Schlaf und Schmerz

Schlaf und Schmerz
PD Dr. Sigrid Schuh-Hofer
Institut für Neurophysiologie
Zentrum für Biomedizin und Medizintechnik
Medizinische Fakultät Mannheim, Universität Heidelberg
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Kognition
Emotion
Schlaf
störung
Kortikale
Erregbarkeit
Vigilanz
SCHMERZ
126 Patienten mit
traumatischen Nervenschäden oder
Wurzelläsionen
Ergebnis des
Nottingham Health Profile:
Schlafstörungen prozentual
am häufigsten
Schlafstörung und Schmerz: Spezifität?
• Nozizeptiver Schmerz
Irwin MR et al Sleep loss exacerbates fatigue, depression, and pain in rheumatoid
arthritis. Sleep 2012;35:537-543
Smith MT, et al. Mechanisms by which sleep disturbance contributes to osteoarthritis
pain: a conceptual model. Curr Pain Headache Rep 2009;13:447-454
• Neuropathischer Schmerz
Zelman DC et al. Sleep impairment in patients with painful diabetic peripheral
neuropathy. Clin J Pain 2006;22:681-685
Meyer-Rosberg K et al. Peripheral neuropathic pain – a multidimensional burden for
patients. Eur J Pain 2001; 5: 379–389
• Tumorschmerz
Cheng KK et al. Impact of mood disturbance, sleep disturbance, fatigue and pain
among patients receiving cancer therapy. Eur J Cancer Care 2013;22:70-78
Dhruva A et al. A longitudinal study of measures of objective and subjective sleep
disturbance in patients with breast cancer before, during, and after radiation therapy.
J Pain Symptom Manage 2012;44:215-228
• Rückenschmerz
Alsaadi SM et al. Prevalence of sleep disturbance in patients with low back pain. Eur
Spine J 2011;20:737-743
Bahouq H et al. Prevalence and severity of insomnia in chronic low back pain
patients. Rheumatol Int 2012; doi: 10.1007/s00296-012-2550-x
• Fibromyalgie-Syndrom
Rizzi M et al. Cyclic alternating pattern: a new marker of sleep alteration in patients
with fibromyalgia? J Rheumatol 2004; 31: 1193-1199.
Landis CA. Sleep, pain, fibromyalgia and chronic fatigue syndrome. Handb Clin
Neurol. 2011;98:613-637
• Kopfschmerz
Kelman L (2007).The triggers or precipitants of the acute migraine attack.27(5):394402
Holle D et al. (2013). Hypnic headache. Cephalalgia. 33(16):1349-57.
CAVE
- Erhebungen meist anhand von Schlaffragebögen/skalen
(Review: Fishbain et al., 2010)
- aber: „sleep state misperception“!
- Objektive Messung: Aktigraphie, Polysomnographie
•
•
•
•
Schlafdauer
Schlafeffizienz
Anzahl/Dauer der Wachphasen
Schlafapnoe?
WARUM schläft der Patient schlecht??
• Schmerzspitzen
• Komorbidität: Depression!
• Chronobiologie
CHRONOBIOLOGIE
Migräne
Cluster
Hypnic Headache
Bis zu 75% aus dem
Schlaf/frühmorgens:
nächtliches Auftreten
oft zwischen 02-03 h
58%: 02:00-04:00
24%: 0:00 – 02:00
(Kelman & Rains 2007; Gori et al. 2012)
(Manzoni, 1991)
(Holle et al., Cephalalgia 2013)
v.a. REM-Schlaf, aber
auch SWS
Rolle von REM-Schlaf:
inkonsistent
Keine Assoziation mit
REM-Schlaf (Holle et al.,
(Hsu et al. Lancet 1977, Dexter JD 1979;
Sahota et al. 1990)
(Zaremba et al., Cephalalgia 2012;
Barloese et al., Cephalalgia 2012)
Cephalalgia 2010)
Schlaftrigger
Assoziation mit
Schlaf-Apnoe
Charakteristika:
(Haug 2000, Cephalalgia 2010):
•
•
•
•
zu wenig Schlaf
zu viel Schlaf
Schlafstörungen
irregulärer
Schlaf/Schlaffragmentation
(Evers S et al., Cephalalgia 2014)
w : m = 1.7 : 1
Manifestation: ~ 60. LJ
bilateral, seltener unilateral
brennenden, stechend, dumpf
Rheumatoide Arthritis
Korrelation Schmerz – pronozizeptive Cytokine in den frühen Morgenstunden
Fibromyalgie-Syndrom (FMS)
Schlafstörungen als
somatisches Kernsymptom
Schlaf-EEG von FMS-Patienten
“Alpha-Delta”-EEG-Muster im NREMSchlaf von FMS-Patienten
(Modolfsky 1975; Branco 1994)
“Cyclic alternating pattern” von
FMS-Patienten prozentual  
 Maß für die NeurotransmitterImbalance
Wolfe F et al., Arthritis Care & Res 2010; 62: 600-610
Rizzi M et al. J Rheumatol 2004; 1193-1199
Branco J et al. (1994). Sleep cycles and alpha-delta sleep in fibromyalgia syndrome. The Journal of rheumatology 21: 1113-1117.
Moldofsky H et al. (1975). Musculosketal symptoms and non-REM sleep disturbance in patients with "fibrositis syndrome" and healthy
subjects. Psychosomatic medicine 37: 341-351.
Rizzi M et al. Cyclic alternating pattern: a new marker of sleep alteration in patients with fibromyalgia? J Rheumatol 2004; 31: 1193-1199.
Circulus vitiosus?
Schmerz
Histamin
GABA
Ach
Orexin
DA 5-HT
Ach
NA
Schlafstörung
Ohayon MM. J Pychiatr Res 2005 ; 39: 151-159
Smith MT & Haythornthwaite JA. Sleep Med Rev 2004; 8: 119–132.
Onen SH, Alloui A, Gross A, Eschallier A, Dubray C. J Sleep Res 2001;10:35–42.
Azevedo E, Manzano GM, Silva A, Martins R, Andersen ML, Tufik S. Pain 2011; 152:2052-8.
5-HT: Serotonin
NA: Noradrenalin
DA: Dopamin
Ach: Acetylcholin
SLEEP 2012;35(5):675-687.
Patienten: n= 113 (Nozizeptiver Schmerz, Neuropathischer Schmerz,
Funktionelle Schmerzstörung)
Methode: Elektronisches Tagebuch, Aktigraphie
Zielparameter:
• Schlafdauer/effizienz
•Zahl der Arousals
•Schmerzrating
•Stimmung
Ergebnis:
• veränderte Schlafparameter prädiktiv für Schmerz am
kommenden Vormittag
• Schmerz vor dem Einschlafen kein signifikanter Prädiktor für
nachfolgenden Schlaf
Effekt von Schlafstörung
auf Schmerz
Experimentelle Studien
Schlafentzug und Spontanschmerz
 Schlafdauer: Positive Korrelation mit der Dauer des Schlafentzugs
(Haack M et al. 2005, 2007, 2009)
 Schlafkontinuität: Fragmentierter Schlaf beschleunigt die
Entwicklung von Spontanschmerz
(Smith MT et al. 2007)
Rolle der Schlafstadien
 Deprivation von Slow-Wave-Sleep:
• Druckhyperalgesie
(Lentz et al. 1999; Modolfsky 1975, 1976) versus
• kein Effekt (Arima 2001; Older 1998)
 Deprivation von REM-Schlaf:
• Kein Effekt auf Druckschmerz (Modolfsky 1976)
• Hitzeschmerzhyperalgesie (Roehrs 2006) versus
• kein Effekt (Modolfsky 1976)
Review: Kundermann B et al., Pain Res Manage 2004; 9: 25-32
Effekt von Schlafrestriktion/Schlafdeprivation auf Schmerzempfindlichkeit:
Humanexperimentelle Studien
Author
Modolfsky et al.
1975
Modolfsky &
Scarisbrick
1976
Drewes et al.
1997
Treatment
SW-SD, 3 nights; n= 6, no
control group
SW-SD versus REM-SD,
3 nights; n=13
Older et al.
1998
SW-SD, 3 nights
n=13, control group n= 6
Total SD, 1 night
n=10 , no control group
Design
Repeated measures over 7 days,
BL – SD – Recovery
Two groups: SW-vs REM-SD;
repeated measures over 7 days:
BL-SD-Recovery
Repeated measures during night
and following day
Readout
PPT at tender points
Result
PPT
PPT
PPT after SW-SD, unaltered
after REM-SD
PPT, HPT
No changes
No changes
Lentz et al.
1999
SW-SD vs untreated, repeated PPT
measures over 7 days: BL-SDRecovery
SW-SD for 3 nights, n=12, Repeated measures over 5 days PPT at tender points,
no control group
(BL-SD)
flare
Arima et al.
2001
SW-SD, 3 nights,
N=10, no control group
No changes
Onen et al.
2001
Total SD 1 night, the 2
following nights REM-SD
or SW-SD; n=9
Repeated measures over 6 days: PPT
BL- SD-Recovery
cross-over, counter-balanced
order of REM and SW-SD,
Repeated measures over 6 days:
BL - SD-Recovery
Kundermann et Repetitive total SD (2
total SD versus untreated,
al. 2004
nights of habitual sleep in repeated measures
between); control group BL- SD
Smith et al.
Forced Awakening (FA),
Three groups (FA, matched RSO,
2007
Sleep restriction (RSO); untreated)
n= 32
BL – FA/RSO-SD-Recovery
Kundermann et Major Depression: SD (6 randomized study,
al. 2008
nights)+ CBT versus CBT repetitive measures: BL – SD
HPT, PPT
PPT after night 2 and 3, flare
reaction 
PP T , partial recovery after
recovery sleep from SW-SD, not
REM-SD
thermal detection and CDT and WDT: no change
pain thresholds
HPT
CPT:insignificant 
Cold Pressor Test
Disturbed sleep continuity (FA)
but not RSO impairs DNIC
CDT, WDT; CPT, HPT
HPT, CPT: insignificant ;
CDT, WDT: unaltered
Totale Schlafdeprivation (TSD)
versus
Habitueller Schlaf (HS)
• 14 gesunde Nichtraucher (6 O, 8 O; 23,5  4,1 Jahre)
+
• Keine Schlafstörung (Pittsburg Sleep Quality Index = 2  1.1)
• Durchschnittliche Schlafdauer 6,5 – 9 h, kein extremer Chronotyp
• Probandinnen: regelmäßiger Zyklus
(Experimente: Tag 3-7 des Zyklus, in der “Pillenpause”)
Schlaf-Monitoring: Schlafprotokoll, Actiwatch 
Aktigraphie
Erholsamer Schlaf (zu Hause)
Schlafdeprivation (Institut)
Einfluss von Schlafdeprivation auf
Schläfrigkeit und Stimmung
Schläfrigkeit
Ängstlichkeit (STAI-S)
***
**
*** p< 0,001
** p< 0,01
habitueller Schlaf
Schlafdeprivation
Einfluss von Schlafdeprivation auf
Evozierten Schmerz
Quantitative Sensorische Testung
Hitzeschmerz
Kälteschmerz
Druckschmerz
Spitzer Schmerz
Stimulus(Schmerzschwelle) Antwort
HPT
HPT
CPT
PPT
MPT
MPS
Effekt von Schlafentzug auf das Nozizeptive System
Eine Nacht Schlafentzug führt zu generalisierter Hyperalgesie
B
**
C
D
E
*
p= 0.121
*** p< 0,001, ** p< 0,01
habitual
sleep
habitueller
Schlaf
total
sleep
deprivation
Schlafdeprivation
Pain ratings (NRS 0-100)
A
(*)
*
p= 0.05
force (mN)
MW  S.E.M.
Schuh-Hofer S et al., Pain 2013
*
Effekt von Schlafentzug auf das Somatosensorische System:
Quantitative Sensorische Testung
Schlafentzug verändert nur die Sensibilität für nozizeptive Reize
nonnozizeptiv
nozizeptiv
nonnozizeptiv
habitual
sleep Schlaf
habitueller
total sleep deprivation
Schlafdeprivation
CDT Cold detection threshold
WDT Warm detection threshold
TSL Thermal sensory limen
MPT Mechanical pain threshold
MPS Mechanical pain sensitivity
WUR Wind-up ratio
CPT Cold pain threshold
HPT Heat pain threshold
PPT Pressure pain threshold
MDT Mechanical detection threshold
VDT Vibration detection threshold
Schuh-Hofer S et al., Pain 2013
Sleep 2007; 30: 1145 -1152
Parallelgruppendesign
n= 10 gesunde Nichtraucher (4 w, 6 m; 26.4 ± 5.2 ), 11 Tage Schlafrestriktion (4 h Schlaf)
N= 8 gesunde Nichtraucher (2 w, 4 m 28.4 ± 6.6), 11 Tage Schlaf von 8 h
Ergebnis: Schlafrestriktion führt zu unspezfischem Spontanschmerz
Korrelation zwischen Cytokin-Erhöhung von IL-6 und „bodily discomfort“
Auswirkungen von Schlafentzug auf das
(Transmitter)Gleichgewicht
Opioiderges
System
Rezeptoverfügbarkeit
µ- und -Opioid-Rezeptor
im limbischen System
(Fadda P et al. 1991)
Keine Änderung:
Serotonin
(5-HT)
Noradrenalin
5-HT-Konzentration:
NA im Hirngewebe
Borbely et al. 1980
MAO-A
Wesemann et al. 1983
Farooqui et al. 1996
(Mallick B et al. 2011)
Nascimento et al. 2007
5-HT-turn-over 
(de Oliveira et al. 2004)
5-HT-Transporter-Bindungsrate 
(Hipolide et al. 2005)
Therapie?
52 Patienten mit „low back pain“ seit > 3 Monaten;
Primäre Zielkriterien: Gesamtschlafzeit, VAS, PGI Schmerz
Parallelgruppendesign: n= 32 (45 ± 11 Jahre): 2x tgl. 500 mg Naproxen + 3 mg Eszopiclon
n= 20 (40 ± 13 Jahre) : 2x tgl. Naproxen + Placebo
Signifikante Korrelation zwischen Gesamtschlafzeit und Schmerzrating !
Prediction of Pregabalin-Mediated Pain Response by Severity of Sleep
Disturbance in Patients with Painful Diabetic Neuropathy and Post-Herpetic
Neuralgia
Vinik A et al. Pain Medicine 2014; 15: 661-670
Post-hoc Analyse, gepoolte Daten von 16 Placebo-kontrollierten Studien
• Diabetische Neuropathie: n= 1039 (Placebo), n= 2017 (Verum)
• Post-Zoster-Neuralgie: n= 480 (Placebo), n= 991 (Verum)
Schlaffördernde Wirkung von
Pregabalin hat entscheidenden
Anteil am Behandlungseffekt!!
FAZIT
Hohe Koinzidenz von Schlafstörungen – unabhängig von der
Schmerzpathologie
Ursachen der Schlafstörung: Schmerz, Komorbiditäten,
Chronobiologie
Schlafentzug führt zu generalisierter Schmerzüberempfindlichkeit
chronischer Schlafmangel, Schlaffragmentierung: Spontanschmerz!
SCHLAFANAMNESE!
Therapie:
• schlafanstoßende Medikamente (Gabapentin, Amitriptylin)
• nicht-medikamentös: PML, Autogenes Training
• Migräne: Regelmäßiger Schlaf-Wach-Rhythmus
Rolf-Detlef Treede
Doreen Pfau
Ombretta Caspani
Walter Magerl
Rachel Wodarski
Eli Lilly, London