pactg p1026s - IMPAACT Network

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IMPAACT P1026s
PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS DE MEDICAMENTOS ANTIRRETROVIRAIS
E RELACIONADOS DURANTE A GESTAÇÃO E O PÓS-PARTO
(ID do Documento do DAIDS 10040)
Um Estudo Multicêntrico do IMPAACT - International Maternal Pediatric Adolescent AIDS Clinical
Trials Network (Rede Internacional de Estudos Clínicos sobre AIDS Materna, Pediátrica e Adolescente
Patrocinado pelo:
National Institute of Allergy and Infectious Diseases
(Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas)
e
The Eunice Kennedy ShriverNational Institute of Child Health and Human Development
(Instituto Nacional Eunice Kennedy Shriver de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano)
The National Institute of Mental Health (Instituto Nacional de Doenças Mentais - NIMH)
IND nº 64,535 feito pela NIAID
Presidente do Comitê Científico de
Tratamento do IMPAACT:
Elaine Abrams, M.D.
Presidente do Protocolo:
Mark Mirochnick, MD
Vice-Presidente do Protocolo:
Brookie Best,PharmD, MAS
Vice-Presidentes do Protocolo:
Alice Stek, MD
Diretor Médico do NIAID:
Elizabeth Smith, MD
Diretor Médico do NICHD:
Nahida Chakhtoura, MD
Especialista em Estudos Clínicos:
Kathleen George, MPH
Versão 10.0
2 de fevereiro de 2016
LISTA DE MEMBROS DA EQUIPE DO PROTOCOLO IMPAACT P1026s
Todas as questões relativas a este protocolo devem ser enviadas por e-mail para
[email protected] de incluir o PID do participante quando aplicável.Normalmente, uma
resposta deve ser recebida dentro de 24 horas (de segunda a sexta-feira).Para perguntas sobre a inscrição no
protocolo, envie e-mail para [email protected] ligue para 301-897-1707.O material de inscrição no
Protocolo pode ser enviado eletronicamente para [email protected] ou via fax pelo 1-800-418-3544 ou 301897-1701. Para perguntas relacionadas a EAE, envie e-mail para [email protected] ou
ligue para 1-800-537-9979 ou 301- 897-1709,ou envie um fax para 1-800-275-7619 ou 301-897-1710. Para
perguntas sobre a randomização ou admissão, contate o Centro de Gerenciamento de Dados pelo telefone (716)
834-0900 ou por e-mail [email protected].
Presidente do Protocolo
Mark Mirochnick, MD
Boston Medical Center
771 Albany Street
Dowling 4N, Room 4111
Boston, MA 02118
Tel.: 617-414-3754
E-mail:[email protected]
Vice-Presidentes do Protocolo
Alice Stek, MD
Univ. of Southern California School of Medicine
Los Angeles County Medical Center Maternal,
Child and Adolescent HIV Program
Obstetrics and Gynecology
2020 Zonal Ave, IRD Building, room 218
Los Angeles, CA90033
Tel.:323-226-3306 ou 323-226-2200
E-mail: [email protected]
Diretor Médico do NICHD
Nahida Chakhtoura, MD, MsGH
Maternal and PediatricInfectious Disease Branch
Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child
Health and Human Development (NICHD)
National Institutes of Health
6100 Executive Blvd., Room 4B11
Bethesda, MD 20892-7510
Tel.: 301-435-6872
Email: [email protected]
Especialista em Estudos Clínicos
Kathleen George, MPH
FHI 360
359 Blackwell St, Suite 200
IMPAACT Operations Office
Durham, NC 22701
Tel.:919-544-7040 x11150
Brookie Best, PharmD, MAS
Division of Pharmacology
and Drug Discovery
Univ of California San Diego
9500 Gilman Drive, MC 0719
La Jolla, CA 92093-0719
Tel.:858-822-5550
Farmacologistas do Protocolo
Edmund Capparelli, PharmD
UCSD, Pediatric Pharmacology
Research Unit
7910 Frost Street #360
San Diego, CA 92123
Tel.:858-246-0001
Diretor Médico do DAIDS
Mary Elizabeth Smith, MD
5601 Fishers Lane
Rockville, MD 20852
Tel.:1-240-292-4788
Francesca Aweeka, PharmD
San Francisco General Hospital
Department of Clinical Pharmacy
UCSF Box 0622,
Third & Parnassus
San Francisco, CA94143-0622
Tel.:415- 476-0339
IMPAACT P1026s Version 10.0
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Tim Roy Cressey, Ph.D.
Program for HIV Prevention and Treatment
(PHPT)
Faculty of Associated Medical Sciences
Department of Clinical Microbiology
1110 Inthawaroros Road
Muang, Chiang Mai 50200
Tailândia
Tel.: +66 53 894 431
Fax: +66 53 894 220
Email:[email protected]
Virologista do Protocolo
Lisa M. Frenkel, MD
Seattle Children's Research Institute and
University of Washington
1900 – 9th Ave; 8th Floor
Seattle, WA 98101- 1304
Tel.:206-987-5140
Pediatra
Sandra K. Burchett, MD, MS
Clinical Director, Infect Disease Division
Children's Hospital Boston
300 Longwood Avenue
Boston MA02115-5724
Tel.:617-355-6832
E-mail:
[email protected]
Pesquisadores
NantasakChotivanich, MD
Department of Obstetrics & Gynecology
Chonburi Hospital
69 M. 2 Sukumvith Rd.,
T.Ban Suan, Muang, Chonburi 20000
Thailand
Tel.:+66-38-931-390
Gonzague Jourdain, MD
Insitut de Recherche pour le Devel
(IRD) & Program for HIV Prevention and
Treatment (PHPT)
187/10 Changklan Rd
Changklan, Muang,
Chiang Mai 50100
Thailand
Tel.:+66 53 819 125,310
Regis Kreitchmann, MD, PhD
Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de
Porto Alegre
Rua Prof. Annes Dias 285, 4th floor
Porto Alegre, RS 90020090
Tel.:+55 51 9155565
Marije Van Schalkwyk, MD
Stellenbosch University
Faculty of Medicine and Health Sciences,
R3020, Tygerberg Campus
Francie Van Zijl Ave, Parow 7505, Cape Town,
South Africa
Tel. : +27 21 9389483
Fax : +27 21 9389709
Email : [email protected]
Pooja Mehta, MD, MSHP
Boston Medical Center
85 East Concord Street
Boston MA 02118
Tel. : 914-320-8712
Representantes de Campo
EmilyBarr , CPNP, CNM, MSN
Pediatric Nurse Practitioner
Colorado Children’s Hospital CHIP Program
13123 E. 16th Avenue B-055
Aurora, CO 80045
Tel.:720-777-6752
Pra-ornsuda Sukrakanchana, BSN
Institut de Recherche pour le Devel
(IRD) & Program for HIV Prevention and
Treatment (PHPT)
187/10 Changklan Rd
Changklan, Muang
Chiang Mai 50100, Thailand
Tel.:+66 53 819125, 302
Fax: +66 53-819130
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Estatísticos do Protocolo
Jiajia Wang, MS
Harvard School of Public Health
Center for Biostatistics in AIDS Research
(CBAR) FXB Building, Room 601
651 Huntington Avenue
Boston, MA02115
Tel.:617-432-1464
David Shapiro, PhD
Harvard School of Public Health
Center for Biostatistics in AIDS Research
(CBAR) FXB Building, Room 643B
651 Huntington Avenue
Boston, MA02115
Tel.:617-432-2426
Rita Patel
1441 W. Montgomery Avenue
Rockville, MD 20850
Tel.:301-294-3949
Pesquisadores de Tuberculose
Amita Gupta, MD, MHS
Johns Hopkins University
Phipps Building 540B
600 North Wolfe Street
Baltimore, MD21287
Tel.:410- 502-7696
Tecnóloga do Laboratório
Kittipong Rungruengthanakit, MSc
Research Institute for Health Sciences
Chiang Mai University PO Box 80 CMU Chiang
Mai 50202 Thailand
Tel.:66-5394-6148
Gerente de Dados do Protocolo
Adriane Hernandez
Frontier Science & Technology Research
4033 Maple Road
Amherst NY14226
Tel.:716-834-0900 x7495
Gerente de Dados Laboratoriais
Amy Gonzalez, BS
Frontier Science & Technology Research
4033 Maple Rd
Amherst, NY 14226-1056
Tel.:716-834-0900 x7438
Representante da Westat
Adrie Bekker, FCPaed (SA)
Department of Neonatology
Stellenbosch University of South Africa
Tygerberg Hospital
Francie van Zijl Drive, Tygerberg, 7505
Phone: 27 21 938 9673
Anneke Hesseling, MD, PhD
Director, Paediatric Research
Desmond Tutu TB Centre
Department of Pediatrics and Child Health
Stellenbosch, University South Africa
Phone: +27 219389173
Anthony Garcia-Prats, MD
Desmond Tutu TB Centre
Department of Paediatrics and Child Health
Stellenbosch University
PO Box 19063
Tygerberg, 7505
Cape Town, South Africa
Phone: +27 21 938 9173
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ÍNDICE
GLOSSÁRIO ...................................................................................................................................8
ESQUEMA ....................................................................................................................................10
1.0
INTRODUÇÃO .....................................................................................................................1
1.1 Antecedentes e fundamentos teóricos ...........................................................................1
1.2 Farmacologia clínica na gravidez .................................................................................1
1.3 Farmacocinética de fármacos antirretrovirais aprovados na gravidez ..........................2
1.4 Uso de medicamentos contra a tuberculose (TB) e antirretrovirais (ARV) durante a
gravidez.........................................................................................................................4
1.5 Contraceptivos e antirretrovirais...................................................................................6
1.6 Concentrações de HIV e antirretrovirais no trato genital .............................................7
1.7 Farmacogenética ...........................................................................................................9
1.8 Histórico das versões 1.0 - 9.0 ....................................................................................10
2.0
OBJETIVOS ........................................................................................................................10
2.1 Objetivos primários ....................................................................................................10
2.2 Objetivos secundários .................................................................................................11
3.0
DESENHO DO ESTUDO ...................................................................................................11
3.1 Enrollment Procedures................................................................................................12
3.2 Amostragem farmacocinética materna pré e pós-parto ..............................................12
3.3 Relatório de resultados farmacocinéticos ...................................................................13
3.4 Amostragem farmacocinética perinatal ......................................................................14
3.5 Amostragem farmacocinética de bebês ......................................................................14
4.0
SELEÇÃO E ADMISSÃO DE PARTICIPANTES ............................................................14
4.1 Critérios de inclusão da mãe .......................................................................................14
4.2 Critérios de exclusão da mãe ......................................................................................17
4. 3 Critérios de inscrição de bebês ...................................................................................18
4.4 Requisitos para bebês para amostragem farmacocinética de lavagem .......................18
4.5 Procedimentos de inscrição ........................................................................................18
4.6 Procedimentos de coinscrição.....................................................................................19
4.7 Formulações do fármaco em estudo ...........................................................................19
5.0
MONITORAMENTO DE TOXICIDADE ..........................................................................20
5.1 Monitoramento de toxicidade .....................................................................................20
5.2 Monitoramento de toxicidade da bilirrubina para puérperas recebendo Atazanavir ..21
5.3 Critérios para descontinuação .....................................................................................21
6.0
NOTIFICAÇÃO DE EVENTO ADVERSO .......................................................................22
6.1 Notificação de eventos adversos à DAIDS .................................................................22
6.2 Requisitos de relato deste estudo ................................................................................22
6.3 Classificação da gravidade de eventos .......................................................................23
6.4 Prazo de notificação urgente de AE............................................................................23
7.0
MEDICAMENTOS NÃO PERMITIDOS ...........................................................................23
7.1 NRTIs .........................................................................................................................23
7.2 NNRTIs.......................................................................................................................23
7.3 PIs ...............................................................................................................................23
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7.4
7.5
7.6
Inibidores de integrase ................................................................................................24
Medicamentos de Tuberculose (TB) ..........................................................................25
Contraceptivos orais combinados (COCs) e Implante de etonogestrel ......................26
8.0
CONSIDERAÇÕES ESTATÍSTICAS ................................................................................26
8.1 Questões gerais do desenho ........................................................................................26
8.2 Medidas de resultados.................................................................................................27
8.3 Randomização e estratificação ...................................................................................28
8.4 Tamanho da amostra e acumulação ............................................................................28
8.5 Monitoramento ...........................................................................................................33
8.6 Análise ........................................................................................................................33
9.0
PLANO DE FARMACOLOGIA CLÍNICA .......................................................................37
9.1 Objetivos .....................................................................................................................37
9.2 Dados primários e secundários a serem aderidos .......................................................37
9.3 Desenho do estudo, modelagem e análise de dados ...................................................38
10.0
REQUISITOS DE COLETA DE DADOS .........................................................................41
11.0
PARTICIPANTES HUMANOS .........................................................................................44
11.1 Revisão pelo Comitê de Análise Institucional (IRB) e Consentimento Informado....44
11.2 Confidencialidade do participante ..............................................................................44
11.3 Descontinuação do estudo ..........................................................................................44
12.0
PUBLICAÇÃO DOS ACHADOS DA PESQUISA ...........................................................45
13.0
CONTENÇÃO DE RISCOS BIOLÓGICOS .....................................................................45
14.0
REFERÊNCIAS ..................................................................................................................46
TABELA A ..................................................................................................................................522
DIRETRIZES PARA USO DO CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES E MODELOS DE
CONSENTIMENTO INFORMADO ..........................................................................................522
APÊNDICE I-A .............................................................................................................................53
APÊNDICE I-B .............................................................................................................................55
CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES PARA MULHERES USANDO MEDICAMENTOS
ARV COM TRATAMENTO DE TUBERCULOSE .................................................................555
APÊNDICE I-AMR .....................................................................................................................577
REQUISITOS ADICIONAIS DE MONITORAMENTO PARA MULHERES EM
TRATAMENTO COM DRV E LPV ..........................................................................................577
APÊNDICE I-C .............................................................................................................................58
CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES PARA MULHERES NÃO INFECTADAS COM HIV
EM TRATAMENTO CONTRA TUBERCULOSE ......................................................................58
APÊNDICE I-D .............................................................................................................................60
CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES PARA PUÉRPERAS EM TRATAMENTO COM
MEDICAMENTOS ANTIRRETROVIRAIS E CONTRACEPTIVOS HORMONAIS ..............60
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APÊNDICE II ................................................................................................................................62
CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES PARA BEBÊS .................................................................62
APÊNDICE III ...............................................................................................................................64
CRONOGRAMA INTENSIVO DE AMOSTRAGEM FARMACOCINÉTICA DA MÃE PARA
MEDICAMENTOS ANTIRRETROVIRAIS, TRATAMENTO CONTRA TUBERCULOSE E
CONTRACEPTIVOS HORMONAIS ...........................................................................................64
APÊNDICE IV RECOMENDAÇÕES ALIMENTARES PARA MEDICAMENTOS
ANTIRRETROVIRAIS, CONTRA TUBERCULOSE E CONTRACEPTIVOS HORMONAIS66
APÊNDICE V ................................................................................................................................67
METAS DOS PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DA MÃE ...........................................67
APÊNDICE VI-A ..........................................................................................................................70
MODELO DE TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO...............................................70
PARA MULHERES EM TRATAMENTO COM MEDICAMENTOS ANTIRRETROVIRAIS
SEM TRATAMENTO CONTRA TUBERCULOSE....................................................................70
APÊNDICE VI-B.........................................................................................................................777
MODELO DE CONSENTIMENTO INFORMADO ..................................................................777
PARA MULHERES EM TRATAMENTO COM MEDICAMENTOS ANTIRRETROVIRAIS
COM TRATAMENTO CONTRA A TUBERCULOSE (PRIMEIRA LINHA E SEGUNDA
LINHA) 77
APÊNDICE VI-C MODELO DE CONSENTIMENTO INFORMADO ...................................855
PARA MULHERES GRÁVIDAS NÃO INFECTADAS PELO HIV SEM TRATAMENTO
COM MEDICAMENTOS ANTIRRETROVIRAIS EM TRATAMENTO CONTRA
TUBERCULOSE .........................................................................................................................855
APÊNDICE VI-D ..........................................................................................................................91
MODELO DE CONSENTIMENTO INFORMADO ....................................................................91
PARA PUÉRPERAS EM TRATAMENTO COM MEDICAMENTOS ANTIRRETROVIRAIS
E CONTRACEPTIVOS HORMONAIS .......................................................................................91
APÊNDICE VII: HISTÓRICO DA VERSÃO 1.0 PARA A VERSÃO 9.0 .................................98
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GLOSSÁRIO
3TC
AAG
ABC
AE
ALT
ART
ARV
ATV
ATV/Cobi
ATV/r
AUC
b.i.d
CBC
CID
CVL
COCs
CRF
Cmin
CYP
d4T
DAIDS
ddI
DMC
DRV
DRV/Cobi
DRV/r
DTG
EAE
EC
EFV
ELV/Cobi
EMB
ENG
EUA
EVA
FDA
FTC
HIV
IMPAACT
IND
INH
IRB
LDMS
LPC
LPV
LPV/r
NFV
Lamivudina
Alfa-1 Ácido Glicoproteína
Abacavir
Evento adverso
Alanina aminotransferase
Terapia antirretroviral
Antirretroviral
Atazanavir
Atazanavir/cobicistate
Atazanavir/ritonavir
Área sob a curva
Duas vezes por dia
Hemograma completo
Número de identificação de caso
Lavado cervicovaginal
Contraceptivos orais combinados
Case Report Form (Formulário de Relato de Caso)
Concentração plasmática ao final do intervalo de dosagem de 24 horas
Citocromo
Stavudine
Divisão de AIDS nos Estados Unidos
Didanosina de liberação retardada (Videx® EC)
Centro de Gestão de Dados
Darunavir
Darunavir/cobicistate
Darunavir/ritonavir
Dolutegravir
Notificação urgente de evento adverso
Comitê de Ética, revestimento gastroresistente
Efavirenz
Elvitegravir/cobicistat
Etambutol
Etonogestrel
Estados Unidos da América
Etileno vinilacetato
(Estados Unidos) Órgão regulador responsável pela aprovação de medicamentos
Emtricitabina
Vírus da imunodeficiência humana
International Maternal, Pediatric, Adolescent AIDS Clinical Trials Network (Rede
Internacional de Estudos Clínicos sobre AIDS Materna, Pediátrica e Adolescente)
Investigational New Drug (Novo Medicamento em Investigação)
Isoniazida
Institutional Review Board (Conselho de Revisão Institucional)
Laboratory Data Management System (Sistema de Gerenciamento de Dados Laboratoriais)
Laboratory Processing Chart (Diagrama de processamento laboratorial)
Lopinavir
Lopinavir/ritonavir (Kaletra® ou Alluvia®)
Nelfinavir
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NIAID
NICHD
NIH
NNRTI
NVP
OHRP
P1022
P1070
P1078
PI
PID
PK
PZA
q.d.
RIF
RSC
RTV
SAE
SIP
TAF
TB
TDF
t.i.w.
ULN
VQA
WHO
WITS
ZDV
National Institute of Allergy and Infectious Diseases (Instituto Nacional de Alergia e
Doenças Infecciosas dos Estados Unidos)
National Institute of Child Health and Human Development (Instituto Nacional de Saúde da
Criança e Desenvolvimento Humano dos Estados Unidos)
National Institutes of Health (Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos)
Inibidor de transcriptase reversa não análogo de nucleosídeo
Nevirapina
Office for Human Research Protections (Gabinete de Proteção à Pesquisa em Humanos dos
Estados Unidos)
Ensaio randomizado de regimes com inclusão de inibidor de protease versus regimes com
restrição de inibidor de protease para mulheres que iniciam o tratamento para infecção com
HIV durante a gravidez
Estudo para determinação da dose e farmacogenética de Efavirenz em bebês e crianças com
idade ≥3 meses a <36 meses infectadas com HIV e co infectadas com HIV/TB
Estudo de Fase IV randomizado duplo cego controlado por placebo para avaliar a segurança
de terapia preventiva imediata (iniciada antes do parto) Versus tardia (iniciada pós-parto)
com Isoniazida entre mulheres infectadas com HIV em ambientes com alta incidência de TB
Inibidor de protease
Número de Identificação de Paciente
Farmacocinética
Pirazinamida
Todos os dias
Rifampicina
Regulatory Support Center (Centro de Suporte Regulatório nos Estado Unidos)
Ritonavir
Evento adverso sério
Plano de Implementação do Centro
Tenofovir Alafenamide Fumarate
Tuberculose
Tenofovir
Três vezes por semana
Limite superior da normalidade
Garantia da Qualidade da Virologia
World Health Organization (Organização Mundial da Saúde)
Women and Infants Transmission Study (Estudo de Transmissão em Mulheres e Crianças)
Zidovudina
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ESQUEMA
IMPAACT P1026s
PROPRIEDADE FARMACOCINÉTICAS DE MEDICAMENTOS ANTIRRETROVIRAIS E
MEDICAMENTOS RELACIONADOS DURANTE A GESTAÇÃO E O PÓS PARTO
DESENHO:
TAMANHO DA
AMOSTRA:
POPULAÇÕES:
Estudo de Fase IV prospectivo de farmacocinética (PK)
Cada braço do estudo admitirá um mínimo de 12 mulheres e terá o objetivo de
admitir 25 mulheres com dados farmacocinéticos do 3o trimestre avaliáveis para os
braços antirretroviral (ARV) e tuberculose (TB), ou dados PK pós-parto avaliáveis
para os braços dos contraceptivos hormonais. Mulheres que não tiverem dados PK
avaliáveis serão substituídas.As inscrições podem ser restritas e/ou aumentadas para
mais de 25 no segundo trimestre de modo a obter dados PK do 2o trimestre de no
mínimo 12 mulheres. A inscrição também pode ser aumentada para mais de 25 para
obter dados adicionais farmacocinéticos de lavagem avaliáveis de bebês ou do
medicamento de segunda linha para TB.
Gestantes e puérperas recebendo os seguintes medicamentos como parte de sua
terapia clínica e bebês nascidos de mães inscritas durante a gravidez
GRUPOS DE ESTUDO:
Antirretrovirais (ARVs) sem tratamento contra a tuberculose (TB)
(10 Braços do estudo): Gestantes infectadas com HIV > 20 semanas de gestação
FORA do tratamento de tuberculose recebendo um ou mais dos medicamentos
ARV/combinações medicamentosas:
-
-
-
-
•
darunavir/ritonavir duas vezes ao dia (600/100 mg b.i.d.. ou 800/100 mg b.i.d.
até 30 semanas de gestação; então 800/100 mg b.i.d.. até alta hospitalar pósparto; seguido por 600/100 mg b.i.d.. após alta hospitalar pós-parto até a coleta
de amostras farmacocinéticas 2 semanas após o parto)
darunavir/ritonavir duas vezes ao dia (600/100 mg b.i.d.. ou 900/100 mg b.i.d.
até 30 semanas de gestação; então 900/100 mg b.i.d.. até alta hospitalar pósparto; seguido por 600/100 mg b.i.d.. após alta hospitalar pós-parto até a coleta
de amostras farmacocinéticas 2 semanas após o parto)
dolutegravir 50 mg q.d.
tenofovir alafenamida fumarato (TAF) 25 mg q.d. sem reforço de cobicistate ou
ritonavir
tenofovir alafenamida fumarato (TAF) 10 mg q.d. com cobicistate
tenofovir alafenamida fumarato (TAF) 10 mg q.d. com ritonavir
elvitegravir/cobicistat 150/150 mg q.d.
darunavir/cobicistate 800/150 mg q.d.
atazanavir/cobicistate 300/150 mg q.d.
Participantes de fora da Tailândia:somente: efavirenz 600 mg q.d.
Antirretrovirais com tratamento de primeira linha contra a tuberculose (2
Braços; um para cada medicamento ARV):
Gestantes infectadas com HIV > 20 semanas de gestação recebendo um dos
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seguintes medicamentos ARV/combinações medicamentosas e tratamento contra
TB com no mínimo um dos fármacos contra TB ao entrar no estudo.
ARVs:
- efavirenz 600 mg q.d.
- lopinavir/ritonavir 800/200 mg b.i.d.
Fármacos contra TB:
• rifampicina 8-12 mg/kg (máx. 600 mg) q.d.; 8-12 mg/kg (máx. 900 mg) t.i.w.
• etambutol 15-20 mg/kg q.d., 25-35 mg/kg t.i.w.
• isoniazida 4-6 mg/kg (máx. 300 mg) q.d.; 8-12 mg/kg (máx. 900 mg) t.i.w.
• pirazinamida 20-30mg/kg q.d.; 30-40mg/kg t.i.w.
Sem antirretrovirais com tratamento de primeira linha contra a tuberculose
(1 Braço): gestantes não infectadas com HIV ≥20 semanas de gestação recebendo
no mínimo dois dos medicamentos de primeira linhacontra a tuberculose a seguir.
• rifampicina 8-12 mg/kg (máx. 600 mg) q.d.; 8-12 mg/kg (máx. 900 mg)
t.i.w.
• etambutol 15-20 mg/kg q.d., 25-35 mg/kg t.i.w.
• isoniazida 4-6 mg/kg (máx. 300 mg) q.d.; 8-12 mg/kg (máx. 900 mg) t.i.w.
• pirazinamida 20-30mg/kg q.d.; 30-40mg/kg t.i.w.
Tratamento de segunda linha de Tuberculose para Tuberculose resistente a
medicamento com ou sem antirretroviral (1 Braço): mulheres grávidas infectadas
ou não pelo HIV ≥20 semanas de gestação recebendo pelo menos dois dos seguintes
medicamentos de segunda linha de TB na entrada do estudo:
Agentes Injetáveis:
- canamicina
- amicacina
- capreomicina
Fluoroquinolonas:
- moxifloxacina
- levofloxacina
- ofloxacina
Agentes de segunda linha bacteriostáticos orais:
- etionamida/protionamida
- terizidiona/cicloserina
- ácido para-aminosalicílico (PAS)
Outros agentes:
- alta dose de INH
- bedaquilina
- clofazamina
- delamanida
- linezolide
- pretomanida
Página 11 de 114
Antirretrovirais com contraceptivos pós-parto (4 Braços):
mulheres infectadas com HIV 2-12 semanas após o parto (14-84 dias) recebendo
uma das combinações de medicamentos ARV E iniciando contraceptivos pós-parto
como listado abaixo:
•
darunavir/cobicistate 800/150 mg q.d. ou atazanavir/cobicistate 300/150 mg q.d.
pós-parto e iniciando contraceptivos orais combinados formulados com 30-35
µg etinilestradiol
• darunavir/cobicistate 800/150 mg q.d. ou atazanavir/cobicistate 300/150 mg q.d.
pós-parto e iniciando implante de etonogestrel
• efavirenz 600mg q.d. pós-parto e iniciando contraceptivos orais combinados
formulados com 30-35 µg etinilestradiol
atazanavir/ritonavir/tenofovir 300/100/300 mg qd pós-parto e iniciando
contraceptivos orais combinados formulados com 30-35 µg etinilestradiol
REGIME:
gestantes continuarão o tratamento com os medicamentos ARV e TB como
prescritos por seu médico. Gestantes inscritas nos braços de contracepção pós-parto
terão seus medicamentos ARV e de contracepção prescritos por seu médico.
O calendário de avaliações pré-parto e pós-parto variará de acordo com o fármaco.
Caso as concentrações do fármaco ARV não sejam adequadas, ajustes de dose
podem ser realizados a critério do prestador de cuidados.A nova dose pode ser
diferente daquela atualmente aprovadapelo órgão regulador responsável pela
aprovação de medicamentos nos Estados Unidos (FDA).
DURAÇÃO DO ESTUDO:
As gestantes infectadas com HIV sem tuberculose (TB) serão
acompanhadas durante 6 – 12 semanas após o parto com exceção de
mulheres às quais esteja sendo administrado o DRV/r, que serão
acompanhadas por 2 a 3 semanas após o parto. As mulheres infectadas ou
não pelo HIV que recebem o tratamento de TB (primeira ou segunda linha)
serão acompanhadas por 2 a 8 semanas após o parto.
Puérperas serão acompanhadas até 6 – 7 semanas após o início dos contraceptivos
hormonais. Os bebês serão acompanhados de 16 – 24 semanas de vida.
OBJETIVOS PRIMÁRIOS:
1. Descrever os parâmetros farmacocinéticos de fármacos ARV selecionados usados atualmente nos cuidados
2.
3.
4.
5.
clínicos de gestantes infectadas com HIV durante a gravidez, e comparar estes parâmetros com a) dados
farmacocinéticos históricos de mulheres não gestantes e b) dados farmacocinéticos pós-parto das mesmas
mulheres em coortes do estudo.
Descrever os parâmetros farmacocinéticos durante a gravidez e o pós-parto de fármacos ARV
selecionados (efavirenz, lopinavir/ritonavir) e fármacos de primeira linha contra TB quando
coadministrados como parte do tratamento clínico de gestantes infectadas com HIV e de fármacos de
primeira linha contra TB quando usados em mulheres não infectadas com HIV.
Descrever os parâmetros farmacocinéticos durante a gravidez e puérperas dos fármacos de segunda linha
de TB administrados como parte do tratamento clínico para mulheres grávidas infectadas ou não pelo HIV.
Descrever os parâmetros farmacocinéticos de fármacos ARV em puérperas antes e depois do início de
contraceptivos hormonais.
Descrever as concentrações de etinilestradiol, etonogestrel e outras progestinas em mulheres que usam
contraceptivos hormonais e fármacos ARV selecionados comparado com controles históricos que não
usam estes fármacos ARV.
Página 12 de 114
OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:
1. Comparar concentrações de fármacos ARV e TB no plasma do sangue do cordão umbilical com aquelas
no plasma materno no momento do parto.
2. Avaliar a ligação proteica do plasma de fármacos ARV altamente ligados durante a gravidez e o pós3.
4.
5.
6.
7.
parto.
Avaliar as concentrações de ARV e de RNA/DNA do HIV em secreções vaginais entre gestantes e
puérperas e compará-las com concentrações plasmáticas.
Explorar a variabilidade de fontes genéticas na exposição a fármacos ARV e TB em mulheres grávidas
infectadas com HIV e seus bebês.
Descrever a segurança e os desfechos clínicos maternos e infantis.
Descrever a eliminação neonatal de fármacos ARV e TB selecionados adquiridos através da placenta
depois da administração materna durante a gravidez.
Descrever a farmacocinética de combinações de fármacos ARV em mulheres infectadas pelo HIV no
tratamento de segunda linha de TB.
Página 13 de 114
1.0 INTRODUÇÃO
1.1
Antecedentes e fundamentos teóricos
Ensaios clínicos para estudar a farmacocinética de fármacos antirretrovirais (ARV), contra a tuberculose
(TB) e contraceptivos em gestantes e puérperas são limitados.O desenvolvimento de regimes de dosagem
adequados para fármacos ARV e contra TB nas gestantes é crítico para a saúde da mãe e do feto.A
superdosagem pode levar a eventos adversos maternos e risco aumentado de toxicidade fetal.A subdosagem
pode levar ao controle virológico ou micobacteriano inadequado, risco aumentado de desenvolvimento de
mutações resistentes ao fármaco e maior incidência HIV perinatal e transmissão de TB.Tanto o metabolismo
aumentado como a resposta imunológica suprimida durante a gravidez podem colocar a mãe em risco para o
avanço viral/micobacteriano e a progressão da doença.Independentemente de fatores farmacológicos,
gestantes podem estar em risco específico para a progressão de doença por HIV e TB.A gravidez produz
homeostase fisiológica e imunológica temporária entre tecidos que são antigenicamente diferentes.Para
acomodar o feto, o sistema imunológico materno é pelo menos parcialmente suprimida com elevação de
glicocorticoides (implicados na indução do metabolismo hepático) como um componente desta resposta (1).
Também faltam ensaios clínicos que estudam as interações medicamentosas entre ARVs e fármacos contra
TB ou contraceptivos em puérperas.É necessário compreender estas interações medicamentosas para garantir
o uso seguro e eficaz de ARVs, fármacos contra TB ou contraceptivos em puérperas e grávidas.
Enquanto as empresas farmacêuticas raramente empreendem estudos clínicos em mulheres grávidas, para a
rede IMPAACT continua sendo uma prioridade obter dados dos efeitos da exposição medicamentosa na
gravidez, de modo que possam ser prescritas doses de medicamentos ARVs e contra a tuberculose para
mulheres grávidas. Os dados sobre o uso desses medicamentos no contexto contraceptivo são muito
necessários também, e uma prioridade na rede e seus centros. A rede e suas partes interessadas darão apoio
também para o uso de dados de P1026s se for necessária uma possível modificação do rótulo para o uso de
um medicamento durante a gravidez, ou no contexto do uso contraceptivo, caso seja uma possibilidade
viável. Os rótulos podem e devem incluir dados sobre a dosagem na gravidez, mesmo que essa dose não
sofra alterações.
A farmacologia dos fármacos ARVs em recém-nascidos é diferente da usada em bebês mais velhos e
crianças devido à imaturidade e às alterações fisiológicas experimentadas pelo recém-nascido durante a
adaptação ao ambiente extra-uterino nos primeiros dias de vida.Os fármacos ARV podem ser usados no
recém-nascido para prevenir ou tratar uma infecção por HIV.Ensaios clínicos que estudam a eliminação
neonatal de fármacos ARV adquiridos através da placenta depois da administração materna durante a
gravidez constituem os primeiros passos críticos na compreensão da farmacologia dos fármacos ARVs em
recém-nascidos e no estabelecimento de regimes de dosagem neonatais seguros e eficazes.
1.2
Farmacologia clínica na gravidez
Mulheres têm sido historicamente mal representadas em ensaios clínicos de fármacos (2).Pesquisas recentes
demonstram que os parâmetros farmacocinéticos (PK) podem ser diferentes em homens e mulheres, e que as
mulheres podem exibir respostas terapêuticas e tóxicas distintas para compostos específicos.Uma área de
investigação ativa é o impacto do gênero no metabolismo hepático do fármaco. As mulheres exibem
depuração aumentada de diversos fármacos (por exemplo, verapamil, diazepan e midazolam) em
comparação com homens deviso à maior atividade da isoenzima do citocromo (CYP) P450 (3,4).Muitos
agentes antirretrovirais, incluindo inibidores de protease (PIs) e inibidores da transcriptase reversa não
nucleotídeos (NNRTIs) são metabolizados pelas rotas do citocromo P450.É necessário compreender o
impacto das diferenças de gênero no metabolismo destes fármacos para maximizar a eficácia e minimizar a
toxicidade deste agentes quando usados em mulheres (5-7).
Página1 de 114
A gravidez pode ter um efeito adicional profundo sobre a disposição do fármaco. Gestantes podem
experimentar mudanças fisiológicas únicas que podem resultar em alterações clinicamente significantes na
farmacocinética e farmacodinâmica do fármaco. Estas alterações podem começar no início da gestação e
incluem:(a) maior tempo para o trânsito gastrointestinal que pode alterar a taxa e a extensão da absorção do
fármaco; (b) grandes alterações de água e gordura corporal total, aumentando o volume de distribuição do
fármaco; (c) redução nas concentrações de albumina e aumento da alfa ácido glicoproteína (AAG) que
podem causar alterações clinicamente relevantes na ligação proteica com o fármaco; (d) débito cardíaco,
ventilação e fluxo sanguíneo hepático e renal aumentados que podem impactar o metabolismo e eliminação
do fármaco; (e) concentrações aumentadas de glicocorticoides endógenos que podem afetar a atividade de
sistemas enzimáticos hepáticos que regulam o metabolismo do fármaco (1,8-12).
O transporte placentário de fármacos é outro aspecto crítico da farmacologia perinatal para o qual existem poucos
dados para muitos antirretrovirais.O transporte de agentes antirretrovirais da mãe para o feto pode oferecer proteção
ao feto contra a infecção por HIV através da placenta e no momento do nascimento, mas também pode expor o feto
ao risco de toxicidade.A transferência placentária do fármaco pode ser estudada por diversas técnicas, todas as quais
apresentam vantagens e desvantagens.Métodos in vitro como preparações isoladas de perfusão de placenta, são
convenientes mas podem não refletir precisamente as condições in vivo.Modelos animais não humanos
cateterizados cronicamente permitem a caracterização total do relacionamento entre as concentrações materna e
fetal, porém diferenças interespécies limitam a extrapolação destes achados para humanos.Estudos em humanos são
limitados a comparações da proporção das concentrações maternas do fármaco, no momento do parto, àquelas no
cordão umbilical.Apesar de esta proporção fornece informações apenas sobre um único ponto no tempo, é a única
técnica disponível atualmente para pacientes humanos, sendo a mais útil no momento.
Outra ferramenta, a amostragem farmacocinética pós-parto com intervalo (wash-out) em bebês nascidos de
mães em tratamento com ARVs em estudo no P1026s e que já foram expostos a ARVs in utero pode ajudar a
estabelecer o ambiente para estudos futuros de ARVs em recém-nascidos e bebês. O emparelhamento de
dados de segurança de curto prazo com amostragem limitada para caracterizar a eliminação do fármaco em
bebês que já receberam o ARV in utero, pode melhorar o desenho de estudos futuros, incluindo a
determinação da dose e estudos farmacocinéticos/farmacodinâmicos em recém-nascidos.
1.3
Farmacocinética de fármacos antirretrovirais aprovados na gravidez
Tradicionalmente, as avaliações farmacocinéticas de muitos fármacos antirretrovirais durante a gravidez não
existem ou são inadequadas.Na última década, o P1026s ajudou a lidar com algumas dessas falhas nos dados
científicos da exposição a ARV durante a gravidez. Os dados das categorias de fármacos antirretrovirais
aprovados atualmente estão resumidos abaixo.
1.31
Inibidores nucleosídeos/tídeos da transcriptase reversa (NRTIs)
A farmacocinética dos inibidores nucleotídeos da transcriptase reversa, incluindo zidovudina (ZDV),
lamivudina (3TC) e estavudina (d4T) durante a gravidez é semelhante à farmacocinética em mulheres não
grávidas (13,14).Apesar de a gravidez aparentemente alterar a farmacocinética de alguns fármacos, como
abacavir (ABC), emtricitabina (FTC) e tenofovir (TDF), estas alterações são de pouca magnitude e
provavelmente não são clinicamente significativas 15,16).A passagem placentária para agentes nucleosídeos
com dosagem crônica é alta, com concentrações aproximadamente idênticas em amostras emparelhadas de
sangue do cordão umbilical e de sangue materno. Ajustes de dose não são recomendados para estes agente
nucleosídeos durante a gestação.
A farmacocinética de tenofovir na gravidez quando administrado como o pró-fármaco tenofovir disoproxil
fumarate (TDF) foi estudada em versões iniciais de P1026s. (17) Um novo pró-fármaco de tenofovir,
tenofovir alafenamide fumarate (TAF), com captação celular melhorada e menor toxicidade, será aprovado
em breve para utilização nos EUA. (18) A farmacocinética de TAF em mulheres grávidas será estudada na
Versão 10.0 de P1026s.
Página2 de 114
1.32
Inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (NNRTIs)
Para a nevirapina (NVP), as alterações fisiológicas associadas ao parto têm impacto significante sobre os
parâmetros farmacocinéticos observados com doses iniciais administradas durante o parto, incluindo
aumentos no volume, depuração e meia-vida e redução das concentrações máximas e da área sob a curva
(AUC).Uma vez que o NVP induz sua própria depuração durante as primeiras semanas de terapia crônica, os
dados de doses iniciais não podem ser extrapolados para a dosagem crônica.A farmacocinética da Nevirapina
com dosagem crônica durante a gravidez foi estudada no P1022, ensaio randomizado de regimes que
incluem a protease vs. regimes limitadores de protease para mulheres que iniciam terapia para infecção com
HUV durante a gravidez e na Versão 2.0 do P1026s.Uma análise combinada dos dados de farmacocinética
de NVP destes dois estudos não mostra nenhuma diferença significativa nos parâmetros farmacocinéticos
durante a gravidez em comparação com o pós-parto.
Embora tenham sido observados efeitos teratogênicos severos no uso de EFV em primatas grávidas, não
foram observados efeitos semelhantes em estudos observacionais em humanos e seu uso durante toda a
gestação está se popularizando (20). Recomenda-se que médicos consultem as Diretrizes Perinatais para
informações atualizadas sobre o uso de EFV durante a gravidez (disponíveis em
http://aidsinfo.nih.gov/guidelines/) (21).Nosso estudo anterior da farmacocinética de EFV principalmente
em mulheres tailandesas mostrou depuração aumentada e concentrações de vale mais baixas durante a
gravidez, porém as alterações são de pouca magnitude e é provável que não sejam clinicamente
significativas. A farmacocinética de Efavirenz em mulheres infectadas com HIV fora da Tailândia não foi
descrita adequadamente, e continuará a ser estudada no P1026s.
Etravirina e rilpivirina são novos NNRTIs cuja farmacocinética foi estudada em versões anteriores do
P1026s.
1.33
Inibidores de protease (PIs)
Versões anteriores de P1026s mostraram que as concentrações plasmáticas de inibidores da protease,
incluindo lopinavir (LPV), atazanavir (ATV), nelfinavir (NFV), saquinavir (SQV), indinavir (IDV),
fosamprenavir (fAPV) e darunavir/ritonavir (DRV/r), diminuem significativamente quando se utilizam doses
padrão em adultas na gravidez, em comparação com mulheres nos pós-parto (22-28)..As maiores reduções
foram observadas no terceiro trimestre, enquanto que as concentrações do segundo trimestre se apresentam
geralmente diminuídas em menor grau. As proporções de concentração de PIs no sangue do cordão umbilical
para sangue materno geralmente são menores que 20%. Em braços de P1026s prévios, foram estudadas
doses de lopinavir/ritonavir (LPV/r) e atazanavir/ritonavir (ATV/r) superiores às doses padrão. Estas doses
aumentadas durante o terceiro trimestre elevam as concentrações de PI para as concentrações típicas
observadas em mulheres não grávidas em doses padrão de LPV/r (29-30). A Versão 9.0 do P1026s incluiu os
braços do estudo de aumento de doses de darunavir com ritonavir durante a gravidez. Estes braços não foram
acrescentados na íntegra e continuam a ser integrados na Versão 10.0.
Muitos dos braços concluídos do inibidor de protease do P1026s envolveram reforço de inibidores de
protease com ritonavir. Recentemente um novo intensificador farmacocinético antirretroviral, o cobicistate,
foi licenciado para o uso reforçando atazanavir e darunavir de PI, mas nenhum dado PK está disponível para
estas combinações medicamentosas durante a gravidez. A Versão 10 do P1026s incluirá braços de estudo de
combinações de cobicistate/inibidor de protease.
1.34
Inibidores de integrase
Raltegravir foi a primeira integrase responsável pela inibição do filamento do vírus da imunodeficiência
humana (HIV-1 INSTI), comumente denominado inibidor de integrase, licenciada para utilização nos EUA.
Página3 de 114
Raltegravir foi estudada nas primeiras versões de P1026s.Dois inibidores da integrase mais recentes,
elvitegravir, administrado com o estimulador cobicistat, e dolutegravir, serão estudados nesta versão de
P1026s.
1.35
Entry Inhibitors
Nas versões anteriores do P1026s foi incluído um braço para estudar a farmacocinética de maraviroc.
1.4
Uso de medicamentos contra a tuberculose (TB) e antirretrovirais (ARV) durante a gravidez
1.41
Medicamentos de primeira linha de TB
A tuberculose e a coinfecção com HIV estão se tornando cada vez mais comum, exigindo tratamento para
ambas as doenças, inclusive durante a gravidez.Atualmente não há dados que descrevam a farmacocinética
de medicamentos usados para tratar a TB durante a gravidez.P1078, O Estudo Fase IV randomizado, duplocego, controlado por placebo para avaliar a segurança de tratamento preventivo com Isoniazida imediato
(iniciado antes do parto) Versus tardio (iniciado após o parto) entre mulheres infectadas com HIV em
ambientes com alta incidência de TB, abordará o tratamento com isoniazida (INH) na gravidez mas não
como parte de tratamento multimedicamentoso contra a TB.Rifampicina (RIF), usada em regimes de
primeira linha contra a TB, é um potente indutor de enzimas CYP P450 e tem interações medicamentosas
significativas com ARVs –(32). A exposição medicamentosa de nevirapina e EFV foi reduzida quando
administrados concorrentemente com RIF, e pode ser recomendável um aumento da dose de EFV para
800 mg (33). Esses fatores são mais complicados no cenário da gravidez. Podem ocorrer polimorfismos
genéticos também – indivíduos com o fenótipo 2B6 516TT têm metabolismo lento de EFV e concentrações
de EFV paradoxicamente aumentadas com RIF (34).O metabolismo de Lopinavir também é
significativamente aumentado por RIF, e a recomendação é de dobrar a dose LPV/r ou dar RTV adicional
quando LPV/r e RIF são administrados conjuntamente (32).A abordagem padrão nos centros africanos da
rede IMPAACT é de usar doses duplas de LPV/r em gestantes em tratamento contra a TB baseado em
RIF.Esta versão do P1026s continuará o estudo da combinação de medicamentos contra a TB com os ARVs
EFV e LPV/r.
1.42
Medicamentos de segunda linha de TB
Em termos gerais, a causa da tuberculose multirresistente (MDR-TB, isto é, Mycobacterium tuberculosis
resistente à rifampicina e isoniazida) está aumentando comparada ao aumento da prevalência do HIV. Em
2013, 3,5% de todos os casos incidentes de tuberculose notificados foram resistentes a M. tuberculosis, com
apenas 48% dos pacientes adultos com MDR-TB com resultados favoráveis do tratamento da TB (35).
Muitos destes casos de TB resistentes a medicamentos (DR-TB) ocorrem em mulheres em idade fértil das
quais uma proporção está grávida ou ficará, as quais são também frequentemente coinfectadas de HIV. As
recomendações atuais do tratamento de MDR-TB exigem uma fase intensiva com pelo menos
4 medicamentos de segunda linha de TB (Tabela 1) susceptíveis de serem eficazes, incluindo um
medicamento injetável de segunda linha com, pelo menos, 8 meses de duração. O tratamento de rotina deve
incluir também uma fluoroquinolona e pirazinamida, e a duração total do tratamento deve ser de, no mínimo,
20 meses.
A disponibilidade de dados PK e de segurança do uso desses medicamentos de segunda linha de TB durante
a gravidez para tratar a MDR-TB são atualmente limitados. Os únicos dados PK sobre o uso de
fluoroquinolona durante a gravidez são fornecidos em 3 pequenos estudos, os quais incluem somente dados
de curto prazo e apresentam resultados conflitantes. Dois estudos independentes mostraram concentrações
séricas baixas de pico de moxifloxacina (36) e ofloxacina (37); entretanto, outro estudo relatou as
concentrações séricas de pico comparáveis a níveis alvos de mulheres não grávidas para a moxifloxacina e a
Página4 de 114
levofloxacina em mulheres com cesariana (38). Os dados PK sobre os outros medicamentos de segunda linha
contra a tuberculose durante a gravidez estão limitados a um estudo farmacocinético do uso de amicacina
relatado em 1977, onde 11 mulheres grávidas alcançaram um pico de concentração de 24,23 ug/ml, após
uma única dose de amicacina intramuscular (39).
Ocorre também a escassez de dados de potenciais interações medicamentosas entre os medicamentos de
segunda linha para TB e ARVs. As concentrações de moxifloxacina podem ser potencialmente reduzidas
através do uso de ritonavir, e clofazimina, um fraco inibidor de CYP3A4, pode aumentar potencialmente as
concentrações do inibidor da protease (40); no entanto, a presença e a dimensão destas interações não foram
bem descritas. Efavirenz aumenta a eliminação do ácido para-aminossalicílico (PAS), resultando em uma
exposição menor do PAS (41). O novo medicamento de TB, a bedaquilina, metabolizado pelo citocromo
P450 (CYP) 3A, tem uma série de importantes interações medicamentosas com ARVs (42).
(43).
Existe disponibilidade limitada dos dados de segurança dos medicamentos de segunda linha contra a
tuberculose utilizados atualmente durante a gravidez. A maioria destas drogas são classificadas pela FDA
como classe de segurança C, com a exceção de amicacina e canamicina, classificadas como classe de
segurança D (Tabela 1). Em mulheres não gestantes, o uso de medicamentos injetáveis contra a tuberculose
tem sido associado com déficits auditivos e o uso de etionamida e ácido para-aminossalicílico com alterações
da função da tiroide, mas não existem dados sobre estas toxicidades específicas em mulheres grávidas.
A capreomicina, um polipeptídeo cíclico, é o agente injetável selecionado para a utilização durante a
gravidez (44), embora a base factual a respeito da potencial redução da ototoxicidade em comparação com
canamicina e estreptomicina seja limitada (45, 46). Nenhum dado proveniente de gravidez humana está
disponível dos medicamentos recém-licenciados: a bedaquilina (classe de segurança B) e a delamanida
usadas para tratar a MDR em adultos e a TB extensivamente resistente a drogas e, no entanto, estes
medicamentos importantes estão se tornando cada vez mais disponíveis.
Resumindo, os dados PK e de segurança no uso de medicamentos de segunda linha de TB são necessários para
lidar com uma grande lacuna de conhecimento existente impedindo o atendimento clínico ideal de mulheres
grávidas infectadas com MDR TB e seus filhos. Esta versão do P1026s irá, por conseguinte, estudar o PK e a
segurança dos medicamentos de segunda linha de TB, com ou sem antirretrovirais, durante a gravidez. A
Tabela 1 apresenta os grupos de medicamento atualmente considerados para o tratamento de DR-TB durante a
gravidez, com medicamentos essenciais a serem priorizados para o estudo farmacocinético (PK) destacado,
com base na frequência de utilização. As amostras para outros fármacos para TB (por exemplo, aqueles usados
para pré-XDR e XDR-TB e os ARVs) serão armazenadas e analisadas com base na viabilidade.
Página5 de 114
Tabela 1. Grupos de medicamentos considerados para o tratamento de rotina de MDR-TB durante a
gravidez, junto com a sua Classe de Segurança atual da FDA.
Grupo
Nome do Grupo
Medicamentos
1
2
Agentes orais de
primeira linha
Agentes injetáveis
3
Fluoroquinolonas
4
Agentes orais de
segunda linha
bacteriostáticos
Agentes com eficácia
indefinida ou
preocupações a respeito
do uso
Etambutol
Pirazinamida
Canamicina*
Amicacina
Capreomicina
Moxifloxacin*
Levofloxacin*
Ofloxacin
Etionamida*/Protionamida
Terizidona */Cicloserina
Ácido para-aminossalícilico*
Alta dose de isoniazida
Clofazimina
Linezolida
Bedaquilina
Delamanida
Pretomanida
(anteriormente PA-824)
5
Classe de Segurança
de Gravidez
C
C
D
D
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
B
(não classificado ainda)
(não classificado ainda)
*Medicamentos de segunda linha antituberculose a serem priorizados no estudo PK; as amostras serão
armazenadas de todos os medicamentos ARVs e para TB quando usadas e serão analisadas quando
praticável (i.e. quando houver um número razoável)
# Definições da categoria da FDA: A: Sem risco para o feto humano no primeiro trimestre, B: Sem
risco para o feto nos estudos em animais, C: Efeitos adversos para o feto nos estudos em animais,
D: Risco de eventos adversos humanos no feto
1.5
Contraceptivos e antirretrovirais
Dados limitados de estudos pequenos, geralmente não publicados, sugerem que algumas terapias com ARV
podem alterar a farmacocinética de contraceptivos orais combinados (COCs).Poucos estudos mensuraram os
desfechos clínicos. Entretanto, os níveis de esteroides contraceptivos no sangue diminuem substancialmente
com inibidores de protease estimulados por ritonavir (47).Estas reduções têm o potencial de comprometer a
eficácia contraceptiva. Em contrapartida, contraceptivos podem levar à maior exposição e toxicidade
potencial por ARV ou redução dos níveis de ARV e supressão e resistência viral inadequadas (48).O
implante de etonogestrel(Implanon/Nexplanon) é um método contraceptivo, reversível e de longa duração
(até 3 anos). O efeito contraceptivo do implante de etonogestrel é obtido por diversos mecanismos que
incluem a supressão da ovulação, viscosidade do muco cervical aumentada e alterações no endométrio.
Implanon, um dos implantes de etonogestrel disponíveis no mercado, é um etonogestrel esbranquiçado, não
biodegradável que contém um único bastonete haste estéril para uso subdérmico. Cada bastonete consiste em
um núcleo de copolímero de etileno vinilacetato (EVA), contendo 68 mg do etonogestrel sintético progetina
(ENG), circundado por uma película de copolímero EVA. A taxa de liberação é de 60-70 μg/dia nas semanas
5-6, diminuindo para aproximadamente 35-45 μg/dia no final do primeiro ano, para aproximadamente
30-40 μg/dia ao final do segundo ano e então para aproximadamente 25-30 μg/dia no final do terceiro ano.
Após a inserção subdérmica de Implanon, o ENG é liberado na circulação e fica aproximadamente 100%
biodisponível. As concentrações séricas médias máximas em estudos 3PK variaram entre 781 e 894 pg/mL e
Página6 de 114
foram atingidas nas primeiras semanas após a inserção (49, 50). A concentração sérica média de ENG
diminui gradualmente no decorrer do tempo até 192 - 261 pg/mL aos 12 meses (n=41), e 154 – 194 pg/mL
aos 24 meses.Dados in vitro mostram que o ENG é metabolizado em microssomas hepáticos pela isoenzimas
do citocromo P4503A4. A meia-vida de eliminação do ENG é de aproximadamente 25 horas. A excreção do
ENG e de seus metabólitos, como esteroides livres ou conjugados, é principalmente pela urina e em menor
grau pelas fezes.
Em uso clínicoentre mulheres entre 18 e 35 anos de idade que receberam Implanon, foram relatadas 6
gestações durante 20.648 ciclos. Ocorreram duas gestações em cada um dos Anos 1, 2 e 3. É provável que
cada concepção tenha ocorrido pouco antes ou até 2 semanas após a remoção do Implanon. Com estas 6
gestações, o índice de Pearl cumulativo foi de 0,38 gestações por 100 ano uso-mulheres (51, 52).A
experiência pós-comercialização na Austrália avaliou 127 casos de gestação com uso do Implanon,
classificados como falha do produto/método após a exclusão de outras razões. Usando os 204.486
dispositivos Implanon subsidiados neste período para estimar a população exposta e as 218 gestações
relatadas, a taxa de falha aproximada no uso pós-comercialização foi de 1 em 1000 inserções (53).
A aceitabilidade, segurança e eficácia do Implanon em mulheres infectadas com HIV foi confirmada em 79
mulheres acompanhadas no contexto da saúde pública no Brasil. Cinquenta e seis mulheres estavam
tomando antirretrovirais, 31 estavam tomando um regime baseado em PI e 25 estavam tomando um regime
baseado em NNRTI. As mulheres foram acompanhadas por 3 anos após a inserção do Implanon. Não
ocorreram gestações nas 79 mulheres. Foi necessário remover o implante antes de três anos após a inserção
em duasmulheres devido a sangramento menstrual excessivo(54).Não há dados descrevendo interações
farmacocinéticas medicamentosas entre implantes de etonogestrel e fármacos ARVs.
Poucos estudos avaliaram as interações entre COCs e os ARVs mais usados atualmente como LPV/r, ATV/r
e EFV.A concentração de etinilestradiol foi reduzida em 42%, mas não foi observado nenhum efeito da
noretindrona com o uso de LPV/r (55). Em um estudo, TDF foi administrado em 20 mulheres e não foi
observada nenhuma interação com o uso concomitante de COCs (56). Atazanavir/ritonavir foi administrado
em 20 mulheres saudáveis e forma observados aumentos significativos nas concentrações de etinilestradiol
(37%) e norgestimato (102%) (57). Não há dados avaliando o efeito de COCs sobre as concentrações de
LPV/r, ATV/r ou tenofovir.
Foram informados casos recentes de falência contraceptiva em mulheres infectadas pelo HIV que recebem
efavirenz com implantes contraceptivos de etonogestrel (Implanon) e levornogestrel (Jadelle).(58-61)Embora
dois estudos farmacocinéticos tenham mostrado uma redução acentuada das concentrações de levonorgestrel
em mulheres recebendo implantes Jadelle, não existem dados disponíveis para a interação entre os implantes
de efavirenz e etonorgestrel, que consistem nos implantes contraceptivos preferidos utilizados em muitos
locais IMPAACT P1026s.(62, 63)Face às normas atuais da OMS que estimulam o uso de EFV/FTC/TDF
como o regime cART de primeira linha para as populações, é essencial examinar, o mais rapidamente
possível, as possíveis interações medicamentosas entre EFV e contraceptivos em mulheres no pós-parto. A
versão 10 do P1026s continua a estudar as interações farmacocinéticas medicamentosas entre EFV e
contraceptivos orais e implantados (etonogestrel) em mulheres no pós-parto, e acrescenta os braços de estudo
das interações entre as formulações do novo darunavir/cobicistate e atazanavir/cobicistate com contracepção
oral e implantada (etonogestrel).
1.6
Concentrações de HIV e antirretrovirais no trato genital
Os níveis de HIV no trato genital são independentemente associados ao risco de transmissão materno infantil
do HIV.Em um sub estudo de um ensaio randomizado de aleitamento materno versus aleitamento artificial
no Quênia, os níveis de DNA do HIV cervical e vaginal foram associados ao risco de infecção do bebê com
HIV, após o ajuste para contagem de células CD4+, prematuridade, úlceras genitais, exposição ao leite
Página7 de 114
materno, e mastite (64).Nenhuma das mulheres neste estudo receberam terapia ARV.Em um estudo na
Tailândia, os níveis de RNA do HIV no trato genital foram significativamente reduzidos entre mulheres que
recebiam ZDV comparado ao placebo (65).Em ambos os grupos de tratamento, o risco de transmissão para o
bebê foi significativamente associado com RNA do HIV detectável no lavado cervicovaginal (CVL), tanto
no grupo com altos níveis de RNA do HIV (> 10.000 cópias/mL) como no grupo com baixo níveis (< 10.000
cópias/mL).Este estudo mostrou claramente a habilidade dos fármacos antirretrovirais para reduzir os níveis
de RNA no trato genital e a associação de níveis do HIV no trato genital com a transmissão.Em uma análise
de caso-controle de um subconjunto de mulheres inscritas no estudo Women and Infants Transmission Study
(WITS), o nível de DNA do HIV detectado no CVL, mas não o nível de RNA do HIV, foi associado ao risco
de transmissão vertical do HIV entre mulheres que não dão à luz por cesariana antes do início do trabalho de
parto, sugerindo que a exposição do bebê ao HIV associado à células no trato genital desempenha um papel
na transmissão do HIV (66). O risco de transmissão ajustado aumentou por um fator de 2,28 (1,09-4,78) para
cada aumento logarítmico no nível de DNA do HIV no CVL.Nesse estudo, a maioria das mulheres estava
recebendo ARVs, predominante monoterapia com ZDV.Assim, os dados são consistentes em mostrar uma
associação entre os níveis do HIV no trato genital e o risco de transmissão vertical, independentemente dos
níveis de RNA do HIV no plasma, porém ainda não está claro se o HIV celular livre (RNA) ou associado a
células (DNA) é mais importante para a transmissão.Ademais, os dados disponíveis até o momento sobre o
HIV genital e a transmissão são de mulheres sem tratamento ou que estão recebendo monoterapia com
ZDV.Regimes de ARV triplo podem suprimir a carga viral no trato genital em maior grau.Esta supressão
pode ajudar a explicar as menores taxas de transmissão entre mulheres em regimes com ARV triplo.
A maioria dos estudos mostrou uma correlação entre os níveis de RNA do HIV no plasma e os níveis de RNA do
HIV no trato genital ou a detecção do DNA.No entanto, muitos estudos exibem algumas mulheres com HIV
persistentemente detectável no trato genital apesar de o RNA do HIV ser indetectável no plasma.Em estudos
realizados antes da era do ARV triplo, os níveis de RNA do HIV e a diminuição da contagem de células CD4+
foram consistentemente associadas com a detecção de RNA ou DNA do HIV no trato genital feminino (67).Em
um estudo de mulheres em tratamento com diversos regimes antirretrovirais, o RNA do HIV foi detectável no
trato genital de CVL entre 25% de mulheres com RNA do HIV indetectável no plasma.Este achado foi mais
frequente entre mulheres em tratamento com regimes ARV menos intensivos (68).Entretanto, mesmo entre
mulheres em regimes de ARV triplo, 8 (28,6%) de 28 apresentaram RNA do HIV detectável, a maioria com RNA
do HIV detectável no plasma.Em outro estudo que avaliou os níveis de RNA no plasma e no trato genital antes e
28 semanas após do início do ARV triplo, 98% das mulheres apresentaram RNA indetectável no plasma e 95%
apresentaram RNA indetectável no trato genital após 18 semanas de terapia.Com amostragem repetida, 47% das
mulheres apresentaram no mínimo um episódio de detecção de HIV no trato genital apesar de níveis de RNA do
HIV consistentemente indetectáveis no plasma (69).Em um estudo dos níveis de RNA no plasma e no trato
genital entre 38 gestantes, duas (22%) das nove mulheres com níveis de RNA do HIV indetectável no plasma
apresentaram RNA do HIV detectável na vagina (70).Um estudo de 268 mulheres do WITS detectou
derramamento de HIV no trato genital em 57% do total geral de mulheres, inclusive entre 130 (80%) de 163
mulheres com RNA detectável no plasma e entre 27 (33%) de 83 mulheres com RNA do HIV no plasma abaixo
de 500 cópias/mL (71).Setenta e quatro por cento destas 27 mulheres estavam em tratamento com ARV, inclusive
14 (52%) em tratamento com inibidor de protease.Outros estudos confirmaram a forte associação entre os níveis
de RNA do HIV no plasma e a detecção de HIV no trato genital, e uma pequena proporção de mulheres com HIV
persistentemente detectável no trato genital com RNA do HIV indetectável no plasma (72, 73).Em um estudo
subsequente do WITS com 290 mulheres com RNA do HIV indetectável no plasma, 44 (15%) apresentaram
RNA do HIV detectável em espécimes de esfregaço cervical (74).Em uma análise mutlivariável dos fatores
associados à detecção do HIV no trato genital, observou-se que apenas o uso de NNRTI (comparado ao uso de PI,
razão de probabilidade de 2,24.95% intervalo de confiança 1,13-4,45) e uso ilícito de drogas (OU 2,41, 0,96-5,69)
estavam associados com a detecção de RNA do HIV no trato genital.Portanto, o nível de RNA do HIV não é um
prognosticador adequado para a detecção de HIV no trato genital, e o risco de derramamento de HIV no trato
genital pode variar de acordo com o regime ARV usado.
Página8 de 114
Os níveis de ARVs no trato genital e seus potenciais efeitos sobre os níveis de HIV no trato genital variam
de acordo com o fármaco e a categoria.Um estudo inicial descobriu que a detecção de RNA do HIV em
espécimes CVL estava inversamente relacionada ao número de fármacos ARV que a mulher estava tomando,
enquanto a detecção de DNA do HIV no trato genital ocorria em proporções semelhantes de mulheres em
vários grupos terapêuticos (75).Um estudo dos níveis de LPV e indinavir (IDV) no plasma e no trato genital
em mulheres não grávidas descobriu penetração marcadamente diferente dos fármacos no CVL.O Lopinavir
foi detectado em 7 (37%) de 19 amostras em tempo plasmático pico e em 4 amostras (21%) em tempos
vale.A proporção CVL/plasma média para o LPV foi 0,076 no tempo pico e 0,070 em tempos vale.Indinavir
foi detectado entre 14 (93%) das amostras CVL no tempo pico e 12 (92%) de 13 em tempos vale, com
proporção CVL/plasma máxima de 1,32 no tempo pico e de 3,8 em tempos vale (76).Em dois estudos que
utilizaram a aspiração de fluido vaginal acumulado para determinação do nível de fármaco, as proporções de
concentração trato genital/plasma foram de 4,11 para 3TC, 3,95 para emtricitabina (FTC), 2,35 para ZDV,
0,75 para TDF, < 0,08-0,26 para RTV, 0,21 para ddI, 0,18 para ATV, 0,08-0,21 para LPV, 0,08 para ABC,
0,05 para d4T, 0,83-1,17 para NVP, 0,40-4,64 para IDV, e 0,004-0,25 para EFV (77, 78).De modo
semelhante, em outro estudo, as proporções pré-dose no trato genital/plasma ficaram acima de um para 3TC,
TDF, ZDV, ddI e FTC, enquanto os níveis de ABC, RTV, e ATV ficaram entre 0,33-0,81, e os níveis de
EFV, NVP, LPV, NFV e FPV ficaram abaixo de 0,10 (79).As proporções de três a quatro horas após a dose
oral foram mais baixas mas seguiram um padrão similar.Em um estudo de gestantes utilizando a mesma
técnica de aspiração e os mesmos métodos laboratoriais que os estudos realizados por Dumond e Min, as
proporções no trato genital/plasma para ZDV e LPV foram significativamente mais baixas que aquelas em
mulheres não grávidas, sugerindo que os níveis de fármaco no trato genital de mulheres não grávidas não
podem ser extrapolados para mulheres grávidas (80).
A Versão 10 do P1026s continua incluindo a coleta de amostras de secreções vaginais para a avaliação das
concentrações antirretrovirais nas amostragens de secreções do trato genital e esfregaços vaginais a fim de
medir os níveis de HIV que possam entrar em contato com o bebê durante o parto vaginal e o trabalho de parto.
1.7
Farmacogenética
Existe variabilidade considerável na farmacocinética de ARVs tanto em adultos como em crianças. Além das
alterações na disposição de fármacos devido à gravidez, variações nos genes que afetam o transporte e o
metabolismo de fármacos cria variabilidade na exposição ARV.Os não nucleosídeos comumente usados exibem
todos os polimorfismos genéticos com impacto no metabolismo dos fármacos. O CYP 2B6 é responsável por uma
porção significativa de NVP e EFV e o genótipo CYP 2B6 TT na posição 516 está associado ao metabolismo
deficiente de substratos CYP2B6 (81, 82). Este genótipo foi relatado com maior frequência em Afro-americanos
(20%) que em americanos descendentes de europeus (3%).O CYP 2B6 516 T/T está associado com uma AUC
mais que o dobro de EFV em adultos (83) e aumentos semelhantes foram observados por Saitoh et al em crianças
(82).Mais recentemente outras variações genéticas de CYP2B6 foram identificadas com aumentos e reduções
funcionais no metabolismo de EFV (84).NVP é metabolizado tanto por CYP 3A4 como por CYP
2B6.Polimorfismos em CYP 2B6 afetam a exposição ao NVP mas estas influências não são tão grandes como
para EFV.O NNRTI aprovado mais recentemente, etravirina, não é um substrato para CYP 2B6 mas é
metabolizado por CYP 3A4, CYP 2C9 e CYP 2C19 (85).Tanto o CYP 2C9 quanto o CYP 2C19 têm variações
genéticas associadas com o metabolismo deficiente de fármacos bem descritas (86) e portanto é provável que a
exposição à etravirina aumentará em pacientes com genótipos CYP 2C9 e/ou CYP 2C19 metabolizadores fracos.
Também há influências farmacogenéticas potenciais sobre a absorção e o metabolismo de inibidores de
protease (PI).Embora inibidores de protease disponíveis atualmente sejam farmacologicamente estimulados
pelo inibidor CYP 3A RTV e tornem os pacientes que estão tomando PIs estimulados por RTV
metabolizadores fenotipicamente pobres, ainda existem influências farmacogenômicas sobre a exposição a
PI.Identificou-se que variações genéticas em ORM1 (ORM1*F1, ORM1*F2 e ORM1*S que resultam da
transição de A a G nos códons para a posição aa 20 no éxon 1 e 156 no éxon 5), SLCO1B1 (rs4149056 e
rs4149032), CYP3A5 e PXR (rs2472677) alteram a farmacocinética de LPV ou ATV (87-90).
Página9 de 114
A identificação de influências genéticas sobre a farmacocinética dos ARVs aumenta rapidamente; contudo, a
interação entre a farmacogenômica e outros fatores chave é mal compreendida.Resultados farmacocinéticos
preliminares de bebês recebendo EFV no P1070, Estudo para determinação da dose e farmacocinética de
Efavirenz em bebês e crianças infectadas com HIV e coinfectadas com HIV/TB com idade ≥3 meses a <36
meses, sugerem que aquele genótipo pode ter um impacto mais profundo do que em populações mais velhas com
bebês metabolizadores fracos apresentando AUCs muito mais altas para EFV. Podem existir interações
semelhantes entre a gravidez e a farmacogenômica sobre a farmacocinética de ARV, que devem ser
investigadas.Além de interações farmacocinética-gravidez, diferenças genéticas no metabolismo de fármacos
também pode alterar a toxicidade.A hepatotoxicidade do tratamento contra a TB foi ligada à atividade
metabolizadora do fármaco de N-acetil-transferase-2 (NAT-2) e CYP 2E1 (91). Mais recentemente a elevação de
enzimas hepáticas foi ligada ao transportador de fármacos MDR1 (também conhecido com p-glicoproteína) (92).
Entre as mães e bebês que participam em amostragem farmacocinética de lavagem nesta versão de P1026s,
será obtido o consentimento informado para a coleta e teste de amostras para determinar polimorfismos
comuns de nucleotídeos únicos (SNPs) associados aos transportadores de ARV e enzimas metabolizadoras
de fármaco. Estes ensaios irão permitir análises exploratórias das influências farmacogenômicas e da
gravidez sobre a disposição de ARV. Ademais, a coleta de informações farmacogenômicas de participantes
no P1026s ajudará a expandir a compreensão mecanicista de exposições ou respostas extremas a fármacos
durante a gravidez. Uma mãe concordar ou não com testes genéticos para si e/ou para o seu bebê não irá
afetar a sua participação neste estudo. É totalmente opcional.
1.8
Histórico das versões 1.0 - 9.0
Consulte no Apêndice VII o histórico dos braços de estudo incluído nas Versões 1.0 e 9.0
2.0 OBJETIVOS
2.1
Objetivos primários
2.11 Descrever os parâmetros farmacocinéticos de fármacos ARV selecionados usados atualmente
nos cuidados clínicos de gestantes infectadas com HIV durante a gravidez, e comparar estes
parâmetros com a) dados farmacocinéticos históricos de mulheres não gestantes e b) dados
farmacocinéticos pós-parto das mesmas mulheres em coortes do estudo.
2.12 Descrever os parâmetros farmacocinéticos durante a gravidez e o pós-parto de fármacos ARV
selecionados (efavirenz, lopinavir/ritonavir) e fármacos de primeira linha contra TBquando
coadministrados como parte do tratamento clínico de gestantes infectadas com HIV e de
fármacos de primeira linha contra TB quando usados em mulheres não infectadas com HIV.
2.13 Descrever os parâmetros farmacocinéticos durante a gravidez e o pós-parto de dos fármacos de
segunda linha contra TB administrados como parte de um tratamento clínico para mulheres
infectadas ou não com o HIV.
2.14 Descrever os parâmetros farmacocinéticos dos fármacos ARV em puérperas antes e depois do
início de contraceptivos hormonais.
2.15 Descrever as concentrações de etinilestradiol, etonogestrel e outras progestinas em mulheres
que usam contraceptivos hormonais e fármacos ARV selecionadoscomparadas com controles
históricos que não usam fármacos ARV selecionados.
Página10 de 114
2.2
Objetivos secundários
2.21 Comparar concentrações de fármacos ARV e TB no plasma do sangue do cordão umbilical
com aquelas no plasma materno no momento do parto.
2.22 Avaliar a ligação proteica do plasma de fármacos ARV altamente ligados durante a gravidez e
o pós-parto.
2.23 Avaliar as concentrações de ARV e de HIV RNA/DNA em secreções vaginais entre gestantes
e puérperas e compará-las com concentrações plasmáticas.
2.24 Explorar a variabilidade de fontes genéticas na exposição a ARV e fármacos de TB em
mulheres infectadas e seus bebês.
2.25 descrever a segurança e os desfechos clínicos maternos e infantis.
2.26 Descrever a eliminação neonatal de fármacos ARV e TB selecionados adquiridos através da
placenta depois da administração materna durante a gravidez.
2.27 Descrever a farmacocinética de combinações de fármaco ARV em mulheres infectadas pelo
HIV no tratamento de segunda linha de TB.
3.0 DESENHO DO ESTUDO
Este é um estudo prospectivo de Fase IV para avaliar a farmacocinética de medicamentos antirretrovirais
(ARV) selecionadosprescritos atualmente quando usados sozinhos ou com medicamentos contra a
tuberculose (TB) durante a gravidezou com contraceptivos hormonais pós-parto em gestantes ou puérperas
infectadas com HIV. A farmacocinética de lavagem de fármacos ARV e TB adquiridos por via
transplacentária será estudada nos bebês nascidos de mães em estudo que entram para o estudo durante a
gravidez.Gestantes não infectadas com HIV recebendo tratamento contra a TB (primeira linha ou segunda
linha) também serão admitidas para servir como grupo de controle para avaliar a interação entre
medicamentos contra a TB e ARV em gestantes.As mulheres elegíveispodem se inscrever entre 20 0/7 – 37
6/7 semanas de gestação ou 2-12 semanas pós-parto, dependendo do braço do estudo. Todos os bebês
nascidos de mães inscritas durante a gravidez serão inscritos antes do nascimento, depois da inscrição da
mãe.Os bebês inscritos que cumprirem os requisitos para amostragem farmacocinética de lavagem, conforme
especificado na Seção 4.4, serão submetidos a amostragem farmacocinética.
As mulheres devem estar recebendo um dos medicamentos ARV, fármaco contra a TB, ou contraceptivos
hormonais nas doses especificadas listadas em Esquemas.As combinações fármaco/fármaco selecionadas
para o estudo estão entre aquelas para as quais faltam dados farmacocinéticos durante a gravidez e opósparto e geralmente são mais usados ou têm maior probabilidade de serem usados em um futuro
próximo.Caso uma mulher esteja recebendo dois ou mais dos ARVs em estudo, ela poderá ser amostrada
para cada combinação medicamentosa e ser incluída na admissão para cada braço.A toxicidade materna
clínica e laboratorial será avaliada por meio do histórico médico e de exames físicos, e por testes
laboratoriais em cada dia de amostragem farmacocinética, e no parto.As mulheres continuarão a tomar seus
medicamentos prescritos durante todo o curso da gravidez. Os medicamentos podem ser alterados devido à
toxicidade ou falta de eficácia pelos responsáveis clínicos; no entanto, a equipe do protocolo deve ser
notificada sobre qualquer alteração medicamentosa.
Cada braço do estudo inscreverá um mínimo de 12 mulheres e terá um objetivo de inscrições de 25 mulheres
com dados farmacocinéticos do 3o trimestre avaliáveis nos braços ARV e TB, ou dados farmacocinéticos
pós-parto avaliáveis para os braços dos contraceptivos orais.As inscrições podem ser restritas e/ou
aumentadas no segundo trimestre de modo a obter dados farmacocinéticos do 2o trimestre de no mínimo
12 mulheres. Quando as inscrições combinadas nos braços com dose aumentada de darunavir atingirem
Página11 de 114
25 participantes, os dados farmacocinéticos serão avaliados para determinar se os dados para estes braços
podem ser combinados e se a inscrição de participantes adicionais nestes braços deve continuar;O tamanho
da amostra para um braço de ARV ou fármaco de TB pode ser aumentado se for necessário inscrever mais
bebês para a coleta de dados de farmacocinética de lavagem em bebês. O tamanho da amostra do fármaco de
segunda linha de TB pode aumentar para mais de 25 de modo que obtenha mais dados dos fármacos de
segunda linha de TB geralmente menos usados.
3.1
Enrollment Procedures
3.11
Inscrições maternas pré-parto(durante a gravidez)
Gestantes elegíveis que cumprem os critérios de elegibilidade, conforme especificado na Seção 4.1,
irão se inscrever no P1026s antes de ou no momento da amostragem farmacocinética.A visita inicial de
amostragem farmacocinética deve ocorrer até 5 dias após a inscrição do participante.Consulte os Apêndices
I-A até I-C para uma descrição completa dos procedimentos a serem realizados para cada braço do estudo,
e a Seção 10, Requisitos de coleta de dados para uma descrição dos dados a serem coletados.
3.12
Inscrições maternas pós-parto(após o parto)
As mulheres que recebem fármacos antirretrovirais e contraceptivos e que cumprem os critérios de
elegibilidade, conforme especificado na Seção 4.1, irão se inscrever noP1026s de 2 a 12 semanas após o
parto. Consulte o Apêndice I-D, Cronograma de avaliações para puérperas em tratamento com
medicamentos antirretrovirais e contraceptivos hormonais, para uma descrição completa dos procedimentos
a serem realizados, e a Seção 10, Requisitos de coleta de dados para uma descrição dos dados a serem
coletados.
3.13
Inscrição de bebês
Todos os bebês nascidos de mães inscritas durante a gravidez (ante-parto) devem ser inscritos antes do nascimento,
imediatamente depois da inscrição da mãe, e seguidos no P1026s. Os bebês inscritos que cumprirem os
requisitos especificados na Seção 4.4 serão submetidos a amostragem farmacocinética de
lavagem.Consulte o Apêndice II, Cronograma de avaliaçõespara bebês para uma descrição completa dos
procedimentos a serem realizados.
Observação: Bebês nascidos de mulheres inscritas pós-parto (nos braços ARV com contraceptivos pósparto),não serão inscritos no P1026s.
3.2
Amostragem farmacocinética materna pré e pós-parto
Será realizada amostragem farmacocinética intensiva para determinar as concentrações plasmáticas de
ARVs, medicamentos contra a TB e contraceptivos hormonais.A concentração plasmática de alfa-1 ácido
glicoproteína (AAG) e a ligação proteica de fármacos ARV altamente ligados também será determinada,
assim como as concentrações de ARV e a carga viral de HIV em amostras de secreção vaginal.As mulheres
devem estar estáveis com o ARV e/ou medicamentos contra TBem estudo por no mínimo duas semanas
antes da amostragem farmacocinética.O cronograma de dosagem três dias antes e no dia da avaliação
farmacocinética deve ser o mesmo, e deve ser o mesmo para as avaliações farmacocinéticas realizadas
durante a gravidez e o pós-parto. Espera-se que as mulheres retornem à dosagem padrão após a alta; caso não
retornem, o farmacologista do estudo deve ser consultado antes da amostragem farmacocinética.
Página12 de 114
Uma mulher que esteja recebendo dois dos fármacos/combinações de fármacos ARV em estudo devem ser
amostradas para cada fármaco/combinação de fármacos ARV, mas o centro de inscrição receberá crédito
para a admissão de um único participante.
O cronograma de pontos no tempo para amostragem farmacocinética pré e pós-parto varia de acordo com o
fármaco e está descrito no Apêndice III, Cronograma de amostragem farmacocinética intensiva materna
para medicamentos antirretrovirais, tratamento contra a tuberculose e contraceptivos hormonais.
Em cada dia de amostragem farmacocinética, a visita do estudo deve ser agendada para iniciar no ponto no
tempo que coincide com o fim do intervalo de dosagem anterior.As doses do medicamento em estudo serão
administradas no centro após a coleta da amostra pré-dose.Um cateter intravenosos será inserido em uma veia
do braço para coleta seriada de sangue.Participantes com amostragem de mais de 12 horas devem permanecer
na clínica até que a amostragem farmacocinética seja concluída.Participantes com amostragem de 24 horas
podem sair da clínica após o ponto no tempo de 12 horas, e retornar para o ponto no tempo de 24 horas.
Será solicitado a todas as mulheres que relatem o horário e uma descrição das duas refeições mais recentes e
devem anotar cuidadosamente o dia e a hora das duas doses anteriores antes de iniciar a amostragem PK. Além
disso, o Questionário de Adesão Perinatal será administrado em cada dia de amostragem PK a mulheres
infectadas com HIV. Consulte o Apêndice IV, Recomendações alimentares para medicamentos antirretrovirais,
medicamentos contra a tuberculose, contraceptivos hormonais, para recomendações alimentares.
3.21
Carga viral e concentrações do fármaco no trato genital
Amostras vaginais serão obtidas de mulheres infectadas com HIV que não recebem medicamentos para TB
para determinação de concentrações de ARV nas visitas de amostragem farmacocinética do segundo e terceiro
trimestres e de 6-12 semanas pós-parto. As amostras serão obtidas pré-dose, e 1, 2 e 4 horas após a
dosagem.Amostras para concentrações de fármacos serão obtidas com o aspirador plástico macio sem a
inserção do espéculo ou por outra técnica apropriada e podem ser coletadas pelo participante ou por um
médico.As amostras serão armazenadas e o lote será enviado para testagem.Como as concentrações alvo de
fármacos para amostras vaginais não foram determinadas, não será realizada a testagem em tempo real nem o
relato de resultados de espécimes vaginais para os centros.Um único esfregaço vaginal também será obtido sem
a inserção do espéculo para testagem de carga viral uma vez durante cada visita farmacocinética.,Não serão
coletados espécimes vaginais em caso de contraindicação por complicação na gravidez como placenta prévia
ou ruptura precoce das membranas.
3.22
Amostragem farmacocinética de contraceptivo hormonal
Mulheres tomando darunavir/cobicistate ou atazanavir/cobicistate ou EFVapós o parto e iniciando
contraceptivos orais combinados com etinilestradiol e qualquer implante de progestina ou etonogestrel antes
de 6 semanas pós-parto terão amostragem farmacocinética intensiva realizada 2-12 semanas após o parto
(antes do início dos contraceptivos) e novamente 6-7 semanas após o início do contraceptivo. Os
contraceptivos orais e o ARV em estudo devem ser tomados no mesmo horário nos três dias antes da
amostragem farmacocinética e no dia da amostragem farmacocinética.
3.3
Relatório de resultados farmacocinéticos
Ensaios do fármaco ARV no plasma e cálculos farmacocinéticos serão realizados em tempo real durante a
gravidez e os resultados serão relatados ao participante e ao profissional clínico.O participante e o
profissional clínico também serão informados se o parâmetro farmacocinético de exposição esperado para
um participante individual for menor que o alvo farmacocinético de exposição como descrito no Apêndice V,
Parâmetros farmacocinéticos maternos alvo, geralmente o 10o percentil de mulheres não grávidas.Baseado
Página13 de 114
nos resultados dos ensaios de fármacos ARV no plasma, no status clínico do participante e nos resultados
laboratoriais, e nas recomendações do farmacologista do estudo (se houver), o participante e o profissional
clínico podem decidir mudar a dosagem.A nova dose pode não ter sido aprovada pelo FDA.Caso a dosagem
seja modificada, o profissional clínico pode escolher realizar amostragem farmacocinética repetida durante a
gravidez depois de no mínimo uma semana com a nova dose.Caso a nova dose atinja a exposição alvo ao
fármaco, o participante permanecerá naquela dose até o parto.A dosagem voltará à dosagem adulta padrão
quando da alta hospitalar após o parto e a amostragem farmacocinética será realizada novamente 2-3
semanas ou 6-12 semanas após o parto, dependendo do braço do estudo.Caso a nova dose não atinja a
exposição alvo ao fármaco, uma terapia alternativa deve ser considerada, pois não serão permitidos mais
ajustes de dose. A amostragem só será repetida uma vez para participante que tem a dose ajustada porque a
gravidez é uma condição limitada pelo tempo e é improvável que houvesse tempo suficiente para um terceiro
ajuste de dose e para a conclusão da avaliação antes do parto.Caso uma mulher permaneça em uma dose pósparto para a qual existem parâmetros farmacocinéticos avaliáveis, a amostragem farmacocinética será
realizada.Caso no mínimo 12 mulheres estejam inscritas no braço e o parâmetro de exposição
farmacocinética estimado para o 3o trimestre (AUC ou Cmin) para 6 ou mais delas fique abaixo da exposição
farmacocinética alvo, a equipe do protocolo avaliará os dados farmacocinéticos e determinará se as
inscrições para aquela coorte deve ser continuada, com a anuência dos Diretores Médicos.
Amostras de plasma TB serão armazenadas no centro e enviadas quando solicitado pela equipe do protocolo
para a testagem do lote. Os resultados dos ensaios de concentração do fármaco TB e os cálculos
farmacocinéticos podem ser relatados ao participante e ao seu profissional clinico depois da conclusão dos
ensaios.Um farmacologista do estudo estará disponível para auxiliar na interpretação destes resultados
quando solicitado pelo profissional clinico.
Amostras de contraceptivo hormonal serão armazenadas no centro e enviadas quando solicitado pela equipe
do protocolo para a testagem do lote. Uma vez que as concentrações alvo não foram claramente definidas, os
resultados dos ensaios de contraceptivos hormonais não serão relatados ao participante nem ao seu
profissional clinico.
3.4
Amostragem farmacocinética perinatal
A passagem transplacentária dos fármacos ARV e TBde interesse serão avaliados pela mensuração
dasconcentrações dos fármacos no plasma materno no momento do parto e no cordão umbilical.Um único
espécime materno será coletado no momento em que o cordão umbilicado é preso com o clamp.Também
será obtido um único espécime do cordão umbilical.
3.5
Amostragem farmacocinética de bebês
Os bebês que cumprirem os requisitos dos critérios especificados na Seção 4.4 terão 4 amostras de sangue
coletadas nos primeiros dias de vida.O calendário para a coleta destas amostras está descrito no Apêndice
II.As amostras farmacocinéticas de bebês serão armazenadas no local até que as amostras farmacocinéticas
pós-parto da mãe sejam coletadas; depois, os dois conjuntos de amostras serão enviados para o laboratório de
farmacologia adequado.
4.0 SELEÇÃO E ADMISSÃO DE PARTICIPANTES
4.1
Critérios de inclusãoda mãe
4.11
Os participantes elegíveis devem pertencer a um dos 5 grupos descritos abaixo:
4.111
Gestantes infectadas com HIV > 20 semanas de gestação NÃO em tratamento contra a
tuberculose recebendo um ou mais dos fármacos/combinações de fármacos ARV a seguir:
Página14 de 114
- darunavir/ritonavir duas vezes ao dia (600/100 mg b.i.d.. ou 800/100 mg b.i.d. até 30
semanas de gestação; então 800/100 mg b.i.d.. até alta hospitalar pós-parto; seguido por
600/100 mg b.i.d.. após alta hospitalar pós-parto até a coleta de amostras farmacocinéticas 2
semanas após o parto)
- darunavir/ritonavir duas vezes ao dia (600/100 mg b.i.d.. ou 900/100 mg b.i.d. até 30
semanas de gestação; então 900/100 mg b.i.d.. até alta hospitalar pós-parto; seguido por
600/100 mg b.i.d.. após alta hospitalar pós-parto até a coleta de amostras farmacocinéticas 2
semanas após o parto)
- dolutegravir 50 mg q.d.
- tenofovir alafenamida fumarato (TAF) 25 mg q.d. sem reforço de cobicistate ou ritonavir
- tenofovir alafenamida fumarato (TAF) 10 mg q.d. com cobicistate
- tenofovir alafenamida fumarato (TAF) 10 mg q.d. com ritonavir
- elvitegravir/cobicistat 150/150 mg q.d.
- darunavir/cobicistate 800/150 mg q.d. ou atazanavir/cobicistate 300/150 mg q.d.
- Somente para participantes fora da Tailândia:efavirenz (600 mg q.d.)
4.112
-
Gestantes infectadas com HIV ≥ 20 semanas de gestação recebendo um dos
seguintes medicamentos ARV/combinações medicamentosas e tratamento contra
TB com no mínimo um dos fármacos adicionais contra TB ao entrar no estudo:
ARV’s:
efavirenz 600 mg qd
lopinavir/ritonavir 800/200 mg b.i.d.
Fármacos contra TB:
rifampicina 8-12 mg/kg (máx. 600 mg) qd; 8-12 mg/kg (máx. 900 mg) TIW e no mínimo um
dos medicamentos a seguir:
etambutol 15-20 mg/kg qd, 25-35 mg/kg TIW
isoniazida 4-6 mg/kg (máx. 300 mg) qd; 8-12 mg/kg (máx. 900 mg) TIW
pirazinamida 20-30mg/kg qd; 30-40mg/kg TIW
4.113
-
Gestantes não infectadas com HIV >20 semanas de gestação recebendo no mínimo
dois dos medicamentos de primeira linha contra TB na admissão no estudo:
rifampicina 8-12 mg/kg (máx. 600 mg) qd; 8-12 mg/kg (máx. 900 mg) TIW
etambutol 15-20 mg/kg qd, 25-35 mg/kg TIW
isoniazida 4-6 mg/kg (máx. 300 mg) qd; 8-12 mg/kg (máx. 900 mg) TIW
pirazinamida 20-30mg/kg qd; 30-40mg/kg TIW
4.114
Gestantes ≥ 20 semanas infectadas e não infectadas com HIV recebendo pelo menos
dois dos medicamentos de segunda linha de TB na admissão do estudo:
Agentes injetáveis:
• canamicina
• amicacina
• capreomicina
Fluoroquinolonas:
• moxifloxacin
• levofloxacin
• ofloxacin
Agentes orais bacteriósticos de segunda linha:
Página15 de 114
•
•
•
etionamida/protionamida
terizidona/cicloserina
ácido para-aminossalicílico (PAS)
Outros agentes:
• alta dose de INH
• bedaquilina
• clofazamina
• delamanide
• linezolida
• pretomanida
Observação: Bebês de mães inscritas durante a gravidez (que cumprem aos critérios 4.111,
4.112, 4.113 e 4.114 acima especificados) devem ser inscritos, antes do nascimento,
imediatamente depois da inscrição da mãe.
4.115
Gestantes infectadas com HIV 2-12 semanas (14-84 dias) após o parto recebendo
uma das combinações de medicamentos ARV E iniciando contraceptivos pós-parto
como listado abaixo:
-
puérperas e iniciando o uso de contraceptivos orais combinados formulados com
30-35 µg etinilestradiol
puérperase iniciando o uso de implante de etonogestrel.
efavirenz 600mg q.d. puérperas e iniciando o uso de contraceptivos orais
combinados formulados com 30-35 µg etinilestradiol
atazanavir/ritonavir/tenofovir 300/100/300 mgq.dpós-parto e iniciando o uso de
contraceptivos orais combinados formulados com 30-35 µg etinilestradiol
4.12
A mulher deve estar estável com o fármaco/combinação de fármacos ARV e/ou combinação de
fármacos contra TB por no mínimo duas semanas antes da amostragem farmacocinética.
4.13
Se uma mulher estiver recebendo uma formulação de ARV genérica específica, a equipe
aprovou esta formulação.
4.14
Gestantes infectadas com HIV devem estar planejando continuar o atual regime ARV até que a
amostragem farmacocinética pós-parto seja concluída. Puérperas infectadas pelo HIV usando
contraceptivos hormonais devem estar planejando continuar os regimes de ARV e
contraceptivos até a amostragem PK final estar concluída
4.15
Para mulheres infectadas com HIV:
Infecção confirmada por HIV, documentada por resultados positivos de duas amostras
coletadas em diferentes pontos no tempo, antes do ingresso no estudo. Todas as amostras
analisadas devem ser de sangue total, soro ou plasma. Todos os métodos de teste devem ser
aprovados pela FDA, se possível. Se os métodos aprovados pela FDA não estiverem
disponíveis, os métodos de testes devem ser verificados em conformidade com as
recomendações de BPLC e aprovados pelo laboratório central da IMPAACT.
A amostra #1 pode ser testada em um laboratório não pertencente ao estudo (por exemplo,
laboratórios usados pelos prestadores de serviços médicos do participante e não pertencentes
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ao estudo e/ou pelo PEPFAR e outros programas de saúde pública). Porém, a documentação
original adequada, incluindo a data da coleta da amostra, data de testes, teste desempenhado e
resultado de teste devem estar disponíveis para arquivamento no prontuário do estudo do
participante.Se esta documentação não estiver disponível, a Amostra #1 deve ser testada em
um laboratório aprovado pelo CAP/CLIA (para locais dos EUA) ou em um laboratório que
funcione de acordo com as normas de boas práticas de laboratórios clínicos (GCLP), participe
em programas de garantia de qualidade externos adequados e esteja aprovado pelo Laboratório
Central IMPAACT (para locais não pertencentes aos EUA).
A Amostra #1 pode ser testada usando qualquer dos seguintes:
• Dois testes rápidos para detecção de anticorpos de diferentes fabricantes ou com base
em diferentes princípios e epítopos
• Um EIA OU um WB OU imunofluorescência OU quimioluminescência
• Um PCR para DNA do HIV
• Um PCR para RNA do HIV (acima do limite de detecção)
• Uma cultura de HIV (anterior a agosto de 2009)
• Um teste de ácido nucleico de HIV total
A Amostra #2 deve ser testada em um laboratório aprovado pelo CAP/CLIA (para locais dos
EUA) ou em um laboratório que funcione de acordo com as normas de GCLP, participe em
programas de garantia de qualidade externos adequados e esteja aprovado pelo Laboratório
Central IMPAACT.
A Amostra #2 pode ser testada usando qualquer um dos seguintes:
• Rapidantibody test. If this option is used in combination with two rapid tests for
Sample #1, at least one of the three rapid tests must be FDA-approved and the third
rapid test must be from a third manufacturer or based on a third principle or epitope.
• Um EIA OU um WB OU imunofluorescência OU quimioluminescência
• Um PCR para DNA do HIV
• Um PCR para RNA do HIV (acima do limite de detecção)
• Uma cultura de HIV (anterior a agosto de 2009)
• Um teste de ácido nucleico de HIV total
4.16
Gestantes não infectadas com HIV devem apresentar um teste negativo para anticorpo antiHIV durante a gravidez atual.
Nota: documentação de origem adequada, incluindo a data da coleta de amostras, a data do
teste, o teste realizado e o resultado do teste devem estar disponíveis.
4.2
4.17
Participantes inscritos no 3o trimestre devem ser admitidos até 37 6/7 semanas de gestação.
4.18
O participante pode fornecer o consentimento informado legal de acordo com os regulamentos locais.
4.19
Caso uma mulher tenha completado o P1026s e engravide novamente, poderá se reinscrever
no P1026s somente se tiver se inscrito em um braço diferente daquele estudado durante sua
admissão inicial.
Critérios de exclusãoda mãe
4.2.1
Mulheres tomando medicamentos conhecidos por interferir na absorção, metabolismo ou
Página17 de 114
depuração do fármaco em estudo (consulte a seção 7.0). (rifampicina é permitida para
mulheres sendo avaliadas para interações entre fármacos contra TB e ARV).
4. 3
4.2.2
Mulheres se grávida de múltiplos fetos fetuses.
4.2.3
Toxicidade clínica ou laboratorial que, na opinião do pesquisador do centro, provavelmente
exigiria uma alteração do regime medicamentosos durante o período do estudo.
Critérios de inscrição de bebês
Todos os bebês de mães inscritas durante a gravidez (que cumprem aos critérios 4.111, 4.112, 4.113 e 4.114
acima especificados) são inscritos, antes do nascimento, imediatamente depois da inscrição da mãe.
4.4
Requisitos para bebês para amostragem farmacocinética de lavagem
Os bebês inscritos que cumprirem aos critérios especificados abaixo são elegíveis para Amostragem
Farmacocinética de Lavagem
4.41
4.42
4.43
4.44
4.45
4.5
Nascidos de uma mãe infectada por HIV inscrita durante a gravidez em um braço ARV (não
incluir bebês nascidos de mães não infectadas pelo HIV recebendo fármacos para a TB).
Peso ao nascer > 1.000 gramas
NÃO recebendo medicamentos não aprovados descritos na Seção 7
Não apresentando qualquer malformação congênita grave ou outro problema médico não
compatível com a vida ou que possa interferir na participação do estudo ou sua
interpretação, conforme avaliado pelo investigador do local.
Nascidos depois de parto simples (não depois de parto múltiplo)
Procedimentos de inscrição
Este protocolo está aberto para centros IMPAACT nos EUA e fora dos EUA aprovados para participar pela
rede IMPAACT. Antes da implementação deste protocolo e de quaisquer emendas subsequentes à versão
integral, cada centro deve obter aprovação do protocolo e do termo de consentimento informado do
protocolo, conforme apropriado, pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) local/Comitê de Ética (EC) e
qualquer outra entidade regulatória (RE) aplicável. Ao receber a aprovação final, os centros enviarão todos
os documentos de registro de protocolo necessários para o Escritório de Registro de Protocolo do DAIDS
(DAIDS Protocol Registration Office, DAIDS PRO) no Centro de Suporte Regulatório (Regulatory Support
Center, RSC).O DAIDS PRO analisará o pacote de registro de protocolo enviado para garantir que todos os
documentos exigidos tenham sido recebidos.
Os formulários de consentimento informado (ICFs) específicos do centro SERÃO analisados e aprovados
pelo DAIDS PRO; em seguida, os centros receberão uma Notificação de Registro Inicial do DAIDS PRO,
que indica a conclusão bem-sucedida do processo de registro de protocolo. Uma cópia da Notificação de
Registro Inicial deve ser mantida nos arquivos regulatórios do centro.
Ao receber o IRB/CE final e quaisquer outras aprovações de RE aplicáveis para uma emenda, os centros
devem aplicar a emenda imediatamente.Os centros são obrigados a enviar um pacote de registro de emenda
ao DAIDS PRO, no RSC.O DAIDS PRO analisará o pacote de registro de protocolo enviado para garantir
que todos os documentos exigidos foram recebidos. Os ICFs específicos do centro para uma versão retificada
do protocolo NÃO SERÃO analisados e aprovados pelo DAIDS PRO, e os centros receberão uma
Notificação de Registro de Emenda quando o DAIDS PRO receber um pacote de registro completo. Uma
cópia da Notificação de Registro de Emenda deve ser mantida nos arquivos regulatórios do centro.
Página18 de 114
Para obter informações adicionais sobre o processo de registro do protocolo e os documentos específicos exigidos
para os registros inicial e de emenda, consulte a versão atual do Manual de Registro de Protocolo do DAIDS.
Um Plano de Implementação do Centro (Site Implementation Plan – SIP) é exigido de cada centro
internacional participante do estudo. O plano deve ser enviado à Equipe de Protocolo para análise e
aprovação antes que o registro de protocolo possa ocorrer.
É preciso obter consentimento informado por escrito antes da realização de qualquer procedimento do estudo.
Caso uma mulher tenha completado o P1026s e engravide novamente, poderá se reinscrever no P1026s
somente se estiver se inscrevendo em um braço diferente daquele estudado durante sua admissão inicial.
Neste caso, ela pode ser registrada novamente no protocolo usando um número de identificação de caso
(CID).O centro deve entrar em contato com o Centro de Randomização do DMC para registrar uma mulher
que se torna elegível para reinscrição.O Centro de Randomização fará o novo registro da mãe usando o
próximo PID disponível do centro como o CID da mãe.O centro usará o CID para identificar a mãe quando
do preenchimento dos formulários para a segunda gestação.
4.6
Procedimentos de coinscrição
A coinscrição em outros protocolos requer a aprovação do P1026s e do protocolo de coinscrição pelos
presidentes do protocolo.
4.7
Formulações do fármaco em estudo
Nenhum fármaco/combinação de fármacos ARV, fármacos contra TB ou agentes contraceptivos são
fornecidos como parte deste estudo.Todos os fármacos, inclusive aqueles em estudo em doses não padrão,
devem ser fornecidos por prescrição dos responsáveis clínicos.
Os participantes podem receber formulações genéricas ou inovadoras (ou seja, de marca ou não genéricas) de
ARVs, fármacos para a TB e contraceptivos que estão sendo estudados nesta versão do protocolo.Exceto nos
casos em que esteja estipulado no protocolo, as formulações genéricas de ARVs devem ter uma formulação
semelhante, com características de biodisponibilidade e de liberação do fármaco esperadas semelhantes às da
formulação inovadora de marca padrão.Os locais devem contatar a equipe do protocolo antes da inscrição de
participantes que estiverem recebendo uma formulação genérica específica de ARV para obter aprovação
para a inscrição dos participantes recebendo essa formulação específica.Devem ser feitos todos os esforços
para garantir que os participantes recebam o mesmo produto, do mesmo fabricante, antes de todos os
períodos de amostragem farmacocinética. Os CRFs do protocolo irão registrar o nome e fabricante de cada
produto genérico usado.
Para gestantes tomando DRV/r ou LPV/r: algumas mulheres recebendo estes fármacos/combinações de
fármacos podem estar recebendo doses diferentes do padrão (mais elevadas) durante a gravidez e, portanto, o
monitoramento adicional é garantido para toda a duração do estudo. Mulheres que tiveram a dosagem de outros
fármacos alterada para doses diferentes do padrão devido aos resultados farmacocinéticos também receberão
monitoramento adicional.As diretrizes de monitoramento adicional estão delineadas no Apêndice I-AMR.
Espera-se que os participantes retornem à dosagem padrão após a alta; caso não retornem, o farmacologista
do estudo deve ser consultado antes da amostragem farmacocinética.
Página19 de 114
5.0 MONITORAMENTO DE TOXICIDADE
5.1
Monitoramento de toxicidade
Para mulheres tomando DRV/R, LPV/R ou outras doses não padrão de ARVs ou medicamentos de TB, o
monitoramento da toxicidade é o seguinte: No evento de toxicidade limitadora do tratamento, outros ARVs
podem ser substituídos pelo fármaco que se acredita ser responsável pela toxicidade.É essencial manter bom
controle virológico durante a gravidez para diminuir o risco de transmissão vertical.Explicações alternativas
para toxicidades de Grau 3 devem ser obtidas antes da descontinuação do medicamento do estudo.Para
toxicidades de Grau 4, o medicamento do estudo deve ser descontinuado, o valor laboratorial deve ser
repetido, e explicações alternativas para a toxicidade devem ser consideradas.Toxicidades causadas por
infecções ou processos subjacentes ou por outros fármacos que não o regime do estudo não resultarão
necessariamente em interrupções da dose.Achados clínicos e valores laboratoriais anormais devem ser
acompanhados no mínimo a cada 2 semanas até que a toxicidade se resolva para o Grau 2 e inferior.
O esquema geral de gestão da toxicidade é apresentado abaixo, seguido por diretrizes específicas para o
gerenciamento de amilase, creatinina, proteinúria, diabetes gestacional e náuseas/vômitos.
•
Toxicidade de Grau 1 e 2:
Continuar o regime do estudo.
•
Toxicidade Grau 3:
Repetir as avaliações laboratoriais no prazo de 72 horas para confirmar.Caso a toxicidade se resolva para ≤
Grau 2, continuar o regime do estudo.
Os participantes com toxicidade relacionada ao fármaco confirmada > Grau 3 devem interromper o regime
do estudo e serão observados para a resolução da toxicidade.
− Caso a toxicidade não se resolva para < Grau 2 no prazo de 14 dias, o participante pode mudar para outro
regime antirretroviral (ou retomar a utilização de doses padrão para adulto se no braço de estudo LPV/r
ou DRV/r).
− Caso a toxicidade se resolva para <Grau 2 no prazo de 14 dias, reiniciar o regime do estudo.Caso a
toxicidade recorra em > Grau 3 após o reinício do regime do estudo, o participantes pode mudar para outro
regime antirretroviral ou retomar a utilização de doses padrão para adulto se no braço de estudo LPV/r ou
DRV/r. Os participantes com toxicidade Grau > 3 persistente relacionada ao fármaco, devem parar o
regime do estudo e serão observados para a resolução da toxicidade. Os participantes continuarão sendo
acompanhados no estudo, mas sem o medicamento do estudo, para segurança de rotina/monitoramento de
toxicidade.
•
Toxicidade Grau 4:
Parar o regime do estudo.Repetir as avaliações laboratoriais no prazo de 72 horas para confirmar.Caso a
toxicidade seja uma ameaça à vida, o regime do estudo não deve ser reiniciado e o participante será
observado para a resolução da toxicidade.
Caso a toxicidade não seja uma ameaça à vida, o regime do estudo deve ser parado e o participante será
observado para a resolução da toxicidade.
− Caso a toxicidade não se resolva para ≤ Grau 2 no prazo de 14 dias, o participante sairá do regime do
estudo e será observado para a resolução da toxicidade.
Página20 de 114
− Caso a toxicidade se resolva para < Grau 2 no prazo de 14 dias, reiniciar o regime do estudo.Caso a
toxicidade recorra em >Grau 3 após o reinício do regime do estudo, o participante será descontinuado do
regime do estudo e será observado para a resolução da toxicidade
Orientações específicas:
•
Amilase elevada
− Para elevações da amilase total de Grau 3, o participante deve ser avaliado para sintomas de pancreatite,
e a lipase deve ser verificada.Se o participante estiver assintomático e lipase < 2 x ULN, o regime do
estudo poderá ser continuada a critério do investigador do centro, com notificação para a equipe.
− Para elevações da amilase total de Grau 4, obter valores fracionados.Caso seja determinado como
majoritariamente pancreático, ou caso o participante esteja sintomático ou tenha lipase > 2 x ULN, o
regime do estudo será mantido até que a toxicidade se resolva para Grau ≤ 2.Caso a resolução ocorra no
prazo de 14 dias e o episódio inicial não apresente risco à vida, reiniciar o regime do estudo com a dose
completa.Caso sintomático, lipase > 2 x ULN ou elevações da amilase fracionada de Grau 4 ocorram, o
regime do estudo deve ser parado e o participante será observado para a resolução da toxicidade.
− Para elevações da amilase pancreática ≥ Grau 3, deve-se verificar a lipase.
•
Creatinina
− Se > Grau 1, avaliar possível pré-eclampsia.O participante terá permissão para continuar no regime do
estudo com presença de pré-eclampsia ou não.
•
Proteinúria
− Proteinúria com pré-eclampsia:se Grau 2-4 for confirmado e haja pré-eclampsia, o participante pode
continuar o regime do estudo.
− Proteinúria sem pré-eclampsia: Seguir o gerenciamento de toxicidade de rotina, conforme especificado
na seção 5.1.
•
Diabetes gestacional
− O participante terá permissão para continuar no regime do estudo com presença de diabetes gestacional
ou não.
Náuseas/Vômitos
− Se > náuseas/vômitos Grau 3 persistam por mais de 3 dias, antieméticos devem ser usados como
necessário.Caso se acredite que as náuseas/vômitos estejam relacionados ao fármaco ou com a gravidez,
e os sintomas não retornem para < Grau 2 ou para a linha basal no prazo de 14 dias, parar o regime do
estudo.Caso os sintomas melhorem no prazo de 14 dias, reiniciar o regime do estudo.
5.2
Monitoramento de toxicidade da bilirrubina para puérperas recebendo Atazanavir
Caso bilirrubina materna ≤ 7.5 mg/dl e bilirrubina materna direta ≤ 2.5 mg/dl, não é necessário
monitoramento adicional.Caso bilirrubina materna > 7.5 mg/dl e bilirrubina materna direta > 2.5 mg/dl,
seguir as orientações para monitoramento de toxicidade para classificação descritos acima.
5.3
Critérios para descontinuação
Os participantes devem ser descontinuados do estudo se:
Página21 de 114
•
•
•
•
•
•
oparticipante ou a mãe ou guardião legal do participante se recusar a participar mais.
oparticipante exigir tratamento com medicamentos não permitidos.
oparticipante descontinuar todos os medicamentos em estudo no braço no qual está inscrito e
não ser monitorado quanto a desfechos de segurança/toxicidade..
o pesquisador determinar que a participação adicional poderia ser mais prejudicial para a
saúde e o bem-estar do participante.
o participante falhar em cumprir as exigências do estudo P1026s de modo a causar danos
a si ou interferir seriamente na validade dos resultados do estudo.
o estudo for cancelado a critério do IMPAACT, do FDA, NIAID, o OHRP, ou o IRB ou
EC local e/ou nacional.
6.0 NOTIFICAÇÃO DE EVENTO ADVERSO
6.1
Notificação de eventos adversos à DAIDS
Os requisitos, definições e métodos de notificação urgente de eventos adversos (EAs) são definidos na Versão
2.0 do Manual para Notificação Urgente de Eventos Adversos ao DAIDS (referenciado como DAIDS EAE
Reporting Manual), datado Janeiro de 2010, disponível no site do RSC: http://rsc.tech-res.com.
O sistema de relato baseado na Internet do DAERS deve ser utilizado para o relato de AEs expedidos para a
DAIDS.Caso o sistema não esteja disponível ou haja dificuldades técnicas, AEs de notificação urgente
podem ser enviados pelo formulário DAIDS EAE.Para dúvidas sobre o DAERS, entre em contato com o
ESNIAID Clinical Research Management System pelo e-mail [email protected]. As consultas
dos centros também podem ser enviadas no próprio aplicativo do DAERS.
Os centros nos quais o DAERS não tiver sido implementado enviarão AEs de notificação urgente
documentando as informações no atual formulário de EAE do DAIDS.Este formulário está disponível na
página Web da RSC, emhttp://rsc.tech-res.com/safetyandpharmacovigilance/ expeditedreportingdaers.aspx.
Para dúvidas sobre relatos de EAE, entre em contato com o RSC ([email protected]).
6.2
Requisitos de relato deste estudo
A categoria de notificação de evento adverso sério (SAE), conforme definida na Versão 2.0 do DAIDS EAE
Reporting Manual, será usada neste estudo. Os requisitos de notificação aplicam-se às mães do estudo e seus bebês.
Os agentes do estudo para os quais as avaliações de relacionamento são exigidas são os fármacos (e suas
contrapartidas estimulantes) para os quais estão sendo obtidos dados farmacocinéticos.
Além de relatar todos os SAEs como definido acima, outros eventos que os centros devem relatar de modo
rápido incluem mortes fetais e hepatotoxicidades de Grau 4, sintomáticas ou não, ou relacionadas ao
medicamento do estudo.
A mortede qualquer participante após a inscrição, ou no prazo de 30 dias após a conclusão do estudo, independente
da causa, deve ser relatada dentro de 3 dias úteis a partir da primeira notificação do óbito. Após o período de 30 dias,
os óbitos devem ser relatados como parte de estudos de acompanhamento de longo prazo. Caso seja realizada uma
autópsia, o relatório deve ser fornecido. Os relatórios de todas as mortes devem ser comunicados o mais rápido
possível ao IRB ou EC apropriado e/ou relatados de acordo com as leis e regulamentos locais.
Para todos os SAEs enviados ao RSC, os centros devem preencher um relatório atualizado de SAE ao RSC
com o desfecho final ou estável (p. 5 do Código de Estado do formulário de EAE), a menos que o SAE
relatado no formulário inicial de EAE já tenha tido desfecho final ou estável.
Página22 de 114
6.3
Classificação da gravidade de eventos
The Deve ser seguida a Tabela para a classificação da severidade de eventos adversos em adultos e pediátricos
da DAIDS, Versão 2.0 de novembro de 2014 (com o esclarecimento datado agosto de 2009), (que pode ser
encontrada no seguinte site da internet:http://rsc.tech-res.com/safetyandpharmacovigilance/)
6.4
Prazo de notificação urgente de AE
O período de relato de AE de notificação urgente neste estudo é a duração total do estudo de um participante
individual (desde a admissão no estudo até a conclusão do estudo ou descontinuação do participante do
estudo por qualquer motivo).
Após o período de relato de AE definido pelo protocolo, salvo indicação em contrário, apenas os Eventos
Adversos Suspeitos, como definido na Versão 2.0 do Reporting Manual de EAE, serão relatados à DAIDS se
a equipe do estudo se tornar ciente dos eventos em uma base passiva (a partir de informações publicamente
disponíveis).
7.0 MEDICAMENTOS NÃO PERMITIDOS
Uma vez que alguns medicamentos interferem com o perfil farmacocinético de um fármaco antirretroviral,
os medicamentos a seguir não são permitidos por duas semanas antes da amostragem farmacocinética
daquele fármaco.
7.1
NRTIs
Para tenofovir alafenamide fumarate, não há medicamentos não permitidos.
7.2
NNRTIs
Para efavirenz, os seguintes medicamentos não são permitidos:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
7.3
Anticonvulsivos: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína
Antifúngico: voriconazol
Anti-histamínicos:astemizol , cisaprida
Bloqueador do canal de cálcio: bepridil
Derivados do ergot: diidroergotamina, ergotamina, ergonovina, metilergonovina
Produtos naturais: Erva de São João (Hypericum perforatum)
Neuroléptico: pimozida
Inibidor de protease atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir,
telapravir, tipranavir
Sedativos hipnóticos:midazolam, triazolam
PIs
Para TODOS os inibidores de protease, que incluem atazanavir (Reyataz®), darunavir (Prezista®), lopinavir +
ritonavir (Alluvia®), ritonavir (Norvir®) e o intensificador farmacocinético cobicistate (Tybost®) os seguintes
medicamentos não são permitidos:
•
•
•
Antagonista adrenoreceptor Alfa-1: alfuzosina
Antiarrítmicos:amiodarona, flecainida, propafenona, quinidina
Anticonvulsivos: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína
Página23 de 114
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Anti-histamínicos: astemizol , cisaprida, terfenadina
Antimicobacterianos: rifampina [não permitida para braços com apenas ARV, mas permitido para
mulheres inscritas nos braços do estudo ARV/TB]
Bloqueador do canal de cálcio: bepridil
Derivados do ergot: diidroergotamina, ergotamina, ergonovina, metilergonovina
Inibidores de redutase HMG-CoA: lovastatina, sinvastatina
Neuroléptico: pimozida
Não nucleosídeos:delavirdina, efavirenz, nevirapina
Inibidor da fosfodiesterase tipo 5: sildenafila do tratamento da hipertensão arterial pulmonar
Sedativos hipnóticos:midazolam administrado oralmente, triazolam
7.31
Atazanavir
Para atazanavir, além dos medicamentos listados acima, os seguintes medicamentos não são
permitidos:
• Antineoplásicos: irinotecano
• Inibidor de protease: indinavir
• Inibidores da bomba de próton:esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, rabeprazol
7.32
Darunavir
Para darunavir, os seguintes medicamentos não são permitidos além daqueles listados acima:
• Antiarrítmico: dronaderona
• Antigota: colchicina
• Antianginal: ranolazina
7.33
Ritonavir
Para ritonavir, além dos medicamentos listados na seção 7.5, os seguintes medicamentos não são
permitidos:
• Antialcoólicos: dissulfiram, metronidazol
• Corticosteroide sintético:fluticasona
7.34
7.4
Cobicistate
Para cobicistate aliado ao atazanavir ou darunavir, os seguintes medicamentos não são permitidos
adicionalmente aos listados acima:
• Antiarrítmico: dronaderona
• Antineoplásico: irinotecana
Para dolutegravir, os seguintes medicamentos não são permitidos:
•
•
•
•
•
Antiarrítmicos: dofetilida
Anticonvulsivos: carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína
Não nucleosídeos:delavirdina, efavirenz, etravirina, nevirapina
Inibidores de protease: atazanavir, darunavir, ritonavir, telapravir, tipranavir
Página24 de 114
Para elvitagravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate, os seguintes medicamentos não são
permitidos:
• Antagonista do receptor alfa-1 adrenérgico: alfuzosina
• Anticonvulsivos: carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína
• Antifúngicos: ketoconazole, itraconazole, voriconazole
• Antimicobacterianos: rifampina
• Derivados do ergot: diidroergotamina, ergotamina, ergonovina, metilergonovina
• Agentes para motilidade GI: cisapride
• Glicocorticoides: dexametasona sistêmica
• Produtos naturais: Erva de São João (Hypericum perforatum)
• Inibidores de redutase HMG-CoA: lovastatina, simvastatina
• Neuroléptico: pimozida
• Inibidor da fosfodiesterase-5: sildenafil quando administrado como REVATIO para o tratamento
da hipertensão arterial pulmonar
• Inibidores de protease: atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, tipranavir
• Sedativos hipnóticos: triazolam, midazolam administrado oralmente
7.5
Medicamentos de Tuberculose (TB)
Para amicacina, o seguinte medicamento não é permitido:
• cidofovir
Para bedaquilina, o seguinte medicamento não é permitido
• moxifloxacin
Para capreomicina, nenhum medicamento é proibido.
Para clofazamina,nenhum medicamento é proibido
Para delamanida, nenhum medicamento é proibido:
• Indutores fortes de CYP3A4: carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína
Para etambutol, nenhum medicamento é proibido..
Para etionamida/protionamida, nenhum medicamento é proibido.
Para isoniazida, os seguintes medicamentos não são permitidos:
• Antianginais: ranolazina
• Antiarrítmicos: dronedarona
• Antibióticos: furazolidona, linezolida
• Antineoplásicos: procarbazina
• Antiparkinsonianos: levodopa, selegilina
• Inibidores da monoamina oxidase:isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina
• Inibidores seletivos de recaptação de norepinefrina: atomoxetina
Para canamicina, o seguinte medicamento não é permitido
• Cidofovir
Para linezolida, os seguintes medicamentos não são permitidos:
• Inibidores da monoamina oxidase: isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina
Página25 de 114
Para moxifloxacin, o seguinte medicamento não é permitido
• Bedaquilina
Para levofloxacin, nenhum medicamento é proibido.
Para ofloxacin, nenhum medicamento é proibido.
Para ácido para-aminosalicílico (PAS), nenhum medicamento é proibido.
Para pretomanida, nenhum medicamento é proibido.
Para pirazinamida, não há medicamentos não permitidos.
Para rifampicina, os seguintes medicamentos não são permitidos:
• Antifúngico: voriconazol
• Bloqueador do canal de cálcio: nifedipina
• Não nucleosídeos: delavirdina, etravirina
Para terizidona/cicloserina, nenhum medicamento é proibido.
7.6
Contraceptivos orais combinados (COCs) e Implante de etonogestrel
Para contraceptivos orais combinados ou para implante de etonogestrel, os seguintes medicamentos não são
permitidos
• Anticonvulsivos: barbituratos, fenitoína, carbamazepina felbamato, oxcarbazepina, topiramato
• Antibióticos: rifampina, ampicilina, tetraciclinas
• Anti-inflamatórios: fenilbutazona
• Antifúngico:griseofulvina, itraconazol, cetoconazol
• Produtos naturais: Erva de São João (Hypericum perforatum)
• Psicoestimulantes; modafinil
8.0 CONSIDERAÇÕES ESTATÍSTICAS
8.1
Questões gerais do desenho
Este é um estudo prospectivo de Fase IV para avaliar a farmacocinética de medicamentos ARVs ), e
medicamentos contra a TB em grávidas e ARVs e agentes contraceptivos hormonais prescrito para
puérperas.
A farmacocinética de lavagem de fármacos ARVs adquiridos por via transplacentária também será estudada
nos bebês nascidos de mães que entrarem no estudo durante a gravidez.
Os objetivos primários são descrever os parâmetros farmacocinéticos da mãe em relação aos medicamentos
do estudo e compará-los àqueles de um grupo de controle adequado. Os dados do grupo de controle a serem
usados para essas comparações variarão de acordo com o tipo do medicamento do estudo (ARV,
medicamento contra TB ou contraceptivo) e podem incluir (i) dados farmacocinéticos históricos relatados na
literatura ou de braços do P1026s avaliados anteriormente, (ii) dados farmacocinéticos pós-parto das mesmas
mulheres que foram amostradas durante a gravidez, (iii) dados farmacocinéticos de gestantes não infectadas
com HIV recebendo os medicamentos de interesse contra TB (mas não os fármacos ARV), e/ou (iv) dados
Página26 de 114
farmacocinéticos de ARV após o início dos contraceptivos das mesmas mulheres amostradas antes do início
dos contraceptivos (consulte a seção 8.6 para detalhes sobre os grupos de controle a serem usados e as
comparações a serem realizadas para cada tipo de fármaco). Os objetivos secundários são comparar as
concentrações plasmáticas de ARV e fármaco de TB no sangue do cordão umbilical com aquelas no plasma
materno no momento do parto, para avaliar a ligação proteica no plasma de ARVs selecionados, avaliar as
concentrações de ARV e RNA do HIV em secreções vaginais e compará-las a concentrações plasmáticas
simultâneas, explorar fontes de variabilidade genética na exposição a ARV, descrever a segurança e os
desfechos clínicos materno-infantis , e descrever a segurança e os desfechos clínicos materno-infantis,
descrever a eliminação neonatal de fármacos ARV selecionados adquiridos através da placenta depois da
administração da dose na mãe durante a gravidez, e descrever a farmacocinética das combinações
medicamentosas de ARV em mulheres infectadas com HIV no tratamento de segunda linha de TB.
.
O desenho do estudo P1026 é oportunista porque admite mulheres que já estão recebendo os medicamentos
do estudo como parte de sua terapia clínica, porém este desenho tem uma importante limitação,
nomeadamente resultados excessivamente otimistas. Uma vez que os participantes devem estar estáveis com
fármaco/combinação de fármacos ARV ou combinação de fármacos contra TB por no mínimo duas semanas
antes da amostragem farmacocinética de modo a poder se inscrever no estudo, a população do estudo não
incluirá mulheres que iniciaram e descontinuaram o medicamento do estudo no prazo de duas semanas
devido a toxicidade, intolerância, insuficiência virológica, ou qualquer outro motivo. Portanto, este estudo
não poderá identificar questões de farmacocinética, segurança ou tolerância que ocorrem logo após o início
do fármaco e as estimativas sobre a frequência de desfechos como resposta virológica e transmissão de mãe
para filho podem ser extremamente otimistas. O fato de os resultados deste estudo serem generalizados
apenas para a população de mulheres capazes de permanecer nos medicamentos do estudo por no mínimo
duas semanas será abordado como uma limitação do estudo nas apresentações e publicações dos
resultados.A equipe do protocolo reconhece esta limitação, mas sente que mesmo assim os dados
farmacocinéticos obtidos usando o desenho atual serão bastante valiosos.
8.2
8.21
8.22
Medidas de resultados
Medidas de resultados primários
8.211
Para ARVs e medicamentos de primeira linha contra TB: o parâmetro farmacocinético alvo
especificado no Apêndice V e outros parâmetros farmacocinéticos listados na seção 9.24
8.212
Para medicamentos de segunda linha contra TB: os parâmetros farmacocinéticos listados
na Seção 9.24
8.213
Para contraceptivos: Concentração plasmática
Medidas de resultados secundários
8.221
Proporção da concentração no sangue do cordão umbilical para a concentração no
sangue materno
8.222
Proporção de concentrações de fármaco livre/total para os ARVs altamente ligados
especificados na seção 9.0
8.223
Taxa de detecção dos fármacos do estudo em secreções vaginais; proporção de
concentrações do fármaco na vagina em relação a concentrações simultâneas no sangue;
taxa de detecção de RNA/DNA do HIV em secreções vaginais e comparação com o
nível no sangue
Página27 de 114
8.3
8.224
Exposição a ARV e fármaco de TB (como mensurado pela área sob a curva ou outros
parâmetros farmacocinéticos) durante a gravidez e o pós-parto de acordo com o
genótipo
8.225
Segurança e desfechos clínicos materno-infantis, incluindo eventos adversos de grau 3
ou acima, e eventos neurológicos infantis de grau 1 ou acima, de acordo com a tabela de
classificação de toxicidade DAIDS; desfechos adversos na gravidez incluindo parto
prematuro, baixo peso ao nascimento, e óbito fetal; anomalias congênitas; e status HIV
do bebê como definido de acordo com a definição mais atualizada do IMPAACT.
8.226
Parâmetros de farmacocinética de lavagem de bebês listados na Seção 9.24
8.227
Exposição a ARV (como mensurado pela área sob a curva ou outros parâmetros
farmacocinéticos) durante a gravidez e o pós-parto
Randomização e estratificação
Nenhuma.
8.4
Tamanho da amostra e acumulação
8.41
Tamanho da amostra
Os cálculos do tamanho da amostra serão baseados na avaliação da obtenção ou não de resposta
adequada aos medicamentos do estudo com os regimes de dosagem terapêutica durante a
gravidez comparados a dados históricos de adultas não grávidas.Tais observações serão
avaliadas para determinar, se possível, se o nível de exposição a estes fármacos durante a
gravidez é adequado ou inadequado, com base no conhecimento atual.
O parâmetro farmacocinético de exposição de maior interesse para os cálculos do tamanho da
amostra será a área sob a curva (AUC),conforme determinado apartir da amostragem de 12
horas ou de 24 horas (consulte o Apêndice III para o cronograma de amostragem de cada
fármaco).AUC é geralmente tratada como se seguisse uma distribuição logarítmica normal.
Cada braço do estudo inscreverá um mínimo de 12 mulheres e terá um objetivo de inscrições de
25 mulheres com dados farmacocinéticos do 3o trimestre avaliáveis nos braços ARV e TB
arms, ou dados farmacocinéticos pós-parto avaliáveis para os braços dos contraceptivos orais.
Mulheres que não tiverem dados avaliáveis serão substituídas.As inscrições podem ser restritas
e/ou aumentadas no segundo trimestre de modo a obter dados farmacocinéticos do 2o trimestre
de no mínimo 12 mulheres. O tamanho da amostra para um braço também pode ser aumentado
se for necessário inscrever mais mães e bebês para obter dados de farmacocinética de lavagem
em bebês avaliáveis. Assim, o número total de participantes inscritos por braço podem ser
maior que 25 mulheres caso substituições sejam necessárias devido a dados não avaliáveis, caso
seja necessário inscrever mais mulheres para obter dados farmacocinéticos do 2o trimestre caso
seja necessário inscrever mais mães e bebês para obter dados de farmacocinética de lavagem
e/ou se mais mulheres precisam ser inscritas para obter dados suficientes do medicamento de
segunda linha de TB. Quando as inscrições combinadas nos braços com dose aumentada de
darunavir atingirem 25 participantes, os dados farmacocinéticos serão avaliados para
determinar se os dados para estes braços podem ser combinados e se a inscrição de
participantesadicionais nestes braços deve continuar. Médias geométricas e intervalos de
confiança de 90% para depuração oral e parâmetros chave ajustados para a dose como AUC,
Cmax e Cvale de ambos os grupos serão comparados e a admissão será interrompida se estes
Página28 de 114
dados forem proporcionais à dose neste pequeno intervalo de dose.
Otamanho real da amostra será baseado na determinação de parâmetros de exposição
farmacocinética, e se a dose atual fornece uma exposição adequada ao fármaco ás
gestantesCom base nos dados relacionados aos fármacos atualmente em estudo, a principal
preocupação é se a exposição de gestantes ao fármaco seria mais baixa do que a observada na
população não grávida.Será implantado o monitoramento interino da exposição farmacocinética
que compara os valores de cada gestante com a distribuição de uma população não grávida, de
modo que a questão da dose ser baixa demais será testada por comparação com controles
históricos.A exposição adequada será definida como menos que 6 gestantes de um total de 25
apresentando parâmetros de exposição farmacocinética abaixo do 10o percentil para a
população não grávida, pois a equipe considera que ter mais que 20% das mulheres abaixo do
10o percentil seria inaceitável. Consequentemente, se 6 ou mais das gestantes apresentarem
parâmetros farmacocinéticos abaixo do 10o percentil, poder-se-á concluir que a exposição
farmacocinética na população grávida é mais baixa que a da população não grávida.Dada a
natureza discreta dos dados, se 6 ou mais participantes apresentarem baixos parâmetros de
exposição farmacocinética, a menor probabilidade da amostra que pode ser atingida é de 24%,
6 de um total de 25, e os limites de confiança de 80% exatos são (13%, 38%).Estes limites de
confiança excluem o décimo percentil e indicam que a equipe tem no mínimo 90% de
confiança que o porcentual real de gestantes com parâmetros farmacocinéticos abaixo do 10o
percentil para a população não grávida é > 10%.Note que o 10o percentil dos controles
históricos não grávidos é tratado como uma constante.
A Tabela 2 fornece a probabilidade de descobrir que a exposição da população grávida é menor
que aquela da população não grávida que recebeu a dose atual com uma amostra de 25
mulheres avaliáveis.Considere quatro possíveis probabilidades cumulativas verdadeiras na
população grávida para o valor do 10o percentil da população não grávida.Se a probabilidade
cumulativa verdadeira corresponde a 0,10 na população grávida, a probabilidade de encontrar a
população diferente é pequena (< 4%).Se a probabilidade cumulativa verdadeira atinge 0,30
então a probabilidade de encontrar uma diferença chega a 0,81. Finalmente, se atingir 0,40
então a probabilidade de encontrar uma diferença é de 0,97, indicando que uma diferença não
será encontrada 3% das vezes.
Tabela 2:probabilidade de descobrir que a exposição da população grávida é menor que aquela
da população não grávida com uma amostra de 25 mulheres avaliáveis.
Probabilidade cumulativa verdadeira
associada com o valor do 10o percentil
da população não grávida na população
grávida
,10
,20
,30
,40
Probabilidade de descobrir que a
exposição da população grávida é menor
que aquela da população não grávida
,033
,38
,81
,97
Fármacos antirretrovirais e contra a TB também serão estudados em um desenho de
mensurações repetidas no qual cada mulher será mensurada durante a gravidez e o pós-parto,
ou no segundo e no terceiro trimestres, ou antes e depois de iniciar contraceptivos, dependendo
do fármaco específico em estudo. As comparações serão realizadas dentro do nível do
participantes, usando o teste de postos com sinais de Wilcoxon e limites de confiança de 90%
para a proporção da média geométrica do parâmetro de exposição farmacocinética nas duas
condições (grávida versus não grávida, ou segundo trimestre versus terceiro trimestre, ou antes
Página29 de 114
versus depois de iniciar contraceptivos).Neste estágio da análise, o teste e o intervalo de
confiança estão avaliando se a exposição ao fármaco difere nas duas condições.
A Tabela 3 ilustra a largura dos limites de confiança e se estes excluiriam o valor de 1,0 de
acordo com o desvio padrão e a estimativa no ponto observado, presumindo que 12
participantes tenham medições do parâmetro farmacocinético tanto para o pré-parto como para
o pós-parto (ou tanto para o segundo e para o terceiro trimestre ou para antes e depois do início
do contraceptivo).Caso os limites de confiança excluam 1,0, isto indicaria que o parâmetro de
exposição farmacocinética é significativamente mais baixo (ou mais alto) em uma condição do
que na outra, com valor-p unilateral <0,05 (valor-p bilateral <0,10). As áreas escuras
representam casos nos quais os limites de confiança excluem o valor 1,0.Por exemplo, se a
média geométrica das proporções observadas é 1,0 e o desvio padrão (SD) da proporção do
logaritmo natural é 0,3, então o intervalo de confiança de 90% seria de 0,86 a 1,17 de modo que
a proporção real da média geométrica do parâmetro de exposição farmacocinética
provavelmente é próximo de um com alta confiança.Estes resultados indicariam que não foi
observada nenhuma diferença estatisticamente significativa entre as condições grávida e não
grávida.Para um SD de 0,3, a proporção teria que ser tão grande quanto 1,25 (ou tão pequena
quanto 0,80) para indicar uma diferença detectável entre as duas condições (isto é, para que os
limites de confiança excluam o valor 1,0).Se o SD for 0,5 ou 0,7, seria necessário uma
proporção de 1,5 ou maior (ou de 0,67 ou menor) para indicar uma diferença detectável. Se o
SD for 0.9 ou maior, seria necessário uma proporção de 2 ou maior (ou de 0,5 ou menor) para
indicar uma diferença detectável. Quando há mais que 12 participantes em um braço do estudo
com medições do parâmetro farmacocinético tanto no pré-parto como no pós-parto (ou tanto
para o segundo trimestre e para o terceiro trimestre, ou tanto para antes como para depois de
iniciar contraceptivos), os intervalos de confiança serão mais estreitos do que aqueles
fornecidos na Tabela 3, e termos maior poder para detectar qualquer diferença na proporção.
Observação:Os exemplos acima são fornecidos para oferecer ao leitor uma ideia da magnitude
das diferenças que serão detectáveis, com base nas informações na tabela abaixo.Durante o
estudo, os limites de confiança serão calculados para as proporções observadas de fato e para os
desvios padrão.
Página30 de 114
Tabela 3: Limites de confiança de 90% para a média geométrica da proporção do parâmetro de exposição
farmacocinética (n=12)
SD
0,3
0,5
0,7
0,9
1,1
OBS_RATIO
0,25
0,5
0,67
0,80
1
1,25
1,5
2
4
0,25
0,5
0,67
0,80
1
1,25
1,5
2
4
0,25
0,5
0,67
0,80
1
1,25
1,5
2
4
0,25
0,5
0,67
0,80
1
1,25
1,5
2
4
0,25
0,5
0,67
0,80
1
1,25
1,5
2
4
Menor limite de confiança (LCL)
0,21
0,43
0,57
0,68
0,86
1,07
1,28
1,71
3,42
0,19
0,39
0,52
0,62
0,77
0,96
1,16
1,54
3,09
0,17
0,35
0,47
0,56
0,70
0,87
1,04
1,39
2,78
0,16
0,31
0,42
0,50
0,63
0,78
0,94
1,25
2,51
0,14
0,28
0,38
0,45
0,57
0,71
0,85
1,13
2,26
Página31 de 114
Maior limite de confiança (LCL)
0,29
0,58
0,78
0,94
1,17
1,46
1,75
2,34
4,68
0,32
0,65
0,87
1,04
1,30
1,62
1,94
2,59
5,18
0,36
0,72
0,96
1,15
1,44
1,80
2,16
2,88
5,75
0,40
0,80
1,07
1,28
1,60
1,99
2,39
3,19
6,38
0,44
0,88
1,18
1,41
1,77
2,21
2,65
3,54
7,07
OBS_RATIO é o antilog da média das proporções logarítmicas dos parâmetros de exposição farmacocinética para as
condições de grávida versus não grávida (ou no 2º versus 3º trimestre, ou na iniciação do pré ou pós-contraceptivo).
SD representa SD do logaritmo natural da proporção observada (OBS_RATIO).
LCL e UCL são os menores e maiores limites de confiança, respectivamente, presumindo a distribuição de Student
com n=12.
As linhas sombreadas escuras representam os casos onde o CI exclui o valor 1,0, indicando que a exposição PK
difere significativamente nas condições de grávida versus não grávida (ou no 2º trimestre versus 3º trimestre, ou na
iniciação do pré ou pós-contraceptivo).
Com base em experiências anteriores, os desvios padrão na escala logarítmica da ordem de 0,5 a 1,1 são prováveis
para regimes contendo PI, enquanto os regimes que contém apenas NRTIs tendem a ter valores menores. Para o
braço LPV/r completo, o desvio padrão de 12 pacientes com medições AUC tanto para o pré-parto como para o pósparto foi de 0,68. Para o braço ABC completo, o desvio padrão de 17 pacientes foi de 0,31.
8.42
Acréscimo
Em 8 de outubro de 2015, um total cumulativo de 766 mulheres e 316 crianças tinham sido admitidas
no protocolo P1026s Versões 2.0-5.0 e 7.0-9.0(as Versões 1.0 e 6.0 não foram abertas para inscrições).
Durante os 12 meses anteriores, o acréscimo mensal variou de 14-17 mulheres e 1-12 bebês. Na Versão
10.0, foram abertos 8 novos braços do tratamento e 10 braços do tratamento da Versão 9.0 foram
mantidos. É difícil determinar o número total de admissões novas esperadas para a Versão 10.0 porque
as inscrições reais em cada braço e as admissões totais no P1026s dependem de vários fatores:
• cada braço do estudo terá um objetivo de inscrições de 25 mulheres com dados farmacocinéticos do
3o trimestre para os braços ARV e TB, ou dados farmacocinéticos pós-parto avaliáveis para os
braços de contraceptivos orais;
• quando as inscrições combinadas nos braços com dose aumentada de darunavir atingirem 25
participantes, os dados farmacocinéticos serão avaliados para determinar se os dados para estes
braços podem ser combinados e se a inscrição de participantes adicionais nestes braços deve
continuar;
• mulheres sem dados avaliáveis serão substituídas, mas serão contabilizadas na admissão para aquele
braço (e portanto podem exceder 25);
• As inscrições podem ser restritas ou ajustadas para cima (acima de 25) de modo a obter dados
farmacocinéticos avaliáveis do 2o trimestre de no mínimo 12 mulheres;
• Todos os bebês nascidos de mulheres inscritas nos braços ante-parto de P1026s serão inscritos antes
do nascimento (imediatamente depois da inscrição da mãe) e contados na inscrição total para
P1026s;
• A inscrição em um braço pode ser ajustada para cima (acima de 25) para obter dados
farmacocinéticos adicionais avaliáveis de lavagem de bebês;
• O número de inscrição em um braço pode ser aumentado (acima de 25) para obter dados de mais um
fármaco de segunda linha de TB;
• um braço pode ser encerrado cedo devido ao acréscimo lento;
• um braço pode ser encerrado se os alvos farmacocinéticos não forem alcançados em 6 mulheres a
qualquer momento depois de no mínimo 12 mulheres terem sido admitidas.
Assim, embora o número total de participantes admitidos de fato em determinado braço possa ser maior
ou menor que 25, se os 10 braços mantidos na Versão 9.0 completassem a inscrição de 25 mulheres
avaliáveis por braço (o que iria requerer a inscrição de pelo menos 136 mulheres adicionais e 113 bebês
adicionais), se os 8 braços novos admitissem 25 mulheres avaliáveis por braço (o que iria requerer a
inscrição de pelo menos 200 mulheres e 150 bebês), 15% das mulheres 9 (e seus bebês) devem ser
substituídas devido à falta de dados farmacocinéticos avaliáveis, seriam esperados aproximadamente
395 novas inscrições maternas e 309 novas inscrições de bebês para o P1026s versão 10.0.
Página32 de 114
8.5
Monitoramento
8.51
Monitoramento interino de exposição farmacocinética durante a gravidez (apenas para ARVs)
Com base em dados relacionados aos fármacos ARV atualmente em estudo, a principal preocupação é que a
exposição ao fármaco em gestantes será menor que aquela da população não grávida, e as regras de
monitoramento interino da exposição farmacocinética são planejadas para detectar este cenário
rapidamente,Em cada braço do estudo, a qualquer momento após a inscrição de no mínimo 12 participantes,
caso seis ou mais gestantes apresentem parâmetro de exposição farmacocinética do terceiro trimestre abaixo
do 10o percentil para a população não grávida, a equipe do estudo avaliará a adequação da exposição ao
fármaco naquele braço, e com a anuência dos diretores médicos, determinar se as inscrições para aquele
braço do estudo devem continuar. Os limites de confiança de exatamente 80% para os 6 participantes de um
total de 25 com baixa exposição ao fármaco são (0,13, 0,38), o que exclui 10% e indica forte evidência que a
distribuição do parâmetro farmacocinético de interesse para gestantes é diferente daquela para mulheres não
grávidas.Caso a diferença estatística pareça ser clinicamente importante, as inscrições naquele braço do
estudo serão interrompidas e um novo braço do estudo com dose maior será desenvolvido se for viável.
8.52
Substituição
Os participantes serão substituídos caso seus dados farmacocinéticos ARV ou de TB pré-parto forem
considerados não avaliáveis. Os dados farmacocinéticos pré-parto de um participante serão considerados não
avaliáveis para a análise do Estágio 1 (descrita na seção 8.6), se não tiverem avaliações farmacocinéticas
adequadas para determinar os parâmetros de exposição farmacocinética.
Participantes adicionais serão inscritos em qualquer braço no qual menos que 12 participantes tiverem dados
pós-parto.Os dados de um participante serão considerados não avaliáveis para a análise de Estágio 2
(descrito na seção 8.6), se (a) não tiverem avaliações farmacocinéticas adequadas para determinar o
parâmetro farmacocinético de interesse nas condições grávida e não grávida, (ou em ambos o segundo e o
terceiro trimestre, ou em ambas as iniciações do pré ou pós-contraceptivo), ou(b) o regime de dosagem do
participantes é alterado entre as condições grávida e não grávida (ou entre a avaliação do segundo e o
terceiro trimestre, ou entre a avaliação de iniciação do pré ou pós-contraceptivo) de maneira não especificada
no protocolo, ou (c) há alteração no tratamento subjacente durante este período (por exemplo, não recebendo
mais o medicamento do estudo ou recebendo medicamento não permitido).As alterações no tratamento
subjacente e a integridade dos dados serão monitorados para substituir pacientes não avaliáveis em tempo
hábil.
Uma parte integrante deste protocolo é o relato dos resultados das análises do fármaco ARV para os
responsáveis clínicos dos participantes.O conhecimento destes resultados pode impactar quais pacientes
completam o protocolo de amostragem sem uma mudança na dosagem ARV e quais pacientes recebem uma
mudança na dosagem ARV e devem ser substituídos.Deste modo a substituição de pacientes não avaliáveis
pode introduzir um viés de seleção na população disponível para a comparação interna de pacientes na
condição grávida e não grávida.Este viés potencial é uma consequência inescapável do desenho do estudo
que é contrabalançada pelo imperativo ético de fornecer todas as informações clínicas potenciais
potencialmente valiosas para os participantes do estudo.
8.6
Análise
As análises dos dados para atender os objetivos primários para cada braço do estudo incluirão a estatística
descritiva e as comparações abaixo. Serão calculadas a média como uma medida de localização, o desvio
padrão como uma medida de dispersão, e outras estatísticas descritivas de interesse, juntamente com
Página33 de 114
intervalos de confiança. Comparações para o mesmo participante (por exemplo, entre as condições grávida e
não grávida, segundo e terceiro trimestre, ou antes e depois de iniciar a contracepção) serão realizadas para
mensurações contínuas de resultados usando o teste de postos com sinais de Wilcoxon e para mensurações
dicotômicas de desfecho usando o teste de McNemar. Serão realizadas comparações entre participantes para
mensurações contínuas de resultados usando o teste de soma de postos de Wilcoxon e para mensurações
dicotômicas de desfecho usando o teste do qui-quadrado ou o teste exato de Fisher. Os limites de confiança
de 90% para a proporção da média geométrica do parâmetro de exposição farmacocinética nas condições
grávida versus não grávida (ou antes versus depois de iniciar a contracepção) também serão calculados para
descrever o intervalo de valores que são consistentes com os dados observados e ajudar a equipe do
protocolo a avaliar se há uma diferença clinicamente importante na exposição nas duas condições. O
coeficiente de confiança será de 90% em vez de 95% para combinar com a prática habitual na literatura
farmacocinética. Para os dados farmacocinéticos de lavagem de bebês, ARV tomado com fármacos de
segunda linha de TB, e outros objetivos secundários, a estatística descritiva será resumida.
Como observado na seção 8.1, as comparações a serem realizadas para abordar os objetivos primários
variarão de acordo com o tipo de fármaco e o cronograma da amostragem. A Tabela 4 resume estas
comparações. A análise dos parâmetros farmacocinéticos do fármaco ARV durante a gravidez seguirão uma
abordagem de dois ou três estágios.No Estágio I, o parâmetro de exposição farmacocinética de uma mulher
individual durante a gravidez será comparado em tempo real ao 10o percentil para aquele parâmetro de
exposição farmacocinética para aquele fármaco em uma população não grávida, e a mulher e seu responsável
clínico serão notificados se o valor da mulher estiver abaixo do 10o percentil.Caso haja forte evidência de
que o porcentual real de gestantes apresentando parâmetro de exposição farmacocinética abaixo do 10o
percentil para a população não grávida é maior que 10%, a equipe do estudo avaliará se as inscrições devem
ser encerradas prematuramente e se deve recomendar que o estudo adicional de combinação medicamentosa
é necessário. (consulte Monitoramento interino de exposição na seção 8.51.)
Tabela 4: Comparações de parâmetro farmacocinético a serem realizadas para os objetivos primários de
cada tipo de fármaco
Página34 de 114
Tipo de
fármaco
Estágio de
análise
Descrição da comparação do parâmetro
farmacocinético
Tipo de
comparação
ARV sem
fármacos
contra TB
Estágio 1
Parâmetro farmacocinético pré-parto vs. 10o percentil
de população externa, não grávida
Entre participantes
Estágio 2
Parâmetros farmacocinético pré-parto vs pós-parto
ARV com
fármacos de
primeira linha
contra TB
Estágio 1
Parâmetro farmacocinético ARV pré-parto vs. 10°
percentil da população não grávida
Para o mesmo
participantes
Entre participantes
Estágio 2
Parâmetros farmacocinético ARV pré-parto vs pós-parto
Estágio 3
Parâmetro farmacocinético ARV com fármacos contra
TB vs Parâmetro farmacocinético ARV sem fármacos
contra TB em braço do P1026s anterior
Parâmetro farmacocinético do fármaco contra TB no
pré-parto vs. 10° percentil da população não grávida
Fármacos de
primeira linha
contra TB com
ARVs (HIV+)
e
Fármacos de
primeira linha
contra TB com
ARVs (HIV-)
Fármacos de
segunda linha
de TB com ou
sem ARVs
Estágio 1*
Para o mesmo
participante
Entre participantes
Entre participantes
Parâmetro farmacocinético do fármaco contra TB no
pré-parto vs pós-parto, separadamente para HIV+ e
HIVParâmetro farmacocinético do fármaco contra TB com
ARV (HIV+) vs. Parâmetro farmacocinético do fármaco
contra TB sem ARV (HIV-)
Para o mesmo
participante**
Estágio 2
Parâmetros farmacocinéticos do fármaco contra TB no
pré-parto vs pós-parto
Para o mesmo
participante**
ARV com
contraceptivos#
Estágio 2*
Parâmetro farmacocinético ARV antes vs. depois do
início de contraceptivos
Para o mesmo
participante
Contraceptivos
com ARVs
Estágio 3*
Concentração de contraceptivo pós-parto com ARV vs.
controles históricos externos que não recebem ARV
Entre participantes
Estágio 2
Estágio 3
Entre participantes
A análise de Estágio 1 para os fármacos contra TB não será realizada em tempo real e só será realizada quando
houver lotes de dados farmacocinéticos disponíveis (ao contrário da análise de Estágio I para ARVs).
**Esta comparação pode ter uma amostra menor que 25 porque algumas mulheres podem concluir o tratamento
contra a TB antes da visita farmacocinética pós-parto.
#
Monitoramento interino de AUC (análise de Estágio 1) não é realizado para estes braços (apenas durante a
gravidez).
O Estágio 2 para os fármacos ARV tomados durante a gravidez implementarão um desenho de mensurações
repetidas, no qual as mensurações pré-parto e pós-parto de cada mulher serão comparadas.Este estágio
requer um mínimo de 12 participantes em cada braço para ter mensurações farmacocinéticas pós-parto. Caso
menos que 12 participantes de um total de 25 em qualquer braço tenham mensurações pós-parto, mais
participantes serão inscritos naquele braço até que o número de mensuração pós-parto mínimo de 12 seja
alcançado.As comparações serão realizadas no nível do mesmo participante, usando o teste de postos com
sinais de Wilcoxon para avaliar se há uma diferença estatisticamente significativa no parâmetro de exposição
farmacocinética nas condições grávida vs não grávida. Os limites de confiança de 90% para a proporção da
média geométrica do parâmetro de exposição farmacocinética nas condições grávida versus não grávida
Página35 de 114
também serão calculados para descrever o intervalo de valores que são consistentes com os dados
observados e ajudar a equipe do protocolo a avaliar se há uma diferença clinicamente importante na
exposição nas condições grávida vs não grávida.
Para os fármacos ARV sendo tomados com fármacos de primeira linha contra TB. além dos estágios 1 e 2,
um terceiro estágio de análise (Estágio 3) será realizado para comparar a exposição farmacocinética ARV
com fármacos de primeira linha contra TB à exposição farmacocinética para estes ARVs sem fármacos de
primeira linha contra TB em braços do estudo P1026s avaliados anteriormente. Esta análise envolverá uma
comparação entre participantes dos parâmetros de exposição farmacocinética usando o teste da soma de
postos de duas amostras de Wilcoxon. Serão calculados os limites de confiança de 90% para a proporção da
média geométrica dos parâmetros de exposição farmacocinética nos dois grupos de mulheres.
Para os fármacos de primeira linha contra TB, uma análise de Estágio 1 semelhante àquela descrita acima
será realizada somente após a conclusão das análises de concentração após o envio do lote (consulte a seção
3.3).Uma vez que as amostras de fármaco contra TB não serão enviadas e analisadas em tempo real e que a
duração do tratamento medicamentoso contra TB é limitada pelo tempo, o participante pode não estar mais
recebendo o fármaco contra TB em estudo quando os resultados da análise do fármaco contra TB estiverem
disponíveis. A análise farmacocinética dos fármacos de primeira linha contra TB também incluirá a
abordagem do Estágio 2 descrita acima, na qual será realizada uma comparação para o mesmo participantes
da exposição farmacocinética ao fármaco contra TB durante a gravidez e o pós-parto, separadamente para
mulheres infectadas e não infectadas com HIV em cada braço do estudo. Note que o tamanho da amostra
para esta comparação pode ser menor que as 25 mulheres avaliáveis se algumas mulheres concluírem seu
curso medicamentoso contra TB antes da visita pós-parto na qual será realizada a amostragem
farmacocinética. Além disso, será realizada uma comparação entre participantes de Estágio 3 da exposição
farmacocinética ao fármaco de primeira linha contra TB em mulheres infectadas versus não infectadas com
HIV (usando o teste de soma de postos de duas amostras de Wilcoxon) para avaliar se a exposição aos
fármacos contra TB difere com vs. sem uso concomitante de fármacos de primeira linha ARV e presença de
infecção com HIV. Note que se for observada uma diferença significativa na análise entre participantes, não
será possível determinar se esta diferença é devido ao uso de ARV ou à infecção com HIV.
Para os fármacos de segunda linha de TB, a análise PK usará a abordagem do Estágio 2 descrita acima, na
qual será realizada a comparação entre os participantes da exposição PK de fármacos de TB durante a
gravidez e pós-parto. Observe que o tamanho da amostra dessas comparações pode ser menor do que o
esperado, que seria de 25 mulheres avaliadas por fármaco, porque os critérios de inclusão deste braço do
estudo aceitamapenas mulheres que estejam recebendo no mínimo dois dos fármacos de segunda linha de TB
especificados, e também devido a possibilidade de algumas mulheres concluírem o seu período de
medicação de TB antes da consulta de pós-parto, momento em que a amostragem deve ser feita. Existe uma
possibilidade de ser realizado o Estágio 3 de comparação entre os participantes expostos ao fármaco de
segunda linha de TB em mulheres infectadas ou não com HIV, isso depende do número de mulheres que
estarão recebendo cada fármaco de TB, podendo vir a ser necessário combinar dados de mulheres infectadas
e não infectadas com HIV.
Para os fármacos ARV tomados com contraceptivos pós-parto, não será realizada a análise de Estágio 1
acima (a análise do Estágio 1 de ARV somente será feita durante a gravidez).Será realizada uma análise
entre participantes semelhantes à análise de Estágio 2 descrita acima, com a comparação dos parâmetros de
exposição farmacocinética antes versus depois de iniciar contraceptivos (em vez de ser durante a gravidez
versus no pós-parto).Para os contraceptivos, será realizada uma análise de Estágio 3 que comparará as
concentrações de contraceptivos observadas em mulheres do P1026s que recebem um inibidor de protease
com dados de controles históricos que não recebem ARVs, como relatado na literatura disponível.
Página36 de 114
9.0 PLANO DE FARMACOLOGIA CLÍNICA
9.1
Objetivos
Os objetivos primários deste estudo são 1) determinar a farmacocinética de fármacos ARVs usados como
parte do gerenciamento de gestantes infectadas com HIV e comparar a exposição ao fármaco entre gestantes
com aquela de a) dados históricos demulheres não grávidas e b) as mesmas mulheres no pós-parto; 2)
descrever e comparar as concentrações de fármacos ARV e de primeira linha contra TB selecionados em
mulheres infectadas com HIV e de fármacos de primeira linha contra TB em gestantes infectadas com HIV;
3) descrever e comparar as concentrações dos fármacos de segunda linha de TB selecionados em mulheres
grávidas infectadas pelo HIV e não infectadas; 4) determinar as concentrações ARV em puérperas antes e
depois de iniciar o uso de contraceptivos hormonais (contraceptivos orais combinados (COCs) e implantes
de etonogestrel); e 5) determinar as concentrações hormonais em mulheres usando contraceptivos hormonais
fármacos ARV selecionados. Tais observações serão avaliadas para determinar, se possível, se o nível de
exposição a estes fármacos durante a gravidez ou o pós-parto é adequado ou inadequado, com base no
conhecimento atual. Este estudo tem 7 objetivos secundários: a) comparar concentrações de fármacos ARV e
de TB no plasma de sangue do cordão umbilical com aquelas do plasma materno no momento do parto, b)
determinar a ligação proteica plasmática de ARVs altamente ligados (>85% de ligação) durante a gravidez e
o pós-parto, c) descrever e comparar as concentrações de ARV e concentrações de DNA/RNA do HIV no
sangue materno e em secreções genitais, d) explorar fontes genéticas de variabilidade de exposição a ARV e
fármaco de TB na gravidez e no pós-parto, e) descrever a segurança e os desfechos clínicos materno- infantis
f) descrever a eliminação neonatal de fármacos ARV e TB selecionados adquiridos através da placenta
depois da administração da dose na mãe durante a gravidez e g) descrever a farmacocinética de combinações
do fármaco ARV em mulheres infectadas com HIV no tratamento de segunda linha de TB.
Há poucos estudos clínicos descrevendo a farmacocinética de ARVs, antituberculose e/ou contraceptivos
hormonais em gestantes e puérperas, limitando nossa habilidade de planejar esquemas de doses adequados
para estes agentes em gestantes e puérperas infectadas com HIV.A sobredosagem pode levar à toxicidade
materna e/ou fetal.A subdosagem pode levar à eficácia inadequada.É necessário ter um entendimento da
farmacocinética de fármacos ARVs e antituberculose durante a gravidez e dos contraceptivos hormonais no
pós-parto para a segurança e o bem-estar das mães infectadas com HIV e dos seus bebês.
9.2
Dados primários e secundários a serem aderidos
9.21
Dados de amostragem farmacocinética
9.211
Histórico de dosagem (data, horário e quantidade das duas últimas doses do medicamento do
estudo e da dose do estudo)
9.212
Duas últimas refeições da mãe, incluindo datas, horários, descrição
9.213
Peso e altura pré-gestação na amostragem farmacocinética inicial, e peso nas visitas de
amostragem farmacocinética subsequentes e no prazo de 2 semanas antes do parto
9.214
Data e horário de coleta das amostras farmacocinéticas
9.215
Proporção de concentrações de fármacos não ligados/total, se medido o fármaco não ligado
9.216
Data e horário da amostragem farmacocinética vaginal
9.217
Data e horário do início de COC e da última dose tomada
9.218
Data da inserção do implante de tonogestrel
9.219
Genótipo das enzimas metabolizadoras do fármaco (CYP P450)
Página37 de 114
9.22
9.23
9.24
9.25
Dados do parto
9.221 Data, horário e quantidade das últimas doses antes do parto de todos os agentes ARVs
9.221
Data e horário do parto
9.221
Data e horário da coleta de sangue materno
9.221
Data e horário de obtenção de sangue do cordão umbilical
Dados demográficos e históricos
9.231
Etnia e idade materna
9.232
Idade gestacional do bebê, comprimento e peso ao nascimento
9.233
Data, horário e quantidade das últimas doses de todos os outros medicamentos nos últimos 7
dias
9.234
Estudos laboratoriais maternos:testes de função hepática (ALT, AST, bilirrubina), testes de
função renal (creatinina, BUN), albumina, Hgb, amilase total, lipase, genótipo, fenótipo
Parâmetros farmacocinéticos
9.241
Cronograma de amostragem limitada da mãe:concentração pré-dose, Tmax, Cmax, AUC
para todos os fármacos.Cl/F, V/F, t1/2 se houver dados suficientes ou se for realizada uma
análise de população.
9.242
Cronograma de amostragem completa da mãe: concentração pré-dose, Cmin (fim do
intervalo de amostragem), Tmax, Cmax, AUC, Cl/F, V/F, t1/2.
9.243
Amostragem de lavagem de bebês:t ½, concentrações de fármaco
9.244
Secreções genitais:concentrações de ARV em secreções vaginais e no plasma
Status de infecção HIV do bebê
9.3
Desenho do estudo, modelagem e análise de dados
Este estudo determinará a farmacocinética de fármacos ARVs, fármacos antituberculose e contraceptivos
hormonais em gestantes e puérperas recebendo doses adultas padrão destes medicamentos como parte de
cuidado terapêutico de rotina e a farmacocinética de lavagem de fármacos antirretrovirais adquiridos por via
transplacentária em bebês nascidos de mães recebendo fármacos antirretrovirais e TB durante a gravidez.Em
alguns braços, serão inscritas mulheres grávidas que estão recebendo doses aumentadas do medicamento
antirretroviral de interesse. Neste caso, a redução da dose adulta padrão ocorrerá após a alta hospitalar pósparto. As participantes grávidas podem ser inscritas no segundo ou terceiro trimestres. A amostragem
farmacocinética será desempenhada durante o terceiro trimestre e após o parto para todas as participantes
grávidas e no segundo trimestre para as participantes grávidas inscritas no segundo trimestre.As mulheres
elegíveis serão gestantes infectadas ou não infectadas com HIV ou puérperas recebendo tratamento como
parte dos cuidados clínicos com qualquer um dos medicamentos ARV especificados, medicamentos
antituberculose ou agentes contraceptivos, para os quais não há dados farmacocinéticos adequados na
gravidez. Os parâmetros farmacocinéticos serão comparados durante a gravidez e pós-parto ou antes e depois
de 6 a 7 semanas de tratamento contraceptivo pós-parto e será avaliada a influência potencial de
medicamentos concomitantes e do genótipo de metabolização do fármaco.Para participantes gestantes, serão
obtidas amostras de sangue materno no parto e de sangue do cordão umbilical para permitir a comparação
das concentrações ARV plasmáticas na mãe e no feto no parto. Também serão obtidas amostras de secreção
Página38 de 114
genital em participantes gestantes, que serão comparadas a concentrações plasmáticas simultâneas de ARV
durante a gravidez.A farmacocinética de lavagem de fármacos adquiridos por via transplacentária será
determinada nos bebês nascidos de mães recebendo fármacos ARV e TB durante a gravidez.
9.31
Análise e relatos laboratoriais
Centro:Todas as amostras farmacocinéticas serão registradas no banco de dados do Sistema de Gestão de
Dados Laboratoriais (LDMS).O banco de dados do estudo será mantido atualizado, com rastreamento
preciso das amostras. As amostras de plasma serão enviadas para o UCSD Pediatric Clinical Pharmacology
Laboratory (PCPL) ou outros laboratórios de farmacologia especificados participantes de um programa de
Farmacologia ACTG QA/QC. Estes laboratórios incluem, mas não se limitam, ao Laboratório de
Farmacologia IMPAACT Chiang Mai e ao Laboratório de Farmacologia da Universidade da Cidade do
Cabo. As amostras de plasma serão analisadas para concentrações de fármacos ARVs, fármacos
antituberculose e/ou contraceptivos hormonais. Todas as amostras serão destruídas após a conclusão das
análises primárias de estudos farmacocinéticos e de ligação proteica.
Métodos a serem utilizados:todos os métodos serão padronizados com um Relatório de Métodos arquivado,
em condições de Boas Práticas Laboratoriais (GLP) como aquelas usadas atualmente no UCSD PCPL, no
laboratório Chiang Mai e o Laboratório Farmacológico da Universidade de Cidade do Cabo, ou serão
derivados de métodos publicados.
Relatório de dados de análise:para ARVs durante a gravidez, as análises serão agrupadas de acordo com as
visitas farmacocinéticas do participante em números suficientes de participantes para fornecer um grupo de
análise de rotina [n=25-30 amostras].Estas serão realizadas durante todas as semanas, e em um intervalo de
tempo razoável para obter um relatório semanal, de modo a receber as amostras dos centros no laboratório no
prazo de uma semana.Os dados de análises do participantes serão relatados ao pesquisador do centro e ao
DMC do farmacologista.Relatórios iniciais de dados incluirão o AUC estimado e uma comparação com
perfil concentração-tempo para o fármaco apropriado derivado de dados de adultas não grávidas para todos
os regimes, que serão relatados ao pesquisador do centro independentemente do nível plasmático.Em casos
onde o parâmetro farmacocinético de interesse (AUC ou Cmin) está abaixo do 10o percentil para aquele
fármaco, comparado a valores para adultas não grávidas, o relatório de análise incluirá um aviso para o
pesquisador do centro de que este nível pode ser mais baixo que os níveis terapêuticos esperados.Este aviso
informará o pesquisador do centro se é necessário solicitar aconselhamento de um farmacologista do estudo
com relação a uma alteração no regime de dosagem do fármaco relatado.Caso afirmativo, a solicitação é feita
ao farmacologista do estudo e ao diretor médico do DAIDS por e-mail. Caso seja feita qualquer alteração na
dose do fármaco destes participantes, o pesquisador do centro pode solicitar a análise e o relatório de uma
segunda série de farmacocinética plasmática de acordo com um cronograma estabelecido entre o laboratório
de análise e o farmacologista.A equipe deve ser notificada sobre quaisquer alterações feitas ao regime do
participantes por e-mail. Estas alterações também devem ser registradas no CRF adequado.
As amostras a serem analisadas para fármaco contra TB ou as análises de contraceptivos hormonais serão
enviadas em lote para o laboratório adequado por solicitação da equipe do protocolo.Os resultados da análise
do fármaco contra TB e a interpretação farmacocinética inicial serão relatadas ao DMC, e ao participantes e
seu responsável clínico logo após a conclusão das análises.Dados das análises de contraceptivos hormonais
não serão relatados ao participantes nem a seu responsável clínico.
Relatórios de dados agregados para cada fármaco individual serão elaborados pelo UCSD PCPL e relatados
periodicamente à equipe do protocolo e ao centro de gerenciamento de dados.
Página39 de 114
9.32
Cronograma de amostragem e análise farmacocinética
9.321
Um cronograma limitado de amostragem da mãe de 5-6 amostras coletadas na primeira
metade de um intervalo de dosagem será usado para fármacos que demostraram
farmacocinética linear, absorção previsível e nenhuma variabilidade circadiana significativa
em dados farmacocinéticos pré-existentes de indivíduos não grávidas.Os dados de
concentração coletados para estes fármacos serão analisados por inspeção para determinar a
concentração pré-dose, Tmax, Cmax e por modelagem Bayesiana para estimar
AUC.Parâmetros farmacocinéticos adicionais (Cl/F, V/F, t1/2) serão determinados por meio
de técnicas farmacocinéticas tradicionais ou populacionais caso existam dados
farmacocinéticos para suportar a abordagem analítica e caso haja pontos de dados suficientes
para tornar o esforço potencialmente valioso.A análise da população será realizada usando o
programa de computador NONMEM.
9.322
Um cronograma completo de amostragem da mãe de 7-8 amostras coletadas durante todo
um intervalo de dosagem será usado para fármacos com farmacocinética conhecida ou não
linear, absorção errática e/ou variabilidade circadiana significativa.Todos os inibidores de
protease disponíveis atualmente entram nesta categoria.Análises farmacocinéticas padrão
usando um modelo farmacocinético de abordagens dependentes e independentes serão
usadas para analisar todos os dados de concentração de fármaco do cronograma de
amostragem. Estas análises serão realizadas pelos farmacologistas da equipe ou por outros
farmacologistas do IMPAACT, conforme decidido pela equipe do protocolo.
9.323
A amostragem de lavagem de bebês será coletada conforme especificado no Apêndice II.A
análise farmacocinética incluirá estatísticas descritivas de concentrações de fármacos e a
estimativa da t ½ de eliminação.
9.324
Análise farmacocinética agregada:A análise de dados farmacocinéticos será realizada
rotineiramente na Seção de farmacologia pediátrica UCSD.Dados farmacocinéticos analíticos
agregados serão relatados rotineiramente aos farmacologistas e ao gerenciamento de
dados.Arquivos agregados de dados farmacocinéticos analisados serão mantidos no
laboratório UCSD para acréscimos e gestão regular.Os relatórios serão preparados e
distribuídos conforme necessário para apresentações e publicações.
•
Análises farmacocinéticas padrão serão realizadas quando houver dados suficientes
acumulados nos relatórios de dados agregados sobre todos os fármacos estudados.Um
modelo farmacocinético de abordagens tradicionais dependentes e independentes será
usado para analisar os dados da concentração de fármacos para aqueles fármacos para os
quais a amostragem é realizada no intervalo de dosagem completo.Estas análises serão
realizadas pelos farmacologistas da equipe, ou por outros farmacologistas selecionados
pela equipe do protocolo.
•
Técnicas farmacocinéticas baseadas na população e na fisiologia podem ser usadas para
analisar os dados para os fármacos para os quais a coleta de amostras não é realizada no
intervalo de dosagem completo, se houver pontos de dados suficientes para tornar estes
esforço potencialmente valioso e se este esforço for necessário para suportar outros
dados farmacocinéticos em determinado grupo de fármacos.Isto será realizado usando
Modelagem de efeitos mistos com um programa de computador como o NONMEM
[NONlinear Mixed Effects Modeling (Modelagem não linear de efeitos mistos versão VI
Página40 de 114
ou acima)] analisando dados compostos por mensurações repetidas em sistemas não
lineares.A variação individual na depuração do fármaco pode ser explicada por
diferenças individuas nos efeitos fixos como idade, peso, status gestacional e
farmacogenética bem como por erro aleatório.Esta combinação de efeitos "fixos" e
"aleatórios" constitui os efeitos "mistos" usados nos modelos.Ao descrever estes efeitos
fixos, os relacionamentos entre os parâmetros farmacocinéticos e os atributos clínicos do
participantes podem ser determinados.O desenvolvimento do modelo será realizado em
3 etapas, como descrito por Mandema, et al. (93), com supervisão de Dr. Edmund
Capparelli do UCSD Pharmacology Laboratory.
Perfis concentração-tempo típicos para cada fármaco serão elaborados com simulações
Monte Carlo dos participantes do estudo e com o modelo, parâmetros e variabilidade
finais.As estimativas e simulações finais de parâmetros serão comparadas entre os
mesmos participantes e/ou com aqueles de populações adultas não grávidas.
9.325
Abordagem estatística - consulte a seção 8.0
9.326
Resultados esperados - Os dados deste estudo descreverão avaliações farmacocinéticas de
ARV da mãe durante e depois da gravidez, após o início de contracepção hormonal no pósparto, e no contexto de fármacos contra TB. Os parâmetros farmacocinéticos durante a
gravidez serão comparados com a) dados farmacocinéticos históricos de adultas não
grávidas e b) dados farmacocinéticos das mesmas mulheres nestas coortes durante o período
pós-parto.Caso seja observada exposição significativamente baixa ao ARV entre os
participantes no pré-parto, estes resultados serão relatados ao investigador principal daquele
centro do estudo, e caso seja realizada uma modificação da dosagem para aquele
participantes, o laboratório IMPAACT oferecerá avaliações pós-alteração da dose.Estes
participantes serão excluídos das comparações ARV pré/pós-parto. Com base em avaliações
comparativas de dados podem ser recomendadas modificações da dosagem para futuros
estudos de pesquisa.
O estudo também comparará concentrações antirretroviraise fármacos de TB no sangue do
cordão umbilical com o plasma do sangue materno no parto e descreverá a farmacocinética
de eliminação de lavagem de fármacos adquiridos por via transplacentária.
A proporção de concentrações de fármacos não ligados total para ARVs altamente ligados
selecionados será comparada para avaliar o impacto da gravidez sobre a ligação proteica.
Este estudo fornecerá dados para comparar as concentrações ARVs em secreções do trato
genital versus plasma em gestantes infectadas com HIV.Estes dados devem aprimorar nosso
conhecimento sobre a penetração de fármacos no trato genital feminino durante a gravidez.
10.0
REQUISITOS DE COLETA DE DADOS
Observação:Para os bebês, consulte o Apêndice II para saber os requisitos da coleta de dados.
Histórico de medicamentos da mãe
A profilaxia e/ou o tratamento de complicações relacionadas ao HIV, tratamento contra TB, produtos e
transfusões sanguíneas, antibióticos, contraceptivos hormonais e outros medicamentos de prescrição devem
ser registrados nos CRFs. Medicamentos vendidos sem prescrição médica ou suplementos nutricionais e
Página41 de 114
naturais, exceto vitaminas pré-natais, não devem ser incluídos. Anestesia/anestesia epidural no trabalho de
parto/parto e outros medicamentos prescritos administrados no período perinatal/pós-parto devem ser
registrados nos CRFs.Medicamentos vendidos sem prescrição médica administrados no período
perinatal/pós-parto não devem ser registrados.
Na Admissão, todos os medicamentos ARVs em uso atualmente bem como quaisquer medicamentos ARV
recebidas em 12 meses antes da data estimada do parto devem ser registrados nos CRFs.Após a admissão no
estudo, todas as modificações de medicamentos de ARV, inclusive início de tratamento, modificações e
descontinuação permanente do tratamento serão registradas nos CRFs em cada visita, incluindo
medicamentos ARVs administrados no período perinatal.
Os medicamentos que cumprem aos critérios acima devem ser registrados nos CRFs, com base no braço do
estudo no qual o participante está inscrito, da seguinte forma:
•
•
•
Gestantes infectadas com HIV Na Admissão, devem ser registrados todos os medicamentos,
incluindo ARVs, tomados durante a gravidez atual. Para mulheres em tratamento contra TB, deve
ser registrado o histórico completo dos medicamentos contra TB tomados durante a gravidez atual.
Após a admissão, devem ser registrados nos CRFs os medicamentos tomados desde a última visita
do estudo.
HIV-Gestantes não infectadas com HIV sem tratamento com medicamentos ARVs com tratamento
contra a tuberculose: Na Admissão, devem ser registrados todos os medicamentos tomados durante a
gravidez atual, incluindo o histórico completo dos medicamentos contra TB.Após a admissão,
devem ser registrados nos CRFs os medicamentos tomados desde a última visita do estudo.
Puérperas infectadas com HIV em tratamento com medicamentos ARVs e contraceptivos
hormonais: Na Admissão, devem ser registrados todos os medicamentos que foram tomados ou
administrados no prazo de 30 dias antes do registro no protocolo.Após a admissão, devem ser
registrados nos CRFs os medicamentos tomados desde a última visita do estudo.
Sinais e sintomas da mãe:
Todas as náuseas, constipação, cefaleia, fadiga, refluxo/azia ≥Grau 3 devem ser registrados nos CRFs.Além
disso, todos* os outros eventos ≥Grau 2 devem ser registrados.O histórico de hipertensão e proteinúria de
≥Grau 2 durante a gravidez atual deve ser registrado nos CRFs para todas as ocorrências antes de 20 semanas
de gestação. Após 20 semanas de gestação, registre apenas se ficar evidente que o diagnóstico de préeclampsia foi excluído. Caso a data completa do sinal/sintoma não seja conhecida, estime de acordo com as
convenções de datas.
*Observação:Não é necessário registrar os sinais e sintomas que estejam associados com um diagnóstico que
tenha sido registrado no CRF de Diagnóstico. Todos os eventos de Grau 3 e 4 e óbitos, e quaisquer eventos
que cumpram aos requisitos de notificação de EAE ou levem a um alteração no tratamento para o qual estão
neste estudo devem ser melhor avaliados no Formulário de Avaliação de Eventos do estudo.
Os sinais e sintomas que cumprirem aos critérios acima devem ser registrados nos CRFs, com base no braço
do estudo no qual a participantes esteja inscrita, da seguinte forma:
•
•
Gestantes infectadas com HIV tomando DRV/r e LPV/r: Além do outro histórico de sinais e
sintomas, o histórico de cefaleia, dor abdominal, náuseas, diarreia e outros sintomas gastrointestinais
≥ Grau 2 devem ser registrados nos CRFs.
Gestantes infectadas com HIV Na Admissão, os sinais e sintomas durante a gravidez atual devem ser
registrados nos CRFs.Após a admissão, devem ser registrados nos CRFs todos os sinais e sintomas
identificados desde a última visita.
Página42 de 114
•
•
Gestantes não infectadas com HIV sem tratamento com medicamentos ARVs com tratamento contra
a tuberculose: Na Admissão, os sinais e sintomas durante a gravidez atual devem ser registrados nos
CRFs.Após a admissão, devem ser registrados nos CRFs todos os sinais e sintomas identificados
desde a última visita do estudo.
hormonais: Na Admissão, os sinais e sintomas no prazo de 30 dias antes do registro no protocolo
devem ser registrados nos CRFs..Após a admissão, devem ser registrados nos CRFs todos os sinais e
sintomas identificados desde a última visita do estudo.
Histórico do diagnóstico:
• Gestantes infectadas com HIV:Na Admissão, um histórico de diagnósticos atuais principalmente
relacionados ao HIV e o histórico completo de diagnósticos obstétricos, incluindo diagnósticos
durante a gravidez atual devem ser registrados nos CRFs. Após a admissão, todos os diagnósticos,
com base no Apêndice de Diagnóstico atual (disponível em fstrf.org)e identificados desde a última
visita devem ser registrados nos CRFs.
• Gestantes recebendotratamento contra a tuberculose: Na admissão, um histórico dediagnósticos
relacionados a eventos importantes de TB atuais e o histórico médico dos principais diagnósticos
obstétricos, incluindo diagnósticos durante a gravidez atual, devem ser registrados nos CRFs .Após a
admissão, todos os diagnósticos, com base no Apêndice de Diagnóstico atual (disponível
em fstrf.org), identificados desde a última visita devem ser registrados nos CRFs.
• Puérperas infectadas com HIV em tratamento com medicamentos ARVs e contraceptivos
hormonais: Na Admissão, diagnósticos obstétricos e relacionados ao HIV no prazo de 30 dias antes
do registro no protocolo devem ser registrados nos CRFs . Após a admissão, devem ser registrados
nos CRFs todos os diagnósticos com base no Apêndice de Diagnóstico atual (disponível
em fstrf.org),identificados desde a última visita.
Histórico de hematologia e análise bioquímica além dos laboratoriais exigidos pelo protocolo nos Apêndices
I-A até I-De I-AMR:
•
Gestantes infectadas com HIV:
Hematologia:Todos os resultados ≥Grau 2 para hemograma completo com diferencial e plaquetas, os
primeiros e últimos resultados do teste em cada grau notificável e o primeiro resultado normal depois
devem ser registrados nos CRFs. Todos osresultados de RNA no HIV-1 e subconjuntos de linfócitos
durante a gravidez atual e pós-parto devem ser registrados nos CRFs.
Químicas: Todos os resultados ≥Grau 2 de AST, ALT, albumina, BUN, creatinina e a bilirrubina
totaldurante a gravidez atual devem ser registrados nos CRFs , inclusive durante o acompanhamento pósparto.
•
Gestantes não infectadas com HIV sem tratamento com medicamentos ARVs com tratamento
contra a tuberculose:
Hematologia: Todos os resultados ≥Grau 2 para hemograma completo com diferencial e plaquetas, os
primeiros e últimos resultados do teste em cada grau notificável e o primeiro resultado normal posterior.
Químicas: Todos os resultados ≥Grau 2 durante a gravidez atual devem ser registrados nos CRFs,
inclusive durante o acompanhamento pós-parto. Após o parto, todos os resultados ≥Grau 2 para AST,
ALT e lactato devem ser registrados nos CRFs.
Página43 de 114
•
hormonais:
Hematologia:Todos os resultados ≥Grau 2 para hemograma completo com diferencial e plaquetas, os
primeiros e últimos resultados de teste de cada grau documentado e o primeiro resultado normal posterior.
Químicas: Todos os resultados ≥Grau 2 para AST, ALT e lactato devem ser registrados nos CRFs. Na
admissão, os resultados obtidos no prazo de 30 dias antes do registro no protocolo devem ser registrados
nos CRFs. Após a admissão, todos os resultados desde a última visita do estudo devem ser registrados
nos CRFs.
11.0
PARTICIPANTES HUMANOS
A Divisão de AIDS concluiu que este protocolo NÃOatende aos requisitos federais que regem a participação
de detentos em estudos clínicos e NÃO deve ser considerado pelos IRBs / ECs locais para o recrutamento de
detentos.
11.1
Revisão pelo Comitê de Análise Institucional (IRB) e Consentimento Informado
Este protocolo, os documentos de consentimento informado (Apêndices VI-A até VI-D), e quaisquer
alterações posteriores devem ser analisados e aprovados pelo IRB ou pelo Comitê de Ética (EC) responsável
pela supervisão do estudo.A mãe deve fornecer consentimento informado por escrito para sua participação
no estudo e para a participação do seu bebê.O consentimento informado descreverá o propósito do estudo, os
procedimentos a serem seguidos e os riscos e benefícios da participação.Uma cópia do termo de
consentimento será entregue à mãe.
Cada centro que recebe financiamento do US HHS e segue o Código de Regulamentos Federais dos Estados
Unidos, Título 45 - Bem-Estar Público, Parte 46 - Proteção dos Seres Humanos em Pesquisas (United States
Code of Federal Regulations Title 45-Public Welfare, Part 46-Protection of Human Subjects) (também
conhecida como Regra Comum) deve ter, nas dependências do próprio centro, registros de um plano para
detectar e resolver qualquer alteração na tutela legal que ocorra com participantes pediátricos e determinar
quando um participante do estudo deve ter um processo de consentimento que envolva um representante
legalmente autorizado (LAR) que não seja um membro da família com a tutela.O plano incluirá a forma
como o centro determina o início e o fim da necessidade de envolvimento de um LAR e com que frequência
o LAR deverá reassinar o consentimento.O plano deve seguir todas as diretrizes do IRB, locais e estaduais.A
confirmação deste plano em um centro deve ser arquivada no arquivo regulatório do centro onde ficará
disponível para análise dos monitores do centro.
11.2
Confidencialidade do participante
Todos os espécimes laboratoriais, formulários de avaliação, relatórios e outros registros serão identificados
apenas por um número codificado para manter a confidencialidade do participante.Todos os registros serão
mantidos em uma área segura.Todos os acessos a computador e programas de rede serão feitos apenas com
números codificados.As informações clínicas não serão liberadas sem a permissão por escrito do
participante, exceto quando necessário para monitoramento pelo FDA, OHRP, NIAID, ou pelo IRB ou
Comitê de Ética local ou nacional.
11.3
Descontinuação do estudo
O estudo pode ser encerrado a qualquer momento pelo NIAID, FDA, pelo IRB ou EC ou por outros órgãos
governamentais no cumprimento de sua função de assegurar a proteção dos participantes em pesquisas.
Página44 de 114
12.0
PUBLICAÇÃO DOS ACHADOS DA PESQUISA
A publicação dos resultados deste estudo será regida pelas políticas do IMPAACT.
13.0
CONTENÇÃO DE RISCOS BIOLÓGICOS
Como a infecção pelo HIV e por outros patógenos de transmissão sanguínea pode ocorrer pelo contato com
agulhas, sangue e hemoderivados contaminados, precauções adequadas no manuseio de sangue e secreções
serão empregadas por toda a equipe, durante a coleta de sangue e o transporte e manuseio de todas as
amostras do estudo, conforme as recomendações atuais dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos
Estados Unidos (CDC).
Todas os espécimes infecciosos serão enviados usando o ISS-1 SAF-T-PAK recomendado pelos
Regulamentos de Mercadorias Perigosas da Associação de Transporte Aéreo Internacional- Instrução de
Embalagem 602. Consulte as diretrizes de transporte individual (por exemplo, a Federal Express ou a
Airbone) e as exigências específicas do país anfitrião para instruções específicas exigidas para transporte
terrestre dentro do país.
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14.0
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90.Hartkoorn RC, Kwan WS, Shallcross V, Chaikan A, Liptrott N, Egan D, et al. HIV protease
inhibitors are substrates for OATP1A2, OATP1B1 and OATP1B3 and lopinavir plasma
concentrations are influenced by SLCO1B1 polymorphisms. PharmacogenetGenomics.
2010;20(2):112-20.
91.Cho HJ, Koh WJ, Ryu YJ, Ki CS, Nam MH, Kim JW, et al. Genetic polymorphisms of NAT2
and CYP2E1 associated with antituberculosis drug-induced hepatotoxicity in Korean
patients with pulmonary tuberculosis. Tuberculosis(Edinb). 2007;87(6):551-6.
92.Ciccacci C, Borgiani P, Ceffa S, Sirianni E, Marazzi MC, Altan AM, et al. Nevirapine-induced
hepatotoxicity and pharmacogenetics: a retrospective study in a population from
Mozambique. Pharmacogenomics. 2010;11(1):23-31.
93.Mandema JW, Verotta D, Sheiner LB. Building population pharmacokinetic--pharmacodynamic
models. I. Models for covariate effects. J PharmacokinetBiopharm. 1992;20(5):511-28.
Página51 de 114
TABELA A
DIRETRIZES PARA USO DO CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES E MODELOS DE CONSENTIMENTO INFORMADO
Critérios do participantes
Gestantes infectadas com HIV e seus bebês
Gestantes infectadas com HIV e seus bebês
Gestantes nãoinfectadas com HIV e seus bebês
Puérperas infectadas com HIV
Regimes em estudo
ARVs sem tratamento contra TB
ARVs com tratamento contra TB
(Tratamento de primeira e segunda
linha de TB)
Sem ARVs com tratamento contra TB
(Tratamento de primeira e segunda
linha de TB)
ARVs com contraceptivos
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Use este cronograma de avaliações
Use este Termo de
consentimento
Apêndice I-A e I-AMR (Materno)
Apêndice II (Bebê)
Apêndice VI-A
Apêndice I-B e I-AMR (Materno)
Apêndice VI-B
Apêndice I-C (Materno)
Apêndice VI-C
Apêndice I-D (Materno)
Apêndice VI-D
APÊNDICE I-A
CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES PARA MULHERES USANDO MEDICAMENTOS ANTIRRETROVIRAIS SEM TRATAMENTO
CONTRA TUBERCULOSE
OBSERVAÇÃO: E NECESSÁRIO REALIZAR MONITORAMENTO CLÍNICO ADICIONAL PARA MULHERESTOMANDO DRV/r. CONSULTE O
APÊNDICE I-AMR PARA OS REQUISITOS ESPECÍFICOS.
6-12semanas
Terceiro trimestre
Parto
2-3 semanas
Segundo trimestre
Pós-parto
AVALIAÇÃO
(30-38 semanas)9
(+/- 4 dias)15
Pós-parto
(20-26 semanas)9
15
EFV, DTG, ELV/Cobi,
BRAÇOS16
Todos
Todos
X
[3 mL]
X
X
X
X
X
[3 mL]
X
X
X
Albumina5
BUN/creatinina/bilirrubina5
AST/ALT5
Hgb5
Alfa-1 ácido glicoproteína6
IMUNOLOGIA
Contagem de células CD4
5 mL
X
X
1 mL
X
5 mL
X
X
1 mL
X
1 mL
RNA do HIV
Esfregaço vaginal7
CLÍNICO
Consentimento Informado
Documentação de infecção por HIV 1
Histórico/Medicamentos concomitantes2
Exame físico)3
Questionário de adesão perinatal4
Relatório para o registro de gravidez com ARV
Amostragem farmacocinética intensiva7,8
Secreções vaginais7,10
Genotipagem7
Sangue do cordão umbilical12
Amostra materna do parto13
VOLUME DE SANGUE TOTAL
DRV/Cobi, ATV/Cobi,
TAF]17 (todos os braços de
TAF)
Todos
DRV/r,
X
X
X
X
X
X
X
X
2.5 mL
2.5 mL
1 mL
5 mL
X
X
1 mL
X
5 mL
X
X
1 mL
X
1 mL
1 mL
1 mL
1 mL
6 mL
X
6 mL
X
6 mL
6 mL
6 mL
X
17-19 mL9
X
17-19 mL9
X
17-19 mL
17-19 mL10
X
X11
X11
30-32 mL
30-32 mL
30-35 mL
X
30-35 mL
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X
5 mL
18 mL
APÊNDICE I-A NOTAS
1. Se houver documentação insuficiente do estado do HIV, conforme especificado na Seção 4.15, os testes de diagnóstico de HIV devem ser
feitos de acordo com a definição do protocolo.
2. Consulte os requisitos do histórico na Seção 10, Requisitos para coleta de dados.
3. O exame físico inclui no mínimo peso, altura (admissão), sinais vitais, sinais e sintomas e diagnósticos.
4. Administre nos mesmos dias que a amostragem farmacocinética intensiva. Colete no momento da amostragem farmacocinética no segundo e
terceiro trimestres e no pós-parto.BUN/creatinina/bilirrubina e AST/ALT podem ser analisados a partir da amostra de albumina se coletada no
mesmo momento.
5. Mensurada a partir da amostra farmacocinética; não é necessário um tubo adicional.
6. Consulte o Quadro de Processamento de Laboratório (Laboratory Processing Chart - LPC) na página específica do protocolo P1026 no site do
IMPAACT (http://www.impaactnetwork.org) para instruções de coleta, processamento e envio.
7. Consulte o Apêndice III para pontos no tempo de amostragem de 12 e 24 horas dependendo do fármaco ARV em avaliação.
8. A admissão pode ocorrer na visita do segundo ou do terceiro trimestre.O participante deve estar tomando o medicamento de interesse por no
mínimo 2 semanas antes da amostragem farmacocinética. A visita de amostragem farmacocinética deve ocorrer no prazo de 5 dias após a
admissão usando o Sistema de Admissão do Paciente.
9.
10.
11.
12.
13.
Colete secreções vaginais para níveis de fármacos na pré-dose, e 1, 2 e 4 horas após a dosagem para todas os fármacos.
Obtenha a avaliação farmacocinética primeiro.
Colete imediatamente depois de o cordão ser amarrado com clamp.
Colete no momento em que o cordão for amarrado com clamp.
As avaliações podem ser feitas quatro dias antes do parto até quatro dias depois do parto; dia do parto = dia 0 para determinar as datas finais
para as avaliações pós-parto.
14. Obtenha dados no prontuário dos participantes se estiver disponível dentro do prazo para a consulta.
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APÊNDICE I-B
CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES PARA MULHERES USANDO MEDICAMENTOS ARV
COM TRATAMENTO DE TUBERCULOSE
OBSERVAÇÃO: E NECESSÁRIO REALIZAR MONITORAMENTO CLÍNICO ADICIONAL PARA MULHERESTOMANDO LPV/r . CONSULTE O
APÊNDICE I-AMR PARA OS REQUISITOS ESPECÍFICOS .
AVALIAÇÃO
Segundo trimestre
(20-26 semanas)8
BRAÇOS
CLÍNICO
Documentação de infecção por HIV 1
Exame físico (peso)2
Relatório para o registro de gravidez com ARV
Avaliação de audiologia14
Terceiro trimestre
(30-38 semanas)8
Parto
(+/- 4 dias)14
2-8 semanas
Pós-parto
ARVS com tratamento de primeira e segunda linha de tuberculose
X
[3 mL]
X
X
X
X
X
[3 mL]
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
LABORATÓRIO
Albumina4
AST/ALT4
Hgb4
5 mL
X
X
1 mL
X
5 mL
X
X
1 mL
X
TSH/fT415
6 mL
6 mL
1mL
1mL
1mL
1mL
6mL
6mL
6mL
6mL
31-35 mL8
31-35 mL8
X10
X10
IMUNOLOGIA
VIROLOGIA
RNA do HIV
FARMACOLOGIA
Amostragem farmacocinética intensiva6,7
FARMACOGENÉTICA6
Genotipagem
OUTROS
Sangue do cordão umbilical11
Amostra materna do parto12
44-57 mL
44-57 mL
Página 55 de 114
2.5 mL
2.5 mL
1 mL
5 mL
X
X
1 mL
X
6 mL
31-35 mL8
X
5 mL
18 mL
13-54 mL
APÊNDICE I-B NOTAS
2. O exame físico inclui no mínimo peso, altura (admissão), sinais vitais, sinais e sintomas e diagnósticos. Consulte os requisitos do histórico
na Seção 10, Requisitos para coleta de dados.
3. Administre nos mesmos dias que a amostragemintensiva.
4. Coletar no momento da amostragem de PK no segundo e terceiro trimestre e pós-parto
5. BUN/creatinina/bilirrubina e AST/ALT podem ser analisados a partir da amostra de albumina se coletada no mesmo momento.
7. Consulte o Quadro de Processamento de Laboratório (Laboratory Processing Chart - LPC) na página específica do protocolo P1026 no site
do IMPAACT (http://www.impaactnetwork.org) para instruções de coleta, processamento e envio.
8. Consulte o Apêndice III para o número de amostras e o cronograma de espécimes, que varia dependendo do fármaco ARV/TB em
avaliação.
9. A admissão pode ocorrer na visita do segundo ou do terceiro trimestre.O participante deve estar tomando o medicamento de interesse por
no mínimo 2 semanas antes da amostragem farmacocinética. A visita de amostragem farmacocinética deve ocorrer no prazo de 5 dias após
a admissão usando o Sistema de Admissão do Paciente.
10. Obteramostragem farmacocinética somente se o participante ainda estiver tomando fármacos contra TB.
11. Obtenha a avaliação farmacocinética primeiro.
12. Colete imediatamente depois de o cordão ser amarrado com clamp. Para este braço, a coleta de sangue umbilical pode ser omitida se
houver circunstâncias que proíbem a coleta (ie., parto fora de um centro de estudo, parto fora do horário comercial)
13. Colete no momento em que o cordão for amarrado com clamp. Para este braço, a coleta placentária pode ser omitida se houver
circunstâncias que proíbem a coleta (ie., parto fora de um centro de estudo, parto fora do horário comercial).
14. As avaliações podem ser feitas quatro dias antes do parto até quatro dias depois do parto; dia do parto = dia 0 para determinar as datas
finais para as avaliações pós-parto.
15. Para participantes tratados com qualquer medicamento injetável de TB, a avaliação audiológica pode ser extraída do prontuário, ou de
outro modo, pode ser desempenhada a qualquer momento durante o acompanhamento, consulte mais informações no LPC.
16. Para participantes tratados com etionamida e/ou ácido para-aminossalicílico, consulte o LPC para informações adicionais; siga os
requisitos do estudo do seu laboratório de teste.
17. Obtenha dados a partir do prontuário do participante se estiver disponível na janela da visita.
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APÊNDICE I-AMR
REQUISITOS ADICIONAIS DE MONITORAMENTO PARA MULHERES EM TRATAMENTO COM DRV E LPV
OBSERVAÇÃO:ESTES REQUISITOS SÃO ADICIONAIS ÀQUELES ESPECIFICADOS NOS APÊNDICES IA E IB. REALIZE APENAS UMA VEZ NO
EVENTO DE SOBREPOSIÇÃO COM APÊNDICE IA E IB
AVALIAÇÃO
Pré-parto
Admissão
2-3 semanas pós-parto
1
Da admissão até 30
semanas de gestação
De 30 semanas de
gestação até o parto9
X
X
X
q4 semanas
q4 semanas
q4 semanas
q2 semanas
q2 semanas
q2 semanas
CLÍNICO
Histórico2
Exame físico3
Exame obstétrico alvo (altura do
fundo do útero, batimentos
cardíacos
Eletrocardiograma
LABORATORIAL
Química6
5 mL
Hemograma completo7
1 mL
Triagem para diabetes gestacional8
6 mL
X4
X
X
X5
5 mL
q4 semanas
1 mL
q4 semanas
X
6 mL
5 mL
q4 semanas
1 mL
q4 semanas
6 mL
5mL
1 mL
6 mL
APÊNDI-AMR NOTAS
1. A visita de admissão pode ocorrer no mesmo dia que a amostragem farmacocinética inicial.
2. O histórico incluirá a avaliação de cefaleia, dor abdominal, náuseas, diarreia e outros sintomas gastrointestinais ≥ Grau 2.
3. O exame físico inclui no mínimo peso, altura (admissão), sinais vitais, sinais e sintomas e diagnósticos.
4. É aceitável realizar o ECG no prazo de +/- 2 semanas da admissão.
5. O ECG deve ser realizado após 30 semanas de gestação, porém antes do parto.
6. As químicas incluirão ALT, AST, bilirrubina, eletrólitos, glicose, BUN, creatinina, amilase pancreática. A lipase é necessária se amilase total ≥ Grau 3.
Se a amilase pancreática não estiver disponível, utilize a amilase total .
7. A hematologia incluirá contagem celular diferencial e de plaquetas.
8. A avaliação do diabetes deve ser feita uma vez durante a administração de DRV ou LPV/r de dose aumentada, entreas 24 semanas de gestação e o parto.
Obter do prontuário se for realizado como tratamento padrão; se não for realizado como parte do tratamento padrão, obtenha teste de glicose de 1 hora 50
gramas ou 2 horas 75 gramas após 24 semanas de gestação.Caso os resultados sejam anormais, acompanhe como tratamento padrão.
Observação: se já tiver sido feito o diagnóstico do diabetes ou diabetes gestacional, não realize os testes acima.
9. Recomenda-se realizar o teste não estresse e índice de líquido amniótico a partir de 34 semanas mas não relatados.
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APÊNDICE I-C
CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES PARA MULHERES NÃO INFECTADAS COM HIV
EM TRATAMENTO CONTRA TUBERCULOSE
Segundo trimestre
(20-26 semanas)5
AVALIAÇÃO
Terceiro trimestre
(30-38 semanas)5
Parto
(+/- 4 dias)9
2-8 semanas
pós-parto11
EMB, INH, PZA, RIF ou Tratamento de Segunda Linha de TB
BRAÇOS
CLÍNICO
Histórico/Medicamentos
Exame físico
concomitantes1
(peso)1
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Avaliação de Audiologia10
LABORATÓRIO
Albumina2
AST/ALT2
Hgb2
TSH/fT412
X
5 mL
5 mL
X
X
2.5 mL
5 mL
X
X
2.5 mL
X
1 mL
1 mL
1 mL
1 mL
X
X
X
X
6 mL
6 mL
6 mL
17 mL6
17 mL6
17 mL7
FARMACOLOGIA4
Amostragem farmacocinética intensiva5
FARMACOGENÉTICA4
Genotipagem
X10
23-29 mL
23-29 mL
6 mL
6-29 mL
APÊNDICE I-C NOTAS
1. O exame físico inclui no mínimo peso, altura (admissão), sinais vitais, sinais e sintomas e diagnósticos. Consulte os requisitos do histórico na
Seção 10, Requisitos para coleta de dados.
2. Colete no momento da amostragem farmacocinética no segundo e terceiro trimestres e no pós-parto.BUN/creatinina/bilirrubina e AST/ALT
podem ser analisados a partir da amostra de albumina se coletada no mesmo momento.
4. Consulte o Quadro de Processamento de Laboratório (Laboratory Processing Chart - LPC) na página específica do protocolo P1026 no site do
IMPAACT (http://www.impaactnetwork.org)) para instruções de coleta, processamento e envio.
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5. Consulte o Apêndice III para o ponto no tempo de amostragem de 12 horas; colete na pré-dose e 1, 2, 4, 6, 8 e 12 horas após a dose. .
6. A admissão pode ocorrer na visita do segundo ou do terceiro trimestre.O participante deve estar tomando o medicamento de interesse por no
mínimo 2 semanas antes da amostragem farmacocinética. A visita de amostragem farmacocinética deve ocorrer no prazo de 5 dias após a
admissão usando o Sistema de Admissão do Paciente.
7. Obter amostragem farmacocinética somente se o participante ainda estiver tomando fármacos contra TB.
8. Obtenha a avaliação farmacocinética primeiro.
9. As avaliações podem ser feitas quatro dias antes do parto até quatro dias depois do parto; dia do parto = dia 0 para determinar as datas finais
para as avaliações pós-parto.
10. Para participantes tratados com qualquer medicamento injetável de TB, a avaliação audiológica pode ser extraída do prontuário, ou de outro
modo, pode ser desempenhada a qualquer momento durante o acompanhamento, consulte mais informações no LPC.
11. Obtenha dados a partir do prontuário do participante se estiver disponível na janela da visita.
12. Para participantes tratados com etionamida e/ou ácido para-aminossalicílico, consulte o LPC para informações adicionais; siga os requisitos do
estudo do seu laboratório de teste.
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APÊNDICE I-D
CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES PARA PUÉRPERASEM TRATAMENTO COM MEDICAMENTOS
ANTIRRETROVIRAIS E CONTRACEPTIVOS HORMONAIS
2-12 semanas
Pós-parto12
AVALIAÇÃO
BRAÇOS
CLÍNICO
Consentimento informado
Documentação de infecção por HIV1
Exame físico (peso)2
LABORATORIAL
Hematologia4
Química5
Teste de gravidez (soro ou urina)
IMUNOLOGIA
VIROLOGIA
RNA do HIV
FARMACOLOGIA7
Amostragem farmacocinética intensiva ARV 8
Amostragem farmacocinética intensiva para contraceptivos
(etinilestradiol e progestina)9
Farmacocinética de etonogestrel PK10
Progesterona
FARMACOGENÉTICA7
Genotipagem
6-7 semanas após início do contraceptivo13
EFV ouDRV/COBISISTATE OUATV/COBISISTATE COM ETINILESTRADIOL ou
IMPLANTE DE ETONOGESTREL
X
[3 mL]
X
X
X
1 mL
5 mL
X
X
X
X
1 mL
5 mL
X
X
1 mL
1 mL
6 mL
6mL
17-19 mL
17-19 mL
[16 mL]
[4 mL]
1 mL
X
30-35 mL
35-49 mL
APÊNDICE I-D NOTAS
2. O exame físico inclui no mínimo peso, altura (admissão), sinais vitais, sinais e sintomas e diagnósticos. Consulte os requisitos do histórico
na Seção 10, Requisitos para coleta de dados.
3. Administre no mesmo dia que a amostragem farmacocinética intensiva.
4. Hematologia inclui hemograma completo com contagem diferencial e de plaquetas.
5. As químicas incluem ALT, AST, bilirrubina, eletrólitos, glicose, BUN, creatinina, amilase total.A lipase é necessária se amilase total≥
Grau 3.
7. Consulte o Quadro de Processamento de Laboratório (Laboratory Processing Chart - LPC) na página específica do protocolo P1026 no site
do IMPAACT (http://www.impaactgroup.org) para instruções de coleta, processamento e envio.
8. Consulte o Apêndice III para pontos no tempo de amostragem de 12 e 24 horas dependendo do ARV sendo avaliado.
9. Consulte o Apêndice III para o ponto no tempo de amostragem de 24 horas. Colete 2 mL na pré-dose, 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a
dose somente de mulheres tomando contraceptivos orais,
10. Colete uma amostra de 4mL.
11. Obtenha a avaliação farmacocinética primeiro
12. O participante deve estar tomando o ARV de interesse por no mínimo 2 semanas antes da amostragem farmacocinética inicial e não deve
estar usando nenhum método contraceptivo hormonal neste período. A visita de amostragem farmacocinética deve ocorrer no prazo de 5
dias após a admissão usando o Sistema de Admissão do Paciente.
13. Os ARVs e os contraceptivos orais combinados devem ser tomados no mesmo horário no dia da amostragem farmacocinética e três dias
antes da amostragem farmacocinética.
APÊNDICE II
CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES PARA BEBÊS
Nascimento8
(até ao dia 3 de vida)
5-9 dias de vida
(bebês no
washout PK
somente, consulte
Seção 4.4)
16 - 24 semanas de
vida10
Physical Exam1
X
X
X
HIV Infection Status2
History/Chart abstraction3
X
X
X
X
X
X
2.25 mL5
0.75 mL6
0.25 mL7
0.25 mL7
0 to 2.5 mL
0 to 1 mL
AVALIAÇÃO
CLÍNICO
Avaliação de audiologia9
PHARMACOLOGY4
Washout PK Sampling Plasma
Dried Blood Spot
(for pharmacogenetics)
TOTAL BLOOD VOLUME
1.
2.
3.
4.
5.
6.
O exame físico deve incluir a medição do comprimento e peso.
Registre todos os resultados de testes do HIV disponíveis.
Ao nascimento, registre os seguintesresultados/eventos disponíveis a partir do nascimento. Após a visita
do nascimento, registre todos os resultados/eventos desde a última visita.
Infant feeding status, if available
Hematologia: Todos os resultados ≥Grau 2 para o hemograma com diferencial e plaquetas; primeiro e
último resultado em cada grau relatável e primeiro resultado normal depois disso.
Químicas: Todos os resultados ≥Grau 2 para glicose, AST, ALT para todos os bebês.Para bebês infectados
com HIV, registre também eletrólitos, BUN, creatinina, bilirrubina total e direta, lipase, albumina, proteína
total, triglicerídeos, colesterol, CPK, e amilase.
Sinais/sintomas: Todos os eventos neurológicos ≥Grau 1, e todos os outros eventos ≥Grau 2.
Diagnósticos: Quaisquer diagnósticos conforme definido no Apêndice de Diagnósticos (que pode ser
encontrado em www.fstrf.org),incluindo anomalias congênitas e perturbações mitocondriais.
Note que todos os eventos Grau 3 ou 4 e óbitos, e todos os eventos neurológicos ≥Grau 1 devem ser
avaliados em detalhe no Formulário de Avaliação de Evento.
Registre quaisquer medicamentos concomitante prescritos desde o nascimento. Após a visita do
nascimento, quaisquer medicamentos concomitante prescritos e tomados desde a última visita.
A coleta de amostras PK pode ser omitida com a aprovação da equipe do protocolo se houver
circunstâncias proibitivas (ie., parto fora do centro de estudo). Apenas os bebês que cumprirem aos
requisitos de farmacocinética para lavagem de bebês serão submetidos a avaliações de farmacologia;
consulte a Seção 4.4 do protocolo para saber os requisitos de bebês para amostragem farmacocinética de
lavagem.
Deve ser feita a coleta de amostras de sangue às 2-10, 18-28 e 36-72 horas depois do nascimento.Consulte
a Tabela de Processamento de Laboratório (Laboratory Processing Chart - LPC) para saber as instruções
de coleta, processamento e envio.
Amostra de sangue única deve ser coletada entre os 5 e 9 dias de vida. Consulte a Tabela de
Processamento de Laboratório (Laboratory Processing Chart - LPC) para saber as instruções de coleta,
processamento e envio.
Página 62 de 114
7.
8.
9.
10.
Para bebês com consentimento informado para realizar testes genéticos:Obtenha uma vez, em qualquer
coleta, na visita de nascimento (até o dia 3 de vida) OU na visita dos 5 aos 9 dias de vida (se vai ser
coletado o PK de washout).Consulte a Tabela de Processamento de Laboratório (Laboratory Processing
Chart - LPC) para saber as instruções de coleta, processamento e envio.
As avaliações podem ser feitas entre o nascimento e o dia 3 de vida; dia de nascimento = dia 0
Somente para bebês de mães tratadas com qualquer medicamento de TB injetável. A avaliação de
audiologia pode ser extraída do prontuário ou de outro modo, podendo ser desempenhada em qualquer
momento durante o acompanhamento, consulte mais informações no LPC.
Extraía os dados do prontuário dos participantes se houver disponível na janela das consultas.
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APÊNDICE III
CRONOGRAMA INTENSIVO DE AMOSTRAGEM FARMACOCINÉTICA DA MÃE
PARA MEDICAMENTOS ANTIRRETROVIRAIS, TRATAMENTO CONTRA
TUBERCULOSE E CONTRACEPTIVOS HORMONAIS
REGIMES EM ESTUDO
ARV SEM TRATAMENTO CONTRA TB
darunavir/ritonavir b.i.d.
dolutegravir
elvitegravir/cobicistate
darunavir/cobicistate
atazanavir/cobicistate
tenofovir alafenamida fumarato 25 mg q.d. sem
cobicistat or ritonavir
tenofovir alafenamida fumarato/ 10 mg q.d.
com cobicistate
tenofovir alafenamida fumarato 10 mg q.d.
com ritonavir
efavirenz
ARVs COM TRATAMENTO CONTRA TB
efavirenz com fármacos contra TB (etambutol,
isoniazida, pirazinamida, rifampicina)
lopinavir/ritonavir com fármacos contra TB
(etambutol, isoniazida, pirazinamida, rifampicina)
canamicina, amicacina, capreomicina,
moxifloxacin, levofloxacin, bedaquilina,
clofazamina, pretomanida, ofloxacina, etionamida /
protionamida, terizidona / cicloserina, alta dose de
INH, delamanida, linezolida, ácido paraaminossalicílica (PAS)
CRONOGRAMA DE AMOSTRAGEM FARMACOCINÉTICA
Amostragem de 12 horas durante o 2o trimestre opcional, durante o 3o
trimestre e 6-12 semanas após o parto. Caso a terapia comece antes de 30
semanas de gestação, as mulheres receberão 600/100 mg b.i.d. ou
800/100 mg b.i.d. ou 900/100 mgb.i.d..A dose pode ser ajustada com base
nos resultados da amostragem individual opcional no 2o trimestre.A dose
será aumentada para 800/100 mg b.i.d. ou 900/100 mg b.i.d. com 30
semanas de gestação independentemente dos resultados do 2o trimestre.A
amostragem farmacocinética será realizada não mais que duas semanas
após o aumento da dose.Após o parto, 800/100 mg b.i.d. ou 900/100 mg
b.i.d. continuará até a alta hospitalar ou 3 dias após o parto, o que ocorrer
primeiro.A amostragem farmacocinética pós-partoserá realizada 2-3
semanas após o parto com dose de 600/100 mgb.i.d..
trimestre e 6-12 semanas após o parto
trimestre e 6-12 semanas após o parto.
Amostragem de 24 horas durante o 2o trimestre (se inscrita), durante o 3o
trimestre e 2-8 semanas após o parto se ainda estiver tomando fármacos
contra TB.
contra TB.
contra TB.
Página 64 de 114
REGIMES EM ESTUDO
CRONOGRAMA DE AMOSTRAGEM FARMACOCINÉTICA
SEM ARVS COM TRATAMENTO CONTRA TB
etambutol, isoniazida, pirazinamida, rifampicina
contra TB.
ARVS COM CONTRACEPTIVOS
darunavir/cobicistate ou
atazanavir/cobicistato com contraceptivos
contendo etinilestradiol
darunavir/cobicistate ou atazanavir/cobicistate
com implante de etonogestrel
efavirenz com contraceptivos contendo
etinilestradiol
atazanavir/ritonavir/tenofovir com
contraceptivos contendo etinilestradiol
Amostragem de 24 horas 2-12 semanas após o parto para ARVs e
amostragem de 24 horas 6-7 semanas após o início de contraceptivo tanto
para ARVs como para contraceptivos orais.
amostragem de 24 horas 6-7 semanas após o início de contraceptivo para
ARVs e uma única amostra para farmacocinética de implante
deetonogestrel.
Pontos no tempo para amostragem de 12 horas:Pré-dose, e 1, 2, 4, 6, 8 e 12 horas pós-dose
Pontos no tempo para amostragem de 24 horas:Pré-dose, e 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose
Para mulheres em múltiplos braços do P1026s, as doses dos medicamentos devem ser administradas no
mesmo horário OU amostras adicionais devem ser coletadas para completar a avaliação farmacocinética
para CADA fármaco (isto é, as amostras devem ser coletadas 1, 2, 4, etc. horas pós-dose para cada
medicamento do estudo se as doses forem escalonadas. Além disso, amostras únicas serão obtidas da mãe
no momento do parto e do cordão umbilical depois de ser amarrado com clamp.
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APÊNDICE IV
RECOMENDAÇÕES ALIMENTARES PARA MEDICAMENTOS
ANTIRRETROVIRAIS, CONTRA TUBERCULOSE E CONTRACEPTIVOS
HORMONAIS
NRTIs
• Tenofovir alafenamide fumarate (TAF): Tomar com alimentos .
PIS/COMBINAÇÕES
• Darunavir/ritonavir b.i.d.:Tomar com a refeição para aumentar a biodisponibilidade. Estudada
com refeições que variavam de 240 Kcal (12 gramas de gordura) a 928 Kcal (56 gramas de
gordura).
• Lopinavir/ritonavir (Alluvia®):Tomar com refeição com alto teor de gordura para aumentar a
biodisponibilidade e minimizar a variabilidade farmacocinética
• Nelfinavir:Tomar com refeição com alto teor de gordura para aumentar a biodisponibilidade e
minimizar a variabilidade farmacocinética. (Estudada com refeições de ~1,000 Kcal, ~0% de
gordura.)
• Atazanavir/ritonavir/tenofovir:Para tenofovir, evite refeições com alto teor de gordura duas horas
antes e duas horas depois de tomar a dose.Para atazanavir/ritonavir, tomar com refeição com alto
teor de gordura para aumentar a biodisponibilidade e minimizar a variabilidade
farmacocinética.Tomar no mínimo duas horas antes ou uma horas depois da administração de
antiácido.
• Atazanavir/cobicistate e darunavir/cobicistate: tomar com alimentos.
NNRTIs:
• EfavirenzTomar em jejum (no mínimo uma hora antes ou duas horas depois de uma refeição).
• Dolutegravir: Pode ser tomado sem necessidade de refeição
• Elvitegravir/cobicistat: Tomar com alimentos .
Medicamentos de primeira linha contra a tuberculose:
Caso um produto combinado seja utilizado, deve ser administrado com alimentos.Se administrados como
medicamentos separados:
• Etambutol: Tomar com alimentos para minimizar dor de estômago, se necessário.
• Isoniazida: Tomar em jejum (no mínimo uma hora antes ou duas horas depois de uma refeição)
• Pirazinamida: Pode ser administrado sem necessidade de refeição.
• Rifampicina: Tomar em jejum (no mínimo uma hora antes ou duas horas depois de uma refeição).
Medicamentos de segunda linha contra a tuberculose:
Os fármacos de segunda linha contra a tuberculose podem ser administrados fora das refeições, com
exceção da delamanida e bedaquilina, os quais devem ser administrados nas refeições.
Contraceptivos hormonais:
• Pode ser tomado sem necessidade de refeição.
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APÊNDICE V
METAS DOS PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DA MÃE
Braços do estudo aberto atuais:
Parâmetro de
farmacocinética
Não grávida
Valor típico
(mcg*hr/mL)
Estimado
10o percentil
(mcg*hr/mL)
Atazanavir/cobicistate
Darunavir/cobicistate
AUC0-24
AUC0-24
46.1
100.6
28.4
70.4*
Elvitegravir/cobicistate
AUC0-24
23
16.1*
Darunavir/ritonavir duas vezes por
dia (800/100 mg b.i.d.)
Dolutegravir
AUC0-12
62.3
43.6*
AUC0-24
53.6
37.5*
AUC0-24
58.1
40
Lopinavir/ritonavir
AUC0-12
80
52
Maraviroc
Tenofovir alafenamide fumarate (TAF)
AUC0-12
AUC0-24
2.5
1.75*
Medicamento ARV do estudo
Efavirenz
Referência
Evotaz™ [bula do produto] Princeton, NJ; Bristol-Myers Squibb Company; 2015.
Tashima K, Crofoot G, Tomaka FL, Kakuda TN, Brochot A, Van de Casteele T,
et al. Cobicistat-boosted darunavir in HIV-1-infected adults: week 48 results of
a Phase IIIb, open-label single-arm trial. AIDS Res Ther. 2014 Dec 1;11:39.
Stribild™ [bula do produto]Foster City, CA; Gilead Sciences; 2013
Prezista™ [bula] Titusville, NJ; Janssen; 2012
Tivicay™ [package insert]Research Triangle Park, NC; ViiV Healthcare;
2014
SustivaTM [bula] Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2004.
Murphy R, Brun S, Hicks C, Eron J, Gulick R, King M, et al. ABT-378/ritonavir
plus stavudine and lamivudine for the treatment of antiretroviral-naïve adults with
HIV-1 infection: 48-week results. AIDS 2001, 15: 1-9.
Selzentry™ [bula] New York; Pfizer; 2011
A ser atualizado depois da aprovação do fármaco pela FDA.
sem cobicistate ou ritonavir
TAF/cobicistate
TAF/ritonavir
AUC0-24
AUC0-24
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Medicamento contra tuberculose
do estudo
Etambutol
Parâmetro de
farmacocinética
Cmax
Isoniazida
Cmax
Pirazinimida
Cmax
Rifampicina
Cmax
Valor limite mínimo
Referência
Uma vez por dia: < 2 mcg/mL
Três vezes por semana: < 4 mcg/mL
Três vezes por semana: 8 mcg/mL
Três vezes por semana: < 40
mcg/mL
Uma vez por dia ou três vezes por
semana: < 8 mcg/mL
Chideya S, et al. CID 2009;48:1685-94. Tappero JW, et al. CID 2005;41:4619. Peloquin CA. Drugs 2002;62(15):2169-83.
* Os dados para esta combinação são inadequados para estimar o 10o percentil.Portanto, uma redução de 30% em relação à exposição típica será usada como a exposição
mínima aceitável.
Braços do estudo fechados:
Parâmetro de
farmacocinéti
ca
AUC0-12
Não grávida
Valor típico
(mcg*hr/mL)
5.8
Estimado
10o percentil
(mcg*hr/mL)
4.1
Amprenavir
AUC0-12
23.9
13.2
Atazanavir/ritonavir
Darunavir/ritonavir uma vez por
dia (800/100 mg qd)
Didanosina de liberação
retardada EC
Etravirine
AUC0-24
AUC0-24
57
87.854
29.4
56.486
AUC0-24
3.10
2.04
AU0-12
4.2
2.5
Fosamprenavir/ritonavir
Indinavir/ritonavir
AUC0-12
AUC0-12
39.6
19.1
27.7*
12.9
Medicamento ARV do estudo
Abacavir
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Referência:
McDowell JA, Lou Y, Symonds WS, Stein DS.Multiple-dose
pharmacokinetics and pharmacodynamics of abacavir alone and in
combination with zidovudine in HIV infected adults. Antimicrob Agents
Chemother. 2000;44:2061-2067.
Falloon J, Piscitelli S, Vogel S, Sadler B, Mitsuya H, Kavlick MF, et al.
Combination therapy with amprenavir, abacavir, and efavirenz in human
immunodeficiency virus (HIV)-infected patients failing a proteaseinhibitor regimen: pharmacokinetic drug interactions and antiviral
activity. Clin Infect Dis 2000;30:313-318.
ReyatazTM [bula] Princeton, NJ; BMS Virology; 2003.
Prezista™ [bula] Titusville, NJ; Janssen, 2012
WangY, Livingston E, Patil S, McKinney RE, Bardeguez AD, Gandia J,
O’Sullivan MJ, Clax P, Huang S, Unadkat JD.J Infect Dis 1999;180:1536-41.
Boffito M, Winston A, Jackson A, Fletcher C, Pozniak A, Nelson M, et
al. Pharmacokinetics and antiretroviral response to darunavir/ritonavir and
etravirine combination in patients with high-level resistance. AIDS
2007;21:1449-1455.
LexivaTM [bula] Cambridge, MA: Vertex Pharma; 2003
Cressey T, Leenasirimakul P, Jourdain G, Tod M, Sukrakanchana P,
Kunkeaw S, Puttimit C, Lallemant M. Low doses of indinavir-boosted
with ritonavir in HIV-infected Thai patients: pharmacokinetics, efficacy
and tolerability. J Antimicrob Chemother 2005;55:1041-44.
Maraviroc
Nelfinavir
Raltegravir
AUC0-12
AUC0-12
Cmin
2.5
26
55 ng/mL
1.75*
18.5
1,9 ng/mL
Rilpivirine
Tenofovir
AUC0-24
Cpré-dose
2396 ng*hr/mL
3.7
1609 ng*hr/mL
2.5
AUC0-12
476
333*
Tipranavir/Ritonavir
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Selzentry™ [package insert] New York; Pfizer; 2011
ViraceptTM [package insert] Agouron Pharmaceuticals; 2004.
Isentress™ [bula] Whitehouse Station, NJ; Merck; 2012
EdurantTM [package insert]Raritan, NJ; Tibotec; 2011
Havlir D, Cheeseman S, McLaughlin M, Murphy R, Erice A, Spector S.
High-dose nevirapine: safety, pharmacokinetics, and antiviral effect in
patients with human immunodeficiency virus infection. JID
1995;171:537-45.
Yong C, Sabo J, Oksala C, MacGregor T, Kohlbrenner V, McCallister S,
et al. Population pharmacokinetic assessment of systemic steady-state
tipranavir concentrations for adults administered tipranavir/ritonavir
500/200 mg twice daily. 12th Conference on Retroviruses and
Opportunistic Infections 2005; 654 (abstract).
APÊNDICE VI-A
MODELO DE TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO
PARA MULHERES EM TRATAMENTO COM MEDICAMENTOS
ANTIRRETROVIRAIS SEM TRATAMENTO CONTRA TUBERCULOSE
(Nota para os locais:Para utilização com o Apêndice I-A, I-AMR e II)
IMPAACT P1026s: Propriedades farmacocinéticas de medicamentos antirretrovirais e
relacionados durante a gestação e o puerpério, Versão 10.0, de 02 de fevereiro de 2016
[Um Estudo Multicêntrico do IMPAACT - International Maternal Pediatric Adolescent AIDS Clinical
Trials Network (Rede Internacional de Estudos Clínicos sobre AIDS Materna, Pediátrica e Adolescente)]
INTRODUÇÃO
Você e seu bebê están sendo convidadosa participar do estudo de pesquisa citado acima porque você está
infectada com o vírus da imunodeficiência humana (HIV), o vírus que causa AIDS e você está grávida e está
tomando umou mais dos medicamentos contra o HIV abaixo durante sua gravidez: darunavir/ritonavir duas vezes
por dia, efavirenz, elvitegravir/ cobicistat, darunavir/cobicistate, atazanavir/cobicistate, dolutegravir, tenofovir
alafenamide fumarate (TAF/cobicistate TAF/ritonavir , TAF apenas.
Este documento é um termo de consentimento. Ele fornece informações sobre este estudo.A equipe do estudo
conversará com você sobre estas informações.Sinta-se à vontade para fazer perguntas sobre este estudo a
qualquer momento.Se você concordar em participar deste estudo, será solicitado que você assine este termo
de consentimento. Você receberá uma cópia deste documento para guardar.
POR QUE ESTE ESTUDO ESTÁ SENDO FEITO?
A quantidade correta e segura de medicamentos contra o HIV necessária durante a gravidez para tratar
sua infecção por HIV e para proteger seu bebê de infecção por HIV não é conhecida para todos os
medicamentos contra o HIV.Neste estudo, vamos comparar os níveis de medicamentos contra o HIV
em gestantes aos níveis em adultas não grávidas que usam os mesmos medicamentos. Caso os níveis de
medicamentos contra HIV no seu sangue sejam muito baixos, pode ser recomendada uma nova dose que
ainda não foi aprovada pelo órgão regulador responsável pela aprovação de medicamentos nos Estados
Unidos, FDA. Também observaremos como os medicamentos entram nas suas secreções vaginais, onde
podem ajudar a manter a quantidade de HIV na vagina em um nível mais baixo.A quantidade de
medicamento encontrada no sangue do cordão umbilical do seu bebê será comparada à quantidade de
medicamento no seu sangue no momento do parto.
Este estudo analisará combinações de doses e quantias de dose de certos medicamentos HIV que ainda
não foram aprovados pelo FDA e ainda estão em estudo.Por exemplo, as doses mais altas de darunavir
duas vezes por dia não foram aprovadas pelo FDA.
O QUE EU/MEU BEBÊ DEVEMOS FAZER SE ESTIVERMOS NESTE ESTUDO?
Você continuará a obter e tomar seus medicamentos contra o HIV normalmente.Este estudo não fornece
medicamentos contra o HIV.Seu médico pode pedir sua permissão para relatar o medicamento que você
toma para um registro nacional, que coleta anonimamente informações sobre o uso de medicamentos
contra o HIV durante a gravidez, e quaisquer efeitos que estes medicamentos possam ter sobre bebês.
Estas informações são totalmente confidenciais e seu nome não será usado.Você não precisa concordar
em registrar-se.
Você e seu médico analisarão as recomendações alimentares recomendadas aos medicamentos contra o
HIV que você está tomando. Você deve estar tomando seus medicamentos contra o HIV por no mínimo 2
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semanas antes da sua primeira visita do estudo.
Durante a gravidez
•
Você terá que ir à clínica para garantir que você pode participar do estudo antes de se
inscrever.Isto pode ser feito como parte da sua primeira visita do estudo, quando você estiver
grávida de 20-26 semanas ou 30-38 semanas, de modo que uma visita separada não será
necessária. Podemos testá-la para o HIV para confirmar o seu estado. Em cada uma destas visitas
você será entrevistada e fará um exame físico, e seu sangue será coletado para exames. Também
será coletado sangue para verificar se seu corpo está apto a lutar contra a infecção e verificar a
quantidade de HIV no seu sangue. A quantidade total de sangue para estes exames será de 13 –
16 mL (entre 2 colheres e meia e 3 colheres e meia de chá). Em cada visita, será perguntado sobre
a sua administração dos seus medicamentos para o HIV.
•
Verificando a quantidade de medicamento contra HIV no seu sangue
Centros fora dos EUA devem incluir: O sangue coletado durante este estudo será enviado para
médicos em laboratórios em seu país e no exterior que têm maneiras especiais de analisar a
quantidade de medicamentos contra HIV presente no sangue.
Se você entrar no estudo com 20-26 semanas de gestação, amostras repetidas de sangue serão
coletadas para medir a quantidade de medicamento contra HIV no seu sangue. Estas coletas de
sangue serão repetidas quando você estiver grávida de 30-38 semanas. Um pequeno cateter
plástico (tubo macio) será colocado em uma veia do seu braço durante essa visita, para poder tirar
sangue várias vezes sem ter que picar você várias vezes.O tubo ficará no seu braço até que todas
as amostras de sangue sejam coletadas.Dependendo dos medicamentos que você estiver tomando
e do horário em que os toma, serão coletadas 7 amostras de sangue em 12 horas ou 8 amostras de
sangue em 24 horas.A quantidade total de sangue coletada para estes exames será de 17-19 mL
(cerca de 3½ - 4 colheres de chá). Você deverá informar os horários em que tomou as duas doses
anteriores dos medicamentos e descrever o horário e a quantidade das duas últimas refeições que
fez. Antes da coleta repetida destas amostras de sangue, a equipe do estudo analisará com você as
recomendações alimentares relacionadas aos medicamentos contra HIV que você está
tomando.Depois da determinação dos seus níveis de medicamentos contra HIV, você e seu
médico serão informados assim que possível.Se estes níveis forem baixos comparados aos de
adultas não grávidas, você e seu médico serão informados.Você e seu médico podem decidir
ajustar a dose dos medicamentos. A nova dose pode ser mais alta que aquela atualmente aprovada
pelo FDA.Se você e seu médico decidirem aumentar a sua dose de medicamentos, você pode
optar por ter amostras de sangue coletadas e medições dos medicamentos repetidas durante a
gravidez e depois do parto para avaliar os níveis dos medicamentos no seu sangue com a nova
dose.
•
Testes genéticos
Parte do seu sangue coletado para outros testes será usada para testes genéticos. Também, se
concordar, entre o nascimento e 9 dias depois do nascimento, irá ser coletada uma gota de sangue
do seu bebê para testes genéticos.Este teste destina-se a avaliar se existem diferenças em genes
específicos que possam afetar os níveis de alguns medicamentos. Algumas pessoas degradam os
medicamentos de forma diferente, com base no seu ADN, e isto pode alterar os níveis dos
medicamentos no seu corpo. Você pode decidir que não pretende que o seu ADN ou que o ADN do
seu bebê sejam testados agora ou em outra ocasião entrando em contato com o seu prestador de
cuidados médicos durante o estudo. Pode continuar participando neste estudo mesmo se tomar esta
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decisão.Este teste será feito posteriormente no estudo, e você não irá receber os resultados deste
teste.Leia com atenção a seguinte declaração e depois rubrique o espaço adequado fornecido:
Concordo em permitir que o meu ADN seja testado.
Sim_______Não _________ Rubrica________ Data ________
Concordo em permitir que o ADN do meu bebê seja testado.
Sim _______Não _________ Rubrica________ Data ________
•
Verificando a quantidade de medicamento contra HIV na sua vagina
Em algumas visitas para coletar sangue para verificar os níveis dos medicamentos contra HIV no seu
sangue, será coletada uma pequena quantia de fluido vaginal (cerca de 1/8 de colher de chá) antes de
você tomar sua dose de medicamento contra HIV e novamente uma, duas e quatro horas depois da
dose para verificar a quantidade dos medicamentos na sua vagina. As amostras podem ser coletadas
por você mesma ou pelo seu provedor de tratamento médico. O seu provedor vai conversar com você
sobre os diferentes modos que o seu fluido vaginal pode ser coletado, do modo que seja o mais
confortável possível para você. Estes testes dos níveis de medicamentos serão feitos em lotes mais
tarde no estudo, e você e o seu médico não receberão os resultados destes testes.Se você tiver alguma
complicação na gravidez como placenta prévia (placenta implantada no fundo do útero) ou bolsa
d'água rompida que tornaria a coleta de amostras vaginais insegura, as amostras não serão coletadas.
•
Testes adicionais do estudo se você estiver tomando darunavir/ritonavir duas vezes por dia
Se você estiver tomando darunavir/ritonavir duas vezes ao dia, você será acompanhada de perto
durante a gravidez e após o parto porque estas combinações de doses mais altas ainda não foram
aprovadas pelo FDA. Você fará um eletrocardiograma (um teste rápido que analisa seus
batimentos cardíacos) quando você entrar no estudo e depois de 30 semanas de gestação.Se seu
médico não tiver testado você para diabetes gestacional até 24 semanas de gestação, será coletado
sangue depois de você beber uma bebida adocicada para verificar o nível de glicose (açúcar) no
seu sangue.Se os teste forem anormais. avisaremos seu médico que acompanhará esta condição.
A partir do momento em que você entra no estudo até 30 semanas de gestação, você fará uma
entrevista, um exame físico e exames de sangue de rotina a cada quatro semanas. Cerca de 6 mL
(pouco mais de uma colher de chá) de sangue será coletado para estes exames.A partir de 30
semanas de gestação até o momento do parto, serão realizados entrevistas e exames físicos a cada
duas semanas, e exames de sangue de rotina a cada 4 semanas. Cerca de 6 mL (pouco mais de
uma colher de chá) de sangue será coletado para estes exames. De duas a três semanas depois do
parto, você fará uma entrevista, exame físico e exames de sangue de rotina.Cerca de 6 mL(pouco
mais de uma colher de chá) de sangue será coletado para estes exames.
Durante o parto
No momento do parto, você fará uma entrevista e um exame físico. Também será coletado sangue para verificar
se seu corpo está apto a lutar contra a infecção e verificar a quantidade de HIV no seu sangue. Serão coletados
cerca de 18 mL (cerca de 3½ colheres de chá) de sangue. Você receberá os resultados desses exames. Depois do
parto do seu bebê, uma pequena quantidade de sangue também será coletada do cordão umbilical preso à
placenta depois que a placenta for separada do bebê.Este sangue vem da placenta, não do seu bebê.
Após o parto
Se você estiver tomando efavirenz,elvitegravir/cobicistat, darunavir/cobicistate, atazanavir/cobicistate,
dolutegravir, ou tenofovir alafenamide fumarate (TAF)/cobicistate, TAF/ritonavir, TAF apenas, você terá
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consulta na clínica de 6-12 semanas após o nascimento do seu bebê.Nesta visita após o parto, você fará uma
entrevista e um exame físico e exames de sangue de rotina. Também será coletado sangue para verificar se
seu corpo está apto a lutar contra a infecção e verificar a quantidade de HIV no seu sangue.Você receberá
os resultados desses exames.Amostras repetidas de sangue serão coletadas para verificar a quantidade de
medicamentos contra HIV no seu sangue. A quantidade total de sangue coletada nesta visita será de 30-32 mL
(cerca de 6 - 6½ colheres de chá). Serão coletadas uma amostra de fluido vaginal e um esfregaço vaginal.
A amostra vaginal pode ser coletada por você ou pelo seu médico. Este teste será feito em lotes
posteriormente no estudo, e você e o seu médico não receberão os resultados destes testes.
Se estiver tomando darunavir/ritonavir duas vezes ao dia, será visto na clínica em cerca de 2 a 3 semanas
após o parto. Nesta visita após o parto, você fará uma entrevista, exame físico e exames de sangue de
rotina. Também será coletado sangue para verificar se seu corpo está apto a lutar contra a infecção e
verificar a quantidade de HIV no seu sangue.Amostras repetidas de sangue serão coletadas para verificar
a quantidade de medicamentos contra HIV no seu sangue, como foi feito durante a gravidez.A quantidade
total de sangue coletada nesta visita será de 30-32 mL (cerca de 6 - 6½ colheres de chá).Em cada visita
você será questionada se está tomando os seus medicamentos contra o HIV.
Visitas do estudo para o seu bebê
Depois do parto, seu bebê será examinado 3 vezes durante o estudo. entre o nascimento e 3 dias após o
nascimento, entre 5 e 9 dias após o nascimento, e novamente aos 4 a 6 meses de idade.Durante estas
visitas, seu bebê será pesado e medido e as informações sobre a saúde dele serão registradas no prontuário
médico dele.
Se o seu bebê estiver em condições, serão coletadas amostras de sangue para determinar quanto do
medicamento antirretroviral que você tomou durante a gravidez entrou no seu bebê e quanto tempo
demora para desaparecer.Serão coletadas amostras de sangue do seu bebê em três momentos, entre o
nascimento e 3 dias depois do nascimento e uma quarta amostra será coletada entre 5 e 9 dias depois do
nascimento. Para cada amostra, será coletado aproximadamente 1 ml, ou menos do que um quarto de
colher de chá (os centros devem acrescentar descrição relevante referente ao volume de sangue retirado
no centro) de sangue. A quantidade total de sangue coletado para estes exames serácerca de 3 a 4 ml,
aproximadamente 1 colher de chá (os centros devem acrescentar descrição relevante referente ao volume
de sangue retirado no centro).
Cada uma das visitas do estudo do seu bebê terá duração de aproximadamente [os centros devem
acrescentar suas informações obre a duração das visitas do estudo].
QUANTAS PESSOAS PARTICIPARÃO DESTE ESTUDO?
O estudo admitirá 25 mulheres por fármaco/combinação de fármacos e seus bebês.
POR QUANTO TEMPO EU/MEU BEBÊ PARTICIPAREI/PARTICIPARÁ DESTE ESTUDO?
Você e seu bebê ficarán neste estudo até 24 semanas após o parto do seu bebê.
POR QUE O MÉDICO PODE ME RETIRAR/RETIRAR MEU BEBÊDESTE ESTUDO
PRECOCEMENTE?
O médico do estudo pode precisar retirar você e seu bebê do estudo mais cedo, sem a sua permissão, quando:
• o estudo for cancelado pela rede IMPAACT, FDA, pelo U.S. Food and Drug Administration
(Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos - FDA), pelos National Institutes
of Health (Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos - NIH), pelo Office for Human Research
Protections (Departamento de Proteção de Seres Humanos em Pesquisa - OHRP), outras agências
regulatórias locais ou nacionais ou pelo Institutional Review Board (Comitê de Revisão Institucional IMPAACT P1026s Version 10.0
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•
•
•
IRB)/Comitê de Ética (EC) do centro de pesquisa.Um IRB e um EC são comitês encarregados de
garantir a segurança e os direitos dos participantes de pesquisas.
você /seu bebê não puderem comparecer às visitas do estudo, conforme exigido pelo estudo.
você precisa de um tratamento que não pode receber enquanto estiver no estudo.
você não puder tomar os medicamentos de HIV, conforme exigido pelo estudo
Se você tiver de parar de tomar os medicamentos do estudo antes da conclusão do estudo, o médico do
estudo pode pedir que você continue a fazer parte do estudo e retorne para algumas consultas e
procedimentos do estudo.
QUAIS SÃO OS RISCOS DO ESTUDO?
Os medicamentos usados neste estudo podem ter efeitos colaterais. Seu médico explicará os possíveis
efeitos colaterais dos medicamentos que você está tomando.
Sempre que for usada uma dose do medicamento (ambasaprovadas enão aprovadas pelo FDA) podem ocorrer
efeitos colaterais inesperados.Se você tiver perguntas sobre os possíveis efeitos colaterais dos medicamentos
que você está tomando, peça explicações à equipe médica do seu centro de estudo.
Riscos de coletar sangue
A coleta de sangue pode provocar desmaios ou sensação de cabeça vazia ou algum desconforto. Outros
riscos incluem sangramento ou hematoma no local da picada da agulha.Um pequeno coágulo de sangue
pode se formar no local da picada da agulha e pode haver inchaço na região.Também há um pequeno
risco de infecção leve no local da picada. A coleta de sangue do seu bebê também pode ser feita por
picada no calcanhar. A picada no calcanhar pode causar algum desconforto, hemorragia ou equimose no
local da picada. Há um pequeno risco de infecção no local da picada no calcanhar.
Riscos de coletar fluido vaginal e esfregaços vaginais
Você pode sentir um leve desconforto na coleta do fluido vaginal,esse desconforto deve ser mínimo.
HÁ BENEFÍCIOS EM PARTICIPAR DESTE ESTUDO?
Se você participar deste estudo, pode haver um beneficio direto para você, porém não há garantias. Você
pode ser beneficiado pela medição dos níveis de medicamentos contra HIV no seu sangue e verificação de
efeitos colaterais no seu sangue.Se estes níveis forem baixos comparados àqueles em adultas não
grávidas, você e seu médico podem decidir aumentar a dose dos medicamentos. As informações obtidas a
partir deste estudo podem ajudar outras pessoas que têm HIV.
E A CONFIDENCIALIDADE?
Centros nos Estados Unidos:
Para nos ajudar a proteger sua privacidade, obtivemos o Certificado de Confidencialidade dos Institutos
Nacionais de Saúde (National Institutes of Health – NIH).Os pesquisadores usarão este Certificado para
resistir a qualquer demanda por informações que possam identificar você/seu bebê, exceto conforme
explicado abaixo.O Certificado não pode ser usado para resistir a um pedido de informação do pessoal do
Governo dos Estados Unidos que seja usado para auditoria ou avaliação de projetos financiados pelo
governo federal ou para obter informações que devem ser divulgadas a fim de satisfazer as exigências da
Administração Americana de Alimentos e Medicamentos (FDA).
As partes que podem ter acesso seus registros/do seu bebê incluem o U.S. Food and Drug Administration
(Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos - FDA), o (inserir nome do local) IRB
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ou National Institutes of Health (Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos - NIH), o Office for
Human Research Protection (Departamento de Proteção de Seres Humanos em Pesquisa), a equipe e os
monitores do estudo. Qualquer publicação deste estudo não usará o seu nome/o nome de seu bebê ou lhe
identificará/identificará seu bebê pessoalmente.
Você deve entender que um Certificado de Confidencialidade não impede você ou um membro da sua
família de divulgar informações voluntariamente sobre você/seu bebê ou sua participação/de seu
bebênesta pesquisa. Se uma seguradora, empregador ou outra pessoa obtiver o seu consentimento por
escrito para receber informações da pesquisa, os pesquisadores não poderão utilizar o Certificado de
Confidencialidade para negar as informações.
Para centros fora dos Estados Unidos
Esforços serão feitos para manter as suas informações pessoais/as informações pessoais de seu bebê como
confidenciais.Não podemos garantir sigilo absoluto. Informações pessoais suas/de seu bebê podem ser
divulgadas se exigido por lei. Qualquer publicação deste estudo não usará o seu nome/o nome de seu bebê
ou lhe identificará/identificará seu bebê pessoalmente.
Seus registros/do seu bebê poderão ser acessados pelo Ministério da Ministério da Saúde do seu país, pelo
FDA, pelo Office of Human Research Protections (Departamento de Proteção de Seres Humanos em
Pesquisa - OHRP), pelos NIH, pelo IRB (informar nome do centro), Comitê de Ética (EC), equipe e
monitores do estudo
QUANTO CUSTARÁ PARA MIM?
Neste estudo, não há custo para as visitas, exames, e testes laboratoriais relacionados ao estudo.Qualquer
despesa médica do seu tratamento fora deste estudo, incluindo os medicamentos prescritos contra o HIV,
será cobrada de você ou do seu plano de saúde.Este estudo não cobre qualquer despesa relacionada à sua
gravidez e parto ou aos cuidados com seu bebê.Você não receberá pagamento por participar neste estudo.
O QUE ACONTECE SE EU/MEU BEBÊ SE LESIONAR?
Se você/seu bebê se lesionar como resultado de estar no presente estudo, você/seu bebê receberá
tratamento imediato para a lesão.O custo deste tratamento será cobrado de você ou de sua seguradora.
Não há nenhum programa de remuneração nesta instituição ou nos Institutos Nacionais de Saúde
(National Institutes of Health – NIH).Você não perderá nenhum de seus direitos legais ao assinar este
termo de consentimento.
QUAIS SÃO MEUS DIREITOS /DIREITOS DE MEU BEBÊ COMO PARTICIPANTE DA
PESQUISA?
A participação neste estudo é completamente voluntária.Você pode escolher não participar/´permitir que
seu bebê participe deste estudoou sair do estudo a qualquer momento.Optar por não participar ou deixar o
estudo não terá nenhum efeito em outros estudos realizados pelos NIH e não resultará em nenhuma
penalidade ou perda de benefícios aos quais, de outro modo, você tem direito.
Você será informada de quaisquer dados novos, do estudo em questão ou de outros estudos, que possam
afetar a sua saúde/a saúde de seu bebê, bem-estar e vontade de permanecer neste estudo.Se você quiser os
resultados do estudo, informe isso à equipe do estudo.
O QUE DEVO FAZER SE TIVER DÚVIDAS OU PROBLEMAS?
Para esclarecer dúvidas sobre este estudo ou sobre uma lesão relacionada à pesquisa, contate:
• nome do investigador ou de outro integrante da equipe do estudo
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•
número de telefone do indivíduo mencionado acima
Para esclarecer dúvidas sobre seus direitos/direitos de seu bebê como participante da pesquisa, contate:
• nome ou cargo do responsável no Conselho de Revisão Institucional (IRB) ou outro setor
competente no centro
• número de telefone do indivíduo mencionado acima
PÁGINA DE ASSINATURAS
Se você leu este termo de consentimento (ou lhe explicaram), todas as suas perguntas foram respondidas e
você concorda em participar deste estudo, assine seu nome abaixo.
____________________________________________________________________
Nome do Participante (letra de forma)
Assinatura do Participante e Data
____________________________________________________________________
Nome do Guardião Legal do
Assinatura do Guardião Legal e Data
Participante (letra de forma)
(Se apropriado)
_____________________________________________________________________________
Membro da Equipe do Estudo
Assinatura do Membro da Equipe do Estudo e Data
____________________________________________________________________
Nome da Testemunha (letra de forma)
Assinatura da Testemunha e Data
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APÊNDICE VI-B
MODELO DE CONSENTIMENTO INFORMADO
PARA MULHERES EM TRATAMENTO COM MEDICAMENTOS
ANTIRRETROVIRAIS COM TRATAMENTO CONTRA A TUBERCULOSE
(PRIMEIRA LINHA E SEGUNDA LINHA)
(Nota para os locais:Para utilização com o Apêndice I-B, I-AMR e II)
[International Maternal Pediatric Adolescent AIDS Clinical Trials (IMPAACT) Network (Rede
Internacional de Estudos Clínicos sobre AIDS Materna, Pediátrica e Adolescente)]
INTRODUÇÃO
Você e seu bebê estão sendo convidados a participar no estudo de pesquisa citado acima porque você está
infectada com o vírus da imunodeficiência humana (HIV), o vírus que causa AIDS e você está grávida e
está tomando ou medicamentos contra o HIV e o medicamento contra a tuberculosecomo descritos na
tabela abaixo.
Um dos seguintes medicamentos de HIV:
Efavirenz
Lopinavir/ritonavir
No mínimo, um dos seguintes
medicamentos adicionais de TB:
rifampicina
etambutol
isoniazida
pyrazinamide
Ou
Medicamentos para HIV:
Qualquer um
Dois dos seguintes medicamentos de TB:
canamicina
amicacina
capreomicina
moxifloxacin
levofloxacin
ofloxacin
etionamida/protionamida
terizidona/cicloserina
ácido para-aminossalicílico (PAS)
isoniazida
bedaquilina
clofazamina
delamanida
linezolida
pretomanida
Este documento é um termo de consentimento. Ele fornece informações sobre este estudo.A equipe do
estudo conversará com você sobre estas informações.Sinta-se à vontade para fazer perguntas sobre este
estudo a qualquer momento.Se você concordar em participar deste estudo, será solicitado que você assine
este termo de consentimento. Você receberá uma cópia deste documento para guardar.
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A quantidade correta de medicamentos contra a tuberculose necessária durante a gravidez para tratar a
infecção por tuberculose não é conhecida. Quando medicamentos contra a tuberculose são tomados
juntamente com os medicamentos contra o HIV, os medicamentos contra a tuberculose podem reduzir a
quantidade dos medicamentos contra o HIV no sangue, portanto não se sabe as doses exatas e seguras dos
medicamentos contra o HIV que a protegem e ao seu bebês de infecção por HIV. Neste estudo, vamos
comparar os níveis de medicamentos contra a tuberculose e estes medicamentos contra o HIV em
gestantes infectadas com o vírus da imunodeficiência humana (HIV). Iremos comparar os níveis de
medicamentos para tuberculose com os presentes em gestantes não infectadas pelo HIV que recebem os
mesmos medicamentos para tuberculose. Também iremos comparar os níveis de medicamentos para o
HIV com os presentes em adultas não grávidas sem tuberculose que recebem os mesmos medicamentos
para o HIV.Caso os níveis de medicamentos contra HIV no seu sangue sejam muito baixos, pode ser
recomendada uma nova dose que ainda não foi aprovada pelo órgão regulador responsável pela aprovação
de medicamentos nos Estados Unidos, FDA. A quantidade de medicamento encontrada no sangue do
cordão umbilical do seu bebê será comparada à quantidade de medicamento no seu sangue no momento
do parto. Também iremos analisar o quanto dos medicamentos para o HIV que você recebeu está sendo
passado para o seu bebê e até que ponto estes medicamentos são seguros para você e o seu bebê.
Este estudo analisará combinações de doses e quantias das doses de certos medicamentos HIV que ainda
não foram aprovados pelo FDA e ainda estão em estudo.Por exemplo, as doses mais altas de
lopinavir/ritonavir e efavirenz em estudo não foram aprovadas pelo FDA.
O QUE DEVO FAZER SE ESTIVER NESTE ESTUDO?
Você continuará a obter e tomar seus medicamentos contra o HIV e a tuberculose normalmente.Este
estudo não fornece medicamentos contra o HIV ou contra a tuberculose.Seu médico pode pedir sua
permissão para relatar o medicamento que você toma para um registro nacional, que coleta anonimamente
informações sobre o uso de medicamentos contra o HIV durante a gravidez, e quaisquer efeitos que estes
medicamentos possam ter sobre bebês. Estas informações são totalmente confidenciais e seu nome não
será usado. Você e seu médico analisarão as recomendações alimentares recomendadas aos medicamentos
contra o HIV e contra a tuberculose que você está tomando. Você deve estar tomando seus medicamentos
contra o HIV e contra a tuberculose por no mínimo 2 semanas antes da sua primeira visita do estudo.
Você não precisa concordar em registrar-se.
Durante a gravidez
•
Você terá que ir à clínica para garantir que você pode participar do estudo antes de se
inscrever.Isto pode ser parte da sua primeira visita do estudo, quando você estiver grávida de 2026 semanas ou 30-38 semanas, de modo que uma visita separada não será necessária. Podemos
testá-la para o HIV para confirmar o seu estado. Em cada uma destas visitar você será
entrevistada e fará um exame físico e exames de sangue de rotina. Também será coletado sangue
para verificar se seu corpo está apto a lutar contra a infecção e verificar a quantidade de HIV no
seu sangue. A quantidade total de sangue para estes exames será de 13 - 22 mL (pouco mais que 4
colheres de chá). Em cada visita, será questionada se está tomando os medicamentos contra HIV.
•
Verificando a quantidade de medicamento contra HIV e contra a tuberculose no seu sangue
Se você entrar no estudo com 20-26 semanas de gestação, amostras repetidas de sangue serão
coletadas para medir a quantidade de medicamento contra HIV e contra a tuberculose no seu
sangue. Estas coletas de sangue serão repetidas quando você estiver grávida de 30-38 semanas.
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Um pequeno cateter plástico (tubo macio) será colocado em uma veia do seu braço por algum
tempo, para poder tirar sangue várias vezes sem ter que picar você várias vezes.O tubo ficará no
seu braço até que todas as amostras de sangue sejam coletadas.Dependendo dos medicamentos
que você estiver tomando e do horário em que os toma, serão coletadas 7 amostras de sangue em
12 horas ou 8 amostras de sangue em 24 horas.A quantidade total de sangue coletada para estes
exames será de 31-35 mL (cerca de 7 colheres de chá). Você deverá informar os horários em que
tomou as duas doses anteriores dos medicamentos e descrever o horário e a quantidade das duas
últimas refeições que fez. Antes da coleta repetida destas amostras de sangue, a equipe do estudo
analisará com você as recomendações alimentares relacionadas aos medicamentos contra HIV
que você está tomando. Seus níveis de medicamentos contra HIV serão informados a você e seu
médico assim que possível.Se estes níveis forem baixos comparados aos de adultas não grávidas,
você e seu médico serão informados.Você e seu médico podem decidir ajustar a dose dos
medicamentos.A nova dose pode ser mais alta que aquela atualmente aprovada pelo FDA.Se você
e seu médico decidirem aumentar a sua dose de medicamentos, você pode optar por ter amostras
de sangue coletadas e medições dos medicamentos repetidas durante a gravidez e depois do parto
para avaliar os níveis dos medicamentos no seu sangue com a nova dose.Os testes dos níveis de
medicamentos contra a tuberculose serão feitos em lotes mais tarde no estudo, e você e o seu
médico não receberão os resultados destes testes.
•
Testes genéticos
Parte do seu sangue coletado para outros testes será usada para testes genéticos. Também, se
concordar, entre o nascimento e 9 dias depois do nascimento, irá ser coletada uma gota de sangue
do seu bebê para testes genéticos.Este teste destina-se a avaliar se existem diferenças em genes
específicos que possam afetar os níveis de alguns medicamentos. Algumas pessoas degradam os
medicamentos de forma diferente, com base no seu ADN, e isto pode alterar os níveis dos
medicamentos no seu corpo. Você pode decidir que não pretende que o seu ADN ou que o ADN
do seu bebê sejam testados agora ou em outra ocasião entrando em contato com o seu prestador
de cuidados médicos durante o estudo. Pode continuar participando neste estudo mesmo se tomar
esta decisão.Este teste será feito posteriormente no estudo, e você não irá receber os resultados
deste teste.Leia com atenção a seguinte declaração e depois rubrique o espaço adequado
fornecido:
•
Testes adicionais do estudo se você estiver tomando lopinavir/ritonavir
Se você estiver tomando uma dose adicional de lopinavir/ritonavir, você será acompanhada de perto
durante a gravidez e após o parto porque estas combinações de doses mais altas ainda não foram
aprovadas pelo FDA. Você fará um eletrocardiograma (um teste rápido que analisa seus batimentos
cardíacos) quando você entrar no estudo e depois de 30 semanas de gestação. Se seu médico não
tiver testado você para diabetes gestacional até 24 semanas de gestação como tratamento padrão,
será coletado sangue depois de você beber uma bebida adocicada para verificar o nível de glicose
(açúcar) no seu sangue.Se os testes forem anormais, sua condição será acompanhada por seu
médico. A partir do momento em que você entra no estudo até 30 semanas de gestação, você fará
uma entrevista, um exame físico e exames de sangue de rotina a cada quatro semanas. Cerca de 6
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mL (pouco mais de uma colher de chá) de sangue será coletado para estes exames. A partir de 30
semanas de gestação até o momento do parto, serão realizados entrevistas e exames físicos a cada
duas semanas, e exames de sangue de rotina a cada 4 semanas. Cerca de 6 mL (pouco mais de uma
colher de chá) de sangue será coletado para estes exames. De duas a três semanas depois do parto,
você fará uma entrevista, exame físico e exames de sangue de rotina. Cerca de 6 mL (pouco mais de
uma colher de chá) de sangue será coletado para estes exames.
Durante o parto
No momento do parto, você fará uma entrevista e um exame físico, e exames de sangue de
rotina.Também será coletado sangue para verificar se seu corpo está apto a lutar contra a infecção e
verificar a quantidade de HIV no seu sangue. Você receberá os resultados desses exames. Cerca de 18 mL
(aproximadamente 3½ colheres de chá) serão coletados. Depois do parto do seu bebê, uma pequena
quantidade de sangue também será coletada do cordão umbilical preso à placenta depois que a placenta
for separada do bebê.Este sangue vem da placenta, não do seu bebê.
Após o parto
Você terá consulta na clínica 2-8 semanas após o parto do seu bebê.Nesta visita após o parto, você fará uma
entrevista, exame físico e exames de sangue de rotina.Também será coletado sangue para verificar se seu
corpo está apto a lutar contra a infecção e verificar a quantidade de HIV no seu sangue. Você receberá os
resultados desses exames. Seria necessário fazer um exame audiológico se estiver recebendo medicamentos
injetáveis para TB. Este exame audiológico pode ser agendado para qualquer dia após o parto. Se você ainda
estiver tomando medicamentos contra a tuberculose, amostras repetidas de sangue serão coletadas para
verificar a quantidade de medicamentos contra HIV e contra a tuberculose no seu sangue. A quantidade total
de sangue coletada nesta visita será de 13-54 ml (cerca de 3 - 11 colheres de chá) dependendo dos testes a
serem realizados. Nesta visitavisita, será questionada se está tomando os medicamentos contra HIV.
Visitas do estudo para seu bebê:
Depois do parto, seu bebê será examinado 3 vezes durante o estudo:.entre o nascimento e 3 dias após o
nascimento, entre 5 e 9 dias após o nascimento, e novamente entre os 4 e os 6 meses de idade.
Durante estas visitas, seu bebê será pesado e medido e as informações sobre a saúde dele serão registradas
a partir do prontuário. Caso tenha recebido medicamentos injetáveis de TB, o seu bebê fará um exame
audiológico.Se o seu bebê estiver em condições, serão coletadas amostras de sangue para determinar
quanto do medicamento antirretroviral que você tomou durante a gravidez entrou no seu bebê e serão
coletadas amostras de sangue do seu bebê em três momentos, entre o nascimento e 3 dias depois do
nascimento e uma quarta amostra será coletada entre 5 e 9 dias depois do nascimento. Para cada amostra,
será coletado aproximadamente 1 ml, ou menos de um quarto de colher de chá (locais - acrescentar
descrição relevante no local referente ao volume de sangue) de sangue. A quantidade total de sangue
coletado para todos estes exames será cerca de 3 a 4 ml, aproximadamente 1 colher de chá (locais acrescentar descrição relevante no local referente ao volume de sangue)
Cada uma das visitas do estudo do seu bebê terá duração de aproximadamente [locais devem acrescentar
informações locais sobre a duração das visitas do estudo].
O estudo admitirá 25 mulheres por fármaco/combinação de fármacos contra o HIV/tuberculose e seus bebês.
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Você e seu bebê ficarán neste estudo até 24 semanas após o parto do seu bebê.
POR QUE O MÉDICO PODE ME RETIRAR/RETIRAR MEU BEBÊ DESTE ESTUDO PRECOCEMENTE?
O médico do estudo pode precisar retirar você e seu bebê do estudo mais cedo, sem a sua permissão, quando:
•
•
•
•
o estudo for cancelado pela rede IMPAACT, FDA, pelo U.S. Food and Drug Administration
(Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos - FDA), pelos National
Institutes of Health (Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos - NIH), pelo Office for
Human Research Protections (Departamento de Proteção de Seres Humanos em Pesquisa OHRP), outras agências regulatórias locais ou nacionais ou pelo Institutional Review Board
(Comitê de Revisão Institucional - IRB)/Comitê de Ética (EC) do centro de pesquisa. Um IRB
é um comitê encarregado de garantir a segurança e os direitos dos participantes de pesquisas.
você/seu bebê não puderem comparecer às visitas do estudo, conforme exigido pelo estudo.
você não pode tomar os medicamentos de HIV e TB, conforme exigido pelo estudo.
Os medicamentos usados neste estudo podem ter efeitos colaterais.Seu médico explicará os possíveis
efeitos colaterais dos medicamentos que você está tomando.
Sempre que for usada uma dose do medicamento (ambas aprovada e não aprovada pelo FDA), podem
ocorrer efeitos colaterais inesperados.Se você tiver perguntas sobre os possíveis efeitos colaterais dos
medicamentos que você está tomando, peça explicações à equipe médica do seu centro de estudo.
A coleta de sangue pode provocar desmaios ou sensação de cabeça vazia ou algum desconforto. Outros
riscos incluem sangramento ou hematoma no local da picada da agulha. Um pequeno coágulo pode se
formar no local da picada da agulha e pode haver inchaço na região. Também há um pequeno risco de
infecção leve no local da picada. A coleta de sangue do seu bebê também pode ser feita por picada no
calcanhar. A picada no calcanhar pode causar algum desconforto, hemorragia ou equimose no local da
picada. Há um pequeno risco de infecção no local da picada no calcanhar.
Riscos de coletar fluido vaginal e esfregaços vaginais
Você pode sentir um leve desconforto quando o tubo plástico ou o esfregaço é inserido na vagina.O
desconforto deve ser mínimo uma vez que não se usa um espéculo para obter as amostras.
Se você participar deste estudo, pode haver um benefício direto para você, porém não há garantias. Você
pode ser beneficiado pela medição dos níveis de medicamentos contra HIV e TB no seu sangue, e o seu
sangue será testado quanto a efeitos colaterais. Se estes níveis forem baixos comparados àqueles em
adultas não grávidas, você e seu médico podem decidir aumentar a dose dos medicamentos.As
informações obtidas a partir deste estudo podem ajudar outras pessoas que têm HIV e tuberculose.
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Centros nos Estados Unidos:
Nacionais de Saúde (National Institutes of Health – NIH).Com este Certificado, os pesquisadores não
podem ser obrigados a divulgar informações que possam identificá-lo, até mesmo por intimação judicial, em
quaisquer processos federais, estaduais ou locais, civis, criminais, administrativos, legislativos ou outros.
Os pesquisadores usarão o Certificado para resistir a qualquer demanda por informações que possam lhe
identificar, exceto conforme explicado abaixo.O Certificado não pode ser usado pararesistir a um pedido de
informação do pessoal do Governo dos Estados Unidos que seja usado para auditoria ou avaliação de
projetos financiados pelo governo federal ou para obter informações que devem ser divulgadas a fim de
satisfazer as exigências da Administração Americana de Alimentos e Medicamentos (FDA).
As partes que podem ter acesso a seus registros incluem o órgão regulador responsável pela aprovação
de medicamentos nos Estados Unidos, FDA, o IRB ou o Comitê de Ética do centro de pesquisa, outras
agências regulatórias nacionais, os National Institutes of Health (Institutos Nacionais de Saúde dos
Estados Unidos - NIH), o Office for Human Research Protections (Departamento de Proteção de Seres
Humanos em Pesquisa - OHRP), a equipe e os monitores do estudo. Nenhuma publicação deste estudo
utilizará o seu nome ou do seu bebê, nem identificará você ou o seu bebê individualmente.
família de divulgar informações voluntariamente sobre você ou sobre sua participação nesta pesquisa.
Se uma seguradora, empregador ou outra pessoa obtiver o seu consentimento por escrito para receber
informações da pesquisa, os pesquisadores não poderão utilizar o Certificado de Confidencialidade para
negar as informações.
Para centros fora dos Estados Unidos
confidenciais. Não podemos garantir sigilo absoluto. Informações pessoais suas/de seu bebê podem ser
divulgadas se exigido por lei. Qualquer publicação deste estudo não usará o seu nome/o nome de seu bebê
Pesquisa - OHRP), pelos NIH, pelo IRB (informar nome do centro), Comitê de Ética (EC), equipe e
monitores do estudo
Neste estudo, não há custo para as visitas, exames, e testes laboratoriais relacionados aoestudo.Qualquer
despesa médica do seu tratamento fora deste estudo, incluindo os medicamentos prescritos contra HIV e
tuberculose, será cobrada de você ou do seu plano de saúde.Este estudo não cobre qualquer despesa
relacionada à sua gravidez e parto ou aos cuidados com seu bebê.Você não receberá pagamento por
participar neste estudo.
O QUE ACONTECE SE EU ME LESIONAR?
tratamento imediato para a lesão. O custo deste tratamento será cobrado de você ou de sua
seguradora.Não há nenhum programa de remuneração nesta instituição ou nos Institutos Nacionais de
Saúde (National Institutes of Health – NIH).Você não está renunciando a nenhum de seus direitos
legais/do seu bebê ao assinar este termo de consentimento.
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QUAIS SÃO MEUS DIREITOS/DIREITOS DO MEU BEBÊ COMO PARTICIPANTE DA PESQUISA?
A participação neste estudo é completamente voluntária.Você pode escolher não participar deste estudo
ou sair do estudo a qualquer momento.Optar por não participar ou deixar o estudo não terá nenhum efeito
em outros estudos realizados pelos NIH e não resultará em nenhuma penalidade ou perda de benefícios
aos quais, de outro modo, você/seu bebê tem direito.
afetar a sua saúde, o seu bem-estar ou a sua vontade de permanecer no estudo.Se você quiser os resultados
do estudo, informe isso à equipe do estudo.
Para esclarecer dúvidas sobre seus direitos como participante da pesquisa, contate:
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______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
(Se apropriado)
_________________________________________________________________________________
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APÊNDICE VI-C
PARA MULHERES GRÁVIDAS NÃO INFECTADAS PELO HIV
SEM TRATAMENTO COM MEDICAMENTOS ANTIRRETROVIRAIS
EM TRATAMENTO CONTRA TUBERCULOSE
(Nota para os locais:Para utilização com o Apêndice I-C e II)
IMPAACT P1026s: Propriedades farmacocinéticas de medicamentos ARVs e relacionados durante
a gestação e o puerpério, Versão 10.0, de02 de fevereiro de 2016
INTRODUÇÃO
Você e seu bebê estão sendo convidados a participar no estudo de pesquisa citado acima porque você está
grávida e está tomando medicamentos contra a tuberculose durante a gravidez como descritos na tabela abaixo.
No mínimo um dos seguintes medicamentos de TB:
rifampicina
etambutol
isoniazida
pirazinamida
ou
Dois dos seguintes medicamentos de TB:
-canamicina
-amicacina
-capreomicina
-moxifloxacin
-levofloxacin
-ofloxacin
-etionamida/protionamida
-terizidona/cicloserina
-ácido para-aminossalicílico (PAS)
-isoniazida
-bedaquilina
-clofazamina
-delamanida
-linezolida
-pretomanida
estudo conversará com você sobre estas informações. Sinta-se à vontade para fazer perguntas sobre este
estudo a qualquer momento.Se você concordar em participar/permitir que seu bebê participe deste estudo,
lhe será solicitado que assine este termo de consentimento. Você receberá uma cópia deste documento
para guardar.
Página 85 de 114
A quantidade correta de medicamentos contra a tuberculose necessária durante a gravidez para tratar a
infecção por tuberculose não é conhecida.Neste estudo, mediremos os níveis de medicamentos contra a
tuberculose no sangue de mulheres gestantes antes e após o parto.Também analisaremos para ver se estes
medicamentos são seguros.
O QUE EU/MEU BEBÊ DEVEMOS FAZER SE EU ESTIVER NESTE ESTUDO?
Você continuará a obter e tomar seus medicamentos contra a tuberculose normalmente. Este estudo não
fornece medicamentos contra a tuberculose. Você e seu médico analisarão as recomendações alimentares
recomendadas aos medicamentos contra a tuberculose que você está tomando. Você deve estar tomando
seus medicamentos contra a tuberculose por no mínimo 2 semanas antes da sua primeira visita do estudo.
Durante a gravidez
Você terá que ir à clínica para garantir que você pode participar do estudo antes de se inscrever.Isto pode
ser parte da sua primeira visita do estudo, quando você estiver grávida de 20-26 semanas ou 30-38
semanas, de modo que uma visita separada não será necessária.Em cada uma destas visitar você será
entrevistada e fará um exame físico e exames de sangue de rotina. Você receberá os resultados desses
exames. Cerca de 6 - 12 mL (pouco mais de duascolheres de chá) de sangue será coletado em cada visita
dependendo de quais medicamentos está tomando.
•
Verificando a quantidade de medicamento contra a tuberculose no seu sangue
Nas semanas 20-26 e 30-38 de sua gravidez, amostras repetidas de sangue serão coletadas para
medir a quantidade de medicamento contra a tuberculose no seu sangue.Um pequeno cateter
plástico (tubo macio) será colocado em uma veia do seu braço por cerca de metade de um dia, para
poder tirar sangue cerca de 7 vezes sem ter que picar você mais de uma vez.O tubo ficará no seu
braço até que todas as amostras de sangue sejam coletadas.Sete (7) amostras de sangue serão
coletadas em um período de 12 horas.A quantidade de sangue retirado para esses testes será de
17 mL (cerca de 3½ colheres de chá), dependendo do número de medicamentos contra a
tuberculose que você está tomando. Você deverá informar os horários e as quantias em que tomou
as duas doses anteriores dos medicamentos e as duas últimas refeições que fez. A equipe do estudo
analisará com você a melhor dieta para os medicamentos de tuberculose que você está tomando.Os
níveis de medicamentos contra a tuberculose serão feitos em lotes mais tarde no estudo, e você e o
seu médico não receberão os resultados destes testes até quase o final do estudo.
Durante o parto
No momento do seu parto, você será entrevistada e fará um exame físico, e exames de sangue de rotina.Cerca
de 6 mL (pouco mais de uma colher de chá) de sangue será tirado. Você receberá os resultados desses exames.
Após o parto
Você terá consulta na clínica entre 2-8 semanas após o parto do seu bebê.Nesta visita, você fará uma
entrevista, exame físico e exames de sangue de rotina. Se recebeu medicamentos injetáveis para TB, fará
um exame de audiologia. Esse exame audiológico pode ser agendado para qualquer momento após o
parto.Se você ainda estiver tomando medicamentos contra a tuberculose, amostras repetidas de sangue
serão coletadas para determinara quantidade de medicamentos contra a TB no seu sangue.A quantidade
total de sangue a ser coletada para estes testes será de 6 e 29 mL (cerca de 1 - 6 colheres de chá)
dependendo dos testes a serem realizados.
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Visitas do estudo para seu bebê
Depois do parto, seu bebê será examinado 2 vezes durante o estudo: entre o nascimento e 3 dias após o
nascimento, e novamente aos 4 a 6 meses de idade. Durante estas visitas, o seu bebê será pesado e medido
e as informações sobre a saúde dele serão registradas a partir do prontuário. Caso tenha recebido
medicamentos injetáveis de TB, o seu bebê fará um exame audiológico. O exame audiológico pode ser
agendado em qualquer dia.
Cada uma das visitas de estudo do seu bebê terá duração de [locais devem acrescentar informações locais
sobre o horário das visitas do estudo].
Testes genéticos
Parte do seu sangue coletado para outros testes será usada para testes genéticos para ajudar a entender
como o corpo lida com suas medicações com base em seus genes e DNA. Também, se concordar, entre o
nascimento e 3 dias depois do nascimento, irá ser coletada uma gota de sangue do seu bebê para testes
genéticos. Você pode decidir que não pretende que o seu ADN ou que os genes do seu bebê sejam
testados. Pode continuar participando neste estudo mesmo se tomar esta decisão.Este teste será feito
posteriormente no estudo, e você não irá receber os resultados deste teste.Leia com atenção a seguinte
declaração e depois rubrique o espaço adequado fornecido:
O estudo admitirá 25 mulheres de cada tratamento de tuberculose e seus bebês.
Você e seu bebê ficarão neste estudo até 24 semanas após o parto do seu bebê.
POR QUE O MÉDICO PODE ME RETIRAR/RETIRAR MEU BEBÊ DESTE ESTUDO
PRECOCEMENTE?
O médico do estudo pode ter de retirá-lo do estudo mais cedo, sem a sua permissão, quando:
•
•
•
•
estudo for cancelado pela rede IMPAACT, FDA, pelo U.S. Food and Drug Administration
(Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos - FDA), pelos National Institutes
of Health (Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos - NIH), pelo Office for Human Research
Protection (Departamento de Proteção de Seres Humanos em Pesquisa - OHRP), outras agências
regulatórias locais ou nacionais ou pelo Institutional Review Board (Comitê de Revisão Institucional IRB)/Comitê de Ética (EC) do centro de pesquisa.Um IRB é um comitê encarregado de garantir a
segurança e os direitos dos participantes de pesquisas.
você/seu bebê não puderem comparecer às visitas do estudo, conforme exigido pelo estudo.
você não pode participar das visitas do estudo, conforme exigido pelo estudo.
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efeitos colaterais dos medicamentos que você está tomando. Se você tiver perguntas sobre os possíveis
efeitos colaterais dos medicamentos que você está tomando, peça explicações à equipe médica do seu
centro de estudo.
A coleta de sangue pode provocar desmaios ou sensação de cabeça vazia ou algum desconforto.Outros
riscos incluem sangramento ou hematoma no local da picada da agulha.Um pequeno coágulo pode se
formar no local da picada da agulha e pode haver inchaço na região.Também há um pequeno risco de uma
infecção no local da picada.A coleta de sangue do seu bebê também pode ser feita por picada no
calcanhar. A picada no calcanhar pode causar algum desconforto, hemorragia ou equimose no local da
picada. Há um pequeno risco de infecção no local da picada no calcanhar.
Se você participar deste estudo, pode não haver nenhum benefício direto para você, mas terá mais
consultas clínicas,ocasião em que poderá confirmarrse os seus medicamentos estão sendo adequados. As
informações obtidas a partir deste estudo podem ajudar outras gestantes que têm tuberculose.
Para locaisdos EUA:
podem ser obrigados a divulgar informações que possam identificá-la, até mesmo por intimação judicial, em
quaisquer processos federais, estaduais ou locais, civis, criminais, administrativos, legislativos ou outros.Os
pesquisadores usarão o Certificado para resistir a qualquer demanda por informações que possam identificar
você ou seu bebê, exceto conforme explicado abaixo.O Certificado não pode ser usado para resistir a um
pedido de informação do pessoal do Governo dos Estados Unidos que seja usado para auditoria ou avaliação
de projetos financiados pelo governo federal ou para obter informações que devem ser divulgadas a fim de
satisfazer as exigências da Administração Americana de Alimentos e Medicamentos (FDA).
As partes que podem vir a ter acesso ao seu histórico médico incluem: o órgão regulador responsável pela
aprovação de medicamentos nos Estados Unidos, FDA, o IRB do centro de pesquisa (incluir o nome do
centro), os National Institutes of Health (Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos - NIH), o
Office for Human Research Protection (Departamento de Proteção de Seres Humanos em Pesquisa OHRP, a equipe e os monitores do estudo.Qualquer publicação deste estudo não usará o seu nome/o nome
de seu bebê ou lhe identificará/identificará seu bebê pessoalmente.
família de divulgar informações voluntariamente sobre você/seu bebê ou sobre sua participação/de seu
bebê nesta pesquisa.Se uma seguradora, empregador ou outra pessoa obtiver o seu consentimento por
escrito para receber informações da pesquisa, os pesquisadores não poderão utilizar o Certificado de
Confidencialidade para negar as informações.
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(Para centros fora dos Estados Unidos)
confidenciais.Não podemos garantir sigilo absoluto.Informações pessoais suas/de seu bebê podem ser
divulgadas se exigido por lei.Qualquer publicação deste estudo não usará o seu nome/o nome de seu bebê
Pesquisa - OHRP), pelos NIH, pelo IRB, Comitê de Ética (EC),equipe e monitores do estudo do centro de
pesquisa (informar nome do centro).
Neste estudo, não há custo para as visitas, exames, e testes laboratoriais relacionados ao estudo. Qualquer
despesa médica do seu tratamento/tratamento do seu bebê fora deste estudo, incluindo os medicamentos
prescritos contra a tuberculose, será cobrada de você ou do seu plano de saúde.Este estudo não cobre
qualquer despesa relacionada à sua gravidez e parto ou aos cuidados com seu bebê.Você não receberá
pagamento por participar neste estudo.
O QUE ACONTECE SE EU/MEU BEBÊ SE LESIONAR?
tratamento imediato para a lesão.O custo deste tratamento será cobrado de você ou de sua seguradora.Não
há nenhum programa de remuneração nesta instituição ou nos Institutos Nacionais de Saúde (National
Institutes of Health – NIH).Você não está renunciando a nenhum de seus direitos legais/do seu bebê ao
assinar este termo de consentimento.
QUAIS SÃO MEUS DIREITOS/DIREITOS DO MEU BEBÊ COMO PARTICIPANTE DA PESQUISA?
A participação neste estudo é completamente voluntária.Você pode escolher não participar/´permitir que
seu bebê participe deste estudo ou sair do estudo a qualquer momento.Sua decisão não terá qualquer
impacto sobre a sua participação/participação de seu bebê em outros estudos realizados pelo NIH e não
resultará em qualquer penalidade ou perda de benefícios aos quais você/seu bebê tenha direito.
Nós lhe avisaremos sobre novas informações deste ou de outros estudos que possam afetar a sua saúde/a
saúde de seu bebê, bem-estar e vontade de permanecer neste estudo.Se você quiser os resultados do
estudo, informe isso à equipe do estudo.
Para esclarecer dúvidas sobre seus direitos/direitos de seu bebê como participante da pesquisa, contate:
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você concorda em participar/permitir que seu bebê participe deste estudo, assine seu nome abaixo.
_______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
(Se apropriado)
________________________
_______________________________________________________
__________________________________________________________________________
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APÊNDICE VI-D
PARA PUÉRPERAS EM TRATAMENTO COM MEDICAMENTOS
ANTIRRETROVIRAIS E CONTRACEPTIVOS HORMONAIS
(Nota para os locais:Para utilização com o Apêndice I-D)
INTRODUÇÃO
Você está sendo convidada a participar do estudo de pesquisa acima porque você está infectada com o
vírus da imunodeficiência humana (HIV), o vírus que causa AIDS, e está tomando medicamentos contra o
HIV, efavirenz ou atazanavir/ritonavir/tenofovir, ou darunavir/cobicistate ou atazanavir/cobicistatee
planeja começar a usar uma pílula contraceptiva oral contendo etinilestradiol, ou um implante de
etonogestrel depois de dar à luz seu bebê.
estudo conversará com você sobre estas informações. Sinta-se à vontade para fazer perguntas sobre este
estudo a qualquer momento. Se você concordar em participar deste estudo, será solicitado que você assine
este termo de consentimento. Você receberá uma cópia deste documento para guardar.
Alguns medicamentos de HIV interagem com contraceptivos hormonais, podendo alterar os níveis de
contraceptivos (aumentando a probabilidade de efeitos colaterais ou de gravidez) ou do medicamento
contra o HIV (aumentando os efeitos colaterais ou diminuindo a atividade HIV).Queremos estudar se as
pílulas contraceptivas orais contendo o agente etinilestradiol ou o implante contraceptivo de etonogestrel
têm interações significativas comdarunavir/cobicistate ou atazanavir/cobicistate, efavirenz ou
atazanavir/ritonovir/tenofovir.Queremos analisar os níveis desses medicamentos no seu sangue antes que
você inicie um dos dois tipos de contracepção hormonal.Em seguida mediremos os níveis destes
medicamentos antes que você tenha tomado os contraceptivos por várias semanas para verificar se os
níveis mudaram.Também mediremos os níveis dos hormônios do contraceptivo no seu sangue e
compararemos estes níveis com os resultados obtidos de mulheres que usam o mesmo contraceptivo mas
não estão tomando medicamentos antirretrovirais.Podemos verificar se os hormônios e os medicamentos
antirretrovirais (ARV) interagem ou não e saber ser se o contraceptivo hormonal funcionaria do mesmo
modo em mulheres que estão tomando alguns fármacos ARV. Também analisaremos para saber se estes
medicamentos são seguros para você.
O QUE DEVO FAZER SE ESTIVER NESTE ESTUDO?
Você continuará a obter e tomar seus medicamentos contra o HIV normalmente.Este estudo não fornece
medicamentos contra o HIV ou contraceptivos hormonais.Você e seu médico analisarão as
recomendações alimentares recomendadas aos medicamentos contra o HIV que você está tomando. Você
deve estar tomando a mesma dose dos seus medicamentos contra o HIV por no mínimo 2 semanas antes
da sua primeira visita do estudo.
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2-12 semanas após o parto do seu bebê
Você terá que ir à clínica para garantir que você pode participar do estudo antes de se inscrever.Isto pode
ser feito como parte da sua primeira visita do estudo, portanto não será necessário fazer uma visita
separada. Podemos testá-la para o HIV para confirmar o seu estado. Você fará uma entrevista, um exame
físico e exames de sangue de rotina para verificar se sua participação no estudo é segura. Será questionada
se está tomando os seus medicamentos para o HIV. Também será coletado sangue para verificar se seu
corpo está apto a lutar contra a infecção e verificar a quantidade de HIV no seu sangue.A quantidade total
de sangue coletada para estes exames será de 13-16 mL (cerca de 2 colheres e meia a 3 colheres e meia de
chá). Você receberá os resultados desses exames. Você será solicitada a assinar este termo de
consentimento.
Caso você possa participar deste estudo, amostras de sangue serão realizadas para medir a quantidade de
medicamentos contra o HIV no seu sangue. Um pequeno cateter plástico (tubo macio) será colocado em uma
veia do seu braço por cerca de metade de um dia, para poder tirar sangue 7-8 vezes sem ter que picar mais que
uma vez.O tubo ficará no seu braço até que todas as amostras de sangue sejam coletadas. Dependendo dos
medicamentos que você estiver tomando, serão coletadas 7 amostras de sangue em 12 horas ou 8 amostras de
sangue em 24 horas.A quantidade total de sangue para estes exames será de 17-19mL (cerca de 4 colheres de
chá).Você deverá informar os horários e as quantidades em que tomou as suas duas doses anteriores dos
medicamentos das duas últimas refeições que fez. Antes da coleta destas amostras de sangue, a equipe do
estudo analisará com você as recomendações alimentares relacionadas aos medicamentos contra HIV que você
está tomando.Depois destes exames sanguíneos serem feitos, você iniciará as pílulas contraceptivas orais como
prescrito por seu médico ou o implante de etonogestrel será inserido por seu médico.
6 to 7 semanas após iniciar contraceptivos hormonais
Você virá à clínica 6-7 semanas após o início dos contraceptivos hormonais e
os mesmos exames realizados 2-12 semanas após o parto serão repetidos. Perguntaremos sobre como
você está aceitando bem os medicamentos. Também será feito um teste de gravidez. Você tomará seu
medicamento contra HIV no mesmo horário que os contraceptivos hormonais três dias antes da coleta de
amostras repetidas de sangue e no dia serão coletadas amostras de sangue para verificar os níveis de
hormônio e o medicamento de HIV no seu sangue.Se você estiver usando o implante de etonogestrel 4mL
(cerca de uma colher de chá) do seu sangue será coletado.Se você estiver usando contraceptivos
hormonais oito (8) amostras de sangue (cerca de 3 colheres de chá) serão coletadas em um período de 24
horas.A quantidade total de sangue coletada para estes exames será de 32-46 mL (cerca de 6½ - 9
colheres de chá) dependendo do método contraceptivo que você estiver tomando. Este teste será feito em
lotes mais tarde no estudo, e você e o seu médico não receberão os resultados destes testes até o final do
estudo. Você será questionado sobre a administração de seus medicamentos contra HIV.
Testes genéticos
Parte do seu sangue coletado para outros testes será usado para testes genéticos para ajudar a entender
como o seu corpo reage aos seus medicamentos com base em seus genes e no seu ADN, e isto pode
alterar os níveis dos medicamentos no seu corpo. Você pode decidir que não pretende que os seus genes
sejam testados. Diga ao seu provedor de tratamento médico quando tomar essa decisão. Você pode
continuar participando neste estudo mesmo que tomar esta decisão. Este teste será feito posteriormente no
estudo, e você não irá receber os resultados deste teste.Leia com atenção a seguinte declaração e depois
rubrique o espaço adequado fornecido:
Sim_______Não _________ Rubrica ________ Data ________
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O estudo admitirá 100 mulheres; 25 mulheres por fármaco HIV/combinação de contraceptivo hormonal.
POR QUANTO TEMPO EU PARTICIPAREI DESTE ESTUDO?
Você ficará neste estudo até 6-7 semanas após começar a tomar contraceptivos hormonais.
POR QUE O MÉDICO PODE ME RETIRAR DESTE ESTUDO PRECOCEMENTE?
O médico do estudo pode ter de retirá-lo do estudo mais cedo, sem a sua permissão, quando:
 estudo for cancelado pela rede IMPAACT, FDA, pelo U.S. Food and Drug Administration
(Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos - FDA), pelos National
Institutes of Health (Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos - NIH), pelo Office for
Human Research Protection (Departamento de Proteção de Seres Humanos em Pesquisa OHRP), outras agências regulatórias locais ou nacionais ou pelo Institutional Review Board
(Comitê de Revisão Institucional - IRB)/Comitê de Ética (EC) do centro de pesquisa.Um IRB é
um comitê encarregado de garantir a segurança e os direitos dos participantes de pesquisas.
 você não pode participar das visitas do estudo, conforme exigido pelo estudo.
 você precisa de um tratamento que não pode receber enquanto estiver no estudo.
 você não pode tomar os medicamentos contra HIV ou contraceptivos hormonais exigidos pelo
estudo.
efeitos colaterais dos medicamentos que você está tomando. Se você tiver perguntas sobre os possíveis
efeitos colaterais dos medicamentos que você está tomando, peça explicações à equipe médica do seu
centro de estudo.
Você pode sentir tontura, sensação de desmaio ou desconforto quando o sangue é coletado para este
estudo.Outros riscos incluem sangramento ou hematoma no local da picada da agulha. Um pequeno
coágulo pode se formar no local da picada da agulha e pode haver inchaço na região. Também há um
pequeno risco de infecção leve no local da picada.
Se você participar deste estudo, pode não haver um benefício direto para você, mas terá mais consultas
médicas,ocasiões em que poderá verificar a adequação dos seus medicamentos. As informações obtidas
neste estudo podem ajudar outras pessoas que estão tomando medicamentos contra o HIV e querem usar
contraceptivos hormonais.
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Para locais dos EUA:
podem ser obrigados a divulgar informações que possam identificá-la, até mesmo por intimação judicial,
em quaisquer processos federais, estaduais ou locais, civis, criminais, administrativos, legislativos ou
outros.Os pesquisadores usarão o Certificado para resistir a qualquer demanda por informações que
possam lhe identificar, exceto conforme explicado abaixo.O Certificado não pode ser usado para resistir a
um pedido de informação do pessoal do Governo dos Estados Unidos que seja usado para auditoria ou
avaliação de projetos financiados pelo governo federal ou para obter informações que devem ser
divulgadas a fim de satisfazer as exigências da Administração Americana de Alimentos e Medicamentos
(FDA).
As partes que podem vir a ter acesso ao seu histórico médico incluem o órgão regulador responsável pela
aprovação de medicamentos nos Estados Unidos, FDA, o IRB do centro de pesquisa (incluir o nome do
centro), os National Institutes of Health (Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos - NIH), o
Office for Human Research Protection (Departamento de Proteção de Seres Humanos em Pesquisa OHRP), a equipe e os monitores do estudo.A publicação de qualquer material do estudo não usará o seu
nome e não o identificará pessoalmente.
família de divulgar informações voluntariamente sobre você ou sobre sua participação nesta pesquisa.Se
uma seguradora, empregador ou outra pessoa obtiver o seu consentimento por escrito para receber
informações da pesquisa, os pesquisadores não poderão utilizar o Certificado de Confidencialidade para
negar as informações.
(Para centros fora dos Estados Unidos)
Serão feitos esforços para manter a confidencialidade das suas informações pessoais.Não podemos
garantir sigilo absoluto.Seus dados pessoais poderão ser divulgados se isso for exigido por lei.A
publicação de qualquer material do estudo não usará o seu nome e não o identificará pessoalmente.
Pesquisa - OHRP), pelos NIH, pelo IRB, Comitê de Ética (EC), equipe e monitores do estudo do centro
de pesquisa (informar nome do centro).
Neste estudo, não há custo para as visitas, exames, e testes laboratoriais relacionados ao estudo.Qualquer
despesa médica do seu tratamento fora deste estudo, incluindo os medicamentos prescritos contra HIV e
contraceptivos hormonais, será cobrada de você ou do seu plano de saúde.Este estudo não cobre qualquer
despesa relacionada à sua gravidez e parto ou aos cuidados com seu bebê.Você não receberá pagamento
por participar neste estudo.
O QUE ACONTECE SE EU ME LESIONAR?
Se você se lesionar como resultado de estar no presente estudo, você receberá tratamento imediato para a
lesão.O custo deste tratamento será cobrado de você ou de sua seguradora.Não há nenhum programa de
remuneração nesta instituição ou nos Institutos Nacionais de Saúde (National Institutes of Health –
NIH).Você não perderá nenhum de seus direitos legais ao assinar este termo de consentimento.
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QUAIS SÃO MEUS DIREITOS COMO PARTICIPANTE DA PESQUISA?
A participação neste estudo é completamente voluntária.Você pode escolher não participar deste estudo
ou sair do estudo a qualquer momento.Optar por não participar ou deixar o estudo não terá nenhum efeito
em outros estudos realizados pelos NIH e não resultará em nenhuma penalidade ou perda de benefícios
aos quais, de outro modo, você tem direito.
afetar a sua saúde, o seu bem-estar ou a sua vontade de permanecer no estudo. Se você quiser os
resultados do estudo, informe isso à equipes do estudo.
 nome do investigador ou de outro integrante da equipe do estudo
 número de telefone do indivíduo mencionado acima
Para esclarecer dúvidas sobre seus direitos como participante da pesquisa, contate:
 nome ou cargo do responsável no Conselho de Revisão Institucional (IRB) ou outro setor
 número de telefone do indivíduo mencionado acima
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_____________________________________________________________________
Nome do participante (letra de forma)
Assinatura do participante e data
_____________________________________________________________________
Nome do guardião legal do
Assinatura do guardião legal e data
participante (letra de forma)
(Se apropriado)
________________________________________________________________________________
Membro da equipe do estudo
Assinatura do membro da equipe do estudo e data
____________________________________________________________________
Nome da testemunha (letra de forma)
Assinatura da testemunha e data
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APÊNDICE VII
HISTÓRICO DA VERSÃO 1.0 PARA A VERSÃO 9.0
Versões 1.0 e 6.0 do P1026s nunca abriu para a inscrição.
A versão 2.0 abriu em 17 de março de 2003 e incluiu 5 braços de estudo:
•
nevirapina 200 mg duas vezes ao dia
•
amprenavir de 1200 mg duas vezes ao dia
•
abacavir 300 mg duas vezes ao dia
•
lopinavir/ritonavir (Kaletra) 400/100 mg duas vezes ao dia
•
indinavir/ritonavir 800/100 mg duas vezes ao dia
A versão 3.0 abriu em 19 de maio de 2004 e incluiu 8 braços de estudo:
•
O braço da nevirapina foi interrompido uma vez visto que existem dados farmacocinéticos
suficientes entre P1026s e P1022.
•
O braço de indinavir/ritonavir foi interrompido devido à falta de inscrições.
•
O braço de amprenavir foi substituído com fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg duas vezes ao dia.
•
abacavir 300 mg duas vezes ao dia
•
aumento da dose de Kaletra de 400/100 mg duas vezes ao dia, até 30 semanas de gestação para
533/133 mg duas vezes ao dia até que os resultados da avaliação PK pós-parto ficaram disponíveis
•
atazanavir/ritonavir 300/100 mg uma vez ao dia
•
liberação prolongada de didanosina (Videx® EC) 400 mg uma vez ao dia se o peso > 60 kg;
250 mg uma vez ao dia se o peso < 60 kg
•
emtricitabina 200 mg uma vez ao dia
•
tenofovir 300 mg uma vez ao dia
•
tenofovir/atazanavir/ritonavir 300/300/100 mg uma vez ao dia
A versão 4.0 abriu em 17 de maio de 2005 e incluiu 10 braços de estudo:
•
aumento da dose de (Kaletra®) 400/100 mg duas vezes ao dia, até 30 semanas de gestação para
533/133 mg duas vezes ao dia até que os resultados da avaliação PK pós-parto foram
disponibilizados
•
fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg duas vezes ao dia
•
•
•
•
•
•
nelfinavir [comprimidos de 625 mg] 1250 mg duas vezes ao dia
•
efavirenz 600 mg uma vez ao dia
•
tipranavir/ritonavir 500/200 mg duas vezes ao dia
A versão 5.0 abriu em 6 de fevereiro de 2006 e incluiu 10 braços de estudo:
•
lopinavir/ritonavir (Kaletra®) comprimidos 400/100 mg [2 comprimidos] duas vezes ao dia para
até 30 semanas de gestação, e depois 600/150 mg [3 comprimidos] duas vezes ao dia até a alta
hospitalar pós-parto; e em seguida, 400/100 mg [2 comprimidos] duas vezes ao dia após a alta
hospitalar pós-parto até a retirada de amostra PK de 2 semanas após o parto
•
•
•
•
Página 97 de 114
•
•
•
•
•
nelfinavir (comprimidos de 625 mg) 1250 mg duas vezes ao dia
A Versão 7.0 abriu em 12 de maio de 2009 e incluiu 14 braços de estudo
•
O lopinavir/ritonavir, a dose padrão de atazanavir/ritonavir, emtricitabina, tenofovir, dose padrão
de tenofovir/atazanavir/ritonavir, e os braços de dose padrão de nelfinavir foram fechados.
•
•
•
•
•
raltegravir 400 mg duas vezes ao dia
•
etravirina 200 mg duas vezes ao dia
•
maraviroc 150 mg ou 300 mg duas vezes ao dia
•
darunavir/ritonavir 800/100 mg uma vez ao dia
•
darunavir/ritonavir 600/100 mg duas vezes ao dia
•
atazanavir/ritonavir 300/100 mg uma vez ao dia para até 30 semanas de gestação, e depois,
400/100 mg uma vez ao dia até a alta hospitalar pós-parto; e em seguida, 300/100 mg uma vez ao
dia após a alta hospitalar pós-parto até a retirada de amostras PK de 2 semanas após o parto
•
tenofovir/atazanavir/ritonavir 300/300/100 mg uma vez ao dia para até 30 semanas de gestação; e
depois, 300/400/100 mg uma vez ao dia até a alta hospitalar pós-parto; e em seguida,
300/300/100 mg uma vez ao dia após a alta hospitalar pós-parto até a retirada de amostras PK de
2 semanas após o parto
•
nelfinavir [comprimidos de 625 mg] 1250 mg duas vezes ao dia para até 30 semanas de gestação;
e depois, 1875 mg duas vezes ao dia até a alta hospitalar pós-parto; e em seguida, 1250 mg duas
vezes ao dia após a alta hospitalar pós-parto até a retirada de amostras PK de 2 semanas após o
parto
•
indinavir/ritonavir 400/100 mg duas vezes ao dia somente para os participantes inscritos na
Tailândia
•
lopinavir/ritonavir (comprimidos Aluvia) 400/100 mg [2 comprimidos] duas vezes ao dia para até
30 semanas de gestação; e depois, 600/150 mg [3 comprimidos] duas vezes ao dia até a alta
hospitalar pós-parto; e em seguida, 400/100 mg [2 comprimidos] duas vezes ao dia após a alta
hospitalar pós-parto até a retirada de amostra PK de 2 semanas após o parto, somente para
participantes inscritos na Uganda
A versão 8.0 abriu em 18 de abril de 2013 e incluiu 18 braços de estudo:
•
•
•
•
 Os antirretrovirais sem tratamento da TB (10 braços):
darunavir/ritonavir duas vezes ao dia (600/100 mg duas vezes ao dia ou 800/100 mg duas vezes
ao dia para até 30 semanas de gestação; e depois, 800/100 mg duas vezes ao dia até a alta
hospitalar pós-parto; e em seguida, 600/100 mg duas vezes ao dia após a alta hospitalar pós-parto
até a retirada de amostras PK de 2 semanas após o parto)
liberação prolongada de didanosina (Videx® EC) (400 mg uma vez ao dia se o peso > 60 kg;
250 mg uma vez ao dia se o peso < 60 kg)
etravirina (200 mg duas vezes ao dia)
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•
•
•
•
•
•
•
•
•
maraviroc (150 mg duas vezes ao dia, ou 300 mg duas vezes ao dia)
nelfinavir (comprimidos de 625 mg) (1250 mg duas vezes ao dia para até 30 semanas de
gestação; e depois, 1875 mg duas vezes ao dia até a alta hospitalar pós-parto; e em seguida,
1250 mg duas vezes ao dia após a alta hospitalar pós-parto até a retirada de amostras PK de
2 semanas após o parto)
rilpivirina (25 mg uma vez ao dia)
tipranavir/ritonavir (500/200mg duas vezes ao dia)
efavirenz (600 mg uma vez ao dia) (centros fora da Tailândia)
lopinavir/ritonavir (Alluvia®) comprimidos (400/100 mg [2 comprimidos] duas vezes ao dia para
até 30 semanas de gestação, e depois, 600/150 mg [3 comprimidos] duas vezes ao dia até a alta
hospitalar pós-parto, e em seguida, 400/100 mg [2 comprimidos] duas vezes ao dia após a alta
hospitalar no pós-parto até a retirada de amostra PK de 2 semanas após o parto) (sítios africanos
apenas)
 Antirretrovirais com tratamento de tuberculose (3 braços do estudo) (Recebendo uma das
seguintes combinações medicamentosas antirretrovirais/fármacos ARV e rifampicina no
tratamento de TB com pelo menos um dos seguintes medicamentos contra a tuberculose.):
lopinavir/ritonavir 800/200 mg duas vezes
Medicamentosde TB:
rifampicina 8-12 mg/kg (máx. 600 mg) uma vez ao dia; 8-12 mg/kg (máx. 900 mg) t.i.w. e, pelo
menos, um dos seguintes medicamentos:
etambutol 15-20 mg/kg uma vez ao dia, 25-35 mg/kg t.i.w.
isoniazida 4-6 mg/kg (máx. 300 mg), duas vezes ao dia; 8-12 mg/kg (máx. 900 mg) t.i.w.
pirazinamida 20-30mg/kg uma vez ao dia; 30-40mg/kg t.i.w.
 Mulheres não infectadas pelo HIV - Sem antirretrovirais com tratamento de tuberculose (1 braço
do estudo)
•
•
•
•
 Antirretrovirais com Contraceptivos Pós-parto (4 braços do estudo):
lopinavir/ritonavir 400/100 mg duas vezes ao dia pós-parto e iniciando o uso de contraceptivos
orais combinados formulados com 30-35 µg de etinilestradiol
atazanavir/ritonavir/tenofovir 300/100/300 mg uma vez ao dia no pós-parto e iniciando o uso de
contraceptivos orais combinados formulados com 30-35 µg de etinilestradiol
lopinavir/ritonavir 400/100 mg duas vezes ao dia pós-parto e começando implante de
etonogestrel.
atazanavir/ritonavir/tenofovir 300/100/300 mg duas vezes ao dia pós-parto e começando implante
de etonogestrel.
A versão 9.0 abriu em terça-feira, 30 de setembro de 2014 e incluiu 16 braços de estudo:
•
•
 Os antirretrovirais sem tratamento da TB (8 braços):
Página 99 de 114
•
•
•
•
•
•
etravirina 200 mg duas vezes
elvitegravir/cobicistate 150/150 mg duas vezes ao dia
dolutegravir 50 mg duas vezes ao dia
tenofovir alafenamida fumarato (TAF) 10 mg duas vezes ao dia
efavirenz 600 mg duas vezes ao dia (Sites fora da Tailândia apenas)
lopinavir/ritonavir (Alluvia®) comprimidos (400/100 mg [2 comprimidos] duas vezes ao dia para
até 30 semanas de gestação, e depois, 600/150 mg [3 comprimidos] duas vezes ao dia até a alta
hospitalar pós-parto, e em seguida, 400/100 mg [2 comprimidos] duas vezes ao dia após a alta
hospitalar no pós-parto até a retirada de amostra PK de 2 semanas após o parto) (Somente para
Centros na África)
 Antirretrovirais com tratamento de tuberculose (3 braços do estudo) (Recebendo uma das seguintes
combinações medicamentosas antirretrovirais/fármacos ARV e rifampicina no tratamento de TB com
pelo menos um dos seguintes medicamentos contra a tuberculose.):
•
•
lopinavir/ritonavir 800/200 mg duas vezes
•
Medicamentos de TB:
rifampicina 8-12 mg/kg (máx. 600 mg) uma vez ao dia; 8-12 mg/kg (máx. 900 mg) t.i.w. e, pelo
menos, um dos seguintes medicamentos:
etambutol 15-20 mg/kg uma vez ao dia, 25-35 mg/kg t.i.w.
isoniazida 4-6 mg/kg (máx. 300 mg), duas vezes ao dia; 8-12 mg/kg (máx. 900 mg) t.i.w.
pirazinamida 20-30mg/kg uma vez ao dia; 30-40mg/kg t.i.w.
 mulheres não infectadas pelo HIV - Sem antirretrovirais com tratamento de tuberculose (1 braço do
estudo)
 Antirretrovirais com Contraceptivos Pós-parto (4 braços do estudo):
•
•
•
•
atazanavir/ritonavir/tenofovir 300/100/300 mg uma vez ao dia no pós-parto e iniciando o uso de
contraceptivos orais combinados formulados com 30-35 µg de etinilestradiol
efavirenz 600 mg uma vez ao dia no pós-parto e iniciando o uso de contraceptivos orais
combinados formulados com 30-35 µg de etinilestradiol
atazanavir/ritonavir/tenofovir 300/100/300 mg ao dia pós-parto e começando um implante de
etonogestrel.
efavirenz 600 mg uma vez ao dia no pós-parto e começando o implante de etonogestrel
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