ISSN 1984-0780

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ISSN 1984-0780

ISSN 1984-0780
Tendências
em
HIV•AIDS
Volume 4 - Número 2 - 2009
Editor chefe
Ricardo Sobhie Diaz – Universidade Federal de São Paulo
Corpo editorial
Adauto Castelo Filho – Universidade Federal de São Paulo
André Lomar – Hospital Israelita Albert Einstein
Artur Kalichman – Centro de Referência e Treinamento de DST/AIDS – SP
Artur Timerman – Hospital Heliópolis
Breno Riegel – Hospital Nossa Senhora da Conceição, Rio Grande do Sul
Celso Spada – Universidade Federal de Santa Catarina
Celso Ramos – Universidade Federal do Rio de Janeiro
Celso Francisco Hernandes Granato – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo
David Salomão Lewi – Universidade Federal de São Paulo – Hospital Israelita Albert Einstein
Eduardo Sprinz – Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Érico A. Gomes de Arruda – Hospital São José de Doenças Infecciosas do Ceará
Esper Georges Kallas – Universidade de São Paulo - USP
Estevão Portella – Universidade Federal do Rio de Janeiro
Giovana Lótici Baggio-Zappia – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo
Guido Levi – Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo
João da Silva Mendonça – Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo
José Luiz de Andrade Neto – Universidade Federal do Paraná
Jeová Keny Baima Colares - Universidade de Fortaleza, Ceará.
Jorge Simão do Rosário Casseb – Universidade de São Paulo, USP.
Márcia Rachid – Assessoria de DST/Aids da Secretaria do Estado do Rio de Janeiro
Marcos Montani Caseiro – Fundação Lusíadas, Santos, SP
Marcos Vitória – Organização Mundial de Saúde
Marinella Della Negra – Instituto de Infectologia Emílio Ribas
Paulo Feijó Barroso – Universidade Federal do Rio de Janeiro
Paulo Roberto Abrão – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo
Reinaldo Salomão – Universidade Federal de São Paulo – Casa de Saúde Santa Marcelina
Ricardo Pio Marins – Organização Panamericana de Saúde
Rosana Del Bianco – Secretaria Municipal de Saúde de São Paulo
Shirley Cavalcante Vasconcelos Komninakis – Fundação Lusíadas, Santos – SP
Simone Barros Tenore – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo
Unaí Tupinambás – Universidade Federal de Minas Gerais
Valdez Madruga – Centro de Referência e Treinamento de DST/AIDS – SP
ÍNDICE
INFECÇÕES POR MICOPLASMAS EM INDIVÍDUOS COM HIV: COFATOR NO DESENVOLVIMENTO DA AIDS? ........................................ 5
Caio Mauricio Mendes de Cordova
RESISTÊNCIA A DROGAS ANTI-CITOMEGALOVÍRUS EM PACIENTES COM AIDS .................................................................................... 10
Nogueira E, Camara NOS, Pacheco-Silva A
ASPECTOS IMUNOLÓGICOS DA CO-INFECÇÃO HAV-HIV ........................................................................................................................... 19
Giovana L. Baggio-Zappia, Andréia Pelegrini
DESTAQUES ..................................................................................................................................................................................................... 27
RESUMO DE TESES ......................................................................................................................................................................................... 28
Atha Comunicação & Editora
Planejamento Editorial, Diagramação e Produção Gráfica
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EDITORIAL
O periódico Tendências em HIV e aids sistematicamente abre um espaço no final de seus fascículos para divulgação
de resumos de manuscritos de teses de pós-graduação. Faz isto no entendimento de que os estudos científicos
que duram normalmente vários anos e que coroam o final de um período de pós-graduação são normalmente
pouco divulgados. Alguns destes estudos não chegam a ser publicados e quando o são, muitas vezes os destaques recebidos são insuficientes. Sem dúvida, vale sempre à pena prestigiar os esforços nacionais, normalmente
mal remunerados e movidos pela vontade de alunos e orientadores em produzir conhecimento científico. É claro
que muitas vezes o ingresso na pós-graduação pode ser motivado pela absoluta incapacidade do aluno recém
formado em entrar no mercado de trabalho, mas esta é outra história.
Nos resumos de tese deste fascículo existe uma eclética demonstração da ciência nacional, descrevendo aspectos
psicossociais de crianças infectadas pelo HIV, parâmetros fisiológicos em relação à reserva imunológica, estudos
de biologia molecular para determinação de vírus recombinantes e descrição de parâmetros clínicos relacionados
a micobacteriose disseminada. É importante notar que nem sempre a pesquisa básica ou transicional (translational
science) oferece um conhecimento que necessariamente se aplica diretamente à saúde e bem estar dos seres
humanos. Este tipo de ciência normalmente é motivada pela simples curiosidade do pesquisador em descobrir
um mecanismo ou algo desconhecido. O estudo de mestrado de Daniela Teixeira, por exemplo, descreve o desenvolvimento de um instrumento laboratorial, o PCR em tempo real (real time PCR ou qPCR) para detecção de
alguns vírus recombinantes brasileiros. Os vírus de subtipos diferentes do HIV que causam infecção dupla em uma
pessoa e recombinam, podem ganhar um espaço na epidemia, ou seja, podem se expandir. Estes vírus “especiais”,
também chamados de formas recombinantes circulantes (CRF) podem se fixar e ganhar um destaque notável em
determinada região geográfica. Foi o que ocorreu com o CRF_1, um vírus recombinante entre os subtipos A e E,
que dominou o sudeste da Ásia. Outro exemplo é o CRF_2, um recombinante entre os subtipos A e G que também
se destaca na África sub-saariana. No Brasil os primeiros recombinantes descritos foram os CRF_28 e CRF_29 (isto
mesmo, já existem algumas dezenas destes vírus recombinantes, veja http://www.hiv.lanl.gov/content/sequence/HIV/
CRFs/CRFs.html) que foram identificados na baixada santista.1 De fato, aparentemente metade das pessoas com
infecção recente na cidade de Santos se infectam com este vírus que é um recombinante entre os subtipos B e F.2
É interessante notar que enquanto os vírus puros do subtipo F ficam cada vez mais raros, vírus aparentemente mais
adaptados como os recombinantes podem aumentar a sua prevalência. Qual a importância real disto? Não se sabe
muito além das especulações habituais. A diversidade genética do HIV poderia ter impacto em testes diagnósticos,
especialmente os que utilizam análises de ácidos nucléicos como carga viral e genotipagem. Poderiam também
ter impacto em resposta aos antirretrovirais, perfis de resistência, patogenidade patogenicidade, transmissibilidade e até na eficácia de componentes que poderiam ser usados para vacinação contra o HIV. De qualquer forma,
parece interessante que obtenhamos uma visão crítica do caminhar da assim chamada epidemiologia molecular e
entender se um subtipo do vírus prevalece sobre outro ou se a expansão destes vírus com diferenças biológicas
mínimas pode ser distinta. Outros CRF além do CRF 28 e 29 foram descritos posteriormente no Brasil, como o
CRF_31,3 um vírus recombinante entre os subtipos C e B, que apresenta uma minúscula porção de subtipo B, mas
que se expande consideravelmente no Sul do país, ou os CRF_39 e 40 que circulam na região do Rio de Janeiro.4
Aparentemente a emergência de HIV distintos parece estar longe do final nesta epidemia emergente.
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Ricardo Sobhie Diaz
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Artigo de Atualização
INFECÇÕES POR MICOPLASMAS EM
INDIVÍDUOS COM HIV: COFATOR NO
DESENVOLVIMENTO DA AIDS?
MYCOPLASMA INFECTION IN HIV INDIVIDUALS:
COFACTOR IN AIDS DEVELOPMENT?
Caio Mauricio Mendes de Cordova
Departamento de Ciências Farmacêuticas, Universidade Regional de Blumenau
Endereço para correspondência: Caio Mauricio Mendes de Cordova – Universidade Regional de Blumenau – Departamento
de Ciências Farmacêuticas – Rua São Paulo 2171, Campus III – Bairro Itoupava Seca – CEP 89030-000 – Blumenau – SC
– Tel.: 47-3321-7318 – e-mail: [email protected]
RESUMO
Os micoplasmas são conhecidos por causarem diversas infecções no homem, principalmente no trato
respiratório e no trato urogenital. As diferentes espécies são normalmente hospedeiro-específicas, e
causam doença em sítios determinados. Novas espécies foram isoladas, principalmente de indivíduos
infectados pelo HIV. Suas propriedades in vitro, aliadas a achados clínicos, levantaram a hipótese de que
estes microrganismos possam agir como cofatores do HIV no desenvolvimento da AIDS. Este ponto de
vista tem causado muita polêmica até hoje entre os infectologistas, e muitos aspectos ainda não foram
esclarecidos. Neste artigo, apresentamos uma análise das evidências que corroboram esta afirmação,
à luz dos conhecimentos atuais na área da micoplasmologia.
Descritores: mycoplasma, HIV, AIDS
ABSTRACT
Mycoplasmas are known to cause various infections in humans, mainly at the respiratory and the urogenital tracts. The different species are usually host-specific, and cause diseases in well defined sites. New
species have been isolated, mainly from HIV-infected persons. Its in vitro properties, combined to clinical
findings, have lead to the hypothesis that these microorganisms may play a role as cofactors of HIV in
AIDS development. Even today this point of view is quite polemic among the infectologists, and many
aspects remain to be clarified. In this paper, we discuss the evidences that may support this statement,
in the light of the current knowledge in the field of mycoplasmology.
Keywords: mycoplasma, HIV, AIDS
OS MICOPLASMAS COMO AGENTES DE DSTS
Os micoplasmas são os menores microrganismos
capazes de auto-replicação. Fazem parte da classe
Mollicutes, um grande grupo de microrganismos
peculiares, cujas principais características são a
ausência de parede celular e o genoma reduzido. Responsáveis por uma série de doenças nos
animais, nas plantas e no homem, nestes causam
principalmente doenças sexualmente transmissíTendências em HIV • AIDS (Volume 4 - Número 2 - 05-09)
veis (DSTs) e infecções respiratórias(1). Entretanto,
infecções atípicas têm sido descritas com freqüência cada vez maior, tanto em indivíduos imunocompetentes quanto em imunodeprimidos.
A incidência de DSTs teve um declínio na década
de 1980 e no início da década de 1990, refletindo as
mudanças no comportamento sexual em resposta
a epidemia da infecção pelo HIV. As modificações
comportamentais observadas naquela década não
5
foram mantidas, e a partir de meados da década de
1990 observou-se um novo aumento na incidência
das patologias de transmissão sexual(2).
Três espécies de molicutes merecem destaque nas
infecções do trato urogenital: Mycoplasma hominis,
Ureaplasma urealyticum, e M. genitalium, adquiridas
principalmente por contato sexual. Ambas têm sido
encontradas tanto no homem quanto na mulher em
infecções do trato urogenital inferior e superior.
U. urealyticum é responsável por casos de uretrite
não gonocócica e vaginose bacteriana. Está associado à febre pós-parto, corioamnionite, baixo
peso ao nascimento e parto prematuro, além de
complicações nos recém-nascidos. U. urealyticum
era classicamente dividido em 14 sorotipos, e estes agrupados em dois sorogrupos. Atualmente,
encontra-se definida uma nova espécie, U. parvum,
que engloba os sorotipos que pertenciam ao sorogrupo 1(3). Mycoplasma hominis é uma das causas
de uretrite não gonocócica e vaginose bacteriana,
associado à febre pós-aborto e pós-parto, epididimite e infertilidade. Também é uma causa incomum
de bacteremia, endocardite, artrite, e outras infecções menos usuais(4).
Vários estudos demonstraram que as taxas de colonização por M.hominis e U. urealyticum em homens
variam de zero a 13% e de 3% a 56% respectivamente. Dados similares em mulheres demonstram
que as taxas de colonização vaginal por M. hominis
e U. urealyticum variam de zero a 31% e de 8,5% a
77,5%, respectivamente, segundo a idade, raça, experiência sexual e nível sócio econômico. Resultados obtidos por nosso grupo demonstram uma alta
incidência de infecção em nossa população(5,6).
Por muitos anos, as espécies de micoplasmas reconhecidas como patógenos humanos do trato
geniturinário (TGU) estavam restritas a M. hominis
e U.urealyticum, e M. pneumoniae no trato respiratório. A partir da década de 1980, esta situação
começou a mudar, com o isolamento de uma nova
espécie de micoplasma, M. genitalium, do trato urogenital de homens com uretrite não gonocócica.
M. genitalium foi detectado pela Reação em Cadeia da Polimerase (PCR) mais freqüentemente de
amostras uretrais de homens com uretrite não gonocócica, em comparação com homens sem estes
sintomas, sendo os anticorpos anti-M. genitalium
mais freqüentemente detectados nos soros de ho6
mens com PCR positiva para este micoplasma do
que nos soros de homens com PCR negativa. Estes
dados sugeriram que M. genitalium estaria fortemente associado à uretrite não gonocócica aguda,
hipótese confirmada por vários estudos posteriores
e com sua detecção também por PCR em amostras
uretrais de homens com doença persistente ou recorrente, seguida por um ataque agudo da doença,
o que hoje já é bastante reconhecido(7).
MYCOPLASMA FERMENTAS
No final da década de 1980, M. fermentans, uma
espécie isolada do trato urogenital no início dos
anos 50, mas considerada infreqüente neste sítio,
foi isolado de lesões de Sarcoma de Kaposi de
um paciente com AIDS(8), e finalmente classificado
como a cepa incognitus de M. fermentans(9). Outros isolados de pacientes infectados pelo HIV se
sucederam, a partir de células mononucleares do
sangue periférico(10) e de amostras de urina(11), o
que demonstrou M. fermentans como o primeiro
micoplasma invasivo no homem. Estes dados, juntamente com as observações de que M. fermentans e outros micoplasmas podem induzir in vitro
a replicação do HIV, levaram pela primeira vez Luc
Montagnier, um dos pesquisadores envolvidos na
descoberta do HIV, e Alain Blanchard, renomado micoplasmologista, à hipótese de que estes microrganismos poderiam ter um papel no desenvolvimento
da AIDS(12). M. fermentans foi detectado também
em pacientes com doenças respiratórias severas,
algumas vezes fatais, especialmente em indivíduos
imunodeprimidos, nos quais pode ainda ser responsável por doenças mais invasivas, como nefropatias
e doenças respiratórias(13). Com o uso da PCR, M.
fermentans foi detectado na urina de homossexuais
masculinos infectados pelo HIV, em células mononucleares do sangue periférico e traquéia em taxas
de 5, 10 e 20%, respectivamente. Entretanto, as
mesmas taxas foram encontradas em indivíduos
HIV-negativos, sendo a maioria deles homossexuais(14). Assim, a importância de M. fermentans como
eventual cofator do HIV permaneceu desacreditada,
aliada ao fato de não haver diferenças quanto à sua
detecção em indivíduos com AIDS em diferentes
estágios da doença(15).
M. fermentans foi também isolado da traquéia de
cerca de 16% de crianças com pneumonia, senTendências em HIV • AIDS (Volume 4 - Número 2 - 05-09)
do em dois terços destas o único microrganismo
presente(16). Foi detectado em alguns adultos com
uma doença semelhante à influenza, que em alguns casos progrediu rapidamente, evoluindo para
uma síndrome respiratória, freqüentemente fatal(17).
Observações de tratamentos empíricos, inclusive
noticiadas por nosso grupo, tendem a indicar que infecções respiratórias em crianças por micoplasmas,
provavelmente M. fermentans, são mais freqüentes
do que se imagina, e não diagnosticadas em razão
da falta de suspeita clínica e recursos laboratoriais
capazes de identificar o microrganismo. Por outro lado, M. fermentans foi detectado por PCR na
traquéia e urina de cerca de 20% de estudantes
de medicina saudáveis, levantando a questão de
qual seria seu sítio preferencial de colonização e
sua importância na etiologia de doenças(18). Além
disso, até o momento, não existem evidências de
que M. fermentans seja uma das causas de uretrite
não-gonocócica em homens, ou de doença do trato
urogenital de mulheres(19). Nossa experiência também tem demonstrado a ausência de isolamento
de M. fermentans em indivíduos com uretrite, sendo detectada sua presença apenas por PCR em
somente 0,9% dos pacientes com sintoma, contra
5,7% em indivíduos infectados pelo HIV, sem sintoma de uretrite(5). Há, portanto, suspeitas de que
em condições de imunossupressão, M. fermentans
venha a agir como um patógeno oportunista, pois
também foi detectado por PCR em amostras de
lavado broncoalveolar de 25% dos indivíduos com
AIDS apresentando pneumonia, o que não ocorreu
em indivíduos HIV-negativos(20). A falta de consenso
sobre o papel de M. fermentans na etiologia de doenças demonstra a complexidade do comportamento deste agente, e requer ainda muitos estudos para
a elucidação definitiva de sua real patogenicidade,
que até hoje continua sendo um paradoxo.
MYCOPLASMA PENETRANS
M. penetrans é uma espécie de micoplasma identificada recentemente infectando o homem, tendo sido
também isolada da urina de pacientes com AIDS.
Seu isolamento de indivíduos infectados pelo HIV,
sua alta soroprevalência nestes pacientes em comparação a indivíduos HIV-negativos(21), juntamente
com suas propriedades in vitro de potente ativador
do sistema imune e de estimulador da expressão de
Tendências em HIV • AIDS (Volume 4 - Número 2 - 05-09)
genes do HIV, colocam M. penetrans como o melhor
candidato a eventual cofator do HIV no desenvolvimento da AIDS(22). M. penetrans tem a propriedade de induzir in vitro uma resposta proliferativa de
células T CD4 e CD8, com expressão de alguns
marcadores de ativação, como CD69, HLA-DR e
CD25, tanto em células de indivíduos HIV-positivos
em vários estágios da doença, quanto de HIV-negativos(23). Este achado é significativo, considerando
o fato de que o HIV só se replica completamente em células ativadas(12). Ainda no contexto da
modulação da resposta imune, observou-se que
componentes de membrana de M. penetrans e M.
fermentans podem ativar in vitro a expressão gênica
do HIV dependente da região LTR (long terminal repeats)(24). Suspeitou-se que esta ativação seria devida ao acúmulo de radicais livres de oxigênio após
a infecção pelos micoplasmas, uma vez que já foi
demonstrado que tal fato resulta na elevação de NFκB, conhecido ativador do HIV pela região LTR(25).
Recentemente, foi demonstrado que a ativação dos
LTR do HIV é mediada pela interação de lipoproteínas de membrana de M. penetrans com receptores
Toll-like, dependente de NF-κB(26). Além disso, M.
penetrans tem a capacidade de induzir a produção
de TNFα e a replicação do HIV em linhagens celulares(27). Através de estudos clínicos, alguns autores
puderam sugerir uma associação entre infecção por
M. penetrans e a progressão da AIDS. Um dos primeiros estudos sorológicos nos EUA demonstrou
a presença anticorpos anti-M. penetrans em 20%
de indivíduos HIV-positivos assintomáticos e em
40% de indivíduos com AIDS, em comparação com
0,3% de indivíduos HIV-negativos(28). Na França,
a prevalência de anticorpos anti- M. penetrans foi
mais baixa em relação aos relatos anteriores, sendo
18% em indivíduos HIV-positivos, em comparação
a 1,3% em indivíduos HIV-negativos(29). Em um estudo realizado na África, foi encontrado um perfil
diferente, sendo 13,5% a soroprevalência para M.
penetrans em indivíduos HIV-positivos e 15,5% em
doadores de sangue HIV-negativos(30). Neste estudo, 25% dos indivíduos HIV-positivos com menos
de 5% de células CD4 tiveram anticorpos anti-M.
penetrans, contra 8,5% de indivíduos com mais de
5% de células CD4. Em um estudo longitudinal,
no qual adultos homossexuais HIV-positivos foram
acompanhados por cerca de 38 meses, foi observa7
da a associação da prevalência de anticorpos antiM penetrans com o estadiamento da AIDS, sendo a
soroprevalência duas vezes maior em pacientes no
estágio C da doença, de acordo com a classificação
do CDC à época, do que no estágio A e B, e duas
vezes maior nos indivíduos com a relação CD4:
CD8 menor que 0,30(31). Dentre os indivíduos estudados, 62% permaneceram soronegativos para M.
penetrans, 24% demonstravam títulos de anticorpos
permanentemente baixos, ou resultado negativo em
algum teste, provavelmente associado com infecção
latente ou crônica e 13,8% tiveram títulos de anticorpos de moderado a altos por longos períodos,
indicando uma infecção ativa e persistente por M.
penetrans. Quatro destes pacientes (50%) tiveram
reativação sorológica, provavelmente desenvolvendo uma infecção aguda durante o estudo. O número de células CD4+ diminuiu significativamente
mais rápido no último grupo do que nos indivíduos
sem anticorpos anti-M. penetrans, o mesmo comportamento observado no grupo de indivíduos com
baixos títulos de anticorpos. Nos indivíduos que tiveram reativação sorológica, a carga viral foi maior
nos soros dos indivíduos com maiores títulos de
anticorpos anti- M. penetrans. Estes dados sugerem
uma associação de infecção ativa por M. penetrans
com a progressão da AIDS.
Resultados obtidos por nosso grupo puderam demonstrar uma prevalência maior de anticorpos da
classe IgA e IgM anti-M. penetrans em indivíduos infectados pelo HIV em relação ao grupo controle, detectados por ELISA e confirmados por Imunoblot(21).
Considerando apenas a classe IgA, a freqüência
destes anticorpos anti-M. penetrans foi quatro vezes
maior nos indivíduos com relação menor que 0,3
(20% contra 5%). A presença de IgM e IgA anti-M.
penetrans pode ser um indicador de uma infecção
recente ou ativa pelo microrganismo, notadamente
nos indivíduos HIV-positivos com uma relação CD4:
CD8 mais baixa. Deste modo, temos evidências de
que possa realmente haver a participação de uma
infecção ativa por M. penetrans no processo de depleção das células CD4 dos indivíduos infectados
pelo HIV.
OS MICOPLASMAS E A AIDS
O conhecimento crescente a respeito da biologia
das espécies de micoplasmas e das que vêm emer8
gindo, provavelmente como agentes oportunistas,
tem aberto novos horizontes na micoplasmologia
humana. Recentemente, foi observado um caso
de infecção por uma espécie de micoplasma, semelhante ao Mycoplasma haemofelis que infecta
felinos, juntamente com Bartonella henselae em
um indivíduo com HIV(32). M. pneumoniae, conhecido patógeno do trato respiratório, também pode
apresentar uma infecção complicada em pacientes
com AIDS(33). Entretanto, a relação parasita-hospedeiro nas infecções por micoplasmas em indivíduos com HIV ainda apresenta lacunas significativas. A melhor compreensão desta relação pode
ter grandes implicações na qualidade de vida dos
indivíduos infectados, prevenindo, por exemplo, o
desenvolvimento de infecções sistêmicas, eventualmente letais, como já se observou ao menos
com M. fermentans. Mesmo espécies conhecidas
de micoplasmas como Mycoplasma hominis e Ureaplasma urealyticum / parvum podem ser isoladas
de indivíduos infectados pelo HIV em taxas mais
altas do que de indivíduos soronegativos para o
HIV(34). Na verdade, uma série de microrganismos
foram propostos como eventuais cofatores do HIV
no desenvolvimento da AIDS, como leishmania, micobactérias, e outros vírus(22). Entretanto, pela cronicidade de sua infecção, pela associação de sua
maior soroprevalência em indivíduos com AIDS, e
pelos estudos de suas propriedades in vitro, os micoplasmas, especialmente M. penetrans, parecem
ser os microrganismos que tem um maior potencial
para representar o papel de eventual cofator do
HIV no desenvolvimento da AIDS(35). À época, esta
hipótese foi desprezada pela maioria dos virologistas, convictos de que a simples infecção pelo
HIV seria suficiente para causar a imunodepressão. Por outro lado, foi melhor recebida por certo
número dos imunologistas, atentos à complexidade da resposta imune na infecção por este vírus,
que tem como alvo especificamente os linfócitos
T, e cuja entrada na célula se dá mais facilmente
após a ativação do sistema imune, quando há uma
maior expressão de moléculas de CD4, reconhecidamente um dos principais receptores utilizados
pelo vírus para adesão e invasão celular(36). Dentre
os poucos grupos de pesquisa no mundo dedicados ao estudo das infecções por micoplasmas no
homem, constituímos um dos raros em atividade no
Brasil. No momento, estamos dando continuidade
aos estudos investigando a infecção por diferentes
espécies de micoplasmas e sua eventual relação
com a progressão da imunodeficiência em indivíduos infectados pelo HIV. Acreditamos que, além de
confirmar uma correlação positiva da infecção por
micoplasmas, especialmente M. penetrans, com
uma velocidade maior em direção à imunodepressão em indivíduos com HIV, a antibióticoterapia,
tratando a infecção por micoplasma, possa retardar
esta progressão em comparação com indivíduos
não tratados. Outros estudos seriam muito bem vindos no caminho para tentar elucidar esta questão.
Os resultados podem vir a trazer novas luzes na
compreensão desta relação parasita-hospedeiro,
seguindo as pegadas de Koch desde os primeiros
passos da infectologia.
Agradecimentos: fomento à pesquisa FAPESC/
MS/CNPq.
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9
Artigo de Atualização
RESISTÊNCIA A DROGAS
ANTI-CITOMEGALOVÍRUS EM
PACIENTES COM AIDS
DRUG RESISTANCE TO CYTOMEGALOVIRUS IN AIDS PATIENTS
Nogueira E, Camara NOS, Pacheco-Silva A
Laboratório de Imunologia Clinica e Experimental (L.I.C.E.), Disciplina de Nefrologia, Departamento de Medicina,
UNIFESP
Endereço para correspondência: [email protected]
RESUMO
O citomegalovirus humano (HCMV) é usualmente associado com infecção assintomática em indivíduos
imunocompetentes, ma representa maior causa de morbidade e mortalidade em pacientesimunodeprimidos, especialmentes naqueles com infecção avançada por HIV. A incidência aumenta quando a
contagem de células T CD4+ é menor que 100x106 células/L Pacientes gravemente imunocompromprometidos com doença por HCMV pode requerer terapia anti-HCMV prolongada resultando num risco
potencial para o surgimento de cepas resistentes ao anti-viral. utilizadas são: ganciclovir (GCV), cidofovir and foscarnet. Estas cepas podem apresentar deleção e/ou substituição em região conservada
(UL97) do HCMV e mutações pontuais na DNA polimerase (UL54), ou ainda em ambos. Entretanto,,
tem sido recentemente demonstrado que mutação em UL97 estão presente após curtos períodos de
tratamento com GCV e pode apresentam graus variados de resistência. Mutações no gene da DNA
polimerase (UL54) viral também podem aumentar a resistência ao GCV e resistência cruzado a outras
drogas. Cepas, resistente a ambos GCV e Foscarnet, tem sido relatadas em pacientes com AIDS. As
mutações mais comuns em amostras clínicas estão localizadas nos codons 460(M460V), 594 (A595V/I)
e 595 (L595S).
Descritores: HIV, CMV, resistência ao ganciclovir
ABSTRACT
Human Cytomegalovirus (HCMV) is usually associated with asymptomatic infections in immunocompetent hosts, but represents a major cause of morbidity and mortality in immunossupression patients,
especially those with advanced HIV infection. The incidence increases markedly when the CD4 cell
count falls below 100x106 cells/L .Severely immunocompromised patients with HCMV disease may require prolonged antiviral therapy. A potential risk associated with its long term use is the emergence of
resistant strains. These strains may present amino acid deletions or substitutions in conserved regions
of the UL97 protein, point mutations in the DNA polymerase (UL54), or both. However, it has been recently demonstrated that UL97 mutations are actually present after short periods of GCV treatment and
present a low-level of resistance. Strain resistant to both GCV and Foscarnet, have been recovered from
AIDS patients. The most common mutations in clinical samples are located at codons 460(M460V), 594
(A595V/I) and 595 (L595S).
Keywords: HIV, CMV, ganciclovir resistance
10
A INFECÇÃO PELO CITOMEGALOVÍRUS
HUMANO (HCMV)
O Citomegalovírus (HCMV) é usualmente associado com infecção assintomática em indivíduos
sadios, e representa a maior causa de morbidade
e mortalidade entre indivíduos imunodeprimidos
como pacientes transplantados, submetido à quimioterapia e em indivíduos imunocomprometidos
pelo HIV-1(1).
Aproximadamente 95% dos indivíduos infectados
pelo HIV também são infectados pelo HCMV, portanto a doença devida ao HCMV em pessoas infectadas com HIV é, geralmente, resultado da reativação de uma infecção citomegálica latente(2).
A incidência de doença por HCMV na era pré-HAART era de 7.34 casos por 100 pacientes ano e
diminuiu para 0.75 casos por 100 pacientes por
ano na era HAART(3).
O maior fator de risco para o desenvolvimento de
doença relacionada ao HCMV é a contagem de
células T CD4 < 100 CD4/mL.
Nos pacientes imunocomprometidos, a freqüência
e a gravidade da infecção, bem como suas manifestações clínicas, são bastante variáveis. Embora
alguns pacientes desenvolvam infecção assintomática, outros desenvolvem sintomas, com níveis
variados de gravidade, incluindo febre, hepatite,
retinite, doença gastrointestinal e pneumonia. O
envolvimento do trato gastrointestinal pelo HCMV é
a segunda manifestação mais freqüente nestes pacientes somente sendo menor que as doenças de
retina(4,5). Nesses pacientes, a infecção pelo HCMV
tem sido considerada a infecção oportunista viral
mais comum de ameaça à visão e à vida entre os
pacientes que estão em terapia antirretroviral, particularmente na era pré-HAART(6,7).Embora na era
HAART a incidência da doença por HCMV tenha
diminuído ainda é uma importante complicação em
pacientes com AIDS, causando encefalite, uveíte
imune recorrente(8 9,10).
Grandes avanços ocorridos a partir de 1995 vêm
contribuindo para modificar essas taxas de morbidade e mortalidade na AIDS. Dentre estes, destaca-se maior controle da replicação do HIV, com
melhora efetiva da imunidade e redução da incidência das infecções oportunistas. Três fatores foram
responsáveis por estas transformações: i) maior
compreensão da patogenia da doença, com o esTendências em HIV • AIDS (Volume 4 - Número 2 - 10-14)
tabelecimento da dinâmica de replicação do HIV
a partir da introdução da quantificação da carga
viral no estadiamento da infecção e no monitoramento da terapia anti-HIV; ii) desenvolvimento de
drogas inibidoras da protease e novos inibidores
da transcriptase reversa, análogos e não análogos
de nucleosídeo; iii) estabelecimento dos esquemas
combinados como a melhor forma de manter supressão sustentada da replicação do HIV(11).
Pacientes HIV recebendo HAART que são incapazes de controlar a replicação do HCMV tem um aumento do risco da progressão da AIDS e morte(12),
embora nem todo indivíduo HIV infectado com reativação por HCMV progride para doença terminal.
Embora a incidência de retinite por HCMV tenha
diminuído, ainda continua a ocorrer principalmente em pacientes HIV recém-diagnosticados. Esta
doença requer terapia por longos períodos aumentando o risco de desenvolvimento de resistência ao
ganciclovir(13).
Além disso, a presença de infecção pelo HCMV
é utilizada como um marcador para a progressão
clínica para a AIDS(14).
Tentativas têm sido feitas para definir o papel da
profilaxia primária contra o HCMV(15,16), pois se observa que o tratamento profilático com ganciclovir
(droga principal de escolha no tratamento de doença por HCMV) diminui a taxa de adoecimento dos
pacientes (CD4+ < 100). No entanto, devido à elevada taxa de toxicidade da droga, ao desconforto
da sua posologia e ao alto custo financeiro, o uso
de profilaxia primária com gancilcovir, se adotada
universalmente, pode conduzir a um quadro onde
pesam mais as desvantagens do que os benefícios
desta conduta(15).
Em função do aumento da freqüência das infecções e da gravidade das mesmas nos pacientes
imunocomprometidos, há intensa investigação para
a introdução de novas drogas antivirais. Todos antivirais agem inibindo a DNA polimerase viral. Os
agentes que são mais utilizados para o tratamento
de infecções por HCMV, são ganciclovir, foscarnet e
cidofovir(17). Múltiplos estudos clínicos têm demonstrado a eficácia do ganciclovir e, também, sugerem
que o foscarnet tem eficácia similar ao ganciclovir,
principalmente em pacientes com AIDS e retinite
por HCMV(18,19,20). Embora a experiência com cidofovir seja mais limitada, há relato demonstrando a
eficácia nestes pacientes(21).
11
GANCICLOVIR
O ganciclovir é um nucleosídeo análogo da guanosina e um homólogo do aciclovir; é a base da
terapia da infecção pelo HCMV, sendo usado para
tratar e prevenir infecção por citomegalovírus(22).
O ganciclovir foi a primeira droga antiviral utilizada
que demonstrou ser eficiente no tratamento da doença por HCMV. Para a atividade antiviral é necessária a fosforilação por uma enzima viral específica.
A fosfotransferase, produto do gene UL97, converte
ganciclovir em ganciclovir monofosfato. Enzimas
celulares fosforilam a droga da forma monofosfato
para a forma trifosfato. O ganciclovir trifosfato é um
inibidor competitivo da incorporação de deoxiguanosina trifosfato na elongação da cadeia do DNA
viral. Após a clivagem do pirofosfato, o ganciclovir
monofosfato é incorporado no final da cadeia de
DNA, mas não é um terminador de cadeia, portanto
pequenos fragmentos de DNA viral continuam a ser
sintetizado, mas de forma bem lenta, conseguindo
inibir a síntese e replicação do DNA viral(22).
A bio-disponibilidade do ganciclovir oral é pobre, ficando em torno de 3%, sendo portanto administrado na maioria dos casos na forma intravenosa (IV).
Geralmente as manifestações clínicas causadas
pelo HCMV respondem bem á terapia com ganciclovir, porém quando o tratamento é suspenso por
algum motivo o vírus pode recomeçar a replicar.
OUTRAS DROGAS ANTIVIRAIS
O foscarnet é um análogo de pirofosfato que se
liga diretamente à DNA polimerase do HCMV. Esta
droga deve estar em altas concentrações dentro
da célula para entrar em contato com a DNA polimerase viral e inibi-la. Quando a concentração da
droga diminui, ela não se liga à DNA polimerase e
a síntese do DNA viral recomeça(23).
O cidofovir é um nucleotídeo análogo da citidina
e tem boa atividade antiviral in vitro. Contém um
grupo fosfato e não necessita ser fosforilado por
uma enzima viral. É convertido por enzimas celulares para cidofovir trifosfato que inibe a atividade da
DNA polimerase. Tem meia-vida intracelular longa
e a dose intravenosa de 5 mg/kg é recomendada
apenas uma vez por semana(24).
Essas drogas, entretanto, têm eficácia limitada,
causam toxicidade, além de haver dificuldades na
sua liberação e distribuição(18). A título de exemplo,
12
o ganciclovir está associado com toxicidade hematológica, causando mais freqüentemente granulocitopenia (neutropenia) e trombocitopenia, sendo
que o foscarnet está associado ao desequilíbrio
eletrolítico, particularmente hipocalcemia e disfunção renal. Ambos têm custo excessivo e elevada
toxicidade. Quando se tem evidência de toxicidade,
a redução da dose é necessária.
Embora outras drogas são variações da mesma
droga, como valganciclovir e o ganciclovir oral, estas drogas tem sido utilizadas principalmente na
profilaxia da doença(25,26).
Outras drogas também têm sido testadas como,
por exemplo, o Maribavir. Ao contrário do ganciclovir, que precisa ser fosforilado pela UL97 quinase
de se tornar um ativo inibidor de DNA polimerase, o
maribavir inibe diretamente UL97 quinase. Também
foi eficaz contra cepas HCMV ganciclovir-resistentes. Esta droga não está associada com nefrotoxicidade ou toxicidades hematológicas, mas tem sido
associada a distúrbios no paladar. A sua bio-disponibilidade é maior do que a do ganciclovir por via
oral, mas menor do que a de valganciclovir(27)
Formiversen e valganciclovir são outros agentes
antivirais que surgiram durante a era HAART. Formiversen é uma droga que inibe a expressão gênica através do emparelhamento com a fita complementar simples do mRNA codificando para a
região imediatamente precoce (IE2) do HCMV. Injeção intravítrea de 165g é eficaz para tratamento
da retinite por HCMV e eficiente para retardar a
progressão da doença(28). Uveíte e degeneração
epitelial pigmentar da retina, foram relatados como
efeitos colaterais. Valganciclovir, a L-VALYL pró-droga éster de ganciclovir, é convertido por esterases
intestinais em ganciclovir e uma dose única 900
mg atinge níveis sanguíneos similares aos obtidos
com uma única dose de 5 mg / kg IV. Valganciclovir
mostrou-se equivalente ao ganciclovir intravenoso
inicial para tratamento de retinite por HCMV e as taxas de progressão de novas retinite por HCMV em
pacientes sob IV, ganciclovir oral e valganciclovir
foram similares(29). Devido à sua excelente bio-disponibilidade pela administração oral, valganciclovir
tem largamente substituído ganciclovir intravenoso
como a primeira escolha para indução e manutenção do tratamento da doença por HCMV(30). Embora a terapia de manutenção com valciclovir oral
na presença de HCMV-DNA positivo pode ser um
fator de risco para resistência e estudos relatam a
segurança no uso do Valganciclovir, a resistência
a essa droga já foi relatada(31).
Em pacientes intensamente imunocomprometidos,
a terapia prolongada é necessária e o risco associado ao uso prolongado de antiviral pode acarretar
a emergência de vírus resistentes, dificultando a
terapêutica. Correntemente, o tratamento de doença por HCMV é iniciado quando a doença torna-se
clinicamente aparente, embora existam inúmeras
propostas para uso profilático, esta prática pode
levar a resistência(32).
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA
Cepas de HCMV resistentes aos agentes antivirais
têm sido isoladas em laboratório e também em
pacientes imunodeprimidos tratados com agentes
antivirais por longos períodos(24). Estudos têm contribuído para o entendimento do mecanismo de
resistência do HCMV às drogas antivirais.
A resistência a drogas pode ser resultado de deleção ou inserção de nucleotídeos num gene viral
(UL97), na quinase que fosforila a droga ou uma
mutação pontual no gene UL54 que codifica para a
DNA polimerase viral(32). Mutações na DNA polimerase viral podem coexistir com mutações na UL97,
resultando em dupla resistência a drogas. Geralmente, essas mutações na UL54, considerando
o mecanismo de ação do foscarnet, resultam em
HCMV resistente à esta droga. Mutações na UL97
resultam em HCMV resistente ao ganciclovir.
A progressiva disseminação da infecção por HCMV
causada por cepas resistentes ao ganciclovir tem
sido relatada desde 1989(33).
A resistência do HCMV ao ganciclovir em isolados
clínicos acontece quando a fosforilação da droga
é prejudicada. Mutações específicas no domínio
catalítico do gene UL97 do HCMV foram descritas
em isolados clínicos, resultando em resistência ao
ganciclovir(33). O agrupamento (“cluster”) de mutações UL97 para 3 códons específicos (460, 594,
595)(32,33) em muitos dos isolados de HCMV resistentes ao ganciclovir analisados diretamente do
sangue do paciente através de extração do DNA,
realização da reação em cadeia da polimerase
(PCR) seguida de digestão com enzimas de restrição (RFLP) ou seqüenciamento direto da PCR da
região a ser analisada.
As mutações são definidas tendo como base as
mudanças que resultarão na alteração do código
de aminoácidos, comparadas com cepas de laboratório AD169 e Towne. Para realizar estudos de
epidemiologia molecular, é necessário que se disponha de técnicas para comparação genética dos
isolados clínicos.
Além da relevância clínica, mutações que conferem
resistência a drogas podem ser importantes para o
mapeamento de genes virais e determinar a função
dos produtos gênicos(34).
Mutações em UL97 e UL54 podem coexistir, e podem conferir alto nível de resistência do que se
ocorrer mutações independentes(35).
FOSFOTRANSFERASE - UL 97
A fosfotransferase codificada pela UL97 é conservada nos herpesvirus humanos, e distantemente
relacionada à família da proteína quinase. Curiosamente, alguns dos aminoácidos mais conservados
na proteína quinase são variantes das seqüências
de herpesvírus. Entretanto, a função específica de
preservação deste gene em todos os herpesvírus
implica numa importância que pode ser indispensável para o ciclo biológico viral(36).
Várias mutações que ocorrem na região da UL97
foram identificadas em isolados clínicos de HCMV
resistentes ao ganciglovir: M460V, M460I, N510S,
H520Q, A590T, A591V, C592G, A594V, A594T,
Del591-594, L595S, L595F, L595T, DEL595, L595W,
E596G, E596D, N597I, G598V, K599M, DEL600,
C603W, C607Y, C603Y, A606D and V665I(24).
DNA POLIMERASE – UL54
A DNA polimerase do HCMV foi a primeira a ser
identificada com base na atividade enzimática, e
tem sido estudada como alvo para agentes antivirais. A seqüência de aminoácidos desta enzima tem
demonstrado vários aspectos que são conservados
entre todos os herpesvírus, implicando na importância funcional. A DNA polimerase é inibida por
análogos de pirofosfato. Resistência ao foscarnet
também já tem sido relatada(18,19,37). Mutações em
isolados clínicos de HCMV resistentes ao ganciglovir ocorrem em todas regiões da UL54 (Região IV,
Região δ-região C, Região II, Região VI e Região III):
Sendo que as trocas de aminoácidos que causam
resistência ao antiviral e já foram descritas são:
13
N408D, F412C, D413E, D413A, N495K/N, L501F,
L501I, T503I, K513R, K513E, P522A, T700A, V515M,
I722V, V781I, L802M, A809V, T813S, G841A, S676G,
G678S, Y751H(24,35,37,38).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Até o presente momento ganciclovir é a principal
droga de escolha para o tratamento da doença por
HCMV em pacientes imunodeprimidos. No entan-
to, a terapia prolongada ou o uso profilático por
longos períodos pode resultar em emergência de
vírus resistentes ao antiviral(32), embora já tenha sido
descrita em transplantados a emergência de vírus
resistentes em curto período de tempo pós-tratamento(39,40). Mais estudos são necessários para que
sejam descobertas novas formas de inibição da replicação viral, sem aumentar a resistência ao ganciclovir e a resistência cruzada com outros antivirais.
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Artigo de Revisão
ASPECTOS IMUNOLÓGICOS DA
CO-INFECÇÃO HAV-HIV
IMMUNOLOGICAL ASPECTS OF HAV-HIV CO-INFECTION
Giovana L. Baggio-Zappia, Andréia Pelegrini
Laboratório de Virologia e Imunologia I, Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo
Endereço para correspondência: Baggio-Zappia, GL e/ou Pelegrini, A. Laboratório de Virologia e Imunologia, Grupo de
Hepatites Virais e Co-infecção. Rua Pedro de Toledo 781, 15° andar frente, Vila Clementino, São Paulo – SP, CEP: 04039-032,
Fone/Fax: 55 11 5081-5394 – E-mail: [email protected] e [email protected]
RESUMO
A infecção pelo vírus da hepatite A, comum em indivíduos infectados pelo HIV, apresenta-se muito variável,
manifestando-se desde infecção assintomática até doença fulminante. Geralmente essa infecção cursa
como uma doença branda e auto-limitada, cujas manifestações incluem anorexia, mal-estar, náuseas,
vômito, febre baixa, mialgia, artralgia e sintomas inespecíficos que afetam o trato respiratório superior. No
indivíduo HIV soropositivo, no entanto, além desses sintomas, a viremia e a excreção viral podem ser prolongadas, favorecendo o aparecimento de surtos na comunidade. Além disso, a morbidade associada ao HAV
pode levar ao abandono da terapia antirretroviral e conseqüentemente, rebote da viremia pelo HIV. Nesses
indivíduos, a imunização contra o HAV é recomendada, embora os resultados sejam muito variáveis.
Descritores: co-infecção, vírus da hepatite A, resposta imune, vacinas.
ABSTRACT
The hepatitis A infection, common in HIV infected individuals, can be quite variable; manifestations can
vary from an asymptomatic infection or progress to a fulminant disease. Generally, this infection causes
a mild and self-limited disease, accompanied by moderate symptoms such as anorexia, malaise, nausea,
vomiting, mild fever, myalgia, arthralgia and unspecific symptoms that affects upper respiratory tract. In the
HIV seropositive patients, however, besides these symptoms, the HAV viremia and viral excretion could
be prolonged, leading to community outbreaks. In addition, the HAV associated morbidity could lead to
antiviral therapy discontinuation and consequently, to HIV viral replication rebound. In these patients, HAV
immunization is strongly recommended, is spite of the variable results documented.
Keywords: co-infection, HAV, immune response, vaccines.
INTRODUÇÃO
Conhecida desde as antigas civilizações grega e
romana(1), a hepatite A é a forma mais comum de
hepatite viral aguda em várias partes do mundo(2).
Especialmente na última década, tem se observado um aumento no número de publicações dedicadas ao tema, o que pode ser justificado pela
alteração dos padrões epidemiológicos em vários
países e pela comercialização de vacinas efetivas
contra a infecção(3).
A identificação do papel etiológico do HAV só foi
possível com a publicação, em 1973, de um estudo
conduzido por Feinstone e colaboradores (4), no
qual o vírus foi detectado por imunomicroscopia
eletrônica em fezes de prisioneiros infectados.
Pertencente à família Picornaviridae, o HAV é o único membro do gênero Hepatovirus, apresentandose como uma partícula esférica não-envelopada
com 27-30nm, envolta por um capsídeo icosaédrico, cujo genoma é constituído por uma fita simples
de RNA de polaridade positiva com aproximadamente 7500 nucleotídeos.
19
A transmissão viral está relacionada à pobreza e
saneamento inadequado, já que ocorre predominantemente por via fecal-oral, através da ingestão
de água e alimentos contaminados, ou disseminação de pessoa a pessoa como doença sexualmente transmissível em homens que fazem sexo
com homens (MSM)(5,6). A grande quantidade de
vírus presente nas fezes dos indivíduos infectados e a sua estabilidade no meio ambiente são
fatores que contribuem para essa transmissão(7).
Assim, melhorias nas condições sócio-econômicas da população, bem como o acesso a saneamento básico contribuem para o declínio na proporção de indivíduos com evidência sorológica
de infecção(8). No Brasil, tais melhorias apontam
para uma alteração no padrão de endemicidade
alta para intermediária, isto é, menor prevalência de infecção nas duas primeiras décadas de
vida, com pico de prevalência na fase final da
infância e início da adolescência, representando
risco para os indivíduos susceptíveis não vacinados. Embora a prevalência esteja diminuída, o vírus continua circulante e, associado à ausência
de anticorpos protetores, favorece a ocorrência
de surtos devido à contaminação de alimentos
e água(9).
Com distribuição mundial, o HAV é o agente etiológico de hepatite viral mais freqüente na América
Latina(10). Com uma população total estimada em
500 milhões de pessoas, a taxa anual de incidência
da infecção é de cerca de 40–50 casos/100.000
habitantes e de 350.000–400.000 novos casos/ano,
e taxa de mortalidade em pacientes abaixo de 15
anos de 3.000/ano. Porém, é difícil estimar a exata
incidência devido à grande proporção de infecção
subclínica e doença anictérica, associada à adoção
de distintos programas de vigilância. Assim, estimase que a real incidência seja dez vezes maior que
a relatada(11).
No Brasil, embora todas as formas de hepatites
virais sejam consideradas doenças de notificação
compulsória, os dados de incidência também são
incompletos uma vez que as informações são insuficientes e em muitos casos a etiologia da infecção não é investigada(12). Estimativas apontam
que, entre 2000 e 2005, o número de casos notificados em âmbito nacional variou entre 14.000
e 21.000, o que representa 7,5–11 casos/100.000
20
habitantes. Comparativamente, nas regiões Centro-Oeste e Nordeste, a taxa foi de aproximadamente 20 casos/100.000 habitantes, enquanto
que na região Sudeste foi de 3,5 casos/100.000
habitantes(12).
Clemens e colaboradores(13), em um estudo que
avaliou a soroprevalência de anticorpos anti-HAV
em quatro regiões brasileiras, encontraram uma
taxa geral de 64,7%. Contudo, o padrão de soroprevalência foi muito heterogêneo, com altas taxas nas regiões Norte (Manaus: 92,8%) e Nordeste
(Fortaleza: 76,5%), e taxas menores (55,7%) nas
regiões Sul e Sudeste. Baixa soroprevalência foi encontrada em crianças, atingindo níveis superiores
a 90% somente em coortes mais velhas, indicando
um desvio para um padrão de endemicidade intermediária.
Tais dados sugerem que as condições do nosso
país quanto à heterogeneidade socioeconômica, distribuição irregular dos serviços de saúde
e incorporação desigual de tecnologia avançada
para diagnóstico e tratamento de enfermidades,
são elementos importantes que devem ser considerados na avaliação do processo endemoepidêmico(14).
Clinicamente, a infecção pelo HAV apresenta-se
muito variável, manifestando-se desde infecção
assintomática até doença fulminante. Na maioria
dos casos sintomáticos, a hepatite A cursa como
uma doença branda e auto-limitada, cujas manifestações incluem anorexia, mal-estar, náuseas,
vômito, febre baixa (38-39°C), mialgia, artralgia e
sintomas inespecíficos que afetam o trato respiratório superior. Os sintomas prodrômicos podem
persistir por até duas semanas, e geralmente desaparecem quando a icterícia torna-se clinicamente aparente, sendo que colúria e hipocolia fecal
podem ser observadas cerca de 1 a 5 dias antes
do aparecimento da icterícia. Dor abdominal no
quadrante superior direito é um achado comum,
manifestações extra-hepáticas são raras e geralmente a cura espontânea ocorre dentro de seis
meses(15). A gravidade do quadro clínico está diretamente ligada à idade do paciente. Icterícia costuma estar presente em menos de 10% das crianças com idade inferior a seis anos, em 40-50%
daquelas com mais idade e em 70-80% dos adultos(14). Assim, apesar da maioria dos adultos imuTendências em HIV • AIDS (Volume 4 - Número 2 - 19-26)
nocompetentes expostos ao HAV desenvolverem
uma doença aguda auto-limitada, a probabilidade
de desenvolvimento de hepatite sintomática com
presença de icterícia se torna maior em comparação às crianças e as taxas de hospitalização e
complicações se mostram mais elevadas(16). Dentre essas complicações, destaca-se a insuficiência hepática aguda (IHA), ou hepatite fulminante,
que se caracteriza por uma rápida deterioração
do fígado, resultando em coagulopatia e encefalopatia, principalmente entre crianças mais jovens
e adultos acima de 50 anos(15,17). Nos EUA, a hepatite A constitui importante causa de IHA, sendo
responsável por cerca de 7,3% dos casos(18), bem
como na África e Ásia, onde os casos de hepatite
A são bastante comuns(19).
Dentre os tratamentos atualmente disponíveis, o
transplante hepático é o mais aceito, sendo que,
no Brasil, assim como em outros países, 10-20%
dos transplantes hepáticos pediátricos ocorrem
em pacientes com IHA causada pelo HAV(20). Ferreira e colaboradores(17), em um estudo retrospectivo, constataram que o HAV foi a etiologia mais
freqüente em uma coorte de 33 crianças atendidas no Hospital de Clínicas de Porto Alegre em
um período de 10 anos (1998-2007), estando associada a 39% dos casos elegíveis para transplante hepático.
Portanto, apesar dos avanços alcançados, a IHA
permanece como um desafio na prática clínica devido à sua alta mortalidade e ao ônus que representa aos sistemas de saúde. Nesse sentido, a vacina
contra a hepatite A não apenas reduziria o número
de casos e, conseqüentemente, o ônus econômico da doença, mas também permitiria que transplantes hepáticos fossem disponibilizados para os
casos de IHA de etiologia não-HAV(17).
A imunização é recomendada para crianças a partir de 12 meses de idade, em duas doses, com
intervalo de 6 meses entre elas, e está disponível
nos Centros de Referência de Imunobiológicos
Especiais (CRIE) para grupos específicos, sendo
indicada nas seguintes situações: hepatopatias
crônicas, portadores crônicos do HBV e HCV, coagulopatias, crianças menores de 13 anos com
HIV/Aids, adultos com HIV/Aids que sejam portadores do HBV ou HCV, doenças de depósito,
fibrose cística, trissomias, imunodepressão teraTendências em HIV • AIDS (Volume 4 - Número 2 - 19-26)
pêutica ou por doença imunodepressora, candidatos a transplante de órgão sólido, transplantados e doadores de órgão sólido ou medula óssea
e hemoglobinopatias(14).
Atualmente, quatro vacinas estão disponíveis comercialmente: Havrix® (GlaxoSmithKline), Vaqta®
(Merck), Avaxim® (Sanofi Pasteur) e Epaxal® (Berna); bem como a vacina Twinrix® (GlaxoSmithKline)
que combina a proteção contra VHA e VHB, em esquema de três doses (0, 1 e 6 meses), indicada particularmente para adolescentes e adultos não-imunes (21). Quatro instituições públicas também estão
envolvidas em sua produção (Bio-Manguinhos-Fiocruz, Instituto Butantan, Tecpar e Fundação Ataulfo
de Paiva), o que poderia facilitar a implementação
de um programa nacional de imunização(22), já que
a vacina hoje comercializada ainda é de custo elevado e não foi incorporada ao calendário de vacinação do Ministério da Saúde(14).
A introdução da vacina no programa nacional de
imunização têm se mostrado efetiva em vários
países, incluindo Argentina, Austrália, Israel, Itália
(Puglia), Espanha (Catalônia) e EUA, confirmado
pela redução substancial nas taxas de incidência,
surtos, mortalidade e hospitalizações(23).
A CO-INFECÇÃO HAV-HIV
A infecção pelo vírus da hepatite A é comum entre
indivíduos infectados pelo HIV e em indivíduos com
risco de infecção pelo HIV, incluindo MSM e usuários de drogas injetáveis (UDI)(24-26). Estudos demonstram que a prevalência de anticorpos anti-HAV
é de cerca de 20% entre esses pacientes(27,28).
Embora o curso da infecção pelo HAV seja similar
em pacientes HIV soropositivos e indivíduos imunocompetentes, estudos demonstram que a viremia
e a excreção viral podem ser prolongadas nesses
pacientes(29-31), favorecendo o aparecimento de
surtos na comunidade. Dados demonstraram que
não existe correlação entre a elevação dos níveis
de ALT e AST e a contagem de linfócitos T CD4 e a
carga viral (CV) do HIV, sendo que a freqüência dos
sintomas clínicos associados à hepatite A, como
febre, náuseas e mal-estar geral são similares entre
pacientes HIV soropositivos e aqueles infectados
apenas pelo HAV. No entanto, a CV do HAV e os
níveis séricos de fosfatase alcalina estão aumentados no paciente HIV(31).
21
A infecção pelo HAV torna-se uma morbidade importante no contexto da co-infecção pelo HIV, pois
a morbidade associada à infecção aguda pelo
HAV pode levar ao abandono da terapia antirretroviral e conseqüentemente, rebote da viremia pelo
HIV(27,28). Além disso, o uso de esquemas antirretrovirais altamente complexos – freqüentemente associados ao desenvolvimento de hepatotoxicidade
– e a co-infecção pelos vírus das hepatites B e C
– também muito comum em pacientes HIV soropositivos – podem ser fatores contribuintes para o
desenvolvimento de hepatite fulminante(32-35) e por
esses motivos, a imunização contra o HAV tornase uma ferramenta importante no cuidado desses
pacientes.
VACINAS ANTI-HAV EM CRIANÇAS E ADULTOS
HIV SOROPOSITIVOS
A vacina para hepatite A está disponível desde 1995
e é recomendada para pacientes HIV soropositivos,
especialmente para os MSM e UDI e para indivíduos com doença hepática crônica(36). No entanto,
apenas uma pequena minoria de pacientes elegíveis recebe a vacina(37).
Enquanto o aumento transitório da replicação do
HIV após a imunização contra influenza, tétano e
pneumonia pneumocócica já foi demonstrado(38),
a vacinação contra o HAV parece ser segura e se
limitar a poucos efeitos colaterais como febre e
dores de cabeça(39).
Estudos conduzidos na era pré-HAART demonstraram que os pacientes HIV soropositivos não desenvolvem respostas imunológicas satisfatórias à vacinação pelo HAV(40-43). Em um estudo publicado em
1997, Bodsworth e colaboradores(41), avaliando a
segurança da vacina contra a hepatite A (HAVRIX®)
por meio de um estudo caso-controle, relataram
o desenvolvimento de resposta imune específica
em 88% de 90 homens HIV soropositivos contra
100% dos pacientes HIV soronegativos, após duas
doses de vacina. O estudo não avaliou o efeito dos
parâmetros virológicos e/ou imunológicos no momento da vacinação e relata que não houve diferença no tempo de progressão para AIDS, morte e
falha imunológica entre os casos – que receberam
vacina anti-HAV – e os controles, após um ano de
seguimento, demonstrando a segurança da vacina
nesses pacientes.
22
Estudos mais recentes avaliaram a resposta
imunológica à vacinação em pacientes HIV soropositivos que estavam em uso de terapia antirretroviral altamente potente. Em 2005, Rimland
e Guest(44) avaliaram 1319 pacientes que faziam
parte do HIV Atlanta VA Cohort Study (HAVACS);
destes, 583 pacientes apresentaram anticorpos
anti-HAV de classe IgG, demonstrando a elevada
prevalência de hepatite A entre esses pacientes.
O estudo vacinou 659 dos pacientes que foram
anti-HAV negativos, utilizando duas doses de
vacina de vírus inativado (também utilizando a
vacina HAVRIX®) e destes, 214 pacientes foram
testados para anti-HAV IgG para avaliar a resposta à vacinação, sendo que 60.7% deles (130)
desenvolveram anticorpos do tipo IgG contra o
vírus da hepatite A. Os autores demonstraram
que através da análise univariada, fatores como
baixas contagens de células T CD4 no momento
da vacinação, Nadir de CD4 muito baixo e elevada CV do HIV estavam associados à falhas no
desenvolvimento de repostas à vacinação. Fatores como idade, raça, uso de terapia antirretroviral altamente potente e a presença de co-infecção pelo HCV não influenciaram a resposta. Já
na análise multivariada, apenas a contagem de
células T CD4 no momento da vacinação foi diretamente relacionada ao desenvolvimento de
resposta imune adequada, sendo os maiores
níveis de anticorpos anti-HAV encontrados nos
pacientes com as maiores contagens de células
T CD4. Ainda nesse estudo, os autores demonstraram que pacientes com contagens de células
T CD4 abaixo de 200 cels/mm3 apresentavam 16
vezes mais chances de não desenvolver respostas contra o HAV após a vacinação, sendo que
aqueles com contagens entre 200-500 cels/mm3
apresentavam 2,5 vezes mais chances de não
desenvolver resposta. Neste estudo, os autores
avaliaram o efeito de parâmetros imunológicos e
virológicos tentando correlacioná-los ao desenvolvimento ou à ausência de resposta e demonstraram que não existe associação entre o Nadir
de CD4 e a resposta à vacina anti-HAV, sugerindo que os pacientes podem responder à vacinação após restauração da resposta imune, em
resposta à terapia antirretroviral. De acordo, esTendências em HIV • AIDS (Volume 4 - Número 2 - 19-26)
tudos sugerem que a vacinação contra a hepatite
A seja feita após a reconstituição imune mediada
pela terapia antirretroviral(36,45). A equipe de Valdez(45) avaliou a resposta à vacina anti-HAV em
31 pacientes HIV soropositivos, dos quais 73%
desenvolveram anticorpos anti-HAV. Os resultados obtidos nesse estudo foram associados à
recuperação da resposta imune devido ao controle da replicação viral com conseqüente diminuição da ativação imune e recuperação qualitativa e quantitativa da população de linfócitos T
circulantes, decorrente do uso de terapia antirretroviral altamente potente. Em 2006, o estudo de
Weissman e colaboradores(46) detectou resposta
protetora em 48% dos pacientes HIV soropositivos, que foram vacinados para hepatite A, sendo
os respondedores na sua maioria mulheres com
contagens elevadas de células T CD4. Kemper e
colaboradores(47) também correlacionaram o desenvolvimento de resposta imune à vacinação
contra o HAV à contagem de células T CD4; 68%
dos pacientes com contagens acima de 200 cels/
mm3 responderam à vacinação, contra apenas
9% dos pacientes com contagens abaixo de 200
cels/mm3. Em um estudo publicado em 2007,
Overton e colaboradores(27) avaliaram a resposta
imune de pacientes que receberam pelo menos
uma dose de vacina anti-HAV (HAVRIX®). Os dados sorológicos de 238 pacientes foram avaliados, dos quais, 133 (49,6%) desenvolveram respostas anti-HAV após a vacinação. Nesse estudo,
apenas a CV do HIV abaixo dos níveis de detecção e o sexo masculino foram fatores associados
ao desenvolvimento de resposta imune protetora
contra o HAV, pelo modelo de regressão logística. Além disso, nem o Nadir, nem a contagem de
células T CD4 no momento da vacinação foram
fatores preditivos de desenvolvimento de resposta após a vacinação. A coorte desse estudo(27),
no entanto, era formada em sua maioria por homens e apresentava contagens de células T CD4
mais elevadas (447±278 cels/mm3). Dados adicionais, provenientes de uma metanálise que
avaliou a resposta à vacinação contra o HAV em
458 pacientes HIV soropositivos e incluiu 8 estudos(40,42,43,45,47-50), demonstram que 1 em cada
2, ou seja, apenas 50% desenvolvem anticorpos
protetores(51). Alguns destes estudos, no entanto,
foram conduzidos antes do advento da terapia
antirretroviral altamente potente e, quando considerados homogêneos e incluídos na mesma análise, podem ter influenciado o resultado.
Considerando que a resposta imune adequada depende da capacidade de reconhecimento de antígenos pelas células T e conseqüente expansão clonal
com posterior desenvolvimento de resposta imune
humoral, tanto o número de células T CD4 quanto
o controle da viremia parecem ter importância no
desenvolvimento de resposta após a vacinação. A
resposta imune humoral é dependente de moléculas co-estimulatórias como o CD154 ou CD40L,
presentes nas células T CD4. Essa molécula se liga
ao CD40 nas células B ativando-as e desencadeando a mudança de classes das imunoglobulinas
com formação de linfócitos B de memória (CD27),
necessários para que ocorra resposta imune específica(52). Estudos demonstraram que pacientes
HIV soropositivos apresentam níveis diminuídos de
células B CD27+, independente da contagem de
linfócitos T CD4(53). Associada à diminuição das
células B de memória, observa-se que a maior parte das células B de pacientes HIV soropositivos é
composta por células B naive(54), que respondem de
maneira ineficiente aos antígenos e contribuem(55),
em grande parte, para a hipergamaglobulinemia e
produção de anticorpos inespecíficos. Por esses
e outros fatores, o paciente HIV soropositivo tem
dificuldade não somente em combater antígenos
provenientes de agentes infecciosos, mas também
em responder aos antígenos introduzidos por meio
da vacinação(56,57).
A viremia está associada à intensa ativação imune
e diminuição do número de células T CD4. Dessa
forma, a introdução da HAART e o conseqüente
controle da viremia podem contribuir para a recuperação do número de células T CD4 e permitir que
essas células executem suas funções no desenvolvimento da resposta imune humoral.
Estudos conduzidos com crianças e adolescentes
saudáveis demonstram que 100% desenvolvem
elevados títulos de anticorpos específicos, após 2
doses de vacina contra hepatite A(58,59). Em crianças infectadas pelo HIV, no entanto, as taxas de
soroconversão com persistência de anticorpos
23
protetores após a vacinação anti-HAV estão diminuídas. Siberry e colaboradores(60) avaliaram uma
coorte de 97 crianças que receberam duas doses
de vacina anti-HAV; destas, 84 (87%) responderam à vacina. Fatores como os elevados níveis de
células T CD4 e a supressão da replicação do HIV
foram associados a essa resposta, através da análise multivariada. Em um estudo muito elaborado e
bem conduzido, a equipe de Rigaud e o Pediatrics
AIDS Clinical Trials Group P1006 Team(61) avaliaram
a resposta à vacinação com o antígeno TT (toxóide
tetânico) e anti-HAV em uma coorte de crianças HIV
soropositivas, gravemente imunocomprometidas,
que estavam iniciando a HAART ou que estavam
mudando o esquema terapêutico. A equipe teve
como objetivo verificar se a supressão da viremia,
ou o aumento da contagem de células T CD4, ou
ambos, seriam capazes de restaurar as funções
do sistema imune contra esses antígenos em um
primeiro e em um segundo desafio. Os autores
concluíram que as respostas aos neo-antígenos
foram fracas durante o primeiro ano de HAART,
sendo que uma ou três vacinações foram necessárias para o desenvolvimento das respostas ao
segundo desafio, indicando que a supressão da
viremia foi insuficiente para restaurar a resposta
imune celular.
Em outro estudo conduzido com crianças, Weinberg e colaboradores e o Pediatrics AIDS Clinical
Trials Group P1008 Team(62), avaliaram uma coorte de 235 crianças (2-21 anos) HIV soropositivas
em estágio avançado de imunodeficiência; 97%
das 151 negativas para anticorpos anti-HAV no
início do seguimento soroconverteram após a administração de duas doses de vacina (HAVRIX®).
Destas, 47% apresentaram baixos níveis de anticorpos anti-HAV, sendo que após 104 semanas
de seguimento 90% das crianças que responderam apresentavam níveis de anticorpos abaixo de
20mIU/mL e as que obtiveram respostas insatisfatórias haviam perdido a imunidade protetora. Uma
terceira dose foi necessária e induziu a produção
de níveis satisfatórios de anticorpos em 97% dos
pacientes. Neste estudo, a reconstituição imune,
traduzida pelo aumento da contagem das células
T CD4, e a diminuição dos níveis de CV do HIV
até o limite inferior de detecção, decorrentes da
introdução da HAART foram associados ao desenvolvimento de resposta imune eficiente após
a 2° ou 3° dose de vacina anti-HAV. Dessa forma,
percebe-se que a reconstituição imune, decorrente da introdução da terapia antirretroviral, assim
como um esquema de vacinação diferenciado,
com pelo menos 3 doses pode ser eficaz na prevenção da hepatite pelo HAV em pacientes soropositivos. Intervalos de 1 ou 6 meses entre as
vacinações não parecem interferir na resposta à
imunização nesses pacientes(63).
Tabela 1. Resumo de alguns estudos conduzidos com vacinas anti HAV em pacientes HIV soropositivos:
População
Terapia
Antirretroviral
N (Total)
Respondedores
Vacina testada
Hemofílicos
Pré-HAART
47
76,6%
Vacina de vírus inativado
MSM
Pré-HAART
83
88%
-
MSM
Pré-HAART
90
88%
Havrix
Coorte Mista
HAART
90
87% (CD4 < 300 céls/mm3
100% (CD4 > 300 céls/mm3)
Vaqta
Estudo HAVACS
Coorte Mista
HAART
214
60,7%
Havrix
Weinberg et al.(62) (2006)
Crianças
HAART
151
97%
Havrix
Weissman et al. (46) (2006)
Coorte Mista
HAART
503
48%
-
Loutan et al. (64) (2007)
Coorte Mista
HAART
14
63,6% (mês 1)
91,7% (mês 13)
Epaxal
Launay et al. (65) (2008)
Estudo HEPAVAC
Coorte Mista
HAART
95
82,6% e 88,4% (3 doses)
69,4% e 72,3% (2 doses)
Havrix
Estudo (ano)
Santagostino et al. (43) (1994)
Neilsen et al.(40) (1997)
Bodsworth et al.
(41)
(1997)
Wallace et al.(39) (2004)
Rimland e Guest et.(44) al (2005)
24
De acordo com o exposto, percebe-se que as
respostas obtidas nos estudos conduzidos com
pacientes HIV soropositivos são variáveis e dependentes das condições dos pacientes incluídos no
estudo. Embora existam controvérsias, a maioria
dos estudos associou a contagem de células T
CD4 mais elevada e/ou os baixos níveis CV do HIV
no momento da vacinação ao desenvolvimento de
resposta imune satisfatória. Nesse sentido, é importante perceber a importância da terapia antirretroviral, auxiliar na recuperação do sistema imune,
no desenvolvimento de repostas adequadas aos
antígenos introduzidos por meio da vacinação, assim como a necessidade de esquemas diferenciados de imunização, incluindo, quando necessário,
uma terceira dose da vacina. O monitoramento da
resposta também se torna imprescindível no acompanhamento dos esquemas de vacinação, não
somente, mas especialmente no paciente imunocomprometido. Além disso, fatores como o uso de
álcool, drogas injetáveis e desnutrição, que afetam
as respostas à vacinação(38), são prevalentes em
populações soropositivas e devem ser controlados,
pois podem produzir resultados insatisfatórios.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
A infecção pelo HAV é comum em crianças de regiões endêmicas, as quais geralmente desenvolvem
infecção assintomática. Em adultos, no entanto, a
infecção pelo HAV pode ser acompanhada por sintomas clínicos graves e até mesmo hepatite fulminante. Em pacientes imunocomprometidos, como
o paciente HIV, a infecção pelo HAV não parece
diferir da infecção que ocorre em indivíduos imunocompetentes, com relação aos sintomas clínicos;
no entanto, a viremia e a excreção de vírus infectante nas fezes ocorrem por um período prolongado, o que pode favorecer a ocorrência de surtos
de hepatite A na comunidade. Embora os estudos
avaliando a eficiência da vacina contra o HAV em
pacientes HIV soropositivos apresentem resultados
bem variados com relação à eficiência da vacina,
especialistas recomendam que a vacinação seja
feita em indivíduos em situações de risco como
os MSM, especialmente se soropositivos para o
HIV e que apresentem baixas taxas ou mesmo ausência de anticorpos protetores contra o vírus da
hepatite A.
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DESTAQUES DO FIFTH INTERNATIONAL WORKSHOP
ON HIV AND HEPATITIS CO-INFECTION, LISBOA,
PORTUGAL, 4-6 DE JUNHO DE 2009
Por Giovana L. Baggio-Zappia, Universidade Federal de São Paulo.
O Workshop sobre Co-infecção HIV-Hepatites faz parte
do programa de educação continuada para profissionais
da área da saúde e é organizado pela Virology Education.
Este ano ocorreu na cidade de Lisboa, de 4 a 6 de Junho
e contou com a presença de pesquisadores como Vincent
Soriano, Jonathan Schapiro e Mark Sulkowski, dentre
outros. Neste espaço, apresentamos alguns dos temas
abordados nas conferências, assim como alguns dos trabalhos apresentados pelos diversos pesquisadores que
se fizeram presentes ao evento.
O papel dos novos antirretrovirais em indivíduos co-infectados foi abordado pelo Dr. Rockstroh. Segundo o
conferencista, drogas imunomoduladoras poderiam ser
utilizadas com sucesso nesses pacientes, já que a ativação imune constante, uma característica da infecção pelo
HIV, é importante não só na replicação do HIV e em seus
efeitos deletérios sobre o sistema imune, mas também
contribui significativamente para os danos e a inflamação
hepática nos pacientes HCV ou HBV co-infectados.
Ainda nessa linha, abordando a resposta imune na coinfecção, Rallón e equipe apresentaram um estudo sobre
a influência das células T regulatórias e a produção de
TGF-β no desenvolvimento de fibrose em pacientes HIVHCV co-infectados1. Os autores avaliaram 88 indivíduos,
dos quais, 20 eram HCV monoinfectados, 42 HIV-HCV
co-infectados e 26 controles. Os autores avaliaram a produção de TGF-β pelas células T regulatórias por meio de
ELISA. As células T regulatórias foram identificadas nesse estudo pelos marcadores CD4 e Foxp3. Os pacientes
HIV-HCV apresentaram níveis mais elevados de RNA do
HCV e menores contagens de linfócitos T CD4 quando
comparados aos indivíduos HCV monoinfectados. Os
pacientes HIV-HCV co-infectados apresentaram porcentagem de células CD4+Foxp3+ mais elevada quando
comparados aos indivíduos HCV monoinfectados, enquanto os níveis plasmáticos de TGF-β não diferiram entre
os grupos. Avaliando os pacientes de acordo com o grau
de fibrose, os autores verificaram níveis mais elevados de
TGF-β naqueles com menor grau de fibrose. Os autores
sugerem o efeito protetor do TGF-β nesses pacientes.
Voguel e equipe2 avaliaram a progressão da fibrose após
infecção aguda em pacientes HIV soropositivos. Os autores seguiram 13 pacientes HIV soropositivos com infecção
aguda pelo HCV por aproximadamente 1,2 anos. Apenas
Tendências em HIV • AIDS (Volume 4 - Número 2 - 27)
1 desenvolveu cirrose durante o seguimento, sendo que a
taxa de progressão para fibrose (FPR) foi de 0,7 unidades
por ano. Este estudo contrasta com os anteriores que demonstram elevadas taxas de desenvolvimento de fibrose
entre pacientes HIV com infecção aguda pelo HCV (FPR
de 4,3 U/ano), no entanto, apresenta uma coorte muito
pequena e não permite conclusões definitivas.
O estudo de Page e equipe3 discutiu o papel das células
mononucleares do sangue periférico (PBMCs) como reservatórios da infecção pelo HCV. Embora o HCV replique
primariamente em hepatócitos, existem evidências de que
o vírus pode replicar em PBMCs, especialmente em indivíduos HIV soropositivos. O estudo avaliou 26 pacientes
HIV soropositivos co-infectados pelo HCV foram incluídos
no estudo, dos quais, 6 espontaneamente eliminaram a
infecção pelo HCV, 10 obtiveram supressão da replicação
do HCV (SVR – sustained virological response). Os autores
não verificaram a presença de RNA do HCV nas PBMCs
dos pacientes incluídos no estudo e sugerem que a presença de RNA do HCV em indivíduos que apresentaram SVR
nos últimos 6 meses se deve a uma nova infecção e não a
reativação a partir de reservatórios como as PBMCs.
O estudo de Blackard e equipe4 avaliou a presença do HIV
em hepatócitos. Os autores avaliaram biópsias hepáticas
de16 indivíduos HIV soropositivos. Desses, 9 apresentaram positividade para RNA do HCV. A média da contagem
de células T CD4 nesses indivíduos foi de 346 céls/mm3,
enquanto a média da CV do HIV foi de 65,42 cópias/mL.
Sete desses indivíduos eram co-infectados pelo HCV. Os
autores sugerem que determinadas variantes do HIV podem replicar em células hepáticas.
Estes e outros trabalhos apresentados no Workshop podem ser consultados na página da Virology Education.
1. Abstract O_01 – Immunology of HCV – Influence of regulatory T cells and
transforming growth factor-beta 1 on liver fibrosis in HIV-infected patients with chronic hepatitis C. N Rallon, P Barreiro, V Soriano, M Lopez,
J Garcia-Samaniego, P Labarga, M Romero, J González-Lahoz, J Benito.
Reviews in Antiviral Therapy 4, 2009.
2. Abstract O-11 – Liver fibrosis progression after acute HCV infection in
HIV-positive individuals. M Voguel, C Schwarze-Zander, E Anadol, P Ingiliz,
J-C Wasmuth, JK Rockstroh. Reviews in Antiviral Therapy 4, 2009.
3. Abstract P_02 – Do peripheral blood mononuclear cells act as reservoirs for HCV? E Page, A Cox, A Atkins, M Nelson. Reviews in Antiviral
Therapy 4, 2009.
4. Abstract P_20 – HIV is frequently detected in liver biopsy tissue. J Blackard, G Ma, S Rouster, A Barret, T Shata, K Sherman. Reviews in Antiviral
Therapy 4, 2009.
27
Resumo de Teses
Aluno (a): Ana Cristina Magazoni Bragheto
Orientador: Ana Maria Pimenta Carvalho
Dissertação de Mestrado
Instituição: Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto
(EERP)
Título: Crianças portadoras de HIV/AIDS: desenvolvimento emocional e competência social
Trata-se de um estudo descritivo e transversal realizado
em uma Unidade especializada de tratamento de doenças infecciosas de um hospital escola do interior do
estado de São Paulo e em uma creche de interior do
estado de São Paulo. Tem como objetivo geral identificar
quais as características pessoais que podem constituirse em fatores de resiliência em crianças portadoras do
HIV/AIDS. Os objetivos específicos são: avaliar, por meio
de crianças, pais e ou cuidadores de crianças portadoras do HIV/AIDS, quais são as competências sociais, o
desempenho escolar e o desenvolvimento cognitivo e
emocional destas crianças. A amostra foi constituída por
crianças de 7 a 12 anos, sendo 15 crianças portadoras
do HIV/AIDS e seus respectivos cuidadores e 15 crianças sem doença crônica e seus respectivos cuidadores.
Para a coleta de dados foi utilizado o Teste de Desempenho Escolar (TDE), que avalia o desempenho escolar, o
Questionário de Capacidades e Dificuldades da Criança
(SDQ) que avalia as competências sociais e o Desenho
da Figura Humana (DFH), que avalia desenvolvimento emocional e cognitivo. A análise dos dados foi feita
mediante o cômputo dos escores de cada criança nos
domínios avaliados e segundo as instruções de uso de
cada instrumento. Os escores dos dois grupos, grupo
pesquisa (crianças portadoras HIV/ AIDS) e grupo controle (crianças sem doença crônica) foram comparados
utilizando-se o teste não paramétrico de Mann-Whitney
e o teste Exato de Fisher. Os resultados mostraram que
não houve diferença no desempenho escolar entre os
grupos avaliados; há diferenças significativas quanto ao
desenvolvimento emocional e cognitivo entre as crianças dos dois grupos, sendo que aquelas portadoras de
HIV/AIDS apresentaram mais comprometidas nesses
dois aspectos. Quanto à avaliação comportamental, os
dois grupos não diferiram entre si, com exceção do domínio relacionamento com colegas. As crianças portadoras de HIV/AIDS mostraram menos problemas com
colegas no grupo que as crianças sem doença crônica.
Conclui-se que existe comprometimento cognitivo e
emocional nas crianças portadoras do HIV/AIDS. Quanto
ao desempenho escolar verificou-se nos dois grupos desempenhos aquém do esperado. Parece que, a despeito
da condição da criança, as condições das escolas não
estão favorecendo esse desempenho. Com relação à
avaliação comportamental o resultado relativo à diferença entre os dois grupos quanto ao relacionamento com
colegas sugere que as crianças portadoras de HIV/AIDS
28
possam ter menos problemas nesse domínio em função
terem menos oportunidades de interação. É possível que
esse resultado se deva a dificuldades vividas em suas
rotinas em decorrência de processos de estigmatização.
Os achados desta pesquisa fornecem subsídios para
traçar estratégias de cuidados e assistência a criança
portadora de HIV/AIDS e, sobretudo, levantam aspectos
a ser investigados em outros estudos.
Aluno (a): Daniela Teixeira
Orientador: Ricardo Sobhie Diaz
Dissertação de Mestrado
Instituição: Universidade Federal de São Paulo
A identificação de 42 formas recombinantes circulantes
(CRF) de HIV-1, juntamente com suas inúmeras formas
recombinantes únicas, evidencia ainda mais o papel da
recombinação gênica para esta epidemia. No Brasil, os
subtipos B, F e C co-circulam, sendo que cinco CRF
entre eles foram recém descobertas. A PCR em tempo real é uma ferramenta rápida, confiável e capaz de
detectar diferentes subtipos de HIV-1 e suas formas recombinantes. O objetivo deste trabalho foi desenvolver
sistemas de PCR em tempo real capazes de detectar
vírus dos subtipos B e F, bem como recombinantes B/F
gerados por ensaios de competição in vitro, e, assim,
obter uma ferramenta para triagem das CRF brasileiras,
28 e 29, também recombinantes B/F. No futuro, estes
sistemas serão testados para discriminação de subtipos
de amostras clínicas. Células MT-4 foram infectadas separadamente pelos isolados virais BZ167 (subtipo B) e
BR020 (subtipo F), e o sobrenadante foi coletado para
otimização dos sistemas de PCR em tempo real (TaqMan) desenvolvidos para detectar o subtipo de diferentes regiões genômicas, incluindo o gene pol (protease,
transcriptase reversa, integrase) e o gene env (gp120 e
gp41). Os primers desenhados deveriam amplificar igualmente o subtipo B e F; por outro lado, foram necessárias
sondas subtipo-específicas capazes de detectar o subtipo presente no sobrenadante da cultura. As células MT-4
também foram co-infectadas por ambos os isolados, B
e F, em iguais condições, para averiguação da possível
geração de recombinantes. Para futura validação do uso
destes sistemas em amostras clínicas, 160 amostras provenientes do Município de Santos, submetidas à genotipagem, foram seqüenciadas e subtipadas para as cinco
regiões genômicas estudadas, utilizando o pacote Philip
3.5, sendo Neighbor-Joining o algoritmo de escolha. Os
sistemas desenvolvidos apresentaram-se capazes de
detectar especificamente os isolados virais. A eficiência
estimada para cada sistema, sendo um cálculo para a
sonda do subtipo B e outro para F foram de, respectivamente: 80,97 e 107,83% para a região da protease; 89,80
e 75,09% para a região da transcriptase reversa; 80,90 e
83,83% para a região da integrase; 93,49 e 98,93% para a
região da gp120; e 88,45 e 80,19% para a região da gp41.
Nos ensaios de co-cultivo, a detecção de cada subtipo
na primeira e na quinta passagem aconteceu de forma
diferente, com variações na média dos valores de Ct de
intensidade diferentes. De uma forma geral, a concentração inicial do subtipo B pareceu diminuir enquanto do
subtipo F pareceu aumentar ao longo das passagens
para todas as regiões amplificadas (protease, transcriptase reversa, gp120 e gp41), chegando a ficar indetectável em algumas regiões. A exceção foi a região da
integrase, para qual foi detectado sinal somente para o
subtipo B, sendo este sinal crescente ao longo do tempo.
Do seqüenciamento e subtipagem das 160 amostras
provenientes da cidade de Santos, foram obtidas seqüências de todas as regiões estudadas para 65 amostras.
Destas, 36 foram subtipadas como B em todas as regiões, e somente duas como F. De acordo com o padrão
de distribuição de subtipos para as regiões, foram encontradas 13 seqüências com o padrão da CRF_28 e 9
no padrão da CRF_29. Nenhum subtipo C foi encontrado
em nenhuma das regiões em estudo. O uso da técnica
de PCR em tempo real para identificação de subtipos
de fragmentos em cultura celular e para avaliação da
dinâmica replicativa da recombinação em culturas coinfectadas reforça seu potencial uso em futuros testes in
vivo para identificação de estruturas recombinantes. Esta
metodologia mostrou ser eficiente, de mais fácil manipulação e mais econômica que o seqüenciamento de DNA.
Os ensaios de co-cultivo amplificados pelos sistemas desenvolvidos sugeriram uma distribuição divergente nos
subtipos resultantes para as diferentes regiões, sendo
um grande indicativo de recombinação. O seqüenciamento das amostras clínicas evidenciou a importância
das CRF em estudo, devido sua notável presença na
amostragem utilizada, sendo um reflexo da epidemia de
um local de grande circulação de mais de um subtipo.
Aluno (a): Rodrigo Pires dos Santos
Orientador (a): Luciano Zubaran Goldani
Tese de Doutorado
Instituição: Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Título: Micobacteriose disseminada em pacientes infectados pelo HIV: características clínicas de apresentação
e análise de mortalidade
A prevalência da infecção pelo vírus da imunodeficiência
humana (HIV) em 2007 foi de 32 milhões de pacientes
infectados. Das infecções oportunistas as micobactérias
estão entre as principais causas de febre em pacientes
com síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA),
apesar de que o uso da terapia anti-retroviral de alta
potência (HAART) tenha diminuído a incidência de infecções oportunistas em pacientes com HIV. Em 2007, cerca
de 700.000 pacientes apresentavam a co-infecção HIV e
tuberculose (TB). Em países desenvolvidos as infecções
pelo Mycobacterium avium complex (MAC) são a principal causa de infecção bacteriana em pacientes com
SIDA. A apresentação clínica, laboratorial e radiológica
das infecções por micobactéria é inespecífica. Alguns
estudos têm identificado as características que podem
sugerir a infecção por TB ou MOTT (Mycobacteria Other
Than Tuberculosis). Ainda, o diagnóstico definitivo é demorado, pois depende do crescimento em cultura de um
microorganismo de crescimento lento. O prognóstico
destas infecções mesmo que tratadas adequadamente,
é ruim. O tratamento é difícil e a mortalidade alta. Apesar
da diminuição das infecções oportunistas em pacientes
com SIDA, estas continuam a ocorrer, principalmente em
países em que os pacientes não têm acesso ao HAART.
Estudos comparando a apresentação clínica de infecções
por TB e MAC incluíram um número pequeno de pacientes e as conclusões foram diversas. A mortalidade das
infecções por TB e MOTT em pacientes com SIDA é elevada. Para pacientes com TB disseminada fatores preditores de mortalidade não foram determinados. Objetivos:
Determinar e comparar os aspectos clínicos, laboratoriais
e radiológicos em pacientes com infecção disseminada
por TB e pelo MOTT, e a mortalidade hospitalar relacionada a essas infecções, identificando preditores clínicos
de mortalidade. Através de um estudo retrospectivo de
coorte revisaram-se os prontuários de todos pacientes
com SIDA e micobacteriose disseminada (TB e MOTT)
que internaram no HCPA entre 1996 e 2008. Na linha de
base desta coorte foram incluídos 96 pacientes para a
comparação entre a apresentação clínica dos pacientes
com TB (N=65) e MOTT (N=31). Pacientes com MOTT
apresentavam contagem de CD4 inferiores (mediana de
12 células/mm3 vs 42 células/mm3 para TB; P=0,002).
Os pacientes com TB apresentavam mais baciloscopia
positiva (48,0% vs 13,6%, P=0,01). Não houve diferença
estatisticamente significativa na apresentação clínica entre as duas doenças. Os pacientes com TB apresentaram
níveis medianos de lactato desidrogenase - LDH - (725,0
UI/l vs 569,0 UI/l, P=0,03) e aspartato aminotransferase
- AST- (69,0 UI/l vs 45,0 UI/l, P=0,02) mais elevados que
os pacientes com MOTT. Com relação à apresentação
radiológica, infiltrado miliar ao Raio-X de tórax foi visto
somente em pacientes com TB (28,1% vs 0,0%. P=0,01);
derrame pleural foi mais comum em pacientes com TB
(45,6% vs 13,0%; P=0,003). Adenopatia abdominal
(73,1% vs 33,3%; P=0,003) e hipodensidades esplênicas
(38,5% vs 0,0%; P=0,002) ocorreram com mais freqüência em pacientes com TB. A mortalidade foi estudada em
118 pacientes, 82 com TB e 35 com MOTT. A mortalidade
hospitalar foi de 37,4%. Na análise multivariada os fatores
associados à mortalidade hospitalar e TB foram: baixos
níveis de albumina (P=0,01) e internação em unidade de
terapia intensiva (P=0,04). Para os pacientes com MOTT,
a não utilização de terapia específica foi associada com
maior mortalidade hospitalar (P=0,03). Conclusão: Níveis
mais elevados de AST e LDH, infiltrado miliar e derrame
pleural ao Raio-X de tórax, adenomegalias abdominais e
hipodensidades esplênicas associaram-se com o diagnóstico de TB. A infecção disseminada por micobactérias
está associada com uma alta mortalidade hospitalar. A
não utilização de terapia especifica para pacientes com
MOTT e a hipoalbuminemia em pacientes com TB foram
fatores preditores de maior mortalidade.
29
TENDÊNCIAS EM HIV/AIDS
INSTRUÇÕES AOS AUTORES
A revista Tendências em HIV/AIDS é uma publicação trimestral da Disciplina de Infectologia da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP.
O intuito dessa publicação é apresentar artigos de revisão preparados
por especialistas da área que expressem o conhecimento e a experiência desses pesquisadores. Os artigos são todos escritos por líderes
de opinião nesse campo do conhecimento com o intuito de conhecer
como caminha a ciência na área, principalmente no que possa refletir
a prática do dia-a-dia do clínico. Muitas das estratégias e opiniões aqui
apresentadas são inovadoras e modernas. Portanto, os conceitos apresentados podem estar à frente de consensos e da prática corriqueira
atual. Dessa forma, pretende-se manter a missão deste periódico, que é
a de disseminar a informação de alta qualidade e com potencial inovador.
O seleto corpo editorial da revista é também responsável pela escolha
dos temas de interesse e pela indicação de especialistas que se dedicam
ao desenvolvimento desses temas. A aprovação dos artigos está sujeita
à avaliação por uma comissão de revisores que recebem o texto de
forma anônima e decidem por sua publicação, sugerem modificações,
requisitam esclarecimentos aos autores e efetuam recomendações ao
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Segunda página
a) Resumo, sem exceder 200 palavras;
b) Abstract: versão fidedigna do resumo;
c) 3 a 6 palavras-chave extraídas do vocabulário DeCS - Descritores de
Ciências da Saúde (http://decs.bvs.br);
d) 3 a 6 keywords, baseadas no MeSH - Medical Subject Headings
sss(http://www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2006/MB_cgi). Caso não sejam encontrados descritores apropriados para cobrirem o assunto do trabalho,
poderão ser indicados termos ou expressões de uso conhecido.
Referências Bibliográficas
As referências devem ser numerar de forma consecutiva, de acordo com
a ordem em que forem mencionadas pela primeira vez no texto, utilizando-se números arábicos sobrescritos e entre parênteses. As referências
devem seguir o estilo Vancouver, como exemplificado:
Revistas Científicas
Linnen J, Wages J, Jr., Zhang-Keck ZY, Fry KE, Krawczynski KZ, Alter H,
et al. Molecular cloning and disease association of hepatitis G virus: a
transfusion-transmissible agent. Science 1996;271(5248):505-8.
Livros
Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills. 2nd ed.
Albany(NY): Delmar Publisher; 1996.
Capítulos de Livro
Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner
BM, editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management.
2nd ed. New York: Raven Press; 1995. P. 465-78.
Anais de Congressos
Kimura J, Shibasaki H. Recent advances in clinical neurophysiology. Proceedings of the 10th International Congress of EMG and Clinical Neurophysiology; 1995 Oct 15-19; Kyoto, Japan. Amsterdam: Elsevier; 1996.
Dissertações e Teses
Kaplan SJ. Post-hospital home health care: the elderly’s access and utilization [dissertation]. St. Louis(MO): Washington Univ.; 1995.
Tabelas e Ilustrações
a) todas as partes do artigo devem ser incluídas em um único arquivo,
sendo que as tabelas e as ilustrações devem ser apresentadas ao final
do corpo do texto, após as referências bibliográficas;
b) as tabelas deverão ser numeradas seqüencialmente através de algarismos arábicos e identificadas na parte superior pelo termo “Tabela”
seguido do número, dois pontos, espaço e seu título;
c) as ilustrações deverão ser numeradas seqüencialmente através de
algarismos arábicos e identificadas na parte inferior pelo termo “Figura”
seguido do número, dois pontos, espaço e seu título;
d) os títulos das tabelas devem ser suficientemente explicativos.
Conflito de Interesses
Conforme exigências do Comitê Internacional de Editores de Diários
Médicos (ICMJE), grupo Vancouver e resolução do Conselho Federal de
Medicina nº 1595/2000 os autores têm a responsabilidade de reconhecer
e declarar conflitos de interesse financeiros e outros (comercial, pessoal,
político, etc.) envolvidos no desenvolvimento do trabalho apresentado
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MVD0906 Revista Tendências em HIV-Aids vol.4 nº 2
a vida tem de melhor é preciso ter saúde. A Pfizer investe em pesquisas, na geração
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proporcionar um mundo melhor para as pessoas, em todos os momentos de suas vidas.
491043
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