Fósforo Implicações e Tratamento

Implicações
e
Tratamento
Dra. Sharon M. Moe - Médica
Professora Adjunta de Medicina
Escola de Medicina da
Universidade de Indiana
Diretora de Nefrologia
Wishard Memorial Hospital
Indianapolis, Indiana
Sumário
Prólogo do Editor ......................................................................................................................................... 5
Pontos de destaque ........................................................................................................................................ 6
Introdução
......................................................................................................................................... 7
Hiperfosfatemia - Patogênese na insuficiência renal ......................................................................................... 8
Regulação normal dos níveis séricos de cálcio e fósforo ........................................................................ 8
A insuficiência renal crônica é acompanhada pela regulação anormal do fósforo .......................... 10
Hiperfosfatemia - Efeitos na homeostase do cálcio, do hormônio da paratireóide (PTH) e da vitamina D ..10
Hiperfosfatemia e o hiperparatireoidismo secundário ................................................................... 12
Hiperfosfatemia e sobrecarga de cálcio ...................................................................................... 13
Controle inadequado do fósforo nos pacientes em diálise - Riscos e complicações ........................................ 16
O controle inadequado do fósforo aumenta o risco de mortalidade ........................................................ 16
Metodologia .............................................................................................................................. 16
Características dos pacientes ..................................................................................................... 16
Predominância da hiperfosfatemia na população em diálise ......................................................... 18
Fatores associados com o aumento do risco de mortalidade relativo ........................................... 18
Aumento do risco de doença coronariana e morte cardíaca ......................................................... 21
Resumo .................................................................................................................................... 22
O controle inadequado do fósforo promove a calcificação ..................................................................... 22
Calcificação cardiovascular ........................................................................................................ 23
Calcifilaxia (arteriolopatia urêmica calcífica) ................................................................................ 29
Outras calcificações de tecidos moles ........................................................................................ 30
O controle inadequado do fósforo leva ao hiperparatireoidismo secundário e à osteodistrofia renal ......... 34
Doença óssea de turnover alto ................................................................................................... 36
Doença óssea de turnover baixo ................................................................................................. 37
Osteomalacia e doença óssea adinâmica .................................................................................... 38
Resumo
....................................................................................................................................... 39
Controle do fósforo - Alimentação, diálise e quelantes .................................................................................... 40
Limitações do controle alimentar do fósforo ......................................................................................... 40
Limitações da remoção de fósforo pela diálise ..................................................................................... 40
Limitações dos quelantes de fósforo .................................................................................................... 41
Quelantes que contêm alumínio .................................................................................................. 41
Quelantes que contêm cálcio ..................................................................................................... 42
Limitações da terapia com calcitriol ..................................................................................................... 43
Desafios clínicos no controle da hiperfosfatemia ........................................................................................... 44
Controle adequado do fósforo sérico ................................................................................................... 44
Nutrição e ingestão de fósforo ............................................................................................................. 44
Quais são os níveis ótimos de cálcio? ................................................................................................. 44
Novas metas de tratamento ................................................................................................................. 46
Estudo de caso: Problemas e “Compensações” do controle do fósforo .......................................................... 48
Conclusões
....................................................................................................................................... 49
Referências bibliográficas ............................................................................................................................. 50
4
Prólogo
do Editor
A abordagem do metabolismo ósseo e mineral em pacientes com insuficiência renal mudou
radicalmente nestes últimos 10 anos. Muitos trabalhos feitos por pesquisadores de destaque
nos deram muitas lições que modificaram a nossa abordagem sobre a osteodistrofia renal e nos
fizeram apreciar a importância do metabolismo ósseo e mineral na doença cardiovascular, que é
a causa principal da morte de pacientes submetidos à diálise. Talvez um ponto-chave para este
novo paradigma seja a compreensão do papel da hiperfosfatemia, não só pelo fato de causar o
hiperparatireoidismo secundário, como por levar à calcificação cardiovascular e, por fim, a um
aumento da mortalidade. Ao entender melhor a função da glândula paratireóide, nós percebemos
a importância abrangente do fósforo e do calcitriol na regulação desta glândula,
independentemente do cálcio. Agora já entendemos a necessidade de níveis adequados do
hormônio paratireóide para manter o “turnover” normal dos ossos, assim como entendemos a
importância do turnover ósseo para manter o equilíbrio de cálcio e fósforo. E, finalmente, temos
outra idéia sobre a patogênese da calcificação vascular e percebemos que o produto cálcio x
fósforo ideal é muito mais baixo do que aceitávamos antes como níveis toleráveis. Está claro que
a nossa antiga abordagem de tratamento, que consistia em elevar os níveis séricos de cálcio e a
ingestão de cálcio a fim de suprimir o hiperparatireoidismo secundário está obsoleta e pode de
fato contribuir para a calcificação vascular excessiva que observamos nos pacientes com
insuficiência renal.
Neste novo milênio precisamos nos voltar para uma abordagem mais fisiológica centrada em
manter o equilíbrio entre fósforo e cálcio, processo esse que normalmente está sujeito a uma
regulação homeostática rigorosa, presente no funcionamento dos rins. Não é muito fácil
conseguir manter um equilíbrio normal nos nossos pacientes. Por outro lado, o desenvolvimento
de quelantes alternativos e de análogos da vitamina D menos calcemiantes pode servir para
atingir um equilíbrio maior entre o cálcio e o fósforo. Resta demonstrar se isso vai ou não nos
levar a uma diminuição da morbidade e da mortalidade, mas existe um lampejo de esperança
que este novo paradigma de tratamento venha de fato a ser benéfico para a saúde e o bem-estar
dos nossos pacientes.
5
Pontos de
Destaque
O controle inadequado do fósforo é comum na insuficiência renal e está associado
com complicações graves tais como:
• Aumento do risco de mortalidade
• Doença cardiovascular e morte cardíaca
- Calcificação coronariana
- Distúrbios da condução e arritmias
- Calcificação valvular
- Fibrose do miocárdio
• Calcificação metastática de outros tecidos moles, inclusive pulmões, rins e articulações
• Hiperparatireoidismo secundário e hiperplasia da glândula paratireóide
• Doença óssea renal
O fósforo sérico elevado, o produto cálcio x fósforo (Ca x P) elevado e a sobrecarga
de cálcio estão associados com o aumento da incidência da calcificação dos
tecidos moles, da calcificação cardiovascular e da doença cardiovascular em
pacientes com doença renal.
O fósforo sérico elevado e o produto Ca x P elevado estão associados com aumento
da mortalidade em pacientes com doença renal.
Até o momento, as abordagens para o controle do fósforo exigem a aderência do
paciente e tiveram um sucesso apenas limitado no que se refere a proporcionar
controle do fósforo. Entre estas abordagens temos:
• Restrição do fósforo na alimentação
• Diálise
• Terapia com quelantes de fósforo
Vantagens e desvantagens das diversas classes de quelantes de fósforo:
• Quelantes de fósforo que contêm alumínio: bastante eficazes, mas a reconhecida toxicidade
do alumínio restringiu severamente o seu uso
• Quelantes de fósforo que contêm cálcio: eficazes, mas contribuem para a sobrecarga de
cálcio, ajudando a aumentar a incidência de hipercalcemia
• Quelantes de fósforo isentos de cálcio e de alumínio: eficazes sem apresentar toxicidade
nem sobrecarga de cálcio
O problema de tratar a hiperfosfatemia:
• Controlar os níveis séricos de fósforo e o produto Ca x P e ao mesmo tempo manter uma
nutrição adequada e evitar a sobrecarga de cálcio.
6
Introdução
Somente no Brasil, aproximadamente 47.000 pacientes dependem de diálise para substituir a
função renal.1 Níveis elevados de fósforo sérico >5.0 mg/dL (>1.6 mmol/L) são encontrados na
maioria dessa população. Apesar dos esforços dos médicos para tratar este problema por meio
de restrição alimentar, por diálise e pelo uso de agentes que se ligam com fósforo, um recente
estudo americano verificou que 39% dos pacientes em diálise tinham níveis séricos de fósforo
>6,5 mg/dL (>2,1 mmol/L). O risco de mortalidade associado com fósforo sérico >6,5 mg/dL
(>2,1 mmol/L) foi 27% maior do que para os pacientes com níveis de fósforo sérico entre 2,4 e
6,5 mg/dL (0,8 e 2,1 mmol/L).2 Os mecanismos exatos pelos quais a hiperfosfatemia contribui
para o excesso de mortalidade dos pacientes são desconhecidos. Um fator pode ser o
responsável por um nível sérico elevado do fósforo e de um produto cálcio x fósforo (Ca x P)
elevado no surgimento da calcificação extra-óssea, complicação que vem sendo correlacionada a
um risco cardiovascular excessivo, que inclui infarto agudo do miocárdio e parada cardíaca. A
doença cardiovascular é a causa da morte de 50% de todos os pacientes em diálise.2,3 A
hiperfosfatemia também é uma causa importante do hiperparatireoidismo secundário e do
conseqüente desenvolvimento de osteodistrofia renal, outra causa de morbidade significativa
nesta população. Sendo assim, a prevenção e o tratamento da hiperfosfatemia são a meta
principal do tratamento de pacientes em diálise.
O controle dos níveis séricos de fósforo é complicado pela associação intrincada entre o fósforo e
inúmeros outros fatores, entre os quais o cálcio, o hormônio paratireóide (PTH), a vitamina D e
seus metabólitos, e a alimentação. Nos pacientes com função renal normal, estes fatores
coexistem num equilíbrio delicado, de modo a manter a homeostase. No paciente em diálise, este
equilíbrio delicado está comprometido, sendo necessário planejar cuidadosamente intervenções
para controlar este aspecto do problema, sem comprometer ainda mais a homeostase.4-6
Existem estudos retrospectivos de grande porte cujos resultados indicam que na década passada
houve poucos progressos no sentido de controlar os níveis séricos de fósforo.2 A diálise é
incapaz de remover a quantidade total de fósforo ingerido numa alimentação adequada devido ao
baixo efluxo de fósforo que vai do espaço intracelular para o espaço extracelular. A restrição do
fósforo alimentar diminui a ingestão das proteínas vitais e não é coerente com uma nutrição
adequada. Os agentes que se ligam com o fósforo são eficazes no sentido de diminuir a absorção
do fósforo intestinal, mas estão associados com problemas tais como toxicidade do alumínio,
hipercalcemia, calcificação extra-óssea e doença cardíaca.4-6 Em conseqüência disso, há
necessidade de novas modalidades de tratamento capazes de controlar eficazmente o fósforo
sem as complicações em potencial das terapias mais antigas.
7
Hiperfosfatemia Patogênese na
insuficiência renal
Regulação normal dos níveis séricos de cálcio e fósforo
Em indivíduos com rins saudáveis, os níveis séricos normais de fósforo e cálcio se mantêm pela
interação do hormônio paratireóide (PTH) com o 1,25(OH)2D3(calcitriol), que é o metabólito ativo
da vitamina D3. A função básica do PTH é manter a homeostase do cálcio. Esse hormônio age
diretamente nos ossos e nos rins e indiretamente no intestino, devido aos efeitos que exerce na
síntese do calcitriol, para aumentar o cálcio sérico (Figura 1). 7 As elevações dos níveis séricos de
PTH aumentam a taxa de dissolução óssea e com isso mobilizam o cálcio e fósforo provenientes
dos ossos, enviando-os ao plasma. O PTH também aumenta a reabsorção renal do cálcio e
diminui a reabsorção tubular do fósforo.7,8 Nos indivíduos saudáveis esse aumento dos níveis de
PTH em resposta à hipocalcemia restaura efetivamente os níveis séricos de cálcio e mantém os
níveis séricos de fósforo.
Figura 1. Inter-relação no metabolismo do cálcio e do fósforo: resposta homeostática normal à diminuição
do cálcio sérico.
Observação: Os itens assinalados em verde-claro são afetados diretamente pela diminuição da função renal.
Fonte: Dra. Sharon M. Moe
8
Embora a vitamina D seja em si inativa, é metabolizada no organismo na sua forma ativa, o
calcitriol, que tem inúmeros efeitos importantes. A função mais importante deste composto é
exercida no intestino delgado, onde regula a absorção intestinal do cálcio e, em menor grau, do
fósforo.9 Além de exercer um efeito nos níveis de cálcio, o calcitriol suprime diretamente a síntese
do PTH10 e pode ser importante para o turnover ósseo normal. A enzima 1- -hidroxilase transforma
a 25(OH)-vitamina D3 em calcitriol no rim.11 O aumento da secreção de PTH em resposta aos níveis
baixos de cálcio aumenta a atividade da 1- -hidroxilase no rim, aumentando com isso os níveis
séricos de calcitriol (Figura 2). A elevação do cálcio e do calcitriol séricos que resulta disso inibe
a glândula paratireóide, diminuindo a secreção de PTH.
Figura 2. Regulação normal da síntese do calcitriol por cálcio, fósforo e PTH.
Manter o equilíbrio delicado entre os níveis de cálcio e fósforo é uma função-chave dos rins. Apesar
das variações na quantidade de fósforo ingerido, os níveis séricos de fósforo são mantidos
normalmente numa faixa estreita, tipicamente entre 2,5 e 4,5 mg/dL (0,8 a 1,5 mmol/L). Entre 1.000 e
1.800 mg (32 a 58 mmol) de fósforo são ingeridos diariamente na alimentação ocidental média.12,13
Dessa quantidade, cerca de 30% são excretados pelo trato gastrointestinal e 70% pelos rins.14
Os níveis séricos de cálcio também são rigorosamente controlados numa faixa estreita, em geral entre
8,5 e 10,5 mg/dL (2,1 a 2,6 mmol/L). Normalmente a ingestão alimentar de cálcio por adultos varia de
400 a 1.600 mg/dia,15 sendo a ingestão alimentar média de aproximadamente 575 mg/dia para as
mulheres e 825 mg/dia para os homens.16 Da ingestão alimentar total, apenas cerca de 25% a 45% são
absorvidos.17 A absorção fracionada do cálcio pode aumentar com a ingestão de uma alimentação de
baixo teor de cálcio ou com o uso de compostos derivados da vitamina D.18 A eliminação de cálcio
depende basicamente de rins saudáveis, principal via de excreção de cálcio.18 O intestino excreta
quantidades menores de cálcio, aproximadamente 130 mg por dia.19 Em indivíduos normais, o
equilíbrio de cálcio varia com a idade.18 De modo geral, as crianças e os adultos jovens têm um
balanço de cálcio ligeiramente positivo; depois da faixa de 25 a 35 anos, quando os ossos param de
crescer, o balanço de cálcio tende a ficar negativo, ou ao menos neutro. Os indivíduos normais são
protegidos contra uma sobrecarga de cálcio graças à capacidade de diminuir a absorção intestinal e
aumentar a excreção renal de cálcio, em resposta à ingestão excessiva. Por outro lado, quando a
função renal diminui, os rins perdem a capacidade de se proteger da sobrecarga de cálcio,
aumentando a excreção renal do mesmo.18
Um parâmetro importante da homeostase mineral é o produto cálcio-fósforo (Ca x P), que se calcula
multiplicando as concentrações séricas de cálcio e fósforo. Nos indivíduos saudáveis, o produto Ca x P
raramente ultrapassa 45-50 mg2/dL2 (3,6 a 4,0 mmol2/L2). O produto Ca x P é um resultado importante
porque as elevações no produto Ca x P estão associadas com um risco significativo de calcificação
extra-óssea (tecidos moles) e até com a devastadora síndrome da calcifilaxia.
Manter o delicado equilíbrio entre os níveis de
cálcio e fósforo é uma função importante dos rins.
9
A insuficiência renal crônica é acompanhada pela regulação anormal do fósforo
A quantidade de fósforo excretada pelos rins é determinada pelo equilíbrio entre dois processos
que se opõem: ultrafiltração e reabsorção. À medida que a função renal e a taxa de ultra-filtração
entram em declínio, a regulação do fósforo é mantida por uma queda compensadora da taxa de
reabsorção tubular renal do fósforo (RTR) mediada em parte pelo PTH (Figura 3).14 Essa
adaptação serve para manter normais os níveis séricos de fósforo até a taxa de filtração
glomerular (TFG) cair abaixo de 20-25 mL/min,14,18, 20; nesse ponto, a elevação do nível sérico de
PTH não consegue aumentar mais a excreção de fósforo, estabelecendo-se então a
hiperfosfatemia.14
Figura 3. Inter-relação ente a filtração glomerular e a reabsorção tubular na doença renal crônica.21
RTR: reabsorção tubular renal do fósforo. TFG: taxa de filtração glomerular
Reproduzido de The Journal of Clinical Investigation, 1968;47:1867, por licença de direitos autorais de The American Society for Clinical Investigation (Sociedade
Americana de Pesquisas Médicas).
Hiperfosfatemia - Efeitos na homeostase do cálcio, do hormônio paratireóide (PTH)
e da vitamina D
A hiperfosfatemia perturba a interação metabólica entre cálcio, PTH e vitamina D, interação essa
que é crítica para manter a homeostase (Figura 4). À medida que a doença renal avança a massa
reduzida de tecido renal que está em funcionamento não tem capacidade para produzir
quantidades adequadas de calcitriol. A retenção de fósforo limita ainda mais a produção de
calcitriol pelo fato de inibir a atividade da 1- -hidroxilase, que transforma a 25(OH)-vitamina D3
em calcitriol ativo.22 Em conseqüência disso, à medida que a doença renal progride, a absorção
intestinal de cálcio diminui e os níveis séricos de cálcio baixam. A maioria dos pacientes em
diálise precisa de suplementação de calcitriol para tratar esses efeitos e controlar os níveis
séricos de PTH. No entanto, foi demonstrado um declínio na absorção de cálcio em pacientes
com taxa de filtração glomerular <50 mL/min muito antes da perda da função renal se tornar
avançada.23 Além do mais, a precipitação de cálcio e fósforo (na forma de fosfato) na pele e nos
tecidos moles diminui ainda mais os níveis séricos de cálcio (Figura 5). Também é possível
conseguir um ajuste rápido dos níveis de cálcio por transferência de íons de cálcio entre o soro e
um pool pequeno e prontamente intercambiável de cálcio no tecido ósseo. A longo prazo, esse
mecanismo de transferência de íons pode resultar numa perda real do maior reservatório de
cálcio do organismo, pelo fato de aumentar a taxa de remodelação e o turnover dos ossos. Os
pacientes com insuficiência renal crônica tendem também a ter uma ingestão alimentar de cálcio
mais baixa do que os indivíduos saudáveis. No entanto, a alimentação é apenas um dos
componentes da ingestão total de cálcio.
10
A hiperfosfatemia perturba a interação metabólica entre cálcio, PTH e
vitamina D, interação essa que é crítica para manter a homeostase.
Figura 4. Sucessão de eventos na doença renal avançada
Fonte: Dra. Sharon M. Moe
11
Figura 5. Mecanismos pelos quais a hiperfosfatemia pode diminuir os níveis séricos de cálcio
Hiperfosfatemia e Hiperparatireoidismo Secundário
Foi demonstrado que a hiperfosfatemia é um dos fatores mais importantes na patogênese do
hiperparatireoidismo secundário e, em conseqüência disso, da osteodistrofia renal de alto
turnover. Esta explicação do surgimento do hiperparatireoidismo secundário foi proposta como a
hipótese da “compensação” de Bricker, na qual a elevação do PTH é a “compensação” da
excreção aumentada de fósforo por néfron residual.24 Portanto, o controle adequado do fósforo
sérico é crítico na prevenção e no tratamento do hiperparatireoidismo secundário.25
O controle adequado do fósforo sérico
é crítico na prevenção e no tratamento do
hiperparatireoidismo secundário.
Nos pacientes em diálise, a secreção do PTH é estimulada de maneira persistente em resposta à
redução da função renal e à hiperfosfatemia resultante, à produção diminuída de calcitriol e à
hipocalcemia. Com o tempo, as glândulas paratireóides ficam menos sensíveis à supressão da
realimentação de cálcio e calcitriol, produzindo uma secreção contínua de PTH e o hiperparatireoidismo
secundário.26 Foi demonstrado que o estímulo contínuo da secreção de PTH induz à hiperplasia
irreversível das glândulas paratireóides em ratos urêmicos.27 A hiperplasia glandular pode levar a um
hiperparatireoidismo secundário refratário e aumenta a probabilidade de indicação de
paratireoidectomia. Adotar, o quanto antes, providências para evitar o aparecimento de hiperplasia pode
limitar a gravidade da doença e melhorar os resultados do tratamento.
12
Apesar de alguns estudos anteriores sugerirem que uma queda do calcitriol sérico, induzida pela
hiperfosfatemia, e a consequente queda no cálcio sérico são o estímulo inicial para um aumento da
secreção de PTH,22 há indícios mais recentes que sugerem um mecanismo adicional. Níveis séricos
altos de fósforo promovem diretamente a secreção do PTH, independentemente de variações do nível
sérico de cálcio ou de calcitriol. Foi demonstrado que a restrição de fósforo em cães com insuficiência
renal28 e em pacientes com insuficiência renal crônica29 diminui diretamente a secreção de PTH,
independentemente de variações do nível sérico de cálcio ou de calcitriol. Além do mais, foi
demonstrado que os níveis séricos altos de fósforo estimulam diretamente a secreção do PTH na
glândula paratireóide intacta de ratos in vitro30 e estimula diretamente a hiperplasia da glândula
paratireóide e os níveis de PTH em ratos urêmicos in vivo.27
Isso sugere que o fósforo sérico regula diretamente a síntese e a secreção do PTH.27,28 Os efeitos
exercidos pela diminuição da síntese de calcitriol e da hiperfosfatemia na secreção do PTH podem
estar relacionados. Há indícios que sugerem que a diminuição da síntese de calcitriol pode,
portanto, ser necessária para que a hiperfosfatemia estimule o aumento da secreção do PTH ou
vice-versa.31 Sendo assim, parece que a hiperfosfatemia tem um papel ao mesmo tempo direto e
indireto no desenvolvimento do hiperparatireoidismo secundário.
… a hiperfosfatemia tem um papel ao mesmo
tempo direto e indireto no surgimento do
hiperparatireoidismo secundário.
Hiperfosfatemia e sobrecarga de cálcio
A hiperfosfatemia e seu tratamento têm um papel importante na patogênese de diversas
complicações por calcificação. A sobrecarga de cálcio foi associada com a calcificação
metastática nos pacientes em diálise.5,6,18,32,33 Há vários fatores que contribuem para uma
sobrecarga de cálcio nos pacientes em diálise. A terapia com vitamina D, utilizada para tratar o
hiperparatireoidismo secundário, pode aumentar a absorção intestinal tanto do cálcio como do
fósforo. Além disso, a absorção do cálcio proveniente do dialisado e a ingestão de quelantes de
fósforo que contêm cálcio aumentam bastante a carga de cálcio. A ingestão excessiva de cálcio
proveniente de quelantes de fósforo que contêm cálcio é impressionante e muitas vezes chega a
milhares de miligramas por dia. Em muitos pacientes, a sobrecarga de cálcio é ainda mais
exacerbada pelo efluxo de cálcio dos ossos, em resposta ao aumento do turnover ósseo. Como
será discutido no próximo capítulo, esse excesso de cálcio total no organismo foi associado com
a calcificação metastática, inclusive a calcificação dos tecidos cardíacos e vasculares, o que
pode até constituir ameaça à vida.6,32
A sobrecarga de cálcio pode não se refletir nos níveis séricos de cálcio. Como os níveis
séricos de cálcio são uma fração minúscula do cálcio total do organismo e são controlados
rigorosamente dentro de uma faixa relativamente estreita, pode haver um excesso
significativo de cálcio total no organismo sem a presença de níveis altos de cálcio sérico.
Assim, o nível sérico de cálcio não é um bom indicador do cálcio total do organismo.
…o excesso de cálcio total no organismo foi
associado com a calcificação metastática,
inclusive calcificação dos tecidos cardíacos e
vasculares, o que constitui ameaça à vida.6,32
Mais considerações sobre a carga de cálcio
O rim é a principal via de excreção de cálcio nas pessoas saudáveis, mas nos
pacientes com insuficiência renal esta via de excreção de cálcio é limitada.
Quando a função renal diminui, a capacidade do rim de excretar cálcio
também diminui. Sendo assim, os pacientes com insuficiência renal têm de
depender da excreção intestinal do cálcio que, em média, se aproxima de 130
mg de cálcio por dia.19 Por terem vias de excreção inadequadas, quase todos
os pacientes com insuficiência renal crônica apresentam um balanço positivo
de cálcio, devido a uma ingestão excessiva de cálcio.18
Nos pacientes em hemodiálise, a ingestão de cálcio é determinada por três
fatores principais: contribuição de cálcio proveniente de quelantes de fósforo
à base de cálcio, o dialisado e a alimentação.
O tratamento da hiperfosfatemia e do hiperparatireoidismo com quelantes de
fósforo à base de cálcio implica na ingestão de doses farmacológicas de
13
cálcio. Um esquema de quelantes de fósforo que consiste na ingestão de 5 g/
dia de comprimidos de acetato de cálcio corresponde à ingestão de cerca de
1.300 mg de cálcio elementar por dia ou 9.100 mg de cálcio elementar por
semana.34
O dialisado fornece cálcio exógeno adicional. Mesmo o uso de um dialisado
com baixo teor de cálcio (1,5 mEq/L) em pacientes com mais de 35 anos de
idade dá como resultado um excesso de cálcio semanal, ou seja, os
pacientes não vão atingir um balanço de cálcio negativo ou nulo.18 Além do
mais, os dialisados com uma concentração de cálcio abaixo de 2,08 mEq/L
estão associados com hipotensão e diminuição da contratilidade cardíaca.18
Os dialisados mais comumente usados contêm 2,5 mEq/L de cálcio e dão
como resultado um fluxo real positivo de 216 mg de cálcio durante uma
sessão de diálise de 4 horas.35 Com um esquema típico de diálise três vezes
por semana, isso corresponde a um influxo semanal de 648 mg cálcio
provenientes do dialisado.
Supondo uma ingestão diária de 5 g de comprimidos de acetato de cálcio,
diálise três vezes por semana com 2,5 mEq/L de dialisado de cálcio e uma
ingestão diária de 800 mg de cálcio na comida, a ingestão semanal total de
cálcio elementar seria de 15.348 mg de cálcio (9.100 mg de cálcio
provenientes do quelante à base de cálcio, 648 mg cálcio provenientes do
dialisado e 5.600 mg de cálcio provenientes da alimentação).
Componentes da ingestão de cálcio em pacientes em hemodiálise
Quelante de fósforo: supõe 1.300 mg de cálcio elementar por dia, com base na ingestão
de 5,0 g/dia de comprimidos de acetato de cálcio.34
Dialisado: supõe um banho de 2,5 mEq/L dado 3 dias por semana.18
Alimentação: supõe ingestão de 800 mg de cálcio por dia.
De acordo com Hsu, o carbonato de cálcio só pode ser usado com
segurança como agente quelante de fósforo quando se mantém um balanço
negativo de cálcio durante a terapia substitutiva renal. 18 Além disso, Hsu
afirma que o calcitriol oral ou intravenoso (vitamina D) só pode ser usado
com segurança quando os balanços de cálcio e fósforo são controlados.
14
A ingestão excessiva de cálcio e a absorção subseqüente do mesmo levam
ao desequilíbrio de cálcio nos pacientes com insuficiência renal crônica,
devido à falta de vias normais de excreção (rins).18 A conseqüência disso é
que o cálcio em excesso pode “transbordar” e ser depositado nos órgãos e
nos tecidos moles. Os níveis séricos de cálcio são rigorosamente regulados,
de modo que, mesmo quando há hipercalcemia, em geral esta tem duração
curta. Para manter os níveis séricos de cálcio, o cálcio é deslocado para fora
do plasma e enviado para outros compartimentos. Os ossos agem como
reservatórios de cálcio, mas nos pacientes com insuficiência renal crônica,
tanto a doença óssea de turnover alto como a de turnover baixo inibem
efetivamente a deposição do excesso de cálcio nos ossos.36 Sem nenhum
meio adequado de excreção (apenas cerca de 130 mg são excretados
diariamente para o trato gastrointestinal), o excesso de cálcio elementar se
acumula nos compartimentos celulares, levando à precipitação e deposição
do cálcio nos órgãos e tecidos moles, inclusive no coração e no sistema
vascular.18
Portanto, o cálcio sérico não é um bom indicador do desequilíbrio de cálcio.
Dado o risco maior de calcificação coronária na insuficiência renal crônica,
uma avaliação da carga total de cálcio pode ser um componente necessário à
prevenção da calcificação.
15
Controle inadequado do
fósforo nos pacientes
em diálise Riscos e complicações
Praticamente todos os casos de insuficiência renal crônica levam à hiperfosfatemia. O controle
inadequado de fósforo e cálcio nestes pacientes tem um papel central no aparecimento de uma
grande variedade de enfermidades médicas graves, entre as quais a calcificação cardiovascular,
calcificação dos tecidos moles, hiperparatireoidismo secundário, calcifilaxia e osteodistrofia renal.
Mais significativamente, o controle inadequado do fósforo está associado com um aumento do
risco de mortalidade, particularmente morte cardíaca.2,37-39
… controle inadequado do fósforo está
associado com um aumento do risco de
mortalidade, particularmente morte cardíaca.2,37-39
O controle inadequado do fósforo aumenta o risco de mortalidade
Um estudo recente avaliou a relação entre a hiperfosfatemia e o risco de mortalidade em duas
amostras grandes e randomizadas de pacientes que haviam recebido hemodiálise durante mais
de 1 ano.2 Foram feitas análises retrospectivas de dados coletados do USRDS (Sistema
Americano de Dados Renais), do CMAS (Estudo de Adaptação de Mistura de Casos ) e do DMMS
(Estudo de Diálise, Morbidade e Mortalidade Onda 1). Foram identificadas as variáveis associadas
com níveis altos de fósforo sérico e foi examinada a relação entre mortalidade e níveis altos de
fósforo, cálcio e PTH e produto Ca x P alto. Os resultados desse estudo publicado por Block et al
são importantes e se encontram mais adiante.2
Metodologia
Os estudos CMAS e DMMS representam amostras randomizadas de pacientes renais crônicos em
hemodiálise, nos Estados Unidos da América. Os dois estudos utilizaram dados das fichas
médicas de diálise dos pacientes. Os dados utilizados contêm características dos pacientes,
informações do histórico dos pacientes, presença ou ausência de condições de saúde
comórbidas surgidas 10 anos antes do estudo e dados de laboratório obtidos antes do estudo.
Foram usadas as técnicas de regressão de riscos proporcionais de Cox para estimar a relação
entre os níveis séricos de fósforo e o risco de mortalidade (expresso em número de dias até a
morte). As análises principais foram ajustadas por idade no início da doença renal de fase
terminal e por raça, sexo, tabagismo ativo, diabetes, AIDS e neoplasma. Foi determinado um risco
alto de mortalidade para o fósforo sérico >6,5 mg/dL (>2,1 mmol/L); esse nível foi lançado
como variável categórica, com os pacientes divididos em um grupo de fósforo alto (>6,5 mg/dL)
[>2,1 mmol/L] e em um grupo de fósforo de referência (2,4 a 6,5 mg/dL) [0,8 a 2,1 mmol/L]. As
análises de regressão logística determinaram os previsores de um fósforo sérico alto, com ajuste
para diversas covariáveis. Foram usados modelos semelhantes para determinar a contribuição do
cálcio sérico, do produto Ca x P e do PTH para as relações entre o aumento da mortalidade e a
hiperfosfatemia.
Características dos pacientes
16
A Tabela 1 é um resumo da demografia, das doenças concomitantes e dos resultados iniciais de
laboratório, para a população total do estudo (N=6407).
Tabela 1. Variáveis obtidas no período inicial para a população total do estudo (N=6407)2
Variável
Média ± DP ou %
DEMOGRAFIA
Idade no início da insuficiência renal crônica (anos)
53 ± 16
Raça (% brancos)
53%
Sexo (% de homens)
50%
Causa da insuficiência renal crônica (% de diabetes)
30%
Duração da insuficiência renal crônica na data do início do estudo (anos)
4,5 ± 3,7
DOENÇAS CONCOMITANTES (% DE SIM OU SUSPEITA)
Diabetes (histórico e/ou nefropatia)
39%
Doença coronariana (histórico)*
45%
Hipertrofia ventricular esquerda (histórico)
40%
Insuficiência cardíaca congestiva (histórico)
43%
Doença vascular periférica (histórico)†
26%
Doença cerebrovascular (histórico)
13%
Doença pulmonar obstrutiva crônica (histórico)
12%
Neoplasma (histórico)‡
9,5%
Tabagismo (ativo)
19%
AIDS
0,3%
Índice de massa corporal (kg/m2)
24,5 ± 5,3
RESULTADOS DE LABORATÓRIO
Albumina (g/dL)
3,8 ± 0,4
Creatinina (mg/dL)
11,6 ± 3,6
Hematócrito (%)
29,8 ± 4,6
Fósforo (mg/dL)
6,2 ± 2,1
Cálcio (mg/dL)
9,4 ± 1,0
DOSE DE DIÁLISE E ADERÊNCIA AO TRATAMENTO
Dose aplicada (Kt/V)
1,16 ± 0,22
Faltas à diálise >1/mês
8,8%
N=2.669 para informações do cálcio. Obtidas somente do estudo DMMS.
As variáveis assinaladas com negrito foram ajustadas no modelo principal; as assinaladas com itálico são variáveis
adicionais ajustadas em outros modelos.
* Contém o histórico de cardiopatia isquêmica, de cirurgia de revascularização miocárdica, de angioplastia ou de
cineangiocoronariografia anormal.
†
Contém o histórico de doença vascular periférica, amputação, pulsos ausentes ou claudicação.
‡
Exclui carcinoma basocelular e carcinoma de células escamosas da pele.
17
Para evitar a interferência nos resultados por pacientes com função renal ainda significativa,
foram excluídos do estudo aqueles com menos de 12 meses de diálise. Os pacientes do estudo
DMMS que não tinham informações sobre cálcio também foram excluídos. Foram usados
também os seguintes critérios de exclusão: freqüência em diálise <3 vezes por semana; banho
dialisado que não era de bicarbonato; ausência de dados em >50% das variáveis da doença
comórbida; ausência de dados de fósforo, albumina sérica ou idade; e incapacidade de calcular o
número de dias de risco.2
Predominância da hiperfosfatemia na população em diálise
Do total de 6.407 pacientes, 70% tinham níveis séricos de fósforo acima do normal (>5,0 mg/dL)
[>1,6 mmol/L].2 Aproximadamente 50% de cada população em estudo tinha um nível sérico de
fósforo >6 mg/dL (1,9 mmol/L), com no mínimo 30% de cada população >7 mg/dL (>2,3
mmol/L) e aproximadamente 10% >9 mg/dL (>2,9 mmol/L) (Figura 6). Neste estudo, o ponto de
corte para “controle inadequado” do fósforo sérico foi definido como fósforo sérico >6,5 mg/dL
(2,1 mmol/L), que estava presente em 39% dos pacientes.2
Figura 6. Distribuição do fósforo sérico nas populações dos estudos CMAS (N=3.738) e DMMS (N=2.669). 2
Figura © 1998, The National Kidney Foundation. Reproduzida sob licença do American Journal of Kidney Diseases. 1998;31:607-617.
Fatores associados com o aumento do risco de mortalidade relativo
Altos níveis de fósforo sérico
Os níveis séricos de fósforo >6,5 mg/dL (2,1 mmol/L) estavam associados com um aumento
acentuado do risco de mortalidade relativo, em comparação com os pacientes com níveis na
faixa de referência de 4,6 a 5,5 mg/dL (1,5 a 1,8 mmol/L). Para cada aumento de 1 mg/dL no
fósforo sérico, houve um aumento de 6% no risco de mortalidade. Os pacientes com níveis de
fósforo sérico entre 6,6 e 7,8 mg/dL (2,1 a 2,5 mmol/L) apresentaram um risco de mortalidade
18% maior, enquanto os pacientes com níveis de fósforo sérico de 7,9 a 16,9 mg/dL (2,6 a 5,5
mmol/L) apresentaram um risco 39% maior (P<0,0001) (Figura 7). Além do mais, no que se
refere aos pacientes com níveis de fósforo sérico entre 2,4 e 6,5 mg/dL (0,8 a 2,1 mmol/L), o
risco de mortalidade relativo ajustado nos pacientes com fósforo sérico >6,5 mg/dL foi de 1,27.
O ajuste para outros fatores, tais como doenças preexistentes, estimativas de baixa aderência ao
tratamento, estimativas do estado nutricional e dose de diálise aplicada, não diminuiu o risco de
mortalidade nos pacientes com fósforo sérico >6,5 mg/dL (2,1 mmol/L).
18
Isso é coerente com os resultados relatados por Chertow et al, de um risco relativo de morte
maior para os pacientes em hemodiálise com níveis de fósforo sérico >9 mg/dL (2,9 mmol/L), em
comparação com pacientes com níveis de fósforo sérico na faixa de referência de 5 a
6 mg/dL (1,6 a 1,9 mmol/L).38 Esta análise foi ajustada para idade, sexo, raça, diabetes, peso, dose
de diálise, albumina sérica, pré-albumina, creatinina, BUN (nitrogênio da uréia sanguínea) antes da
diálise, colesterol, bicarbonato, hemoglobina, ferritina, hormônio paratireóide e alumínio.
Figura 7. Risco de mortalidade relativo por nível de fósforo sérico (N=6407).2
Adaptado da Figura ©1998, The National Kidney Foundation. Reproduzido sob licença do American Journal of Kidney Diseases. 1998;31:607-617.
Usando análise de regressão logística, foram identificados os fatores de risco para níveis séricos de
fósforo aumentados >6,5 mg/dL (>2,1 mmol/L). Esses fatores são: idade mais jovem na ocasião do
início da insuficiência renal crônica, sexo feminino, raça branca, diabetes, tabagismo ativo, creatinina
sérica alta, e 1 ou mais faltas à sessão de diálise por mês (Tabela 2). A dose de diálise não foi um
previsor significativo de um nível de fósforo >6,5 mg/dL (>2,1 mmol/L).
Tabela 2. Preditores de fósforo sérico >6,5 mg/dL (>2,1 mmol/L) (em comparação com 2,4 a 6,5 mg/dL
[0,8 a 2,1 mmol/L]) por análise multivariada* (N=6.340)2
Variável
Idade no início da insuficiência renal crônica (por ano de idade adicional)
Sexo (comparação de masculino e feminino)
Raça (comparação de negra com branca)
Diabetes (presença da doença)
Tabagismo (ativo)
Neoplasma (presença)
AIDS (presença)
Locomoção independente
Índice de massa corporal (por kg/m2)
Albumina sérica (por g/dL)
Creatinina sérica (por mg/dL)
Falta à sessão em diálise (>1/mês)
Dose aplicada (por 0,1 Kt/V)
Taxa de
probabilidade*
0,985
0,774
0,620
1,293
1,453
1,078
1,114
1,022
1,007
1,005
1,135
1,406
0,985
Valor de P
0,0001
0,0001
0,0001
0,0001
0,0001
0,43
0,83
0,82
0,22
0,95
0,0001
0,0003
0,25
* Probabilidades por modelo de regressão logística, com ajuste para todas as variáveis mostradas. Os negritos indicam
resultados significativos com correção de Bonferroni (P<0,0038).
Tabela ©1998, The National Kidney Foundation. Reproduzido sob licença do American Journal of Kidney Diseases.
1998;31:607-617.
19
Produto Ca x P e cálcio elevados
Um produto Ca x P elevado é um fator importante que leva ao aumento no risco de calcificação
extra-óssea e à morte, enquanto o nível de cálcio sérico isolado não é previsor de risco. Um
produto Ca x P elevado foi associado com risco maior de mortalidade.2 Controlando pela idade no
início da insuficiência renal crônica, e também por raça, sexo, diabetes, tabagismo ativo, AIDS e
neoplasma, o risco de mortalidade começou a aumentar nos pacientes no quintil de produto Ca x
P de 53 a 60 mg2/dL2 (4,3 a 4,8 mmol2/L2) e ficou estatisticamente significativo acima de 72 mg2/
dL2 (>5,8 mmol2/L2) (Figura 8, P<0,01). O risco de morte em pacientes com um produto Ca x P
>72 mg2/dL2 (>5,8 mmol2/L2) foi 34% maior do que na faixa de referência de 42 a 52 mg2/dL2
(3,4 a 4,2 mmol2/L2), escolhida pelos pesquisadores com base em estudos citados anteriormente
na literatura40, o que indica que esta é uma faixa desejável para um produto Ca x P na população
em diálise.2 De fato, as recomendações recentes indicam que o produto Ca x P nos pacientes
em diálise deve ser mantido abaixo de 55 mg2/dL2 (4,4 mmol2/L2).4
O risco de morte em pacientes com um produto
Ca x P >72 mg2/dL2 (>5,8 mmol2/L2) foi 34%
maior do que o da faixa de referência.2
Figura 8. Inter-relação entre o produto Ca x P e o risco de mortalidade relativo.2 (N=2.669)
Adaptado da Figura ©1998, The National Kidney Foundation. Reproduzido sob licença do American Journal of Kidney Diseases. 1998;31:607-617.
Concentração do PTH sérico
O risco de mortalidade relativo aumentou quando os níveis de PTH sérico aumentaram. Nos
pacientes com PTH no quintil mais alto (>511 pg/mL) o risco de mortalidade relativo foi de 1,18
(Figura 9). Nos pacientes com PTH no decil mais alto (>975 pg/mL) o risco de mortalidade relativo
foi de 1,34 (P=0,09, não mostrado na figura). O aumento no risco de mortalidade relativo foi
demonstrado com PTH log maior na forma de variável contínua, com controle para a idade no início
da insuficiência renal crônica, raça, sexo, diabetes, tabagismo ativo, AIDS e neoplasma (P=0,03).
Esse aumento da mortalidade associado com níveis de PTH mais altos foi independente dos níveis
de fósforo e de cálcio e não afeta a relação entre hiperfosfatemia e aumento do risco de
mortalidade.2 Portanto, o risco de mortalidade relativo associado com altos níveis séricos de fósforo
permaneceu o mesmo quando o PTH foi controlado no modelo.
20
Figura 9. Risco de mortalidade relativo por quintis de nível de PTH sérico (N=2.087).2
Figura ©1998, The National Kidney Foundation. Reproduzido sob licença do American Journal of Kidney Diseases. 1998;31:607-617.
Aumento do risco de doença coronariana e morte cardíaca
O risco de mortalidade relativo aumentou proporcionalmente
às elevações do produto Ca x P: cada
aumento de 10 mg2/dL2 (0,8 mmol2/L2) no produto Ca x P
aumentou em 11% o risco de morte relativo.39
Usando a mesma amostra americana de pacientes em hemodiálise, Levin et al examinaram as causas
específicas de morte num estudo retrospectivo.39 A análise de todas as mortes revelou que os
pacientes com controle inadequado do fósforo (fósforo sérico >6,5 mg/dL (>2,1 mmol/L)
apresentavam um risco relativo 52% maior de morrer de doença coronariana, um risco relativo 34%
maior de morrer de outra doença cardíaca e um risco relativo 26% maior de morte súbita, em
comparação com os pacientes que se encontravam dentro da faixa de referência de níveis séricos de
fósforo, ou seja, 2,4 a 6,5 mg/dL (0,8 a 2,1 mmol/L).39 O risco de mortalidade relativo aumentou
proporcionalmente com as elevações do produto Ca x P; cada aumento de 10 mg2/dL2 (0,8 mmol2/L2)
no produto Ca x P aumentou o risco de morte relativo em 11%.39 Os autores sugerem que as elevações
do fósforo sérico e do produto Ca x P podem aumentar o risco de morte cardiovascular porque
promovem a calcificação metastática no interior dos tecidos cardiovasculares.2,4,39
Os pacientes em diálise correm um alto risco de doença cardiovascular e morte. Em comparação com
a população em geral, os pacientes em diálise têm de 10 a 20 vezes mais probabilidade de morrer de
causas cardiovasculares 41 e as causas cardiovasculares são responsáveis por, aproximadamente,
metade das mortes entre os pacientes com insuficiência renal crônica. As lesões das artérias
coronárias, tais como a calcificação, são particularmente comuns em pacientes com insuficiência
renal crônica; eles têm calcificação mais freqüente, mais grave e mais rapidamente progressiva nas
coronárias e nas válvulas cardíacas do que os pacientes de mesma idade que não fazem hemodiálise
e têm doença cardíaca confirmada ou suspeita.42 Até os pacientes jovens que possuem doença renal
crônica correm risco de calcificação coronária e vascular.5
21
Resumo
Estes estudos demonstram que há uma relação direta entre os altos níveis do fósforo sérico e do
produto Ca x P e o aumento do risco de mortalidade, mesmo depois dos ajustes pelas doenças
concomitantes.2,38,39 Os pacientes com nível sérico de fósforo >6,5 mg/dL (>2,1 mmol/L)
tiveram um risco de mortalidade 27% maior do que os pacientes com nível de fósforo entre 2,4 e
6,5 mg/dL2 (0,8 a 2,1 mmol/L).2 Outro estudo relatou um risco de morte relativo 88% maior para
os pacientes em hemodiálise com níveis séricos de fósforo >9 mg/dL (>2,9 mmol/L), em
comparação com os pacientes com nível de fósforo na faixa de referência de 5 a 6 mg/dL (1,6 a
1,9 mmol/L).38 Outras análises de causas de morte específicas entre pacientes com insuficiência
renal crônica indicaram que o controle inadequado do fósforo aumentou significativamente o risco
de morte cardiovascular.39 O aparecimento de calcificação cardiovascular foi sugerido como um
mecanismo pelo qual a hiperfosfatemia e um produto Ca x P elevado podem aumentar a
mortalidade.39
… o controle inadequado do fósforo aumentou significativamente
o risco relativo de morte cardiovascular.39 O aparecimento de
calcificação cardiovascular foi sugerido como um mecanismo pelo qual
a hiperfosfatemia e um produto Ca x P elevado podem aumentar a mortalidade. 39
À luz da reavaliação destes estudos americanos de grande porte, recentemente Block e Port
propuseram revisar as recomendações clínicas para o controle do fósforo (Ver o Capítulo “Novas
metas de tratamento”).4 Para evitar calcificação urêmica, morte cardíaca e doença vascular,
os autores recomendaram que os níveis-alvo de fósforo sejam mantidos abaixo de 5,5 mg/dL
(1,8 mmol/L) e produto Ca x P inferior a 55 mg2/dL2 (4,4 mmol2/L2).4
O controle inadequado do fósforo promove a calcificação
A combinação de sobrecarga de cálcio e
altos níveis séricos de fósforo nos
pacientes eleva o produto Ca x P.
Pode surgir calcificação extra-óssea quando os níveis elevados de cálcio sérico e/ou de fósforo
sérico levam à precipitação de cristais de fosfato e de cálcio nos tecidos moles não-danificados
(denominada “calcificação metastática”). A calcificação metastática se estabelece de duas
formas: 1) como depósitos amorfos que consistem em cálcio, magnésio e fósforo numa
proproção constante [(CaMg)3(PO4)2]; ou 2) na forma de depósitos de hidroxiapatita
[(Ca3(PO4)2)3Ca(OH)2] cuja composição é análoga à do osso. Em geral os depósitos amorfos são
encontrados nas calcificações viscerais, enquanto a hidroxiapatita predomina nos depósitos
vasculares e periarticulares.43,44 As calcificações extra-ósseas podem ser classificadas segundo
muitos critérios diferentes, inclusive tamanho e representatividade clínica, relação com o quadro
urêmico, caráter biológico e distribuição tissular.
A calcificação metastática foi correlacionada, independentemente, com altos níveis séricos de
fósforo, produto Ca x P elevado, e PTH. O hormônio paratireóide, que é sintetizado e secretado
em níveis elevados no contexto do hiperparatireoidismo secundário, mobiliza cálcio, magnésio e
fosfato dos ossos, liberando esses minerais para a corrente sanguínea. A combinação de uma
sobrecarga de cálcio com altos níveis séricos de fósforo nos pacientes eleva o produto Ca x P. À
medida que o produto Ca x P aumenta, a solubilidade do par iônico é excedida, o osso é incapaz
de absorver esse excesso e passa a ocorrer deposição de fosfato de cálcio no tecido
cardiovascular e em outros tecidos moles.4
22
À medida que o produto Ca x P aumenta, a solubilidade
do par iônico é excedida, o osso é incapaz de absorver esse excesso
e há deposição de fosfato de cálcio no tecido cardiovascular e
em outros tecidos moles. 4
Mais considerações a respeito do papel do produto Ca x P na calcificação
Um produto Ca x P elevado foi sugerido como um dos fatores mais importantes
no aparecimento da calcificação metastática extra-óssea nos pacientes em
diálise.43,44 Até pouco tempo atrás, um produto Ca x P <70 mg2/dL2 (<5,6 mmol/L)
era considerado aceitável nos pacientes em diálise; no entanto, este valor se
baseia mais em cálculos teóricos de físico-química do que em dados clínicos.
Alguns estudos mostraram que um produto Ca x P >55-70 mg2/dL2 (>4,4 a 5,6
mmol2/L2) aumenta o risco de calcificação extra-óssea44-47; produtos Ca x P >72
mg2/dL2 (>5,8 mmol2/L2) foram associados com o aumento da mortalidade.2,39
Tendo em vista a propensão dos pacientes em diálise a formar calcificações,
assim como a associação de um produto Ca x P alto com mortalidade num
estudo retrospectivo,2 os autores recomendam manter o produto Ca x P abaixo de
55 mg2/dL2 (4,4 mmol2/L2).4 Controlar o produto Ca x P por meio de restrição
alimentar do fósforo e por meio de agentes quelantes de fósforo é o meio mais
comum de evitar calcificação metastática, podendo levar a uma melhora nas
calcificações periarticulares, cutâneas e subcutâneas já existentes.44
Calcificação cardiovascular
Quase 60% de todos os pacientes em diálise apresentam calcificação cardíaca na autópsia.42,48-51 Foi
relatada calcificação em diversos tecidos cardíacos de pacientes com doença renal, inclusive o
miocárdio, o pericárdio, o sistema de condução, as válvulas aórtica e mitral, as artérias miocárdicas
pequenas e as artérias coronárias.3,5,6,42,44,45,48-54 A calcificação pode levar a lesões cardíacas que
resultam em distúrbios da condução e arritmias, disfunção ventricular esquerda, estenose e/ou
insuficiência das válvulas aórtica e mitral, BAV total, isquemia, insuficiência cardíaca congestiva e
morte.3,5,6,42,44,45,48-54
A calcificação dos tecidos cardíacos é promovida
por diversos fatores... sendo talvez o
mais importante deles o produto Ca x P elevado.
A calcificação dos tecidos cardíacos é promovida por diversos fatores, inclusive hiperfosfatemia,
hipercalcemia, sobrecarga de cálcio, níveis altos de PTH, alcalinidade tissular e, talvez o mais importante, um
produto Ca x P elevado.3,45,50,52-55 Como foi observado acima, o controle inadequado do fósforo é comum
entre os pacientes em diálise, com 20% dos pacientes apresentando um produto Ca x P acima de 72 mg2/
dL2.2 O controle inadequado do fósforo aumenta significativamente o risco de morte,2,39,56 especialmente a
morte causada por doença coronariana e outras cardiopatias.2,4,39,56
Calcificação vascular e calcificação das artérias coronárias
… verificou-se que mais de 76% dos pacientes em
diálise têm depósitos calcíficos dentro das artérias coronárias,
o que coloca esses pacientes em alto risco
de apresentar eventos cardíacos.51
A calcificação do tecido vascular é uma complicação comum, mas grave, entre os pacientes em
diálise. Hoje sabemos que a calcificação vascular é um fator de risco importante para os eventos
cardiovasculares57 e contribui bastante para a hipertensão sistólica, insuficiência cardíaca, ruptura da
placa aterosclerótica, estenose e enrijecimento arterial e aórtico.6,58 Numa análise recente de 203
pacientes crônicos em hemodiálise, verificou-se que >76% dos pacientes em diálise tinham depósitos
de cálcio dentro das artérias coronárias, o que coloca esses pacientes em alto risco de eventos
cardíacos.51 Além do mais, a calcificação vascular pode se apresentar em até 90% dos pacientes com
insuficiência renal crônica, com doença coronariana.58 Foi relatado que o valor da calcificação da
artéria coronária relacionado com a idade foi de 2,5 a 5 vezes maior nos pacientes em diálise.42
23
Além do mais, a calcificação das artérias coronárias tende a progredir mais rapidamente nos
pacientes urêmicos.5,42 Os mecanismos moleculares responsáveis pela calcificação vascular na
insuficiência renal crônica ainda não estão totalmente elucidados, mas há um acúmulo cada vez
maior de indícios que indicam que se trata de um processo análogo ao da formação do osso,
com a participação de proteínas associadas com o osso e desequilíbrios na homeostase do
cálcio.6,58,59 Recentemente foram feitas análises morfológicas de lesões ateroscleróticas em
pacientes com insuficiência renal crônica, análises essas que revelaram que as placas coronárias
são mais pesadamente calcificadas do que nos pacientes de controle (não-urêmicos) e se
caracterizam por um aumento da espessura média (Figura 10).60 De fato, o alto teor de cálcio das
placas ateroscleróticas e da camada medial das artérias dos pacientes com insuficiência renal
pode contribuir para as taxas elevadas de morbidade e mortalidade cardiovasculares nesses
pacientes.60
… o alto teor de cálcio das placas ateroscleróticas
dos pacientes com insuficiência renal pode contribuir
para as taxas elevadas de morbidade e
mortalidade cardiovasculares nesses pacientes.60
Figura 10. Placa de artéria coronária de um paciente com insuficiência renal. Notar o espessamento da
média e o alto grau de calcificação. Corante de Kossa; aumento de 100X.
Micrografia cedida pelo Dr. Kerstin Amann.
24
Os depósitos de cálcio formam a maior parte do peso seco das lesões ateroscleróticas. O alto
teor de cálcio das placas coronárias permite determinar a presença e a progressão das placas por
meio de tomografia computadorizada com feixe de elétrons (Electron Beam Computed
Tomography - EBCT)-( Figura 11).5,42,51 A quantificação dos depósitos de cálcio com técnicas
como o EBCT, e a contagem resultante de cálcio por meio de varreduras de EBCT foi
correlacionada com o significado clínico desses depósitos (Tabela 3).
Figura 11. Varreduras de tomografia computadorizada com feixe de elétrons - EBCT - que mostram a
calcificação extensa das artérias coronárias num paciente em diálise, o que indica doença avançada.
Imagens de EBCT cedidas pelo Dr. Paolo Raggi.
Tabela 3. Correlação entre os resultados do EBCT e o risco cardiovascular.61
CARGA NA PLACA
CONTRIBUIÇÃO PARA O
RISCO CARDIOVASCULAR
mínima
baixo
11-100
definida, leve
moderado
101-400
definida, moderada
alto
extensiva
muito alto
RESULTADO EBCT
<10
>400
Tabela ©1999, reproduzida sob licença de Mayo Clinic Proceedings. 1999;74:243-252.
Num estudo recente, apresentado por Goodman et al, foram feitas análises de EBCT com 39
pacientes jovens em diálise (<30 anos de idade).5 De 16 pacientes em diálise, 14 (88%)
pacientes entre 20 e 30 anos de idade apresentaram resultados positivos no EBCT, com contagem
média de cálcio de 1.157 ± 1.996 (valor mediano: 297) em pacientes com calcificação. Dos 60
indivíduos de controle (entre 20 e 30 anos de idade), apenas 3 (5%) tiveram resultados positivos
no EBCT, com a contagem de cálcio variando de 2 a 77.5 Os pacientes em diálise com
calcificação das artérias coronárias (ou seja, com resultado positivo no EBCT) apresentaram
produto Ca x P significativamente maior (média: 65,0 mg2/dL2 [5,2 mmol2/L2]) do que os
pacientes em diálise sem calcificação (média: 56,4 mg2/dL2 [4,6 mmol2/L2]) (Tabela 4).5 É
interessante notar que os pacientes com calcificação haviam recebido, em média, quase o dobro
da dose diária de cálcio (na forma de quelantes de fósforo) recebida pelos pacientes sem
calcificação.5 Além do mais, os níveis séricos de cálcio não diferiram significativamente entre
pacientes com e sem calcificação. Os pesquisadores postularam que isso reflete um efluxo do excesso
de cálcio ingerido, do compartimento plasmático para o compartimento dos tecidos moles.5
25
…os pacientes com calcificação haviam recebido,
em média, quase o dobro da dose diária de cálcio (na
forma de quelantes de fósforo)
recebida pelos pacientes sem calcificação.5
Tabela 4. Fatores associados à calcificação cardíaca nos pacientes jovens em diálise 5
CALCIFICAÇÃO
CORONARIANA
SEM
CALCIFICAÇÃO
VALOR
DE P
6456 ± 4278
3325 ± 1490
0,02
6,9 ± 0,9 [2,2 ± 03]
6,3 ± 1,2 [2,0 ± 0,4]
0,06
65,0 ± 10,6 [5,2 ± 0,9]
56,4 ± 12,7 [4,6 ± 1,0]
0,04
Idade (anos)
26 ± 3
15 ± 5
<0,001
Tempo médio em diálise (anos)
14 ± 5
4±4
<0,001
FATOR
Ingestão de Cálcio proveniente
de quelantes (mg/dia)
Fósforo sérico (mg/dL) [mmol/L]
Ca x P (mg2/dL2) [mmol2/L2)
Tabela ©2000, reproduzido sob licença do New England Journal of Medicine. 2000;342:1478-1483; os negritos indicam resultados significativos.
Neste estudo, nenhum paciente com calcificação se apresentou com sintomas de angina, mas quase
metade deles teve alterações eletrocardiográficas isquêmicas ou bloqueio atrioventricular.5 Cerca de 20
meses depois foi feito um EBCT de acompanhamento em dez pacientes com calcificação; nesse
intervalo, a contagem média da calcificação quase dobrou e as contagens de calcificação dos pacientes
se correlacionaram positivamente com o fósforo sérico e com o produto Ca x P.5 Este estudo indica a
predominância alta e a progressão relativamente rápida da calcificação coronária nos pacientes em
diálise, e é coerente com outros estudos que encontraram calcificação progressiva nos pacientes em
diálise com níveis normais de cálcio sérico.33,42 Além do mais, o estudo sugere que, fora outras
possibilidades, até os adultos jovens que estavam recebendo terapia substitutiva renal e grandes doses
orais de quelantes de fósforo à base de cálcio podem ser portadores de doença coronariana
assintomática, porém grave.5 Há mais outros estudos recentes que correlacionaram da mesma maneira
doses altas de quelantes de fósforo que contêm cálcio, com a calcificação vascular e com o
endurecimento arterial e aórtico.5,6
Mais considerações sobre a EBCT
A tomografia computadorizada com feixe de elétrons (Electron Beam
Computed Tomography - EBCT) é uma técnica nova e não-invasiva de
obtenção de imagens que serve para quantificar os depósitos de cálcio.
O EBCT consegue detectar os primeiros estágios da calcificação e é
par ticularmente útil para avaliar a calcificação cardíaca e coronária,
pois é capaz de formar imagens em alta velocidade, necessárias para
captar um quadro claro do coração que está pulsando e das respectivas
estruturas do mesmo.
26
O dispositivo de varredura do EBCT emprega um feixe de elétrons
rotativo que é focalizado em um dos quatro anéis de tungstênio que
ficam sob o paciente (ver detalhe). Cada passagem do feixe de elétrons
sobre o anel de tungstênio ativa a emissão de um leque cônico de raiosX ; o leque atravessa o paciente. Esses raios-X são coletados por
detectores que ficam acima do paciente, dando como resultado uma
série de imagens contíguas, em cor te. As imagens podem ser obtidas
com rapidez extrema (cada varredura leva cerca de 100 milissegundos)
e são sincronizadas com o ciclo cardíaco.
Ilustração cedida pelo Dr. Paolo Raggi.
O EBCT é útil para detectar e quantificar a calcificação das artérias
coronárias, das válvulas cardíacas e de outros tecidos moles. O EBCT oferece
uma determinação muito sensível do teor de cálcio nas placas
ateroscleróticas. O grau de calcificação é denominado contagem de cálcio e
está intimamente correlacionado com a carga total da placa.62 Para
determinar a contagem de cálcio basta multiplicar a área de calcificação por
uma contagem de densidade ponderada e somar as contagens individuais.61
As contagens de cálcio por EBCT para as artérias coronárias são capazes de
prever doença isquêmica miocárdica assintomática e o risco de futuros
efeitos colaterais cardíacos,63,64 especialmente quando as contagens são
convertidas para percentis específicos por idade e sexo.51,65 Contagens de
cálcio coronário <10 indicam uma probabilidade muito baixa de doença
coronária, apesar da presença de lesões ateroscleróticas calcificadas.61
Contagens de cálcio de 11 a 100 indicam carga aterosclerótica leve na placa;
no entanto, é pouco provável que haja doença obstrutiva significativa.61
Contagens de cálcio de 101 a 400 indicam carga aterosclerótica moderada na
placa; correspondentemente, a probabilidade de uma doença cardiovascular é
alta.61 Contagens de cálcio >400 estão associadas com doença
aterosclerótica extensa e avançada; os pacientes com contagens tão altas
têm boas probabilidades de apresentar obstrução da artéria coronária e
correm um risco grande de apresentar isquemia miocárdica.61
Calcificação valvular
Nos pacientes em diálise, produtos Ca x P baixos, da ordem de 55 mg2/dL2 (4,4 mmol2/L2), foram
correlacionados com calcificação valvular, destacando a necessidade de um acompanhamento
vigilante do cálcio sérico, do fósforo e do produto Ca x P e a necessidade de otimizar o
tratamento de fósforo-cálcio para evitar uma sobrecarga de cálcio.50
27
Num estudo controlado feito recentemente com 92 pacientes em hemodiálise, a predominância de
calcificação valvular cardíaca foi muito maior nos pacientes em diálise do que nos indivíduos de
controle, de idade e sexo análogos.50 A calcificação do anel mitral ficou evidente pela análise
ecocardiográfica feita em 44,5% dos pacientes em diálise, em comparação com 10% entre os
indivíduos normais; 52% dos pacientes em diálise apresentaram calcificação do anel aórtico, em
comparação com 4,3% dos controles (Figura 12). Os níveis séricos de fósforo e cálcio foram
analisados mensalmente a partir do início da diálise, tendo sido determinados também a relação
entre a presença e a gravidade da calcificação valvular com os mesmos. Os pacientes em diálise
com calcificação mitral apresentaram um pico significativamente mais alto no produto Ca x P (71
± 19 mg2/dL2) [5,7 ± 1,5 mmol2/L2] em algum ponto temporal no decorrer do estudo, em
comparação com os pacientes sem calcificação. Além do mais, a presença e a gravidade da
calcificação da válvula mitral apresentaram correlação com a média do produto Ca x P no
decorrer de 6 meses consecutivos em diálise. A calcificação mitral também apresentou
correlação com a idade, com os anos em diálise e com a duração da hipertensão antes da
diálise. A idade e a maior média do produto Ca x P em 6 meses consecutivos foram identificadas
como os previsores mais firmes da calcificação da válvula mitral neste estudo.50
… a presença e a gravidade da calcificação da
válvula mitral apresentaram correlação com a
média do produto Ca x P no decorrer de 6 meses
consecutivos em diálise.50
Figura 12. Presença de calcificação valvular.50
Estes resultados são coerentes com análises de EBCT anteriores que revelaram calcificação
aórtica em 55% dos pacientes em diálise e calcificação mitral em 59% dos pacientes em diálise.42
Além do mais, a calcificação das válvulas cardíacas progride rapidamente nos pacientes em
diálise com calcificação já existente. As contagens de cálcio da válvula aórtica e da válvula mitral
dobraram em menos de 1 ano em 49 pacientes em diálise avaliados por EBCT (Figura 13). A
detecção e o acompanhamento das calcificações valvulares por meio de EBCT (Figura 14) pode
ser extremamente benéfica para tratar pacientes com risco. Braun et al recomendam exames
anuais de EBCT de pacientes em diálise com calcificação valvular.42
28
Figura13. Progressão rápida da calcificação valvular nos pacientes em diálise: contagens de cálcio das
válvula aórtica e mitral por EBCT, separadas por menos de 1 ano.42
Figura 14. EBCT da calcificação da válvula mitral num paciente em diálise.
Imagens de EBCT cedidas pelo Dr. Paolo Raggi.
Calcifilaxia (Arteriolopatia urêmica calcífica)
A calcificação vascular também pode afetar as arteríolas pequenas. A forma mais comum deste
fenômeno é a calcifilaxia, também conhecida como arteriolopatia urêmica calcífica. A mortalidade
decorrente desta doença se aproxima de 80%.66 Aparentemente a predominância desta síndrome
está aumentando e pode ocorrer em distribuição proximal ou distal. Um estudo recente verificou
que os pacientes com arteriolopatia urêmica calcífica tinham níveis altos de fósforo sérico e um
produto Ca x P alto em comparação com outros pacientes em diálise (Tabela 5). A análise
29
histológica revelou deposição de proteínas da matriz óssea nas arteríolas, sugerindo que o
mecanismo de calcificação é semelhante ao da calcificação da artéria coronária. De fato, os
níveis de fósforo e o produto Ca x P observados em pacientes com arteriolopatia urêmica
calcífica 66 foram notavelmente semelhantes aos níveis observados na calcificação da artéria
coronária em adultos jovens.5
Tabela 5. O papel do fósforo na calcifilaxia
PARÂMETROS
CASOS COM CALCIFILAXIA (n = 10)
CASOS DE CONTROLE (n = 180)
Ca (mg/dL) [mmol/L]
9,34 ± 0,52 [2,34 ± 0,13]
9,19 ± 0,93 [2,30 ± 0,23]
Fósforo (mg/dL) [mmol/L]
6,80 ± 1,22 [2,2 ± 0,39]
5,45 ± 1,75* [1,76 ± 0,57]
Produto Ca x P (mg2/dL2) [mmol2/L2]
63,4 ± 10,9 [5,12 ± 0,88]
50,0 ± 16,9* [4,04 ± 1,36]
*P < 0,05
Adaptado de Ahmed et al.66
Outras calcificações de tecidos moles
A calcificação cardiovascular pode representar a complicação calcífica mais grave associada
com o controle inadequado do fósforo, mas a calcificação de diversos outros tecidos moles é
comum entre pacientes em diálise e pode contribuir para a morbidade e mortalidade.
Calcificação pulmonar
A calcificação metastática dos pulmões (Figura 15) foi documentada em 60% a 80% dos
pacientes em hemodiálise na autópsia.48,53 Embora alguns pacientes sejam assintomáticos,
muitos apresentam um comprometimento respiratório grave que pode levar à morte. A
calcificação metastática dos pulmões está correlacionada com um fósforo sérico alto e com um
produto Ca x P alto, assim como com a calcificação metastática em outros lugares, por exemplo
a calcificação cardíaca, arterial e periarticular.
A calcificação metastática dos pulmões está
correlacionada com um fósforo sérico alto e
com um produto Ca x P alto…
Figura 15. Calcificação metastática dos pulmões.
Não calcificado
30
Imagens cedidas pelo Dr. Eduardo Slatopolsky.
Calcificado
Calcificação renal
Num estudo de 246 biópsias renais humanas verificou-se que no início da doença renal havia
níveis de cálcio tissular elevados.67 O teor de cálcio no rim estava correlacionado
significativamente com a creatinina sérica e com o fósforo sérico, mas não com o cálcio sérico.
Os pacientes com prejuízo funcional significativo (Cr >1,5 mg/dL) tinham níveis médios de
fósforo sérico e o produto Ca x P mais altos do que os pacientes com a função renal normal.
Foram identificados depósitos de cálcio nas biópsias renais (Figura 16) de pacientes com
Cr <1,5 mg/dL e com indício de prejuízo da função renal, o que indica que a calcificação renal
começa cedo no curso da doença renal. Em quase metade das amostras analisadas (20/42)
foram encontrados indícios histológicos de depósitos de cálcio. O teor de cálcio tissular estava
correlacionado significativamente com o grau histológico do depósito. Os autores concluíram que
a gravidade da calcificação renal está intimamente relacionada com a hiperfosfatemia e com um
produto Ca x P alto.67
… a gravidade da calcificação renal está intimamente
relacionada com a hiperfosfatemia e com um produto
Ca x P alto.67
Há vários modelos experimentais que sugerem que os níveis altos de fósforo sérico têm um papel
na aceleração da lesão renal, pois levam ao acúmulo intracelular de cálcio, que prejudica a função
mitocondrial. Os resultados obtidos por Gimenez et al apóiam a hipótese de que a calcificação
renal mediada por fosfato é um fator importante que pode influir na taxa de progressão da
insuficiência renal.67
Figura 16. Calcificação renal. A deposição de cálcio auxiliada pelo fósforo tem um papel na progressão da
insuficiência renal.67
31
Calcificação periarticular e calcificação generalizada
A calcificação periarticular (Figuras 17 e 18), ocular e cutânea podem acompanhar a doença renal
e contribuir para a morbidade do paciente, prejudicando ainda mais a sua mobilidade e qualidade
de vida.
Figura 17. Calcificação metastática periarticular; mão.
Uma paciente de 24 anos que fazia diálise peritoneal com fósforo sérico elevado (9 mg/dL), porém com cálcio sérico normal, apresentou-se
com dor e inchaço nas articulações das mãos (à esquerda). As radiografias (à direita) revelaram calcificações periarticulares. Com controle
do nível de fósforo sérico da paciente, as calcificações diminuíram, mas não se resolveram completamente. Em geral as calcificações
periarticulares são visíveis radiologicamente, mas costumam ser assintomáticas. No entanto, podem progredir formando depósitos
maiores,43 precipitar os ataques de artrite ou limitar a faixa de movimento das articulações afetadas.48
Fotos feitas pela Dra. Sharon M. Moe.
Figura 18. Calcificação metastática articular; ombro.
Imagem cedida pelo Dr. D. Sherrard.
32
Num estudo da autópsia de 56 pacientes que morreram enquanto estavam sendo submetidos à
diálise crônica e de 18 pacientes com doença renal crônica que não recebiam diálise, foi
encontrada calcificação extra-óssea em 79% dos pacientes em diálise e em 44% dos pacientes
não-dialisados.48 Foi observada a presença de lesão visceral grave generalizada em 36% dos
pacientes em diálise e em 11% dos pacientes não-dialisados (Tabela 6). Concluiu-se que a causa
da morte de 6 pacientes foi calcificação grave do miocárdio e do sistema de condução cardíaca.
Tabela 6. Incidência e distribuição de calcificação visceral nos pacientes em diálise e em pacientes nãodialisados e com doença renal crônica. 48
Pacientes em diálise (n=56)
Gravidade
Localização
Generalizada*
Coração
Pulmões
Estômago†
Rins‡
Leve
27%
16%
14%
10%
47%
Moderada
16%
9%
13%
29%
15%
Grave
36%
34%
48%
21%
30%
Total
79%
59%
75%
60%
92%
Pacientes não-dialisados (n=18)
Gravidade
Localização
Generalizada*
Coração
Pulmões
Estômago†
Rins
Leve
22%
17%
22%
14%
44%
Moderada
11%
17%
6%
0%
17%
Grave
11%
11%
17%
14%
11%
Total
44%
44%
44%
29%
72%
*Calcificação metastática com participação de mais de uma víscera.
†
n=42 para amostras de estômago em pacientes em diálise; n=14 para amostras de estômago em pacientes nãodialisados.
‡
n=53 para amostras de rim nos pacientes em diálise.
Reproduzido sob licença do American Journal of Pathology. 1977;86:403-418.
Em resumo, a calcificação metastática pode resultar do controle inadequado dos níveis de
fósforo, dos níveis de cálcio, dos produtos Ca x P, dos níveis de PTH e da sobrecarga de cálcio.
Aparentemente a calcificação do tecido cardiovascular é um fator importante de aumento de risco
de eventos cardíacos e de morte nos pacientes em diálise. 2,4,39 Da mesma forma, a calcificação de
outros tecidos extra-ósseos contribui para a morbidade e mortalidade dos pacientes (Tabela 7).
33
Tabela 7. Efeitos mórbidos da calcificação visceral interna
TIPO DE CALCIFICAÇÃO
EFEITOS MÓRBIDOS
Válvulas e artérias coronárias
Bloqueio atrioventricular, infarto do miocárdio, morte súbita 6,39,51
Miocárdica
Hipertensão pulmonar, hipertrofia ventricular direita e esquerda
Artérias periféricas pequenas
Necrose do osso e dos tecidos moles,43 calcifilaxia66
Pulmonar
Tosse, dispnéia, defeitos restritivos, diminuição da difusão, hipoxia 69-72
Calcinose tumoral
Septicemia (especialmente após cirurgia)43
3,68
O controle inadequado do fósforo leva ao hiperparatireoidismo secundário
e à osteodistrofia renal
Foi demonstrado que o hiperparatireoidismo secundário é um fator importante no
desenvolvimento da calcificação extra-óssea.43 O excesso de PTH mobiliza a liberação de cálcio,
magnésio e fósforo do osso, levando a um aumento desses íons no plasma, com deposição dos
mesmos nos tecidos moles (Figura 19).43 O excesso de PTH sérico é uma causa significativa de
morbidade na população em diálise e foi demonstrado que afeta diretamente a função de quase
todos os órgãos corporais, porque eleva os níveis basais do cálcio citosólico. 73 Entre esses
órgãos e tecidos afetados estão os seguintes: rins, ossos, coração, cérebro, baço, aorta, íleo,
músculo esqueletal, pulmão e testículos.74
A expressão “osteodistrofia renal” abrange todos os tipos de doença óssea metabólica
encontrados nos pacientes em diálise (Tabela 8). O osso é um tecido dinâmico que é remodelado
continuamente. O turnover ósseo é regulado rigorosamente por inúmeros hormônios e citocinas,
dos quais o PTH é o mais importante.
Tabela 8. Classificação de osteodistrofia renal
Doença óssea de turnover alto
•
Osteíte fibrosa cística devida ao hiperparatireoidismo secundário
•
Lesão urêmica mista
Doença óssea de turnover baixo
•
Osteomalacia (por alumínio ou não)
•
Doença óssea adinâmica ou aplástica
Fonte: Dra. Sharon M. Moe
34
Figura 19. Efeitos da doença óssea de turnover alto e turnover baixo na calcificação metastática.
35
A predominância de diferentes formas de osteodistrofia renal se alterou na década passada. A osteíte
fibrosa era a lesão predominante, mas a incidência de doença óssea adinâmica aumentou
recentemente (Tabela 9). Essas mudanças podem refletir as inúmeras alterações na população em
diálise, no esquema de diálise e no tratamento de apoio que houve durante o período.75
Tabela 9. Alteração no padrão da osteodistrofia renal nos pacientes em diálise
PORCENTAGEM DE PACIENTES
197276
198677
199375
HD
CAPD
Osteíte fibrosa cística (OF)
22%
68%
38%
9%
OF leve
45%
0%
13%
21%
Lesão urêmica mista
Osteomalacia
9%
24%
0%
25%
11%
2%
4%
6%
0%
7%
36%
61%
Doença óssea adinâmica
HD: hemodiálise. CAPD: diálise peritoneal ambulatória contínua.
Doença óssea de turnover alto
Nas situações em que o PTH está elevado, o turnover ósseo é excessivamente rápido,
substituindo o osso lamelar por osso com tecido estrutural de qualidade inferior. Além disso,
tanto a formação do osso osteoblástico como a reabsorção do osso osteoclástico são
aceleradas, acabando por se estabelecer fibrose, patologia denominada osteíte fibrosa cística
(Figura 20). O risco de doença óssea de turnover alto aumenta com a concentração de PTH
(Figura 21).78,79 O hiperparatireoidismo grave persistente ou devido a hiperfosfatemia,
hipocalcemia e níveis baixos de calcitriol pode levar à osteíte fibrosa cística e o controle destes
fatores é crítico para a sua prevenção e tratamento.
Figura 20. Osteodistrofia renal.
À esquerda: osteíte fibrosa cística grave numa biópsia óssea de paciente com hiperparatireoidismo secundário grave
(PTH sérico intacto de 1.600 pg/mL). Corado com corante de MacNeal. A região preta representa osso mineralizado
(m); a região cinza-clara é osso não-mineralizado ou osteóide (o). O espaço medular demonstra fibrose grave. Há
também aumento da formação de osso (seta grossa) com osteoblastos ativados. A marcação com tetraciclina (que
não aparece na figura) revelou uma taxa maior de formação de osso. À direita: doença óssea adinâmica numa biópsia
óssea de paciente em diálise peritoneal com hipercalcemia e PTH sérico baixo. A biópsia revela só osso mineralizado
(m), com ausência acentuada de células e osteóide. A prova de corante de alumínio foi negativa.
Fotos cedidas pela Dra. Sharon M. Moe.
36
Figura 21. Valor preditivo positivo (VPP) da concentração de PTH na doença óssea de turnover alto.78,79
Foi demonstrado que a terapia com calcitriol suprime efetivamente a secreção de PTH, sendo usada
comumente para tratar doença óssea de turnover alto.12 O nível de PTH no qual se deve recomendar
uma intervenção é assunto de debate. Os pacientes em diálise apresentam resistência óssea ao
PTH, sendo necessários níveis de PTH intactos cerca de 3 a 4 vezes maiores que os limites
superiores normais para manter uma superfície osteoblástica normal e uma taxa normal de
formação de osso (Figura 22).78-80 Portanto, quando o PTH excede esses níveis, em geral os
médicos receitam terapia com calcitriol; no entanto, as recomendações atuais são de um controle
mais rigoroso do PTH.2,4 Infelizmente, o tratamento do hiperparatireoidismo secundário com calcitriol
fica limitado pelo desenvolvimento da hipercalcemia. Novos derivados da vitamina D oferecem uma
esperança de menos hipercalcemia,81,82 porém ainda faltam estudos comparativos com calcitriol.
A paratireoidectomia pode melhorar, e até curar, o hiperparatireoidismo secundário. No entanto, a
paratireoidectomia só é indicada para pacientes com hiperparatireoidismo secundário grave, definido
como um nível plasmático de PTH de pelo menos 600 pg/mL refratário à terapia médica.
Doença óssea de turnover baixo
É comum observar-se doença óssea de turnover baixo na presença de níveis de PTH entre normais e
baixos. Deposita-se alumínio na frente de mineralização, bloqueando-a. Isso leva a um acúmulo de
osteóide ou osso não-mineralizado e é a marca registrada da osteomalacia, que constitui um defeito na
mineralização óssea. A doença óssea adinâmica (também denominada aplástica) é caracterizada por
quantidades normais de osteóide, ausência de fibrose tissular, redução do número de osteoblastos e
osteoclastos e taxas baixas de formação de osso.83
A etiologia da doença óssea adinâmica é desconhecida, mas entre os fatores de risco estão os
seguintes: idade, supressão excessiva de PTH, diabetes e possivelmente sobrecarga de cálcio.36,75,77,84
Recentemente, Couttenye et al relataram que o uso de dialisado com alto teor de cálcio estava
associado com o aparecimento de uma doença óssea adinâmica.84 A Tabela 10 faz uma comparação
de certas características de doença óssea de turnover alto e de turnover baixo.
37
Tabela 10. Características da osteodistrofia renal de turnover alto e de turnover baixo
TURNOVER ALTO
TURNOVER BAIXO
PTH
Aumentado
Diminuído
Fosfatase alcalina
Aumentada
Normal
Osteocalcina
Aumentada
Normal
Cálcio
Variável
Pode ser aumentado
Fósforo
Aumentado
Normal ou aumentado
Teste de estímulo com DFO
Normal
Normal (adinâmico)
Delta elevado (OM por alumínio)
Radiografias ósseas
Reabsorção,
Normal
esclerose
Sintomas
Geralmente assintomática,
Assintomática
a menos que a doença
(adinâmica)
seja muito grave
Sintomática
(OM por alumínio)
DFO: deferoxamina. OM: osteomalacia.
Fonte: Dra. Sharon M. Moe
Osteomalacia e doença óssea adinâmica
Na década passada, foi demonstrado cada vez mais que a calcificação extra-óssea surge e/ou
piora em pacientes em diálise, mesmo na ausência de hiperparatireoidismo secundário grave e
em pacientes com produto Ca x P reduzido.43 Portanto, em alguns pacientes em diálise, outros
fatores além de PTH sérico alto e produto Ca x P alto devem ser importantes para o aparecimento
da calcificação extra-óssea. Na imensa maioria, os pacientes submetidos à diálise peritoneal ou à
hemodiálise estão com balanço de cálcio positivo.18 Na ausência da função renal, é preciso
incorporar o excesso de cálcio ao osso a fim de evitar níveis de cálcio sérico elevados. Se o osso
não está se remodelando ativamente (ou seja, se tem turnover baixo), como ocorre na
osteomalacia e na doença adinâmica ou aplástica, o osso não consegue absorver esse cálcio.36
Supostamente o cálcio se deposita nos tecidos moles e na vasculatura, juntamente com o
fósforo. Infelizmente, os quelantes de fósforo que contêm cálcio para reduzir o nível de fósforo
podem se somar à carga de cálcio. Trata-se de um ponto preocupante, pois a doença óssea de
turnover baixo aparece com freqüência cada vez maior, sendo responsável por mais de 60% dos
casos de doença óssea em pacientes submetidos à diálise peritoneal ambulatorial contínua
(CAPD) e por, aproximadamente, 40% dos casos de pacientes submetidos à hemodiálise.75 Essa
diferença pode ser devida à diferença dos níveis de PTH observada com esses métodos de
diálise, pois foi relatado que os níveis de PTH foram 2,5 vezes maiores nos pacientes submetidos
à hemodiálise do que nos submetidos à diálise peritoneal.75
38
Resumo
Fósforo sérico elevado e produto Ca x P alto podem contribuir para a calcificação do tecido
cardiovascular e de outros tecidos moles, para o aparecimento de hiperparatireoidismo
secundário e para doença óssea de turnover alto. Há outros fatores, tais como a sobrecarga de
cálcio, os níveis de PTH altos e a alcalinidade tissular, que podem predispor os pacientes à
calcificação metastática. Os quelantes de fósforo que contêm cálcio, apesar de eficientes para
abaixar o fósforo sérico, podem contribuir para a carga total de cálcio no organismo.
39
Controle do fósforo Alimentação, diálise
e quelantes
O controle clínico ideal do fósforo é composto por diversos componentes importantes:
alimentação com baixo teor de fósforo, diálise adequada e terapia segura e eficaz com quelantes
de fósforo. A eficácia de cada um destes componentes depende da aderência do paciente, que é
a chave do controle do fósforo.
Limitações do controle alimentar do fósforo
O fósforo se encontra em quase todos os alimentos. As diretrizes alimentares NKF (National
Kidney Foundation) DOQI para pacientes submetidos à hemodiálise de manutenção incluem a
ingestão diária de 1,2 gramas de proteína por quilo de peso corporal.85,86 Por isso, é difícil limitar a
ingestão de fósforo alimentar a menos de 1.000 mg por dia. Do fosfato ingerido,
aproximadamente 60% a 70% são absorvidos, de modo que cerca de 4.000 a 5.000 mg de
fósforo penetram semanalmente no fluido extracelular. Conseqüentemente, é difícil equilibrar as
restrições de fósforo alimentar com a necessidade de uma ingestão adequada de proteína. De
fato, a maioria dos pacientes bem nutridos em diálise está em balanço de fósforo positivo.
Portanto, a restrição alimentar de fósforo sozinha, apesar de ser um componente importante no
controle eficaz do fósforo, não é suficiente para controlar os níveis séricos de fósforo na maioria
dos pacientes em diálise.
… a restrição alimentar de fósforo sozinha, apesar
de ser um componente importante no controle eficaz do
fósforo, não é suficiente para controlar os níveis
séricos de fósforo na maioria dos pacientes em diálise.
Limitações da remoção de fósforo pela diálise
A diálise tem um papel importante na remoção do excesso de fósforo do sangue do paciente,
eliminando entre 2.700 e 3.000 mg de fósforo por semana.35 No entanto, uma quantidade
significativa do fósforo total do organismo é encontrada no compartimento intracelular. Portanto,
a quantidade de fósforo que pode ser removida durante a diálise é limitada, colocando o paciente
típico em diálise num balanço de fósforo positivo.
40
Há estudos cinéticos que indicam que o fósforo é eliminado com maior eficiência na primeira
metade da hemodiálise, quando os níveis séricos são mais altos. Foi demonstrado que existe uma
correlação direta entre a remoção dialítica do fósforo e os níveis séricos de fósforo antes da
diálise87. Em parte, essa correlação explica a queda rápida do fósforo sérico durante as primeiras
1 ou 2 horas de hemodiálise, seguida de um platô no qual os níveis séricos de fósforo
permanecem entre 1,9 e 3,4 mg/dL (0,6 e 1,1 mmol/L) (Figura 22). A taxa de remoção de fósforo
diminui significativamente na segunda metade da hemodiálise e em geral é seguida de um rebote
dos níveis séricos de fósforo nas primeiras 3 ou 4 horas seguintes à sessão de hemodiálise88. A
diminuição da remoção de fósforo durante a segunda metade da hemodiálise é resultado da baixa
velocidade com que o fósforo eflui do espaço intracelular para o espaço extracelular. 8
Figura 22. Alterações relativas no fósforo sérico durante e após a hemodiálise.25
As divisões do eixo horizontal não estão em escala. Os pontos temporais 0, 1, 2 e 3 correspondem a 0, 15, 120 e 225
minutos, respectivamente. Os pontos temporais p1, p2, p3 e p4 indicam 10, 30, 60 e 120 minutos, respectivamente,
após o encerramento da sessão de hemodiálise (fase de rebote). Os valores são a média ± DP.
Figura ©1998 feita pela International Society of Nephrology. Reproduzida sob licença da revista Kidney International. 1998;33:1049-1058.
No momento, nenhum modo de tratamento de diálise crônico empregado comumente, seja ele
hemodiálise ou diálise peritoneal, consegue eliminar efetivamente a quantidade de fósforo
absorvida de uma alimentação que contêm a quantidade adequada de proteínas.9 Por isso, quase
sempre é preciso recorrer aos quelantes de fósforo.9
Limitações dos quelantes de fósforo
Devido às limitações associadas à restrição de fósforo alimentar e pelo fato da maioria dos
processos dialíticos não ser suficiente para controlar o fósforo sérico, quase todos os pacientes
em diálise dependem de quelantes de fósforo para diminuir a absorção do fósforo alimentar e
evitar a hiperfosfatemia. Agentes frequentemente usados como quelantes de fósforo são
preparações à base de cálcio, alumínio, outros metais e outras substâncias. Todos os quelantes
de fósforo têm limitações que devem ser levadas em conta na escolha da terapia mais apropriada
para cada paciente. Essas limitações são analisadas nos próximos capítulos que tratam dos tipos
mais comuns de quelantes em uso atualmente.
Todos os quelantes de fósforo têm limitações que
devem ser levadas em conta na escolha
da terapia mais apropriada para cada paciente.
Quelantes que contêm alumínio
O hidróxido de alumínio é extremamente eficiente como quelante de fósforo; em conseqüência
disso, foi o primeiro quelante de fósforo usado desde a época em que foi introduzido, em 1941,
até meados da década de 1980. Posteriormente, reconheceu-se que o alumínio é absorvido do
trato gastrointestinal e que o acúmulo de alumínio no organismo, ainda que em quantidades
pequenas, pode provocar efeitos colaterais tóxicos, tais como doença óssea alumínica
(osteomalacia), demência, miopatia e anemia.9,40 Hoje sabemos que todos os pacientes em
diálise que recebem quelantes que contêm alumínio correm o risco de apresentar doença óssea
alumínica e outros sintomas de intoxicação por alumínio.40 A recomendação atual é que os
quelantes que contêm alumínio sejam administrados somente depois de esgotados todos os
outros recursos de controle do fósforo.40
41
Quelantes que contêm cálcio
Dos quelantes disponíveis, os mais eficazes são os que contêm carbonato de cálcio e acetato de
cálcio. Foi demonstrado que ambos baixam efetivamente os níveis de fósforo e ajudam a evitar o
aparecimento de hiperparatireoidismo secundário.9 Entre outros suplementos de cálcio
disponíveis que foram usados como quelantes de fósforo estão o citrato de cálcio, os cetoácidos
e o alginato de cálcio. No entanto, convém evitar o citrato de cálcio, que pode aumentar a
absorção intestinal de alumínio.89 Entre os quelantes de fósforo que contêm cálcio, somente o
acetato de cálcio é aprovado pelo FDA americano para essa finalidade.
Pelo fato do intestino absorver uma quantidade significativa do cálcio proveniente de quelantes de
fósforo que contêm cálcio, estes agentes podem levar a um excesso na carga total de cálcio no
organismo, como está discutido no capítulo “Hiperfosfatemia e sobrecarga de cálcio”. Foi
sugerido que, em alguns pacientes, os quelantes de fósforo que contêm cálcio podem levar a
uma sobrecarga de cálcio, à hipercalcemia e a um produto Ca x P alto, aumentando
potencialmente o risco de calcificação metastática, doença cardiovascular, calcifilaxia ou
morte.2,4,5,18,32,33 Estudos recentes demonstram que o uso de carbonato de cálcio está associado
com a calcificação vascular, disfunção do ventrículo esquerdo e diminuição da distensibilidade
vascular, aparentemente devido a um aumento da ingestão de cálcio elementar e ao aumento
subseqüente da carga total de cálcio no organismo, tendo em vista que a associação foi
independente dos níveis séricos de cálcio e do produto Ca x P.6
Nem sempre a sobrecarga de cálcio pode ser refletida em níveis séricos de cálcio elevados. O
cálcio sérico representa apenas uma fração pequena do cálcio total do organismo, e as
concentrações de cálcio sérico são reguladas rigorosamente numa faixa relativamente estreita. A
imensa maioria (99%) do cálcio total do organismo é concentrada no osso; apenas cerca de
0,025% do cálcio total do organismo é encontrado no plasma (Figura 23). Portanto, apenas uma
fração mínima do cálcio total do organismo se encontra no soro em um dado momento. Na
realidade, os níveis séricos de cálcio podem permanecer normais enquanto a carga de cálcio
total do organismo aumenta significativamente, em resposta à ingestão excessiva de cálcio.
Portanto, o nível de cálcio sérico não é um bom indicador da carga total de cálcio no organismo.
Figura 23. Distribuição do cálcio no organismo.
42
Quando a capacidade de absorção do osso é ultrapassada, o excesso de cálcio pode ser
depositado nos tecidos extra-ósseos, comprometendo o sistema cardiovascular e alguns órgãos
vitais. Há estudos recentes de tomografia computadorizada com feixe de elétrons (EBCT) que
suportam esta hipótese nos pacientes em diálise, correlacionando as contagens de cálcio na
artéria coronária e nas placas ateroscleróticas calcificadas devido à ingestão diária de cálcio
proveniente de quelantes de fósforo que contêm cálcio.5 Verificou-se que os pacientes com
indícios de calcificação coronária revelados por EBCT ingeriam diariamente duas vezes mais cálcio
proveniente de quelantes de fósforo à base de cálcio do que os pacientes sem calcificação.5
Os pacientes com indícios de calcificação
coronária revelados por EBCT ingeriam diariamente
duas vezes mais cálcio proveniente de quelantes de fósforo à
base de cálcio do que os pacientes sem calcificação.5
Limitações da terapia com calcitriol
A suplementação com calcitriol é amplamente usada em associação com o controle do fósforo
para controlar o hiperparatireoidismo secundário.90 A suplementação com calcitriol é eficaz tanto
em baixar os níveis séricos de PTH como em melhorar a histologia do osso. Foi demonstrado que
o uso profilático de calcitriol é particularmente eficaz na prevenção do hiperparatireoidismo
secundário.91
Geralmente a terapia com calcitriol é iniciada quando os níveis séricos de PTH ultrapassam 3 a 4
vezes os níveis normais. Foi demonstrado que a terapia (oral ou intravenosa) com calcitriol
suprime o PTH nos pacientes em diálise. Nos pacientes com elevação ligeira do PTH, doses
pequenas podem ser eficazes. No entanto, é preciso usar doses maiores de calcitriol quando a
glândula paratireóide se torna progressivamente mais hiperplástica e quando há regulação
descendente do receptor de vitamina D. Em muitos pacientes a hipercalcemia é problemática,
especialmente com uso concomitante de quelantes de fósforo que contêm cálcio. Para evitar
hipercalcemia, pode-se baixar a concentração de cálcio no dialisado. Também é possível
considerar o uso do análogo não-calcêmico do calcitriol, que foi recentemente introduzido e cuja
fórmula é 19-nor-1,25(OH)2D2 (paricalcitol) ou 1-alfa-hidroxivitamina D2 (doxercalciferol).
A supressão da secreção do PTH por calcitriol exige um controle efetivo do fósforo sérico. Para
maximizar a eficácia do calcitriol, os níveis séricos de fósforo devem ser mantidos abaixo de 5,5
mg/dL (4,4 mmol/L).4 No entanto, quando se usam quelantes de fósforo que contêm cálcio para
manter o fósforo nessa faixa, é comum aparecer um produto Ca x P elevado ou uma
hipercalcemia franca. No passado, um produto Ca x P de 70 mg2/dL2 (5,6 mmol2/L2) era
considerado limiar acima do qual era necessário retirar o calcitriol, reduzindo com isso a
capacidade de usar terapia com vitamina D. Mais recentemente, foi recomendado manter o
produto Ca x P abaixo de 55 mg2/dL2 (4,4 mmol2/L2).4 Isso exige uma atenção cuidadosa para a
carga total de cálcio no organismo e um controle simultâneo dos níveis séricos de fósforo.
43
Desafios clínicos no controle
da hiperfosfatemia
Controle adequado do fósforo sérico
Controlar a absorção do fósforo alimentar em pacientes em diálise é crítico no controle da
hiperfosfatemia e na prevenção da cascata de eventos patogênicos resultantes que levam ao
aparecimento do hiperparatireoidismo secundário. Evitar o acúmulo de fósforo é uma das metas
principais para todos os pacientes em diálise,9 mas é uma meta difícil de atingir porque a
estabilização do fósforo sérico está diretamente relacionada com a questão da aderência, além de
estar sujeita à interação de vários fatores inter-relacionados, entre os quais os níveis de cálcio
sérico, de PTH e de calcitriol.
Nutrição e ingestão de fósforo
A estratégia inicial na prevenção e no tratamento da hiperfosfatemia é o controle alimentar da
ingestão de fósforo. É possível conseguir isso limitando a ingestão de alimentos de alto teor de
fósforo (Tabela 11). A restrição alimentar de fósforo deve ter início quando a taxa de filtração
glomerular for <60-70 mL/min.26
Na insuficiência renal precoce, a restrição alimentar de fósforo também pode ser importante para
evitar o hiperparatireoidismo secundário. Foi demonstrado que restringir o fósforo em pacientes
com insuficiência renal crônica suprime diretamente o PTH29 e eleva os níveis séricos de calcitriol,
levando a uma absorção maior do cálcio intestinal e também à supressão indireta do PTH.26
Infelizmente, em geral os alimentos com alto teor de fósforo também têm alto teor de proteínas,
portanto limitar a ingestão de fósforo significa uma ingestão alimentar de proteínas abaixo da
necessária para uma nutrição apropriada. Os requisitos de proteínas podem ser maiores nos
pacientes submetidos a diálise peritoneal ambulatorial contínua (CAPD) do que nos pacientes em
hemodiálise, devido ao efluxo de proteínas para o dialisado.9,92 Até cinqüenta por cento dos
pacientes em diálise são mal nutridos e a má nutrição é uma causa freqüente de morbidade e
mortalidade.93 Foi demonstrado que um valor baixo de albumina sérica, indicador de deficiência
de proteína nas vísceras, é o previsor laboratorial mais potente de mortalidade nos pacientes em
diálise.56 A ingestão reduzida de fósforo também aumenta o risco de balanço negativo de
nitrogênio. É necessária uma ingestão diária de proteína de 1,0 g/kg/dia para manter um balanço
neutro de nitrogênio.92 No entanto, ingerir essa quantidade de proteína resulta na ingestão de
fósforo alimentar suficiente para causar hiperfosfatemia. Nos pacientes em diálise convém pesar
bem as vantagens associadas com restrição de ingestão de fósforo, diante do risco de má
nutrição e a ameaça de mortalidade que resulta disso.
Quais são os níveis ótimos de cálcio?
44
Muitas vezes, o tratamento de pacientes em diálise exige que se mantenha o cálcio sérico em
níveis altos o suficiente para suprimir a secreção do PTH, mas não tão altos a ponto de causar
ALIMENTOS COM ALTO TEOR DE FÓSFORO (teor
de fósforo em miligramas, entre parênteses)
ALTERNATIVA SUGERIDA
1 xícara de iogurte (353 mg)
1 xícara de sorvete de frutas (19 mg)
½ xícara ou 70 g de frutas secas de qualquer tipo
(315 mg)
1 xícara pipoca sem sal ou 30 g de pretzels (biscoitos
salgados cobertos de sal grosso) (24 mg)
1 xícara de leite (236 mg)
½ xícara de macarrão com queijo (220 mg)
30 g de chocolate (200 mg)
1 xícara de leite desnatado (132 mg)
½ xícara de macarrão com margarina, alho e manjericão
(150 mg)
30 g de balas de goma, balas duras ou drops (1 mg)
30 g de queijo, a maioria dos tipos (150 mg)
30 g de queijo cremoso ou queijo Neufchatel (34 mg)
½ xícara de cereal de farelo (143 mg)
½ xícara flocos de milho, cereais matinais à base de
arroz ou cereais matinais à base de milho (19 mg)
½ xícara de grãos secos ou ervilhas (143 mg)
½ xícara de vagens ou de favas verdes (19 mg)
½ xícara de pudim de leite (142 mg)
½ xícara de pudim de leite desnatado (110 mg)
2 colheres de sopa de creme de amendoim
(118 mg)
2 colheres das de sopa de geléia, conserva de frutas ou
mel (2 mg)
2 fatias de pizza (246 mg)
1 fatia de pizza e 1 xícara de alface com molho italiano
(149 mg)
½ xícara de pudim (91 mg)
½ xícara de pudim feito com leite desnatado (33 mg)
½ xícara de aveia (88 mg)
½ xícara de creme de trigo ou de cereais (aveia, trigo,
milho) (16 mg)
½ xícara de arroz integral (81 mg)
½ xícara de arroz comum (12 mg)
½ xícara de sorvete ou gelado com leite (70 mg)
½ xícara de sorvete de frutas (sem leite) (38 mg) ou 1
xícara de creme de frutas gelado (19 mg)
200 ml de refrigerante à base de cola
200 ml de soda limonada, guaraná ou cerveja sem álcool
45
um produto Ca x P elevado e calcificação extra-óssea. Além do mais, é importante lembrar que o
nível de cálcio sérico não espelha bem a carga total de cálcio do organismo. Apenas 0,025% do
cálcio total do organismo está presente no plasma e os níveis séricos de cálcio tendem a
permanecer regulados rigorosamente numa faixa estreita, apesar das amplas variações do teor de
cálcio de outros tecidos corporais. É o teor de cálcio desses outros tecidos corporais que está
relacionado com o risco de lesões por calcificação e com a mortalidade subseqüente.
Manter o cálcio na faixa alta normal pode diminuir a capacidade de administrar calcitriol e/ou levar
a um produto Ca x P inaceitavelmente alto. Tendo em vista que provavelmente o calcitriol é mais
eficaz do que o cálcio na supressão do PTH, a concentração-alvo de cálcio sérico deveria seguir
as recomendações atuais de 9,2 a 9,6 mg/dL (2,3 a 2,4 mmol/L)4. Também é importante que os
médicos usem concentrações de cálcio corrigidas pela albumina, sempre que os níveis de
albumina estiverem baixos. O risco relativo de morte foi correlacionado diretamente com o nível
de cálcio sérico, aumentando em 47% quando o nível de cálcio se eleva de 9 a 9,5 mg/dL (2,3 a
2,4 mmol/L) para >11 mg/dL (>2,8 mmol/L)38. Portanto, promover a hipercalcemia não deve ser
considerado um meio aceitável de controlar o hiperparatireoidismo secundário38 Quando os níveis
séricos de cálcio ultrapassam 10 a 11 mg/dL (2,5 a 2,8 mmol/L) com o uso de quelantes de
fósforo que contêm cálcio, pode ser vantajoso passar para um quelante sem cálcio ou reduzir a
concentração de cálcio no dialisado. No entanto, esta segunda opção tem um efeito apenas
marginal e pode provocar efeitos colaterais nocivos.
Manter um nível de cálcio sérico elevado normal sem causar uma sobrecarga de cálcio total no
organismo pode ser problemático, tendo em vistas as fontes de cálcio adicionais, por exemplo:
alimentação, diálise e quelantes de fósforo que contêm cálcio. Os pacientes têm um influxo real
positivo de cálcio durante a hemodiálise com todas as soluções de dialisado de cálcio, com
exceção da mais baixa, somando cálcio à carga total no organismo 35. Os pacientes submetidos à
diálise peritoneal ambulatorial contínua (CAPD) apresentam um balanço positivo de cálcio de
+122 mg/dia a +198 mg/dia, dependendo da quantidade de proteínas na alimentação. Supondo
que a ingestão de cálcio alimentar tanto pelos pacientes em hemodiálise como em diálise
peritoneal seja de apenas 800 mg/dia, o balanço de cálcio diário calculado para pacientes adultos
em diálise (entre 18 e 30 anos de idade) iria superar o limiar do balanço médio normal de cálcio,
que é de 114 mg/dia18 . Além do mais, pode-se esperar que os pacientes em diálise absorvam
aproximadamente 20%-30% do cálcio ingerido proveniente de quelantes de fósforo com
carbonato de cálcio9. Esse cálcio extra, combinado com o influxo de cálcio proveniente do
dialisado, resulta num balanço positivo de cálcio e, possivelmente, em hipercalcemia.12 Uma
sobrecarga de cálcio pode aumentar o risco de calcificação metastática, inclusive calcificação
cardiovascular.5,6,9 Além disso, o aparecimento de hipercalcemia pode limitar a capacidade de
utilizar calcitriol para tratar o hiperparatireoidismo secundário.
Novas metas de tratamento
Com base nas abordagens de tratamento usadas comumente na década passada, 60% dos
pacientes em diálise têm níveis séricos de fósforo acima de 5,5 mg/dL (1,8 mmol/L) (que
habitualmente é o limite superior do normal) e 40% dos pacientes em diálise tem um produto
Ca x P >60 mg2/dL2 (>4,8 mmol2/L2).2,4 Portanto, o controle inadequado do fósforo 2,4 e uma
sobrecarga de cálcio total do organismo contribuem significativamente para a morbidade entre os
pacientes em diálise, basicamente devido a complicações cardiovasculares associadas com a
calcificação.39
Agora parece que nós começamos a “aceitar o inaceitável.” O controle inadequado do fósforo
leva ao aumento de morbidade e mortalidade. Agora sabemos que os níveis do produto Ca x P
que aceitávamos antes (até 70 mg2/dL2 [5,6 mmol2/2L]) estão associados com calcificação
metastática. O excesso da carga total de cálcio no organismo, mesmo em presença de níveis
normais de cálcio no soro, também pode contribuir para a calcificação metastática.
46
Há pouco tempo foram feitas análises de estudos americanos de grande porte, que levaram à
formulação de novos padrões para melhorar o controle do fósforo sérico, do cálcio e do produto
Ca x P, assim como dos níveis séricos de PTH4. Block et al fizeram novas recomendações no
sentido de manter os níveis séricos de fósforo abaixo de 5,5 mg/dL (1,8 mmol/L), o produto
Ca x P abaixo de 55 mg2/dL2 (4,4 mmol2/L2) e os níveis de PTH entre 100 e 200 pg/mL (Tabela 12).4
Agora sabemos que as medidas a tomar para evitar calcificação são críticas para um tratamento
renal ideal. Essas medidas consistem em controlar o produto Ca X P (<55 mg2/dL2) [<4,4 mmol2/
L2], manter os níveis séricos de fósforo na faixa normal (2,5 a 5,5 mg/dL) [0,8 a 1,8 mmol/L], usar
banhos de dialisado com concentrações baixas de cálcio, restringir a ingestão de fósforo alimentar
e considerar a possibilidade de usar quelantes de fósforo isentos de cálcio.4,38
Tabela 12. Novas metas de tratamento para pacientes em diálise4
PARÂMETRO
META DE TRATAMENTO
Fósforo sérico
<5,5 mg/dL (<1,8 mmol/L)
Produto Ca X P
PTH sérico
<55 mg2/dL2 (<4,4 mmol2/L2)
100 - 200 pg/mL*
* A menos que haja indício de presença de doença óssea adinâmica. Observação:
Pode ser necessário um acompanhamento mais freqüente do PTH para atingir a
meta mais baixa e ao mesmo tempo minimizar o risco de doença óssea adinâmica.4
47
Estudo
de
caso
Problemas e “compensações” do controle do fósforo
JS é um homem de 48 anos que recebe hemodiálise para tratar de uma insuficiência renal crônica
decorrente de diabetes. Ele está utilizando um quelante de fósforo à base de cálcio para manter os
níveis séricos de fósforo <6,0 mg/dL (>1,9 mmol/L). Além disso, está tomando eritropoietina,
um inibidor da ECA, para tratar hipertensão e insuficiência cardíaca; atorvastatina, para controlar
o colesterol; famotidina, para controlar o refluxo gastroesofágico; insulina; warfarina, para
proporcionar anticoagulação; cefalexina e clindamicina para uma infecção recente no pé; e
diversos suplementos vitamínicos.
O nível de PTH de JS aumentou para 500 pg/mL e está sendo iniciado o uso de calcitriol para
controlar o hiperparatireoidismo secundário. No entanto, verificou-se que isso aumenta a
absorção de cálcio e fósforo. JS recebeu instruções do médico para tomar em cada refeição mais
um comprimido de cálcio dos que já está usando e que contém quelante de fósforo à base de
cálcio. Infelizmente, o cálcio sérico de JS logo sobe para 11,0 mg/dL.
A esta altura, o médico de JS pode optar por baixar o cálcio reduzindo a dose do quelante de
fósforo; no entanto, isso vai deixar o fósforo subir acima do nível atual de 6,0 mg/dL (1,9 mmol/
L), que está associado com aumento de mortalidade, e levará a um aumento do produto Ca x P, a
um risco maior de calcificação metastática e a um aumento do PTH neste paciente. Uma
alternativa é diminuir a dose de calcitriol, mas isso vai diminuir a capacidade de suprimir o PTH. O
último recurso seria acrescentar um quelante de fósforo à base de alumínio, a fim de diminuir o
cálcio e ao mesmo tempo manter o nível de fósforo <6,0 mg/dL (1,9 mmol/L). Outra opção para
baixar o cálcio é reduzir os níveis de cálcio no dialisado. No entanto, isso continua a dar como
resultado um balanço de cálcio positivo.
Diante das opções disponíveis, o médico de JS opta por diminuir a dose de quelante de fósforo,
levando o cálcio para abaixo de 11,0 mg/dL (2,8 mmol/L), porém sacrifica o controle ótimo de
fósforo e PTH. Após um certo tempo poderá ser feita outra tentativa de levar o PTH e/ou fósforo
para níveis ótimos, utilizando um derivado da vitamina D menos calcêmico. No entanto, é
provável que os níveis de cálcio logo comecem a aumentar devido às doses maiores de quelantes
de fósforo e à retomada da terapia com vitamina D, tendo início de novo o ciclo de
“compensação”. Este caso ilustra a necessidade e o valor de um quelante de fósforo isento de
cálcio, que pode servir para chegar ao controle ótimo do fósforo sem elevar os níveis séricos de
cálcio, evitando assim este ciclo de “compensação”.
48
Conclusões
A hiperfosfatemia é uma conseqüência inevitável da insuficiência renal crônica. Nos
pacientes em diálise a hiperfosfatemia é difícil de tratar, sendo um dos fatores mais
importantes para o aparecimento do hiperparatireoidismo secundário. Além disso,
os níveis séricos de fósforo elevados e um produto Ca x P alto podem contribuir
para a calcificação do tecido cardíaco e vascular e de outros tecidos moles, tendo
sido associados com o aumento do risco de morte nos pacientes em diálise.
Analogamente, uma sobrecarga de cálcio aumenta o risco de calcificação vascular
e cardíaca e de eventos cardíacos subseqüentes.5,6,18,39 É importante lembrar que
um aumento do produto Ca x P e um excesso da carga total de cálcio no organismo
podem contribuir para a calcificação metastática, mesmo que os níveis séricos de
cálcio permaneçam dentro dos limites normais. Portanto, o tratamento terapêutico
do fósforo nos pacientes em diálise deve ser feito sob medida, para evitar o risco
de calcificação metastática.
Geralmente, as tentativas de tratar o fósforo por meio da alimentação e da diálise
não oferecem um controle adequado do fósforo, e a maioria dos pacientes precisa
de agentes para quelar o fósforo. No momento, o nosso entendimento das
conseqüências graves dos desequilíbrios do metabolismo dos minerais e da
calcificação metastática indica a necessidade de um controle rigoroso do fósforo e
do cálcio ao tratar os pacientes com insuficiência renal. Recentemente foram feitos
estudos que levaram a recomendar que os níveis séricos de fósforo sejam
mantidos abaixo de 5,5 mg/dL (1,8 mmol/L)4,38 e que o produto Ca x P seja mantido
abaixo de 55 mg2/dL2 (4,4 mmol2/L2) em pacientes com insuficiência renal.4 Atingir
essas metas rigorosas de tratamento pode exigir um desvio das estratégias de
tratamento terapêutico, mas oferece esperanças no sentido de reduzir a enorme
morbidade e mortalidade associada com a insuficiência renal.
49
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