsubpopulationen erfolgte in der unmittelbar vor Implantation entnommenen
Leberbiopsie mittels Durchflusszytometrie
nach Isolierung der Zellen aus dem Gewebe sowie am 1. postoperativen Tag (POT)
im peripheren Blut. N=5, 5x postmortem
Spende; Alter Spender 44 ± 24,5 J; Alter
Empfänger 42 ± 24,6 J; KIZ 8,1 ± 2,3 h.
Ergebnis: Quantitative Analyse der Zellpopulationen im Leberbiopsat (absteigend sortiert, Median, N=5): Monozyten
8,8 > NK-Zellen 7 > NKT-Zellen 3,2 > TZellen 3,1 > zytotoxische T-Zellen 2,4 (%
der gemessenen Zellen); T-Helferzellen
9,2 > γδ-Zellen 4,5 (% der T-Lymphozyten); aktivierte T-Helferzellen 3,1 (% der
T-Helferzellen) Chimärismusanalyse im
Blut am 1. POT (% Spenderzellen bezogen auf die jeweilige Subpopulation, Median, N=5): γδ-Zellen 15 > NKT-Zellen
10,8 > zytotoxische T-Zellen 4,6 > T-Zellen 4,3 > T-Helferzellen 3,1 ≥ NK-Zellen
3,1 > Monozyten 2 > aktivierte T-Helferzellen 0
Schlussfolgerung: Im Lebergewebe dominiert die Monozytenpopulation, wohingegen nur ein geringer Chimärismusgrad
im Blut nachweisbar ist. Entgegengesetzt
findet sich im Lebergewebe ein niedriger
Anteil von γδ-Zellen und ein hoher γδ-TZellchimärismus im Blut. Es wird diskutiert, dass ein Chimärismus der γδ-Zellen
mit einer stabilen Transplantatfunktion assoziiert sein kann (Malone et al., Transplant Proc.). Der nachgewiesene Grad des
Chimärismus nach Transplantation hängt
nicht vom mengenmäßigen Anteil der
Zellsubpopulation im Lebergewebe, sondern vom Zelltyp ab.
Simultane, kombinierte HerzLebertransplantation ohne
zusätzlichen Gebrauch eines
veno-venösen Bypasses
F. Rauchfuß1, M. Breuer2, M. Heise1,
K. Hekmat2, U. Settmacher1
Universitätsklinikum Jena, Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Gefäßchirurgie, Jena,
Germany; 2Universitätsklinikum Jena, Klinik
für Herz- und Thoraxchirurgie, Jena, Germany
1
Fragestellung: Im Eurotransplantgebiet
wurden seit dem Jahr 2000 elf kombinierte Herz-Lebertransplantationen (HLTx)
durchgeführt. In der Literatur wird am
häufigsten die sequentielle Transplantationstechnik beschrieben, bei der die Leber
unter Verwendung eines veno-venösen Bypasses nach erfolgter Herztransplantation
und Abgang von der Herz-Lungen-Maschine (HLM) implantiert wird.
In der vorliegenden Arbeit beschreiben wir
unsere Technik der simultanen Herz-Lebertransplantation ohne zusätzlichen Gebrauch eines veno-venösen Bypasses.
Methodik: Seit 2004 wurden in unserem
Zentrum drei kombinierte HLTx durchgeführt. In allen Fällen wurde die Leber vor
Abgang von der HLM implantiert. Die cavale Anastomose erfolgte in zwei Fällen
via Cross-Clamping, in einem Fall via Piggy-back-Technik. Die mittlere Operationszeit betrug 534 ± 247 Minuten.
Ergebnis: Das 6-Monats-Outcome in unserem Patientenkollektiv beträgt 66 % (ein
Patient verstarb am 23. postoperativen Tag
im Multiorganversagen).
Schlussfolgerung: Unsere Fallserie von
simultanen HLTx ohne zusätzliche Verwendung eines veno-venösen Bypasses ist
die erste, die, abgesehen von Einzelfallberichten, diese Operationsmethode beschreibt. Aus unserer Sicht ist die Operationstechnik exzellent durchführbar und
bringt dem Empfänger bei vergleichbaren
Outcome (bezogen auf die internationale
Literatur) eine kürzere Operationszeit
(ebenfalls auf Daten der internationalen
Literatur bezogen) ein. Zudem wird dem
Patienten das zusätzliche Trauma des veno-venösen Bypasses mit all seinen Komplikationen (z.B. Luftembolien, Blutungskomplikationen) erspart.
Inzidenz von Sepsis und
Pneumonien bei
lebertransplantierten Patienten
F. H. Saner, J. Treckmann, Z. Mathe,
A. Paul
Essen, Germany
Fragestellung: Sepsis sowie Infektionen
der unteren Atemwege sind eine der wichtigsten Ursachen für Morbidität und Mortalität nach Lebertransplantation. Seit Dezember 2006 basiert die Allokation von
Spenderorganen auf dem MELD-System,
d.h. der kränkste Patient wird zuerst transplantiert. Wir evaluierten die Inzidenz der
Pneumonie sowie der Sepsis mit besonderem Augenmerk im Hinblick auf multiresistente Erreger im Rahmen der MELDAllokation.
Methodik: Der klinische Verlauf von 130
lebertransplantierten, erwachsenen Patienten im Zeitraum vom 1/2008 bis 12/2008
wurde analysiert. Alle Patienten wurden
auf der gleichen Intensivstation mit einem
standarisierten Protokoll behandelt.
Ergebnisse: Der durchschnittliche MELD
Score betrug 26 ± 9. 22,3 % (29/130) der
Patienten entwickelten eine Sepsis. Insgesamt wurden 55 septische Episoden bei 29
Patienten registriert. Hauptursache der
Sepsis waren gram-positive Kokken
(72%). 9% der septischen Ereignisse waren auf Candida spp. zurückzuführen. Extended spectrum β Lactamase (ESBL)Bildner waren in 4 % der Fälle verantwortlich für eine Sepsis. 3,6% aller Sepsisfälle
war auf Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) zurückzuführen und nur 1,8%
aller Sepsisfälle waren assoziert mit Oxacillin-resistentem Staphylokokkus aureus
(ORSA). Pulmonale Infekte traten bei 8%
der Patienten auf. In 4/11 Fällen konnte die
Diagnose einer Aspergillose gestellt werden. Ein Patient hatte eine ORSA-Pneumonie, die restlichen Pneumonien wurden
durch gram-negative Stäbchen verursacht.
Die Mortalität der Patienten mit Sepsis
bzw. Pneumonie war signifikant höher im
Vergleich zu dem Kollektiv ohne Infektion.
Schlussfolgerung: Lebertransplantierte
Patienten haben ein hohes Risiko für lebensbedrohliche Infektionen. Trotz
MELD-basierter Allokation erscheint die
Rate multiresistenter Bakterien niedrig.
Die erhöhte infektgetriggerte Mortalität
unterstreicht die Relevanz der ermittelten
Daten.
Mesenchymale Stammzellen für
die Therapie des akuten
Leberversagens bei M. Wilson
R. Siaj, J. Haberland, A. Zibert,
H. H. Schmidt, V. Sauer
Uniklinik Muenster, Klinische und Experimentelle Transplantationshepatologie, Münster,
Germany
Mesenchymale Stammzellen (MSC) haben
ein großes Potenzial für die Regeneration
der Leber. Ihre Bedeutung für die Therapie
des akuten Leberversagens (ALV) ist nicht
untersucht. Es wurde zunächst ein neues
Modell zum kupferinduzierten akuten Leberversagen im LEC (Long Evans Cinnamon) Rattenstamm etabliert. Diese Tiere
besitzen einen natürlichen Defekt des
Kupfertransporters ATP7B und weisen
akute und chronische Entzündungsverläufe der Leber, wie sie auch für den M. Wilson charakteristisch sind, auf. Adulte Tiere
im Alter von 4-6 Monaten, die von einer
kupferarmen auf eine kupferreiche Diät
umgestellt wurden, zeigten nach dem 25.
Tag eine deutliche Gewichtsreduktion sowie signifikant ansteigende Bilirubin-Werte (> 20 mg/dl) und erhöhte AST- sowie
ALT-Werte (> 200 U/l). Phänotypisch wurden ein deutlicher Ikterus sowie Veränderungen des Leberparenchyms beobachtet.
Kupfermessungen der Leber zeigten in der
Phase des Ikterus signifikant angestiegene
Werte (> 1000 mikrog Cu/g) im Vergleich
zu Kontrolltieren. Der überwiegende Teil
der Tiere verstarb innerhalb von 2-3 Tagen
nach dem ersten Auftreten des Ikterus.
Mittels einer real-time PCR-Analyse wurde die Expression von insgesamt 16 Genen
untersucht, die als Marker für Angiogenese, extrazelluläre Matrix (ECM), Fibrose,
Wachstumsfaktoren und den Zellzyklus
dienten. Es zeigte sich, dass das ALV von
einer signifikanten Veränderung der Expressionsstärke bei 6 Genen begleitet war.
Eine maximale Änderung um einen Faktor
von mehr als 30 wurde für einen Inhibitor
des Zellzyklus (p21) beobachtet, was eine
signifikante Inhibition der Zellproliferation bei ALV nahe legt. Um zu überprüfen,
ob MSC einen therapeutischen Effekt auf
das ALV haben, wurden den Tieren in einem ersten Ansatz rund 1x10E6 MSC intraportal unmittelbar zu Beginn der ikterischen Phase appliziert (n=4). In diesem Pilotversuch konnte kein Effekt auf das ALV
in Bezug auf Entzündungsparameter, Ikterus oder Überleben im Vergleich zu Kontrolltieren festgestellt werden. Allerdings
ergaben Genexpressionsstudien, dass die
Transplantation von MSC in der Leber zu
einer nahezu vollständigen Restauration
der Expression einzelner Gene führte. Diesem Effekt soll in weiteren Untersuchungen nachgegangen werden, um ein optimiertes MSC-basiertes Modell zur Therapie des ALV zu etablieren.
Die Bedeutung der Ultraschallgesteuerten perkutanen
Leberbiopsie bei Kindern nach
M. Sornsakrin1, K. Helmke2,
A. Briem-Richter1,3, R. Ganschow1,3
Universitätskinderklinik Hamburg-Eppendorf,
Pädiatrische Gastroenterologie und Hepatologie, Hamburg, Germany; 2Universitätsklinik
Hamburg-Eppendorf, Pädiatrische Radiologie,
Hamburg, Germany; 3Universitätsklinik Hamburg-Eppendorf, Transplantationszentrum,
Hamburg, Germany
1
Die perkutane Leberbiopsie ist ein wichtiges diagnostisches Mittel, um nach Lebertransplantation (Ltx) zwischen akuter und
chronischer Transplantatabstoßung, toxischem Leberzellschaden oder infektionsbedingten Komplikationen zu differenzieren. In unserer Studie beschreiben wir die
Bedeutung der Leberbiopsie hinsichtlich
der Wertigkeit für die Diagnosestellung
und der Sicherheit.
Methode: Retrospektiv untersuchten wir
120 Leberbiopsien bei lebertransplantierten Kindern und Jugendlichen im Alter
von 10 Monaten bis 17 Jahren. Die Biopsate wurden unter Ultraschallkontrolle perkutan gewonnen, für die Sedierung wurden
Ketamin S und Midazolam verwendet.
Ergebnisse: In 92% der Fälle (110 von
120 Biopsien) konnten die klinischen und
laborchemischen Verdachtsdiagnosen histologisch bestätigt werden. In 5% (6 von
120 Biopsien) traten Komplikationen auf,
wobei es nur in 2 Fällen zu schweren
Komplikationen in Form von Infektionen
gekommen ist, bis auf eine konnten alle
Komplikationen erfolgreich konservativ
behandelt werden.
Zusammenfassung: Die histologischen
Ergebnisse einer Leberbiopsie nach Ltx
tragen wichtige Informationen für die Diagnosestellung und das anschließende therapeutische Vorgehen bei, auch wenn nur
selten unerwartete Befunde resultieren.
Die Leberbiopsie ist ein wichtiges diagnostisches Hilfsmittel, das auch bei sehr
jungen Kindern sicher angewendet werden
kann.
Screening for recent alcohol
consumption by testing urinary
ethyl glucuronide in patients pre
and post liver transplantation
K. Staufer1, H. Andresen2, N. Tobias3,
B. Nashan1, M. Sterneck1
Hamburg, Germany; 2Universitätsklinikum
Hamburg-Eppendorf, Institut für Rechtsmedizin, Hamburg, Germany; 3Klinikum Bremen
Mitte, Institut für Pharmakologie, Bremen,
Germany
1
Recent alcohol consumption often cannot
be detected reliably. In this study we evaluated whether urinary ethyl glucuronide
(EtG) testing can improve screening of patients (pts) awaiting liver transplantation
or post transplantation.
After consenting, serum of pts was tested
for the following alcohol markers: ethanol
(EtOH) (HS-GC/FID), methanol (MeOH)
(HS-GC/FID) and carbohydrate deficient
transferrin (CDT) (HPLC-UV-method,
Bio-Rad). Cut-offs were 0.1 g/kg, 5 mg/l
and 2.6%. EtG was measured by CEDIA
Immunoassay (Microgenics Thermo Fisher Scientifics); cut-off 0.5 mg/l. Positive
test results all could be verified by liquid
chromatography/mass spectrometry. Additionally, blood tests for the clinical markers AST, ALT, GGT and MCV were performed.
At 310 time points blood and urine samples of 141 pts (m/ w = 94/ 47; median age:
53.5 y, range: 21-74) were collected. Each
patient was tested once to ten times within
9 months. 75.1 % were pre transplant cirrhotic pts, 24.9% were post transplantation. EtOH, MeOH, CDT and EtG were
positive in 0.3% (n=1), 2.6% (n=8), 3.5%
(n=11) and 10% (n=31) of samples, and in
0.7% (n=1), 5.6% (n=8), 14.1% (n=10)
and 14.9% (n=21) of pts, respectively. On
the whole, in 12.9% (n=40) of samples and
19.8% (n=28) of pts at least one alcohol
marker was positive. In 60% (n=24) of
these samples and 57.1% (n=16) of these
pts only EtG alone was elevated, whereas
MeOH alone was positive in just 2 samples of 2 pts, and CDT alone in 6 of 6. In 7
samples of 4 pts two or more alcohol
markers were positive at the same time
point. After confronting the 16 pts who
were only EtG positive with the results, 10
admitted current alcohol consumption.
AST, ALT, GGT and MCV were elevated
in 46% (n=143), 23.6% (n=73), 61.7%
(n=192) and 47.7% (n=142) of samples. In
28.4% (n=88) of samples and 30.5%
(n=43) of pts, 3 or 4 of these 4 laboratory
markers were elevated. Of those patients
37.2% (n=16) had positive alcohol testing
in at least one marker. EtG significantly
correlated with MeOH (p<0.001), CDT
(p=0.003), ALT (p=0.001), GGT (p<
0.001) and MCV (p<0.001), but not with
AST.
In summary, the detection rate for current
alcohol consumption could be more than
doubled by testing EtG, since it tested positive even in cases without other positive
alcohol markers. Therefore, we recommend urinary EtG as additional marker for
screening in cirrhotic pts on the waiting list
for liver transplantation and after transplantation in case of suspected alcohol
consumption.
Incidence and outcome of
patients undergoing liver
transplantation in case of hilar
cholangiocarcinoma in sclerosing
cholangitis – A 20-year single
center experience
K. Staufer1, M. C. Tsourlakis2,
J. Pollok1, L. Fischer1, M. Sterneck1,
H. Schäfer2, B. Nashan1, E.-G. Achilles1
Hamburg, Germany; 2Universitätsklinikum
Hamburg-Eppendorf, Pathologie, Hamburg,
Germany
1
Introduction: Sclerosing cholangitis is a
known risk factor for hilar cholangiocarcinoma (Klatskin tumor). However, tumor
diagnosis often is delayed. Additionally,
surgical therapy may be limited due to liver fibrosis or cirrhosis in this cohort. Liver
transplantation, therefore, is discussed to
be an option in selected cases.
Patients and Methods: Data of patients
with primary (PSC) or secondary sclerosing cholangitis (SSC) undergoing liver
transplantation (LTX) in our center between 1989 and 2009 were analyzed for tumor incidence and outcome. Diagnosis of
PSC, SSC and Klatskin tumors was confirmed by histologies done by our local
pathology department.
Results: Within a 20-year time period 72
patients (68 PSC, 4 SSC) were transplanted (m/f: 48/24; median age: 36.5y, range:
8-69). In 5 (3.6 %) patients a Klatskin tumor was detected. In three patients treated
primarily with LTX, tumors were diagnosed incidentally in explant histology.
However, two patients with known tumors
underwent prior extended left/right hepatectomy, and were transplanted thereafter
because tumor free resection margins
could not have been achieved through surgical resection. All five patients had
Klatskin tumors Bismuth type III or IV.
The median follow up time was 18 months
(range 5 - 64). Three patients (2 patients
with LTX only, 1 patient with resection
prior to subsequent LTX) finally had positive resection margins, lymph node metastases and perineural infiltration in histology. Two of these patients with residual tumor showed tumor progression 3 or 6
months post transplantation. Despite of
palliative chemotherapy and radiation patients died 5 and 10 months post transplantation, respectively. The third patient
showed tumor progression after 6 months
and is still alive 18 months post transplantation currently receiving palliative
chemotherapy for peritoneal carcinosis.
Negative resection margins were achieved
in the remaining two patients with
Klatskin tumors (1 patient with LTX only,
1 patient with resection prior to LTX), and
no extrahepatic metastases could be found.
However, histology revealed perineural infiltration in one. The post-operative course
shows recurrence free survival now for 44
and 64 months, respectively, without having received adjuvant chemotherapy.
Conclusion: Incidental diagnosis of bile
duct carcinoma in patients transplanted for
sclerosing cholangitis is a rare event. Liver transplantation for Klatskin tumors may
be a therapy option in selected cases, when
tumor free margins can be achieved and
extrahepatic tumor manifestations are absent.
Effektive Klassifikation der
Transplantatfunktion nach
Lebertransplantation mit dem
LiMAx-Test
M. Stockmann, J. F. Lock,
M. Malinowski, J. Pratschke,
P. Neuhaus
Allgemein-, Visceral- und Transplantationschirurgie, Berlin, Germany
Fragestellung: Die valide Messung der
initialen Tansplantatfunktion nach Lebertransplantation (LTX) ist mit bisherigen
Methoden der klinischen Routine schwer
einzuschätzen. Dabei ist eine frühzeitige
Diagnostik einer initialen Nichtfunktion
bzw. schwerwiegender Komplikationen eine wichtige Voraussetzung für das richtige
klinische Management. Ziel dieser Studie
war die Entwicklung einer effektiven Klassifikation der initialen Transplantatfunktion in einer prospektiven klinischen Studie
mit dem LiMAx-Test.
Methodik: In einer prospektiven Beobachtungsstudie wurden 99 Patienten bis zu
einem Jahr nach LTX untersucht. Der LiMAx-Test bestimmt die maximale Kapazität vom Zytochrom p450 1A2 Enzymsystem durch intravenöse Injektion von 13CMethacetin, dessen Verstoffwechselung
mittels Atemtest für 60 Minuten gemessen
wird. Die Transplantatfunktion wurde am
Tag 1 nach LTX in „Primäre Nichtfunktion“ [LiMAx <60 µg/kg/h], „schlechte Organfunktion“ [LiMAx 60-120 µg/kg/h],
sowie „gute Funktion“ [LiMAx >120
µg/kg/h] eingeteilt. Zum Vergleich wurden
übliche Laborparameter bestimmt und ein
Indocyaningrün-Test durchgeführt.
Ergebnis: In 8 Fällen war eine frühe notfallmäßige Re-Operation nach LTX notwendig (3 ReTX, 3 hepatische Gefäßthrombosen, 3 schwere abdominelle Blutungen). Die LiMAx-Werte dieser Patienten betrugen unmittelbar nach LTX 43±18
µg/kg/h im Vergleich zu 184±98 µg/kg/h
bei den anderen Patienten (p<0,0001). Die
multivariate Analyse bestätigte den LiMAX-Test als einzigen signifikanten Prädiktor (p=0,008). Nach Ausschluss der
technischen Komplikationen war am ersten Tag die Diagnose der primären Nichtfunktion mit hoher Sicherheit möglich.
77% der Organe wurden als gute Transplantatfunktion klassifiziert, 19% als
„schlecht“, und 3% als „Nichtfunktion“.
Alle Patienten mit einer Nichtfunktion
wurden binnen 7 Tagen nach LTX retransplantiert. Patienten mit einer schlechten
Funktion zeigten einen verzögerten klinischen Verlauf.
Schlussfolgerung: Die initiale Transplantatfunktion ist von großer prognostischer
Bedeutung für das Outcome nach LTX.
Der LiMAx-Test kann die Leberfunktion
bereits unmittelbar nach LTX exakt bestimmen und so entscheidend zur frühzeitigen Diagnostik von Komplikationen beitragen.
Lebertransplantation bei
Kindern: Lebendspende
unerlässlich?
E. Sturm1, A. Busch1, C. Sokollik1,
O. Amon1, W. Steurer2,
R. Handgretinger1, A. Königsrainer2,
S. Nadalin2
Universitätsklinikum, Kinderklinik, Tübingen,
Germany; 2Universitätsklinik, Viszeral- und
Transplantationschirurgie, Tübingen, Germany
1
Hintergrund: Die Mortalität auf der Warteliste für Lebertransplantationen (LTX)
bei Eurotransplant hat von 2004-2008 um
16% zugenommen. Kinder sollten innerhalb eines Zeitraums von drei Monaten ein
Organangebot auf der Warteliste zur LTX
erhalten (§ 16 TPG (2008)), die Wartezeit
beträgt jedoch im Median 6,5 Monate (M.
Melter et al, unveröffentlicht). Aufgrund
der langen Wartezeit steigt das Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko. Durch Einsatz
der Verwandtenlebendspende kann die
Wartezeit bis zur LTX bei vielen Patienten
verkürzt werden.
Hypothese: Die Lebendspende ist unter
den derzeitigen Bedingungen der postmortem Organallokation zur Minimierung der
Morbidität und Mortalität bei Kindern vor
und nach LTX unerlässlich.
Methodik: Analyse der Patientendaten
(Alter < 16 Jahre) des LTX-Zentrums Tübingen von 2005-2009.
Ergebnisse: Bei 29 Patienten wurde 29
Transplantationen durchgeführt. Alter bei
Transplantation: 1 Monat - 15 Jahre, Körpergewicht: 4 - 40 kg. Transplantattypen:
14 post-mortem Spenden (9 vollständige, 4
Split), 15 Lebendspenden durch Verwandte (14 Segmente 2/3, 1 Segmente 2/3/4).
Indikationen: Extrahepatische Gallengangsatresie (19), Alagille Syndrom (2),
neonatale Hämochromatose (1), akutes Leberversagen (3), Zystische Fibrose (CF)
(1), Retransplantation bei Morbus CriglerNajjar (1), Progressive Familiäre Intrahepatische Cholestase-Typen 2 und 3 (2). Basisimmunsuppression nach Induktion mit
Basiliximab durch Tacrolimus/Prednison
(26), Cyclosporin/Prednison (2), Ergänzung durch Mycophenolat Mofetil (10).
An Komplikationen nach LTX traten auf:
arterielle Thrombosen 0%, Blutungen 17%
(5/29), venöse Gefäßstenosen 10% (3/29),
akute Rejektion 14% (4/29), Gallengangsstenosen der Anastomose 17% (5/29). Gesamtüberleben der Patienten 100%, Transplantatüberleben 100%, Mortalität auf der
Warteliste 0%.
Schlussfolgerung: Der Einsatz der Lebendspende bei über der Hälfte der pädia-
trischen Kandidaten zur LTX trägt wesentlich zur Reduktion der Morbidität und Vermeiden der Mortalität vor und nach Transplantation im Zentrum Tübingen bei.
Ligation of renal vein to prevent
“portal flow steal” by small-forsize-reverse syndrome
D. Zieker1, I. Königsrainer1,
A. Heininger1,2, A. Königsrainer1,
S. Nadalin1
UKT, Allgemeine Chirurgie, Tübingen, Germany; 2UKT, Anästhesie, Tübingen, Germany
1
Purpose: Hepatic hemodynamic changes
in grafts after deceased-donor-related liver
transplantation (DDLT) are complicated.
Concerning small-for-size syndrome
(SFSS) primarily a high portal vein perfusion (PVP) is hazardous. On the other hand
the existence of broad portosystemic
shunts can also result in graft failure due to
the diminished portal perfusion. In case of
presence of a large splenorenal shunt, ligation of left renal vein to prevent portal flow
steal can be required.
Case: This is a retrospective case of a 63year-old male patient who was liver transplanted for hepatic cellular carcinoma due
to alcoholic cirrhosis and large portal vein
thrombosis (Child C, Meld Score 16). To
reconstruct the portal vein a jump graft
from the splenomesenteric junction was
required. On the fourth postoperative day,
for the first time a decreased portal blood
flow was detected. In the following course,
the patient developed a total liver transplant failure due to spontaneous splenorenal shunts accompanied by distinct hypoperfusion of the graft. On account of the
entire graft dysfunction a retransplantation
remained the only possibility. Due to the
clinical constellation the patient was listed
for high-urgency transplantation. During
subsequent retransplantation and thrombectomy the splenorenal shunts required
ligation of the left renal vein to prevent
further portal flow steal and hypoperfusion
of the new graft. Postsurgery, hepatopetal
portal blood flow was observed, kidney
function was unimpaired and the postoperative course was satisfactory.
Conclusion: This case demonstrates that
large portosystemic shunts, such as splenorenal shunts, should be ligated well-timed
either pre- or perioperatively to maintain
adequate portal blood flow and therewith
prevent a small-for-size-reverse syndrome
with hypoperfusion and consecutive graft
dysfunction or loss.
Herz / Lunge
Herz-Lungen-Transplantation
einer jungen Frau bei pulmonaler
Manifestation eines systemischen
Lupus erythematodes mit
Antiphospholipid-AntikörperSyndrom
mapheresen durchgeführt. Thromboembolische Ereignisse (unter der Antikoagulation mit ASS 100) traten bei sekundärem
APS nicht auf. Die Patientin ist heute in
der Lage, ihr Kleinkind selbständig zu versorgen.
T. Bossert, T. Sandhaus, M. Breuer,
K. Hekmat
Klinikum der Friedrich-Schiller-Universität
Jena, Herz- und Thoraxchirurgie, Jena, Germany
Ergebnisse der
Lungentransplantation bei
cystischer Fibrose
Wir berichten über eine Patientin mit peripartaler Erstmanifestation eines systemischen Lupus erythematodes (SLE) mit sekundärem Antiphospholipid-AntikörperSyndrom (APS). Im weiteren Verlauf über
3 Jahre kam es aufgrund der pulmonalen
(und renalen) Beteilung zur Ausbildung eines schweren Cor pulmonale mit schwerer
Tricuspidalklappeninsuffizienz
und
Rechtsherzdilatation trotz maximaler konservativer Therapie mit Bosentan, Sildenafil, Vfend, Prednisolon, Azathioprin. Nach
Evaluation erfolgte die Indikationsstellung
und Listung zur Herz-Lungen-Transplantation (HLTX); bei weiterer dramatischer
Verschlechterung waren die Kriterien für
eine high-urgency-Listung (HU) gegeben:
Der Cardiac Index war 1,44 l/min/m2 unter
10 µg/kg/min. Dobutamin, die gemischtvenöse Sättigung SvO2 35%, die pulmonalarteriellen Drücke 91/49(60) mm Hg, der
PVR 1386 dyn*sec*cm-5, die FEV1 1,4 l,
Kreatinin i.S. 134 µmol/l. Nach Zuteilung
eines geeigneten Organangebotes erfolgte
die HLTX an der Herz-Lungen-Maschine.
Am 2. postoperativen Tag musste bei hyperakuter Abstoßung eine Plasmapherese
durchgeführt und simultan eine extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO)
über die Leistengefäße etabliert werden.
Nach 48-stündiger Stabilisierung konnte
die ECMO explantiert werden, nach weiteren 5 Tagen wurde die Patientin extubiert.
Die Immunsuppression erfolgt mit Tacrolimus, Mycofenolat mofetil und Prednisolon. Die Immunsuppression hat einen sehr
positiven Effekt auf die Aktivität des SLE.
Der weitere Verlauf war unkompliziert,
nach Anschlussheilbehandlung stabiler
weiterer Verlauf im 1. postoperativen Jahr.
Die durchgeführten Endomyokardbiopsien
ergaben jeweils ein Stadium 0 (ISHLT).
Aufgrund des APS wurden mehrere Plas-
T. Bossert, T. Sandhaus, H. Kirov,
M. Breuer, K. Hekmat
Klinikum der Friedrich-Schiller-Universität
Jena, Herz- und Thoraxchirurgie, Jena, Germany
Einleitung: Die Lungentransplantation
(LTX) stellt für Patienten mit cystischer
Fibrose (CF) ein Therapieverfahren dar,
das bei sorgfältiger Empfängerauswahl
und Konditionierung die Lebensqualität
des Empfängers verbessert.
Methoden: Wir berichten über unsere Ergebnisse der LTX und Re-LTX bei Patienten mit CF vom 01.01.2000 (Beginn des
TX-Programmes) bis zum 31.05.2009. Die
Daten wurden prospektiv erfasst. Das
LTX-Programm wird in enger Kooperation
mit dem Mukoviszidosezentrum der Klinik durchgeführt. Die Nachsorge findet in
einer Spezialsprechstunde statt.
Ergebnisse: Vom 01.01.2000 bis zum
30.06.2009 wurden 61 LTX bei n=58 Patienten durchgeführt: DLTX (n= 55),
SLTX (n=3) und HLTX (n=3), davon 3 Retransplantationen bei 3 Patienten. Bei 13
Patienten (5 Männer) war die Grunderkrankung eine CF. Das Alter war im Mittel
23.3 Jahre (von 13 bis 37 Jahre), bei 3 Patienten wurden Re-DLTX jeweils aufgrund
eines Bronchiolitis-obliterans-Syndroms
(BOS) durchgeführt. Die Hospitalletalität
incl.der Re-DLTX betrug 12.5 % (n=2).
Todesursachen waren eine primäre Transplantatdysfunktion (PGD) (w, 37 J.) und
ein Lyell-Syndrom nach DL-Re-TX (w,
21J.) Im postoperativen Langzeitverlauf
verstarb kein Patient. Im Follow-up (n=11)
beträgt die Nachbeobachtungszeit 64 Patientenjahre (von 5 Monaten bis 9 Jahre).
Die 5-Jahresüberlebensrate beträgt somit
100%. Herausforderungen perioperativ
und in der Nachsorge sind chronische
Keimbesiedelungen (Pseudomonas, Aspergillen, MRSA), der Ernährungsstatus
und ein Diabetes mellitus.
Diskussion: In spezialisierten Zentren mit
multidisziplinärem Ansatz ist die LTX bei
Patienten mit CF ein geeignetes Verfahren.
Die Beachtung krankheitspezifischer Faktoren ist bei Patienten mit CF wichtig.
Auch eine Re-Transplantation ist bei diesen jungen CF-Patienten möglich.
Transplantation vs. medical
therapy in elderly patients with
severe idiopathic pulmonary
arterial hypertension
M. Dandel, H. Lehmkuhl, D. Kemper,
C. Knosalla, R. Hetzer
Background: Previously we found that,
despite all benefits provided by modern
medical treatment, transplantation (Tx) remained for the vast majority of patients the
most promising therapy for long-term survival with idiopathic pulmonary arterial
hypertension (IPAH) once criteria for listing were fulfilled for the first time. Nevertheless, there is increasing evidence that
severe IPAH may be diagnosed beyond
age of 50 and for these patients, who have
higher risk profiles for Tx, life expectation
and efficacy of available therapies are
barely known. The large cohort of older
IPAH patients referred for Tx to our center
allowed us to study these aspects.
Methods: We analyzed the outcome of patients with severe IPAH detected beyond
the age of 50 years who were referred for
Tx since 1994. We compared patients’ survival with and without Tx and analyzed the
efficacy of medical treatment with iloprost, alone or in combination with bosentan and/or sildenafil.
Results: Of 38 IPAH patients > 50 years of
age at IPAH diagnosis (mean age at diagnosis 60 ±6 years) who were referred for
Tx, 34 appeared to require Tx listing because of severe clinical and hemodynamic
alterations. Of these 34 potential Tx candidates, 22 (age 61.5 ± 6.4 years, range 5174 years, at diagnosis) received medical
treatment without Tx; the other 12 (age
57.2 ± 3.2; range 54-63 years at Tx) underwent heart-lung Tx (n = 7) or double-lung
Tx (n = 5). Although 2 patients who were
transplanted beyond the age of 60 years
had excellent long-term post-Tx outcome,
the whole group of transplanted patients
showed no survival benefit when compared with the group of patients who remained on medical treatment with iloprost
alone or in combination with bosentan
and/or sildenafil. The probability of 5 and
8 year survival in the 2 transplant candidate groups (medical treatment only vs.
Tx), calculated from the time of IPAH diagnosis, was 53.6% and 38.3% vs. 50%
and 20%, respectively.
Conclusions: Iloprost alone or in combination with bosentan and/or sildenafil appears highly effective for end-stage IPAH
therapy in patients over 50 years old at the
time of diagnosis. These patients show
more survival benefit from medical treatment than from Tx, although excellent outcomes after Tx appear possible even in patients who undergo Tx between 60 and 65
years of age.
Strain imaging reveals
ventricular wall motion
alterations induced by transplant
coronary artery disease which
remained undetectable by
conventional echocardiography
M. Dandel, H. Lehmkuhl, E. Wellnhofer,
M. Pasic, Y. Weng, C. Knosalla,
R. Hetzer
Background: Frequent post-transplant angiographic screening is distressing and
risky for patients (especially for those with
renal dysfunction), costly and often also
unable to detect early transplant coronary
artery disease (TxCAD). Non-invasive TxCAD detection for timing of angiographies
is a major goal. However, diffuse distal
vessel narrowing is determinant for ventricular dysfunction in TxCAD and therefore regional wall motion alterations induced by focal stenoses are less evident.
Because 2D-strain imaging reveals alterations of contractile function not detectable by conventional echocardiography, we assessed its value for detection of
patients with focal coronary stenoses.
Methods: Between 1/2005 and 1/2008,
heart-transplanted patients with post-transplant times of > 6 months, normal left ventricular (LV) ejection fraction and without
visible alterations of LV kinetics underwent 2D-strain analyses at rest, before routine heart catheterization. LV radial, cir-
cumferential and longitudinal strain and
strain-rate were calculated from parasternal and apical views, respectively. Also
dyssynchrony and end-systolic dyssynergy
indexes were calculated from strain
curves. 2D-strain parameters and indexes
were tested for relationships to angiographic findings.
Results: A total of 73 patients could be included into evaluation. The peak systolic
global radial, circumferential and longitudinal strain and strain-rate, as well as the
time to the peak global systolic strain rates
were lower in TxCAD patients, with or
without focal stenoses of major coronary
arteries (p < 0.05). Except for systolic
global peak strain all systolic deformation
parameters showed high (more than 85%)
negative predictive values for focal
stenoses of major coronary arteries, but insufficient (less than 78%) positive predictive values for these lesions. However,
high positive predictive values for focal
stenoses of >50% narrowing were found
for systolic dyssynchrony and endsystolic
dyssynergy indexes. At certain cut-off values, these indexes showed positive and
negative predictive values of between 9095% and 91-98%, respectively.
Conclusions: 2D-strain imaging is reliable
for non-invasive prediction of TxCAD and
also for differentiation between TxCAD
with and without focal coronary stenoses.
The high predictive values of systolic
strain dyssynchrony and dyssynergy indexes recommend 2D-strain as a non-invasive tool with the potential to facilitate early detection of stenoses and to enable angiographies to be timed, sparing patients
frequent routine heart catheterizations.
Unloading induced heart failure
reversal in patients with chronic
cardiomyopathy: Assessment of
cardiac improvement and criteria
for weaning from ventricular
assist devices
M. Dandel, Y. Weng, H. Lehmkuhl,
H. Siniawski, T. Krabatsch, E. Potapov,
T. Drews, C. Knosalla, R. Hetzer
Background: Unloading-promoted reversal of heart failure (HF) which allows ventricular assist device (VAD) removal without transplantation was repeatedly reported. However, because few patients with
chronic cardiomyopathy (CCM) were
weaned form VADs and most of them only recently, the reliability of criteria used
for weaning decisions to predict long-term
successes of VAD removal is barely
known. After 14 years of weaning experience we assessed this issue.
Methods: In 44 patients aged > 14 years
with CCM as the underlying cause for HF,
who were weaned from bridge-to-transplant designed VADs since 1995, we analyzed data on cardiac morphology and
function collected before VAD implantation, echocardiographic parameters
recorded during pre-explantation off-pump
trials, duration of HF before VAD implantation and stability of recovery before and
early after VAD removal.
Results: Post-weaning 10-year transplantfree survival reached 64%. Only 5 patients
(11.4%) died due to HF recurrence or
weaning-related complications. Pre-explantation off-pump LVEF of ≥ 50% and
≥ 45% revealed predictive values for cardiac stability lasting ≥ 5 years after VAD
removal of 91.7% and 79.1%, respectively.
With each percent of LVEF reduction, the
risk for HF recurrence became 1.5 times
higher. The predictive value of LVEF
≥ 45% became > 90% if the additional parameters pre-explantation LV size and
geometry, stability of unloading-induced
morphological and functional improvement before VAD removal and HF duration before VAD implantation were also
considered. Definite cut-off values for the
parameters used in different combinations
allowed formulation of weaning criteria
with high predictability for post-weaning
stability, also in patients with incomplete
cardiac recovery. Pre-explantation LV systolic wall motion peak velocity (Sm) of
≥ 8cm/s (basal posterior wall) also showed
high predictive value (86.7%) for ≥ 5 year
post-weaning stability.
Conclusions: VAD removal in CCM patients is feasible and can be successful for
> 14 years even after incomplete cardiac
recovery. Parameters of pre-explantation
cardiac function, LV size and geometry
and HF duration in combination allow detection of patients with the potential to remain stable for > 5 years after VAD removal.
Long-term survivor after heart
transplantation at Stanford
University
T. Deuse1,2, S. Schrepfer1,2, F. Haddad2,
M. Pham2, H. Valantine2,
H. Reichenspurner1, P. Oyer2,
R. Robbins2, B. Reitz2, S. Schrepfer1,2
Stanford, Herzchirurgie, Stanford, Germany
1
Background: Clinical human heart transplantation at Stanford University started
40 years ago. This single center study summarizes the improvements achieved over
the past 4 decades and reports on our longest surviving heart transplant recipients.
Methods: The Stanford Transplant Database and medical records of all cardiac
transplants performed at our center were
reviewed. Sixty pediatric and adult patients who were transplanted between
1968 and 1987 were identified who survived at least 20 years.
Results: A total of 1446 heart transplantations have been performed between 1/1968
and 12/2007 with an increase of 1-year
survival from 43.1% to 90.2%. Twentyyear survivors had a mean age at transplant
of 29.4±13.6 years. Rejection-free and infection-free 1-year survivals were only
14.3% and 18.8%, respectively. At their
last follow-up, 86.6% of long-term survivors were treated for hypertension, 28.3%
showed chronic renal dysfunction, 6.7%
required hemodialysis, 10% were status
post kidney transplantation, 13.3% were
treated for diabetes mellitus, 36.7% had
developed some kind of malignancy and
43.3% showed graft CAD. The half-life
conditional on survival to 20 years was
27.1 years. Eleven patients received a second heart transplant after 11.9±8.0 years.
The most common causes of death were
graft CAD (56.3%) and non-lymphoid malignancy (25.0%).
Conclusions: Twenty-year survival was
achieved in 12.5% of patients who received their heart transplant at Stanford University before 1988. Although still associated with considerable morbidity, long-term
survival is expected to be achievable at
much higher rates in the future due to the
significant improvements of treatment options over the past decade.
Belastungsinduzierbare
temporäre Steigerung der
Leistungsfähigkeit beim LVADPatienten – ein Fallbericht
P. Dryja1, H.-J. Schneider2, A. Phillip1,
K. Lehle1, A. Keyser1, C. Schmid1
Universitätsklinikum Regensburg, Herz-, Thorax- u. herznahe Gefäßchirurgie, Regensburg,
Germany; 2Krankenhaus Barmherzige Brüder,
Kardiologie, Regensburg, Germany
1
Die mechanische Kreislaufunterstützung
bei terminaler Kardiomyopathie überbrückt zumeist die Wartezeit bis zu einer
Herztransplantation. In ca. 5% der Fälle ist
eine Erholung der myokardialen Pumpfunktion beschrieben, die zugrundeliegenden Mechanismen sind weitgehend unbekannt.
Wir berichten über einen 18-jährigen Patienten, der bei dilatativer Kardiomyopathie im NYHA IV-Stadium mit einer axialen Unterstützungspumpe (BerlinHeart Incor) versorgt wurde. Der Patient wurde
wöchentlich einer Ergometerbelastung unterzogen und die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LV-EF) vor und nach Ergometertraining gemessen.
Die Belastbarkeit verbesserte sich im Beobachtungszeitraum von 35 bis auf 100 W.
Die LV-EF lag vor dem Ergometertraining
stets deutlich niedriger (36±7 %) als nach
dem Ergometertraining (LV-EF 51±6 %),
wobei dieser Unterschied über den 11-wöchigen Beobachtungszeitraum unverändert
blieb. Die serologischen Marker NTproBNP (prä vs. post Ergometrie 2750±
1509 vs 2715±1137 pg/ml) und TNFa (12±
4 vs 12±4 pg/ml) änderten sich durch die
Ergometrie und im Untersuchungszeitraum nicht. Ebenso wenig zeigten sich Änderungen im Lipidstoffwechsel.
Der Patient wies eine belastungsinduzierbare temporäre Steigerung der myokardialen Pumpfunktion auf, die über 11 Wochen
weitgehend konstant blieb, aber zu keiner
anhaltenden Erholung der myokardialen
Pumpfunktion führte.
Influence of cardiopulmonary
bypass support on the cytokine
profile in lung transplantation
C. Fegbeutel, M. Albers, A. Simon,
J. Gottlieb, A. Haverich, S. Fischer,
M. Strueber
Medizinische Hochschule, HTTG, Hannover,
Germany
Background: The perioperative cytokine
profile in lung transplant (LTx) recipients
might be a prognostic factor for outcome.
The impact of cardiopulmonary bypass
(CPB) support during LTx on cytokine release is unknown.
Methods: 77 patients, who underwent primary bilateral LTx during a period of 30
months, were included. The levels of interleukin(IL)-6, IL-8, IL-10, and tumour
necrosis factor (TNF) alpha were assessed
pre-, 1, 2, 4, and 24 hours postoperatively.
Results: In 25 procedures CPB was used
(CPBgroup). In this group up to 7-fold
higher levels of IL-6, IL-8, TNF alpha (all
p=0.001), and IL-10 (p=0.007) could be
measured postoperatively compared to the
nonCPBgroup. In both groups all postoperatively measured cytokines showed
higher levels compared to the preoperative
levels.
In CPB patients the primary graft dysfunction (PGD) score 0, 12, and 72 hours postoperatively was higher (all p<0.05) and the
ventilation time was longer (p<0.001).
Lung compliance and extravascular lung
fluid (EVLF) showed no difference within
the first 24 hours in groups (p=0.09).
Within the first year FEV1 and vital capacity (VC) were higher in the nonCPBgroup
(p=0.007 and p=0.002, respectively).
There was no difference in developing
chronic organ dysfunction (p=0.3) and in
1-year survival (p=0.2).
Conclusion: A significant increase of cytokine release was documented after CPB
support during LTx, which may cause
changes in short-term outcomes like prolonged ventilation times and reduced oxygenation indices. Even though PGD score
was significantly higher and FEV1 and VC
are reduced within the first year in this
group, no impact on 1-year survival could
be shown.
Quilty is a risk factor for
microvasculopathy in biopsy
following heart transplantation –
Evidence from a prospective
clinical study
N. Hiemann1, E. Wellnhofer2,
C. Knosalla1, H. Lehmkuhl1, R. Hetzer1,
R. Meyer1
Deutsches Herzzentrum Berlin, Herz-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Berlin, Germany;
2
Deutsches Herzzentrum Berlin, Kardiologie,
Berlin, Germany
1
Purpose: Quilty has been demonstrated
retrospectively to be a risk factor for microvasculopathy (MVP) in biopsies harvested during the first year post heart
transplantation (HTx). However, Quilty
has not been confirmed as a risk factor in a
prospective setting as yet.
Methods: We studied 78 consecutive cardiac transplant recipients (67 males, mean
age 50 yrs), who underwent prospective
analyses at 4 wks (FU1=78), 1 yr
(FU2=64) and 3 yrs (FU3=33) after HTx.
In biopsies, acute cellular rejection and
Quilty were graded (ISHLT) and microvascular endothelial disease and stenotic media alterations (=stenotic MVP) were
studied using routine histologic staining
(H&E, x200).
Results: The incidence of acute cellular
rejection episodes according to the ISHLT
was
low
(FU1=16%,
FU2=5%,
FU3=none). Quilty was found in 12%
(FU1), 18% (FU2) and 21% (FU3) of
biopsies. Endothelial disease (all cases
non-stenotic) was present in 50% of biopsies at FU1, 44% of biopsies at FU2 and
46% of biopsies at FU3. The prevalence of
stenotic MVP increased from FU1 (40%)
to FU2 (57%) and FU3 (67%).
Patients with Quilty in FU1 were at higher
risk to present with Quilty in FU2 (OR 5.9,
95% CI 1.2-28.1; p=0.027), while Quilty
in FU3 was not correlated to Quilty in FU1
or FU2.
All patients with evidence of Quilty at 1 yr
(FU2) and 3 yrs post HTx (FU3) presented
with endothelial disease at 3 yrs post HTx
(p=0.028 and p=0.003).
Patients with stenotic MVP at 1 yr (FU2)
more often showed Quilty in biopsy at 3
yrs post HTx (86% vs. 35%, p=0.023).
Endothelial disease at 4 wks and 1 yr post
HTx was significantly correlated with the
presence of stenotic MVP.
Conclusions: Quilty in biopsy is associated with microvascular alterations during
the first but also up to the third post-transplant year. It correlates with media and en-
dothelial disease, which supports the hypothesis of an immunologic genesis of microvasculopathy following HTx.
Auf das Geschlecht kommt es
an – Geschlechterspezifische
Analyse von 1000
Herztransplantationen an einem
Zentrum
I. Kaczmarek, S. Eifert, A. Bigdeli,
S. Kofler, B. Meiser, B. Reichart
LMU München, Herzchirurgische Klinik, München, Germany
Fragestellung: Geschlechtsunterschiede
zwischen Spender und Empfänger wirken
sich möglicherweise auf das Überleben
nach Herztransplantation aus, die Datenlage ist jedoch gänzlich uneinheitlich. Wir
untersuchten daher die geschlechtsspezifischen Kurz- und Langzeitergebnisse der
ersten 1000 Herztransplantationen an unserem Zentrum unter Berücksichtigung der
Kurzzeit- und Langzeitergebnisse.
Methoden: In einer retrospektiven Datenbankanalyse aller Herztransplantationen
zwischen 1981 und 2008 dienten KaplanMeier-Überleben, Log-Rank-Test, ChiQuadrat, ANOVA und ein multivariates
Cox-Proportional-Hazard-Modell der statistischen Datenauswertung. Im Gegensatz
zu anderen Studien wurden die Daten hinsichtlich geschlechtsspezifischer Unterschiede mit und ohne 30-Tages-Mortalität
miteinander verglichen
Ergebnisse: 1000 Herztransplantationen
wurden ausgewertet. Die Einjahresmortalität war höher bei Männern, die ein Frauenherz erhielten (26,3%), als bei Frauen,
die ein Männerherz erhielten (9,1%)
(p<0,05). Somit zeigte sich auch ein signifikant besseres 1-Jahres-Überleben bei
Frauen mit männlichen Spendern gegenüber Männern mit weiblichen Spendern
(69,6 vs. 53,1%; p=0,04). Im gleichen Patientenkollektiv zeigte sich nach Herausnahme der Patienten, die vor der 30-TagesGrenze verstarben, ein anderes Bild: Die
Kombination Frau auf Frau zeigte nun ein
signifikant besseres Langzeitergebnis als
die Kombination Mann auf Mann (10-Jahres-Übereben 84,7% vs. 66,3%, p=0,04).
Die Kombinationen Frau auf Mann und
Mann auf Frau zeigten nun keine signifikanten Unterschiede im Langzeitüberleben
mehr.
Schlussfolgerungen: Weibliche Spender
führen bei männlichen Empfängern eher
zu einem primären Graftversagen, während Männerherzen bei weiblichen Empfängern hervorragende Kurzzeitergebnisse
zeigen. Im Langzeitverlauf überwiegen die
positiven Effekte der weiblichen Spenderherzen, insbesondere in der Kombination
weibliche Spenderin auf weibliche Empfängerin.
Redo lung transplantation for
acute and chronic lung allograft
failure: mid-term follow-up in a
single center
M. Kamler, A. Müller, N. Pizanis,
P. Massoudy, K. Tsagakis,
U. Sommerwerk, H. Jakob
UK Essen, Herz- und Thoraxchirugie, Essen,
Germany
Objective: Lung transplantation is an established therapeutic option for patients
with advanced lung disease. One major
limitation is the development of chronic
graft rejection, manifested by bronchiolitis
obliterans syndrome (BOS). It was the aim
of our study, to review mid term survival
and lung function after re-lung transplantation in our center.
Methods: We retrospectively analyzed all
10 patients undergoing pulmonary retransplantation from 225 consecutive primary
lung transplantations performed in our department from 1999 to 2009. Indication for
re Tx was chronic graft rejection (BOS)
despite maximum therapy. Survival, lung
function and effects of immunosuppressive therapy were analyzed.
Results: 9 double and 1 single ReLuTx
were performed between 2001 and 2008. 3
patients were re-transplanted from mechanical ventilation. Survival rates of the
10 redo LuTx recipients at 1 and 3 years
were 90+/-9% and 80+/-12% respectively.
One patient died from acute sepsis after
one year and one due to re-BOS III after 18
months. FEV1 values of the redo group at
3, 6 and 12 month are 1.62+/-0.43, 1.77+/0.32 and 1.96+/-0.49 without development
of BOS. 8 patients died due to BOS without reTx because of contraindications.
Conclusion: Results of pulmonary retransplantation for BOS are in the range of
primary transplantation. This knowledge is
of special importance, especially in consideration of the fact, that donor organs are
rare. In carefully selected cases, Lung ReTX is a valuable option with results comparable to primary TX.
Myocardial revascularization or
re-transplantation, which one is
better for cardiac transplant
vasculopathy?
Y. Li, C. Bara, C. Kühn, M. Strüber,
A. Haverich, A. Simon
Hannover Medical School, Hannover Thoracic
Transplant Program, Div. of Cardiothoracic,
Transplantation and Vascular Surgery, Hannover, Germany
Introduction: Cardiac transplant vasculopathy (TVP) remains a major cause of
mortality after cardiac transplantation
(HTx) and in many centers, re-transplantation has been the standard surgical approach towards TVP. However, myocardial revascularization (CABG) for these
patients is an alternative treatment, especially in the light of current organ shortage. In order to compare the two approaches, we performed a retrospective analysis
in patients at our center.
Methods: A retrospective study was performed comparing patients who underwent
CABG after cardiac transplantation with
the group undergoing Re-HTx for TVP.
Results: 13 HTx recipients had cardiac allograft vasculopathy requiring CAGB (14
operations, including one Re-Bypass operation) from 1987 to 2007. During the same
period, 32 patients underwent re-HTx, 13
of them for TVP (14 operations, including
one Re-re-HTx). In the CABG group, the
average number of grafts was 2.4. 6 patients received total-arterial revascularization (average number of grafts was 2.3). 2
patients received vein-grafts only. One patient underwent aortic valve reconstruction
at time of CABG, one patient underwent
concomitant replacement of the ascending
aorta. There were no perioperative deaths.
At mean follow-up of 61 +/- 41 months
(1830 +/- 1223 postoperative days
(PODs)), 2 patients died from progressive
cardiac allograft vasculopathy, resulting in
a survival for the CABG group of 80% at
10 years. In the Re-HTx group, perioperative mortality at POD30 was 28.6%. At
mean follow-up of 50 +/- 104 months
(1507+/-3126 PODs), 5 patients died resulting in a survival of 56% at 10 years.
Conclusion: Surgical revascularization for
cardiac allograft vasculopathy is a feasible
treatment option for appropriate patients
after HTx with TVP and may be performed
safely with good medium-term outcomes.
Even though we have only limited data, we
suggest that CABG may be the preferable
treatment for patients with TVP, based on
the superior results and the scarcity of organs available.
Preoperative renal insufficiency
is not predictive for kidney
dysfunction after heart
transplantation
S. Meyer, L. Baholli, D. Knappe,
T. Deuse, F. M. Wagner,
A. Costard-Jäckle, H. Reichenspurner
Universitäres Herzzentrum Hamburg (UHZ),
Hamburg, Germany
Background: Due to the current donor organ allocation system, with the vast majority of patients (pts) transplanted as “High
urgency” candidates, the group of pts with
significant preoperative renal failure (RF)
has increased. In the past, with the necessity of lifelong potentially nephrotoxic immunosuppression, significant RF has been
regarded as contraindication for HTx, in
individual cases, combined renal/HTx has
been considered. With the introduction of
newer immunosuppressive agents, the use
of nephrotoxic drugs can be liberalized,
even in the early postoperative period. The
aim of this analysis was to evaluate
whether the concern regarding preoperative RF still holds true with newer immunosuppressive regimens.
Objective: The aim of this analysis was to
evaluate whether the concern regarding
preoperative RF still holds true with newer
immunosuppressive regimens.
Methods: 38 consecutive pts who survived > 1 year post HTx were included in
the study. The pre-op glomerular filtration
rate (GFR) was calculated by the Modification of Diet in Renal Disease formula.
Pts were classified into 2 groups based on
their preoperative GFR: Gr I (n=18) with
GFR < vs. Gr II (n=20) with GFR ≥ 50
ml/min/1.73m2.
Results: Our data indicate that renal function improves significantly in HTx recipients even in those with significant preoperative renal disease, suggesting that HTx
can be performed even in those pts.
Conclusions: Our data indicate that renal
function improves significantly in HTx recipients even in those with significant preoperative renal disease, suggesting that
HTx can be performed even in those pts.
Immunosuppression with
everolimus in cardiac transplant
patients with CNI-associated
renal dysfunction
S. Meyer, D. Knappe, L. Baholli,
T. Deuse, F. M. Wagner,
H. Reichenspurner, A. Costard-Jäckle
Universitäres Herzzentrum Hamburg (UHZ),
Hamburg, Germany
Background: Calcineurin Inhibitors
(CNIs) remain a cornerstone of immunosuppressive drug regimen in heart transplantation. CNIs are associated with nephrotoxic effects that can lead to renal insufficiency. A significant proportion of patients develop chronic renal failure. Therefore studies are increasingly examining
methods to reduce patients’ exposure to
CNIs, particularly in long term. A new
class of immunosuppressant, the proliferation signal inhibitors (PSIs), has potential
to facilitate reduced or withdrawn CNI dosing. Everolimus represents the latest generation of PSIs. Everolimus is efficacious
for reducing the incidence of acute rejection and cardiac allograft vasculopathy in
heart transplantation.
Objective: The aim of the study was to
evaluate the effect of everolimus in cardiac transplant patients with calcineurin-inhibitor associated renal dysfunction.
Methods: 24 patients (age 60±11) with serum creatinine > 2mg/dl were included.
Average time post heart transplantation
was 10 (range 2-185) months. In 13 patients, everolimus was initiated within the
1st year post heart transplantation. The immunosuppressive regimen included Cyclosporin (Cya)-MMF-5mg Prednison (P)
(n=15) or Tacrolimus-MMF-P (n=9). In
both groups, pre-study dose reduction of
CNI had not improved renal function to
creatinine < 2 mg/dl. In 14 patients, CNI
were stopped with initiation of everolimus,
in 10 patients low dose Cya (through 2540ng/dl) was continued.
Results: Within the first 6 weeks after
change of immunosuppression, kidney
function improved in all patients. Creatinine decreased from mean of 2,7±0,5 (range 2,1 to 3,6 to 1,7 ± 0,4 (range 0,8 to 2,4)
mg/dl (p<0,0001) and remained stable for
a mean follow-up of 13±7 (range 3 to 25)
months: Creatinine 3 months: 1,6±0,4
mg/dl; 6 months : 1,6±0,3 mg/dl; 9
months: 1,7±0,3; 12 months: 1,6±0,3
mg/dl.
In one patient everolimus had to be stopped because of angioneurotic edema, 1 pa-
tient experienced a rejection episode. In 14
patients with a follow-up > 1 year significant coronary graft disease could be excluded by angiogramm.
Conclusions: CNI-associated renal dysfunction can be markedly improved by introduction of everolimus with simultaneous reduction/stop of CNI. CNI free immunosuppression can be considered even
within the 1st year post heart transplantation if thorough screening for rejection is
guaranteed.
Extrakorporale Plasma- und
Phototherapie bei akuter
Rejektion der transplantierten
Lunge
S. Rummler1, T. Sandhaus2, M. Breuer2,
D. Barz1
Universitätsklinikum Jena, Institut für Transfusionsmedizin, Jena, Germany; 2Universitätsklinikum Jena, Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie, Jena, Germany
1
Fragestellung: Können Plasmaaustausch
(TPA) und extrakorporale Photochemotherapie (ECP) die 90-Tage-Mortalität nach
Lungentransplantation (LuTX) senken?
Methoden: In 2009 wurden 3 Patienten
nach LuTX mit lebensbedrohlicher Transplantatdysfunktion extrakorporal behandelt.
1) 19-jähriger Patient ohne HLA- und non
HLA-Antikörper (AK) in der Anamnese,
Tag +2 und +12 akute Transplantatabstoßung, positiver Crossmatch (XM), Titer
>1:512, sofortiger Beginn mit TPA
2) 60-jähriger Patient ohne HLA- und non
HLA-AK, Tag +3 akute Transplantatabstoßung, positiver XM-Titer 1:8, zunächst 5
TPA, im Folgenden 7 TPA, unter TPA trat
18 Tage nach LuTX ein flächiges Erythem
beider Arme auf, Verdacht auf akute
GvHD, 11 ECP innerhalb von 6 Wochen
3) 68-jährige Patientin mit komplementunabhängigen HLA- und non HLA-AK, fulminante Transplantatabstoßung, negativer
XM, postoperativ und Tag +1 TPA
Ergebnisse: Patient 1: Nach 2. TPA war
der XM negativ, ebenso die erstmalig
nachgewiesenen HLA-AK. Für die 2. Abstoßungsepisode genügten neben der Urbasonstoßtherapie 2 TPA zur Stabilisierung der pulmonalen Situation. 5 Monate
nach LuTX zeigt sich eine adäquate Transplantatfunktion.
Patient 2: Der XM war bereits nach der 1.
Behandlung negativ, kein Nachweis von
HLA-AK. Zweiter Zyklus TPA ohne Einfluss auf die pulmonale Situation, aber
ECP führt zur deutlichen Besserung. 3
Monate nach LuTX gibt es keinen sichtbaren Anhalt für eine GvHD und die Transplantatfunktion ist stabil.
Patient 3: Patientin verstirbt am 2.postoperativen Tag.
Schlussfolgerung: TPA eignet sich besonders für die rasche Entfernung präformierter sowie neu gebildeter HLA- und non
HLA-AK vom IgM- und IgG-Typ. Eine
akute GvHD nach LuTX ist selten und die
ECP ist eine Therapieoption.
Organmangel und die
resultierenden
Herausforderungen der
Transplantationsmedizin –
Fallbericht einer
Herztransplantation bei einem
15-jährigen Empfänger mit
benigner Muskeldystrophie
T. Sandhaus1, T. Bossert1, S. Rummler2,
T. Pauli1, M. Breuer1, K. Hekmat1,
A. Lichtenberg1
Friedrich-Schiller-Universität Jena, Klinik für
Herz- und Thoraxchirurgie, Jena, Germany;
2
Friedrich-Schiller-Universität Jena, Institut
für Transfusionsmedizin, Jena, Germany
wurde eine extracorporale Membranoxygenierung (ECMO) über die Leiste etabliert. Trotz negativem Crossmatch zeigte
sich bioptisch eine hochgradige Rejektion
(ISHLT IIIB - IV), so dass umgehend ein
Plasmaaustausch eingeleitet wurde. Durch
die Implantation des Herzunterstützungssystems war es zur Bildung von HLA (IgG,
Klasse 1)- und Non-HLA-Antikörpern gekommen. Nach drei Tagen konnte die
ECMO bei stabilisierter Transplantatfunktion explantiert werden. Insgesamt wurde
der Plamaaustausch fünf Mal durchgeführt. Im weiteren Verlauf erfolgten aufgrund erhöhter Komplementaktivität und
Immunkomplexen eine sechsmalige Immunabsorption sowie eine dreimalige Therapie mit Rituximab (CD20-AK). Durch
diese Therapie stabilisierten sich die immunologische Situation und auch die
Transplantatfunktion, so dass unser Patient
seit Mitte 2006 ein nahezu normales Leben
nach der Transplantation führen kann.
Schlussfolgerungen: Plasmaaustausch,
Immunabsorption sowie die Therapie mit
Rituximab stellen wirkungsvolle Optionen
dar, um den Herausforderungen im Umgang mit präformierten Antikörpern im
Rahmen der Herztransplantation zu begegnen.
1
Fragestellung: Der Organmangel und die
damit verbundene Notwendigkeit der Implantation von Herzunterstützungssystemen mit der Gefahr der Bildung von Antikörpern stellt die Transplantationsmedizin
vor neue immunologische Herausforderungen.
Fallbericht: Wir berichten über einen 15jährigen Patienten mit einer benignen
Muskeldystrophie vom Typ Becker-Kiener. 2006 wurde er im Rahmen einer Cholezystektomie reanimationspflichtig und
eine dilatative Kadiomyopathie wurde diagnostiziert. Nach Listung zur Herztransplantation gelang eine Stabilisierung der
kardialen Situation trotz Therapie mit Milrinon, Levosimendan und implantierter
IABP nicht, so dass nach einem Monat
Wartezeit auf der Hochdringlichkeitsliste
(HU) bei Eurotransplant die Implantation
eines biventrikulären Assistsystemes (Berlin Heart Excor) erfolgen musste. Vier Monate später erfolgte die bicavale orthotope
Herztransplantation. Nach komplikationslosem Verlauf kam es wenige Stunden
nach der Transplantation zu einem schweren Low-Output-Syndrom. Notfallmäßig
Warten auf ein neues Herz:
Zur Rolle psychosozialer und
behavioraler Merkmale für die
Prognose von Frauen und
Männern während der Wartezeit
H. Spaderna1, D. Zahn1, J. Smits2,
M. Deng3, G. Weidner1,4
Johannes-Gutenberg-Universität, Psychologisches Institut, Mainz, Germany; 2Eurotransplant International Foundation, Leiden, Netherlands; 3Columbia University, Department of
Medicine, Division of Cardiology, New York,
United States; 4San Francisco State University,
Department of Biology, San Francisco, United
States
1
Fragestellung: Es wurde untersucht, ob
sich Frauen und Männer in ihrer Prognose
während der Wartezeit auf eine Herztransplantation (HTx) voneinander unterscheiden, und ob dies durch Unterschiede in
psychosozialen Merkmalen und im Gesundheitsverhalten erklärt werden kann.
Methode: Im Rahmen der prospektiven,
multizentrischen Studie beantworteten 58
Frauen und 260 Männer (51±1 und 53±5
Jahre) aus 17 HTx-Zentren zum Zeitpunkt
ihrer Listung Fragebogen zu demographi-
schen Merkmalen, Depression und Angst
(Hospital Anxiety and Depression Scale),
emotionaler Unterstützung (Experienced
Social Support Index) und zum Gesundheitsverhalten (Rauchen, Trinkmenge, körperliche Aktivität). Medizinische Baselinedaten und Ereignisse während der ersten 12 Monate der Wartezeit (Tod/Abmeldung wegen klinischer Verschlechterung,
High Urgency HTx, elektive HTx, Abmeldung wegen Verbesserung) lieferte Eurotransplant. Der Beitrag des Geschlechts sowie der psychosozialen und behavioralen
Merkmale zur Vorhersage der Zeit bis zum
Ereignis Tod/Verschlechterung wurde mittels ereignisspezifischer multivariater Cox
Proportional Hazard-Modelle im Kontext
eines Competing Risk-Ansatzes untersucht.
Ergebnisse: Frauen und Männer unterschieden sich nicht bezüglich Heart Failure Survival Score, Kreatinin, Komorbiditäten und Medikation. Frauen berichteten
mehr emotionale Unterstützung, waren
seltener Raucher und berichteten eine geringere tägliche Trinkmenge als Männer,
waren jedoch weniger körperlich aktiv (alle ps < 0.05). Nach Kontrolle von Krankheitsschwere und Baselineunterschieden,
war weibliches Geschlecht mit einem erhöhten Risiko für Tod/Verschlechterung
verbunden (Hazard Ratio [HR] = 2.24;
95% Konfidenzintervall [KI] 1.06 - 5.34, p
< 0.05). Niedrige emotionale Unterstützung sagte Tod/Verschlechterung nur für
Männer vorher (HR = 2.24, 95% KI 1.04 4.83, p < 0.05). Für Frauen ließ sich keine
der untersuchten Variablen als Risikofaktor identifizieren. Das Merkmal „Geschlecht“ prädizierte keines der anderen
Ereignisse.
Schlussfolgerungen: Frauen hatten im
Vergleich zu Männern eine erhöhte Mortalität während der ersten 12 Monate ihrer
Wartezeit unabhängig von Krankheitsschwere und Baselineunterschieden. Während emotionale Unterstützung einen
wichtigen Puffer für Männer darzustellen
scheint, müssen mögliche protektive Faktoren für Frauen noch identifiziert werden.
Abdominalchirurgische
Notfalloperationen im Verlauf
nach Lungentransplantation
K. Timrott1, F. W. R. Vondran1,
M. D. Jäger1, A. Simon2, M. Höper3,
F. Lehner1, J. Klempnauer1, T. Becker1
für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Hannover, Germany; 2Medizinische
Hochschule Hannover, Klinik für Herz-, Thorax-, Transplantations- und Gefäßchirurgie,
Hannover, Germany; 3Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Pulmonologie, Hannover, Germany
1
Fragestellung: Nach Lungentransplantation (LuTx) kann es zu akuten abdominalen
Komplikationen mit der Notwendigkeit für
chirurgische Interventionen kommen. Da
diese Eingriffe häufig mit einer hohen
Mortalität einhergehen, war es Ziel dieser
Studie, für diese spezifischen abdominalen
Komplikationen zu sensibilisieren, so dass
diese zukünftig noch frühzeitiger diagnostiziert und einer entsprechenden Behandlung zugeführt werden können.
Methoden:
Retrospektive
Analyse
(01.01.2000-31.12.2008) abdominalchirurgischer Notfalloperationen bei Patienten nach LuTx, Medizinische Hochschule
Hannover, Hannover.
Ergebnisse: Es wurden 125 abdominalchirurgische Eingriffe in 55 von 754
LuTx-Patienten durchgeführt. Hiervon erfolgten in 35 Patienten insgesamt 43 primäre Notfalleingriffe (Revisionseingriffe
nicht gewertet), im Durchschnitt 15,2 Monate nach LuTx. Führende Indikation war
die Darmperforation (n=10). Diese Patienten wurden im Mittel bereits nach 10,4
Monaten post LuTx operiert, allerdings
fand bei 7 von 10 Patienten die Intervention bereits in den ersten vier Wochen nach
LuTx statt. Eine Perforation im Bereich
Sigma/Rektum wurde bei 6 Patienten
nachgewiesen, 4 Patienten zeigten eine
Perforation im rechten Hemikolon/Zökum.
Histologisch konnte als Ursache für die
Perforationen eine Divertikulitis bzw. Divertikulose (n=3), ein Perfusionsdefizit
(n=2) sowie eine Stenose (n=1) nachgewiesen werden, in vier Fällen konnte kein
histologisches Korrelat gesichert werden.
Die Mortalität nach abdominalchirurgischen Eingriffen betrug in unserem Patientenkollektiv 25,6% (11 Patienten bei 43
Eingriffen), zeigte sich jedoch nach Darmperforation deutlich erhöht mit 45,5%.
Schlussfolgerungen: Abdominale Komplikationen nach LuTx waren mit einer hohen Mortalität verbunden. Führende Diagnose war die Darmperforation mit starkem
Einfluss auf das Patientenüberleben. Bei
Diagnosestellung eines unklaren Abdomen
nach LuTx ist eine frühe intensivierte Diagnostik sowie großzügige Indikation zur
explorativen Laparotomie zu empfehlen.
Social isolation and depression
predict 12 month outcomes in
the waiting for a new heart study
G. Weidner1, H. Spaderna2, N. Mendell3,
D. Zahn2, Y. Wang3, J. Kahn4, J. Smits5
San Francisco State University, Biology, Tiburon, California, United States; 2Universität,
Mainz, Germany; 3Stony Brook University, Applied Mathematics and Statistics, Stony Brook,
NY, United States; 4Medical University, Transplantation Surgery, Graz, Austria; 5Eurotransplant International Foundation, Leiden,
Netherlands
1
Background: Identification of modifiable
characteristics related to survival of heart
transplant (HTx) candidates is needed to
prevent clinical deterioration and improve
prognosis in this population.
Methods: A multi-site prospective study
was conducted, enrolling 318 HTx candidates (18% female; 53±11 years of age) at
17 hospitals in Germany and Austria.
Baseline demographic and psychosocial
characteristics were assessed by question-
naires. Indicators of disease severity [heart
failure survival score (HFSS), creatinine]
and outcomes during the first 12 months of
follow-up (death, high urgency HTx, elective HTx, de-listing due to clinical deterioration or improvement) were provided by
Eurotransplant.
Results: By 12 months, 33 patients died,
83 received an urgent HTx, 30 received
elective HTx, 9 were de-listed due to deterioration, and 17 due to improvement.
Both HFSS and creatinine levels predicted
outcomes. Controlling for HFSS and creatinine, the number of social contacts contributed significantly to outcomes, favoring those who improved. Comparing socially isolated patients (<4 social contacts/month) who also had depression
scores in the clinical range (high psychosocial risk group; n = 37) to those with
>10 social contacts/month without depression (low psychosocial risk group; n = 47)
revealed significant differences in the distribution of outcome frequencies (2(4) =
11.2, p < 0.04). The high psychosocial risk
group was more likely to have died/deteriorated and less likely to have improved
than the low psychosocial risk group.
Conclusions: Regardless of disease severity, socially isolated HTx candidates who
are also depressed may be at increased risk
for clinical deterioration and mortality, indicating need for psychosocial intervention.
Güven Braune, Anja Heymann
Der Akutschmerzdienst
Ratgeber für Pflegende und Ärzte in der perioperativen Therapie
("Der Painkiller")
Eine qualifizierte postoperative Schmerztherapie verbessert die Lebensqualität und das Outcome
von Patienten. Liegezeit und Kosten werden reduziert. Güven Braune und Dr. Anja Heymann bieten in ihrem Arbeitsbuch die konkreten, teils handwerklichen Anleitungen für eine optimale
Schmerzbehandlung.
Anhand ihrer langjährigen Erfahrungen empfehlen die Autoren v.a. Verfahren, bei denen sich der
Patient selbständig einen Bolus abfordern und auftretende Schmerzspitzen ohne Verzögerung
kompensieren kann. Dies erhöht den Komfort, entlastet das Therapieteam und senkt den
Schmerzmittel-Verbrauch.
Pflegende und MedizinerInnen leisten die Arbeit im Akut-Schmerzdienst gemeinsam; dabei werden klassische ärztliche Aufgaben in immer größerem Umfang an die Pflege delegiert, und die Anforderungen an die fachliche Qualifikation steigen.
Das Arbeitsbuch trägt dieser Entwicklung Rechnung. Es dient EinsteigerInnen als Lehrbuch und erfahrenen PraktikerInnen als kontinuierlicher Ratgeber.
Immunologie / Basic Science
Regulatorische T-Zellen nach
pädiatrischer
A. Briem-Richter1, A. Leuschner1,
M. Sornsakrin1, B. Nashan2,
R. Ganschow1
Pädiatrische Hepatologie, Hamburg, Germany; 2Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf,
Klinik für Hepatobiliäre Chirurgie und Organtransplantation, Hamburg, Germany
1
Einleitung: Um den Schutz und die Funktion eines transplantierten Organs zu gewährleisten, ist die Einnahme von Immunsuppressiva notwendig. Bisher existieren
keine validen laborchemischen Parameter,
um die spenderspezifische Aktivierung
nach Lebertransplantation zu evaluieren
und eine individuelle Steuerung der immunsuppressiven Therapie zu ermöglichen. Wir untersuchen die Anzahl regulatorischer T-Zellen nach pädiatrischer Lebertransplantation (LTX) als möglichen
Parameter.
Material und Methoden: Die Anzahl der
regulatorischen T-Zellen (CD4+ CD25+
CD 127 low) wurde mittels Phänotypisierung durch eine durchflusszytometrische
Methode im peripheren Blut 48 lebertransplantierter Kinder bestimmt. Es wurde eine
Leberbiopsie durchgeführt, um den Verdacht einer Rejektion zu sichern bzw. bei
Patienten mit normwertigen Transaminasen eine Protokollbiopsie durchzuführen.
Zudem wurde die Anzahl regulatorischer
T-Zellen bei 10 nicht organtransplantierten
Kindern evaluiert.
Ergebnisse: Es wurden 11 lebertransplantierte Kinder mit einem durchschnittlichen
Alter von 9 Jahren (2-13 Jahre) 5,5 Jahre
(0-10 Jahre) nach LTX mit akuter oder
chronischer Rejektion und 37 lebertransplantierte Kinder im Alter von 9,8 Jahren
(3-16 Jahren) 5,8 Jahre (0-13 Jahre) nach
LTX bei einer Routineuntersuchung mit
Protokollbiopsie in unserer Klinik untersucht. Der prozentuale Anteil im peripheren Blut gemessener regulatorischer T-Zellen an der Gesamtzahl der CD4-positiven
T-Zellen war in der Gruppe der lebertransplantierten Kinder mit akuter oder chronischer Rejektion 6,23% (3,9-7,7%). Bei Patienten, bei denen eine Protokollbiopsie
durchgeführt wurde und ein histologischer
Normalbefund erhoben wurde, lag der pro-
zentuale Anteil der regulatorischen T-Zellen bei 5,86% (2,86-8,87%) und bei Patienten, bei denen bei der durchgeführten
Protokollbiopsie eine milde Rejektion festgestellt wurde, bei 6,4% (4,87-14,9%). Der
Anteil der regulatorischen T-Zellen bei
nicht organtransplantierten Patienten betrug 7,9% (6,0-10,1%). Die dargestellten
Ergebnisse ergaben keine signifikanten
Differenzen.
Schlussfolgerung: Die Bestimmung des
prozentualen Anteils regulatorischer TZellen im peripheren Blut bei lebertransplantierten Kindern ist als einzelner Parameter für die Durchführung eines Monitorings und die individuelle Steuerung der
immunsuppressiven Therapie nicht aussagekräftig.
MPA treatment of patients after
solid organ transplantation may
facilitate allograft tolerance in
the long-term
V. Cicinnati1, J. Hou2, M. Lindemann3,
P. Horn4, C. G. Klein1,
G. C. Sotiropoulos2, A. Paul2,
G. Gerken5, S. Beckebaum1, V. Cicinnati1
Universitätsklinikum Essen, Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
und Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Essen, Germany; 2Universitätsklinikum
Essen, Klinik für Allgemein-, Viszeral- und
Transplantationschirurgie, Essen, Germany;
3
Universitätsklinikum Essen, Institut für Immunologie, Essen, Germany; 4Universitätsklinikum Essen, Institut für Transfusionsmedizin,
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie,
Essen, Germany
1
Background: Mycophenolate mofetil
(MMF) is converted in the liver by ester
hydrolysis to its active metabolite mycophenolic acid (MPA). Dendritic cell
(DC) trafficking after organ transplantation constitutes an essential component in
the process of allograft rejection. We investigated the effects of MPA on human
blood myeloid DC (MDC) homeostasis
with a particular emphasis on their trafficking properties.
Methods: Isolated peripheral blood
mononuclear cells (PBMC) from healthy
donors were cultured with MPA for 48
hours without the addition of exogenous
growth factors. Flow cytometry was used
for phenotypic and functional analysis of
MDC within the cultured PBMC population. Freshly isolated MDC were employed for assessment of endocytotic and
allostimulatory properties.
Results: Exposure to MPA lowered the expression of CC chemokine receptor
(CCR)7 and increased the expression of
CCR1 in MDC. In line with their CCR expression profile, MPA-treated MDC
showed an enhanced migration towards inflammatory chemokines, whereas their migratory response towards lymph node
chemokines decreased. MDC cultured
with MPA exhibited an immature phenotype with higher endocytotic capacity, an
impaired activation in response to toll-like
receptor 3 ligation and loss of capacity to
stimulate allogenic T cells in mixed lymphocyte reactions.
Conclusion: MPA interferes with the initiation of acquired immunity, and thus may
promote allograft tolerance.
HLA single antigen beads
evaluated with peptide specific
monoclonal antibody
T. Eiermann
UKE, Transfusionsmedizin, Hamburg, Germany
Alloreactive T cells recognize peptides
presented in the binding groove of Major
Histocompatibility Complex molecules
(MHCs), whereas B cells mainly see the
MHCs independent of bound peptides. We
demonstrated that the human B cell repertoire comprises B cells, which can be stimulated during pregnancy to produce antibodies reacting with MHCs in a way similar to T cells. The human monoclonal antibody UL-5A1 recognizes DR1 (DRA/
DRB1*0101) molecules on lymphoblastoid cell lines only if they coexpress HLAA2 or if they have been loaded with HLAA2 derived peptides. The effect of the
HLA-A2 peptide 105-117 on UL-5A1 reactivity was specific, time and dose dependent. Reactivity increased when naturally processed peptides were removed
from DR1 molecules before the HLA-A2
peptide 105-117 was loaded. UL-5A1 reacted specifically with cells that had been
activated. The results imply a role of activation of cells in peptide processing and/or
loading. Here we addressed the specificity
of UL-5A1 against a panel of beads coated
with recombinant HLA molecules.
Silencing the expression of MHC
class I promotes the survival of
allogeneic cells in an in vivo rat
model
C. Figueiredo1, D. Wedekind2,
H.-J. Hedrich2, P. A. Horn1,
A. Seltsam1,3, R. Blasczyk1
Medizinische Hochschule Hannover, Institut
für Transfusionsmedizin, Hannover, Germany;
2
Medizinische Hochschule Hannover, Institut
für Versuchtierkunde, Hannover, Germany;
3
Deutsches Rotes Kreuz, Institut Springe,
Springe, Germany
1
Introduction: MHC is a relevant barrier to
the development of allogeneic cell therapies.
Methods: We silenced the expression of
MHC-I in allogeneic cells by siRNA and
investigated their survival in an allogeneic
rat model (Lew versus Lew.1W). Lentiviral vectors expressing shRNAs targeting
rat β2m were designed to achieve a MHCI specific silencing in a Lew rat fibrosarcoma cell line. The efficiency of β2m and
MHC-I silencing was assessed by realtime PCR and FACS. 5x106 MHC-I silenced or non-silenced cells were injected
subcutaneously into the left posterior leg
of 5 Lew and 5 Lew.1W rats. Tumor
growth was monitored by palpation and
bioluminescence activity by in vivo imaging.
Results: The β2m-specific shRNA reduced β2m mRNA levels by up to 90%
and MHC-I surface expression by up to
87%. In Lew rats, tumors were formed
with a mean volume of 0.50 cm3 and 0.47
cm3, respectively, when MHC-I expressing
or MHC-I silenced cells were used. In
Lew.1W rats, three weeks after the injection of MHC-I expressing cells no tumors
were detectable. However, two months
after the transplantation of allogeneic
MHC-I silenced cells in Lew.1W rats tumors with a mean volume of 0.40 cm3
were detected.
Conclusions: We demonstrated that silencing MHC-I contribute to the survival
of allogeneic cells. The residual expression
of MHC-I molecules may protect the cells
from NK cell lysis. Genetic modifications
in cell-based therapeutics appear to be a
promising tool to overcome the limitations
of immunological rejection making the development of clinical vectors for translational purposes reasonable.
IGM antibodies and
transplantation: auto or allo?
F. Heinemann1, M.-L. Arnold2,
B. M. Spriewald2, P. A. Horn1
Universitätsklinikum Essen, Institut für Transfusionsmedizin, Essen, Germany; 2Universitätsklinikum Erlangen-Nürnberg, Institut für
Klinische Immunologie, Erlangen, Germany
1
Cytotoxic IgM antibodies are routinely
identified using complement dependent
cytotoxicity test (CDC) with and without
dithiothreitol (DTT). In general IgM antibodies are regarded as autoantibodies and
are not considered as transplantation relevant. In the current study we investigated
the prevalence of anti-HLA directed IgM
antibodies using a modified bead-based assay (Luminex).
Sera from 1,740 patients from the Erlangen and Essen kidney waiting lists were
screened by CDC with and without DTT.
A serum sample was considered as IgM
antibody positive when DTT treatment reduced the CDC reactivity of 10 or more
percent panel reactivity (PRA). According
to this criterion we found 45 (3%) IgM antibody positive sera. 42 of which displayed
only IgM antibodies (mean PRA without
DTT 33%, PRA with DTT 0%). 3 sera harboured IgG and IgM antibodies in the
CDC assay.
All IgM positive sera were subsequently
analysed for the presence of anti-HLA
class I and II IgM Abs using a modified
Luminex assay. In total 25 of the 45 CDCIgM sera (56%) were directed against
HLA, all of which allowed the definition
of anti-HLA allo-specificities. Most of the
sera (21) were directed against HLA-class
I, only 2 against HLA-class II, and II
against both class I and II.
In conclusion, about half of the CDC-IgM
sera harboured IgM antibodies directed
against HLA alloantigens. This indicates
that the general assumption that cytotoxic
IgM antibodies represent only autoantibodies may have to be reconsidered.
Kurze Wartezeit und gute
Transplantatfunktion für
hochimmunisierte Patienten
durch das „Acceptable Mismatch
Program“
T. Kauke1, M. Stangl2, W.-D. Illner1,
S. Thorban2, M. Spannagl3,
K.-W. Jauch1
Klinikum der Universität München-Großhadern, Chirurgische Klinik, München, Germany; 2Klinikum rechts der Isar der Technischen
Universität München, Chirurgische Klinik,
München, Germany; 3Klinikum der Universität
München, Immungenetik, München, Germany
1
Fragestellung: Präformierte HLA-Antikörper sind mit einem hohen Risiko für
Abstoßungen assoziiert. 5% der Patienten,
die auf eine Nierentransplantation warten,
sind hochimmunisiert gegen HLA-Antigene. Daher wird in über 85% der Organangebote ein positives Crossmatch erwartet,
was die Wartezeit auf ein kompatibles Organ deutlich verlängert. Das „Acceptable
Mismatch (AM) Program“ von Eurotransplant verhilft diesen Patienten zu einer
zeitnahen Chance auf ein kompatibles Organ.
Methodik: Wir untersuchten 5 hochimmunisierte Patienten, die eine Niere über das
AM-Programm bekamen, und 10 hochimmunisierte Patienten, die über die reguläre
ET-Allokation transplantiert wurden. Die
mittlere virtuelle PRA war mit 85% in beiden Gruppen gleich. Die Patienten, die im
AM-Programm transplantiert wurden,
zeigten eine PRA von über 85% im CDC.
Patienten beider Gruppen wurden in den
letzten 18 Monaten mit einem negativen
Crossmatch transplantiert.
Ergebnis: Die Patienten des AM-Programms wurden mit einer mittleren Wartezeit von 4,5 Monaten erfolgreich mit
durchschnittlich 1,4 HLA-MM transplantiert. Es zeigten sich sehr gute Transplantatfunktionen ohne bisherige Abstoßungsreaktion. Das mittlere Serumkreatinin lag
bei 1,1 mg/dl. Die Wartezeit der Patienten,
die an der regulären Allokation teilnahmen, betrug 57 Monate. Durchschnittlich
wurden die Patienten mit 3,2 HLA-MM
transplantiert. Bei 3 von 10 Patienten traten behandlungsbedürftige Abstoßungen
auf. Ein Transplantatverlust ereignete sich
aufgrund einer humoralen Abstoßung. Das
mittlere Serumkreatinin lag bei 2,4 mg/dl.
Schlussfolgerung: Das AM-Programm
von Eurotransplant ist für hochimmunisierte Patienten, die auf eine Nierentransplantation warten, im Vergleich zur regulären Allokation, eine sehr gute Möglichkeit,
innerhalb kurzer Zeit ein kompatibles Organ mit der Aussicht auf eine stabile
Transplantatfunktion zu bekommen.
In vivo expansion of
CD4+CD25+FOXP3+ regulatory
T cells after polyclonal
antithymocyte globulin (ATG)
induction therapy is reflected at
the epigentic level in vivo
K. Kotsch1, D. Stauch1, A. Yahzadeh2,
A. Pascher2, P. Neuhaus2, J. Pratschke2
Charité Universitätsmedizin Berlin, Institut
für Medizinische Immunologie, Berlin, Germany; 2Charité Universitätsmedizin Berlin, Abteilung für Transplantationschirurgie, Berlin,
Germany
1
Antithymocyte globulin (ATG) is used effectively as an induction agent in solid organ transplantation. Beside depletion of
circulating lymphocytes it has been recently shown that ATG (Thymoglobulin) leads
to the expansion of CD4+CD25+FOXP3+ T
cells (Treg) in vitro (Lopez et al. 2006).
Although this observation could not be
confirmed in vivo (Louis et al. 2007, Swegobind et al. 2009) we evaluated the effects of Thymoglobulin on Treg induction
in patients (n=15) who received either a
combined kidney/pancreas or liver graft
following Thymoglobulin induction therapy (1.5 mg/kg for 5 consecutive days) and
patients who received a liver allograft
treated with basiliximab (20 mg i.v. 2
hours before reperfusion and on day 4,
n=15). Maintenance immunosuppression
in both groups consisted of cyclosporine A
or tacrolimus, mycophenolate mofetil and
steroids. Thymoglobulin led to a rapid depletion of T and NK cells followed by a recovery of lymphocyte subsets within 8 ±
2.5 days after end of therapy whereas B
cells were not targeted within the observation period of 25 days. In contrast to basiliximab treated patients, expression analysis of CD4+CD25++ T cells revealed a significant expansion over time. In order to
evaluate whether the induction of CD4+
CD25+FOXP3+ T cells is reflected at the
epigenetic level in vivo, we performed
FoxP3 methylation analysis (Baron et al.
2007). Compared to pretransplant levels
we detected in ATG treated patients a clear
increase of the percentage of Tregs within
the CD4 compartment reflected by FoxP3
demethylation at day 20 post transplantation. However, the effect of FoxP3 de-
mythylation could not be confirmed by in
vitro experiments indicating that multiple
mechanism are involved in the induction
of Tregs in vivo after ATG treatment. In
summary, our in vivo data confirm recent
observations that Thymoglobulin induces
Tregs. Although this seems to be a transient effect a potential relevance for transplant outcome in the long-term remains to
be determined.
Anti-inflammatory effects after
steroid pretreatment of brain
dead organ donors are reflected
in zero-hour kidney biopsies –
No protective effects of steroids
in elderly brain dead donors
K. Kotsch1, F. Ulrich2, S. Weiss2,
S. S. Schulz2, A. Reutzel-Selke2,
A. Pascher2, P. Neuhaus2, J. Pratschke2
Charité Universitätsmedizin Berlin, Institut
für Medizinische Immunologie, Berlin, Germany; 2Charité Universitätsmedizin Berlin, Abteilung für Transplantationschirurgie, Berlin,
Germany
1
Brain death (BD) of the donor and its complex pathophysiological changes have a
significant influence on graft function.
Several attempts have been made to investigate potential treatment options for BDassociated graft injury. As zero-hour graft
biopsies provide valuable diagnostic information of subtle inflammation and immune activation, we aimed to evaluate the
potential anti-inflammatory effect of
steroid (methylprednisolone) treatment in
deceased organ donors. We therefore studied mRNA gene expression of zero-hour
kidney biopsies derived from 63 deceased
donors. Among them 20 patients were included within the European Senior-Program (ESP; n=12 with steroid treatment,
age=68.5±3.1); n=8 without steroid pretreatment, age=67±3.1). Remaining patients (normal collective, received either
steroids; n=19, age=51.7±10.7) or remained untreated (n=24, age=41.6±11.1).
Biopsies derived from untreated living
donors (n=8, age=44.6±9.7) were also included in the study. Donor treatment consisted of 250 mg methylprednisolone i.v. at
time of consent for organ donation and
thereafter 100 mg/h i.v. Intraoperative
biopsies were taken 30 min. after vascular
reperfusion and were immediately snapfrozen until analysis by real-time RT-PCR.
In comparison to the normal collective,
elderly deceased organ donors revealed a
significant de novo gene expression of selected candidate markers including immunoproteasome subunits (PSMB8,9,10;
p<0.001 respectively), chemokines such as
CCL19/21 (p<0.05) or CD68 (p<0.01).
Moreover, methylprednisolone treatment
demonstrated to have no effect of marker
gene expression in zero-hour biopsies in
this patient group. In contrast, steroids resulted in a significant down-regulation of
investigated candidate markers in biopsy
specimens within the normal collective.
Especially the gene expression levels of
PSMB 8, 9 and 10 illustrated similar gene
expression levels as biopsy specimens derived from living donors (p<0.05, with
steroid vs no steroid), suggesting a beneficial therapeutic effect of steroid pretreatment in this patient group. Our results
clearly demonstrate the enhanced immunogenicity of transplants derived from
elderly brain dead donors implicating the
importance of adapted pre-treatment
strategies.
The Fate and Function of NK
Cells Are Differentially Regulated By T-Bet, Eomes, and IL-15
A. Krömer1,2, X. Xiao2, K. Edtinger1,
G. Demirci2, H. J. Schlitt1,
E. K. Geissler1, X. C. Li2
Poliklinik für Chirurgie, Regensburg, Germany; 2Beth Israel Deaconess Medical Center,
Harvard Medical School, The Transplant Institute, Boston, MA, USA, United States
1
Problem: We have previously shown that
IL-15 activated NK cells can mediate
acute allograft rejection in the absence of
adaptive immunity. As NK cells are
functionally diverse, we hypothesized that
different NK subsets may respond differentially to IL-15, based on their regulation by distinct transcription factors.
Methods: In B6 mice, NK cells
(NK1.1+CD3-) can be divided into two
major subsets based on differential expression of CD27: CD27+ and CD27- NK
cells. We used a polychromatic approach
to study the biology of these subsets in vivo. To stimulate NK cells with IL-15 in vivo, we treated host mice with IL-15 precomplexed with IL-15Receptor-α (IL15:Rα), which has been shown to increase
half-life and effectiveness.
Results: We observed that treatment of B6
mice with IL-15:Rα induced vigorous pro-
liferation of NK cells as determined by
BrdU-uptake-assay in vivo. Interestingly,
we found that CD27+ NK cells preferentially responded to IL-15:Rα, suggesting
that CD27+ NK cells contributed significantly to the expanded pool of NK cells
after activation. To prove this, we used an
adoptive transfer model and showed that
CD27+ but not CD27- NK cells expanded
extensively upon IL-15:Rα treatment. Importantly, the CD27+ subset expressed
high levels of IFN-γ, Granzyme B, and
Perforin, and was highly cytotoxic against
allogeneic targets in vivo. Next, we studied
the mechanisms that account for this differential responsiveness to IL-15. We found
that expression of IL-15Receptor-β is strikingly different among the NK subsets,
with CD27+ NK cells expressing the highest levels. This difference is due to reciprocal expression of T-Bet and Eomes among
the subsets, two transcription factors that
have been shown to regulate the expression of IL-15Receptor-β in CD8+ memory T
cells.
Conclusion: We show that NK cells consist of functionally diverse subsets with
distinct responsiveness to IL-15, due to
differential expression of IL-15Receptorβ, T-Bet, and Eomes. Our studies may
have important clinical implications in targeting innate immunity in transplantation.
Transfer of antigen-specific
immunity after CD34+ cell
enriched T cell-depleted
peripheral blood stem cell
transplantation and donor
lymphocyte infusion
M. Lindemann1, V. Barsegian2,
M. Fiedler3, A. Elmaagacli4,
D. W. Beelen4, P. A. Horn1,
M. Roggendorf3
Universitätsklinikum Essen, Institut für Transfusionsmedizin, Essen, Germany; 2Klinikum
Dortmund, Klinik für Nuklearmedizin, Dortmund, Germany; 3Universitätsklinikum Essen,
Institut für Virologie, Essen, Germany; 4Universitätsklinikum Essen, Klinik für Knochenmarktransplantation, Essen, Germany
1
In an allogeneic peripheral blood stem cell
transplantation (PBSCT) setting, either
with or without CD34+ cell enrichment
and T cell-depletion (n=4 or n=13, respectively), we studied the transfer of hepatitis
B virus (HBV) specific immunity from
electively immunized donors into HLA
compatible recipients suffering from
chronic myeloid leukemia (CML). For
comparison, patients after bone marrow
transplantation (n=7) were also analyzed.
After excluding pre-existing HBV specific
immunity in donor/recipient pairs, the
prospective donors were vaccinated
against HBV. Prior to transplantation, cellular and humoral HBV-specific immunity
(proliferative responses towards HBspreS1-preS2 antigen and anti HBs titre) in
donors of CD34+ cell enriched, unmanipulated and bone marrow grafts were in a
similar range. Recipients were followed
for up to 8 years after transplantation. Data from recipients who have been vaccinated after transplantation were excluded
from analysis. Prior to donor lymphocyte
infusion (DLI) – which was performed between 8 and 47 months post transplantation – cellular HBV immunity was significantly reduced (P = 0.003) after CD34+
cell enriched as compared to unmanipulated PBSCT (Figure 1). The strength of immune responses after CD34+ cell enrichment was similar to that after bone marrow
transplantation. After DLI, cellular HBV
immunity increased (mean values: 20556
vs. 1955 cpm increment) to levels similar
to patients having received unmanipulated
grafts. However, humoral HBV immunity
was comparable after CD34+ cell enriched
and unmanipulated PBSCT and did not increase after DLI. In conclusion, CD34+
cell enrichment and T cell-depletion led to
a reduction of antigen-specific T cell responses which can most likely be explained by a 100-fold reduction of T cells
as compared to unmanipulated grafts.
Graft tolerance and
immunological consequence
following a combined THI/
Certican® substitution after liver
transplantation in the rat:
A novel immunosuppressant
drug
E. Matevossian1,2, A. Novotny1,2
Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Chirurgische Klinik und Poliklinik, Transplantation, München, Germany;
2
Technische Universität München, Chirurgische Klinik, Transplantation, München, Germany
1
Background/Aim: Acute rejection is still
a common complication of liver transplantation (LTx). The mechanism of allograft
rejection or tolerance induction is a competitive, complex process that presumably
involves interactions between multiple
subpopulations of T lymphocytes. CD4+/
CD8+ T cells represent a subpopulation of
T lymphocytes, and are a marker for allograft rejection. The acute blood lymphocyte reduction after reperfusion of a liver
allograft seems to be an early intraoperative marker for poor graft preservation and
function. The deposit of CD4+/CD8+ cells
provides evidence of activation of humoral
immunity. The allograft rejection has generally been considered a T-cell-dependent
immune process. It is known that lymphocyte regress after allograft transplantation
depends on sphingosine 1-phosphate (S1P)
receptor-1. Treatment with 2-Acetyl-4tetra-hydroxybutyl imidazole (THI), a potentially immunosuppressant drug, inhibits
the S1P-degrading enzyme and plays a
fundamental role in the immune response.
The component of Caramel Colour III that
is responsible for these immunological effects has been shown to be THI. The aim
of this experimental study is to evaluate
the protective effects with mono-therapy
after LTx in a rat model, or Certican®-combined THI treatment of the recipients. An
understanding of this preconditioning of
the allograft is essential for the design of
therapeutic strategies as well as an improvement of survival after LTx for recipients with relevant immunosuppressant toxicity.
Material and Methods: orthotopic arterialised LTx in a rat model. The recipients
are divided into 4 groups: group I (controls
without THI or Certican® pre-/treatment/
immuno-suppression of the recipients,
n=6); group II (immunsuppression of the
recipients (day 0-28 after LTx) with highdose Certican®, n=10); group III (pre/treatment of the recipients (day 0-14 after
LTx) with THI, n=10); group IV (pre/treatment and immunosuppression of the
recipients (day 0-28 after LTx) with lowdose Certican® and day 0-14 after LTx
with THI, n=10).
Results: Our preliminary data (histopathological findings and FACS) with application of a single THI-injection 60 minutes
before liver transplantation show a significant decrease of CD4+/CD8+ populations
of the T-lymphocytes in the recipients` peripheral blood and liver allograft. These results indicate that lymphopenia in the peripherial blood compartment is caused by a
rapid sequestration after THI treatment,
and gives credence to the theory that the
reduction of T-lymphocytes with THI
alone or in combination with low-dose
Certican® before reperfusion will prevent
or reduce acute rejection episodes in liver
allografts.
Conclusion: The study is of considerable
interest as it draws attention to the modulation of immune function after solid organ
transplantation.
Wirkung regulatorischer T-Zellen
(Treg) als endogene
Immunsuppression und
differentielle Beeinflussung
durch exogene
Immunsuppressiva
J. Mohrbach1, M. Janssen1, S. Siemer1,
M. Stöckle1, D. Fliser2, M. Sester2,
U. Sester2
Universitätskliniken des Saarlandes, Urologie,
Homburg/Saar, Germany; 2Universitätskliniken
des Saarlandes, Innere Medizin IV (Nephrologie), Homburg/Saar, Germany
1
Fragestellung: Wir konnten zeigen, dass
nierentransplantierte Patienten unter Calcineurin-Inhibitor-Therapie signifikant geringere Frequenzen regulatorischer T-Zellen (Treg) aufweisen als gesunde Kontrollpersonen. Bislang ist jedoch nicht bekannt,
inwieweit sich Immunsuppressiva auch
auf die Funktionalität von Treg auswirken.
Zur funktionellen Charakterisierung von
Treg wird indirekt die Funktion von Effektor-T-Zellen untersucht. Zur Charakterisierung der Wirkung von Immunsuppressiva auf die Funktionalität von Treg unter
physiologischen Vollblut-Bedingungen
etablierten wir eine säulenunabhängige
Treg-Depletionsmethode mit nachfolgendem funktionellen Assay.
Methode: Heparinisiertes Vollblut gesunder Kontrollen (n=7) wurde zur Entferung
löslicher CD25-Moleküle mit RPMI gewaschen und in RPMI-0,5% HSA resuspensiert. Treg wurden mittels anti-CD25 Magnetpartikel bei 4°C markiert und durch
Magnete entfernt. Eine Treg-vermittelte
Suppression und deren Beeinflussung
durch Immunsuppressiva wurde nachfolgend durchflusszytometrisch über die spezifisch induzierte Zytokinproduktion von
Effektor T-Zellen quantifiziert.
Ergebnis: Es lässt sich eine suffiziente
Treg-Depletion ohne größere Beeinflussung anderer Zellpopulationen erzielen.
Durch Stimulation von CD8-T-Effektorzellen mit SEB und durchflusszytometrische Quantifizierung der Zytokininduktion
kann nach Depletion der Treg erwartungs-
gemäß eine Verstärkung der Immunantwort um 35±37% (p<0,01) verglichen mit
nicht-depletierten Proben nachgewiesen
werden. Die Immunsuppressiva Cyclosporin A und Methyl-Prednisolon zeigen dabei
keine hemmenden Effekte auf die TregWirkung (Anstieg der CD8-Reaktivität um
48±30%, p<0,05 bzw. 26±35%, p<0,05).
Die Zugabe von FK506 bewirkt dagegen
eine Hemmung der Treg-Funktion (nur
noch 3±24% Anstieg der CD8-Reaktivität
verglichen mit nicht-depletierter Probe,
p=ns).
Schlussfolgerung: Mittels dieser neu
etablierten Methode lässt sich die TregFunktion und deren Beeinflussung durch
Immunsuppressiva in einem physiologischen Vollblut-Setting charakterisieren.
Während Calcineurin-Inhibitoren allgemein zu einer Reduktion der Treg-Frequenz führen, scheinen sich einzelne Immunsuppressiva differentiell auf die Funktionalität von Treg auszuwirken. Dies
zeigt, dass die Funktionalität von EffektorT-Zellen durch Immunsuppressiva auch indirekt durch hemmende Effekte auf Treg
moduliert wird.
An integrative approach for
the transplantation of high-risk
sensitized patients
C. Morath1, J. Beimler1, G. Opelz2,
J. Ovens2, S. Scherer2, V. Schwenger1,
J. Schmidt3, M. Zeier1, C. Süsal1
Universität, Nephrologie, Heidelberg, Germany; 2Universität, Transplantationsimmunologie, Heidelberg, Germany; 3Universität, Transplantationschirurgie, Heidelberg, Germany
1
Sensitized patients have a lower chance of
receiving a crossmatch-negative kidney,
and if transplanted they are at increased
risk of antibody-mediated allograft rejection.
For safe and timely transplantation of
high-risk sensitized patients, we developed
an integrative algorithm which includes
several different measures: pretransplant
identification of high-risk patients, good
HLA match, pre- and posttransplant
apheresis in all cases, desensitization in the
case of crossmatch positivity, anti-CD20
therapy (rituximab), quadruple-immunosuppression (basiliximab, tacrolimus, ECmycophenolic sodium, corticosteroids),
posttransplant antibody monitoring
(DSA), and protocol biopsies.
Between April 01, 2006 to March 31,
2009, 34 patients categorized as high risk
were transplanted using this algorithm.
Seven patients received a first, 18 a second, 7 a third, and 2 a fourth transplant
after a median waiting time of 6.8 years.
Twenty-eight patients received a deceased
donor and 6 a living donor kidney. The patients received a median of 8.0 apheresis
sessions after transplantation. Delayed
graft function was observed in 14 patients.
Graft survival, death-censored graft survival and patient survival rates at 1 year
were 93.7%, 97.1% and 96.6%, respectively. During the first posttransplant year, a
total of 61 biopsies were performed in 27
patients. Fourteen patients had at least one
biopsy-proven acute rejection episode.
Cellular rejection was seen in 26 biopsies
(mostly borderline changes; n=22). Treatment consisted of corticosteroid pulse
therapy and 6 patients received thymoglobuline in addition. Three patients
showed evidence of antibody-mediated rejection with C4d positivity and demonstration of DSA. These patients were treated
with daily apheresis and, in addition, one
patient received a second dose of rituximab. Thirty-two of the 33 patients alive at
one year had a functioning graft. Median
serum-creatinine was 2.2 mg/dl on day 14
(n=33), 1.6 mg/dl on day 30 (n=33), 1.3
mg/dl on day 90 (n=28), 1.4 mg/dl on day
180 (n=27), and 1.3 mg/dl at year one
(n=22). Infectious complications were infrequent and polyomavirus JC infection
was not detected in any of the patients.
We describe a new algorithm for the categorization and treatment of presensitized
high risk patients. This treatment protocol
provides effective prevention of antibodymediated rejection and is associated with a
low rate of side effects and good graft outcome.
Rat immune responses to
porcine cellular xenografts
overexpressing PD-L1
A. Plege, T. Lieke, D. Römermann,
L. Beer, R. Schwinzer
Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für
Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Hannover, Germany
Background: We have previously shown
that overexpression of human negative
costimulatory PD-Ligand 1 (PD-L1) in pig
cells down-regulates human anti-pig cellular immune responses in vitro. It was the
aim of this study to establish a model for
the assessment of the in vivo relevance of
this approach.
Methods: Rat lymphocytes were stimulated with L23 cells (porcine B cells) overexpressing human PD-L1 and with L23 control cells in vitro and proliferation was determined. L23 transfectants were transplanted under the kidney capsule of rats
and the effects of PD-L1 on rat immune responses were investigated by immunohistological staining and flow cytometry
analysis.
Results: Rat T cells responded with reduced proliferation to stimulation by L23PD-L1 cells, indicating that human PD-L1
functionally interacts with rat PD-1. Grafted pig cells could be detected under the
kidney capsule at day 3 after transplantation. However, at day 7 neither L23-PD-L1
nor L23 control cells were found. Staining
of L23 cells with sera from L23-PD-L1
grafted rats tended to generate lower mean
fluorescence intensities than sera from rats
transplanted with L23 control cells, suggesting reduced anti-pig antibody responses after transplantation of L23-PD-L1
cells. On day seven after transplantation T
cells, NK cells and macrophages could be
detected by immunohistochemistry in the
kidneys from both groups. In L23-PD-L1grafted kidneys, however, less T cells and
NK cells were present indicating weaker
immune responses to the porcine
xenograft.
Conclusion: These data indicate that
porcine cellular xenografts overexpressing
PD-L1 might elicit diminished immune responses in the rat.
Immunisation as a risk factor for
renal graft loss: A follow-up of a
cohort of 364 patients from the
Department of Nephrology,
University Clinics and KfH
Kidney Centre, Frankfurt am
Main, Germany
R. Richter1, I. A. Hauser2,
E. Scheuermann2,3, H.-G. Kachel2,3,
J. Gossmann2,3, S. Gauer2, E. Seifried1,
H. Geiger2, C. Seidl1
Blutspendedienst Baden-Württemberg-Hessen,
Transplantationsimmunologie, Frankfurt a.M,
Germany; 2Johann-Wolfgang-Goethe-Universität, Nephrologie, Frankfurt a.M., Germany;
3
KFH Kuratorium für Dialyse und Nierentransplantation e.V., Frankfurt a.M., Germany
1
Problem: The humoral theory of transplant rejection has regained attention,
which claims the significance of antibodies (AB) leading to acute or chronic transplant rejection. To test this theory in our
patient cohort, we performed a retrospective study with a total of 364 kidney transplant recipients, transplanted between
2003 and 2009.
Methods: The patients were monitored for
pre- and post-transplant AB using ELISA
for screening (Antigen Tray Mixed Class I
and Class II, One Lambda) and for differentiation (Antigen Tray Class I and Class
II, One Lambda) as well as the lymphocyte
cytotoxicity assay (LCT) using an inhouse panel as well as the Lambda Cell
Tray 1W60 (One Lambda). To avoid the
higher risk of humoral rejection of the
transplanted kidney, historical antibodies
were taken into consideration by prohibiting the relevant HLA-antigens in the allocation process. Immunosuppression of anti-HLA-class-I AB negative transplant recipients was performed with cyclosporine
A, mycophenolate mofetil, and steroids.
Patients with anti-HLA-class-I AB received intensified immunosuppression
with tacrolimus, mycophenolate mofetil,
steroids and in addition antithymocyte
globuline.
Results: Prior to transplantation, in the
ELISA assays, 47 and 25 patients were
positive for anti-HLA-class-I and -class-II
AB, respectively. In the LCT, 40 patients
revealed cytotoxic ABs. Kaplan Meier estimates show that detection of anti-HLAclass-I AB by ELISA prior to transplantation was associated with a reduced long
term kidney graft survival (5-year allograft
survival) (90% versus 79%). A significantly reduced 5 year allograft survival was
found in patients which revealed a positive
LCT prior to transplantation (91% versus
67%, p= 0.004, log rank test). Interestingly, patients with a positive LCT and a negative anti-HLA-class-I AB in the ELISA
showed a strong tendency for a reduced
graft survival, indicating that further cytotoxic AB specificities are involved in graft
rejection. Furthermore, we found a strong
association between the immunization
against HLA-class-II antigens prior to
transplantation and a reduced 5 year graft
survival (91% versus 69%, p = 0.05, log
rank test). Fortunately, there was no correlation between the immunisation status
and the survival of the patients.
Conclusions: Our results support the humoral theory of transplant rejection. Our
results show that the avoidance of immunisation events may be of significance for
the graft survival. A better understanding
of the immunological events in transplantation might help to develop new strategies
for preventing early graft loss in antiHLA-class-I- and -II AB positive transplant recipients.
Adhesion molecule expression in
the induction phase of
immunosuppression with
cyclosporine A and the effect on
the development of graft
vasculopathy
M. Schaub1, J. Bayer2, S. Fiedel2,
M. Heidt2, H. Tillmanns2, T. Stadlbauer2
Dialysezentrum Dillenburg, Dillenburg, Germany; 2Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Medizinische Klinik I, Kardiologie/Angiologie, Gießen, Germany
1
Cyclosporine (CyA) induces long term
graft survival but does not induce tolerance nor prevent graft vasculopathy
(GVP). The aim of the study was to investigate the expression patterns of the adhesion molecules ICAM-1 and VCAM-1 in
the initiation of immunosuppression in a
rat cardiac allograft model in relation to
the development of GVP.
LEW rats were challenged with WF cardiac allografts.
Acute rejection occurs within 7 days after
engraftment (n=6). Daily administration of
CyA (2.5mg/kg bw, n=10) leads to long
term survival (>100 days) but does not
prevent GVP. Discontinuation of CyA after
100 days results in delayed rejection
within 21 days. H&E analysis in day 1, 3
and 6 allografts revealed progressive infiltration with mononuclear cells without immunosuppressive therapy. This could be
reduced by CyA, but not totally prevented.
Immunohistochemical analysis demonstrated a marginal effect of CyA on expression
of ICAM-1 and VCAM-1 on day 1 and 3.
The infiltration with ED1 positive monocytes and macrophages as well as R73 Tcell receptor positive cells could significantly be suppressed by CyA.
We could demonstrate the ability of CyA
to prevent graft rejection and induce long
term graft survival in the absence of immunologic tolerance. The development of
GVP is not prevented by CyA. The inability of CyA to prevent the expression of adhesion molecules results in a certain degree of graft infiltration with T-cell and
macrophages leading to GVP, indicating
the need for adjunctive immunomodulatory strategies, e.g anti-T-cell therapy or IL2R antibodies, to protect the graft from initial injury leading to development of GVP.
wurden 1, 3 und 6 Tage nach Herztransplantation untersucht (n=4 pro Zeitpunkt).
Bereits am Tag 1 nach Transplantation ist
eine Heraufregulation der ICAM-1- und
VCAM-1-Expression auf Protein- und
mRNA-Ebene v.a. in den postkapillären
Venolen nachweisbar. Die Induktion dieser
Adhäsionsmoleküle geht einher mit einer
beginnenden zellulären Infitration mit differenzierten MHC-Klasse-II-positiven
Zellen, alpha/beta-T-Zell-Rezeptor-positiven Zellen (R73) sowie Monozyten und
Makrophagen (ED1), die am Tag 6 ihr Maximum erreicht. In der semiquantitativen
RT-PCR zeigt sich ein weiterer Anstieg der
ICAM-1- und VCAM-1-mRNA-Expression an Tag 3. Ebenfalls am Tag 3 erreicht
die Expression von IL-2 und MCP1mRNA ihr Maximum, während TNF-alpha
und RANTES erst in der Spätphase der
Abstoßung (Tag 6) maximal exprimiert
werden.
Die in dieser Studie erfolgte kinetische
Charakterisierung der molekularen Mediatoren der akuten Tranplantatabstoßung erlaubt es erstmals, zeit- und zielgerichtete
immunmodulierende Therapiestrategien
an diesem definierten Tiermodell zu evaluieren.
Experimentelle Untersuchung
zur Kinetik der Expression
immunologischer Mediatoren bei
der akuten Transplantatabstoßung im vollständig
allogenen Rattenherztransplantationsmodell
Ein Toleranz-Assay auf Basis der
gemischten Leukozyten-Reaktion
bei Leberempfängern
M. Schaub1, P. Huber2, M. Heidt2,
H. Tillmanns2, T. Stadlbauer2
M. Schenk, P. Kaur-Gill, C. Thiel,
K. Thiel, S. Nadalin, A. Königsrainer
Universitätsklinikum Tübingen, Klinik für Allgemeine, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Tübingen, Germany
1
Die akute Transplantatabstoßung ist eine
wesentliche Ursache für die Mortalität in
den ersten Wochen nach Herztransplantation und beeinflusst Morbidität und Mortalität im Langzeitverlauf. Die genauen Effektormechanismen (und damit potentielle
therapeutische Angriffspunkte) der akuten
Transplantatabstoßung sind bislang nicht
hinreichend charakterisiert. In dieser Studie wurden Mediatoren der akuten Abstoßung in der Früh-, Intermediär- und der
Spätphase der Rejektion auf Protein- und
Genexpressionsebene im Modell der herztransplantieren
Ratte
analysiert.
Herzen von Wistar-Furth (WF)-Ratten
wurden heterotop in Lewis (LEW)-Ratten
transplantiert. Die akute Transplantatabstoßung erfolgte innerhalb von 7 Tagen
(6,9±2,1 Tage, n = 15). Die Transplantate
Die Etablierung einer stabilen Toleranz gegenüber dem Spenderorgan ist ein großes
Ziel der Transplantationsforschung. Ein
wichtiger Schritt dorthin ist, spezifische
Toleranz im Organempfänger zu messen,
ohne das jeweilige transplantierte Organ
zu gefährden.
Spenderspezifische Milzzellen aus überschüssigem Cross-Match-Material wurden
vital eingefroren. Nach der Transplantation
wurden diese aufgetaut, in RPMI niederschwellig mit Concanavalin A stimuliert,
24h inkubiert, mit DiO gefärbt, erneut 24h
inkubiert und mit 30Gy inaktiviert. Periphere Blutleukozyten aus Organempfängern wurden zum Abklingen des immunsuppressiven Effekts 5 Tage in RPMI mit
Concanavalin A stimuliert. Beide Fraktionen wurden 1:1 zu einer gemischten Leukozyten-Reaktion vereinigt und 6 Tage in-
kubiert. Täglich wurde eine Probe auf vitale Leukozyten und Milzzellen im Durchflusszytometer untersucht. Es wurden 8
Proben der Empfänger mit Milzzellen des
korrespondierenden Spenders, 10 Proben
mit denen eines anderen Spenders und 4
Proben peripherer Leukozyten eines gesunden Probanden mit den Milzzellen inkubiert.
Bei Co-Inkubation der Leukozyten des
Empfängers mit den Milzzellen des korrespondierenden Spenders fiel die Anzahl
der Milzzellen im Assay innerhalb des Beobachtungszeitraums von 9.000 auf 5.800
vitale Zellen, jedoch bei Inkubation mit
Milzzellen eines anderen Spenders auf
3.700 Zellen und bei Inkubation von Milzzellen mit den Leukozyten eines Gesunden
auf 3.078 Zellen. Die Anzahl der Leukozyten im Assay erhöhte sich von 9.000 Zellen
auf über 13.000 Zellen bei Inkubation von
ungepaartem Material bzw. Kontoll-Leukozyten, während die Anzahl der Leukozyten im Spender-Empfänger-Paar geringfügig auf 8.500 Zellen abfiel.
Die Konzentration von IL-2 stieg am ersten Beobachtungstag auf 6.500 pg/ml bei
Inkubation mit gesunden Leukozyten, bei
Inkubation mit ungepaarten Milzzellen mit
den Leukozyten des Empfängers auf 4.100
pg/ml an. Bei Inkubation des gepaarten
Materials lag die maximale IL-2-Auschüttung nur bei 723 pg/ml. Andere Zytokine
(z.B. TNFα, IL-6) spiegelten mit entsprechend veränderter Kinetik dieselbe Reaktion wider.
Es ist gelungen, einen spenderspezifischen
Toleranz-Assay zu etablieren. Gegenwärtig wird dieser Assay zur Überwachung
der Transplantierten eingesetzt, um zu zeigen, welche Rolle das transplantierte Organ, der zeitliche Verlauf nach Transplantation, die Immunsuppression, Abstoßungsepisoden etc. spielen.
Innate immune activation via
‘Triggering receptor expressed
on myeloid cells 1’ during
chronic rejection of cardiac
allografts
G. Schiechl, H. J. Schlitt, E. Geissler,
S. Fichtner-Feigl
University Regensburg/Medical Center, Department of Surgery, Regensburg, Germany
Introduction: Chronic allograft rejection
remains the leading cause of death after the
first post-transplantation year. The influence of the innate immune system on allograft rejection, in particular through tolllike receptors (TLR) is not fully understood. A pro-inflammatory role in TLR-dependent activation of the immune system
is inherited by Triggering receptor expressed on myeloid cells 1 (Trem-1). The
aim of this study was to elucidate the contribution of Trem-1 cardiac allograft rejection.
Material and Methods: B6.C-H2bm12/
KhEg (bm12) donor hearts were transplanted into wild type MHC class II-mismatched C57BL/6J recipient mice. Graft
function was assessed by palpation of the
abdomen and rejection was defined as cessation of cardiac contractility. Donor
hearts were harvested on day 6, 12 and 20
after transplantation. The localization of
graft-infiltrating Trem-1+ cells, as well as
lymphocyte subsets, was determined with
immunofluorescence and flow cytometry.
Results and Discussion: Progressive allograft rejection with decreased organ function of bm12-donor hearts was evident
starting on day 7-10 and resulted in complete allograft rejection within 4 weeks
after transplantation. This clinically evident rejection period could also be demonstrated by histologic evaluation of the allografts. In addition, the migration of lymphocytes (CD4+, CD8a+ und Foxp3+ T
cells) and antigen presenting cells from peripheral blood into donor allografts could
be detected. Further analysis of the involvement of the innate immune system in
allograft rejection showed a highly increased number of Trem-1+ MHC-class-II+
cells in the allograft. In contrast, syngenic
transplanted hearts completely lack expression of Trem-1+ MHC-class-II+ cells.
Conclusion: We could demonstrate the involvement of immune cells of the innate
immune system in chronic allograft rejection. The engagement of Trem-1 seems to
play a role in activating the immune system. Trem-1+ antigen presenting cells may
represent a future target for therapies of
chronic allograft rejection.
Chimerismus immunkompetenter
Zellen nach solider
Organtransplantation –
Einfluss von Immunsuppression
und Art des Transplantats?
C. Sokollik1, J.-H. Ralf1, M. Schumm1,
A. Busch1, R. Handgretinger1,
E. Sturm1, S. Nadalin2
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Tübingen, Germany; 2Universitätsklinik
für Allgemeine, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Tübingen, Germany
Organtransplantation. Sowohl die Art der
Organtransplantation wie auch die immunsuppressive Induktionstherapie können
Einfluss auf die Ausprägung des peripheren Chimärismus immunkompetenter Zellen haben. Ob dadurch auch die Toleranzentwicklung beeinflusst wird, müssen weitere Studien zeigen.
1
Hintergrund: Nach Organtransplantation
lassen sich im peripheren Blut des Empfängers immunkompetente Zellen des
Spenders nachweisen. Diese Form des peripheren Chimerismus ist ein potentieller
Einflussfaktor bei der Toleranzentwicklung (Starzl et al.). Es ist unklar, ob klinische Parameter einen Einfluss auf die Ausprägung des Chimärismus haben. Ziel:
Vergleich von peripherem Chimärismus
zwischen Patienten nach Multiviszeralund Lebertransplantation und unterschiedlicher Induktionstherapie (Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) vs. Basiliximab)
Methode: Analyse der immunkompetenten Zellsubpopulationen und des Chimerismus mittels Durchflusszytometrie im
peripheren Blut an Tag 1, 5 und 10 sowie
Wochen nach Transplantation bei 8 Patienten:
Pt1: 50J, m, Pfortaderthrombose, LeberMagen-Dünndarm-Pankreas-Tx, ATG;
Pt2: 41J, m, M. Crohn, Leber-DünndarmColon asc.-Tx, ATG. Pt3: 3,5J, w, Kurzdarm, Dünndarm-Tx, Basiliximab. PtLTx:
5 Patienten nach Leber-Tx, 31-51J,
4xm,1xw, 2 x Hep B, 1 x PSC, 1 x HCC, 1
x Zirrhose, Basiliximab. Alle Patienten erhielten zusätzlich Urbason, Mycophenolat
Mofetil (nicht Pt3) und Prograf.
Ergebnis: Alle Patienten wiesen eine
Lymphopenie am Tag1 auf, wobei der TZellanteil bei Pt1 und Pt2 < 5% betrug.
CD4+CD25+ Zellen (zu denen auch die
regulatorischen T- Zellen gehören) ließen
sich nur bei Pt1 und Pt2 nachweisen, nicht
jedoch bei Pt3 und PtLTx.
Bei Pt1 ließ sich nach 65 Tagen noch ein
Chimerimus von T-Zellen, T-Helferzellen,
zytotoxischen T-Zellen und aktivierten TZellen bestimmen, während bei Pt2 und
PtLTx ein kontinuierlicher Abfall innerhalb der ersten 3 Wochen auftrat. Der NKZell- und zytotoxische T-Zellchimerismus
stieg bei Pt1 bis auf > 80% an.
Diskussion: Die Durchflusszytometrie ermöglicht die Analyse des peripheren Chimerismus immunkompetenter Zellen nach
Erhöhte Frequenz von
CD4+CD25+FoxP3+
regulatorischen T-Zellen bei
nierentransplantierten Patienten
mit chronischer
Transplantatdysfunktion
K. Timrott, F. W. R. Vondran,
S. Kollrich, F. Lehner, J. Klempnauer,
R. Schwinzer
Medizinische Hochschule Hannover, Transplantationslabor, Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Hannover,
Germany
Fragestellung: Die Faktoren, die zur Entwicklung einer chronischen Transplantatdysfunktion nach Organtransplantation
beitragen, sind bisher nur unzureichend
verstanden. Ziel dieser Studie war es, die
Bedeutung der donorspezifischen T-Zellantwort und die Rolle von regulatorischen
T-Zellen (Treg) näher zu beleuchten.
Methoden: Hierzu wurden periphere Blutlymphozyten (PBMC) von Patienten untersucht, deren Transplantation (LebendNierenspende) 5 bis 10 Jahre zurücklag
und die einen unauffälligen Verlauf zeigten
(n=5) bzw. eine chronische Transplantatdysfunktion (n=4) entwickelt hatten. Die
Intensität der donorspezifischen T-Zellantwort wurde nach Stimulation von Empfänger-PBMC mit Donor-PBMC bzw. „thirdparty“-Zellen mittels IFN-γ ELISpot gemessen. Treg-Frequenzen (CD4+CD25+
FoxP3+ Zellen) wurden durchflusszytometrisch bestimmt.
Ergebnisse: Nach Stimulation mit „thirdparty“-PBMC fand sich bei Patienten mit
stabilem Verlauf und Patienten mit chronischer Dysfunktion eine vergleichbare Anzahl IFN-γ produzierender Zellen. Die Stimulation mit Donor-PBMC führte dagegen in der Gruppe der stabilen Patienten
tendenziell zu geringeren Reaktionen als
bei Patienten mit chronischer Transplantatdysfunktion (Mittel: 165 vs. 230 IFN-γ
produzierende Zellen, n.s.). Der relative
Anteil CD4+ Zellen innerhalb der Lymphozytenpopulation und die Anzahl CD4+ T-
Zellen pro µl Blut unterschied sich nicht
signifikant zwischen beiden Patientengruppen. Demgegenüber war der Anteil
Treg (CD25+FoxP3+) innerhalb der CD4+
Zellpopulation bei Patienten mit chronischer Transplantatdysfunktion im Vergleich zu stabilen Patienten signifikant erhöht (3.4% vs. 2.0%; p<0.05).
Schlussfolgerungen: Diese Befunde weisen darauf hin, dass die Entwicklung einer
chronischen Transplantatdysfunktion mit
Veränderungen im CD4+CD25+FoxP3+ TZellsubset einhergeht. Die detaillierte Charakterisierung der expandierten CD4+
CD25+FoxP3+ Treg-Population dürfte ein
geeigneter Zugang sein, um vertiefte Einblicke in die Rolle dieser Zellen bei der
chronischen Dysfunktion zu erhalten.
R. Stefan Roß, Michael Roggendorf (Hrsg.)
Übertragungsrisiko von HBV, HCV und HIV durch
infiziertes medizinisches Personal
2. Auflage
Berufsbedingte Infektionen mit dem Hepatitis B- (HBV), Hepatitis C- (HCV) und dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) sind seit langem gut dokumentiert. Der umgekehrte Weg einer möglichen HBV-, HCV- und HIV-Übertragung von infiziertem medizinischem Personal auf Patienten hat bislang weit weniger Beachtung gefunden. In den
letzten Jahren wird man sich jedoch dieses Problems zunehmend bewußter, wie eine
nicht nur in der medizinischen Fachwelt kontrovers geführte Diskussion zeigt.
Die durchgehend aktualisierte und erweiterte 2. Auflage der Schrift bündelt das zum
Übertragungsrisiko von HBV, HCV und HIV durch infiziertes medizinisches Personal derzeit existierende Fachwissen. Die einzelnen Beiträge gehen zunächst auf verschiedene
virologische Aspekte der Thematik ein und beschäftigen sich dann ausführlich mit der
Epidemiologie perkutaner Verlet-zungen bei medizinischem Personal, möglichen expositionsprophylaktischen Maßnahmen zur Vermeidung nosokomialer Virusübertragungen sowie schließlich der komplexen und bislang wenig normierten arbeitsrechtlichen
Problematik. Eine auszugsweise Kompilation nationaler und internationaler Empfehlungen zum Umgang mit HBV-, HCV- und HIV-positivem medizinischem Personal beschließt den Band.
Dieses Sammelwerk soll helfen, die teilweise noch immer sehr emotionale Auseinandersetzung um die Beschäftigung virusinfizierten medizinischen Personals zu versachlichen und darüber hinaus einen Beitrag zur Entwicklung zukünftiger verbindlicher Regelungen leisten, die sich um einen möglichst fairen Ausgleich der divergierenden Interessen aller Beteiligten bemühen und insbesondere auch die Belange der berufsbedingt
infizierten Mitarbeiter im medizinischen Bereich berücksichtigen müssen.
Oganspende / Konservierung
Ein neuer p38 MAPKinaseInhibitor zur Behandlung des
Ischämie- und Reperfusionsschadens
synergistische Effekte für die Langzeitfunktion. Dieses Modell ist zeitbegrenzt
und wird durch Transplantationsmodelle
weitergeführt.
D. Abendroth, L. DeJong, D. Klöpfer,
W. Albrecht
Universitätsklinik Ulm, Chirurgisches Zentrum, Ulm, Germany
Einleitung: Ziel war die Erprobung eines
neuen MAPKinase-Inhibitors (MAPK-I;
CBS-3830, CAIR-Bioscience, Germany)
in einem Modell der isolierten ex-vivo
Nierenhämoperfusion nach Ischämie- und
Reperfusionsschaden (IRI). Untersucht
wurden Wirkungen auf aktivierte Signalketten und DAMP´s (danger associated
molecules). Die Besonderheit dieses
MAPK-I liegt in seiner hohen Spezifität.
Material und Methoden: Nieren von 9
Spendertieren (n=18; Deutsche Landrasse,
mittleres Gewicht: 41,5 kg) wurden mittels
HTK-Lösung konserviert: Gruppe V (Verum, n=10 Nieren) mit 1mg/kg BW
MAPK-I; Gruppe P (Placebo, n=8 Nieren)
nur mit Vehikel. Die mittlere kalte Aufbewahrungszeit betrug 26,1 Std. für V, 25,8
für P (n.s.) Die Reperfusion erfolgte mit
konserviertem, heparinisiertem Schweineblut des jeweiligen Spendertieres. Eine
Vorbehandlung begann 70 Minuten vor
Organentnahme mit pharmacokinetischen/-dynamischen Bestimmungen. Analysen erfolgten 1, 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90,
120 Minuten nach Reperfusion.
Bestimmungen für Indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO), IL-6, IL-10, TNF-α, LDH,
MDA, 4-HNE und HMGB-1 (high motility group box-1) wurden durchgeführt.
Urinanalysen beinhalteten Elektrolyte, a1microglobulin and Heparansulfat (HPSG).
Ergebnisse: HMGB-1 und LDH zeigten
sich entsprechend des Schadens erhöht in
beiden Gruppen (n.s.). TNF-α, IL-6 und
IL-10 waren hoch signifikant inhibiert (8597%). IDO war niedriger, die Urinproduktion höher in V. Die niedrigen Werte für
HPSG scheinen den hohen Tubuluszellschaden zu repräsentieren. Es zeigte sich
eine geschlechtspezifische MAPK-I-Aufnahme (< in w), welches von Bedeutung
für ein Schweinemodell ist.
Schlussfolgerung: IRI kann durch CBS3830 behandelt werden. Die Inhibition von
TNF-α beträgt 97%, die anderer Cytokine
65-90%. MAPK-I hätten auch zusätzlich
Akute Methanol-Intoxikation als
erweitertes Spenderkriterium –
Zwei Kasuistiken und
Literaturübersicht
T. Doede, B. Güthling, S. Jahns,
N. R. Frühauf
Deutsche Stiftung Organtransplantation, Region Nord, OS Hamburg, Hamburg, Germany
Einführung: Der bestehende Mangel an
Spenderorganen bedingt eine stetige Erweiterung der Spenderkriterien. Aus diesem Grunde sind auch akute Intoxikationen zunehmend von Interesse.
Die schwere Methanol-Intoxikation ist eine seltene Form der Intoxikation, welche
fast immer zu erheblichen metabolischen
Azidosen führt, letztlich oftmalig in ein
schwerstes Hirnödem und den Hirntod.
Kasuistiken: Zwei 19 (Donor 1) und 17
Jahre (Donor 2) alte männliche Jugendliche wurden neun Tage nach Methanol-Intoxikation auf eine universitäre Intensivstation übernommen. Bis zu diesem Zeitpunkt waren sie in einer anderen Einrichtung mit Ethanol und Folsäure sowie einer
Hämodialyse behandelt worden. Computertomographisch zeigte sich ein schwerstes Hirnöden sowie Hämorrhagien der Basalganglien bei beiden Patienten.
Bei beiden Jungen musste der Hirntod diagnostiziert werden. Im Labor fand sich eine Erhöhung der Transaminasen sowie
Pankreasfermente, ferner des CRP. Das
Kreatinin war normal bzw. grenzwertig
hoch.
Alle Organe wurden Eurotransplant gemeldet, das Pankreas von Donor 2 sowie
beide Dünndärme konnten nicht vermittelt
werden. Das Pankreas von Donor 1 wurde
zunächst vermittelt, aufgrund einer intraoperativ erkennbaren Kalzifizierung aber
dann doch nicht transplantiert.
Alle anderen Organe wurden transplantiert
(bei Donor 1 Kombination beider Lungen
und des Herzen, bei Donor 2 beide Lungen
für einen Empfänger sowie das Herz für einen zweiten). In einem Fall kam es auf-
grund schwerster intraabdominaler Verwachsungen zum Transplantatverlust der
Leber und Versterben der Patientin. Das
transplantierte Organ war nicht ursächlich.
Alle anderen Organe konnten mit exzellenten Ergebnissen über 3 und 28 Tage Follow-up transplantiert werden.
Diskussion: Es existieren nur geringe
Fallzahlen bezüglich des Erfolgs der
Transplantation von Organen Methanolintoxikierter Spender. In besonderem Maße gilt das für Lungentransplantationen.
Die Ergebnisse der Empfänger der hier publizierten Organe bestätigen die positiven
Ergebnisse. Somit kann die Methanol-Intoxikation als sinnvolle und sichere Erweiterung der Spenderkriterien angesehen
werden.
Timing in organ donation:
Re-analysis of time intervals
after implementation of a new
on-line documentary system
Dopaminerge Stimulation
verbessert die
Leberkonservierung auch nach
Organentnahme
C.-L. Fischer-Fröhlich, W. Lauchart
Deutsche Stiftung Organtransplantation, Region Baden-Württemberg, Stuttgart, Germany
To improve patient safety and quality a
new donation documentary system (DSO
isys) was used in Germany since 2006. All
data were entered beforehand and than on
line reported to Eurotransplant for patient
orientated allocation. Up to 2006 donor data were sent by fax on the ET donor information form. Different time intervals of
the donation process in the region were
compared before (PRE) and after (POST)
DSOisys started.
Methods: Time-intervals (median) and
donor characteristics were analyzed between brain death certification (BD), donor report to Eurotransplant (ET) and start
of ischemia (CI) as well as for recovery
teams present at donor operation: visceral
(local team independent of external
factors) vs. visceral+heart or visceral+
lung±heart (dependent of external teams
recovering for their patient). Wilcoxonand chi2-test were used (*p<0.005, # <0.1).
BD-CI (h)
The PRE-period (2001-2005) consisted of
649, the post period (2006-2008) of 475
donor records respectively.
Results: The whole interval BD-CI remained unchanged between PRE and
POST (8.4h) while the subintervals
changed (BD-ET 2.1h à 2.6h*, ET-CI 6.0h
à 5.6h#). According to recovery teams present at donor operation the time intervals
were as shown below:
Donor age increased between PRE and
POST (48 yr à 52 yr*) as well as transplantation of liver (65% à 88%*), lung (13% à
19%*) and intestine (0.1% à 1%#) but not
for heart (36% à 32%), pancreas (20% à
14%*) or kidney (90% à 89%).
Conclusion: The new documentary system didn’t change the length of recovery
after BD although more livers and lungs
were used. The differences in time intervals according to recovery teams present at
donor operation have to be discussed.
M. Kötting1, J. Stegemann2, T. Minor2
Universität, Chirurgie, Essen, Germany; 2Uniklinik, Chirurgische Forschung, Bonn, Germany
1
Hintergrund: Dopamin hat sich in früheren Versuchen als zellprotektives Agens erwiesen, welches sich während Hypothermie und Anoxie besonders auf endotheliale Zellen integritätserhaltend auswirken
kann. Ischämie-/Reperfusionsassoziierte
Gewebeschäden sind immer noch eines
der Hauptprobleme in der Lebertransplantation und zeichnen verantwortlich für die
besonders bei langer Lagerungszeit nicht
seltene Organdysfunktion mit entzündlicher Aktivierung des Transplantats auf zellulärer und molekularer Ebene.
Hier sollte die Bedeutung von Dopamin
erstmalig im Rahmen der Leberkonservierung untersucht und die molekularen Me-
BD-ET (h)
ET-CI (h)
N=
PRE
POST
PRE
POST
PRE
POST
PRE
POST
visceral
6.7
6.9
2.0
2.4
4.3
4.0
341
282
visceral+heart
9.5
9.5
2.1
2.6
6.9
6.6#
219
83
visceral+lung±heart
10.1
10.9
2.2
3.3*
7.6
7.4
89
110
chanismen dopaminerger Gewebeprotektion eruiert werden.
Methoden: Rattenlebern wurden 30 min
nach Kreislaufstillstand mit HTK-Konservierungslösung blutleer gespült und 18h
bei 4°C ischämisch gelagert. In manchen
Versuchen wurde der HTK-Lsg. Dopamin
(10, 50 od. 100µM) zugesetzt. Die Beurteilung der postischämischen Organviabilität erfolgte anschließend während
120min isolierter Reperfusion in vitro.
Ergebnisse: Dabei ergab sich eine dosisabhängige, bis zu 4-fache, signifikante Reduktion der parenchymalen (ALT, LDH)
und mitochondrialen (GLDH) Enzymfreisetzung durch Dopamin (max. bei 50µM)
sowie einer Halbierung des histologischen
Schädigungsscore. Des Weiteren kam es
zu einer Verdopplung der funktionellen +
metabolischen Erholung (Galle-Produktion, und ATP-Gehalt im Gewebe) im Vergleich zur Kontrollgruppe.
Auf molekularer Ebene bewirkte Dopamin
eine Normalisierung der Autophagierate
(beclin-1), Steigerung der HO-1-Expression sowie der Phosphorylierungsraten von
PKA und p44. Gleichzeitige Inhibierung
der cAMP-abhängigen PKA-Phosphorylierung durch RP-camps hatte aber keine
Wirkung auf p44-Phosphorylierung, HO1-Induktion, Enzymverlust oder Galleproduktion.
Schlussfolgerungen: Dopaminzusatz erscheint als einfacher Weg zur Leberprotektion, dessen Wirkung nicht über die Katecholamin-cAMP-Signalkaskade vermittelt
wird.
Hypotherme Rekonditionierung
nach statischer Lagerung
verbessert die postischämische
Funktion isolierter
Schweinenieren
T. Minor, C. Frotscher
Uniklinik, Chirurgische Forschung, Bonn,
Germany
Hintergrund: Initiale Funktionsausfälle
eines transplantierten Organs bleiben eine
bedeutende Komplikation und stellen die
Achillesferse der klinischen Nierentransplantation dar. Hier sollte die Möglichkeit
einer nachträglichen ‚Konditionierung’
von langzeitgelagerten Spendernieren
durch kurzzeitige hypotherme Oxygenierung unmittelbar vor Reperfusion untersucht werden.
Methoden: Nieren weiblicher Hausschweine wurden in Standardtechnik entnommen, extrakorporal unter 100cm Wassersäule mit 250mL HTK-Lösung durchspült und anschließend für 18h bei 4°C gelagert (Kontrolle). In anderen Nieren erfolgte nach Ablauf der 18h Kälteischämiezeit zusätzlich eine ‚hypotherme Rekonditionierung’ (HR) mittels 2h hypothermer
Maschinenperfusion mit oxygenierter
UW-MP-Lsg. (Waters RM3). Die Beurteilung der postischämischen Organviabilität
erfolgte in allen Fällen durch 90min isolierter Reperfusion in vitro.
Ergebnisse: (Mittel±SEM; n=6, *: p<0,05
oder besser):
Die Nierenfunktion unter Reperfusionsbedingungen zeigte sich durch HR signifikant verbessert mit einer über 3-fachen
Steigerung der renalen Clearances
(ml/min) von Kreatinin (0.49±0.01 vs
0.12±0.04*) und Harnstoff (0.48±0.02 vs
0.14±0.08*). Dabei war auch die Urinproduktion von 0392±0.18 auf 0.60±0.03*
ml/min erhöht. Zeichen globaler apoptotischer Zellschädigung waren ebenfalls
durch die HR-Behandlung reduziert (Caspase-3-Aktivität: 24±3 vs 53±9 a.U.*)
Keine Unterschiede zeigten sich bzgl. renaler Flussrate und Sauerstoffverbrauch.
Schlussfolgerung: Wir folgern, dass eine
signifikante Steigerung der initialen Transplantatfunktion auch noch nach Ankunft
des normal konservierten Organs in der
Implantationsklinik durch zusätzliche 2h
hypotherme Rekonditionierung möglich
ist. Angesichts der logistischen Vorteile
empfiehlt sich dieses Konzept einer ‘a posteriori’ Behandlung für eine verbreitete
Anwendung und sollte in nachfolgenden
Transplantationsstudien validiert werden.
Gespräche mit Angehörigen zur
Organspende. Retrospektive
Analyse der Daten zum
Angehörigengespräch im
DSO.isys
F. Schaub, A. Hesse, U. Eckhardt,
G. Kirste
DSO, Medizin, Frankfurt, Germany
Ziele und Fragestellung: Das Angehörigengespräch wird von den Gesprächsführenden als extrem anspruchsvolle Situation
bezeichnet, in der gleichermaßen eine fürsorgliche Unterstützung für die Angehörigen erreicht und die Bitte um eine ORganspende (OS) überzeugend vorgetragen
werden soll. Zur besseren Charakterisierung der Angehörigengespräche wird seit
2009 im DSO.isys eine umfangreiche Dokumentation vorgenommen. Ziel ist, günstige Rahmenbedingungen zu ermitteln, die
sich positiv auf die Rate der Zustimmungen zur Organspende auswirken.
Methode: Retrospektive Analyse der Daten zum Angehörigengespräch im
DSO.isys (01-05/2009)
Ergebnisse: Von den 876 geführten Angehörigengesprächen wurden 623 (71,1%)
von den behandelnden Ärzten, 134
(15,2%) gemeinsam vom Arzt und einem
Koordinator und 119 (13,6) vom Koordinator geführt. Dabei gab es 534 (60,9%)
Zustimmungen und 342 (39,1%) Ablehnungen zur OS. Zumeist wurde nur ein
Einwilligungsgespräch (772, 88,1%) zur
OS geführt, in 104 Fällen waren zwei oder
mehrere Gespräche bis zur Entscheidung
notwendig (11,9%). Die Zustimmungsraten der 3 Gruppen sind unterschiedlich und
variieren von 56,5 % (352) bei den Ärzten,
über 64,9 % (87) bei beiden bis zu 79,8 %
(95) beim Koordinator. Entscheidungsgrundlage war in 61 Fällen der schriftliche
Wille (7%), 210-mal der mündliche Wille
(24%), in 358 Gesprächen wurde der mutmaßliche Wille mitgeteilt (41%), in 231
Gesprächen entschieden die Angehörigen
nach ihren eigenen Wertvorstellungen
(26,4%), 12-mal konnten keine Angehörigen ausfindig gemacht werden und vier
Angehörigen war in der akuten Situation
kein Gespräch zumutbar. Als Hauptgründe
für eine Ablehnung wurden die ablehnende
Haltung des Verstorbenen (112; 32,8%)
und die Unkenntnis des Willens des Verstorbenen (85, 24,5%) genannt. Weitere
Gründe waren Uneinigkeit der Hinterbliebenen (18, 5,2%), Verletzung der Körperintegrität des Verstorbenen (19, 5,6%) und
Nicht-Akzeptieren des Todes (10, 2,9%).
Religiöse Gründe (5) und Zweifel am
Hirntod (5) spielen ebenso wie die Unzufriedenheit der Behandlung (1) eine untergeordnete Rolle. Keine Angaben oder
sonstige Gründe wurden in 82 Fällen
(24%) dokumentiert. Die Gründe für eine
Zustimmung waren altruistische Motive
(111, 20,8%), die bekannte positive Einstellung des Verstorbenen zur OS (251,
47%), eine Sinngebung des plötzlichen Todes (68, 12,7%). Sonstige Gründe wurden
57-mal genannt (10,6%) und in 53 Fällen
(10%) wurden keine Angaben dokumentiert.
Schlussfolgerungen: Die niedrige Zustimmungsrate ist einer der wichtigsten
Faktoren, die in Deutschland einer OS entgegenstehen. Die dargestellten Ergebnisse
zeigen, dass die Einbindung von Koordinatoren in das Angehörigengespräch einen
positiven Effekt zeigt. Durch ein spezielles
Trainingsprogramm zur Entscheidungsbegleitung der Angehörigen mit dem Ziel einer überzeugten und stabilen Zustimmung
zur Organspende (EfA) sind die Koordinatoren für die Gespräche mit den Angehörigen geschult und können die notwendige
Zeit aufbringen, die von den Angehörigen
bis zu einer stabilen Entscheidung nötig
ist. Verstärkte Informations- und Aufklärungsarbeit könnte dazu führen, das Thema OS in die Familien zu tragen, um die
Unkenntnis des Willens des Verstorbenen
als einen Hauptgrund für die Ablehnung
einer OS zu reduzieren.
Verhindern mikrobiologische Abstrichuntersuchungen der
Perfusate bei der kombinierten
Nieren-Pankreastransplantation
postoperative Infektionen?
A. Schimmel, A. Öztürk, M. Frahnert,
A. Teodoridis, P. Schenker, S. Hajt,
A. Wunsch, R. Viebahn
Chirurgische Universitätsklinik am Knappschaftskrankenhaus, Ruhr-Universität Bochum,
Bochum, Germany
Fragestellung: Die Abstrichuntersuchung
des Perfusates bei kombinierter Nierenund Pankreastransplantation (NPTX) detektiert Kontaminationen und ermöglicht
die prophylaktische Therapie infektiöser
Komplikationen, die durch derartige Kontamination verursacht werden. Im vorliegenden Kollektiv soll untersucht werden,
ob durch antimikrobielle Therapie der gefundenen Keime derartige Infektionen verhindert werden können.
Methodik: Vom 01.01.2004 bis zum
30.06.2009 wurden bei 113 Patienten kombinierte NPTX durchgeführt. Aus dem Perfusat wurden Abstriche angelegt. Bei nachgewiesener Kontamination erfolgte eine
resistogrammgerechte antiinfektive Therapie, wenn der Keim nicht durch die routinemäßige Prophylaxe erfasst wurde. Die
Ergebnisse wurden mit allen folgenden
Abstrichen der Patienten im Verlauf verglichen.
Ergebnisse: Bei 46 NPTX (40,7%) wurden Keime im Perfusat nachgewiesen:
C.albicans (69,6%,n=32), Staphylococcus
epidermidis (13,0%,n=6), Koagulase-negative Staphylokokken (8,7%,n=4), Enterococcus faecalis (8,7%,n=4), vergrünende
Streptokokken (8,7%,n=4), Lactobacillus
spp. (6,5%,n=3), C. krusei (4,3%,n=2),
verschiedene (n=11). 15 Perfusate (32,6 %
von 46 Patienten) zeigten eine Mischinfektion: 2 Keimarten: 73,3% (n=11), 3 Keimarten: 13,3% (n=2), 4 Keimarten: 13,3%
(n=2). Bei 12 Patienten mit positivem Perfusat traten diese Keime als Ursache von
infektiösen Komplikationen im Verlauf
nach NPTX auf (26,1% von 46). Diese
Keime wurden nachgewiesen bei: Harnwegsinfekt (50%, n=8), Wundkontamination (25%, n=3), Peritonitis (91,7%, n=11),
Verhalt (50%, n=6), Fieber (Blutkulturen)
(8,3%, n=1) und Pneumonie (8,3%, n=1)
und traten im Mittel 15 +/- 10 Tage nach
NPTX auf.
Schlussfolgerung: Eine Kontamination
im Perfusat des Organbeutels bei NPTX
wurde in 40% der Fälle nachgewiesen.
Trotz frühzeitiger resistenzgerechter Behandlung/Prophylaxe traten dieselben Keime bei 26% diese Kollektivs im Rahmen
postoperativer Infektionen wieder auf. Also kann durch das gewählte Vorgehen bei
75% der betroffenen Patienten eine kontaminationsbedingte Infektion verhindert
werden. Maßnahmen zur Verringerung der
hohen Kontaminationsrate von 40% müssen entwickelt werden.
Reduktion der chronischen
Transplantatschädigung mit einer
neuen HTK-basierten
Konservierungslösung im
murinen Herztransplantationsmodell
T.R. Türk1, S. Su1, U. Rauen2,
H. de Groot2, A. Kribben1, O. Witzke1
Universitätsklinikum Essen – Universität
Duisburg-Essen, Klinik für Nephrologie, Essen, Germany; 2Universitätsklinikum Essen,
Universität Duisburg-Essen, Institut für Physiologische Chemie, Essen, Germany
1
Fragestellung: Ziel der Studie war, den
schützenden Effekt einer neuen, HTK-basierten Konservierungslösung auf die
chronische Transplantatschädigung im
Vergleich zur traditionellen HTK-Lösung
zu evaluieren.
Methodik: C57BL/6J (H-2b) Mausherzen
wurden für 15h in 0-4°C kalter Konservierungslösung gelagert und anschließend heterotop in C57BL/6J (H-2b) Mäuse transplantiert (isogene, heterotope Herztransplantation). Es wurden 5 Gruppen untersucht: 15 h Kaltischämie in HTK, in der
Basislösung der neuen Konservierungslösung und zwei Gruppen mit der neuen
Konservierungslösung mit unterschiedlichen Konzentrationen der Eisenchelatoren
Desferoxamin und LK 614. Ferner wurden
Herzen ohne Kaltischämie (HTK) als Referenz geführt. Die Zeit bis zum Wiedereinsetzen des Herzschlages (Re-beating
time) wurde gemessen. Täglich wurde die
Stärke des Herzschlages auf einer 4-stufigen Skala bestimmt (Palpationsscore).
Nach 60 Tagen Beobachtungszeit wurden
die Tiere geopfert und die transplantierten
Herzen histologisch auf Myokardschädigung (HE), Vaskulopathie (van Giesson)
und interstitielle Fibrose (Sirius Rot) sowie immunhistologisch (TGF-β-Expression) untersucht. Der Chirurg und die Untersucher waren hinsichtlich der Gruppen geblindet. Die statistische Auswertung erfolgte mittels ANOVA und LSD als posthoc Test.
Ergebnis: Die Re-beating time war signifikant kürzer mit der Basislösung der neuen Lösung (10,3 ± 2,6 min) als mit HTK
(14,2 ±4,1 min; p<0.01). Der Palpationsscore der neuen Lösung lag ebenfalls signifikant höher (2,3 ± 0,4) als in HTK (1,6
± 0,5; p<0,01). Die histologischen Bewertungen von Myokardschäden und Vaskulopathie zeigten statistisch keine signifikanten Unterschiede. Die interstitielle Fibrose
konnte mit der neuen Lösung (4,8 ± 1,9%)
gegen über HTK (8,5 ± 3,8%) reduziert
werden. Mit der neuen Lösung ohne und
mit Eisenchelatoren zeigte sich eine geringere TGF-β-Expression (5,7 ± 0,9% und
5,8 ± 1,9%) als in HTK-konservierten Herzen (9,7 ± 2,4%; p=0,01 und p<0,01). Die
Gruppen mit dem Zusatz von Eisenchelatoren zeigten keine zusätzlich verbesserten
Ergebnisse.
Schlussfolgerung: Die neue HTK-basierte
Konservierungslösung reduziert die chronische Transplantatschädigung des Herzens. Den Eisenchelatoren scheint dabei in
diesem Modell nicht die entscheidende
Bedeutung zuzukommen.
Re-conditioning of donor lungs
after damage by aspiration –
A new donor-organ tool?
S. Wipper, J. Lindner, A. Duprée,
C. Pahrmann, H. Reichenspurner,
F. Wagner
UHZ Hamburg-Eppendorf, Herzchirurgie,
Hamburg, Germany
Objectives: Our previously established
reperfusion-circuit was used for reconditioning of donor pig-lungs predamaged by
aspiration of gastric-acid and blood.
Methods: Three study groups (n=6 each:
I=control without aspiration, II=aspiration,
III=aspiration+medical treatment: NO
ventilation, ACC, antibiotics, methylprednisolon) were perfused for 6hrs in our
reperfusion circuit (rotary-pump, leucocyte-filter, heparin-coated deoxigenator,
reservoir, tubing, primed with erythrocyteconcentrate and Steen-solution 1:1,
Hb5,5mg/dl) according to standardized
protocol. Respiratory and hemodynamic
parameters were monitored pre-harvest
and hourly during reperfusion. Pre- and
post-reperfusion wet-dry ratios were calculated, histology evaluated by a semiquantitative score.
Results: Compared to control (gr.I) aspiration (gr.II) resulted in decreasing pul-
monary compliance (31 ± 15 vs. 46 ± 7
ml/cmH2O), increased PVR (1490 ± 412
vs. 1224 ± 544dynes), decreased pulmonary oxygenation capacity (POC) (172
± 115 vs. 371 ± 52mmHg). At study endpoint (6hrs) 2/6 lungs in group II improved, but none reached transplantable
status. Most lungs in gr.II were massively
edematous, heavy and hyperaemic, one
lung even failed after 4hrs. Histology
showed interstitial/intraalveolar edema
formation and massive pulmonary cellular
infiltration.
In group I and III it was possible to sustain
all lungs for 6hrs. Additional medical treatment (groupIII) improved pulmonary compliance (59 8ml/cmH2O) and PVR (585
150dynes) significantly compared to group
I and II(p<0.01), POC normalized at study
end-point (383 45mmHg). Histology and
wet-dry ratio confirmed these results.
In gr.III 4 organ blocks improved after
6hrs of reperfusion, of those two double
and two further single-lungs were in transplantable condition.
Conclusion: Reconditioning of donorlungs predamaged by aspiration seems
feasable in a significant percentage if additional medical treatment during reperfusion is used.
Working Group for Applied Hygiene in Dialysis Units (Ed.)
Guidelines for Applied Hygiene in Dialysis Units
The new guideline, 2nd edition, completely revised and expanded - a standard work for every dialysis centre:
Hygiene and quality are closely connected. For this reason, structure and content of the guideline have been adjusted correspondingly. In terms of a QM system, the information provided in this
book can be applied for continuous quality improvement.
Up-to-date and extended information can be found on:
– Legal bases
– General hygiene
– Monitoring and control of permeate and dialysis solutions
– Preparation of medical devices
– Vascular access management
– Home dialysis treatment procedures
– Special epidemiological aspects like virus infections and resistant germs
The basic outline of an exemplary hygiene plan is included.
Check lists and forms which are important aids in the daily routine have been added.
Ethik / Psychosomatik
The blood group 0 problem in
renal transplantation:
Time to change?
P. Glander, D. Schmidt, F. Füller,
M. Giessing, K. Budde,
H.-H. Neumayer, L. Liefeldt
Charite-Universitätsmedizin Berlin, Nephrologie CCM, Berlin, Germany
Background: In recent years, in renal
transplantation the so called blood group 0
problem has emerged. This is presumably
due to disadvantages of these patients in
the allocation of deceased donor organs as
well as to the lack of an AB0-compatible
living donor. In order to assess the importance of this problem we have analysed data of our transplantation program.
Methods: We have performed a single
centre analysis of median waiting times on
a first deceased donor kidney graft between 1996 and 2007 and analysed the mechanisms of blood group dependant differences. In a second step we have assessed
the consequences of these differences with
respect to graft and recipient outcome.
Results: ESRD patients with blood group
0 have significantly longer waiting times
for deceased donor kidney grafts as compared with non-0-recipients (0: 80.9 (2.6239), A: 70.9 (0.1-140), B: 54.2 (2.9-173),
AB: 36.9 (0-84.7) months; p<0.00001).
The longer waiting times increase their
risk of removal from the waiting list without transplantation (13.8% for 0-patients
vs. 8.9% for non-0-patients; p=0.019) and
lead to a worse survival of ESRD-patients
with blood-type 0 after initiation of renal
replacement therapy (p=0.13) despite a
significantly lower HLA mismatch rate
(p=0.001) and a full match allocation rate
which is most frequent in 0-recipients. One
mechanism for this imbalance is the fact
that 0-recipients in our transplantation program developed a significant deficit by
loosing 11.76% (95% CI, 5.97-17.55%) of
all 0-kidneys from deceased donors to
non-0-recipients.
Conclusion: Allocation practice in the future should take the blood group 0 problem
into account and should not further aggravate this imbalance. Political decision
making should focus on an increase in post
mortem organ donation as well as the enabling of living donation kidney transplantation e.g. by living donor kidney exchange programs.
Matthias Glanemann, Thomas Henneberg
Therapiestandards der chirurgischen Intensivstation
Das Buch beinhaltet neben intensivmedizinischen Grundlagen eine Ansammlung operationsspezifischer Behandlungspläne, die zu einem besseren Verständnis und zur Vereinheitlichung der postoperativen Therapie führen sollen. Es richtet sich vor allem an
Neuankömmlinge auf der Intensivstation, um die ersten Tage und Wochen klarer und
hoffentlich stressfreier zu erleben. So ist das Buch in drei Abschnitte gegliedert. Im ersten Teil soll grundlegendes intensivmedizinisches Verständnis vermittelt werden, wohingegen im zweiten Teil besonderes Augenmerk auf die chirurgischen Besonderheiten
und postoperativen Implikationen der einzelen Operationen gelegt wird. Im dritten Abschnitt werden die wichtigsten Notfälle beschrieben.
Immunsuppression
Immunosuppressive strategies in
high risk deceased donor renal
transplantation
H. P. Arbogast, W.-D. Illner,
M. Fischereder, K.-W. Jauch
Introduction: For the past 30 years, renal
transplantation has advanced to a standard
treatment for end-stage renal disease. Due
to the limited graft survival, however, an
increasing number of renal transplant patients present for second, third or even
fourth transplant, frequently with an increased panel reactivity (PRA). Literature
and own observations demonstrate significantly lower graft survival (GS) rates,
compared to non-sensitized patients undergoing first transplant. This study examines
the efficacy and safety of tacrolimus used
as primary immunosuppressant, in combination with MMF, steroids and a combined
polyclonal-monoclonal induction, in highrisk cadaveric renal transplantation, i.e.
PRA > 30 % and/or repeat (2nd, 3rd, 4th)
cadaveric renal transplantation.
Methods: 70 renal allograft recipients
were enrolled in this study (38 male, 32 female, mean age 44.5 years) and were followed for a period of 1 year. Follow-up assessments were performed at 1, 3, 6, 12
months, 2, 3, and 4 years. Besides GS, the
assessment included functional parameters, as well as adverse events, complications and graft loss. Results were compared to a historical collective of immunological high-risk patients.
Results: Patient survival at 12 months (2/
4 y) was 100 (100/100)%. Over all, 1-(2- /
4-)year-GS was 88.6 (88.6/77.8)%. Only 3
grafts were lost due to technical problems
(sepsis, graft vein thrombosis), only 4 graft
losses accounted for immunological reasons. During the first year, the total number of biopsy proven acute rejection
episodes (ARE) was only 25%. Delayed
graft function was found in 15/70 patients,
only (21.4%). 2 patients had to be discontinued from the study medication and were
converted to a different immunosuppressive protocol (CyA/MMF due to PTDM
and Sirolimus/MMF due to unknown reason). In 3 patients, MMF had to be discontinued due to chronic diarrhea. At 1 year,
mean tacrolimus serum levels were 8,22
ng/ml. Serum creatinine values, after 12
months, presented acceptable at a mean of
1.53 mg/dl. Other adverse events did not
differ significantly from the normal renal
transplant population.
Conclusion: We conclude that the combination of tacrolimus, MMF and steroids, in
combination with a polyclonal-monoclonal induction, provides a very effective and
safe regimen in cadaveric kidney transplantation in this high risk population of
renal transplant recipients.
High incidence of ovarian cysts
after renal transplantation under
immunosuppression with mTor
inhibitors
F. Bachmann, P. Glander, M. Dürr,
T. Slowinski, F. Diekmann,
H.-H. Neumayer, K. Budde
Charité, Innere Medizin mit S. Nephrologie,
Berlin, Germany
Background: Successful kidney transplantation restores the hypothalamus-pituitary-ovarian axis. In most women of reproductive age, menstrual function and
fertility are restored within 6 months after
grafting. Menstrual disturbances have been
observed in women with end-stage renal
failure. Irregular, profuse or scanty menstrual bleedings that accompany mostly
unovulatory cycles are frequent; secondary
amenorrhea also has been reported. In the
normal ovarian cycle ovarian cysts appear
and disappear at ovulation. Approximately
half of the female recipients have normal
ovulatory cycles.
Aim: The aim of the investigation was to
investigate the incidence of ovarian cysts
in female renal transplant recipients and to
analyse the influence of immunosuppressive therapy.
Materials and Methods: We retrospectively analysed all female kidney transplant patients in our database from our
centre up to October 2008. Diagnosis
based upon ultrasound during routine examination. Size and appearance are used to
characterize cysts as probably physiologic
or probably pathologic. Simple cysts less
than 2 cm in diameter are considered phys-
iologic. Evaluation included a detailed
menstrual and sexual history, including assessment of dysmenorrhea and contraceptive use, and physical examination.
Results: We detected n=37 female kidney
recipients out of 571 (6.4%), (mean age
37±11) who developed ovarian cysts with
a mean time of (57 months) after transplantation. Three additional patients got a
hysterectomia and ovarian cystectomy
during transplantation. Sixteen patients
with ovarian cysts received a mTOR inhibitor, 20 patients received an Calcineurin
inhibitor (CNI) based therapy, and 1 patient azathioprine and steroids. In total
102/571 (17.9%) patients received mTor
therapy at any time point after transplantation. Ovarian cysts were more frequently
observed among patients receiving mTOR
inhibitors (16/102 patients; 18.6%) than in
those receiving no mTor inhibitor (21/469
patients; 4.7%; p<0.001).
Conclusion: Ovarian cysts were more frequently observed among patients receiving
mTOR inhibitors than those receiving no
mTor therapy. Before initiation of mTor
therapy patients and doctors should be
aware of the high incidence of ovarian
cysts under mTor therapy.
Prevention and inhibition but not
reversion of chronic allograft
vasculopathy by FK778
T. Deuse , T. Koyanagi ,
H. Reichenspurner1, R. Robbins2,
S. Schrepfer1,2
1,2
2
13.6% and 41.4±23.3% after 80 and 120
days, respectively. Continuous immunosuppression with FK778 or sirolimus effectively prevented the development of
vasculopathy. When the start of the immunosuppressive regimen was delayed until postoperative day 80, FK778 and
sirolimus inhibited a progression of established CAV, but did not reverse the luminal
obliteration. Intragraft TGF-β activity increased over time in untreated recipients,
but was significantly suppressed after continuous immunosuppression with either
agent. Expression of PDGF, ICAM-1 and
VCAM-1 was also moderately suppressed.
A stable elevation of donor-reactive IgGantibody levels was found over 120 days in
the absence of treatment. With FK778 or
sirolimus, antibody levels were effectively
decreased. FK778 was very well tolerated
and only sirolimus showed side effects
with elevation of BUN, cholesterol,
triglycerides, and ALT after 120 days.
Conclusions: FK778 prevents the development of CAV and inhibits a progression
of established disease. It shows a similar
efficacy but a safer drug profile when compared to sirolimus.
Immunosuppressive agents
differently suppress T cell
subpopulations
T. Deuse1,2, H. Reichenspurner1,
1
Stanford, CT Surgery, Stanford, United States
Background: This study aimed at investigating the efficacy of the novel immunosuppressant FK778 to prevent the development and progression of chronic allograft
vasculopathy (CAV).
Methods: Orthotopic aortic transplantations were performed in the PVG-to-ACI
rat model and followed over 120 days. Immunosuppression with FK778 (20mg/kg)
or sirolimus (2mg/kg) was either started
early or delayed when CAV was already
present. Trough levels were monitored.
Aortic luminal obliteration was quantified
using computer morphometry and intragraft cytokine profiles were analyzed with
Western Blotting. Donor-reactive antibodies were quantified by flow cytometry.
Results: Untreated animals developed
CAV with luminal obliteration of 25.2±
Purpose: The recent discovery of a CD4+
T cell subtype characterized by the secretion of interleukin IL-17 (Th-17 cells) had
a major impact on our understanding of
immune processes not readily explained
by the Th-1/Th-2 paradigm. We investigated the efficacy of each member of the main
immunosuppressive substance classes to
specifically suppress activated lymphocyte
subpopulations.
Methods: Heterotopic BN-Lew heart
transplantations were performed. Six days
after transplantation, spleens were recovered and splenocytes were isolated. Equal
amounts of donor and recipient splenocytes were incubated for 24h at 37°C. Unidirectional ELISPOT assays for Th-1
(IFNg), Th-2 (IL-4), Th-17 (IL17) and
Treg subtypes (TGFβ) were performed to
identify the frequency of activated T cell
subsets. Drugs were added at concentra-
Stanford, CT Surgery, Stanford, United States
1
tions which are considered therapeutic
trough levels in patients: calcineurin-inhibitor (tacrolimus; 15ng/ml), mTOR-inhibitor (rapamycin: 15ng/ml), pyrimidine
synthesis inhibitor (FK778: 120ug/ml),
purin synthesis inhibitor (MMF: 5ug/ml),
JAK3-inhibitor (R333: 3000ng/ml), and
Syk-inhibitor (R406: 3000ng/ml). The in
vivo situation was simulated by adding
10% albumin to the culture medium.
The specific suppressive potency on the
above T cell subsets was assessed for each
drug.
Results: Total spot frequencies were
2731±963 for untreated cells and were significantly decreased by tacrolimus
(148±66), rapamycin (1860±701), FK778
(66±100), MMF (751±449), R333
(14±14), and R406 (11±9) (p=0.001 for rapamycin vs untreated and p<0.001 for all
other treatment groups vs untreated).
Tacrolimus decreased spot frequency of
Th-1, Th-2 and Th-17 cells significantly to
3±3%, 15±12%, and 30±18%, respectively
compared to untreated cells (p<0.001).
However, no decreasing effect on TGFβ
secreting cells was observed (102±43%).
FK778 showed a significant decrease of all
investigated subtypes (2±4% Th-1, 2±2%
Th-2, 2±2% Th-17, and 5±4% TGFβ),
similar to R333 and R406 (Th-1: 0% and
0%, Th-2: 5±5% and 4±4%, Th-17: 2±2%
and 4±4%, and TGFβ producing cells
3±3% and 4±4%, respectively).
MMF was less potent than the above
drugs, but still effective in decreasing Th1 (35±17%), Th-2 (17±17%), and Th-17
cells (17±17%) and also decreased Treg
subtypes (11±6%).
Rapamycin showed no significant suppressive potency on Th-1 (95±33%) and Th-2
cells (77±31%); however, Th-17 cells were
suppressed
significantly
(53±20%;
p<0.001), whereas TGFβ producing cells
were only mildly effected (60±26%).
Conclusion: FK778, R333, and R406
demonstrate the most potent but unselective effect on all investigated T cell subpopulations. MMF was also unselective,
but far less potent. The suppressive effect
of rapamycin was most potent on Th-17
cells, whereas the Th-1, Th-2, and TGFβ
producing cell population seemed to be
unaffected. Tacrolimus showed a selective,
very potent effect on Th-1, Th-2, and Th17
without decreasing TGFβ.
Inhaled immunosuppression
using tacrolimus
T. Deuse1,2, H. Reichenspurner1,
States
1
Backround: To investigate the feasibility
of tacrolimus delivery via aerosol, assess
its immunosuppressive efficacy, reveal
mechanisms of action, and evaluate its airway toxicity.
Methods: Orthotopic BN-Lew tracheal
transplantations were performed and tacrolimus (4mg/kg) was administered orally
(TO) or via aerosol (TA). Drug pharmacokinetics, graft pathology, host immune responsiveness and side effects were closely
monitored over time. Human airway cells
were grown in vitro at an air-liquid interface to study cell biology during tacrolimus treatment.
Results: Tracheal tissue-level-AUCs were
similar for TO and TA, but blood-AUCs
were 5.5-fold lower with TA. Histology revealed that both TO and TA showed significantly reduced graft infiltration on day 6
(p<0.05), while preserving epithelial cell
viability and gene expression profile. Although TO and TA treatments both markedly suppressed the cellular (IFNg/IL4Elispots) and humoral response (donorspecific antibodies), TO was far more effective. After 60 days, BUN, cholesterol,
and triglycerides were significantly higher
in TO animals (p≤0.041). After 60 days,
obliterative airway disease (OAD) was similarly inhibited with TO (15±3%) and TA
(13±4%) vs. untreated animals (44±7%,
p<0.001). In vitro, tacrolimus (101000ng/ml) did neither impair airway cell
morphology, viability, or proliferation, nor
epithelial integrity. It did, however, interfere with cell activation and suppressed
cytokine production on the level of gene
transcription.
Conclusions: TA (1) provides adequate local airway immunosuppression, (2) alleviates cellular rejection and (3) OAD, (4)
eliminates systemic side effects, (5) shows
no obvious airway toxicity, and (6)
counteracts airway cell activation. Thus,
TA has the potential to markedly reduce
morbidity after lung transplantation.
Combination of clopidogrel and
everolimus completely abolished
the development of transplant
arteriosclerosis
S. Eckl, C. Heim, S. Abele-Ohl,
J. Hoffmann, M. Weyand,
S. M. Ensminger
Friedrich-Alexander-Universität ErlangenNürnberg, Herzchirurgie, Erlangen, Germany
Introduction: Our group has previously
shown that platelet inhibition with clopidogrel reduced the formation of transplant
arteriosclerosis (TxA). The aim of this
study was to investigate whether a combination of cyclosporine or everolimus with
clopidogrel has a beneficial effect on the
development of TxA.
Methods: Fully allogeneic C57BL/6 (H2b)
donor aortas were transplanted into CBA
(H2k) recipients. Recipient mice were
treated with cyclosporine (2mg/kg/d) and
everolimus (0,05mg/kg/d) alone or in combination with clopidogrel (1mg/kg/d).
Grafts were analysed by histology and
morphometry on day 30 after transplantation.
Results: In mice treated with clopidogrel
alone, TxA was reduced as compared to
untreated controls (intima proliferation
57%+/-13% vs. 79%+/-8% [control]/n=5).
Daily application of everolimus significantly reduced the development of TxA
compared to untreated controls (intima
proliferation of 27% +/- 10% vs. 79% +/8% [control], n=5). Strikingly, combination of clopidogrel and everolimus almost
completely abolished the formation of
TxA (intima proliferation: 14% +/- 10%
vs. 79% +/- 8% [control], n = 5). In contrast, daily application of cyclosporine
alone did not reduce the development of
TxA compared to controls (intima proliferation: 74% +/- 7% vs. 79% +/- 8% [control], n=5). In addition combination of cyclosporine and clopidogrel compared with
clopidogrel alone showed no additive effect.
Conclusion: These results demonstrate
that combination of clopidogrel and
everolimus can completely abolish the development of TxA in a mouse aortic allograft model. Our findings have also important clinical implications as patients suffering from TxA after cardiac transplantation
may benefit from treatment with a combination of these drugs.
Enteric-coated mycophenolate
sodium improves gastrointestinal
outcomes and quality-of-life in
liver transplant recipients
previously treated with
mycophenolate mofetil:
The MyLiver Study
L. Fischer1, S. Scheidel2, D. Broering3,
C. Sarrazin4, T. M. Ganten5,
N. Speidel6, N. Heyne7, M. Hack2,6,
M. Sterneck1
Universitätskrankenhaus Hamburg-Eppendorf, Transplant Center, Hamburg, Germany;
2
Novartis Pharma GmbH, Nürnberg, Germany; 3Universitätskrankenhaus Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Transplant Center, Kiel,
Germany; 4Johann-Wolfgang-Goethe-Universität, Medizin I, Frankfurt am Main, Germany;
5
Universitätsklinikum Heidelberg, Abt. IV für
Gastroenterologie und Infektionskrankheiten,
Heidelberg, Germany; 6Universitätsklinikum
Bonn, Transplant Center, Bonn, Germany;
7
Universität Tübingen, Klinik für Allgemein-,
Viszeral- und Transplantationschirurgie, Tübingen, Germany
1
EC-MPS is an advanced MPA formulation
that has been developed to reduce MPA-related upper GI adverse events. A significant reduction in GI symptom burden and
HRQL with EC-MPS compared to MMF
has been demonstrated earlier in renal
transplantation (Tx). This study was conducted in liver Tx recipients (LTx) to assess if switching from MMF to EC-MPS
resulted in improved GI- and/or HRQL
outcomes.
In this German multicenter interventional,
open-label study primary efficacy variable
was GI symptom severity from baseline in
patients after switching from MMF to ECMPs as assessed by Gastrointestinal
Symptom rating Scale (GSRS) total score;
(minimal score difference was 0.33 for significance). Efficacy and safety variables
were also determined. Key inclusion criteria were patients aged ≥ 18 years who had
undergone LTx at least 3 months prior to
study enrollment, with GI complications
likely due to MMF. All eligible LTx patients were assessed at Visit 1 at enrollment using PRO measures to determine
HRQL scores and switched to EC-MPS.
After 6 to 8 weeks LTx patients were re-assessed (Visit 2) using all PRO questionnaires, plus efficacy and safety measures.
Results: 34 LTx patients (ITT n=34) were
enrolled and 30 (88%) completed the
study. The 4 discontinuations were due to
adverse events. 20 patients (58.8%) who
consistently received EC-MPS through
end of visit 2 were considered as per protocol (PP). On enrollment the majority of
patients experienced GI symptoms of mild
to moderate severity (ITT = 97%). Median
exposures to EC-MPS during the study period were 51.5 and 55.5 days in the ITT
and PP groups respectively. There was a
significant reduction in mean GSRS scores
in the ITT group between Visit 1 and 2
(-0.77; p = 0.001); with similar results in
the PP group (-0.99; p = 0.001). Likewise
significant score improvements were seen
with the GIQLI score. The number of GI
symptoms with moderate severity was reduced by half from 55.9% at Visit 1 to 11.8
% at Visit 2. No increases in GI severity
were reported; and no acute rejections,
graft loss and/or death occurred in ITT patients through the study period. Prominent
AE’s recorded in the ITT group were GI
(61.8%), infections (32.4%) and skin disorders (14.7%). LFTs increased in 17.6%
of patients. Conclusion: This study confirms the GI tolerability benefits of switching LTx patients with GI symptoms on
MMF to EC-MPS. No significant changes
in efficacy and safety issues were observed
throughout the study period. The longterm clinical benefits of the switch to ECMPS need to be investigated in further
studies.
Clinical outcome in cardiac
transplant recipients receiving
tacrolimus retard (Advagraf®)
U. Fuchs, A. Zittermann, B. Schulze,
K. Hakim-Meibodi, U. Schulz,
J. Gummert
HDZ NRW, Herzchirurgie, Bad Oeynhausen,
Germany
Tacrolimus retard (Advagraf®) is a new
oral formulation of tacrolimus. It is given
once daily, whereas tacrolimus (Prograf®)
is administered twice daily. Efficacy and
safety of tacrolimus retard in cardiac transplant recipients (CTx) is currently not
known. We compared blood trough levels
of tacrolimus, kidney function, the occurrence of cardiac rejections, and adverse
events in 11 patients who received
tacrolimus retard (ADV group) and 11 patients who received tacrolimus (PRO
group) during a 6 months follow-up period. Both, the ADV and the PRO group initially received cyclosporine A (CSA), azathioprine, and cortisone. They were
switched over from CSA to one of the two
tacrolimus formulations after a median
time interval of 12 days (ADV group) and
15 days (PRO group). In both groups, one
patient had to be re-converted to CSA due
to neurological complications. Tacrolimus
trough levels of the remaining patients did
not differ between groups and were within
the target range (5.0 -8.0 µg/l) during follow-up. Creatinine levels were comparable
between groups and did not change significantly. Blood urea nitrogen declined in
both groups. However, the decline was
more pronounced in the ADV group than
in the PRO group (P=0.028). Six cardiac
rejections occurred in each group
(P=1.000). Sixteen adverse events occurred in the ADV group and 18 in the
PRO group (P=0.650). The most frequent
adverse events in the ADV group were arrhythmia (n=3), pericardial effusion (n=3),
and gastrointestinal complications (n=3).
In conclusion, this small investigation indicates that Advagraf® is as safe as Prograf®, whereas Advagraf® is probably less
nephrotoxic than Prograf® in CTx patients.
Studienprotokoll:
Eine therapeutisch-explorative
Studie, um die Sicherheit und
Wirksamkeit einer Calcineurininhibitor-freien de-novo
Lebertransplantation zu ermitteln
A. Goralczyk, T. Lorf, A. Obed
Fragestellung: Akute Nierenfunktionsstörungen werden in bis zu 50% der Patienten
nach Lebertransplantation (Ltx) beobachtet. Mehr als 90% der Patienten erhalten
eine Immunsuppression basierend auf Calcineurininhibitoren (CNI) und deren
Nephrotoxizität trägt wesentlich zur Nierenschädigung bei. Nierenfunktionsstörungen in der Frühphase nach Ltx erhöhen das
Risiko einer chronischen Niereninsuffizienz und in der Folge das Risiko, frühzeitig zu versterben.
In mehreren klinischen Studien wurde der
Effekt einer verspäteten oder reduzierten
Gabe von Calcineurininhibitoren nach Lebertransplantation untersucht. Generell
führt die Vermeidung von CNI zu einer
verbesserten Nierenfunktion ohne Kompromittierung der Sicherheit, wenn ein
adäquates Niveau der Immunsuppression
erhalten wird mittels nicht-nephrotoxischer Immunsuppressiva, z. B. mTOR-In-
hibitoren oder Antimetabolite. Basierend
auf diesen Erkenntnissen wurde ein Studienprotokoll entwickelt, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer CNI-freien denovo Immunsuppression nach Lebertransplantation zu untersuchen.
Methoden und Design: Eine prospektive,
therapeutisch-explorative, nicht-Plazebokontrollierte, zweistufige, monozentrische
Studie in 29 Patienten nach Lebertransplantation wurde entwickelt, um die Sicherheit und Wirksamkeit einer de-novo
CNI-freien Immunsuppression mit Basiliximab, Mycophenolat-Natrium, Everolimus und Prednisolon zu untersuchen. Der
primäre Endpunkt ist die Rate steroidresistenter Abstoßungen ein Jahr nach Ltx.
Sekundäre Endpunkte sind die Inzidenz
akuter Rejektionen, Nierenfunktion (gemessen an der glomerulären Filtrationsrate
und der Rate und Länge der Nierenersatztherapie), Leberfunktion, die Rate von Nebenwirkungen und Mortalität bis ein Jahr
nach Ltx.
Ergebnisse und Schlussfolgerungen: Die
vorliegende therapeutisch-explorative Studie repräsentiert ein intermediäres Element
auf dem Weg zu einer CNI-freien Immunsuppression nach Lebertransplantation.
Wenn die Sicherheit des hier beschriebenen immunsuppressiven Regimes gezeigt
werden kann, sollte die Wirksamkeit in einer prospektiven, kontrollierten klinischen
Studie bestätigt werden.
Sanglifehrin A is a novel
dendritic cell chemokine and
migration inhibitor
H. Hackstein1, S. Immecke1,
J. Wilhelm2, J. Bechtel1, A. Briel1,
G. Bein1
University Gießen, Clinical Immunology and
Transfusion Medicine, Gießen, Germany;
2
University Gießen, Institute for Pathology,
Gießen, Germany
1
Objective: Sanglifehrin A (SFA) is an immunosuppressive drug. It is a representative of a class of macrolides produced by
the actinomycetes strain Streptomyces
A92-308110 that bind to cyclophilin A
(CypA), the binding protein of Cyclosporine A (CsA). Although SFA has a higher affinity than CsA for cyclophilin, SFA does
not inhibit the activity of calcineurin phosphatases. Different groups have reported
that SFA exerts unique suppressive effects
on human and mouse dendritic cells (DC).
SFA effectively suppresses antigen uptake
and bioactive IL-12 production of DC in
vitro and in vivo but it does not inhibit DC
differentiation and surface costimulatory
molecule expression. The mechanism of
action of SFA is still unknown. Our goal is
to investigate the gene expression profile
of SFA treated mature DCs with subsequent confirmation on the protein level
and functional in vitro and in vivo assays.
Material and methods: Human monocytes were isolated from buffy coats of healthy blood donors. CD14+ monocytes were cultured with IL-4 and GM-CSF to generate DCs. On day 5, SFA or vehicle was
added to the culture for one hour. After 12
hours stimulation with Lipopolysaccharid,
RNA was isolated and microarrays were
performed. Expressions of proteins are studied by ELISA and FACS. In vitro migration was estimated with chemotaxis assays. FITC-skin-painting method was used
to study the in vivo migration of DC towards the inguinal lymph node by
C57BL/6NCrl mice.
Results: Global gene expression analysis
and subsequent protein level confirmation
revealed that SFA suppressed CCL5,
CCL17, CCL19, CXCL9 and CXCL10 expression in human monocyte-derived DC.
Direct comparison with the related agent
cyclosporine A (CsA) and the classical
corticosteroid dexamethasone indicated
that SFA uniquely suppresses DC chemokine expression. Given the emerging critical role of chemokines production and the
important role for migration of DC to initiate innate and adaptive immune responses, we investigated the effect of SFA on
DC migration in vitro and in vivo. In vitro,
functional assays demonstrated impaired
migratory activity of maturing, SFA-exposed DC against CCL19. Moreover, SFA
suppressed expression of the ectoenzyme
CD38 that was reported to regulate DC migration and cytokine production. In vivo
analyses confirmed SFA’s inhibitory effect
on DC migration.
Conclusion: This first systematic genomewide study revealed a novel anti-inflammatory mode of action of SFA being different from the related agent CsA. Our results identify SFA as a novel DC chemokine and migration inhibitor.
Mycophenolat-Talspiegel bei
einer Pantoprazol Co-Medikation
B. Hartmann1, C. Brockschmidt2,
F. Keller1, D. Henne-Bruns2, M. Wittau2
Universitätsklinikum Ulm, Medizinische Klinik I Sektion Nephrologie, Ulm, Germany;
2
Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie,
Ulm, Germany
1
Fragestellung: Ein großer Anteil der Patienten nach Nierentransplantation weisen
eine Co-Medikation mit Protonenpumpeninhibitoren (PPI) auf. Eine Interaktion von
Mycophenolat (MPA) mit Cyclosporin A
ist bekannt und erschwert die Interpretation der Talspiegelbestimmung. Dennoch
setzt sich die Talspiegelbestimmung als
Monitoring einer immunsuppressiven Therapie mit MPA immer mehr durch.
Bei herztransplantierten Patienten wurde
kürzlich ein Einfluss der Co-Medikation
mit Pantoprazol auf die AUC von Mycophenolat-Mofetil (MMF) nachgewiesen.
Ziel dieser monozentrischen, retrospektiven Analyse war es, Unterschiede in den
Talspiegeln von MPA zwischen MMF oder
Mycophenolat-Natrium (ec-MPA) ohne
oder mit einer Co-Medikation mit Pantoprazol zu untersuchen.
Methodik: Bei insgesamt 202 Patienten
nach Nierentransplantation mit stabiler
Transplantatfunktion wurden die Talspiegel des MPA analysiert. Untersucht wurden 47 Patienten mit ec-MPA und Pantoprazol Co-Medikation, 52 Patienten mit
ec-MPA ohne Pantoprazol Co-Medikation,
46 Patienten mit MMF und Pantoprazol
Co-Medikation und 57 Patienten mit MMF
ohne Pantoprazol Co-Medikation. Die statistische Auswertung erfolgte mit dem
Mann-Whitney-U-Test.
Ergebnis: Die Mittelwerte der Talspiegel
für ec-MPA+PPI: 3,91 (±SD 2,72), ecMPA ohne PPI: 3,30, (±SD 2,56),
MMF+PPI: 2,99 (±SD2,86) und MMF ohne PPI: 2,49 (±SD 1,7) sowie die Medianwerte für ec-MPA+PPI: 2,97, ec-MPA ohne PPI: 2,13, MMF+PPI: 2,26 und MMF
ohne PPI: 2,16 von MPA zeigten keine signifikanten Unterschiede in den jeweiligen
Therapiegruppen mit und ohne PPI einerseits oder ec-MPA versus MPA-Mofetil
andererseits.
Schlussfolgerung: In dieser monozentrischen, retrospektiven Untersuchung konnte kein klinisch relevanter Einfluss einer
Co-Medikation mit Pantoprazol auf den
MPA-Talspiegel nachgewiesen werden.
Single plasmapheresis and
low-dose alemtuzumab induction
for sensitized kidney allograft
recipients
N. Heyne1, M. Guthoff1, M. Witte2,
S. Nadalin2, D. Wernet3, W. Steurer4,
A. Königsrainer2
Nephrology and Hypertension, Tübingen, Germany; 2University of Tübingen, Dept. of General-, Visceral- and Transplantation Surgery,
Tübingen, Germany; 3University of Tübingen,
Dept. of Clinical and Experimental Transfusion Medicine, Tübingen, Germany; 4WestpfalzKlinikum, Dept. of Surgery, Kaiserslautern,
Germany
1
Rationale: Alemtuzumab is a CD52-specific depleting antibody with T and B cell
activity. In standard protocols (2 x 30 mg),
efficacy is comparable to ATG in patients
with high immunological risk, at prolonged lymphocyte depletion up to 12
months. Current concepts aim at optimized
dosing strategies for these patients. We report data from our protocol using single
plasmapheresis and low-dose alemtuzumab induction in sensitized renal allograft
recipients, established in 2007.
Methods: Single plasmapheresis (human
serum albumin, ~40 ml/kg bwt) was performed prior to transplantation. Low-dose
alemtuzumab (Campath-1H) induction (20
mg i.v. single dose, intraoperatively) was
used for induction, followed by tacrolimus-based immuno-suppression with mycophenolic acid (MPA) added upon total
lymphocyte count (TLC) >5% or 200/µl,
respectively. Steroid taper and withdrawal
was initiated after month six, if eligible.
Results: Data from 10 patients, 1st to 4th allograft, median PRA 63 [range 15-100] %
is presented. All had negative XM (LCT),
however high reactivity on luminex antibody determination. Low-dose alemtuzumab was well tolerated. Median time to
TLC recovery was 74 [range 28-99] d,
with no increase in hospitalisation due to
infectious complications. Annualized rate
of BPAR was 9.7%, with no steroid resistant rejections observed. At a median follow up of 375 d, allograft survival is 100%
with a median eGFR of 45 [range 20-80]
ml/min/1.73 m2.
In conclusion, single plasmapheresis and
low-dose alemtuzumab induction, followed by tacrolimus/MPA-based maintenance immunosuppression provides excellent
one year patient and allograft outcome
with low rate of rejection and infectious
complications in sensitized renal allograft
recipients.
Später Steroidentzug senkt die
Prävalenz des metabolischen
Syndroms bei pädiatrischen
Nierentransplantatempfängern:
eine prospektive, randomisierte
Studie
B. Höcker1, L. T. Weber2, R. Feneberg1,
J. Drube3, U. John4, H. Fehrenbach5,
M. Pohl6, M. Zimmering7, S. Fründ8,
G. Klaus9, E. Wühl1, B. Tönshoff1
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin der
Universität Heidelberg, Heidelberg, Germany;
2
Dr. v. Haunersches Kinderspital, Ludwig-Maximilian-Universität, München, Germany;
3
Kinderklinik der MHH, Hannover, Germany;
4
Universitätskinderklinik, Jena, Germany;
5
Kinderklinik, Memmingen, Germany; 6Universitätskinderklinik, Freiburg, Germany; 7Universitätskinderklinik, Charité, Berlin, Germany; 8Universitätskinderklinik, Münster, Germany; 9Universitätskinderklinik, Marburg/Lahn,
Germany
1
Fragestellung: Das metabolische Syndrom tritt bei 25%-37% pädiatrischer Nierentransplantatempfänger auf und ist mit
einer erhöhten Inzidenz der kardiovaskulären Risikofaktoren Diabetes mellitus (DM)
Typ II, Koronararteriosklerose und linksventrikuläre Hypertrophie assoziiert. Eine
Langzeitbehandlung mit Kortikosteroiden
disponiert zur Entwicklung eines metabolischen Syndroms.
Methoden: Wir untersuchten daher im
Rahmen einer prospektiven, randomisierten, multizentrischen Studie bei 42 pädiatrischen Nierentransplantatempfängern
(Alter 10,3 ± 4,3 Jahre) mit niedrigem immunologischen Risiko unter immunsuppressiver Erhaltungstherapie mit CsA,
MMF und Kortikosteroiden den Effekt eines späten Steroidentzugs (≥ 1 Jahr nach
NTx) auf kardiovaskuläre Risikofaktoren
und die Prävalenz des metabolischen Syndroms, definiert als Kombination von 3
aus 5 Kriterien: i) BMI >97. Pz., ii) Blutdruck >95. Pz. oder antihypertensive Therapie, iii) HDL-Cholesterinkonzentration
<5. Pz., iv) Triglyzeridkonzentration >95.
Pz. oder Therapie mit Lipidsenkern, v)
Nüchternblutzucker >100 mg/dl oder Therapie mit Antidiabetika.
Ergebnisse: Zwei Jahre nach Steroidentzug sank die Prävalenz des metabolischen
Syndroms von 39% auf 6% (p<0,05 vs.
Studienbeginn). Der Steroidentzug führte
im Einzelnen zu einer niedrigeren Inzidenz
einer arteriellen Hypertonie (50% vs. 93%
in der Kontrollgruppe, p<0,05) und zu einem signifikant geringeren Bedarf an Antihypertensiva (p<0,05). Unter Steroidentzug sank die Serum-Triglyzerid- (um 29%)
sowie die Gesamtcholesterin- (um 17%)
und LDL-Cholesterinkonzentration (um
15%) signifikant (p<0,05), während die
HDL-Cholesterinkonzentration im Normbereich blieb. Das Patienten- und Transplantatüberleben betrug 100%. Die Transplantatfunktion blieb in beiden Studiengruppen über zwei Jahre stabil (eGFR 95,5
± 5,0 ml/min·1,73 m2 (Steroidentzugsgruppe) vs. 94,4 ± 6,9 ml/min·1,73 m2
(Kontrollgruppe)). Die Inzidenz akuter Rejektionen war in der Steroidentzugsgruppe
1/23 (4%; nicht bioptisch gesichert, steroidsensibel, reversibel), in der Kontrollgruppe 2/19 (11%; Biopsie-gesicherte Borderline-Rejektionen).
Schlussfolgerung: Später Steroidentzug
bei pädiatrischen Nierentransplantatempfängern mit niedrigem immunologischen
Risiko senkt signifikant die Prävalenz des
metabolischen Syndroms und das kardiovaskuläre Risikoprofil, ohne die Transplantatfunktion durch eine erhöhte Rate
akuter Rejektionen zu gefährden.
Signifikante Verbesserung des
langzeitigen
Nierentransplantatüberlebens
durch eine intraoperative
Hochdosis-ATG-FreseniusInduktion.
Eine Zentrumsauswertung der
Daten von 778 Rezipienten
J. Kaden1, G. May2, A. Völp3,
C. Wesslau4
vorm. Klinikum im Friedrichshain, Labor für
Transplantationsimmunologie, Berlin, Germany; 2vorm. Klinikum im Friedrichshain, Nierentransplantationszentrum, Berlin, Germany;
3
PSY CONSULT, Scientific Services, Frankfurt,
Germany; 4Deutsche Stiftung Organtransplantation, Region Nordost, Berlin, Germany
1
Fragestellung: Unmittelbar nach Revaskularisierung eines übertragenen Organs
beginnt die Ausbildung einer Wirt-antiTransplantat-Reaktion. Aus diesem Grund
führten wir bereits im Jahr 1990 die intraoperative Hochdosis-ATG-Fresenius-Induktion als Zusatz zur Triple-Drug-Therapie (TDT) mit Steroiden, Azathioprin und
Cyclosporin ein. Aus den inzwischen vor-
liegenden Daten soll zum Nutzen dieser
Induktion Stellung genommen werden.
Methodik: Die vorliegende retrospektive
Analyse repräsentiert die Daten aller 778
Rezipienten, denen zwischen 1987 und
1998 zum ersten Mal Nieren Verstorbener
übertragen wurden. Dabei werden die
Transplantationsergebnisse von zwei Patientengruppen mit unterschiedlichem
ATG-Induktionsschema (1. Gruppe: Hochdosis-Induktion, n=484, TDT + 9mg/kg
Körpergewicht [KG] ATG-Fresenius
[ATG-F] intraoperativ; 2. Gruppe: TDT +
3mg/KG ATG-F an 7-8 Tagen, die 1. Dosis
ebenfalls intraoperativ, n=78) mit denen
einer Patientengruppe ohne ATG-Induktion (3. Gruppe: n=216, nur TDT) verglichen.
Ergebnisse: Die mediane Beobachtungsdauer (Zeitspanne zwischen Transplantation und letztem Patientenkontakt) betrug in
Gruppe 1 80 Monate (Interquartilbereich:
52-119 Monate), in Gruppe 2 135 (51-145)
Monate und in Gruppe 3 104 (23-157) Monate. Die Patientenüberlebensraten betrugen am Ende des individuellen Beobachtungszeitraums 79,1% (ATG-Hochdosis),
80,8% (ATG-Mehrfachdosierung) und
67,1% (nur TDT; Gruppen 1 und 2 versus
3: p=0,001 bzw. p=0,023) und die Transplantatüberlebensraten (Todesfälle =
Funktionsende) 62,8%, 52,6% und 36,6%
(Gruppen 1 und 2 versus 3: p<0,001 bzw.
p=0,014). Bei den präsensibilisierten Rezipienten gab es signifikante Unterschiede
des Langzeittransplantatüberlebens insbesondere zugunsten der Hochdosisinduktion im Vergleich zur TDT-Gruppe. Insgesamt 69% der Patienten beider ATG-FGruppen wiesen keine Rejektionen auf,
hingegen nur 56% der Patienten der TDTGruppe (Gruppen 1 und 2 versus 3:
p=0.001 bzw. p=0,018). Bei den infektiösen Komplikationen gab es keine Unterschiede zwischen den drei Gruppen.
Schlussfolgerung: Diese Daten belegen,
dass ATG-Fresenius als Zusatz zur TDT
das Patientenüberleben signifikant verbessert sowie die Risiken von Transplantatversagen und Abstoßungskrisen signifikant vermindert.
15 years experience with
tacrolimus-based
immunosuppression after heart
transplantation –
A single center experience
D. Kellerer1, M. Lauseker2,
I. Kaczmarek1, S. Kofler3, B. Reichart1,
B. Meiser1
Klinikum der Universität München, Herzchirurgische Klinik, München, Germany; 2Universität München, Institut für Biometrie, München, Germany; 3Universität München, Medizinische Klinik I, München, Germany
1
Background: Our center was one of the
first to use tacrolimus after heart transplantation outside of Pittsburgh. In this evaluation we summarize our 15-year experience
comparing 3 different types of tacrolimusbased immunosuppression (Tac/Aza,
Tac/MMF, Tac/Sir) in order to reveal differences between them with special regard
towards long-term side effects.
Methods: The records of 445 heart transplant recipients (1993-2008) were
analysed retrospectively. We formed 3
groups with tacrolimus-based immunosuppression and different co-medications.
Since 1993 group 1 received tacrolimus/
azathioprine (Tac/Aza, n=66), since 1995
group 2 received tacrolimus/mycophenolate mofetil (Tac/MMF, n=299) and since
2001 group 3 received tacrolimus/
sirolimus (Tac/Sir, n=80). Outcome parameters including patient survival, acute
rejection, transplant vasculopathy, malignancy, renal dysfunction, diabetes, hypercholesterolemia and hypertension were
evaluated.
Results: The Tac/Sir group revealed the
best results for survival (5 years: 90%) and
freedom from acute rejection (5 years:
88%). At certain time points, the Tac/MMF
group was superior over the other two regarding the incidence of hypercholesterolemia (after 1 and 5 years) and hypertension (after 10 years). Freedom from
transplant vasculopathy, freedom from
neoplasia, the incidence of post-transplant
diabetes mellitus and of renal dysfunction
showed no significant differences between
the 3 groups.
Conclusion: Tac is an excellent immunosuppressive compound for long term treatment after HTx. In our experience, the
combination with Sirolimus is associated
with some side effects, but has a significantly better outcome than the other two.
Development of transplant
arteriosclerosis in porcinized
mice is regulated by allogeneic
porcine CD4+CD25+ T cells
A.-K. Knöfel, N. Madrahimov,
G. Warnecke, M. Avsar, K. Dreckmann,
W. Sommer, S. Thissen, B. Kruse,
A. Haverich, M. Strüber
MH Hannover, Exp-HTTG-Chirurgie, Hannover, Germany
We have shown that long term graft acceptance correlated with the frequency of
CD4+CD25+ regulatory T cells in a porcine
allogeneic lung transplantation model. In
order to investigate the functional importance of this T cell regulation, we implanted porcine arteries and adoptively transferred porcine PBMC into immune deficient NODrag-/-gammac-/- mice.
Porcine intercostal arteries were implanted
into the murine abdominal aorta. Group A
received 10x106 autologous porcine
PBMC, group B cells and vessels were
collected from MHC mismatched pigs and
group C recipients received allogeneic
PBMC depleted of CD4+CD25+ cells.
Group D received allogeneic PBMC enriched of CD4+CD25+ cells. Porcine
CD45+ cell engraftment was monitored by
FACS. Transplant arteriosclerosis was histologically assessed after 28 days.
Porcine cell frequency in groups A and B
increased from 1% on POD14 to 3% on
POD28 (p<0.05). Animals receiving
PBMC depleted of CD4+CD25+ cells
showed higher proliferation rates on
POD14 with a decrease on POD28 (3.5 %
vs <1 %). Graft arteriosclerosis as measured by mean intima to media ratio was increased in group C compared to groups A
and B, respectively (80.3+/-11.6% vs
23.8+/-5.2 % and 47.7+/-13.6 %). Preliminary results indicate reduced intima to media ratio in group D.
Reconstitution of NODrag-/-gammac
-/- mice with CD4+CD25+ T cell-depleted
PBMC led to an exacerbation of transplant
arteriosclerosis. This can be counteracted
by substitution of CD4+CD25+ T cells.
These findings, obtained using an in vivo
model, support the functional importance
of regulatory T cells in the maintenance of
long term graft acceptance.
Tacrolimus once-daily
formulation in the de-novo
prophylaxis of transplant
rejection in heart allograft
recipients
A. Koch1, A. Doesch2, A. Kristen2,
C. Zugck2, G. Szabo1, U. Tochtermann1,
M. Karck1, F.-U. Sack1
Chirurgische Universitätsklinik Heidelberg,
Herzchirurgie, Heidelberg, Germany; 2Medizinische Universitätsklinik, Kardiologie, Heidelberg, Germany
1
Objective: The efficacy and safety profiles of tacrolimus (TAC) as an immunosuppressive agent to prevent allograft rejection are well defined. Once-daily (OD)
tacrolimus (TAC) is a new oral formulation of the established immunosuppressive
agent tacrolimus, it is approved in the EU
for immunosuppression in kidney and liver transplantation. Because non-compliance with dosing was identified to be a significant factor related to graft rejection and
late graft loss, an OD dosing regimen can
be a beneficial addition. We investigated
the efficacy of the new OD TAC in de novo immunosuppression after clinical heart
transplantation.
Patients and Methods: Twenty-four heart
allograft recipients transplanted between
2007 and 2008 were enrolled in the study.
The recipients were predominantly male
(79 %) with a mean age of 48 years (range
18 - 61). Immunosuppression with oral OD
TAC was started on postoperative day 1
and adapted to maintain a target TAC
trough level of 10 - 12 µg/ L. The recipients received a T-cell adapted induction
therapy with anti thymocyte globuline and
immunosuppression with mofetil-mycophenolate and prednisolone. Endomyocardial biopsies (EMB) were taken on
postoperative day 8.
Results: The recipients had hypertension
in 75 %, hyperlipidemia in 58 % and diabetes in 25 %. On postoperative day 8 the
mean total daily dose of TAC was 6,4 mg.
The plasma trough TAC levels were 7, 6
µg/ L and of creatinine 1,08 mg/ dl. No recipient had a rejection above ISHLT grade
1R in the first EMB.
Conclusion: The results of this study
demonstrate that OD TAC is a safe and effective addition to the existing options for
de novo adult heart transplant recipients.
The new OD TAC formulation may improve compliance and thus reduce rejection rate while enabling the use of the same
therapeutic monitoring and patient care
techniques historically used for TAC.
Bortezomib (Velcade®) als
Therapieoption bei Donorspezifischen Antikörpern bei
einem hoch immunisierten
Patienten nach kombinierter
Leber-Nieren-Retransplantation?
M. Koch1, T. Eiermann2, L. Schewior3,
J. Pollok1, L. Fischer1, M. Sterneck1,
N. Kröger4, F. Thaiss3, B. Nashan1
UKE, Hepatobiliäre Chirurgie und Transplantation, Hamburg, Germany; 2UKE, Transfusionsmedizin, Hamburg, Germany
3
UKE, Nephrologie, Hamburg, Germany
4
UKE, Interdiszipl. Klinik für Stammzelltransplantation, Hamburg, Germany
1
Bortezomib ist ein Proteasomen-Inhibitor,
der für die Behandlung des multiplen
Myeloms zugelassen ist. Einzelfallberichte
zeigen eine gute Wirksamkeit bei therapierefraktärer Antikörper-vermittelter Abstoßung nach Nierentransplantation.
Wir berichten von einem 28-jährigen Patienten, bei dem im Februar 2009 eine
kombinierte Leber/Nieren-Re-Transplantation durchgeführt worden war. Der Pat.
war durch 5 vorangegangene Leber- und
eine Nierentransplantation gegen multiple
HLA-Antigene sensibilisiert. Die jetzige
Retransplantation beider Organe war bei
chronischer Gallengangsproblematik und
chronischem Nieren-Transplantatversagen
erforderlich.
Die initiale Immunsuppresion bestand aus
ATG, Prograf und Steroiden. Es erfolgte
ein ausgedehntes immunologisches Monitoring (Einzelantigen-Luminex Tests,
Lymphozytensubpopulationen). Die bereits präoperativ gegen multiple HLAKlasse-I- und II-Antigene nachgewiesenen
Antikörper persistierten postoperativ und
beinhalteten aktuelle Donor-spezifische
Antikörper (DSA).
Der Patient erhielt daher am Tag 5 post Tx
Rituximab und zusätzlich wiederholt Plasmapheresebehandlungen. Dies führte zur
Depletion aller CD20+ Zellen im Blut,
nicht aber zu einer signifikanten Reduktion der DSA.
Es kam im Verlauf zu einer revisionspflichtigen extrahepatischen Gallengangsnekrose, die klinisch als Antikörper-vermittelte Abstoßung interpretiert wurde.
Die Leberbiopsie zeigte zu diesem Zeitpunkt eine geringe akute zelluläre Abstoßung (Banff 5/9).
Da die DSA-Titer unter fortgesetzter Plasmapherese und bei CD20-Negativität im
Blut nicht signifikant abfielen, entschieden
wir uns 4 Wochen nach LNTx zur Splenektomie. Diese führte zunächst zu einem
zügigen Abfall der DSA. Die Plasmapherese wurde eingestellt, der Patient war mit
guter Leber- und Nierenfunktion stabil.
Die Immunsuppression wurde um Everolimus erweitert.
Im Verlauf kam es dann jedoch erneut zu
einem deutlichen Anstieg der HLA-Antikörper begleitet von einem Anstieg der Leberwerte sowie des Kreatinins. 3 Monate
nach LNTx erfolgt daher die viermalige
Gabe von Bortezomib (1.3 mg/qm) kombiniert mit Immunadsorptions-Behandlungen (Globaffin®). Durch diese Therapiekombination fielen die HLA-Antikörper
deutlich ab und sind ohne weitere Immunadsorption seit mehreren Wochen stabil.
Der Patient konnte mit guter Leber- und
Nierenfunktion (Kreatinin um 2mg/dl) entlassen werden.
Im Gegensatz zu Rituximab, Plasmapherese und Splenektomie führte die Gabe von
Bortezomib und Immunadsorptionsbehandlung in Kombination mit einer Immunsuppression aus Prograf, Everolimus
und Steroiden bei diesem kombiniert ReLeber/Nieren-transplantierten Hochrisikopatienten zu einer anhaltenden Reduktion
der HLA-Antikörper. Bortezomib könnte
daher eine neue Therapieoption für Patienten mit akuter und/oder chronischer Antikörper-vermittelter Abstoßung sein.
Do proton pump inhibitors
reduce mycophenolate exposure
in heart transplant recipients?
S. Kofler1, N. Shvets1, A. K. Bigdeli2,
M. A. König2, M.-A. Deutsch2,
D. Schmauss2, G. Steinbeck1,
B. Reichart2, I. Kaczmarek2
Ludwig-Maximilians-Universität, Großhadern, Medizinische Klinik und Poliklinik I,
München, Germany; 2Ludwig-MaximiliansUniversität, Großhadern, Herzchirurgische
Klinik, München, Germany
1
This prospective study investigates the impact of proton pump inhibitors (PPI) on
mycophenolic acid (MPA) pharmacokinetics in heart transplant recipients receiving
mycophenolate mofetil (MMF) and
tacrolimus.
MPA plasma concentrations at baseline
(C0h), 30 minutes (C0.5h), 1 (C1h) and 2
hours (C2h) were obtained by high-performance-liquid-chromatography (HPLC)
in 22 patients treated with pantoprazole
40mg and MMF 2000mg. Measurements
were repeated 1 month after pantoprazole
withdrawal. A 4-point limited-sampling
strategy was applied to calculate MPA area
under the curve (MPA-AUC).
Predose MPA concentrations with PPI
were 2.6±1.6mg/L vs. 3.4±2.7mg/L without PPI (p=ns). Postdose MPA concentrations were lower with PPI at C0.5h (8.3±
5.7mg/L vs. 18.3±11.3mg/L, p=0.001) and
C1h (10.0±5.6mg/L vs. 15.8±8.4mg/L,
p=0.004) without significant differences at
C2h (8.3±6.5mg/L vs. 7.6±3.9mg/L).
MPA-AUC was significantly lower with
PPI medication (51.2±26.6mg´h/L vs.
68.7±30.3mg´h/L; p=0.003).
The maximum concentration of MPA
(MPA-Cmax) was lower (12.2±7.5mg/L
vs. 20.6±9.3mg/L; p=0.001) and the time
to reach MPA-Cmax (tmax) was longer
with PPI (60.0±27.8min vs. 46.4±22.2min;
p=0.05).
This is the first study to document an important drug interaction between a widely
used immunosuppressive agent and a class
of drugs frequently used in transplant patients. This interaction results in a decreased MMF drug exposure (-34% AUC)
which may lead to patients having a higher risk for acute rejection and transplant
vasculopathy.
Cost-effectiveness of
immunosuppressive regimens in
renal transplant recipients in
Germany – A Markov model
approach based upon metaanalytic data
W. Kotowa1, U. Kuchenbecker2,
A. Reichelt1, J. S. Jürgensen3
IMS Health, Health Economics and Outcomes
Research, Nürnberg, Germany; 2Wyeth Pharma GmbH, Gesundheitsökonomie, Münster,
Germany; 3Charité Universitätsmedizin Berlin,
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Nephrologie und intern. Intensivmedizin, Berlin, Germany
1
Objetive: To investigate the cost-effectiveness of immunosuppressive regimens
(ISR) in renal transplant recipients in Germany.
Methods: An existing markov model was
updated with new cost data to compare cyclosporine-, everolimus-, sirolimus-, and
tacrolimus-based ISR. Mean total costs per
patient (MTC) as well as the incremental
cost-effectiveness ratio (ICER) per life
year gained (LYG) and per year with functioning graft (YFG) were assessed from
the statutory health insurance’s perspective
for a two and a ten years timeframe. Effectiveness data was derived from a recent
meta-analysis (year 1-2) and registry data
(year 3-10). Effects and costs were discounted at 5% p.a. Probabilistic sensitivity
analyses were conducted.
Results: Over the 2-year period MTC of
€29,343, €31,324, €37,347, and €53,382
for sirolimus, cyclosporine, everolimus,
and tacrolimus, were derived. Focusing on
the costs per LYG, sirolimus dominates
everolimus and tacrolimus. The ICER of
cyclosporine vs. sirolimus is €283,000.
Regarding the costs per YFG gained,
sirolimus dominates ciclosporine and
everolimus by showing better effects at
lower costs. The ICER of tacrolimus vs.
sirolimus is €1,997,167. Over the 10-year
time frame MTC are €111,133, €112,107,
€129,670, and €193,568, respectively.
Sirolimus also dominates ciclosporine and
everolimus regarding survival and YFG.
The ICER of tacrolimus vs. sirolimus is
€1,472,054 and €1,144,770 per LYG and
per YFG, respectively. The model turned
out to be robust to variations of all parameters.
Conclusions: Over both the 2-year and the
10-year time horizon, sirolimusbased over
both the 2-year and the 10-year time horizon, sirolimus-based immunosuppression
represents a cost-effective option in renal
transplant recipients in Germany.
Klinischer Verlauf nach
Nierentransplantation bei 9
immunisierten Patienten
S. Kücükköylü1, K. Ivens1,
A. Voiculescu1, K. Grabitz2,
W. Sandmann2, L.C. Rump1
Universitätsklinik Düsseldorf, Klinik für
Nephrologie, Düsseldorf, Germany; 2Universitätsklinik Düsseldorf, Klinik für Gefäßchirurgie und Nierentransplantation, Düsseldorf,
Germany
1
Einleitung/Fragestellung: Bei hochimmunisierten Dialysepatienten ist eine Nierentransplantation im Hinblick auf schwere Rejektionen und Infekte riskant. Dennoch besteht auch bei diesen Patienten ein
dringlicher Transplantationswunsch. Wir
zeigen den klinischen Verlauf bei 9 hochimmunisierten Patienten nach allogener
Nierentransplantation.
Methode: Es wurden die Kreatininwerte
bei Entlassung und im Verlauf sowie die
Komplikationsraten bei 9 hochimmunisierten Patienten analysiert, die im Jahre
2008 und 2009 im Transplantationszentrum Düsseldorf transplantiert wurden. Bei
allen Patienten erfolgte eine präoperative
Plasmaseparation sowie eine Induktionstherapie mit einem IL2-Rezeptorantagonisten (Basiliximab) ergänzend zur standardmäßigen Triple-Immunsuppression
(Tacrolimus, Mycophenolat, Prednisolon).
Postoperativ wurden bei allen Patienten
mindestens 3 Plasmaseparationen durchgeführt. Der Beobachtungszeitraum nach
Transplantation betrug 1-16 Monate.
Ergebnisse: Es handelte sich um 8 Leichennieren nach Protokoll über die Warteliste und eine Lebendniere. Das durchschnittliche Spenderalter betrug 48 Jahre
(14-80 Jahre). Das mittlere Empfängeralter
betrug 43,4 Jahre (24-61 Jahre), die mittlere Zeit an der Dialyse 65,9 Monate (11-171
Monate). Bei 7 Patienten handelte es sich
um die zweite, bei einem um die dritte und
bei einem um die erste Nierentransplantation. Der präformierte Antikörper-Titer vor
Transplantation betrug im Mittel 54,2%
(3-100%). 4 Patienten wurden im Acceptable-Mismatch-Programm über die Warteliste transplantiert. Eine Antigen-Reexposition oder Donor-spezifische Antikörper
lagen bei 3 Patienten vor. Die kalte Ischämiezeit lag im Mittel bei 14,7 Stunden
(0,17-25 Stunden), die warme Ischämiezeit lag im Mittel bei 30 Minuten (14-48
Minuten). Das aktuelle Crossmatch war
bei allen Patienten negativ. 5 Patienten hatten eine sofort einsetzende Transplantatfunktion und 1 Patient ein primäres Transplantatversagen aufgrund einer Gefäßthrombose. Bei 8 Patienten erfolgte eine
Transplantat-Biopsie, histologisch ließen
sich bei 2 Patienten eine kombinierte vaskuläre und interstielle Rejektion, bei 1 Patienten eine vaskuläre und bei 1 Patienten
eine interstitielle Rejektion nachweisen.
Die Behandlung der interstiellen Rejektion
umfasste eine Steroidbolustherapie über 5
Tage. Bei Patienten mit vaskulärer Rejektion wurden zusätzliche Plasmaseparationen und Rituximab oder ATG eingesetzt.
Operative Revisionen waren bei 4 Patienten (Urinom, Lymphozele, Blutung,
Thrombose) notwendig. Infektionskomplikationen wurden bei 6 Patienten gesehen.
Die Nierenfunktion lag zum Entlassungszeitpunkt mit einem S-Kreatininwert im
Mittel bei 1,9 mg/dl (0,8-3,1 mg/dl) entsprechend einer geschätzten GFR (nach
mdrd) im Mittel von 47 ml/min/1,73 m2
(17-82
ml/
min/1,73 m2).
Schlussfolgerung: Das Schema aus präoperativer Plasmaseparation, 4-fach-Immunsuppression incl. IL2-Rezeptorantago-
nisten sowie postoperativen Plasmaseparationen bei immunologischen HochrisikoPatienten scheint sich bezüglich der erreichten Transplantatfunktion günstig auszuwirken. Es birgt jedoch zahlreiche Infektionskomplikationen. Dies müsste zukünftig noch genauer untersucht werden.
Bedeutung der
Transplantatfunktion für die
Tacrolimustherapie nach
J. F. Lock, M. Malinowski, J. Pratschke,
P. Neuhaus, M. Stockmann
Allgemein-, Visceral- und Transplantationschirurgie, Berlin, Germany
Fragestellung: Tacrolimus wird zur immunsuppressiven Therapie nach Lebertransplantation (LTX) eingesetzt. Aufgrund der schmalen therapeutischen Breite
ist die Steuerung der Therapie in der Anfangsphase nach LTX besonders schwierig. Bei erhöhten Blutspiegeln kann es zu
schwerwiegenden Nebenwirkungen, wie
Nierenversagen oder neurologischen Störungen, kommen. Ziel dieser Studie war
es, durch quantitative Messung der Leberfunktion nach LTX die Entwicklung der
Tacrolimus-Spiegel vorherzusagen.
Methodik: 93 Patienten wurden in einer
prospektiven Studie untersucht. Die Leberfunktion wurde mittels LiMAx-Test nach
LTX und den Tagen 1, 3 und 5 bestimmt
und in gut (>120µg/kg/h), mittel (60120µg/kg/h) und schlecht (<60µg/kg/h)
eingeteilt. Tacrolimus-Talspiegel wurden
im Vollblut mittels Standard ELISA-Assay
während der ersten Woche bestimmt. Spiegel >20 ng/ml wurden als toxisch gewertet.
Ergebnis: Toxische Tacrolimus-Spiegel
wurden in 44% aller Patienten gemessen;
allerdings nur in 12% für länger als einen
Tag. Die mittlere Transplantatfunktion war
eng mit den mittleren Tacrolimus-Spiegeln
korreliert (r=-0,510; p<0,0001). An Tag 2
zeigten Patienten mit schlechter Transplantatfunktion höhere Spiegel (20,1±
11,6ng/ml) im Vergleich zu mittlerer
(13,7±7,8ng/mL) und guter Funktion
(9,5±4,4ng/mL; p<0,0001). Die ROCAnalyse zeigte eine AUROC von 0,757
(95%KI 0,63-0,88; p=0,001) zur Vorhersagen der toxischen Spiegel.
Schlussfolgerung: Die Transplantatfunktion spielt eine wichtige Rolle für den Abbau von Tacrolimus und damit für die ge-
samte Pharmakokinetik. Daher könnte die
immunsuppressive Therapie mit Tacrolimus durch eine direkte Messung der
Transplantatfunktion mittels LiMAx-Test
verbessert und die Inzidenz toxischer Spiegel verringert werden.
Graft preconditioning with
low-dose tacrolimus (FK506)
and nitric oxide inhibitor (AGH)
reduces ischemia/reperfusion
injury after liver transplantation
in the rat
E. Matevossian1,2, N. Hüser1,2,
S. Thorban1,2
2
1
Background/Aim: Ischemia/reperfusion
(I/R) injury is a main cause of primary dysfunction or non-function after liver transplantation (LTx). Recent evidence indicates that an increase in nitric oxide (NO)
production after LTx is associated with I/R
injury. The aim of this study was to
demonstrate that low-dose FK506 in combination with aminoguanidine (AGH),
which leads to a reduction of NO levels,
has a protective effect by reducing I/R associated injury after LTx.
Materials and methods: Forty-one DA(RT1av1) rats served as donors and recipients for syngenic orthotopic arterialised
LTx. They were divided into 4 groups:
controls without pre-/treatment (I), pre/treatment with high-dose FK506 (II), pre/treatment with AGH only (III), and pre/treatment with low-dose FK506 in combination with AGH (IV). After LTx the laboratory parameters and liver biopsy were
performed.
Results: The levels of transaminase (ALT)
in groups I, II and III were significantly
higher on day 3 after LTx compared to
group IV (p= 0.001, p= 0.001, p= 0.000).
In group IV the I/R-associated liver necrosis rate was reduced significantly.
Conclusion: Our results demonstrated that
a combined dual pharmacological pretreatment (group IV) reduced I/R injury of the
graft after LTx in a rat model.
Nutzen der Umstellung von
Mycophenolat Mofetil (MMF)
auf “Enteric-Coated MMF” bei
transplantierten Patienten mit
gastrointestinalen Symptomen
S. Pischke1, C. Bara2, J. Gottlieb3,
K.-H. Heiringhoff4, H. Barghock4,
J. Klempnauer4, H. Wedemeyer4,
M. Manns1, C. Strassburg1
Medizinische Hochschule Hannover, Gastroenterologie, Hannover, Germany; 2Medizinische Hochschule Hannover, Thoraxchirurgie,
Hannover, Germany; 3Medizinische Hochschule Hannover, Pneumologie, Hannover, Germany; 4Medizinische Hochschule Hannover, Abdominalchirurgie, Hannover, Germany
1
Einleitung: Bei transplantierten Patienten
macht es der Einsatz von Mycophenolat
Mofetil (MMF) möglich, die Dosis nephrotoxischer Calcineurininhibitoren zu reduzieren. Manchmal kommt es jedoch
durch gastrointestinale Symptome zu einer
Umstellung auf „Enteric-Coated MMF
(EC-MMF). Die Sicherheit dieser Umstellung von MMF zu EC-MMF bei Patienten
mit gastrointestinalen Symptomen unter
MMF wurde zwar nachgewiesen, nicht
aber der Nutzen.
Methoden: Wir interviewten retrospektiv
37 transplantierte Patienten, die von MMF
auf EC-MMF aufgrund gastrointestinaler
Beschwerden umgestellt wurden, welche
nach Beginn der MMF-Therapie begannen. 12 waren Leber-, 10 Nieren-,
6 Herz-, 4 Lungentransplantierte und 2
Herz-Lungentransplantierte, 2 Herz-Nierentransplantierte und 1 Herz-Lebertransplantierter.
Resultate: 20 dieser 37 Patienten (54%)
berichteten eine deutliche Besserung ihrer
gastrointestinalen Beschwerden, 11 Patienten (30%) verspürten eine leichte Besserung und 6 Patienten (16%) bemerkten
keine Besserung.
Zwar bemerkten 31 (84%) in Zusammenhang mit der Umstellung einen positiven
Effekt auf ihre gastrointestinalen Beschwerden, doch bei 22 (60%) bestanden
weiterhin gastrointestinale Probleme.
Die Stuhlfrequenz sank durch die Umstellung bei 22 Patienten (60%). Die mittlere
Stuhlfrequenz sank von 4.8/ d auf 2.3/ d.
25 Patienten (68%) berichteten einen Anstieg ihrer Lebensqualität, für 9 Patienten
(24%) hatte die Umstellung subjektiv keinen Effekt. 3 Patienten (9%) erlebten nach
Umstellung eine Verschlechterung, so dass
sie wieder auf MMF umgestellt wurden.
Neue Probleme nach Umstellung wie Meteorismus, Transaminasenanstieg, Sehstö-
rungen, Magenulzera und Pankreatitis traten in 8 Fällen auf.
Besondere Beobachtungen:
– Für einen Patienten mit Ösophagealstenose war es schmerzhaft, das größere
MMF zu schlucken, während das kleinere EC-MMF keine Probleme machte.
– Ein Patient, der unter Diarrrhoen und abdominellen Schmerzen unter MMF litt,
bemerkte keine Änderung der Diarrhoen
durch die Umstellung, aber die Schmerzen nahmen zu, so dass wir diesen Patienten wieder auf MMF einstellten. Bei
diesem Patienten diagnostizierten wir
später eine Laktoseintoleranz. EC-MMF
enthält Laktose, während diese nicht in
MMF enthalten ist.
Diskussion: 41 % der umgestellten Patienten verloren ihre Symptome und 68% berichteten eine höhere Lebensqualität, was
den möglichen Nutzen einer Unstellung
von MMF auf EC-MMF in dieser Situation verdeutlicht.
Einschränkungen dieser Studie sind das retrospektive Studiendesign, das Fehlen von
Kontrollpatienten und die kleine Anzahl an
Patienten.
CNI-free “bottom-up”immunosuppression in liver
transplant recipients with
preexisting renal impairment:
An initial pilot-study
A. A. Schnitzbauer, A. Doenecke,
J. Sothmann, M. Loss, S. Farkas,
H. J. Schlitt, M. N. Scherer
UKR, Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Regensburg, Germany
Background: Most patients with high
MELD scores have impaired renal function at the time of transplantation and CNI
lead to deterioration of renal function. We
therefore conducted a pilot study with early/complete avoidance of CNI and “bottom-up”-IS strategy with mTOR-inhibitors/low-dose CNI and its influence on
preexisting impairment of renal function.
Patients and Methods: Thirty patients
undergoing LT were included in this casecontrol study. Fifteen patients were treated
with CNI-reduced IS (CyA, basiliximab,
MMF, steroids), 15 patients were treated
with CNI-free/”bottom-up” IS (basiliximab, MMF, steroids), introducing additional IS as “bottom-up”, on-demand strategy, if required.
Results: Baseline renal function was similar: median 1.80mg/dL (1.51 to 4.0mg/dL)
in the CNI-containing group vs.
2.41mg/dL (1.51 to 4.68mg/dL) in the
CNI-free/”bottom-up”-group [p=0.237].
By month 6 [1.33mg/dL vs. 1.07mg/dL]
and 12 [1.64mg/dL vs. 1.20mg/dL], the
CNI-free/”bottom-up” group delivered
significantly better creatinine (and eGFR)values than the CNI-containing group
[p=0.006]. Ten patients required “bottomup” IS (4 CNI and 6 mTORi) beyond day
30. BPAR were similar in both groups.
Number of pulmonary complications was
higher in the CNI-containing group resulting in significantly longer stay on ICU (9
vs. 21 days; p=0.04).
Conclusion: CNI-free/”bottom-up” IS approach in LT patients with renal impairment at the time of LT is feasible and may
be an innovative IS strategy but has to be
evidently confirmed in RCT.
Cylex Immuknow®: A useful tool
to guide immunosupression in
pediatric liver transplantation
(LTX)?
S. Schulz-Jürgensen1, G. Brandhorst2,
M. Oellerich2, M. Burdelski1
UK-SH Campus Kiel, Klinik für Allgemeine
Pädiatrie, Kiel, Germany; 2Universitätsmedizin Göttingen, Georg-August-Universität, Klinische Chemie, Göttingen, Germany
1
Introduction: Long-term side effects of
immunosuppressive drugs suggest a minimization of CNI. The inability to measure
the effect of immunosuppressive drugs on
immune cells in-vivo is thus the limiting
factor in their optimal clinical use. The
study aim is to investigate the effect of the
applied drug regimen on the immune response measured by Cylex®-ImmuKnow
in stable pediatric liver transplant recipients.
Methods: In a prospective study, we investigated 29 stable liver transplant recipients (median age 58 months, range 11-141;
median time after LTX 24 months, range
1-132) and 11 immunocompetent controls
without liver disease (median age 93
months, range 6-133). Out of the patients,
10 received CSA monotherapy and 1 additional MMF. 12 received Tacrolimus
monotherapy, 1 additional MMF and 2 additional prednisolone. Two patients received MMF monotherapy, 1 patient MMF
+ everolimus. The reactivity of the immune system was measured as rise of intracellular ATP (iATP) in T-lymphocytes
after PHA-stimulation (Cylex®-ImmuKnow-Assay).
Results: There was no significant difference in iATP levels between patients (359
ng/ml, range 17-828) and controls (median
394 ng/ml, range 225-801), p = 0.276.
However, a tendency towards decreasing
iATP-levels over time after LTX was observed (p=0.148).
The iATP-levels and CNI drug trough levels of CNI-based therapies are summarized in figure 1. The patients with MMF
monotherapy showed iATP-levels of 410
and 82 ng/ml with MMF trough levels of
4.92 and 1.81 mg/l respectively. One patient with autoimmune hepatitis before
LTX was treated with MMF (trough level
4.72 mg/l) and everolimus (trough level
1.2 µg/l) resulting in an iATP-level of 146
ng/ml. There was no correlation between
drug trough levels and iATP levels, the
correlation coefficients being 0.152
(p=0.575) for Tacrolimus and 0.037
(p=0.905) for CSA respectively.
Conclusions: These preliminary results
indicate that the Cylex®-Assay provides
independent additional information. It
might be useful to identify either over- or
under immunosuppression. Further investigations are necessary to validate these results.
Einfluss von Everolimus auf die
Phosphorylierung der P70S6Kinase in Lymphozyten von
herztransplantierten Patienten
M. Thoms1, K. Plötze1, J. Leipert1,
W. Witt1, J. Klingauf1, S. Brose1,
C. Schindler2, K. Matschke1
Herzzentrum Dresden, Klinik für Herzchirurgie, Dresden, Germany; 2Technische Universität Dresden, Institut für klinische Pharmakologie, Dresden, Germany
1
Hintergrund: Eine mTOR-Inhibitor-basierte, CNI-freie immunsuppressive Therapie kann bei herztransplantierten Patienten
im Langzeitverlauf das Auftreten eines terminalen Nierenversagens deutlich verzögern. Eine sichere individuelle Vorhersage
für das Ausbleiben einer akuten Abstoßungsreaktion nach dem Absetzen des Calcineurininhibitors aus dem Therapieregime ist derzeit nicht möglich.
Methodik: In insgesamt 32 jeweils vor
(Co) und 2 Stunden nach Medikamenteneinnahme (C2) von herztransplantierten
Patienten gewonnenen Blutproben wurde
das Verhältnis der phosphorylierten zur
nicht phosphorylierten Form der p70S6Kinase mittels immunologischem Nachweis analysiert und auf eine mögliche Korrelation mit den C0 und C2-Medikamentenspiegeln überprüft. Weiterhin wurden die
erhobenen Daten mit 4 Blutproben von gesunden Probanden verglichen.
Ergebnis: Von insgesamt 20 Probanden
wurden 13 Patienten mit Everolimus
(CNI-frei) und 3 Patienten mit einem Calcineurininhibitor (ohne Everolimus) behandelt. 4 nicht transplantierte (gesunde)
Probanden wurden als Kontrollgruppe in
die Untersuchungen einbezogen. Die Mittelwerte [± SEM] der Everolimusspiegel
wurden zum Zeitpunkt C0 mit 6,4 [± 2,1]
ng/ml und C2 mit 10,1 [± 5,6] ng/ml gemessen. Die Mittelwerte der p70S6-Kinase-Quotienten (phosphoryliert/nicht phosphoryliert) [± SEM] wurden für die Gruppen wie folgt ermittelt:
– Everolimustherapie: C0 0,91 [± 0,47]; C2
0,91 [± 0,43]
– Calcineurininhibitortherapie: C0 1,80 [±
1,6]; C2 0,89 [± 0,13]
– Kontrolle 3,44 [± 0,37]
Schlussfolgerung: Im Vergleich zur nicht
immunsupprimierten Kontrollgruppe ist
der C0-Mittelwert des p70S6-Kinase-Quotienten unter Everolimustherapie auf 26 %
und unter Calcineurininhibitor-Therapie
auf 52 % reduziert. Bei den in dieser Studie untersuchten Patienten scheint ein im
Vergleich zur Kontrollgruppe auf 26 % reduzierter p70S6-Kinase-Quotient zur Prophylaxe einer akuten Abstoßungsreaktion
nach einer Herztransplantation ausreichend zu sein.
Basic Science / Dünndarm
Statistical and economical
efficiency in assessment of liver
regeneration using defined
sample size and selection in
combination with a fully
automated image analysis system
M. Deng1, R. Kleinert1, H. Huang1,
Q. He1, F. Madrahimova1, O. Dirsch2,
U. Dahmen1
Uniklinikum Essen, Experimental Surgery Ig1,
Essen, Germany; 2Deutsches Herzzentrum Berlin, Division of Pathology, Berlin, Germany
1
Introduction: With the development of
living donor transplantation, assessment of
liver regeneration in the living donor and
the recipient after operation becomes more
important in clinical and experimental setting. Quantification of liver regeneration is
frequently based on quantification of immunohistochemistry staining such as BrdU, Ki67 and PCNA. However, the distribution of proliferating hepatocytes is influenced by liver zones, microcirculation, and
perfusion.
Aim: We aimed 1) to present our newly
developed and validated automatic computer-based image analysis system (AnalySIS-Macro) for stained hepatocyte nuclei,
2) to standardize the selection and sample
size of regions of interest (ROIs).
Method: Images from BrdU-labeled and
immunohistochemically stained liver sections were analyzed conventionally and
with the newly developed AnalySISMacro and used for validation of the system.
Result: Automatic quantification correlated well with the manual counting result
(r=0.9976). Validation of our AnalySISMacro revealed its high sensitivity (>90%)
and specificity. BrdU-LI ranged from 1157% within the same liver (32.96 +/11.94) reflecting the highly variable spatial
distribution of hepatocyte proliferation. At
least 2000 hepatocytes (10 images at 200x
magnification) per lobe were required as
sample size for achieving a representative
BrdU-LI. Furthermore, the number of pericentral areas should be equal to that of
periportal areas.
Conclusion: The combination of our
AnalySIS-Macro with rules for the selection and size of ROIs represents an accurate, sensitive, specific and efficient diag-
nostic tool for the determination of stained
hepatocyte nuclei. It is currently used for
assessing liver regeneration in the experimental setting and could be adapted to the
analysis of clinical samples.
CMV-Infection leads to
enhanced ICAM-1- and PDGFβ-expression in transplanted
human vessels using a
humanized mouse model
S. Ensminger1, S. Abele-Ohl1, M. Leis2,
M. Wollin2, S. Mahmoudian2,
J. Hoffmann1, M. Weyand1,
T. Stamminger2
Friedrich-Alexander-Universität ErlangenNürnberg, Herzchirurgie, Erlangen, Germany;
2
Friedrich-Alexander-Universität ErlangenNürnberg, Klinische und Molekulare Virologie,
Erlangen, Germany
1
Introduction: Recent findings emphasised an important role of human cytomegalovirus infection (HCMV) in the
development of transplant arteriosclerosis.
Therefore, the aim of this study was to develop a human peripheral blood lymphocyte (hu-PBL)/RAG-2(-/-)gc(-/-) mousexenograft-model to investigate the immunological mechanisms of HCMV in the
progression of transplant arteriosclerosis.
Methods: Sidebranches from the internal
mammarian artery were harvested during
CABG surgery, tissue-typed and infected
with a clinical isolate of HCMV
(VR1814). In a next step size-matched
sidebranches were implanted into the infrarenal aorta of RAG-2(-/-)yc(-/-) mice.
The animals were reconstituted with approximately 5x107 peripheral blood
mononuclear cells (PBMCs) 7 days after
transplantation. Arterial grafts were harvested on day 40 after transplantation and
histological analysis was performed.
Results: Analysis of artery grafts after
HCMV infection showed significant
amounts of viral DNA on days 7 and 14
after infection and immunohistochemical
analysis revealed IE-2 protein expression
on endothelial cells of the artery grafts.
PBMC-reconstituted RAG-2(-/-) gc(-/-)
animals showed splenic chimerism levels
ranging from 28-40% human cells. After
reconstitution with PBMCs, RAG-2(-/-)
gc(-/-) developed human leukocyte infiltrates in their grafts and vascular lesions
that were significantly elevated in the presence of HCMV infection. In addition, intra-graft ICAM-1 and PDGF-β mRNA expression was markedly higher after
HCMV infection of the graft. Arterial
grafts from unreconstituted RAG-2
(-/-)gc(-/-) recipients showed no vascular
lesions.
HCMV infection plays an important role in
the development of transplant-arteriosclerosis in a humanised mouse arterialxenograft-model, possibly via elevated
ICAM-1 and PDGF-β expression.
and without immunosuppression. After infection with MCMV there was significantly more intimal proliferation as compared
to uninfected controls [83,5±5,1%
(MCMV+) vs. 43,9±9.6% (MCMV-)] indicating MCMV as an important risk factor
for the development of TxA. Under immunosuppression MCMV infection still
pronounced significantly more intimal
proliferation [52,5±7,3% (MCMV+) vs.
20,2±1,7% (MCMV-)]. Intragraft mRNA
expression showed significant higher production of E-selectin, Interleukin 4,
ICAM-1 and VCAM-1 when infected with
MCMV.
MCMV infection plays an important role
in the development of TxA.
Murine cytomegalovirus
infection leads to elevated levels
of transplant arteriosclerosis in a
murine aortic allograft model
Therapeutic strategy for the
intrinsic renal compartment
syndrome
C. Heim1, S. Abele-Ohl1, S. Eckl1,
M. Ramsperger-Gleixner1,
S. Mahmoudian2, T. Stamminger2,
M. Weyand1, S. M. Ensminger1
T. Herrler1, A. Tischer1, A. Meyer1,
S. Feiler2, S. Nowak3, M. Rentsch1,
P. Bartenstein3, M. Hacker3,
K.-W. Jauch1
1
Friedrich-Alexander-Universität ErlangenNürnberg, Herzchirurgie, Erlangen, Germany;
2
Friedrich-Alexander-Universität ErlangenNürnberg, Klinische und Molekulare Virologie,
Erlangen, Germany
1
Introduction: In clinical studies cytomegalovirus infection after heart transplantation is considered as risk factor for
developing transplant arteriosclerosis
(TxA), the hallmark feature of chronic rejection. The aim of this study was to investigate the effect of murine cytomegalovirus
(MCMV) on TxA in an experimental aortic allograft model in the absence and presence of immune suppression.
Methods: MHC-class-I mismatched
C.B10-H2(b)/LilMcdJ donor aortas were
transplanted into BALB/c mice. Recipients were infected with an isolate of
Smith-MCMV 7 days and harvested 21
and 40 days after transplantation, resp. In
one group animals received a daily dose of
Everolimus (0,05 mg/kg/d) to facilitate viral infection. Grafts were analyzed by histology, morphometry and immunofluorescence on day 40 after transplantation. Intra-graft cytokine mRNA production was
analyzed by RT-PCR on day 21 after transplantation. Persistence of MCMV infection was confirmed by Taqman-PCR.
Results: Significant amounts of TxA were
present in all experimental groups with
Purpose: Following kidney transplantation, chronic allograft nephropathy represents a major cause of allograft dysfunction and loss. Efficient therapeutic strategies to counter disease progression are
missing. As ischemia-reperfusion leads to
an inflammatory state associated with considerable edema formation, we investigated the extent and role of edema-related
pressure elevation within the renal compartment for the long-term functional outcome of kidney transplants.
Methods: The increase in intracapsular
pressure at different time points following
extensive ischemia of 45 min was determined in a murine model of renal ischemia-reperfusion injury. Renal dysfunction was evaluated using 99mTc-MAG3
scintigraphy, laser Doppler perfusion
measurement, and histological analysis. In
the therapy group surgical pressure relief
was achieved by standardized minimal incision of the kidney capsule.
Results: Prolonged ischemia was associated with a significant rise in intracapsular
pressure. Compared to baseline (0.9
mmHg +/- 0.3mmHg), a 7-fold increase
LMU München, Chirurgische Klinik, Campus
Großhadern, München, Germany; 2LMU München, Neurochirurgische Klinik, München,
Germany; 3LMU München, Klinik für Nuklearmedizin, München, Germany
was found 6h after reperfusion (7.0 mmHg
+/- 1.0 mmHg; p<0.001). Pressure values
continued to be unphysiologically high until returning to baseline by 48h post ischemia (2.7 mmHg +/- 1.0 mmHg; n.s.).
Strikingly, we found a significant de novo
increase in pressure in long-term followup examination (4.7 mmHg +/- 3.0 mmHg;
p<0.05). In reference to the healthy kidney,
scintigraphy revealed marked functional
impairment (renal function peak: 41.6%
+/- 7.0% vs. 100% baseline, p<0.001; tubular excretion rate: 33% +/- 3.5% vs.
100% baseline excretion rate, p<0.001).
Blood flow was significantly decreased to
64.5% +/- 6.8% (p<0.005 vs. baseline).
Kidneys exposed to ischemia exhibited severe tissue damage including edema, excessive tubular atrophy, necrosis, and fibrosis. Most importantly, surgical pressure
relief by minimal incision of the kidney
capsule was able to significantly prevent
loss of renal function (peak: 80.2% +/10.7%, tubular excretion rate: 62.5% +/6.8%, p<0.05 vs. control) and perfusion
(96.2% +/- 4.8%; p<0.05 vs. control) and
to preserve the integrity of renal structures.
Conclusion: Increased pressure within the
renal compartment may play a major role
in the development of chronic allograft
dysfunction via microcirculatory impairment, increased inflammatory response,
and direct cell damage. Our data support
the notion of a renal compartment syndrome as a significant trigger to a pathophysiological cascade of immunological and
non-immunological events. Surgical pressure relief by minimal incision effectively
prevented tissue injury and functional loss
and represents a promising strategy to improve function and survival of the renal allograft.
Effects of anemia and uremia
and a combination of both on
cardiovascular structures
J.S. Jürgensen1, S. Philipp2, R. Grimm3,
K.-U. Eckardt4, K. Amann3
2
Westdeutsches Herzzentrum Essen, Kardiologie, Essen, Germany; 3Uniklinik Erlangen, Pathologie, Erlangen, Germany; 4Uniklinik Erlangen, Medizinische Klinik IV, Erlangen, Germany
1
Background: Cardiovascular complications are a major cause of morbidity in
waitlisted patients with chronic renal failure (CRF) as well as in patients with a failing renal allograft. Among others chronic
anemia is one well-known complication of
CRF and a cardiovascular risk factor per
se. It was the aim of the present study to
clarify whether uremia and anemia are additive or supraadditive with respect to cardiovascular alterations.
Material and Methods: Thirty male SD
rats were sham operated (sham) or subtotally nephrectomised (SNX). Both groups
were further subdivided into animals with
induction of anemia (target Hb 10g/dl, by
regular puncture of the tail artery) and untreated animals. Blood pressure (bp) and
echocardiographic measurements were
performed. The study was terminated 16
weeks after SNX. The hearts were investigated using morphometry and serology.
Results: Heart rate and bp were similar in
all 4 groups. Serum creatinine was significantly higher in SNX than in sham. The
degree of anemia was comparable in the
animals allotted to the sham + anemia
group and the SNX + anemia group. In
sham animals anemia caused a slight elevation of left ventricular enddiastolic pressure (LVEDP; 9.48±4.02 vs 5.4±
1.21mmHg). The values were significantly
higher in untreated SNX (22±10mmHg)
and SNX+anemia (15.2±4.56mmHg).
Anemia and SNX caused a comparable left
ventricular hypertrophy (LVH) (2.78±0.11,
2.85±0.12 vs 2.42±0.03mg/g in non-anemic sham). When anemia and SNX were
combined the increase in LVH was significantly higher (3.32±0.1mg/g). Anemia per
se induced thickening of intramyocardial
arteries and this was even more marked in
SNX and in SNX+anemia. Neither anemia
nor SNX per se or in combination had any
effect on interstitial fibrosis or myocardial
capillarisation.
Conclusions: Experimentally, anemia as
well as CRF induce LVH and intramyocardial arteriolar thickening. If both are combined the increase in LVH is even more
marked whereas there are no additional effects on intramyocardial structural alterations.
Einfluss xenoreaktiver
Antikörper auf die xenogene
Aktivierung des Gerinnungssystems in xenoperfundierten
Schweinenieren
J. Klose, W. Ramackers, S. Bergmann,
M. Winkler
MHH, Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Hannover, Germany
Fragestellung: Im Rahmen der Xenotransplantation porciner Organe können
xenoreaktive Antikörper (XRA) des Empfängers an das porcine Endothel binden
und konsekutiv eine Aktivierung des Komplementsystems mit möglichem Transplantatverlust bewirken. Heutzutage kann
die Aktivierung des Komplementsystems
entweder durch den Einsatz transgener
Tiere für humane KomplementregulatorGene oder auf pharmakologischem Weg
verhindert werden. Die akute vaskuläre
Abstoßung (AVR) stellt jedoch noch immer ein zentrales Problem der Xenotransplantation dar. Hierbei kommt es zur einer
Aktivierung und Dysfunktion des Empfänger-Gerinnungssystems, was eine Transplantatschädigung oder gar den Tod des
Empfängers zur Folge haben kann. Es ist
nach wie vor unklar, ob die Gerinnungsdysbalance als Epiphänomen der AVR
oder als eigener Pathomechanismus verstanden werden muss. In dieser Arbeit
wurde der Einfluss des XRA-Titers auf die
xenogene Aktivierung des Gerinnungssystems mithilfe eines Ex-vivo-Perfusionssystems untersucht.
Methodik: Zur Untersuchung der Gerinnungsaktivierung und der Perfusionszeit
wurde ein Ex-vivo-Perfusionssystem unter
Zugabe von C1-Inhibitor (C1-Inh.) und
niedrig dosiertem Heparin verwendet.
Frisch explantierte Schweinenieren von
Wildtyp-Tieren wurden mit frisch gewonnenem humanem Blut der Blutgruppe AB
extrakorporal perfundiert. Die Experimente wurden in fünf verschiedenen Gruppen
durchgeführt: In Gruppe 1 wurden dem
Perfusat außer C1-Inh. keine weiteren
Pharmaka beigefügt. In Gruppe 2 wurden
weder C1-Inh. noch andere Pharmaka verwendet. Gruppe 3 und 4 setzte sich zusammen aus C1-Inh. und zusätzlich entweder
AT oder APC. Eine Perfusion mit porcinem Blut diente als Kontrollgruppe.
Ergebnis: Das mittlere Organüberleben in
Gruppe 1 betrug 126 +/- 78 Min. Der mittlere XRA-Titer betrug 1:2049 bei mittleren
D-Dimeren von 18116 +/- 4730 µg/l.
Gruppe 2 wies eine verkürzte Perfusionszeit auf (Mittelwert 42 +/- 26 Min.). Der
Mittelwert des XRA-Titers lag bei 1:2389.
Die Ergebnisse aus Gruppe 3 und 4 zeigten
verlängerte Perfusionszeiten (Mittelwert
240 +/- 0 Min) mit mittleren XRA-Titern
von 1:2901 bzw. 1:4096. Die D-Dimere
betrugen 1255 +/- 1070 µg/l bzw. 788 +/390 µg/l.
Schlussfolgerung: Es konnte keine Korrelation zwischen der Höhe des XRA-Titers
und dem Ausmaß der Gerinnungsaktivierung, ermittelt anhand der D-Dimer-Konzentration, festgestellt werden. Hohe
XRA-Titer führten nicht zu verkürzten
Perfusionszeiten und umgekehrt.
Danshen protects liver grafts
from ischemia/reperfusion
injury in experimental liver
transplantation in rats
R. Liang1, H. Bruns1, M. Kincius1,
T. Lin2, J. Ludwig3, G. Dei-Anane1,
X. Guan1, M.-M. Gebhard4,
Ruprecht-Karls-Universität, Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie,
Heidelberg, Germany; 2ChongQing Medical
University, ChongQing, China; 3RuprechtKarls-Universität, Innere Medizin I und Klinische Chemie, Heidelberg, Germany; 4Ruprecht-Karls-Universität, Experimentelle Chirurgie, Heidelberg, Germany
1
Background: Reperfusion injury remains
one of the major problems in transplantation. Free radicals and disturbance of microcirculation are supposed main contributors. Recent evidence shows that Danshen,
a traditional Chinese drug used in vascular
diseases, can scavenge radicals and improve microcirculation. This study investigates its effect on liver transplantation.
Methods: Before organ recovery, female
Sprague-Dawley rats (210-240 g) received
intravenous Danshen or the same volume
Ringer solution as control. Liver transplantation was performed after one hour of
cold storage. Microperfusion, leukocyteendothelium interaction and latex-bead
phagocytosis were evaluated with in vivo
microscopy. Survival, transaminases and
histology were assessed. Immunohistology
was used for TNF-α levels. ANOVA and
Fisher’s exact test were employed for statistics as appropriate.
Results: Survival increased from 60% in
controls to 100% (p<0.05). AST and LDH
decreased from 3969±1255 U/l and
15444±5148 U/l in controls to 1236±410
U/l and 5039±1594 U/l, respectively
(p<0.05). In vivo microscopy revealed decreased leukocyte-adherence and increased blood flow velocity in sinusoidal
zones after Danshen (p<0.05), while latexbead phagocytosis was 60% of controls
(p<0.05). The TNF-α index decreased
from 2.08±0.09 in controls to 1.09±0.09
(p<0.05).
Conclusion: This study clearly demonstrates hepatoprotective effects after experimental liver transplantation which can
be explained via anti-oxidative effects, improved microcirculation and decreased
Kupffer cell activation.
Glycine ameliorates liver injury
after experimental reduced-size
liver transplantation
R. Liang1, D. Schultze1, A. Nickkholgh1,
M. Kern2, M.-M. Gebhard3,
Ruprecht-Karls-Universität, Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie,
Heidelberg, Germany; 2Ruprecht-Karls-Universität, Pathologie, Heidelberg, Germany;
3
Ruprecht-Karls-Universität, Experimentelle
Chirurgie, Heidelberg, Germany
1
Background: Due to donor organ shortage, novel techniques have been developed
to increase the number of available livers
for transplantation, e.g. split- and living
donor liver transplantation. Glycine, a
non-essential amino-acid, has been proven
to decrease hepatic injury and expression
of TNF-α, being thought to be important
for liver regeneration, in various models of
liver injury. Thus, this study was designed
to evaluate its hepato-protective effect and
impact on regeneration after experimental
reduced-size liver transplantation.
Methods: Reduced-size liver transplantation was performed in female SpragueDawley rats (200-220g). Ten minutes before organ harvest, donors received 1.5 ml
glycine (300 mM; i.v.) or the same volume
of Ringer solution. Eight hours after reperfusion serum transaminases and histology
were assessed to detect liver injury. Immunohistochemistry for Ki-67 and TNF-α
was used to quantify regeneration after 8
and 24h. Kupffer-cell activation and microcirculation were evaluated with in vivo
microscopy.
Results: Glycine significantly increased
survival from 0 to 40% at 7 days after
transplantation. AST, ALT and LDH significantly decreased to about 40-60 % of
controls while necrosis decreased to about
50% of controls after glycine. Expression
of TNF-α derived from activated Kupffer
cells significantly decreased after glycine,
while there was no difference between
groups in expression of Ki-67, a marker
for cell proliferation. Sinusoidal blood
flow improved by 40-80% and the adhesion of leukocytes to endothelial lining cells
was decreased after glycine (p<0.05).
Conclusions: Data presented here clearly
demonstrate that glycine protects reducedsize liver grafts after transplantation most
likely via mechanisms including inactivation of Kupffer cells and improved microcirculation. While glycine decreased TNFα, there was no negative effect on hepatic
regeneration.
Release of danger signal as a
marker of organ quality during
storage of liver
A. Liu1, H. Jin1, O. Dirsch2, M. Deng1,
H. Huang1, U. Dahmen1
University Hospital Essen, Department of General, Visceral and Transplantation Surgery,
Essen, Germany; 2German Heart Institute Berlin, Division of Pathology, Berlin, Germany
1
Background/aims: Prior to implantation,
an organ graft suffers unavoidably from
mechanical stress and ischemia potentially
leading to the release of danger signals.
Danger signals, such as HMGB1 and MIF,
may act as mediators of the innate and
adaptive immune response. In this study,
we investigated whether release of danger
signals may be used for assessing the extent of hepatic damage.
Methods: Explanted Lew liver grafts
(n=6/group) were perfused with saline and
either subjected to cold or warm ischemia
only or in combination with mechanical
stress induced by placing a defined weight
(100g) repeatedly on the median lobe. Effluents were collected every 30/60 minutes
when subjected to warm/cold storage
(6h/24h observation) and used for quantification of liver enzymes, total protein (silver staining), HMGB1 and MIF (western
blot).
Results: Moderate release of liver enzymes (mean >10U/L) was observed after
0.5h/ 2h of warm/cold storage. Substantial
release (mean >100U/L) occurred after
2h/13h hours of warm/cold ischemia. Release of both danger signals, HMGB1 and
MIF, started at 2hr/10hr of warm/cold ischemia and reached a plateau at 6h/24h.
Mechanical stress enhanced liver injury as
indicated by an earlier release of liver enzymes and danger signals.
Conclusion: Release of danger signals,
HMGB1 and MIF, from the liver graft was
related to the length of ischemic time and
mechanical stress, suggesting their use as
marker of transplantation damage. As a
next step, we want to explore whether their
level in the effluent is predictive for the extent of the inflammatory response after
transplantation.
Surgeon Yurii Voronoy (18951961) – A pioneer in the history
of clinical transplantation:
In memoriam at the 75th
anniversary of the first human
E. Matevossian1,2, H. D. Kern1,2,
H. Friess1,2
2
1
Objective/Aim: Today, kidney transplantation is a standard therapy for end stage
kidney disease but its history and development has been a stony and challenging
path. Following the pioneering experimental work done by Jaboulay and Carrel in
Lyon at the beginning of the 20th century,
the Soviet surgeon, Yurii Voronoy (Kherson, Ukraine), performed the first human
allograft kidney transplantation in 1933,
using 6 hr anoxic kidneys from a cadaver
donor to be implanted into the medial
thigh. In the classic account by David
Hume of the pioneer kidney transplants
done in Boston, credit was given to
Voronoy, as the first to perform an allograft
kidney transplant in a human being. The
aim of this historical overview article is to
honor the work of Yurii Voronoy, whose
pioneering work has its 75th anniversary.
For this work Vorony`s original work, the
patient´s medical file and the operation-report was obtained by the archive of the
Ukrainian Academy of Medical Sciences
in Kiev and analyzed.
In spite of his pioneering role in human
kidney transplantation, the life and work of
Voronoy have attracted little attention in
the western hemisphere apart from one article by Hamilton et al. The original article
of Voronoy`s first kidney transplantation
was published in a Spanish journal, but
more detail of this case was given in a recent Soviet review. Our article shows that
Voronoy not only was the first who performed a human kidney allotransplantation, but he also had some insight into the
immunologic characteristics of graft rejection.
The first human kidney allotransplant was
a milestone in modern medicine. As the
first to perform human kidney allotransplant, the Russian surgeon Vorony holds an
honorable place in transplantation history.
Bedeutung der serum- und
glucokortikoidregulierten
Kinase-1 nach renaler Hypoxie
K.
C.
A.
U.
Rusai1,2, B. Wagner1, M. Roos1,
Schmaderer1, M. Strobl1, K. Boini3,
Grenz4, D. Kuhl5, F. Lang3,
Heemann1, J. Lutz1
Klinikum rechts der Isar, Abteilung für Nephrologie, München, Germany; 2Semmelweis
Universität, Pädiatrische Klinik, Budapest Ungarn, Hungary; 3Institut für Physiologie der
Universität Tübingen, Tübingen, Germany;
4
Institut für Pharmakologie der Universität Tübingen, Tübingen, Germany; 5Institut für Chemie der Freien Universität Berlin, Berlin, Germany
1
Die serum- und glukokortikoidregulierte
Kinase 1 (SGK-1) ist eine Serin-threoninproteinkinase, die durch den Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-Kinase) Signalweg
aktiviert wird und apoptosehemmende
Wirkungen besitzt.
Die Expression und die Aktivierung der
SGK-1 werden durch unterschiedliche Arten von Zellstress verstärkt. Ziel dieser Experimente war es, die Bedeutung der SGK1 nach Hypoxie im Rahmen eines renalen
Ischämie/Reperfusionsschadens (I/R) zu
untersuchen.
Humane embryonale Nierenzellen (HEK)
293 wurden in vitro unter hypoxischen Bedingungen kultiviert und danach reoxygeniert. Für die In-vivo-Untersuchungen zum
Ischämie/Reperfusionsschaden wurde in
SGK-1-gendefizienten Mäusen sowie in
Wildtyp-Kontrollen eine renale Ischämie
durch Abklemmen der linken Nierenarterie
für 30 Minuten induziert. Das Nierengewebe wurde 24 Stunden nach Ischämie untersucht.
In Nierenzellen führte die Hypoxie/Reoxygenierung zu einer gesteigerten Expression
von SGK-1 mRNA, SGK-1-Protein sowie
einer gesteigerten Phosphorylierung der
SGK-1. Die Hypoxie/Reoxygenierung
führte außerdem zu einer Steigerung der
Zahl apoptotischer Zellen. Dies konnte
durch vorherige plasmidvermittelte Überexpression von SGK-1 signifikant reduziert werden. Zu diesen Ergebnissen passen auch die In-vivo-Untersuchungen, bei
denen SGK-1-gendefiziente Mäuse einen
signifikant stärkeren Gewebeschaden nach
I/R zeigten als Wildtyp-Mäuse. Die SGK1-gendefizienten Mäuse hatten auch eine
signifikant höhere Zahl apoptotischer Zellen.
Zusammenfassend wird die SGK-1 nach
Hypoxie in vitro und nach I/R in vivo verstärkt exprimiert und vermindert den Zellschaden unter anderem durch eine Hemmung der Apoptose, wobei ein Fehlen der
SGK-1 den Gewebeschaden nach I/R in
der Niere verstärkt.
Apoptosis is an effector
mechanism of acute cardiac
allograft rejection:
Involvement of proteolytic Bcl-2
degradation
M. Schaub1, M. Kreis2, P. Huber2,
1
the time point of graft loss showed 54 % of
apoptotic cardiomyoctes and 46% of immune competent cells. Western-blot analysis revealed complete loss of expression of
the survival gene Bcl-2 in rejecting allografts, in comparison to naive and isograft
control hearts, whereas Bax protein levels
were upregulated about two-fold. A Bcl-2
cleavage product, about 17kD, could be
detected, indicating posttranscriptional
degradation of Bcl-2 as regulatory mechanism. p53 levels did not vary significantly
between rejecting grafts, isografts and
naive control hearts, suggesting that p53
might not be involved at a transcriptional
level in the regulation of bcl-2/bax expression.
Thus, the induction of apoptosis by loss of
Bcl-2 activity may play an integral part in
the host rejection cascade leading to acute
allograft loss. Inhibiting Bcl-2 proteolysis
in order to prevent apoptosis induction
may provide a novel target for immunosuppressive therapy.
Verbesserung der
Blutkompatibilität von Poly-4Methyl-1-PenteneGasaustauschmembranen durch
Endothelzellbesiedlung
B. Wiegmann1, C. Hess2, A. Hilfiker2,
U. Martin2, A. Haverich1, S. Fischer1
Thorax-,Transplantations- und Gefäßchirurgie,
Hannover, Germany; 2Medizinische Hoschule
Hannover, Leibniz Research Laboratory for
Biotechnology and Artificial Organs, Hannover, Germany
1
T-cell directed responses are responsible
for acute cardiac allograft rejection. The
role of the induction of apoptosis by this
lympocyte-directed immune response has
not yet been identified. Therefore the aim
of our study was to assess the role of apoptosis in the rejection cascade leading to
acute allograft loss.
LEW rats were challenged with WF cardiac allografts, which are rejected in an
acute fashion within 6.9±2.1 days (n=15).
At the time of graft loss, the anti-donor
CTL generation/function displayed significant donor specific cell lysis as well as
marked host cell proliferative response in
MLR in LEW recipients. Immunohistochemical analysis of acutely rejecting cardiac allografts revealed dense infiltration
of monocytes, macrophages (ED1, ED2)
and T-cells (R73). Apoptosis was detected
only in acutely rejecting cardiac allografts
(day 7) as demonstrated by DNA fragmentation as well as TUNEL assay, whereas it
was not detectable in isografts and naive
controls. Double staining of the grafts at
Fragestellung: Extrakorporale Membranoxygenatoren sind in ihrer klinischen Anwendungsdauer limitiert. Der Blutkontakt
mit den polymeren Gasaustauschmembranen führt u. a. zu einer Aktivierung der Gerinnungskaskade und Thrombenbildung,
welche die Gasaustauschleistung nachhaltig beeinträchtigt. Die Endothelialisierung
künstlicher Oberflächen ist ein viel versprechender Ansatz, deren Biokompatibilität zu erhöhen. Vor dem Hintergrund der
Entwicklung einer Biohybridlunge wurden
Poly-4-Methyl-1-Pentene-Gasaustauschmembranen (PMP) mit Endothelzellen besiedelt. Anschließend wurde überprüft, ob
dieser endotheliale Monolayer zu einer
verbesserten Blutkompatibilität der Membranen beitragen konnte.
Methoden: Heparin-/albuminbeschichtete
PMP-Gasaustauschmembranen wurden
mit Endothelzellen, differenziert aus endothelialen Progenitorzellen, besiedelt und
vergleichend mit nicht endothelialisierten
PMP-Gasaustauschmembranen
einem
Thrombozyten- und Monozytenadhesionsassay unterzogen. Die Auswertung dieser
Assays erfolgte durch Fluoreszenzmikroskopie. Die Zellen wurden mittels RT-PCR
und qRT-PCR auf ihren endothelialen Phänotyp (z. B. FLT-1, FLK-1), die Expression von Adhäsionsmolekülen (z. B. ICAM1, VCAM-1, E-Selektin) und den thrombogenen Status (Thrombomodulin, Tissue
Factor) untersucht.
Ergebnisse: Die Zellen wiesen einen beständigen endothelialen Phänotyp auf und
waren in einem nicht aktivierten Status,
der jedoch durch Stimulation mit TNFα induziert werden konnte. Der nicht thrombogene Status konnte durch die hohe Expression von Thrombomodulin bei geringer
Expression des Tissue Factor verifiziert
werden. Fluoreszenzmikroskopisch zeigte
sich eine deutlich geringere Zelladhäsion
von Thrombozyten und Monozyten auf der
endothelialisierten PMP-Gasaustauschmembran im Vergleich zur nicht biologisierten PMP-Gasaustauschmembran.
Schlussfolgerungen: Die Endothelialiserung zur Verbesserung der Blutkompatibilität dieser PMP-Gasaustauschmembranen
ist ein entscheidender Schritt, da sich die
alleinige Membranbeschichtung mit Heparin/Albumin nachteilig auf die Thrombozyten-/Monozytenadhäsion auswirkt. Vor
allem in Hinblick auf einen dauerhaften
Langzeiteinsatz bioartifizieller Kunstlungen ist dies von großer Bedeutung.
Beständige Endothelialisierung
von Poly-4-Methyl-1-Pentene
Gasaustauschmembran unter
flussdynamischen Bedingungen
B. Wiegmann1, C. Hess2, K. Höffler1,
A. Hilfiker2, U. Martin2, A. Haverich1,
S. Fischer1
Thorax-,Transplantations- und Gefäßchirurgie,
Hannover, Germany; 2Medizinische Hoschule
Hannover, Leibniz Research Laboratory for
Biotechnology and Artificial Organs, Hannover, Germany
1
Fragestellung: Extrakorporale Membranoxygenatoren sind in ihrer klinischen Anwendungsdauer limitiert. Der Blutkontakt
mit den polymeren Gasaustauschmembra-
nen führt u. a. zu einer Aktivierung der Gerinnungskaskade und Thrombenbildung,
welche die Gasaustauschleistung nachhaltig beeinträchtigt. Die Endothelialisierung
künstlicher Oberflächen ist ein viel versprechender Ansatz, deren Biokompatibilität zu erhöhen. Vor dem Hintergrund der
Entwicklung einer Biohybridlunge wurden
Poly-4-Methyl-1-Pentene-Gasaustauschmembranen (PMP) mit Endothelzellen besiedelt. Der Erhalt dieser vollständigen Besiedlung, auch unter dynamischen Bedingungen, ist eine Grundvoraussetzung für
die klinische Anwendbarkeit dieser endothelialisierten PMP-Gasaustauschmembranen.
Methoden: Für die Besiedlung von heparin-/albuminbeschichteten PMP-Gasaustauschmembranen wurden aus endothelialen Progenitorzellen differenzierte Endothelzellen verwendet. Die besiedelten
Membranen wurden mit unterschiedlichen
Zeiträumen und verschiedenen Flussgeschwindigkeiten in speziellen Flusskammern perfundiert. Die Integrität des Monolayers wurde vor und nach dem Versuch
mittels Fluoreszenzmikroskopie überprüft.
Die Expression von Adhäsionsmolekülen
(z. B. ICAM-1, VCAM-1, E-Selektin) und
endothelzellspezifischen Markern (z. B.
CD31, FLT-1, FLK-1) wurde durch RTPCR und qRT-PCR verifiziert.
Ergebnisse: Die dynamischen Bedingungen haben keinen Einfluss auf die Konstanz des intakten Monolayers. Mittels RTPCR und qRT-PCR konnte ein weiterhin
beständiger endothelialer Phänotyp nachgewiesen werden. Die Expression der Adhäsionsmoleküle ICAM-1, VCAM-1 und
E-Selektin war geringfügig erhöht, jedoch
nicht vergleichbar mit der durch TNFαStimulation induzierten Aktivierung.
Schlussfolgerungen: Die Beständigkeit
des endothelialen, inaktivierten Monolayers auf der PMP-Gasaustauschmembran
unter dynamischen Bedingungen ist ein
weiterer entscheidender Schritt auf dem
Weg zur Entwicklung einer, auch für dauerhafte Langzeiteinsätze geeigneten, bioartifiziellen Lunge.
Pankreas / Niere
Indolamin 2,3 Dioxygenase:
ein neuer Abstoßungsmarker in
der simultanen Pankreas- und
blen Parameter in der Diagnose der AR
wie auch des Langzeitverlaufes dar.
D. Abendroth, M. Marzinzig
Beta cell replacement and
ischemia reperfusion injury
Universitätsklinik Ulm, Chirurgisches Zentrum, Ulm, Germany
Einleitung: Eine Abstoßung (AR) des
Pankreas nach Transplantation wird derzeit noch am besten durch das Kreatinin
der simultan mittransplantierten Niere bestimmt. Ein spezifischer Marker der Abstoßung wäre für die isolierte Pankreastransplantation (P) wünschenswert.
Material und Methoden: Bei 24 Patienten nach erfolgreicher simultaner Pankreas- und Nierentransplantation (SPK) wurden seriell Werte von Indoleamin 2,3 dioxygenase (IDO), IL-10, TNF-α, Neopterin (NPT), sHLA bestimmt (Serum), beginnend am Tag 0 über eine Nachbeobachtungsperiode von mindestens 12 Wochen.
Eine AR wurde nach klinischen Bedingungen definiert und dem Tag der Anti-Abstoßungstherapie (Steroid-Bolus u./o. polyklonaler Ak). Die Nierenfunktion wurde
durch tägliches Serum-Kreatinin, die Pankreasfunktion durch Nüchternzucker kontrolliert.
Ergebnisse: 11 von 24 Patienten zeigten
insgesamt 13 Abstoßungsepisoden (2x
P/11x SPK) innerhalb der ersten 3 Monate
nach Transplantation. Die Basiswerte für
die pro-inflammatorischen Marker (IDO,
TNF-α, Neopterin) zeigten einen Anstieg
in der AR (IDO: 6,9 ± 1,3 µM auf 17,6 ±
3,4 µM, sig.; TNF: 2,7±1,5 auf 43,2±25
pg/ml, sig.; NPT: 37,8±19,2 auf 354±108
nmol/l n.s.). Parallel dazu zeigten die immunologischen Marker wie sHLA and IL10 ein vergleichbares Profil (IL-10:
13,2±3,1 auf 87,1±23,8 pg/ml n.s.; sHLA:
1,8±0,6 auf 5,9±1,0 ug/ml, sig.; Werte als
x±SEM, p<.05 für alle Parameter, AR vs.
Basis). IDO zeigte sich als alleiniger Parameter mit einer frühzeitigen Erkennung
der AR sowie dem Grad einer Balance
zwischen Inflammation und Immunsuppression.
Schlussfolgerung: Es zeigte sich eine
Korrelation der bestimmten Parameter mit
dem klinischen Verlauf der AR, am besten
dargestellt durch den Parameter IDO. Keiner der Parameter war jedoch pankreasspezifisch. IDO stellt einen neuen, hoch sensi-
H. P. Arbogast, J. N. Hoffmann,
W. Land, K.-W. Jauch
Graft survival and thus insulin independence of the recipient in pancreatic and islet
transplantation is highly dependent on a
successful management of the ischemia
reperfusion injury. Immediate and late
consequences of the ischemia reperfusion
injury in Beta cell replacement strategies
can be delayed graft function leading to insulin requirement, acute rejection episodes
with graft pancreatitis, chronical transplant
dysfunction with graft atherosclerosis and
creeping insulin requirement as well as activation of the coagulation system with
subsequent graft thrombosis. All these
consequences may be integrated into a
newly rediscovered scientific approach:
“Innate Immunity”. As early as in 1994, a
prospective randomized trial in renal transplantation from our center proved the beneficial effect of superoxide dismutase
(SOD), resulting in a reduction of acute rejection episodes by approximately 50%.
Analysis of late results, after 8y, surprisingly demonstrated a significant difference
in long-term graft survival in favour of the
SOD treated patients. Thus, not only early
consequences of the ischemia reperfusion
injury, but also a significantly positive influence on allo-atherosclerosis could be
observed. Activation of TLR4 on DC leads
to the well known mechanisms of ARE,
activation of TLR4 on EC and SMC, however, may cause allo-atherosclerosis and
thus lead to chronic organ failure. For the
first time, the damage hypothesis could be
proven, clinically. Knowingly, ROS are
formed during brain death, cold ischemia
time and, most strikingly, during reperfusion of the graft. Subsequent activation of
the HSP response could be proven in experimental studies from our centre. The
coherence between innate immunity and
our coagulatory system may thus add a
number of therapeutic chances and challenges: Beneficial effects of binding of
thrombin to the heparan sulfate – AT complex could be proven, recently. Therefore,
anticoagulation with anti-Xa specific substances, preserving a physiological thrombin concentration at the vessel wall, may
prove beneficial, as well as a sufficient
concentration of AT. The promising results
of a pilot study at the University of Munich, using single shot therapy of AT in
pancreatic transplantation, lead to the rationale for the third sequel of the EUROSPK studies. The protocol of EUROSPK003 meets the concerns of activation of the innate immune system testing
antioxidative treatment with ACC and AT.
Future concepts should aim towards reducing the activation of the innate immune
system, not only in the recipient, but also
in the donor, probably by donor pretreatment strategies. Other approaches may include the use of TLR-4 antagonists, anti C5 monoclonal antibodies or fusion proteins. But not only pancreas transplantation, but especially islet transplantation, so
far mainly suffering from moderate late results, mainly due to a continuous oxidative
stress for islets transplanted to the portal
circulation, may yield the highest benefit
by respecting innate immune strategies.
auf den Transplantationserfolg haben
kann.
Methode: Im Rahmen einer retrospektiven Analyse wurden 342 Pankreastransplantationen aus den Jahren 1994 - 2007
untersucht. Zunächst wurde der Langzeiterfolg bei PASS-Werten über und unter 17
je nach Empfängergeschlecht untersucht
(s. Tabelle). Eine zweite Einteilung erfolgte wie folgt: Gruppe I erfasst Spender mit
einem PASS ≤ 17 (203), Gruppe II mit einem PASS >17 (139). Diese Gruppen wurden nach Spendergeschlecht aufgeteilt
(Gruppe a: männliche Spender, Gruppe b:
weibliche Spender): Gruppe Ia (110), G Ib
(93), GIIa (58), GIIb (81)
Als statistische Tests wurden die Überlebensanalyse nach Kaplan-Meier sowie die
Varianzanalyse benutzt.
Ergebnis: Die Varianzanalyse zeigt, dass
Frauen eher erfolgreich mit Organen mit
einem hohen PASS transplantiert werden
können (p = 0,1). Bei einem PASS < 17 ist
es statistisch gesehen für Frauen unerheblich, ob sie ein männliches oder weibliches
Spenderorgan erhalten. Männer hingegen
profitieren bei niedrigem PASS von einem
männlichen Spenderorgan.
Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse zeigen, dass für Pankreasplantierte nicht nur
eine individualisierte Immunsuppression,
sondern auch eine entsprechende Spenderallokation wünschenswert ist.
Einfluss von Empfänger- und
Spendergeschlecht sowie des
PAS-Score auf den Erfolg der
kombinierten PankreasNierentransplantation
N. Ertas, A. Wunsch, R. Viebahn
Knappschaftskrankenhaus Bochum, Ruhr-Universität Bochum, Chirurgie, Bochum, Germany
Einleitung: Bei der Allokation von Pankreata wird versucht, eine Standardisierung mit Hilfe von Score-Systemen herbeizuführen. Zusätzlich ist jedoch bekannt,
dass auch die Kombination von Empfänger- und Spendergeschlecht einen Einfluss
Überleben
(Monate)
PASS > 17
Empfänger
weiblich
PASS < 17
Empfänger
weiblich
PASS > 17
Empfänger
männlich
PASS < 17
Empfänger
männlich
3
84 %
84 %
74 %
92 %
12
81 %
78 %
74 %
88 %
60
72 %
73 %
65 %
88 %
120
72 %
70 %
61 %
79%
Simultane Pankreas-NierenTransplantation: Single CenterErgebnisse und Implementierung
einer Klassifikation von
Komplikationen 2003 - 2009
H. Honarpisheh, L. Müller, C. Wilms,
M. Schulze, F. Braun, L. Renders,
D. C. Bröring
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Kiel,
Germany
Einleitung: Die simultane Pankreas-Nieren-Transplantation (SPNTx) stellt den
„Goldstandard“ zur Behandlung der terminalen Niereninsuffizienz bei Diabetes mellitus Typ I dar. In den europäischen Zentren ist eine große Variationsbreite perioperativer und Langzeitmorbidität nach
SPNTx zu beobachten. Ein standardisiertes Verfahren zur Erhebung der Morbidität
existiert bis dato noch nicht. Ziel der Arbeit war die Darstellung unserer Ergebnisse unter Anwendung eines spezifischen
Komplikations-Klassifikationsmuster für
„Solid Organ Transplantation“ (ClavienKlassifikation).
Methoden: Im Zeitraum von Dezember
2003 und Juni 2009 wurde in unserem
Zentrum bei 20 Patienten eine SPNTx
durchgeführt. Analysiert wurde sowohl die
perioperative als auch die Langzeitmorbidität. Angewendet wurde hierfür die Klassifikation nach Clavien et al. (Ann. Surgery 1994), welche bereits für die Lebertransplantation Einsatz gefunden hat. Präoperative und postoperative Parameter sowie das Langzeit-Transplantat-/PatientenÜberleben wurden ebenfalls untersucht.
Patienten: 12 männliche und 8 weibliche
Patienten wurden transplantiert. Durchschnittsalter lag bei 44 Jahren. 11 männliche und 9 weibliche „Heart-beating“ Spender mit einem Durchschnittsalter von 34
Jahren standen zur Verfügung.
Ergebnisse: Die Gesamtmortalität zwischen 12/2003 und 06/2009 betrug 5%.
Der Transplantatverlust (Pankreas oder
Niere) lag bei 15%. Perioperativ (90d)
wurde eine Gesamtmorbidität von 79% ermittelt. Für dan Patientenkollektiv wurde
eine Major-Komplikationsrate (Gr. IVb,
IVa, IIIa, IIb) von 47% festgestellt. Die
Minor-Komplikationsrate (Gr. IIa, I) betrug 79%. Im Langzeitverlauf konnte bei
80% der Patienten eine suffiziente insulinfreie Tranplantatfunktion beobachtet werden.
Schlussfolgerung: Die hier angewandte
Morbiditätsklassifikation nach Clavien
stellt eine effektive Methode zur standardisierten Analyse für peri- und postoperative
Komplikationen dar. In unsrem Zentrum
wurde die Clavien-Klassifikation erstmalig zur spezifischen Analyse nach SPNTx
angewendet. Hierdurch soll die Transparenz und Vergleichbarkeit der postSPNTx-Komplikationen der europäischen
Transplantationszentren optimiert werden.
Zysto-enterische Konversion
nach Pankreastransplantation:
Indikation, Morbidität und
Langzeitergebnisse
A. Kleespies, M. Mikhailov, M. Rentsch,
G. Preissler, H. Arbogast, C. J. Bruns,
M. K. Angele, W.-D. Illner, K.-W. Jauch
Klinikum der Universität München (LMU),
Chirurgische Klinik, Campus Großhadern,
München, Germany
Fragestellung: Die Blasendrainage im
Rahmen der Pankreastransplantation wurde weitgehend verlassen. Etliche Patienten
entwickelten z.T. Jahre nach erfolgreicher
Transplantation konservativ nicht beherrschbare Komplikationen, so dass eine
Umwandlungsoperation (zysto-enterische
Konversion) notwendig wurde. Ziel unserer Studie war die Analyse des eigenen Patientenguts bzgl. Indikation zur, Morbidität
nach und Symptomverbesserung durch
zysto-enterische Konversion (ZEK).
Methoden: Zwischen 1989 und 2000
führten wir 121 simultane Pankreas-Nieren-Transplantationen (SPK) in Blasendrainagetechnik (BD) durch. In der Folge
wurden 32 ZEK notwendig (1996-2006).
Die Erfassung und retrospektive Analyse
patienten- und operationsspezifischer Daten erfolgte anhand einer prospektiven Datenbank. Langzeitfunktion und Patientenüberleben wurden mit den jüngeren Ergebnissen nach SPK in enteraler Drainagetechnik (ED) verglichen (1996-2009).
Ergebnisse: Der mediane Beobachtungszeitraum war 166 Monate (16,0 – 241,4),
mit einem „loss of follow-up“ von 0%.
Das mediane Patientenalter betrug 45,5
Jahre (30-63) und die Dauer zwischen
SPK und ZEK 5,0 Jahre (0,08 – 12,25 Jahre). Indikationen zur ZEK waren Komplikationen der ableitenden Harnwege
(62,5%), Ulzerationen am Duodenalsegment (15,6 %), Transplantatpankreatitis
(12,5 %), Transplantatpyelonephritis (6,3
%), metabolische Azidose (3,1 %) oder
mehrere der genannten (21,9 %). Die mediane Operationsdauer und der postoperative Aufenthalt betrugen 148 min. bzw. 13
Tage. Chirurgische Komplikationen traten
in 31,3 % der Fälle auf (10 Pat.), wobei
Wundheilungsstörungen (4 Pat.) und
Anastomoseninsuffizienzen (4 Pat.) am
häufigsten waren. In drei Fällen kam es
zum frühen Transplantatverlust. Die chirurgische Revisionsrate betrug 25 % (8
Pat.), ein Pat. verstarb perioperativ am
Myokardinfarkt. Bezüglich der OP-Indikation waren 45,2% der Pat. postoperativ beschwerdefrei, 54,8% der Pat. zeigten eine
signifikante Verbesserung der Symptomatik. Die Transplantatfunktionsrate nach
SPK und ZEK war gut (5J: 93,7%; 10J:
81,3%) und vergleichbar der primär enteralen Drainagetechnik.
Schlussfolgerungen: Chronisch entzündliche, insbesondere urogenitale Komplikationen sind auch viele Jahre nach erfolgreicher Pankreastransplantation mit Blasendrainage Hauptindikation für eine ZEK.
Durch die Operation wird die Mehrzahl
der Patienten beschwerdefrei. Postoperative Komplikationen insbesondere im Bereich der Anastomose oder des Transplantatlagers führen jedoch bei jedem 4. Patienten zur operativen Revision. Früher
und chronischer Organverlust nach ZEK
sind jedoch selten und Patientenüberleben
sowie langfristige Transplantatfunktion
gut. Bei konservativ nicht beherrschbaren
Komplikationen stellt daher auch heute
noch die ZEK eine Salvage-Operation mit
gutem Langzeitergebnis dar.
Gibt es noch immunologisch
bedingte Transplantatversagen
nach Pankreastransplantation im
Zeitalter von AntikörperInduktion und Tacrolimus?
G. Woeste1, C. Mönch1, I. Hauser2,
W. O. Bechstein1
J.W. Goethe-Universität Frankfurt, Klinik für
Allgemein- und Gefäßchirurgie, Frankfurt,
Germany; 2J.W. Goethe-Universität Frankfurt,
Medizinische Klinik III, Funktionsbereich
Nephrologie, Frankfurt, Germany
1
Die kombinierte Pankreas-/Nierentransplantation (SPK) ist eine lebensverlängernde Therapie von niereninsuffizienten
Typ 1-Diabetikern. Mit einer Induktion mit
Anti-T-Zell-Globulin (ATG) und Erhaltungsimmunsuppression mit Tacrolimus
(TAC) und Mycophenolat Mofetil (MMF)
wurden niedrige Raten an akuten Abstoßungen im 1. Jahr nach Transplantation be-
schrieben (Euro-SPK I 27,2%). Durch den
Einsatz effizienter immunsuppressiver
Protokolle wurde ein immunologisch bedingtes Transplantatversagen selten. Diese
retrospektive Analyse untersucht die Abstoßungsraten und Ursachen des Transplantatversagens in unserem Patientenkollektiv nach Pankreastransplantation.
Material und Methoden: In der Zeit von
1/04 bis 6/09 wurden 39 SPK, 1 Pankreasnach-Nierentransplantation und 1 Pankreastransplantation allein (PTA) durchgeführt. Von den Empfängern waren 19 Frauen und 22 Männer, das Durchschnittsalter
lag bei 43,6 ±7,9 (19-57) Jahren. Die
durchschnittliche Diabetesdauer betrug
27,6 ± 7,9 Jahre, die Dialysedauer 18,1
±23,6 Monate, 13 Patienten wurden präemptiv transplantiert. Drei Patienten hatten
präformierte Antikörper (PRA 15%, 33%,
60%), der durchschnittliche HLA-Missmatch betrug 4,5.
Die Induktionsimmunsuppression erfolgte
mit 2,5 mg/kg KG ATG (Thymoglobulin)
und 500mg Methylprednisolon vor Reperfusion. Für die Erhaltungsimmunsuppression wurde Prednisolon, TAC (Zielspiegel
12-15 ng/ml) und MMF (2x1g) verabreicht. Ein Patient erhielt im Rahmen einer
Studie Sirolimus und TAC. Bei positivem
Cytomegalie-Virus (CMV)-Status des
Spenders wurde eine antivirale Prophylaxe
mit Ganciclovir bzw. Valganciclovir für 3
Monate durchgeführt.
Ergebnisse: Das Pankreas- und Nierentransplantatüberleben betrug nach 1 Jahr
75,6% bzw. 92,3%. Die Gründe für das
Transplantatversagen des Pankreas waren
Thrombose (n=4), PTLD (n=1), Pankreatitis (n=2), Abstoßung (n=1), Tod (n=1), primäre Dysfunktion (n=1). Das Patientenüberleben lag nach 1 Jahr bei 97,6%.
Eine Abstoßungsreaktion wurde bei 9/41
(22,1%) 36,6 ± 31,4 (10-97) Tage nach
Transplantation vermutet und behandelt.
Bei 6 Patienten zeigte die Nierentransplantatbiopsie eine Rejektion (Banff Ia n=3, IIa
n=1, IIb n=1, n=1). 7/9 (77,8%) Abstoßungen wurden mit Steroidboli für 3 Tage, 1
durch Erhöhung der TAC-Dosierung behandelt. Lediglich in einem Fall mussten
beide Transplantate bei Blutung im Rahmen einer vaskulären Abstoßung entfernt
werden. Somit kam es nur bei 1/41 (2,4%)
Patienten zu einem Transplantatverlust
durch Abstoßung.
Zusammenfassung: Die Inzidenz an akuten Abstoßungen kann durch ATG-Induktion und Immunsuppression mit TAC und
MMF niedrig gehalten werden. Nahezu alle Abstoßungen können durch Gabe von
Steroidboli erfolgreich behandelt werden.
Ein Transplantatverlust durch eine irreversible Abstoßung ist heute eine Rarität.
Ist ein spezielles Score-System
für die Pankreasallokation
notwendig? Vergleich von DDS
und PASS
A. Wunsch, N. Ertas, A. Schimmel,
A. Öztürk, A. Teodoridis, P. Schenker,
R. Viebahn
Knappschaftskrankenhaus, Chirurgische Klinik, Bochum, Germany
Einleitung: Um den Transplantationszentren eine Hilfe bei der Akzeptanz eines zur
Transplantation angebotenen Pankreas an
die Hand zu geben, wurde der PAS-Score
entwickelt. Bereits vorher waren zur Evalutation von Nierentransplantaten ScoreSysteme publiziert worden. Im Folgenden
sollte untersucht werden, ob bei der kombinierten Pankreas-Nierentransplantation
der PASS eine höhere Aussagekraft als die
Verwendung des DDS (deceased donor
score) besitzt.
Methodik: An unserem Zentrum wurden
zwischen August 2003 und Juli 2007 100
kombinierte Pankreas-Nierentransplantationen durchgeführt. Für die akzeptierten
Spenderorgane wurden jeweils der PASS
als auch der DDS berechnet. In einem ersten Schritt wurde auf eine Korrelation der
beiden Score-Systeme untersucht. Im Weiteren wurde die prognostische Bedeutung
der Score-Systeme mit Hinblick auf die
initiale Organfunktion und postoperative
Probleme beurteilt.
Ergebnisse: Zwischen den beiden Donorscoresystemen lag eine Korrelation mit
r = 0,68 vor. Für eine Relaparotomie in
Folge der Transplantation war die Aussagekraft eines erhöhten DDS-Wertes größer
als die eines PASS-Wertes (Mittelwerte
der jeweiligen Werte in den Gruppen Relaparotomie/keine Relaparotomie: 13,27 /
11,75 vs. 17,23 / 17,39) bei jedoch in beiden Fällen auch nach Ansetzen verschiedener cut-off-Werte nur mäßigen Vorhersagewerten. Der PASS besaß einen Vorzug
bei der Vorhersage der initialen Nierendysfunktion (n = 9 ) (PASS > 20: Risiko von
16 %). Die Vorhersage der initialen Pankreasfehlfunktion war durch beide Scoresysteme schlecht.
Schlussfolgerung: Beide Scoresysteme
stellen keine idealen Instrumente zur Abschätzung des Transplantationserfolges
dar. Aufgrund der relativ starken Gewichtung des Spenderalters beim DDS scheint
dieser jedoch für die Pankreastransplantation mit eher homogenen Spenderaltern
weniger geeignet zu sein.
G. Seyffart
Poison Index
The Treatment of Acute Intoxication
– more than 350 types of poisoning
– Poison-Index-List
– rapid access to all appropriate treatment methods
– critical judgement of detoxification measures
– gastrointestinal decontamination
– forced diuresis
– artificial ventilation
– administration of antidotes
– intervention by medications
– dialysis, hemoperfusion
– supporting measures
686 pages, 35 illustrations, hardcover, ISBN 978-3-931660-46-8, Price: 97,50 Euro
Langzeitkomplikationen
Korrelation perioperativer
Parathormonwerte mit
Überlebensraten des
Nierentransplantats und
Patienten
F. Bauer1, R. Senf2, J. H. Hörstrup2,
D. Schmidt3, A. Kahl2, U. Frei2,
J. S. Jürgensen2
Charité Universitätsmedizin Berlin, Nephrologie, Campus Benjamin Frankin, Berlin, Germany; 2Charité Universitätsmedizin Berlin,
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Nephrologie und intern. Intensivmedizin, Berlin, Germany; 3Humboldt-Universität Berlin, Institut
für Informatik, Berlin, Germany
1
Fragestellung: Die Datenlage zum Einfluss von Hypo- und Hyperparathyreoidismus auf Patienten- und Graftsurvival nach
Nierentransplantation ist teils kontrovers.
Langfristige Kennzahlen des Transplantationserfolges wurden retrospektiv in einer
größeren Kohorte der Charité aus den Jah-
ren 2000 bis 2005 unter Ausschluss kombiniert Transplantierter analysiert.
Methoden: Datenbankanalyse, Chartreview, Kategoriale Erfassung der Nierentransplantierten in Abhängigkeit vom PTH
(<150, 150-300, >300), Vergleich demographischer und klinischer Parameter,
Überlebensfunktion nach Kaplan Meier,
Vergleich mittels log rank-Test für Patienten- und Graft-Überleben.
Ergebnis: 30,6% der Patienten aus der
Gruppe mit den niedrigen PTH-Werten
wurden anamnestisch parathyreoidektomiert, während für die Gruppe mit den erhöhten und den normalen PTH-Werten bei
18,5% und 19,5% eine entsprechende
Anamnese vorlag. 18.6% der Patienten erhielten eine Lebendspende. Der Anteil betrug 21,1% in der hohen PTH-Wert-Gruppe, 18,6% in der mittleren und 9,3% in der
Gruppe mit den erniedrigten PTH-Werten.
Das Transplantatüberleben war in der
Gruppe mit den normalen PTH-Werten
signifikant höher als in den anderen Grup-
Low PTH
Normal PTH
Elevated PTH
48.66(±.95)
52.83(±1.23)
50.52(±1.73)
0.032
51.3%
59.8%
59.3%
n.s.
PTH within the 1 year post
Tx
73.6(±3.28)
215.0(±4.26)
541.7(±46.6)
<0.01
Dialysis pre-Tx [month]
57.6 (±25.0)
79.4 (±58.1)
33.4(±31.7)
Years since Tx
40.49 (±1.2)
41.87 (±1.58)
41.49 (±2.49)
CRP pre-Tx [mg/dl]
25.4 (±3.6)
25.2 (±3.6)
24.2(±3.4)
Donor age [yrs]
47.97(±1.13)
49.40(±1.59)
50.43(±1.72)
0.521
Male Donor [%]
49.7%
43.1%
46.3%
0.54
23.76 (±0.32)
23.91 (±0.33)
25.73 (±0.61)
0.008
19.1%
15.7%
31.5%
0.104
CIT [hr]
9.9±0.42
10.1±0.59
11.42±0.64
0.259
HLA-mismatches (broad)
2.54±0.13
2.75±0.17
2.76±0.24
0.539
Last PRA pre-Tx [%]
4.54±1.08
1.05±0.52
3.22±1.22
0.061
Median Creatinine 1st year
1.86±0.06
1.73±0.09
2.26±0.17
0.003
Age at transplantation
[yrs±-SD]
Male [%]
st
BMI
Delayed graft function
0.73
nd
Median Creatinine 2
year
1.5667±.05240 1.4932±.05240 1.7623±.07108
0.055
Median Creatinine 3rd
years
1.5536±.05210 1.5536±.05937 1.9285±.11269
0.001
CrCl [ml/min]
BPAR [%]
31.7 (±14.3)
47.7 (±21.5)
56.3%
50.0%
57.4%
0.530
pen und zeigte die schlechtesten Werte für
die Gruppe mit den hohen PTH-Werten.
Für das Patientenüberleben war ein entsprechender Trend zu verzeichnen, der statistisch jedoch keine Signifikanz erreichte.
Schlussfolgerungen: Patienten mit normalen PTH-Werten weisen durchschnittlich einen günstigeren Verlauf auf. Für eine Differenzierung von Kausalität und Assoziation bzw. Confounding sind Daten
nochmals deutlich größerer Kohorten nötig.
Comparing aortic stiffness in
kidney transplant recipients and
patients with residual renal
function
M. Baumann, C. Pan, M. Roos,
D. Sollinger, J. Lutz, U. Heemann
Klinikum rechts der Isar, Nephrologie, München, Germany
Background: The poor cardiovascular
survival of patients with renal insufficiency is ameliorated by transplantation.
Carotid-femoral pulse wave velocity
(PWV), a marker for aortic stiffness is able
to independently predict for total and cardiovascular mortality. PWV is elevated in
renal insufficiency. Information is missing
whether the PWV adapts to the level of
residual renal function after kidney transplantation.
Methods: In a cross-sectional setting PWV
was determined in 40 renal transplant patients (RTx) and compared to the PWV of
40 age and sex matched patients with comparable residual renal function (CKD) and
40 matched hemodialysis patients (HD).
Factors involved in the prediction of PWV
were characterized in these patients. Pairs
of patients were furthermore stratified according to duration of transplant followup, sex and median of age and median of
blood pressure.
Results: Both groups revealed comparable
estimated GFR (RTx: 42.9±18.4 versus
CKD: 48.3±29.1 ml/min/1.73m2) and protein-creatinine ratio (logPCR RTx:
2.33±0.45 and PWV (RTx: 9.67±1.91 and
CKD: 9.72±3.21 m/s). Aortic stiffness did
not differ between 3-12 months and >12
months of transplant function as compared
to matched CKD patients. The status of renal function (RTx, CKD, HD) did not predict PWV.
Discussion: Under the condition of
matched age and sex, different states of re-
nal function are not associated with modified aortic stiffness.
Neu diagnostizierter Diabetes
mellitus nach
Nierentransplantation (NODAT):
Auswirkungen einer stringenten
Diagnostik
K. Lopau, K. Rahn, F. Swoboda,
C. Wanner
Medizinische Universitätsklinik I, Nephrologie,
Würzburg, Germany
Hintergrund und Fragestellung: Kardiovaskuläre Ereignisse stellen ein zunehmend häufiges Problem im Langzeitverlauf nach Nierentransplantation dar. Ein
Risikofaktor für diese Art von Komplikation ist, auch unter einer modernen Immunsuppression, der neu aufgetretene Diabetes
mellitus (DM). Wir untersuchten anhand
eines älteren und eines aktuellen Kollektivs die Inzidenz eines NODAT in Abhängigkeit von der durchgeführten Routinediagnostik und mögliche Risikofaktoren für
das Auftreten.
Methodik: Anhand unserer Transplantationsdatenbank wurden alle nierentransplantierten Patienten im Zeitraum 1988-2006
ohne vorbestehenden DM (n=673) und
NODAT identifiziert. Diese Kohorte wurde mit Patienten verglichen, die in den Jahren 2007/08 transplantiert und prospektiv
ausgewertet wurden (n=68). Seit 2007
wurde standardisiert in jedem Patienten
ohne vorbekannten DM vor Entlassung
und nach 3 Monaten ein oraler Glukosetoleranztest (OGT) nach den Maßgaben der
ADA durchgeführt. Ausgewertet wurden
jeweils mögliche Risikofaktoren für NODAT, immunsuppressive und antidiabetische Medikation sowie das Outcome.
Ergebnisse: In der älteren Kohorte wurde
bei 73/673 Pat. (10.8%) im Mittel 38±51d
nach NTx ein NODAT diagnostiziert. NODAT-Pat waren älter (52 vs 48a), häufiger
männlich (61%), bereits zuvor transplantiert (15.3%), CMV-negativ (45.8%) und
PD-Patienten (12.5%) als die Kontrollen.
Der BMI bei Diagnosestellung war vergleichbar. 42% wurden durch einen erhöhten Nüchternblutzucker, 32% durch einen
inzidentell erhöhten Blutzuckerwert > 200
mg/dl und <7% durch einen pathologischen OGT diagnostiziert. 37% dieser Patienten erhielten Tacrolimus, 63% Ciclosporin A, beinahe alle Steroide zum Zeitpunkt der Diagnose. Die kumulative Ste-
roiddosis war vergleichbar zu Kontroll-Patienten. In der prospektiv evaluierten Kohorte fanden sich 19 NODAT-Pat, alle mittels OGT 3 Wochen nach NTx diagnostiziert. Das mittlere Alter dieser Patienten
war 53±12a, 68% waren männlich, 47%
waren vor NTx CMV-negativ. Der mittlere
BMI war 25.7 kg/m2. 47% der Pat erhielten CsA mit einem C0-Spiegel von 180220 ng/ml), 53% Tac mit einem C0-Spiegel von 8-12 ng/ml. 5 Patienten erhielten
vor NODAT-Diagnose einen Steroidstoß.
Das Outcome der NODAT-Pat (über die
kurze Nachbeobachtungszeit) war vergleichbar zu den Kontrollen.
Schlussfolgerung: Scheinbar steigende
NODAT-Inzidenzen in der aktuellen Kohorte beruhen am ehesten auf einer stringenteren Diagnostik, eventuell aber auch
auf unterschiedlichen Populationen. Klassische Risikofaktoren für das Auftreten eines T2-DM haben einen geringeren Einfluss auf die NODAT-Inzidenz. Ein Einfluss der Steroiddosen lässt sich nicht
nachweisen. Patienten mit NODAT waren
vor NTx häufiger CMV-seronegativ.
Polyomavirusinfektion nach
kombinierter PankreasNieren-Transplantation
A. Öztürk1, A. Schimmel1, M. Frahnert1,
S. Hajt1, H. Tix2, P. Schenker1,
A. Wunsch1, R. Viebahn1
Knappschaftskrankenhaus Bochum Langendreer, Chirurgie, Bochum, Germany; 2Universität, Mikrobiologie, Bochum, Germany
1
Einleitung: Die BKVN (BK-Virusnephropathie) ist ein wesentlicher Grund der
Transplantatdysfunktion nach Nierentransplantation. Der Verlauf dieser Infektion
scheint noch kombinierter Pankreasnierentransplantation deutlich anders zu sein.
Methoden: Durchgeführt wurde eine retrospektive Analyse der Daten aller
PNTX-Patienten mit nachgewiesener
BKVN. Die Gruppe bestand aus 6 von 368
Patienten, die jeweils in den Jahren 1997
bis 2005 kombiniert transplantiert wurden.
Alle Infektionen wurden mittels Biopsie
gesichert. Für die Auswertung wurden folgende Daten gesammelt: Geburtsdatum,
Alter bei TX, Induktionsmedikation und
Immunsuppression, Datum und Histologie
der Diagnosestellung, sowie Kreatininwert
im Serum bei Entlassung, zum Zeitpunkt
der Diagnose und im Verlauf der Infektion.
Ebenso wurde der Zeitraum von TX bis
zum Infektnachweis bestimmt.
Krea postTX mg/dl
Krea bei
Diagnose
mg/dl
Krea 6
Monate
nach
Diagnose
mg/dl
0,9
4,5
6,0
2
3,2
2,35
1,8
3,5
5,5
1,05
1,6
1,7
1,3
2,7
2,6
1,4
2,1
6,8
Ergebnisse: Bis zum Nachweis der
BKVN vergingen im Median 13 Monate,
histologisch ließ sich neben der BKVN
immer eine interstitielle Rejektion nachweisen, so dass eine Abstoßungstherapie
(meist ATG und/oder Steroid) durchgeführt wurde. Die immunsuppressive Therapie bestand bei allen aus Steroid, Tacrolimus und MMF. Zwei Patienten wurden
wieder dialysepflichtig, zwei behielten eine auf hohem Niveau stabile Nierentransplantatfunktion. Zwei Patienten verstarben, unabhängig von dem Infekt, ein bzw.
sechs Jahre nach Diagnosestellung.
Schlussfolgerung: Im Gegensatz zu Patienten nach isolierter Nierentransplantation ist die Inzidenz nach BKVN bei kombiniert Transplantierten geringer. Im Rahmen der BKVN kommt es zur Dysfunktion
der Transplantatniere bis zur erneuten Dialysepflichtigkeit, die Pankreastransplantatfunktion bleibt in den meisten Fällen unbeeinträchtigt.
Langzeitergebnisse steroidfreier
Herztransplantation
M. Schaub1, M. Bobbert2, D. Backhoff2,
1
Die übliche immunsuppressive TripleTherapie nach Herztransplantation beinhaltet Calcineurininhibitoren, Antimetaboliten und Steroide. Dabei ist die Langzeitgabe von Steroiden mit einer Vielzahl von
unerwünschten Wirkungen assoziiert. Wir
berichten hier über unsere Erfahrungen mit
einer steroidfreien Immunsuppression im
Langzeitverlauf nach Herztransplantation.
Es erfolgte die retrospektive Analyse unse-
rer seit 1988 herztransplantierten erwachsenen Patienten. Als Vergleich wurden die
Daten des ISHLT-Registers herangezogen.
Indikation waren in 51% ischämische Kardiomyopathie, in 46 % Dilatative Kardiomyopathie und 3% andere Diagnosen. Als
immunsuppressive Therapie erfolgte bis
2001 die Induktion mit ATG, die Erhaltungsimmunsuppression mit Ciclosporin
A, Azathioprin und Steroiden. Nach 3 Monaten erfolgte das schrittweise Absetzen
der Steroide, welches in über 80% der Fälle erfolgreich gelang.
Die Kaplan-Meier-Analyse ergab eine 1Jahres-Überlebensrate von 70%, 5-, 10und 15-Jahres-Überlebensraten von 65 %.
Die 10-Jahres-Überlebensdaten des
ISHLT-Registers liegen bei ca. 45%.
Im Langzeitverlauf ergab sich bei einer
mittleren Nachbeobachtungszeit von 49
Monaten bei 39% der Patienten eine
Transplantatvaskulopathie (TVP). 61%
hatten keinen Hinweis für eine TVP. Bei
33% der Patienten ergab sich keine Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin
0,7-1,3 mg%), bei 33 % eine Niereninsuffizienz im Stadium der kompensierten Retention (Kreatinin 1,4-2,0mg%), bei 22%
eine stark eingeschränkte Nierenfunktion
(Kreatinin 2,1-6,0 mg%) und bei 11% bestand eine terminale Niereninsuffizienz.
Als Nierenersatztherapie erfolgte die chronische Hämodialyse, die CAPD sowie die
Nierentransplantation. Bei 11% der Patienten traten maligne Tumoren nach Transplantation auf (3 x Hauttumor, 3 x solide
Tumoren, 1 x NHL).
Unserer Erfahrungen im Gießener Transplantationsprogramm zeigen, dass (i) eine
rasche Entwöhnung von der Steroidtherapie bei der Mehrzahl der Patienten möglich ist, ohne im Vergleich zu der TripleTherapie eine erhöhte Inzidenz an akuten
Abstoßungen zu induzieren und (ii) dass
unter der steroidfreien Immunsuppression
ein Langzeitüberleben ohne die unerwünschten NW der Steroide möglich ist.
Body Mass Index (BMI) und
Langzeitergebnisse nach
R. Senf, J. S. Jürgensen
intern. Intensivmedizin, Berlin, Germany
Fragestellung: Während in der Normalbevölkerung die Assoziation von BMI und
Morbidität/Mortalität klar charakterisiert
ist, sind die teils inversen Zusammenhänge
bei chronisch Niereninsuffizienten und
nach Nierentransplantation weniger klar
und die Literatur teils widersprüchlich.
Miliartuberkulose nach
P. Würmell1, M. Brzoska1, H. Geiger1,
E. Ramos-Lopez2, I. A. Hauser1
Klinikum der J.W. Goethe-Universität, Medizinische Klinik III/Nephrologie, Frankfurt,
Germany; 2Klinikum der J.W. Goethe-Universität, Medizinische Klinik I/Endokrinologie,
Frankfurt, Germany
1
Organtransplantierte Patienten haben eine
erhöhte Inzidenz, an Tuberkulose zu erkranken. Nach Angaben des Centers of
Disease Control and Prevention erkranken
zwischen 0,4 bis 6,5 Prozent aller Organempfänger an einer aktiven Tuberkulose.
Die häufigste Ursache ist die Reaktivierung einer latenten Tuberkulose unter der
prädisponierenden immunsuppressiven
Therapie des Organempfängers.
Ein 73 Jahre alter Patient aus Saudi-Arabien, der 2006 in Ägypten nierentransplantiert wurde, stellte sich mit seit mehreren
Monaten vorhandenem rezidivierendem
Fieber und klinischen Bild einer Kniegelenksarthritis vor. Unter der bestehenden
Immunsuppression mit Sirolimus, Steroiden und Mycophenolat mofetil bestand eine sehr gute Nierentransplantatfunktion.
Laborchemisch wurde bei sonst unauffälligem Labor ein deutlich erhöhtes CRP dokumentiert. Im Röntgen bzw. CT des Thorax stellten sich neben bilateralen Pleuraergüssen multiple Läsionen vereinbar mit
dem Bild einer miliaren Tuberkulose dar.
Die Diagnose wurde mittels positivem EliSpot-Assay des Pleurapunktats sowie einer
positiven Urin- und KniegelenkspuntatPCR auf M. tuberculosis-Komplex bestätigt. In der Histologie einer arthroskopisch
durchgeführten Synovialbiopsie des linken
Kniegelenks zeigte sich passend dazu eine
granulomatöse Synovialitis. Die Medikation mit Sirolimus wurde pausiert und eine
tuberkulostatische 4-fach-Therapie mit
Isoniazid, Ethambutol, Rifampicin und Pyrazinamid begonnen. Darunter kam es zur
Entfieberung sowie klinischen Besserung
des Patienten.
Unter Berücksichtigung der Immunsuppression sowie des miliaren Krankheitsbildes muss die tuberkulostatische Gesamttherapie über einen längeren Zeitraum
durchgeführt werden und bedarf einer engmaschigen Verlaufskontrolle.
Patienten unter iatrogener Immunsuppression haben ein erhöhtes Risiko, an einer
Tuberkulose zu erkranken. Besonders bei
organtransplantierten Patienten mit Migrantenhintergrund bzw. aus nicht industria-
lisierten Ländern muss bei entsprechender
Klinik das Auftreten einer Tuberkulose
differentialdiagnostisch in Erwägung gezogen werden.
Neue serologische Methoden ermöglichen
eine sensitive und spezifische Diagnostik
der Tbc.
Ursula Frede
Herausforderung Schmerz
Psychologische Begleitung von Schmerzpatienten
Titel von Schmerzbewältigungsprogrammen und Ratgebern zum Thema Schmerz wie
"Nie mehr Schmerzen", "Chronische Schmerzen sind heilbar" suggerieren, dass
Schmerzen prinzipiell kontrollierbar sind. Eine solche Vorstellung kann mitunter falsche
Hoffnungen wecken und Menschen in Verzweiflung stürzen, wenn sich ein Schmerz
trotz verschiedenster Behandlungen und persönlicher Anstrengungen nur geringfügig
lindern lässt. Im vorliegenden Buch wird ein Konzept psychologischer Begleitung von
Schmerzpatienten entwickelt, in dem die Frage "Wie können Schmerzen kontrolliert
und bewältigt werden?" durch die Frage ersetzt wird: "Wie kann dieser individuelle
Mensch in seiner ganz konkreten Situation lernen, mit seinem Schmerz zu leben?" Um
Betroffene bei diesem Lernprozess zu unterstützen, sind Erkenntnisse der Neurowissenschaften über neurobiologische Steuerungsmechanismen ebenso zu berücksichtigen wie die Bedingungen, denen Menschen im Falle chronischer Schmerzen ausgesetzt
sind - Bedingungen, die sie nur zum Teil beeinflussen können. Eine differenzierte Sicht
menschlicher Kontrollmöglichkeiten entlastet den Patienten ebenso wie seinen Therapeuten vom Druck überhöhter Erwartungen, baut belastenden Enttäuschungen vor
und fördert eine vertrauensvolle Beziehung zwischen beiden bei ihrer gemeinsamen
Suche nach Möglichkeiten, wie der Herausforderung durch den Schmerz begegnet
werden kann. Therapeutische Grundhaltungen und Interventionen werden entwickelt.
Beispiele aus der Praxis veranschaulichen Indikation, Durchführung und mögliche Auswirkungen. Das Konzept wird sowohl von der Therapeuten- als auch von der Patientenperspektive bestimmt, da die Autorin seit vielen Jahren selbst von chronischen
Schmerzen betroffen ist.
Tumore und Varia
Veränderungen der
mikrovaskulären Perfusion nach
orthotoper kardialer
Xenotransplantation im
Tiermodell
A. Bauer1, V. Renz2, H. Baschnegger1,
J. Abicht1, P. Brenner3, B. Reichart3,
M. Schmoeckel4, F. Christ1
Klinikum der Universität München, Klinik für
Anaesthesiologie, München, Germany; 2Klinikum der Universität München, Walter Brendel
Zentrum, München, Germany; 3Klinikum der
Universität München, Herzchirurgische Klinik
und Poliklinik, München, Germany; 4Herzchirurgische Abteilung, Asklepios Klinik St.
Georg, Hamburg, Germany
1
Fragestellung: Die orthotope Transplantation von transgenen Schweineherzen auf
Primaten gilt als etabliertes präklinisches
Modell für die kardiale Xenotransplantation. Die Leistungsfähigkeit des porcinen
Transplantats ist hierbei bezüglich makrohämodynamischer Parameter mit der des
nativen Empfängerherzens vergleichbar.
Dies muss jedoch nicht zwangsläufig mit
einem suffizienten mikrovaskulären Blutfluss einhergehen.
Methoden: Mittels orthogonal polarization spectral imaging (OPSi) wurde die mikrozirkulatorische Perfusion der sublingualen Mundschleimhaut bei 6 Primaten
während orthotoper Transplantation von
hCD46-transgenen Schweineherzen untersucht. Die Heterogenität des mikrovaskulären Blutflusses wurde semiquantitativ erfasst (Anteil der Mikrogefäße mit nichtkontinuierlichem Fluss und Stase). Zudem
wurden die Zell-Zell-Interaktionen in Venolen der sublingualen Mikrozirkulation
gemessen. Die Abbildung zeigt das Standbild einer typischen OPSi-Aufnahme. Die
Erythrozyten werden hierbei kontrastiert
und zeigen den Verlauf des mikrovaskulären Gefäßbetts an. Aussparungen in der
Erythrozytensäule an den Gefäßrändern
(Pfeile) zeigen kontrastarme Leukozyten/
Thrombozyten, die mit den Endothelzellen
interagieren. Messungen wurden nach
Narkoseeinleitung (Prä) und eine Stunde,
nachdem der kardiopulmonale Bypass beendet wurde und das Transplantat seine lebenserhaltende Funktion aufgenommen
hatte (Post), durchgeführt.
Ergebnisse: Die Dichte der perfundierten
Gefäße vor (19,1 ± 1,8 n/mm) und nach
Xenotransplantation (17,5 ± 1,6 n/mm)
zeigte keinen signifikanten Unterschied.
Der Anteil von Mikrogefäßen mit Stase
(Prä: 0,4 ± 0,3 % vs. Post: 2,7 ± 1,2 %; P =
0,01) und nicht-kontinuierlich perfundierten Venolen (Prä: 2,8 ± 1,1 % vs. Post 13,7
± 4,8 %; P = 0,001) stieg jedoch signifikant an. Auch die Anzahl von beobachteten Zell-Zell-Interaktionen erhöhte sich
um etwa 200 %. Die mikrozirkulatorischen
Veränderungen korrelierten jedoch nicht
mit makrohämodynamischen Parametern
wie Herzzeitvolumen oder arteriellem
Blutdruck.
Schlussfolgerung: Die mikrovaskuläre
Perfusion ist nach orthotoper Xenotransplantation signifikant eingeschränkt. Ein
mikrozirkulatorisches Monitoring mittels
OPSi ermöglicht die Quantifizierung dieser Störung. Diese beobachteten Veränderungen sind nicht nur durch den Einsatz
der Herz-Lungen-Maschine zu erklären
und stellen möglicherweise ein spezifisches Phänomen der Xenotransplantation
dar.
Der Einfluss von Defibrotide auf
die Herzfunktion und den
myokardialen Schaden in einem
ex vivo Perfusionsmodell der
kardialen Xenotransplantation
A. Bauer1, J. Postrach2, I. Stanescu3,
S. Michel2, F. Christ1, G. Eißner2,
M. Schmoeckel4
Klinikum der Universität München, Klinik für
Anaesthesiologie, München, Germany; 2Klinikum der Universität München, Herzchirurgische Klinik und Poliklinik, München, Germany; 3Klinikum der Universität München, Walter
Brendel Zentrum, München, Germany; 4Herzchirurgische Abteilung, Asklepios Klinik St.
Georg, Hamburg, Germany
1
Fragestellung: Die Abstoßungsreaktion
von xenogenen Organen führt zu einem
mikrovaskulären Endothelzellschaden.
Dieser führt zur Aktivierung von Thrombozyten, intravaskulären Thrombosen und
interstitiellen Hämorrhagien. Defibrotide
ist eine polydisperse Mischung von Oligonukleotiden, die zu 90 % als Einzelstränge
vorliegen. Defibrotide hat anti-atherosklerotische, anti-inflammatorische und antithrombotische sowie fibrinolytische Wir-
kungen, ohne jedoch eine signifikante systemische antikoagulatorische Wirkung
auszuüben. Die Gabe von Defibrotide
führt zu erhöhten Spiegeln von Prostaglandinen und Prostazyklin und hat einen positiven Einfluss auf den Ischämie-Reperfusionsschaden. Das komplexe Wirkungsspektrum von Defibrotide hat möglicherweise
einen hemmenden Einfluss auf die hyperakute Abstoßung nach Xenotransplantation.
Methoden: In einem ex vivo Working-Heart Modell perfundierten wir Herzen von
nicht-transgenen Schweinen mit humanem
Vollblut. Die Herzen mussten hierbei eine
Nachlast von 55mmHg überwinden und
die Koronarperfusion aufrechterhalten.
Nach 180 Minuten oder bei Eintreten eines
Pumpversagens (Nachlast <55 mmHg oder
Herzzeitvolumen -30%) wurde der Versuch abgebrochen. In der Kontrollgruppe
wurde heparinisiertes Vollblut als Perfusat
verwendet, in der Defibrotide-Gruppe
wurde der Kardioplegielösung vor Explantation und dem Perfusat 25 µmol/l Defibrotide zugegeben. Die Leistung des
Transplantats (Herzzeitvolumen, Schlagarbeitsindex) und das Ausmaß der myokardialen Läsion (Kreatininkinase) wurden alle 30 Minuten bestimmt. Der Verbrauch
von Komplementfaktoren (C3, C4) und Fibrinogen sowie die Expression von leukozytären (CD11 und CD62) und thrombozytären (CD41) Adhäsionsmolekülen wurden
ebenfalls halbstündig gemessen. Nach Beendigung der Perfusion wurden histologische Untersuchungen durchgeführt. Alle
Daten werden als Mittelwert und Standardfehler angegeben.
Ergebnisse: In den ersten fünf Versuchen
(Kontrollgruppe n =2, Defibrotide-Gruppe
n = 3) schlugen alle Herzen über die gesamte Untersuchungsdauer von 180 Minuten. Die histologischen Untersuchungen
des Myokards zeigten in beiden Gruppen
gleichermaßen moderate endotheliale Fibrinablagerungen und starke IgM-Ablagerungen. Myokardödeme und intramurale
Hämorrhagien waren ebenfalls in allen
Herzen zu beobachten und müssen als
Ausdruck einer humoralen Abstoßung interpretiert werden. Die Behandlung mit
Defibrotide führte zu einem leichten Anstieg des Herzindex (Kontrolle: 1,5 ± 0,7
vs. Defibrotide: 3,5 ± 0,8 ml/min/g) und
des Schlagarbeitsindex am Ende der Perfusionsdauer (Kontrolle: 719 ± 382 vs. Defibrotide: 1723 ± 535 ergs/g). Die Unterschiede ereichten jedoch aufgrund der bisherigen geringen Gruppengröße nicht das
statistische Signifikanzniveau.
Schlussfolgerung: Defibrotide führt in
unserem ex vivo Perfusionsmodell der kardialen Xenotransplantation zu einer Verbesserung der myokardialen Leistungsfähigkeit.
In-vitro-Herstellung eines
funktionellen Leberersatzgewebes mittels 3D-Cokultur
humaner Hepatocyten und nichtparenchymatöser Leberzellen auf
Alginatpolymeren
J. Bierwolf1, J. Erbes1, S. Deichmann1,
S. Cohen2, Y. Kaminer2, B. Nashan1,
M. Lütgehetmann3, J. Pollok1
UKE, Klinik und Poliklinik für Hepatobiliäre
Chirurgie und Transplantationschirurgie,
Hamburg, Germany; 2Ben-Gurion University
of the Negev, Department of Biotechnology Engineering, Beer-Sheva, Israel; 3UKE, Medizinische Klinik I, Hamburg, Germany
1
Fragestellung: Die In-vitro-Herstellung
eines transplantablen Leberersatzgewebes
könnte dem derzeitigen Mangel an geeigneten Spenderlebern entgegenwirken.
Multizelluläre, dreidimensionale Kultursysteme sind hierfür die ideale Basis. Im
Rahmen der vorliegenden Untersuchung
erfolgte die Entwicklung eines funktionellen Leberersatzgewebes mittels Cokultur
humaner Hepatocyten und nichtparenchymatöser Zellen der Leber. Als Trägersystem diente ein alginatbasiertes Polymergerüst.
Methodik: Die Isolation primärer, humaner Hepatocyten und nichtparenchymatöser Zellen aus menschlichen Leberresektaten erfolgte mittels Kollagenaseverdautechnik und Zentrifugation. Alginatpolymere mit einer Größe von 10x2 mm wurden mit jeweils 1x106 frisch isolierten Hepatocyten und 0,5x106 nichtparenchymatösen Leberzellen besiedelt und bei 37°C
und 5% CO2 für 14 Tage kultiviert. Die
Kinetik der Spheroidentwicklung wurde
durchlichtmikroskopisch beobachtet. Zu
verschiedenen Kulturzeiten erfolgte die
histologische und immunhistologische
Aufarbeitung der Polymere. Die morphologischen Merkmale der Hepatocyten wurden anhand einer HE-Färbung und mittels
Immunfluoreszenzfärbung (CK18, Dapi)
erfasst. Die Stoffwechselleistung der Hepatocyten wurde durch Messung der Albuminsynthese detektiert. Die Aktivität leberspezifischer Faktoren konnte durch Immunfluoreszenzfärbung (Zo-1, HNF4) be-
urteilt werden. Zusätzlich erfolgte die
RNA-Gewinnung mit dem Ziel der Durchführung einer realtime-PCR.
Ergebnis: Bereits ab dem dritten Kulturtag konnte die Bildung multizellulärer
Spheroide beobachtet werden. In der HEFärbung zeigten sich vitale Zellen mit prominentem Nucleolus und eosinophilem
Cytoplasma. Während der gesamten Kulturzeit wurde eine hohe Albuminsekretion
gemessen. Die fluoreszenzmikroskopische
Analyse der Spheroide ergab ein intaktes
Cytoskelett. Zudem konnten durch Darstellung des hepatocytenspezifischen Transkriptionsfaktors HNF-4 über die gesamte
Kulturdauer hoch differenzierte Leberzellen nachgewiesen werden. Weiterhin wurden fluoreszenzmikroskopisch die Anlage
von Gallekanalikuli und die bipolare Zellkonfiguration dargestellt.
Schlussfolgerung: Die gewebespezifische
Funktionalität unseres dreidimensionalen,
multizellulären Leberersatzgewebes wurde
somit nachgewiesen.
In situ reconstruction of vascular
infections in abdominal aorta
with cryopreserved arterial
human allografts: 8-year
experience
T. Bisdas, M. Fuchs, M. Pichlmaier,
M. Wilhelmi, A. Haverich, O. Teebken
Hannover Medical School, Herz-, Thorax-,
Transplantations- und Gefäßchirurgie, Hannover, Germany
Purpose: In this retrospective study we
analysed the short- as well the long-term
results in patients with abdominal aortic
infection (mycotic aneurysm, prosthetic
graft infection) managed by excision of the
aneurysm or the infected vascular prosthesis and in situ cryopreserved arterial human allograft (homograft) reconstruction.
Methods: From January 2000 to December 2008, 110 consecutive patients underwent an operation with homograft due to a
vascular infection. In 57/110 (52%) patients, an in situ revascularization of the
abdominal aorta with Y-prosthesis constructed from homografts was performed.
In-hospital postoperative course in terms
of infections markers (leucocytes, C-reactive protein and peak body temperature),
thrombocytes count and microbiological
results as well as long-term mortality and
reoperation rates due to a recurrence of in-
fection or a graft-related complication
were reported.
Results: The indication for operation was
an infected vascular graft in 31/57 (54%)
patients, an aortodigestive fistula in 11/57
(19%) patients, a non-ruptured mycotic
aneurysm in 4/57 (7%) patients and a ruptured mycotic aneurysm of abdominal aorta in 11/57 (19%) patients. The most frequently detected microorganism in the intraoperative swabs was Staphylococcus
aureus (14/57 patients, 25%). In 18/57
(32%) patients there was no evidence of
microorganisms. Successful elimination of
the pathogen focus was obtained in 32/39
(82%) patients. The peak value of leucocytes (13.7±4.4 103/ul) and C-reactive protein (195±75 mg/l) was developed on
POD5. Thrombocytes reached the lowest
value on POD6 (164±67 x 109/L). Peak
body temperature was 37.7±0.6 °C. 30-day
mortality was 14% (8/57 patients). Median
follow-up was 36 (4-118) months. 5-year
survival- and freedom of reoperation rates
was 64% and 88% respectively. In 5/58
(8%) patients of group A a reoperation was
performed. 3/5 patients were operated during the in-hospital stay due to postoperative bleeding (n=2) and occlusion of the
homograft (n=1). The other two patients
were operated during the long run due to a
postoperative aneurysm of the homograft.
Conclusion: These results demonstrate favorable and acceptable outcome after implantation of homografts for the treatment
of vascular infections in abdominal aorta.
Comparison between homografts and other established types of treatment of vascular infections (silver prosthesis, extraanatomical bypass) remains mandatory.
Hepatozytentransplantation im
allogenen Rattenmodell
S. Brückner1, M. Dollinger1, P. Stock1,
M. Hempel1, S. Ebensing1, A. Mittag2,
A. Tarnok2, B. Christ1
KIM I, AG Molekulare Hepatologie, Halle,
Germany; 2Herzzentrum Leipzig, Kinderkardiologie, Leipzig, Germany
1
Die immunologischen Prozesse bei der
Hepatozytentransplantation sind bisher
wenig untersucht. Es sollten die Repopularisierungsraten in einem allogenen (Transplantation von Hepatozyten aus Dark
Agouti-Ratten in DPPIV-/- F344 FischerRatten) und einem syngenen Rattenmodell
(Transplantation von Hepatozyten aus
DPPIV+/+ F344 Fischer-Ratten in DPPIV-/F344 Fischer-Ratten) der Hepatozytentransplantation verglichen werden. Die
Empfängertiere wurden vier und sechs
Wochen vor der Hepatozytentransplantation mit Retrorsin (i.p. 30mg/kg) behandelt,
um einen selektiven Wachstumsvorteil für
die transplantierten Hepatozyten zu erreichen (Laconi et al. 1998). Der Nachweis
der Spenderhepatozyten erfolgte histochemisch auf Gefrierschnitten durch anhand
der DPPIV-Enzymaktivität und flowcytometrisch an aus den Empfängerlebern isolierten Hepatozyten.
In beiden Transplantationsmodellen waren
24 h nach der Transplantation einzelne ins
Parenchym der Empfängerleber eingewanderte Spenderheptozyten zu beobachten.
Während im syngenen Modell nach 5 Tagen kleine Cluster (1-5 Zellen) von Spenderzellen zu sehen waren, konnten im allogenen Modell auch weiterhin nur einzelne
Zellen nachgewiesen werden. 3 Wochen
nach Transplantation waren im allogenen
Modell keine Spenderhepatozyten mehr
nachweisbar, im syngenen Modell dagegen betrug die Repopularisierungsrate ca.
1 %. Nach Depletion der Kupfferzellen
durch Gadoliniumchlorid (i.v. 12 mg/kg)
zeigten sich zu keinem Zeitpunkt weder im
allogenen noch im syngenen Modell signifikant größere Mengen an Spenderzellen
im Empfängerparenchym, somit konnte
keine verbesserte Transplantatakzeptanz
festgestellt werden.
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die
Kupfferzellen, anders als bislang vermutet,
keine zentrale Rolle bei der Abstoßungsreaktion nach Hepatozytentransplantation
spielen. Vielmehr könnte die Abstoßung
allogener Hepatozyten auf eine T-Zell-vermittelte Reaktion zurückzuführen sein.
Porcine endogene Retroviren und
Xenotransplantation:
Anforderungen an die
Spendertiere und
Nachweismethoden für
potentielle Virusübertragungen
J. Denner
Robert-Koch-Institut, Neuartige Erreger, Berlin, Germany
Porcine endogene Retroviren (PERVs)
stellen ein Risiko für die Xenotransplantation bei der Verwendung von Zellen oder
Organen des Schweins dar. Im Unterschied
zu PERV-A and PERV-B, die im Genom
aller Schweine integriert sind und Zellen
des Menschen in vitro infizieren, ist PERVC nicht bei allen Schweinen vorhanden
und infiziert nur Schweinezellen. Inzwischen wurden jedoch rekombinante PERVA/C-Viren beschrieben, die ebenfalls humane Zellen infizieren und durch sehr hohe Titer charakterisiert sind. Um das Entstehen von PERV-A/C zu verhindern, sollten Tiere, die für die Xenotransplantation
gezüchtet werden, frei von PERV-C sein.
Für den Nachweis von PERV-C wurde
deshalb eine sensitive PCR entwickelt. Um
die Expression von PERV-A und PERV-B
zu analysieren, wurde ein spezieller Test
entwickelt, der die Virusexpression bei peripheren mononuklearen Blutzellen
(PBMCs) nach Mitogenbehandlung mittels real time RT-PCR misst. Diese Methoden erlauben die Selektion von PERV-C
freien Tieren mit geringer Expression von
PERV-A und PERV-B. Inzwischen wurden
zusätzlich transgene Schweine entwickelt,
bei denen die Expression aller PERVs mittels RNA-Interferenz in allen Zellen unterdrückt wird.
Das Screenen von Empfängern sowohl bei
der präklinischen als auch bei der späteren
klinischen Anwendung der Xenotransplantation auf eine Übertragung von PERV
kann mit verschiedenen Methoden realisiert werden. Dazu wird die Integration
von Proviren als auch die Expression von
viraler RNA in PBMCs der Empfänger
mittels PCR bzw. real time RT-PCR bestimmt. Wie bei jeder Infektion mit Retroviren (einschließlich HIV-1) ist der Nachweis von Antikörpern ein gesicherter Beweis für eine Infektion. Antikörper können
mittels Western blot oder ELISA nachgewiesen werden, die entsprechenden Methoden werden etabliert.
Regenerative cellular therapy:
Positive remodeling after
myocardial infarction using iv
injected mesenchymal stem cells
and cytokine enhancement
T. Deuse1, H. Reichenspurner1,
W. Zimmermann2, T. Eschenhagen2,
R. Robbins3, S. Schrepfer1
Universitäres Herzzentrum Hamburg, Herzchirurgie, Hamburg, Germany; 2Universitätsklinik Hamburg, Pharmakologie, Hamburg,
Germany; 3Universität Stanford, Herzchirurgie,
Stanford, United States
1
Introduction: Adult mesenchymal stem
cell (MSC)-based treatment strategies
have been proposed to alleviate the consequences of myocardial infarction (MI).
Methods and Results: Mice underwent
LAD ligation. Cytokine enhancement (CE)
of HGF or VEGF by intramyocardial injection at the time of MI significantly facilitated MSC homing (11±4 and 7±4, respectively, vs. 1±0.5 cells/HPF without
CE; p=0.001). Cardiac geometry and function was monitored over 6 months using
ECG-triggered Micro-CTs. The progressive decrease in EF over time (to 19±1%)
could be attenuated by CE with HGF
(29±6%; p=0.003) or VEGF (28±4%;
p=0.004) and subsequent MSC-injection.
However, LVEFs of animals treated with
CE with HGF or VEGF only, but received
no MSC-injection, were similar to those
groups that also received IV MSCs
(p=0.127 and p=0.54, respectively). Best
results were finally achieved by prolonged
presence of HGF or VEGF, achieved by intramyocardial injection of MSCs stably
transfected to produce HGF or VEGF and
firefly luciferase into the infarct border
zone. Duration of cytokine release was estimated by monitoring MSC survival using
in vivo bioluminescence imaging (BLI).
BLI signals were detectable for 10 days in
contrast to the rapid fate of the cytokines
after single dose administration in the CE
group, resulting in preserved LVEFs at 6
months to 33.2±2% and 34.4±7%, respectively. Differentation of MSCs into cardiomyocyte-like cells was not observed.
Conclusion: This study highlights the
beneficial effect of HGF and VEGF to attenuate the negative LV remodelling after
MI and diminishes the role of the MSCs to
a pure delivery system for paracrine effects.
Ist c-PSA zur Früherkennung des
Prostatakarzinoms bei Patienten
mit terminaler Niereninsuffizienz
besser geeignet als Gesamt-PSA?
P. Fornara
Fragestellung: Gesamt-PSA (t-PSA) ist
relativ unspezifisch. Zur Erhöhung seiner
Spezifität dient u.a. der Quotient aus freiem zu t-PSA (f/t-PSA). Bei Niereninsuffizienz ist die Anwendbarkeit des Quotienten jedoch eingeschränkt. Möglicherweise
könnte das komplexierte PSA (c-PSA) hier
besser zwischen „Prostatakarzinom“
(PCA) und „benigner Prostataerkrankung“
(BPH) als t-PSA differenzieren, daher
wurden c- und t-PSA-Werte von Hämodialyse-Patienten mit denen Nierentransplantierter mit guter Transplantatfunktion verglichen.
Methoden: In die Auswertung einbezogen
wurden 51 Patienten mit histologisch gesicherter Diagnose und t-PSA zwischen 3 10 ng/ml: 31 Niereninsuffiziente (13 PCA,
18 BPH) und 20 Nierentransplantierte (11
PCA, 9 BPH). T-, f- und c-PSA wurden gemessen, f/t-PSA errechnet.
Ergebnisse: Die t- und c-PSA-Konzentrationen der Patienten mit BPH wiesen zwischen den beiden Gruppen keine statistisch
signifikanten Unterschiede auf, bei den
PCA-Patienten lagen die t- und c-PSAWerte der Niereninsuffizienten signifikant
höher als die der Transplantiertengruppe.
Die f/t-PSA-Quotienten der niereninsuffizienten Patienten lagen – unabhängig ob
BPH oder PCA – immer über denen der
Nierentransplantierten. Die ROC-Analyse
ergab in keiner Gruppe einen Vorteil für cPSA verglichen mit t-PSA bzw. f/t-PSA.
Schlussfolgerungen: c-PSA verhält sich
in unserer Untersuchung wie t-PSA. Eine
Verbesserung der t-PSA-Spezifität im
Konzentrationsbereich 3 - 10 ng/ml durch
die Bestimmung des c-PSA bezüglich der
Differenzierung zwischen benigner und
maligner Prostataerkrankung bei Hämodialyse-Patienten konnte nicht nachgewiesen werden. Die Untersuchung bestätigt,
dass die für Männer mit normaler Nierenfunktion ermittelten Entscheidungsgrenzen für f/t-PSA nicht auf niereninsuffiziente Patienten übertragen werden können.
Erfolgreiche Behandlung
invasiver Aspergillose nach
Multiviszeraltransplantation in
3 Patienten
U. Gerlach, J. Pratschke, P. Neuhaus,
A. Pascher
Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Berlin, Germany
Wir berichten über die erfolgreiche Behandlung von 3 Patienten mit invasiver
Aspergillose (IA) nach Multiviszeraltransplantation (MVTX) durch antimykotische
und chirurgische Therapie sowie Herabsetzung der Immunsuppression.
3 von 22 Dünndarm- und Multiviszeraltransplantierten (2 Männer, 1 Frau) erkrankten an IA nach MVTX. Das durchschnittliche Alter betrug 34 ± 8,6 Jahre
[25;42]. Die initiale Immunsuppression
beinhaltete Tacrolimus, Steroide und eine
Induktionstherapie: Alemtuzumab (n=1)
bzw. Thymoglobulin und Infliximab
(n=2). Als Erhaltungstherapie wurden Tacrolimus (Talspiegel 10 ng/ml), Sirolimus
oder MMF (1000mg alle 12 Stunden) und
Steroide verabreicht. Die antimykotische
Therapie bestand bei allen Patienten aus
Caspofungin (50 mg iv) und Voriconazol
(4 mg/kg KG alle 12 Stunden). Die Immunsuppression wurde signifikant herabgesetzt oder umgestellt: Tacrolimus-Talspiegel: 5 ng/ml, MMF: 500 mg alle 12
Stunden, Steroide wurden ausgeschlichen,
Sirolimus abgesetzt.
Als primäre Manifestationsorte wurden
pulmonale (n=2), sphenoidale (n=1) und
abdominale Infektionen (n=1) identifiziert;
7, 26 bzw. 180 Tage post transplantationem. Hämatogene Disseminationen fanden sich 10 Tage, 15 Wochen bzw. 11 Monate nach Ausbruch der Aspergillose in
den Sinus sphenoidalis/ethmoidalis (n=2)
mit intrazerebraler Beteiligung und Infiltration der Sinus cavernosus und caroticus
(n=1) und in der lumbalen Wirbelsäule
(n=1). Die initiale antimykotische Therapie wurde um Amphotericin B (5mg/kg
KG) erweitert (n=2) bzw. umgestellt auf
Amphotericin B und Flucytosin (500 mg
alle 8 Stunden iv). Eine chirurgische Fokussanierung wurde bei allen Patienten
durchgeführt: funktionelle endoskopische
Nasennebenhöhlenfensterung (n=2) 36
und 180 Tage nach MVTX und eine dorsale Stabilisierung mit Implantation autologer Beckenkammspongiosa (n=1) 16 Wochen nach MVTX. Alle Patienten konnten
bei vollständig regenerierten Organfunktionen infektfrei entlassen werden, thera-
pieassoziierte Nebenwirkungen wurden
nicht nachgewiesen.
Multiviszeraltransplantierte Patienten stehen aufgrund der Immunsuppression unter
erheblichem Risiko, an einer IA zu erkranken. Eine präzise Diagnose ist daher ebenso entscheidend wie die unverzügliche chirurgische Fokussanierung und individualisierte antimykotische Therapie.
Belatacept is associated with
preservation of renal function
and structure at 1 year compared
to cyclosporine in extended
criteria donor (ECD) kidney
transplant patients (BENEFITEXT Study)
T. Becker5, J. Medina Pestana1,
J. M. Campistol2, M. del C. Rial3,
V. D. Garcia4, M. Agarwal6, P. Garg6,
T. Duan6
Hospital do Rim e Hipertensão Unifesp, Sao
Paulo, Brazil; 2University of Barcelona, Barcelona, Spain; 3Instituto de Nefrología, Buenos
Aires, Argentina; 4Hosp. Dom Vicente Scherer,
Porto Alegre, Brazil; 5Hannover Medical
School, Hannover, Germany; 6Bristol-Myers
Squibb, Princeton, United States
1
Introduction: Calcineurin inhibitors
(CNIs) contribute to diminished renal
function and chronic allograft nephropathy
that impact long-term graft survival in kidney transplant recipients. A belataceptbased immunosuppressive regimen that replaces CNIs may improve renal function
and structure in extended criteria donor
(ECD) kidney recipients. This abstract focuses on renal endpoints.
Methods: BENEFIT-EXT is a 3-year, randomized, phase III study in adults receiving an ECD kidney transplant. Patients
were randomized 1:1:1 to receive a more
intensive (MI) or less intensive (LI) regimen of belatacept or CsA; all patients received basiliximab induction, MMF, and
corticosteroids. The primary renal endpoint was composite renal function (measured GFR (mGFR) of < 60 mL/min/1.73
m2 at month 12 or a decrease in mGFR ≥
10 mL/min/1.73 m2 from month 3 to
month 12). Secondary renal endpoints at
month 12 included mGFR, calculated
(cGFR) GFR, and protocol biopsies to assess for chronic allograft nephropathy
(CAN).
Results: 543 patients were randomized
and transplanted. 71% of patients in the MI
group, 76% in the LI group, and 85% in
the CsA group met the composite renal
function non-inferiority endpoint (p=0.002
MI vs CsA; p=0.06 LI vs CsA). mGFR
was 52 mL/min/1.73 m2 in the belatacept
MI group, 50 mL/min/1.73 m2 in the LI
group, and 45 mL/min/1.73 m2 in the CsA
group at month 12 (p=0.008 MI vs CsA;
p=0.10 LI vs CsA). Mean cGFR at month
12 was 50 mL/min/1.73 m2 in the belatacept MI group, 49.5 in the LI group, and
43 in the CsA group (p<0.01 each belatacept group vs CsA). Differences in cGFR
occurred as early as the first month posttransplant and continued through 12
months. The prevalence of CAN was 45%,
46%, and 52% in the MI, LI, and CsA
group at month 12 (p=NS MI or LI vs
CsA).
Conclusions: Belatacept demonstrated
better renal function in ECD kidney transplant recipients, with differences that occurred in the early post-transplant period
and were maintained through the first year.
Whether trends for lower CAN with belatacept will magnify differences in renal
function over time will be assessed in this
3-yr trial.
Wartelistencharakteristika in der
Langzeiterfahrung mit
Infliximab-Therapie nach
Dünndarm- und Multiviszeraltransplantation
A. Pascher, U. Gerlach,
O. Guckelberger, I. Sauer, P. Neuhaus,
J. Pratschke
Charité-Universitätsmedizin Berlin, Klinik für
Viszeral- und Transplantationschirurgie, Berlin, Germany
Hintergrund: Nach wesentlichen Fortschritten in der immunsuppressiven Therapie etablierten wir in unserem Zentrum im
Jahre 2000 die Dünndarm (DDTx)- und
Multiviszeraltransplantation (MVTx). Wir
berichten über die Patienten- und Behandlungscharakteristika der zur DDTx und
MVTx vorgestellten Patienten.
Methodik: Es erfolgte eine prospektive
Analyse der seit dem Jahr 2000 bis Ende
2008 im Dünndarmtransplantationszentrum der Berliner Charité vorgestellten Patienten. Insgesamt wurden 58 Patienten
(Frauen:Männer = 31:27; Alter 37±6 Jahre) mit irreversiblem Kurzdarmsyndrom
zur Evaluation vorgestellt. Die Evaluationsindikation wurde ausschließlich bei Pa-
tienten mit kompliziertem Verlauf unter total parenteraler Ernährung gemäß der Intestinal Transplant Association gestellt.
Ergebnisse: 58 Patienten erfüllten die Kriterien zur Einleitung der Evaluation. 48
Patienten erfüllten die Indikation zur
DDTx oder MVTx. Davon erwiesen sich
n=2 Patienten als intransplantabel, n=2 Patienten erfüllten noch nicht die Kriterien
zur DDTx, ein Patient verstarb während
der Evaluation. n=3 Patienten wurden
nachträglich von der Warteliste genommen
wegen Incompliance (n=1), pulmonalem
Hypertonus (n=1) und neu diagnostiziertem Leiomysarkom (n=1). n=5 Patienten
verstarben während der Wartezeit zur
MVTx. Die übrigen Patienten warten derzeit auf eine Transplantation. Von
06/2000-12/2008 unterzogen sich n=22
Patienten einer DDTx (n=16) oder MVTx
(n=6). Die 1-Jahres-ÜL betrug nach DDTx
79%, nach MVTx 83%. Die Wartezeit bis
zur DDtx betrug im Mittel 238±63 (SEM)
Tage (21;742), bis zur MVTx 253±109
(SEM) Tage (44;763). Die Wartelistenmortalität betrug bei DDTx 0%, bei MVTx
36 % nach im Mittel 248±51 (SEM) Tagen
(135;435).
Schlussfolgerung: Mehr als ein Drittel der
vorgestellten Patienten stellte sich mit einer KDS-assoziierten Morbidität vor, die
eine isolierte DDTx unmöglich machte,
d.h. zur MVTx-Indikation führte bzw. Intransplantabilität bedeutete. Die erhebliche
Wartezeit zur DDTx und MVTx von
durchschnittlich mehr als 240 Tagen muss
in der Indikationsstellung berücksichtigt
werden; insbesondere Patienten zur MVTx
weisen eine Wartelistenmortalität von über
30% auf.
Abdominal closure techniques
after intestinal transplantation:
The Berlin experience
A. Pascher, U. Gerlach,
O. Guckelberger, I. Sauer, J. Pratschke,
P. Neuhaus
Charité-Universitätsmedizin Berlin, Klinik für
Viszeral- und Transplantationschirurgie, Berlin, Germany
Abdominal closure remains a challenging
surgical task after intestinal and multivisceral transplantation most commonly due
to the lack of abdominal domaine. We reviewed the closure rates and techniques in
an adult intestinal and multivisceral transplant program.
A retrospective analysis of the patient cohort undergoing intestinal and multivisceral transplantation at our center from
06/2000 until 12/2008 was performed. 22
patients (female:male=7:15; age=35±7
years) with irreversible intestinal failure
either underwent isolated ITx (n=16) or
MVTx (n=6). Indications were short bowel syndrome (n=19) and chronic intestinal
pseudoobstruction (n=3).
22 patients underwent ITx (n=16) and
MVTx (n=6) between 2000 and 12/2008.
Indications were mesenteric infarction
(n=9), volvolus (n=2), malrotation (n=3),
adhesions (n=1), Gardner’s syndrome
(n=2), Crohn’s disease (n=1), trauma
(n=1), and pseudoobstruction (n=3). Primary abdominal closure was achieved in
82% (n=18). 3 of these patients were reoperated acquiring staged closure. In one
patient, a combination of vicryl mesh plus
vacuum assisted closure (VAC) was used.
Two patients were temporarily treated with
allofascia, followed by acellular dermal
matrix (ADM), both combined with VAC.
18% (n=4) of patients received temporary
closure at the time of MVTx using vicryl
mesh plus VAC (n=3) and ADM plus VAC
(n=1).
Approximately one third of patients in our
program required staged abdominal closure. In 18% of patients, no primary closure was achieved, in 14% a staged procedure was necessary after primary closure.
A variety of techniques and materials was
used tailoring the closure technique to the
individual needs.
Belatacept is associated with
preservation of renal function
and structure at 1 year compared
to cyclosporine in kidney
transplant patients
(BENEFIT Study)
J.
G.
B.
G.
Pratschke1, J. Grinyó2,
Mondragón-Ramirez3, P. Darji4,
Bresnahan5, T. Pearson6,
DiRusso7, P. Garg7, J. Xing7
Universitätsmedizin Berlin, Campus VirchowKlinikum, Berlin, Germany; 2University Hospital of Bellvitge, Barcelona, Spain; 3Instituto
Mexicano de Transplantes, Morelos, Mexico;
4
Sterling Hospital, Ahmedabad, India; 5Medical College of Wisconsin, Milwaukee, United
States; 6Emory University, Atlanta, United
States; 7Bristol-Myers Squibb, Princeton, United States
1
Introduction: Post-transplant renal function at 1 year and chronic allograft
nephropathy (CAN) correlate with longterm graft function and patient/graft survival. Belatacept is being investigated as
part of a non-nephrotoxic immunosuppressant regimen in kidney transplant recipients to replace calcineurin inhibitors. This
abstract focuses on renal endpoints.
Methods: BENEFIT is a 3-year, randomized, phase III study of belatacept in adults
receiving a kidney transplant from a living
or deceased donor with an anticipated cold
ischemia time < 24 hours. Patients were
randomized 1:1:1 to receive a more intensive (MI) or a less intensive (LI) regimen
of belatacept or CsA; all patients received
basiliximab induction, MMF, and corticosteroids. The primary renal endpoint was
composite renal function (measured GFR
[mGFR] < 60 mL/min/1.73 m2 at month 12
or a decrease in mGFR ≥ 10 mL/min/1.73
m2 from month 3 to month 12). Secondary
renal endpoints at month 12 included
mGFR, calculated GFR (cGFR), and protocol biopsies to assess for chronic allograft nephropathy.
Results: 666 patients were randomized
and transplanted. More CsA patients had
reduced renal function vs belatacept regimens as shown by the composite renal
endpoint: 78% CsA; 55% MI; 54% LI;
p<0.001 each belatacept arm vs CsA.
Mean mGFR at month 12 was 65 mL/min
in the MI group; 63 ml/min in the LI
group; and 50 mL/min in the CsA group
(p<0.0001 each belatacept arm vs CsA).
Mean cGFR at month 12 was 68
mL/min/1.73 m2 in the belatacept MI
group, 68 in the LI group, and 54 in the
CsA group (p<0.0001 for each belatacept
arm vs CsA). Differences in cGFR were
apparent 1 month post-transplant and were
maintained through 1 year. There was concordance between overall mGFR and
cGFR over the first 12 months. The prevalence of CAN was 18% in the MI group,
24% in the LI group, and 32% in the CsA
group (p=0.001 MI vs CsA; p=NS for LI
vs CsA).
Conclusions: Belatacept regimens demonstrated superior renal function and had a
favorable impact on the development of
CAN at 12 months compared to CsA. Differences in renal function were observed
soon after transplant, were maintained
through 1 year, and will be followed during the 3-yr study.
Belatacept demonstrates superior
composite patient/graft survival
in diabetic kidney transplant
recipients vs CsA: Results from
the BENEFIT and BENEFITEXT Studies
H. H. Neumayer3, L. Rostaing1,
F. Vincenti2, R. Reyes-Acevedo4,
A. Block5, G. Di Russo5, C.-S. Lin5
1
Univ. Hospital, Toulouse, France; 2UCSF, San
Francisco, United States; 3Universitätsmedizin
Berlin, Campus Charité Mitte, Berlin, Germany; 4Centenario Hosp. Miguel Hidalgo, Hidalgo, Mexico; 5Bristol-Myers Squibb, Princeton,
United States
Introduction: An increasing number of
kidney transplant patients have pre-transplant diabetes mellitus, which is associated
with poorer outcomes post-transplant. We
assessed outcomes in diabetic kidney
transplant patients utilizing pooled data
from 2 phase III studies which assessed belatacept-based immunosuppressive regimens vs a cyclosporine-based (CsA) regimen.
Methods: Patients with a pre-transplant
history of diabetes or who were taking anti-diabetic medication at baseline were assessed from BENEFIT and BENEFITEXT, 3-yr, randomized, phase III studies.
Patients were randomized 1:1:1 to receive
a more intensive (MI) or less intensive (LI)
regimen of belatacept or CsA; all patients
were treated with basiliximab induction,
MMF, and corticosteroids. Endpoints
through 12 months included composite patient/graft survival, composite renal endpoint (measured GFR [mGFR]< 60
mL/min/1.73 m2 at month 12 or a decrease
in mGFR ≥ 10 mL/min/1.73 m2 from
month 3 to month 12), incidence of acute
rejection (AR), and prevalence of CAN. A
descriptive analysis of a subgroup of diabetic patients is presented.
Results: Across both studies a total of
336/1209 patients (28%) with diabetes prior to transplant were randomized and
transplanted (n= 180 BENEFIT; n= 156
BENEFIT-EXT). Composite patient/graft
survival among diabetics was 90% in the
belatacept MI group, 93% in the LI group,
and 81% in the CsA group (p≤0.03 MI or
LI vs CsA). Measured GFR was 61
mL/min/1.73 m2 in the MI group, 66
mL/min/1.73 m2 in the LI group, and 46
mL/min/1.73 m2 in the CsA group
(p≤0.0005 MI or LI vs CsA). The incidence of AR in diabetic patients was
25.5% MI, 20.5% LI, 20% CsA in BENEFIT-EXT and 21% MI, 21% LI, 8.5% CsA
in BENEFIT, consistent with the overall
study population. The prevalence of CAN
in each study was: BENEFIT-EXT: 43%
MI, 47% LI, 58% CsA; BENEFIT: 9.5%
MI, 24% LI, 31% CsA.
Conclusion: In a descriptive analysis of
diabetic transplant patients, belatacept regimens were associated with superior patient/graft survival and renal function vs
CsA. The incidence of AR observed in
these patients was consistent with the
overall population. The renal benefit in the
population may translate to better longterm outcomes, which will be evaluated
further in these 3-yr studies.
Cure of diabetes in NOD mice
by treatment with a CXCR4
antagonist
A. Schwarznau1, A. Barwig1,
U. Bourquain2, M. Stangl1
Klinikum rechts der Isar, Chirurgie, München,
Germany; 2IMETUM, Garching, Germany
1
Background: Typ 1 Diabetes is affecting
a growing number of patients worldwide.
The disease starts with an inflammation
around the pancreatic islets and shows
signs of an autoimmune reaction. There is
substantial evidence for the reduction of
the inflammation by using a therapy with
mesenchymal stem cells. Furthermore
these cells are capable of supporting progenitor cells to differentiate into islets.
This means mesenchymal stem cell therapy could cure diabetes in its early stage.
We have investigated the influence of a
CXCR4 antagonist that leads to liberation
of stem cells from the bone marrow. We
hypothesize that the increased number of
stem cells reduces the inflammation and
helps to regenerate pancreatic islets.
Methods/Materials: In our laboratory
80% of female NOD mice develop diabetes around day 140 to 160. We investigated the effect of an i.v.-application of a
CXCR4 antagonist. 2 Groups and a control
group were performed: Both treatment
groups received 5ug CXCR4 antagonist i.v
for 20 days, the control group received no
treatment. Group 1 received the antagonist
(pre-diabetes, n=12) from day 109 till day
139, group 2 (diabetes, n=8) from day 139
to 159 and group 3 (no treatment, n=17).
Stem cell liberation was tested in control
animals and a significant increase of CD
133 positive cells was seen as early as 2 h
after administration of 5ug of a CXCR4
antagonist given by an i.v. injection and
lasted for up to 4.5 hours.
Results: 83% of the animals in group 1
and 50% of the animals in group 2 showed
a normal blood glucose on day 210 compared to the control group (group 3, n=17)
where only 17% of the animals showed no
diabetes (p<0.01, group 1 vs. group 3,
group 2 vs. group 3). Administration of a
CXCR4 antagonist resulted in a significant
cure of diabetes in NOD mice, even after
onset of the disease.
Conclusion: Stem cell liberation leads to a
lasting cure of diabetes in NOD mice. The
effect is greater if the animals are treated in
a pre-diabetic state, but even after diabetes
has occurred reversal of the disease is possible. Our data suggest that autologous
mesenchymal stem cells could be capable
to cure diabetes typ I.
Altersabhängige
Repopularisierung der Rattenleber durch Hepatozyten
P. Stock1, M. Bielohuby2, M. Hempel1,
S. Ebensing1, S. Brückner1,
M. Bidlingmaier2, B. Christ1
KIM I, AG Molekulare Hepatologie, Halle,
Germany; 2Ludwig-Maximilians-Universität
München, Endokrinologisches Labor, München, Germany
1
Ausgangssituation: Als Alternative zur
Lebertransplantation kann die Leberzelltransplantation eingesetzt werden. Der therapeutische Nutzen ist aber eingeschränkt,
dies könnte an der Isolierung der Zellen
aus Lebern vorwiegend älterer Spender
liegen.
Ziel: Das proliferative Potenzial von Rattenhepatozyten sollte sowohl in der Kultur
als auch in vivo nach Transplantation in die
Lebern von Empfängertieren untersucht
werden.
Methoden: Zur Wiederfindung der transplantierten Hepatozyten in der Empfängerleber wurden Zellen aus Wildtyptieren in
CD26-defiziente F344-Ratten transplantiert und histochemisch detektiert. Repopularisierungsraten und Funktionalität
wurden sowohl in vivo als auch in vitro ermittelt. Die Wachstumshormon- und IGF1-Spiegel wurden im Rattenserum bestimmt.
Ergebnisse: 6 Wochen nach Transplantation war die Repopularisierungsrate in juvenilen Empfängerlebern ca. 10-fach höher
(20%) als in seneszenten Empfängerlebern
(2%) unabhängig vom Alter der Spendertiere. In Bezug auf die Funktionalität (Glycogen-Einlagerung) zeigten seneszente
und juvenile transplantierte Hepatozyten
unabhängig vom Alter der Empfängertiere
keine Unterschiede im Empfängerlebergewebe. Untersuchungen zur Proliferation
und Funktion seneszenter und juveniler
Zellen in vitro zeigten keine signifikanten
Unterschiede in der Expression der Proliferationsmarker PCNA und Cyclin D1, in
der Proliferationsrate und in der Harnstoffsyntheserate. Dies bestätigt, dass die proliferative Kapazität transplantierter Hepatozyten maßgeblich von der Empfängerleber
beeinflusst wird. Im Vergleich zu seneszenten Empfängertieren waren die IGF-1Serumwerte in juvenilen Empfängerratten
zum Zeitpunkt der Transplantation signifikant höher. Daher könnten niedrige IGF1Spiegel in seneszenten Tieren und damit
die Wachstumshormon-IGF-1-Achse die
Ursache der verminderten Proliferation
von transplantierten Hepatozyten in seneszenten Rattenlebern sein.
Schlussfolgerung: In der Ratte ist das Alter der Empfängerleber kritisch für die effiziente Repopularisierung durch transplantierte Hepatozyten und unabhängig
vom Alter der Spenderhepatozyten.
Autorenindex
A
Abele-Ohl, S. 145, 158159
Abendroth, D. 135, 166
Abicht, J. 176
Achilles, E.-G. 21, 108
Adams, O. 82
Agarwal, M. 181
Aghamkar, P. 30
Albers, M. 115
Albers, P. 3
Albrecht, W. 135
Al-Saeedi, M. 89
Altendorf-Hofmann, A. 21
Alvarez, C. 43
Amann, K. 160
Amon, O. 110
Andrassy, J. 29
Andresen, H. 108
Angele, M. 19, 89, 168
Arbogast, H. P. 67, 142,
166, 168
Ariatabar, T. 47
Armstrong, V. 49
Arnold, M.-L. 124
Arns, W. 6, 46-47, 51
Artunc, F. 3
Asbe-Vollkopf, A. 73
Atanasov, G. 56
Augustyns, K. 28
Avsar, M. 47, 151
Azhari, P. 63
B
Baba, H. 17
Bachmann, F. 142
Backhoff, D. 24, 173
Baechlein, C. 104
Baholli, L. 117-118
Banas, B. 10, 56
Banas, M. 56
Bara, C. 117, 155
Barg-Hock, H. 104
Barghock, H. 155
Barreiros, A. P. 12, 15, 70
Barsegian, V. 126
Bartels, M. 8, 12, 86
Bartenstein, P. 159
Bärthel, E. 90
Barwig, A. 184
Barz, D. 90, 118
Baschnegger, H. 176
Bauer, A. 69, 176
Bauer, F. 39, 171
Bauer, J. 24
Bauerfeind, U. 85, 87
Bäuerlein, F. 89
Baumann, M. 172
Bauschke, A. 90
Bayer, J. 130
Bechstein, W. O. 15, 52,
98, 169
Bechtel, J. 147
Beckebaum, S. 15, 17, 50,
122
Becker, D. 90
Becker, H. 22, 94
Becker, T. 44, 46, 120,
181
Beckmann, M. 62-64
Bedi, D. 31
Beelen, D. W. 126
Beer, L. 129
Beham, A. 22
Beimler, J. 128
Bein, G. 48, 147
Benckert, C. 12, 86
Benzing, S. 102
Benzing, T. 85, 87
Bergler, T. 56
Bergmann, S. 57, 161
Bettmann, M. 23
Beutel, M. 60
Bidlingmaier, M. 185
Bielohuby, M. 185
Biemer, E. 69
Bierwolf, J. 177
Biesterfeld, S. 22, 70
Bigdeli, A. 116, 152
Bisdas, T. 178
Blaes-Eise, A.-B. 38, 40
Blasczyk, R. 123
Block, A. 184
Block, G. 81
Bobbert, M. 173
Bock, E. 56
Boini, K. 163
Bönninghoff, R. 82
Bösmüller, C. 73
Bossert, T. 111, 119
Bourquain, U. 184
Brandhorst, G. 156
Braun, F. 18, 49, 91, 168
Breidenbach, T. 34, 38,
40, 72
Brenner, P. 176
Bresnahan, B. 183
Breuer, M. 105, 111, 118119
Briel, A. 147
Briem-Richter, A. 107,
122
Briscoe, D. M. 58
Brockmann, J. 9, 65
Brockschmidt, C. 74, 148
Brodt, R. 73
Broecker, V. 57
Broering, D. 145
Bröring, D. 18, 91, 168
Brose, S. 157
Brückner, S. 178, 185
Bruns, C. 89, 168
Bruns, H. 24, 161
Brzoska, M. 174
Budde, K. 39, 41, 46-47,
62, 141-142
Büchler, M. W. 13, 24, 89,
102, 161-162
Büssemaker, E. 79
Burckhoff, D. 26
Burdelski, M. 18, 91, 156
Burdorf, L. 69
Burst, V. 80
Busch, A. 105, 110, 133
C
Campistol, J. M. 181
Carroll, D. 45
Catar, R. 5
Cattral, M. 13
Celik, S. 71
Chaykovska, L. 5
Chopra, S. 92
Christ, B. 178, 185
Christ, F. 176
Christians, U. 84
Cicinnati, V. 17, 50, 122
Claas, F. 9
Cohen, S. 177
Conrad, R. 33
Cortina, G. 79
Costard-Jäckle, A. 117118
Croner, R. 103
Czekalinska, B. 83
D
Dahlke, M. 55
Dahmen, U. 95-96, 158,
162
Dammann, I. 28
Dandel, M. 23, 112-113
Darji, P. 183
de Groot, H. 139
Dechene, A. 17
Dei-Anane, G. 161
Deichmann, S. 177
DeJong, L. 135
del C. Rial, M. 181
DeMeester, I. 28
Demirci, G. 32, 126
Denecke, C. 28, 31
Deng, M. 95-96, 119, 158,
162
Dengler, T. J. 71
Denner, J. 179
Deuse, T. 23, 43, 45, 114,
117-118, 143-144, 180
Deutsch, M.-A. 152
Dhillon, G. 23
Di Russo, G. 184
Diekmann, F. 39, 51, 142
Dietrich, S. 91
Dirsch, O. 95-96, 158, 162
DiRusso, G. 183
Doede, T. 135
Doenecke, A. 156
Doesch, A. 71, 151
Doescher, A. 85
Dollinger, M. 178
Doxiadis, I. 9
Dragun, D. 5
Dreckmann, K. 47, 151
Dresske, B. 18
Drews, T. 113
Drube, J. 149
Dryja, P. 114
Duan, T. 181
Dürr, M. 142
Dütschke, P. 18, 91
Duprée, A. 140
E
Ebensing, S. 178, 185
Eckardt, K.-U. 160
Eckhardt, U. 137
Eckl, S. 145, 159
Edemir, B. 79
Edtinger, K. 32, 126
Eggenhofer, E. 55
Ehlermann, P. 71
Eiermann, T. 123, 152
Eifert, S. 116
Eisele, R. M. 92
Eisenberger, U. 46
Eißner, G. 176
Eitner, F. 51
Elmaagacli, A. 126
Englert, A. 23
Ensminger, S. M. 145,
158, 159
Erbes, J. 177
Erim, Y. 62-64
Ertas, N. 167, 170
Eschenhagen, T. 180
F
Fan, H. 58
Farkas, S. 156
Fegbeutel, C. 115
Fehrenbach, H. 149
Feiler, S. 159
Feldkamp, T. 58
Feneberg, R. 149
Fertmann, J. 67
Feustel, A. 48, 83
Fichtner-Feigl, S. 132
Fiedel, S. 130
Fiedler, M. 126
Figueiredo, C. 123
Fikatas, P. 14-15, 93
Fischer, G. 91
Fischer, K. 74-75, 77-78,
180
Fischer, L. 8, 21, 44, 64,
108, 145, 152
Fischer, S. 115, 164-165
Fischer, W. 46-47
Fischereder, M. 10, 51,
142
Fischer-Fröhlich, C.-L. 35,
136
Fliser, D. 78, 128
Foltys, D. 12
Fornara, P. 2, 71, 74-75,
77-78, 180
Frahnert, M. 75, 138, 173
Francuski, M. 28
Frankenstein, L. 71
Franz, C. 13
Frei, U. 39, 60, 62, 171
Friedrich, L. 57
Friend, P. 65
Friess, H. 163
Fritz, A. 76
Frotscher, C. 137
Frühauf, N. R. 135
Fründ, S. 149
Fu, J. 58
Fuchs, M. 178
Fuchs, U. 146
Füller, F. 141
Fuller, F. 5
G
Galle, P. R. 22, 70, 90
Ganschow, R. 107, 122
Ganten, T. 13, 89, 145
Garcia, V. D. 181
Garg, P. 181, 183
Gärtner, B. 78
Gauer, S. 130
Ge, X. 31
Gebhard, M.-M. 161-162
Geiger, H. 73, 130, 174
Geiger, M. 82
Geissler, E. 32, 55, 126,
132
Gerken, G. 17, 50, 122
Gerlach, U. 56, 58, 66,
181-182
Ghanekar, A. 13
Giessing, M. 3, 141
Glander, P. 41, 47, 141142
Godemann, A. 41
Goldenberg, A. 6
Göldner, K. 54
Goralczyk, A. 16, 22, 50,
94, 100, 146
Goßmann, J. 51, 130
Gottlieb, J. 25, 47, 115,
155
Götz, M. 21
Gräb, C. 29
Grabitz, K. 153
Graeb, C. 19, 89
Grant, D. 13
Greco, F. 2
Greif-Higer, G. 38, 60
Greig, P. 13
Grenz, A. 163
Greweling, M. 47
Grimm, R. 160
Grinyó, J. 183
Grobholz, R. 78
Gross, M.-L. 24, 102
Grosse, K. 34
Grummer, B. 104
Guan, X. 161
Guba, M. 13, 29
Guckelberger, O. 14, 93,
182
Güthling, B. 135
Gummert, J. 146
Gurtner, A. 95
Guthoff, M. 3, 77, 148
Gwinner, W. 51
H
Haberland, J. 106
Hack, M. 145
Hacker, M. 159
Hackstein, H. 147
Haddad, F. 23, 114
Haier, J. 30
Hajt, S. 138, 173
Hakenberg, O. 5
Hakim-Meibodi, K. 146
Hamza, A. 2, 71, 74-75,
77-78, 180
Handgretinger, R. 105,
110, 133
Harendza, S. 8
Hartmann, B. 148
Hauser, I. A. 7, 73, 130,
169, 174
Haverich, A. 25-26, 47,
115, 117, 151, 164-165,
178
He, Q. 158
Hedrich, H.-J. 123
Heemann, U. 163, 172
Heidt, M. 24, 130-131,
164, 173
Heigel, B. 33
Heim, A. 104
Heim, C. 145, 159
Heinemann, F. 2, 124
Heininger, A. 110
Heiringhoff, K.-H. 155
Heise, M. 12, 20-21, 90,
105
Heiss, M. 6
Heistermann, H. P. 4
Hekmat, K. 105, 111, 119
Helmchen, U. 81
Helmke, K. 107
Hempel, M. 178, 185
Henne-Bruns, D. 74, 148
Herden, U. 44
Herrler, T. 159
Hess, C. 164-165
Hesse, A. 137
Hesse, C. 78
Hetzer, R. 23, 112-113,
115
Heuer, M. 10
Heyne, N. 3, 51, 77, 145,
148
Hiemann, N. 115
Hilfiker, A. 164-165
Hines, I. N. 30
Hinkel, R. 69
Hinz, U. 89
Hirner, A. 99
Höcker, B. 149
Hoda, M. R. 2, 71, 78
Hoda, R. 74-75, 77, 180
Hoefeld, H. 73
Hofer, J. 79
Höffler, K. 165
Hoffmann, J. 29, 67, 145,
158, 166
Hoffmann, K. 13
Hoffmann, U. 56
Hofmann, W. P. 15, 52, 98
Hohenberger, W. 95, 103
Höhnke, C. 69
Hölscher, A. H. 80
Homayounfar, K. 94
Hommann, M. 97
Honarpisheh, H. 18, 168
Hoogduijn, M. 55
Höper, M. 120
Hoppe-Lotichius, M. 12,
22, 48, 70
Horn, P. A. 2, 25, 122124, 126
Hörning, A. 58
Hörstrup, J. H. 39, 60, 62,
171
Hou, J. 122
Hoyer, P. F. 58
Huang, H. 95-96, 158, 162
Huber, N. 74
Huber, P. 131, 164
Hüser, N. 155
Hunt, S. 23
I
Iacob, S. 17
Ibrahim, O. 78
Illner, W.-D. 67, 124, 142,
168
Immecke, S. 147
IMPACT study group 7
Inci, I. 28
Ivens, K. 153
J
Jäger, M. D. 120
Jahns, S. 135
Jakob, H. 25, 116
Janssen, M. 78, 128
Jasaityte, R. 23
Jauch, K.-W. 19, 29, 67,
89, 124, 142, 159, 166,
168
Jin, H. 95-96, 162
John, U. 149
Jonas, S. 8, 12, 86
Jürgensen, J. S. 39, 51, 60,
62, 153, 160, 171, 174
Jun, C. 58
Jungraithmayr, T. 79
Jungraithmayr, W. 28
Juntermanns, B. 96
Jurisch, A. 28, 31
K
Kaaden, S. 97
Kachel, H.-G. 73, 130
Kaczmarek, I. 116, 150,
152
Kaden, J. 149
Kahl, A. 39, 60, 66, 171
Kahn, J. 121
Kalff, J. 99
Kaminer, Y. 177
Kamler, M. 25, 116
Kämmerer, D. 97
Karck, M. 151
Karstens, J. 47
Katus, H. A. 71
Kauke, T. 124
Kaur-Gill, P. 131
Kebschull, L. 4, 30, 84
Keller, F. 148
Kellerer, D. 150
Kemkes-Matthes, B. 83
Kemper, D. 112
Kentrup, D. 79
Kern, H. D. 163
Kern, M. 162
Keyser, A. 114
Kim, I. 31
Kincius, M. 161
Kirov, H. 111
Kirschbaum, A. 37
Kirste, G. 33, 137
Kitz, A. 96
Klaus, G. 149
Klawitter, J. 84
Kleespies, A. 168
Klein, C. G. 17, 50, 122
Kleine, M. 97
Kleinert, R. 80, 158
Klempnauer, J. 44, 57, 97,
104, 120, 133, 155
Kliche, K. O. 79
Klingauf, J. 157
Kloepfel, M. 54
Klokkers, J. 79
Klöpfer, D. 135
Klose, J. 161
Klotz, S. 26
Knaak, J. M. 15, 98
Knappe, D. 117-118
Knöfel, A.-K. 47, 151
Knosalla, C. 23, 112-113,
115
Kocabayoglu, P. 6, 10, 96
Koch, A. 151
Koch, M. 8, 152
Koehl, G. 55
Kofler, S. 116, 150, 152
Kohl, F. 44
Kohl, M. 18, 91
Köhler, S. 39, 58, 62
Kohler, S. 54, 56
Kollrich, S. 44, 133
König, M. A. 152
Königsrainer, A. 3, 35, 40,
77, 110, 131, 148
Königsrainer, I. 110
Konstandin, M. 71
Korom, S. 28
Koszinowski, U. 29
Kotowa, W. 153
Kotsch, K. 28, 54, 125
Kötting, M. 136
Koyanagi, T. 143
Krabatsch, T. 113
Krämer, B. 10, 56, 66, 68
Kramer, S. 46
Krause, M. 91
Kreis, M. 164
Kremer, M. 30
Kribben, A. 2, 58, 139
Kristen, A. 151
Kröger, N. 152
Krömer, A. 32, 126
Kromminga, A. 44
Kröncke, S. 64
Krüger, B. 10
Krüger, R. 34
Krupp, M. 90
Kruse, B. 47, 151
Kuchenbecker, U. 153
Kücük, O. 34
Kücükköylü, S. 153
Kühn, C. 25, 117
Kühne, K. 66
Küpper, M. 51
Kuhl, D. 163
Kunzelmann, K. 55
Kunzendorf, U. 49
Kupatt, C. 69
Kusch, A. 5
L
Land, W. 67, 166
Landgraf, R. 67
Landgrebe, K. 40
Lang, F. 163
Lang, H. 101
Langenbach, M. 81
Lauchart, W. 35, 136
Lauseker, M. 150
Lautem, A. 22
Le, C.-T. 54
Lee, J. E. 14, 93
Lehle, K. 114
Lehmann, G. 97
Lehmkuhl, H. 23, 112113, 115
Lehner, F. 44, 120, 133
Leipert, J. 157
Leis, M. 158
Leuschner, A. 122
Li, X. C. 32, 126
Li, Y. 17, 117
Li, Z. 24, 102
Liang, R. 102, 161-162
Lichtenberg, A. 119
Liefeldt, L. 41, 141
Lieke, T. 129
Lin, C.-S. 184
Lin, T. 161
Lindemann, M. 2, 122,
126
Lindner, J. 140
Liu, A. 96, 162
Lock, J. F. 109, 154
Loddenkemper, C. 56
Logge, C. 98
Löhe, F. 19, 89
Lopau, K. 172
Lorf, T. 16, 22, 50, 94,
100, 146
Loss, M. 156
Ludwig, J. 161
Lütgehetmann, M. 177
Lutz, J. 163, 172
M
Maass, T. 90
Madrahimov, N. 47, 151
Madrahimova, F. 158
Maglione, M. 73
Mahmoudian, S. 158-159
Malamutman, E. 6
Malehsa, D. 26
Malinowski, M. 109, 154
Mallidi, H. 23
Man, K. 17
Manekeller, S. 99
Manns, M. 15, 104, 155
Marggraf, G. 63
Margreiter, R. 73
Mark, W. 79
Marksteiner, M. 7, 28
Martin, K. 5
Martin, U. 164-165
Maruschke, M. 5
Marzinzig, M. 166
Massoudy, P. 116
Masuda, E. 45
Matevossian, E. 87, 127,
155, 163
Mathe, Z. 6, 10, 104, 106
Matschke, K. 157
May, G. 149
Mayr, S. 89
McGilvray, I. 13
Medina Pestana, J. 181
Mees, S. T. 30
Mehlitz, T. 33
Meier, M. 81
Meier, V. 16, 100
Meiser, B. 116, 150
Mendell, N. 121
Metz, P. 6
Meyer, A. 26, 159
Meyer, R. 115
Meyer, S. 117-118
Meyns, B. 26
Michaeli, Y. 78
Michel, S. 176
Mikalauskas, S. 102
Mikalauskiene, L. 102
Mikhailov, M. 168
Milton, R. J. 30
Minor, T. 136-137
Minouchehr, S. 19, 101
Mittag, A. 178
Mochly-Rosen, D. 43
Moench, K. 34, 72
Mohr, E. 102
Mohrbach, J. 78, 128
Mönch, C. 15, 52, 98, 169
Mondragón-Ramirez, G.
183
Moos, S. 38, 40
Morath, C. 51, 128
Müller, A. 116
Müller, L. 168
Mueller, S. 71
Müller, V. 95, 101-103
Muthusamy, A. 65
N
Nadalin, S. 35, 40, 64,
105, 110, 131, 133, 148
Nashan, B. 8, 17, 21, 44,
64, 108, 122, 152, 177
Nemeth, D. 43
Nerlich, A. 69
Neugebauer, U. 79
Neuhaus, P. 7, 14, 28, 54,
56, 58, 66, 92-93, 109,
125, 154, 181-182
Neumann, U. 14, 93
Neumayer, H.-H. 41, 141142, 184
Nickkholgh, A. 24, 89,
102, 162
Nitschke, M. 81
Nöldge-Schomburg, G. 5
Norbert, H. 87
Novotny, A. 127
Nowak, K. 82, 104
Nowak, S. 159
O
Obed, A. 16, 22, 50, 94,
100, 146
Oellerich, M. 156
Öllinger, R. 73
Opelz, G. 43, 128
Ott, U. 61, 85
Otto, C. 22
Otto, G. 12, 19, 22, 38, 48,
60, 70
Ousingwat, J. 55
Ovens, J. 128
Oyer, P. 23, 114
Öztürk, A. 138, 170, 173
P
Q
Padberg, W. 48, 83
Pahrmann, C. 140
Palade, E. 37
Palmes, D. 4, 9, 36, 84
Pan, C. 172
Park, G. 45
Pascher, A. 7, 14, 28, 54,
56, 58, 66, 93, 125, 181182
Paschke, S. 74
Pasic, M. 112
Passlick, B. 37
Paul, A. 2, 6, 10, 17, 50,
64, 96, 104, 106, 122
Paul, N. 38
Pauli, T. 119
Pavenstädt, H. 79
Pearson, T. 183
Peixoto, N. 12
Pelletier, M. P. 29
Perrakis, A. 95, 103
Peter, N. 92
Pfeiffer, M. 25
Pfitzmann, R. 14
Pham, M. 114
Philipp, S. 160
Phillip, A. 114
Pichlmaier, M. 178
Pietruck, F. 46
Pischke, S. 104, 155
Piso, P. 55
Pizanis, N. 116
Plamann, A. 16
Plege, A. 129
Plötze, K. 157
Pohl, M. 149
Pollok, J. 21, 108, 152,
177
Polster, F. 33-34
Popp, F. 55
Post, S. 82
Postrach, J. 69, 176
Potapov, E. 113
Pratschke, J. 7, 14-15, 28,
31, 34-35, 54, 56, 58,
66, 92-93, 109, 125,
154, 181-183
Pratschke, S. 19, 89
Prayon, B. 3
Preissler, G. 168
Prenzel, K. 80, 85
Pressmar, K. 51
Probst, P. 82
Pruß, A. 33
Pützer, J. 5
Puhl, G. 14, 93
Quante, M. 12
R
Radeleff, B. 13
Radtke, A. 19, 101
Radünz, S. 104
Rahmel, A. 9
Rahn, K. 172
Ralf, J.-H. 105, 133
Ramackers, W. 57, 161
Ramadori, G. 16, 94, 100
Ramos-Lopez, E. 174
Ramsperger-Gleixner, M.
159
Rath, T. 49, 51, 88
Rauchfuß, F. 20, 90, 105
Rauen, U. 139
Rebmann, V. 25
Reichart, B. 69, 116, 150,
152, 176
Reichelt, A. 153
Reichenspurner, H. 43, 45,
114, 117-118, 140, 143144, 180
Reinke, P. 46
Reitz, B. 23, 114
Remmert, B. 84
Renders, L. 49, 91, 168
Renner, F. 48, 83
Renner, P. 55
Rentsch, M. 29, 159, 168
Renz, V. 176
Rettkowski, O. 77
Reuter, S. 79
Reutzel-Selke, A. 7, 28,
54, 56, 125
Reyes-Acevedo, R. 184
Richter, R. 130
Rihm, M. 56
Robbins, R. 23, 29, 43,
45, 114, 143-144, 180
Rody, C. 72
Roggendorf, M. 126
Romanakis, K. 51
Römermann, D. 129
Roos, M. 163, 172
Rosales, A. 79
Rostaing, L. 184
Rümmele, P. 56
Rummler, S. 90, 118-119
Rump, L. C. 76, 82, 153
Rusai, K. 163
S
Sacher, T. 29
Sack, F.-U. 71, 151
Sandhaus, T. 111, 118-119
Sandhu, L. 13
Sandmann, W. 153
Sandroussi, C. 13
Saner, F. H. 50, 96, 104,
106
Sarrazin, C. 15, 52, 98,
145
Sauer, I. 182
Sauer, V. 106
Sauerland, S. 10
Sawitzki, B. 54, 56
Schäfer, H. 108
Schanz, J. 49, 51, 88
Scharpé, S. 28
Schaub, F. 137
Schaub, M. 130-131, 164,
173
Scheeren, T. 5
Scheidel, S. 145
Scheidl, S. 73
Schellerer, V. 95, 103
Schemmer, P. 13, 24, 30,
89, 102, 161-162
Schenk, M. 40, 131
Schenker, P. 66, 68, 138,
170, 173
Scherer, M. N. 15, 156
Scherer, S. 128
Scheuermann, E. 73, 130
Schewior, L. 8, 152
Schiechl, G. 132
Schieren, G. 82
Schimmel, A. 138, 170,
173
Schindler, C. 157
Schirrmacher, P. 13
Schlatter, E. 79
Schleicher, C. 9, 84
Schlitt, H. J. 17, 32, 55,
126, 132, 156
Schlue, J. 104
Schmaderer, C. 163
Schmauss, D. 152
Schmid, C. 114
Schmid, M. 34, 38, 40
Schmidt, B. 97
Schmidt, D. 39, 62, 141,
171
Schmidt, H. H. 15, 106
Schmidt, J. 13, 15, 43, 89,
128
Schmidt, M. 69
Schmidt, S. C. 92
Schmitz, V. 84
Schmoeckel, M. 69, 176
Schneider, H. 102
Schneider, H.-J. 114
Schneider, J. 78
Schniewind, U. 18
Schnitzbauer, A. A. 156
Schnülle, P. 82
Schöcklmann, H. 49, 91
Schoening, W. 84
Schreiber, R. 55
Schrepfer, S. 23, 29, 43,
45, 114, 143-144, 180
Schröter, R. 79
Schuchmann, M. 22, 70
Schuettler, W. 57
Schuhmann, S. 103
Schuller, J. 7
Schultze, D. 162
Schulz, K.-H. 64
Schulz, S. 7, 125
Schulz, U. 146
Schulze, B. 146
Schulze, M. 18, 168
Schulz-Jürgensen, S. 18,
91, 156
Schumacher, G. 92
Schumm, M. 105, 133
Schwarz, A. 44
Schwarzbach, M. 82
Schwarznau, A. 69, 184
Schwenger, V. 128
Schwinzer, R. 44, 129,
133
Seidl, C. 130
Seifried, E. 130
Seltsam, A. 123
Senf, R. 62, 171, 174
Senf, W. 62-64
Senninger, N. 30, 84
Sester, M. 78, 128
Sester, U. 78, 128
Settmacher, U. 20-21, 90,
97, 105
Shvets, N. 152
Siaj, R. 106
Siemer, S. 78, 128
Simon, A. 25, 26, 47, 115,
117, 120
Sinah, S. 65
Siniawski, H. 113
Sista, R. 23
Slowinski, T. 142
Smits, J. 119, 121
Sokollik, C. 105, 110, 133
Sollinger, D. 172
Sommer, W. 47, 151
Sommerer, C. 43, 46-47
Sommerwerck, U. 25, 63
Sommerwerk, U. 116
Sornsakrin, M. 107, 122
Sothmann, J. 156
Sotiropoulos, G. C. 6, 17,
19, 50, 101, 122
Spaderna, H. 119, 121
Spannagl, M. 124
Speidel, N. 99, 145
Spiegel, H. U. 4, 36
Spitzner, M. 55
Spriewald, B. M. 124
Stadlbauer, T. 24, 130131, 164, 173
Stahl, R. A. K. 8
Staib, F. 90
Stamminger, T. 158-159
Stanescu, I. 176
Stangl, M. 69, 87, 124,
184
Stauch, D. 54, 125
Staufer, K. 108
Stegemann, J. 136
Steinbeck, G. 152
Steiner, T. 61, 85
Steinhoff, J. 81
Sterneck, M. 21, 44, 108,
145, 152
Stertmann, W. 48, 83
Steurer, W. 110, 148
Stippel, A. 81
Stippel, D. 80-81, 85, 87
Stock, P. 178, 185
Stöckle, M. 78, 128
Stockmann, M. 109, 154
Stöppeler, S. 36
Stöppler, S. 4
Storkebaum, S. 41
Strassburg, C. 15, 104,
155
Strecker, M. 8
Strobl, M. 163
Ströhlein, M. 6
Strüber, M. 26, 47, 115,
117, 151
Sturm, E. 105, 110, 133
Su, S. 139
Süsal, C. 43, 128
Suneetha, P. 104
Suwelack, B. 9
Switala, M. 25
Swoboda, F. 172
Szabo, G. 151
T
Tang, D. 23
Tarnok, A. 178
Tautenhahn, H.-M. 8, 86
Taylor, V. 45
Teebken, O. 178
Teodoridis, A. 68, 138,
170
Ternschert, W. 8
Teschner, S. 80, 85, 87
Teufel, A. 90
Thaiss, F. 8, 152
Thein, E. 69
Thelen, A. 8, 12, 86
Thiel, C. 131
Thiel, K. 131
Thiele, B. 51
Thies, J. 33
Thissen, S. 47, 151
Thoms, M. 157
Thorban, S. 87, 124, 155
Tiede, A. 57
Tillmanns, H. 24, 130131, 164, 173
Timrott, K. 44, 120, 133
Tischer, A. 159
Tix, H. 173
Tobias, N. 108
Tochtermann, U. 151
Tönshoff, B. 149
Treckmann, J. 6, 10, 96,
104, 106
Troß, J. 44
Tsagakis, K. 116
Tsourlakis, M. C. 108
Tsui, T. Y. 17, 21
Türk, T. R. 139
Tullius, S. 31
U
Uhlmann, D. 8, 12, 86
Ulrich, F. 14-15, 52, 93,
98, 125
Unser, J. 9
Utech, M. 9
V
Vaidya, A. 65
Valantine, H. 114
Varghese, J. 17
Velotta, J. 45
Viebahn, R. 66, 68, 138,
167, 170, 173
Vincenti, F. 184
Vogel, E.-M. 47
Vogel, T. 9, 84
Voiculescu, A. 82, 153
Voigt, R. 20, 90
Völp, A. 149
Vondran, F. W. R. 44, 120,
133
Vonend, O. 66, 76
W
Wagner, B. 163
Wagner, F. M. 117-118,
140
Wahba, R. 80
Walberer, A. 10
Wang, Y. 121
Wanner, C. 172
Warnecke, G. 26, 47, 151
Weber, L. T. 149
Wedekind, D. 123
Wedemeyer, H. 104, 155
Weder, W. 28
Wehler, T. C. 70
Weidner, G. 119, 121
Weiler, N. 48
Weill, D. 23
Weimer, R. 48, 83
Weismüller, T. J. 15
Weiss, S. 7, 125
Wellge, B. 21
Wellnhofer, E. 112, 115
Wendt, S. 7
Weng, Y. 112-113
Wernet, D. 148
Wesslau, C. 33-34, 149
Weyand, M. 145, 158-159
Wiegmann, B. 164-165
Wienzek, S. 48
Wilde, B. 58
Wilhelm, J. 147
Wilhelmi, M. 178
Wilms, C. 168
Wilutzky, R. 21
Winkler, M. 57, 161
Wipper, S. 140
Witt, W. 157
Wittau, M. 74, 148
Witte, M. 148
Witvliet, M. 9
Witzke, O. 2, 6, 10, 58,
139
Woeste, G. 169
Wolf, G. 61, 85, 97
Wollin, M. 158
Wolters, H. H. 4, 9, 30,
36, 84
Wühl, E. 149
Würmell, P. 174
Würzner, R. 79
Wunderlich, H. 61, 85
Wunsch, A. 66, 68, 138,
167, 170, 173
Wutzler, U. 61
X
Xiao, X. 32, 126
Xing, J. 183
Z
Zachoval, R. 89
Zahn, D. 119, 121
Zallinger, M. 16
Zeier, M. 43, 47, 128
Zeiger, A. 6, 10
Zernitzky, A. 28
Zeuzem, S. 15, 52, 98
Zhukowa, J. 92
Zibert, A. 106
Ziefle, S. 49, 51, 88
Zieker, D. 110
Zimmerhackl, L. 79
Zimmering, M. 149
Zimmermann, T. 22, 70
Zimmermann, W. 180
Zittermann, A. 146
Zorn, M. 89, 102
Zugck, C. 151
Y
Yahzadeh, A. 125
Yassein, T. 89
Yi, X. 24, 102
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