Volume 4 - Edição N°1 Saiba mais

Transcrição

ISSN 1984-0780
TEND HIV VOL 4 N1 2009 23 03 09 L7.indd 1
23/3/2003 10:11:42
Tendências
em
HIV•AIDS
Volume 4 - Número 1 - 2009
Editor chefe
Ricardo Sobhie Diaz – Universidade Federal de São Paulo
Corpo editorial
Adauto Castelo Filho – Universidade Federal de São Paulo
André Lomar – Hospital Israelita Albert Einstein
Artur Kalichman – Centro de Referência e Treinamento de DST/AIDS – SP
Artur Timerman – Hospital Heliópolis
Breno Riegel – Hospital Nossa Senhora da Conceição, Rio Grande do Sul
Celina Maria Pereira de Moraes Soares – Universidade Federal de São Paulo
Celso Ramos – Universidade Federal do Rio de Janeiro
Celso Francisco Hernandes Granato – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo
David Salomão Lewi – Universidade Federal de São Paulo – Hospital Israelita Albert Einstein
Eduardo Sprinz – Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Érico A. Gomes de Arruda – Hospital São José de Doenças Infecciosas do Ceará
Esper Georges Kallas – Universidade de São Paulo - USP
Estevão Portella – Universidade Federal do Rio de Janeiro
Giovana Lótici Baggio-Zappia – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo
Guido Levi – Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo
João da Silva Mendonça – Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo
José Luiz de Andrade Neto – Universidade Federal do Paraná
Jeová Keny Baima Colares - Universidade de Fortaleza, Ceará.
Jorge Simão do Rosário Casseb – Universidade de São Paulo, USP.
Márcia Rachid – Assessoria de DST/Aids da Secretaria do Estado do Rio de Janeiro
Marcos Montani Caseiro – Fundação Lusíadas, Santos, SP
Marcos Vitória – Organização Mundial de Saúde
Marinella Della Negra – Instituto de Infectologia Emílio Ribas
Paulo Feijó Barroso – Universidade Federal do Rio de Janeiro
Paulo Roberto Abrão – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo
Reinaldo Salomão – Universidade Federal de São Paulo – Casa de Saúde Santa Marcelina
Ricardo Pio Marins – Organização Panamericana de Saúde
Rosana Del Bianco – Secretaria Municipal de Saúde de São Paulo
Shirley Cavalcante Vasconcelos Komninakis – Fundação Lusíadas, Santos – SP
Simone Barros Tenore – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo
Unaí Tupinambás – Universidade Federal de Minas Gerais
Valdez Madruga – Centro de Referência e Treinamento de DST/AIDS – SP
ÍNDICE
TRATAMENTO DE PACIENTES COM LIPODISTROFIA EM PACIENTES EM TERAPIA ANTIRETROVIRAL PARA O HIV..............................
HIV.............................. 5
João Guilherme Grassi dos Anjos, Wanderley Ferre Mackert
CONTROLE DA TRANSMISSÃO DO HIV EM BANCOS DE SANGUE .............................................................................................................. 9
José Eduardo Levi , Silvano Wendel
DIVERSIDADE GENÉTICA DO HIV E RESISTÊNCIA AOS ANTI-RETROVIRAIS............................................................................................ 13
Elizabeth Stankiewicz Machado, Marcelo Alves Soares
INFECÇÃO PELO HIV E PRÁTICAS ESPORTIVAS ......................................................................................................................................... 23
Guido Carlos Levi
DESTAQUES ..................................................................................................................................................................................................... 25
RESUMO DE TESES ......................................................................................................................................................................................... 27
Atha Comunicação & Editora
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EDITORIAL
Existem inúmeros consensos para manuseio de pacientes com HIV/aids no mundo. Estes consensos também chamados de diretrizes ou guidelines a partir da versão em inglês servem como guias aos profissionais de saúde que lidam
com pacientes portadores do HIV, principalmente médicos que tomam decisões com relação à escolha do tratamento antirretroviral. Estes consensos são escritos por profissionais independentes e no caso do Brasil, dirigidos pelo
Programa Nacional de DST/aids do Ministério da Saúde. Um dos consensos mais populares e seguidos no mundo é
o consenso dos Estados Unidos que é conhecido como consenso do US Department of Health and Human Services
(DHHS) e que pode ser encontrado em http://aidsinfo.nih.gov/Guidelines/Default.aspx?MenuItem=Guidelines. No final
de 2008, o DHHS atualizou o seu consenso e publicou novas recomendações para o tratamento inicial em pessoas
virgens de tratamento com antirretrovirais. Anteriormente, a escolha preferencial dos dois inibidores de transcriptase
reversa análogos de nucleosídeos poderia ser tanto a dupla abacavir/lamivudina quanto tenofovir/entricitabina (ou
lamivudina). Atualmente a recomendação para tratamento inicial é para o uso de somente tenofovir/entricitabina (ou
lamivudina) a partir de dados recentes que associam o abacavir com risco de eventos coronarianos. Dessa forma, a
dupla abacavir/lamivudina foi posicionada como tratamento alternativo. Outra mudança importante no consenso do
DHHS refere-se à inclusão dos esquemas com Inibidores de protease incrementados com ritonavir entre os esquemas preferenciais. Desta forma, os esquemas preferenciais podem ter como terceiro medicamento o efavirenz como
único representante dos Inibidores da Transcriptase Reversa não Análogo aos Nucleosídeos ou alternativamente os
Inibidores da Protease. É importante salientar que o efavirenz não será indicado em mulheres gestantes e deve ser
usado com precaução em pessoas com alterações de ordem psiquiátricas. Os esquemas que utilizam Inibidores da
Protease deverão utilizar uma escolha entre atazanavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir duas vezes ao dia ou em dose única,
darunavir/ritonavir em dose única, ou fozamprenavir/ritonavir duas vezes ao dia. As novidades ficam por conta da
opção do uso de lopinavir/ritonavir uma vez ao dia e da inclusão do darunavir/ritonavir como escolha para tratamento
inicial com o uso restrito a uma vez ao dia. Alguns resultados de pesquisa que apóiam estas decisões estão descritas
no final deste fascículo do Tendências nos destaques do último ICAAC/IDSA, realizado em Washington nos Estados
Unidos de 25 a 28 de outubro de 2008, com destaque especial para os resultados descritos do estudo NA-ACCORD,
que apresenta a possibilidade de mudança das diretrizes futuras com relação ao momento do inicio do tratamento
antirretroviral.
O consenso brasileiro aponta pela primeira vez na sua última versão que os custos dos medicamentos se constituem
em uma variável importante nas diretrizes propostas. Isto para que se mantenha a sustentabilidade de um programa
que garante o acesso universal a esses medicamentos. Em outras palavras, para esquemas diferentes que apresentem a mesma eficácia, as opções serão pelos esquemas que contenham os medicamentos de menor preço. Nas
diretrizes brasileiras o uso do abacavir nunca foi uma opção muito popular por diversos motivos e nunca foi realmente
a escolha da maioria dos médicos como opção para o tratamento inicial. É, entretanto, um medicamento importante
que tem se mantido nos arsenais de todos os consensos e o seu real potencial para risco de insuficiência coronariana
ainda terá que ser plenamente comprovado. De qualquer forma, coincidentemente, enquanto a maioria dos países
da Europa e America do Norte usavam o abacavir como droga preferencial, o Brasil se manteve casualmente do
“lado seguro”. Como escolha inicial o Brasil ainda mantém a dupla zidovudina/lamivudina, pela grande experiência
e eficácia observadas no Brasil, além do baixo custo.
Outro detalhe interessante em condutas de diversas partes do mundo consiste na tendência da escolha de Inibidores da Protease como boa opção de tratamento inicial. Isto principalmente após os dados que relacionam a falha a
esquemas com Efavirenz com maior mortalidade e os dados que revelam ausência de resistência na protease entre
as pessoas que iniciam o tratamento com Inibidores da Protease com ritonavir. Ainda com relação aos inibidores da
protease, vale à pena destacar que na última “Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections” realizado
de 8 a 12 de fevereiro de 2009 em Montreal, Canadá, na palestra de abertura o pesquisador Robert Siliciano mostrou resultados sobre a potência dos antirretrovirais, demonstrando que o Inibidor da Protease mais potente seria
o darunavir, seguido do indinavir (isto mesmo o que você leu, indinavir!) e na terceira posição o saquinavir (www.
retroconference.org/2009).
É óbvio que o momento de incluir o darunavir como opção para o tratamento inicial de pacientes com HIV está relativamente longe no Brasil, por se tratar ainda de medicamento novo e mais caro que outros esquemas. Mesmo assim,
é importante sempre salientar a posição de vanguarda e inovação que o Brasil demonstra no manuseio da epidemia
pelo HIV com relação a tratamento e monitoramento da infecção. Deve-se lembrar que além dos medicamentos, o
Brasil foi pioneiro em disponibilizar no sistema público testes de carga viral e testes de genotipagem. Este pioneirismo
aparentemente tende a continuar, nas decisões de se obterem opções de medicamentos mais baratas, incorporação
de novos medicamentos para o resgate e novos testes de laboratório em nossas redes locais de laboratórios, como
testes para determinação do tropismo do HIV e/ou que determinem a resistência a enfuvirtida.
Ricardo Sobhie Diaz
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Artigo de Atualização
TRATAMENTO DE PACIENTES COM
LIPODISTROFIA EM PACIENTES EM TERAPIA
ANTIRETROVIRAL PARA O HIV
LIPODISTROPHY TREATMENT IN PATIENTS UNDER HIV
ANTIRETROVIRAL THERAPY
João Guilherme Grassi dos Anjos1, Wanderley Ferre Mackert2
1
Universidade Positivo
2
Sociedade Brasileira Cirurgia Plástica
Endereço para correspondência: Rua Carlos de Carvalho 655 cj 2003 - Batel, Curitiba, Paraná.
e-mail: [email protected]
RESUMO
Com o avanço na terapia antiretroviral para o HIV houve uma grande melhora na sobrevida dos pacientes
contudo a qualidade de vida destes pacientes é consideravelmente prejudicada pela lipodistrofia. Esta é
mais acentuada por alguns medicamentos que outros, mas há indícios que o próprio vírus tenha um papel
importante no seu surgimento. A lipodistrofia é composta por uma lipoatrofia periférica (membros e face)
e uma lipohipertrofia central (principalmente intra-abdominal). O tratamento principal da lipodistrofia está
voltado à correção da atrofia facial (que inicialmente foi tentado com enxertia de gordura, mas que tinha
resultados irregulares e desagradáveis) para a qual atualmente o melhor tratamento é o preenchimento
com PMMA a 30% se profundo ou 10% se superficial. O tratamento da lipoatrofia periférica apresenta
uma boa melhora com enxerto de gordura na região glútea, quando há área doadora disponível, mas
nas demais regiões não é viável assim como o tratamento do acumulo de gordura intra-abdominal. A
troca da medicação não deve ser baseada unicamente nestes efeitos colaterais, contudo se uma troca já
esteja sendo cogitada deve se fazê-la por uma classe de medicamentos que notadamente tenha menos
lipodistrofia relacionada.
Descritores: Lipoatrofia , Lipodistrofia , HIV , AIDS, terapia HAART
ABSTRACT
The advances in antiretroviral therapy for HIV caused a great improvement in patients survival, however
these patients life quality is considerably impaired by lipodystrophy. This is more pronounced for some
drugs than others, but there are signs that the virus itself has an important role in its emergence. The
lipodystrophy is composed of a peripheral lipoatrophy (limbs and face) and a central lipohypertrophy
(especially intra-abdominal). The main treatment of lipodystrophy is concearned to the correction of
facial atrophy (which was originally tried with fat grafting but it has a bad performance and annoying
results) for which currently the best treatment is to fill with 30% PMMA or 10% PMMA if superficial filling.
The treatment of peripheral lipoatrophy shows a good improvement with fat graft in the gluteal region, if
there are available donor area, but in other areas is not feasible as well as the handling of the build up
of intra-abdominal fat is no possible. The exchange of medication should not be based solely on these
side effects, however if an exchange is already being thouth it should be done for a class of drugs that
has notably less related lipodystrophy.
Keywords : HIV , AIDS , HAART terapy , lipoatrophy , lipodystrophy
Tendências em HIV • AIDS (Volume 4 - Número 1 - 05-08)
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INTRODUÇÃO
Os avanços nas terapias antiretrovirais têm colaborado para a diminuição cada vez mais acentuada da morbidade e mortalidade associadas à
infecção pelo HIV. À parte destes benefícios foram
percebidos alguns efeitos colaterais relativos ao
metabolismo lipídico relacionados aos inibidores
da protease (IPs).
A lipodistrofia facial dos pacientes portadores de
HIV de maneira geral não regride com a suspensão do tratamento(1-3), a qual pode estabilizar e
não piorar com a troca da medicação, contudo
a atrofia facial permanece na maioria dos casos,
portanto não se deve suspender ou trocar o esquema terapêutico unicamente baseado neste efeito
colateral. A etiopatogenia da lipodistrofia ainda
não é totalmente conhecida, estando presente até
em pacientes sem uso de medicação antiretoviral, o que nos leva a acreditar que o próprio vírus
HIV pode ter uma ação no aparecimento desta
distrofia(4,5). Contudo se a mudança já estiver sendo cogitada por falha terapêutica e ou mutações
do vírus a troca da medicação é recomendável.
Alguns fatores de risco foram identificados, entre
eles estão cor branca, contagem de linfócitos CD4
inferior a 100 cels/mm3 e índice de massa corporal
menor que 24 kg/m2(6).
Sabe-se hoje que os fármacos inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRNs)
têm papel importante no desenvolvimento desta
síndrome que contém três elementos: lipoatrofia,
lipohipertrofia e distúrbios metabólicos (resistência
insulínica e dislipidemia) com aumento subseqüente do risco de eventos cardiovasculares. Caracteristicamente a lipoatrofia dá-se nos membros e
face, enquanto a lipohipertrofia ocorre na região
abdominal e nas mamas. Sabe-se que os ITRNs
estão relacionados com o desenvolvimento de lipoatrofia enquanto os IPs estão relacionados com
a lipohipertrofia(2,3,7).
Os sinais clínicos da lipoatrofia (principalmente facial) são responsáveis por estigmatização dos pacientes e por conseqüência acabam sendo causa
freqüente de não aderência à terapia.
Apesar de inicialmente acreditar-se que a lipodistrofia estava estritamente relacionada aos inibidores
da protease logo se tornou aparente que outras drogas estavam envolvidas. Com o passar do tempo
6
percebeu-se que os componentes da lipodistrofia
são, pelo menos parcialmente, processos independentes e que diferentes drogas estão associadas
a tipos e graus de toxicidade distintos. Pacientes
previamente não tratados, ao iniciar o tratamento
demonstraram ganho inicial de gordura central e
periférica, com posterior perda de gordura periférica e manutenção da gordura em tronco(5,7,8).
Evidências levam a acreditar que os efeitos adversos associados aos ITRNs são devidos à toxicidade
mitocondrial no tecido adiposo. Algumas outras
hipóteses para a perda de gordura: diferenciação
adipocítica prejudicada, apoptose dos adipócitos
e defeitos na regulação da 11-beta-hidroxiesteroide-desidrogenase (enzima envolvida na diferenciação dos adipócitos). As mudanças patológicas
observadas no tecido adiposo incluem aumento da
apoptose, pleomorfismo dos adipócitos, perda da
arquitetura tecidual, aumento da fibrose e infiltrados
leucocitários(7).
Os ITRNs inibem seletivamente a polimerase gama
do DNA mitocondrial (mtDNA), o que resulta em
depleção deste. Provavelmente esse não é o único
mecanismo através do qual os ITRNs contribuem
para a toxicidade mitocondrial. É proposto que os
danos celulares e, em última instância, do tecido
adiposo comecem a se manifestar a partir do momento em que a quantidade de mtDNA atinge nível
crítico e a função mitocondrial já não é suficiente
para suprir de maneira correta a demanda energética, provavelmente ocorrendo aumento dos níveis
de oxigênio reativo nos adipócitos e depleção do
ATP celular. Acredita-se que haja certo sinergismo entre os ITRNs e os IPs. Outros mecanismos
parecem ter papel importante como o aumento
de citocinas inflamatórias como o fator de necrose tecidual alfa (TNF-α), que induz a apoptose de
adipócitos. Constatou-se que o TNF-α tem relação
com a lipoatrofia, mas não com a lipohipertrofia. Foi
observado que a lipoatrofia inicia antes de seus sinais clínicos, havendo danos celulares com quatro
semanas de tratamento com ITRNs(3,5).
Levando em conta evidências de que pacientes
tratados com ITRNs podem ou não desenvolver a
lipoatrofia estabeleceu-se hipótese genética para
a susceptibilidade de alguns organismos. Em estudo geno-fenotípico realizado com pacientes em
tratamento com d4T e/ou IPs constatou-se que
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polimorfismos do gene APOC3 estão relacionados
com o desequilíbrio lipídico. Provavelmente outros
fatores que não a terapia anti-retroviral estejam relacionados com a lipoatrofia, como a infecção pelo
vírus per se(9,10).
Apresentou-se benéfica a substituição do tratamento
baseado em análogos de timidina, mas as melhoras
fazem parte de um processo lento e limitado. O ganho de gordura periférica devido à mudança da terapia ainda não foi alcançado. Evidências do estudo
SMART indicam que a interrupção do tratamento está
ligada a um excesso de eventos clínicos, incluindo
doença cardiovascular(7). Há significativa melhora na
lipoatrofia em crianças quando seus tratamentos baseados em estavudina + lamivudina + IP são substituídos por tenofovir + lamivudina e efavirenz(11).
Estratégia de dieta com suplementos baseados em
uridina teve bons resultados, mas há necessidade
de maiores comprovações. O tratamento com Tiazolinedionas ou metformina não obteve resultados
significantes com relação à lipoatrofia. O uso do GH
recombinante parece ser promissor, mas é caro e
tem efeitos colaterais relacionados ao metabolismo
da glicose(5,7).
No início do tratamento das alterações faciais foi
tentado o uso do enxerto de gordura(12) ou o uso
de preenchimentos reabsorvíveis, pois não se tinha
certeza de que estas alterações eram irreversíveis espontaneamente ou com a mudança do tratamento.
Entretanto o enxerto tem uma reabsorção imprevisível com grande risco de assimetrias e que pode aumentar quando o paciente engorda(13). A experiência
clínica quanto a irreversibilidade destas alterações
levou ao consenso do uso do preenchimento com
o PMMA (Polimetilmetacrilato) como a melhor solução para estes pacientes, quer pela relação custo
- beneficio, quer pela durabilidade e previsibilidade
do resultado. O PMMA com diluição em matriz de
carboximetilcelulose (nacional) tem menor efeito colateral que aquele que usa a diluição em colágeno
bovino (importado) além de ter menor custo.
Na prática clínica usa-se o PMMA a 30% para a
maior parte do tratamento que é feito profundamente na face para que não se torne aparente com a
remodelagem natural do organismo com o passar
dos anos. Para aplicações de profundidade média (que deve ser feita no final do tratamento para
correção de detalhes mais finos) deve ser usado o
PMMA a 10% . É desaconselhado o uso do PMMA
superficialmente ou este se tornará visível. Para o
uso superficial, quando necessário, está indicado o
uso de preenchimentos superficiais como o acido
hialurônico. Apesar de o preenchimento ter as porcentagens definidas como 10% e 30% pode ser esperado um resultado definitivo com um efeito clinico
melhor que isto, pois além do volume do PMMA
existe o volume obtido com a síntese de colágeno
autógeno promovido pelo produto(14), o que pode
aumentar a perspectiva de resultado para até 20%
e 50% respectivamente.
O preenchimento deve ser feito de maneira gradual, sempre em duas ou mais etapas, com um
intervalo mínimo de 3 ou 4 semanas, para que tenha desaparecido totalmente o edema ocasionado
pela aplicação prévia, minimizando assim o risco
de hipercorreção. Pode-se acrescentar anestésico
local (lidocaina) em pequeno volume ao PMMA no
momento da aplicação para uma aplicação indolor
e de menor viscosidade o que facilita a manipulação do produto.
O tratamento da lipoatrofia periférica resume-se ao
enxerto de gordura para a região glútea, pois a área
doadora de gordura é limitada o que não permite
volume de enxerto o suficiente para o aumento de
tecido subcutâneo dos membros, além de que o
enxerto nestas regiões seria muito superficial levando a irregularidades visíveis. O uso de PMMA é
inviável para estas regiões, pois necessitaria de um
volume muito grande o que além de muito oneroso
acarreta riscos de toxicidade ou de embolia.
O enxerto de gordura para a região glútea tem um
bom resultado quando bem executado e com boa
orientação ao paciente, caso contrário terá uma
grande reabsorção. Alguns cuidados básicos como
orientar o paciente a não sentar por muito tempo
continuamente nos primeiros 6 meses, o uso de
pressão reduzida controlada durante a coleta da
gordura, não traumatizar a gordura com lavagem ou
filtragem (se desejar uma gordura mais fina devese utilizar cânulas de menor diâmetro) e minimizar
o tempo da gordura fora do organismo consegue
dobrar a perspectiva de resultado.
O tratamento da giba de gordura cervico-torácica é
facilmente realizado com a lipoaspiração, mas em
alguns casos é recidivante, sendo possível nova
intervenção.
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Algumas alterações da lipodistrofia ainda permanecem um desafio para o tratamento como o aumento
da gordura intra-abdominal e o aumento de parótidas
por depósito de gordura, qualquer tratamento cirúrgico ainda é experimental e empírico e o uso de dieta e
exercícios para alguns pacientes até tem melhorado
a distensão abdominal, contudo acentua ainda mais
a lipoatrofia glútea e de membros além de poder levar
a uma desnutrição o que nestes pacientes imunocomprometidos é uma situação de risco.
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Artigo de Atualização
CONTROLE DA TRANSMISSÃO DO HIV
EM BANCOS DE SANGUE
CONTROL OF HIV TRANSMISSION IN BLOOD BANKS
José Eduardo Levi1,2 , Silvano Wendel2
1
Banco de Sangue do Hospital Sírio Libanês, São Paulo – SP.
2
Laboratório de Virologia do Instituto de Medicina Tropical da Universidade de São Paulo, São Paulo – SP.
Endereço para correspondência. José Eduardo Levi. Centro de Imunologia e Imunogenética, Rua Peixoto Gomide 515,
12o andar, Bela Vista, São Paulo – SP, CEP 01409-001 - E-mail [email protected]
RESUMO
O risco de transmissão transfusional do HIV que no início da epidemia era da ordem de 1:100 transfusões, caiu significativamente ao longo dos últimos 25 anos, através da introdução de medidas de triagem
clínica-epidemiológica e laboratoriais dos doadores, levando a um risco muito baixo, observado hoje em
dia, de cerca de 1:100.000 – 1:1.000.000, variando de acordo com o banco de sangue e as estratégias
de triagem implementadas neste. O artigo discute as principais medidas, o efeito observado e a situação
atual (2009) no Brasil e no mundo.
Descritores: HIV - Transfusão de Sangue - Risco Residual – Teste Imunoenzimático – Teste de Ácidos
Nucleicos
ABSTRACT
The risk of transfusional transmission of HIV has significantly decreased over the last 25 years. The introduction of several measures of donor screening, both clinical-epidemiological and laboratorial have
caused the reduction of this risk from 1:100 transfusions in the 1980s to 1:100.000 – 1:1.000.000 nowadays observed, with some variation according to the blood bank population and adoption of screening
procedures. This article comments on the main facts responsible for the reduction of the risk, and their
observed effect, and also highlights the current situation (2009) in Brazil and abroad.
Keywords : HIV – Blood Transfusion – Residual Risk – EIA – NAT
INTRODUÇÃO
A transmissão do vírus da imunodeficiência Humana (HIV) por transfusão de sangue e hemoderivados foi uma das características mais marcantes do
início da epidemia de Aids, ao atingir brutalmente
os receptores de transfusão e pacientes com dependência crônica de hemoderivados, como os
hemofílicos. Dados do Ministério da Saúde comprovam que o ápice do diagnóstico dos infectados
por esta via de sangue e derivados (transfusão +
hemofílicos, conforme categorização do site www.
aids.gov.br/tabnet) ocorreu entre os anos de 1988
e 1997, quando cerca de 400 casos/ano foram
identificados. Devido ao prolongado tempo de laTendências em HIV • AIDS (Volume 4 - Número 1 - 09-12)
tência clínica do agente, entende-se que a grande
maioria destes indivíduos infectou-se na fase anterior à introdução dos testes de triagem de primeira
geração, o que ocorreu no Estado de São Paulo
em 19851 e no restante do país em 1987. Em contraste, no ano de 2008, até Julho, apenas 6 casos
haviam sido notificados nesta categoria enquanto
mais de 5.000 casos no mesmo período são atribuídos às outras vias de transmissão.
A identificação do agente2 que merecidamente
levou ao Prêmio Nobel de Medicina de 2008 os
seus descobridores Françoise Barre-Sinoussi e
Luc Montagnier, permitiu o rápido desenvolvimento de um teste imunoenzimático, capaz de identificar portadores assintomáticos do agente. Antes
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da introdução deste teste, que nos EUA ocorreu
em 19853, o risco de transmissão transfusional de
HIV era de cerca de 1:100, explicando o grande
número de receptores infectados por esta via, uma
vez que o risco é multiplicado pelo número de
unidades transfundidas, e é comum a transfusão
de múltiplas unidades, levando a taxas altíssimas
de contaminação entre grupos politransfundidos
como talassêmicos e pacientes com anemia falciforme.
O uso de marcadores chamados “correlatos” ou
surrogate markers , capazes de identificar pessoas com comportamento de risco para a aquisição
do HIV, sobretudo hábitos sexuais e uso de drogas endovenosas, foi implementado nas décadas
de 80 e 90 em muitos países, destacando-se o
anti-HBc, que é o anticorpo contra o antígeno do
capsídeo do vírus da hepatite B (HBV), agente de
acentuada transmissão pela via sexual. A adoção
sistemática do anti-HBc na triagem sorológica de
doações de sangue iniciou-se em 1985 nos EUA e
no Brasil, e é mantida até hoje, embora haja muita
discussão sobre a sua utilidade4. Sem dúvida, no
Brasil este teste tem um papel muito útil na prevenção da transmissão do próprio HBV, sendo porém
pouco válido na prevenção contra o HIV, após a
introdução dos testes anti-HIV de 2a geração, com
alta sensibilidade5. Mesmo com um risco de uma
ordem de magnitude muito baixa, alguns casos
continuaram e continuam a ser observados, e estes quase sempre são causados por doadores que
se encontravam nos estágios iniciais de infecção,
período denominado de janela imunológica, quando os anticorpos contra os antígenos virais ainda
estão em fase de formação, não sendo passíveis
de detecção pelos melhores testes. Visando preencher esta lacuna, utilizou-se um teste antigênico,
detectando a presença do antígeno p24, derivado
do capsídeo viral, no sangue do doador. Este teste foi adotado nacionalmente nos EUA a partir de
19966 enquanto no Brasil apenas alguns bancos
de sangue o introduziram7.
Com o avanço dos testes de biologia molecular,
foi possível a implantação de testes genômicos
muito sensíveis e específicos na prática clínica,
ressaltando-se o teste de determinação da carga viral de HIV, empregado com grande sucesso
na monitoração da terapêutica antiretroviral e da
10
própria evolução da doença. Uma vez que havia
know-how de produção e aplicação destes testes
em grande escala, a comunidade hemoterápica
passou a investigar a possibilidade de aplicação
de um teste denominado NAT (Nucleic Acid Test)
visando cobrir o período de janela imunológica.
Houve a disponibilização de recursos governamentais dos EUA para empresas que se dispusessem
a desenvolver tais metodologias, e duas destas
- Chiron e Roche - foram bem sucedidas, colocando seus produtos para o sistema hemoterápico
americano já em 1999, respectivamente os testes
Transcription Mediated Amplification e Polymerase
Chain Reaction8.
No entanto, alguns poucos laboratórios com maior
domínio deste tipo de tecnologia molecular, não
aguardaram o aparecimento de métodos comerciais, optando por desenvolver suas próprias metodologias, denominadas de testes “in-house”.
Tais experiências ocorreram pioneiramente na
Cruz Vermelha alemã9 já a partir de 1997, no Brasil10 em 1998 e na Escócias em 1999. Hoje, em
nível global, a adoção dos testes NAT é praticamente universal nos países desenvolvidos como
EUA, Canadá, Japão, Austrália e grande parte da
Europa. Já foi introduzido também na África do
Sul e em alguns hemocentros da China, incluindo
Hong-Kong.
Diversos trabalhos reportam os resultados acumulados com esta tecnologia. Existem grandes
variações de acordo com a epidemiologia local
de cada um dos agentes virais investigados (HIV,
HCV e em menor escala HBV). Nos EUA, a prática revelou grande concordância com as projeções pré-testes, onde se estimava que a taxa de
detecção de doações NAT isoladamente reativas,
sem a presença concomitante do respectivo anticorpo, seria de cerca de 1:100.000 para HCV e
1: 1.000.000 para HIV12. Em 2005, a experiência
de 3 anos de NAT8 revelou números semelhantes
porem inferiores aos projetados; 1:250.000 para
HCV e 1:3.000.000 para HIV. Na Europa13 as taxas
de prevalência e incidência de HIV entre doadores
de sangue são historicamente baixas, e os casos
de NAT isolados são de cerca de 1:1.000.000 para
HCV e 1:3.500.000 para HIV.
No Brasil existem condições comuns a todo sistema hemoterápico, tais como o número de doações
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inferior às demandas transfusionais e um baixo
percentual de doadores voluntários de repetição.
Estas características levam a maioria dos bancos
de sangue a utilizar tanto doadores chamados de
primeira vez, desconhecidos ao banco de sangue
até aquele momento da primeira doação, quanto
a estratégia dos doadores de reposição, que possuem laços com pacientes hospitalizados e que
recebem transfusão. Esta peculiaridade acaba resultando em uma maior prevalência de doadores
HIV positivos em relação aos países acima citados.
Se nos EUA a prevalência de HIV nos doadores
de sangue é de aproximadamente 0,01% no Brasil
esta é pelo menos 100 vezes maior, isto é 0,1%,
e tem se mantido constante nos últimos 10 anos,
enquanto a prevalência na população geral dos
dois países é semelhante, cerca de 0,5% em ambos. Isso significa que o sistema americano tem
sido mais eficiente em selecionar seus doadores
de sangue da população geral do que nossa hemorede.
Dentro deste contexto, como citado acima, alguns
bancos de sangue com maiores recursos, implantaram o teste antigênico p24 em 1993. Nossa
experiência com este marcador demonstrou uma
doação isoladamente reativa entre 103.000 testadas7. Este doador foi reconvocado e apresentou
soroconversão, admitindo ter mentido na entrevista
de triagem quando questionado sobre contato sexual recente com pessoa do mesmo sexo.
Posteriormente14, a partir de Julho de 2001, o NATHIV substituiu o teste p24, e até Janeiro de 2009,
cerca de 260.000 doações foram testadas, sendo
identificado um caso de janela de HIV e um de
HCV. Outros bancos de sangue têm apresentado
números ainda maiores de casos NAT-HIV reativos
no Brasil15, podendo-se calcular que a média nacional seja de cerca de 1:50.000 – 1:100.000 doações, enquanto para HCV este valor é bem menor,
cerca de 1:300.000 – 1:500.000 doações. A experiência brasileira destoa da internacional nestes
dois aspectos; maior incidência de doadores NAT
HIV positivos em relação aos NAT HCV reativos,
enquanto EUA e Europa verificam o inverso, e uma
incidência destes casos de janela de HIV de 10
-30 vezes maior do que EUA e Europa. Quando a
investigação epidemiologia-laboratorial dos casos
NAT-HIV isolados foi completada aqui no Brasil,
observou-se que a grande maioria destes doadores omitiu informações na entrevista de triagem.
Possivelmente, parte destes indivíduos buscou o
banco de sangue para obter informação rápida e
fidedigna de seu status de portador de HIV, após
prática de risco. Este pormenor indica que embora
o valor do NAT na prevenção da transmissão transfusional do HIV seja indubitável, medidas de custo
muito menor como a melhor seleção de doadores
e uma maior conscientização dos mesmos poderiam atingir os mesmos resultados.
Outro aspecto interessante da utilização do exame molecular na triagem primária é a questão da
orientação ao doador reativo. Sabe-se que a maior
parte dos doadores com sorologia reativa para
HIV se deve a resultado falso-positivo. Devido à
obrigatoriedade da utilização de 2 testes EIA com
princípios distintos, a inespecificidade de ambos
é somada na composição do resultado final (anticorpos para HIV). Em nossa experiência, 90%
dos doadores com descarte por anti-HIV são falsopositivos, fato evidenciado pela ausência de RNA
no soro/plasma, ou seja, teste NAT não-reativo.
Supostamente, pela composição antigênica semelhante do EIA com o Western blot, é comum que
tais falso-positivos apresentem resultado do W.blot
indeterminado. Com o resultado em paralelo NATnegativo, a orientação ao doador é feita de forma
mais segura, e permite tranqüilizá-lo quanto ao seu
status de HIV ser de fato negativo. No entanto, a
utilização do NAT também evidenciou a existência de indivíduos de fato infectados pelo HIV (EIA
reativo em ambos os testes, W.blot reativo) mas
com níveis de RNA indetectáveis pelos testes NAT.
Estas pessoas são denominadas “controladores
de elite”, pois são capazes de manter o HIV em níveis muito baixos sem tratamento antiretroviral. Na
nossa experiência e na internacional, estes casos
são cerca de 3% do total de verdadeiros reativos,
e constituem uma população de especial interesse
na pesquisa de aspectos imunes do controle da
replicação viral.
Uma série de dificuldades tem retardado a introdução dos testes NAT de forma obrigatória no Brasil.
Duas portarias já foram publicadas e posteriormente revogadas, que tornariam compulsória a adoção
do NAT. O governo federal vem desenvolvendo um
teste “in-house” que planeja distribuir para a he-
11
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morede pública, tornando o custo menor para os
cofres públicos, porém este teste ainda não está
disponível. Com o projeto de estabelecimento de
uma fábrica de hemoderivados nacional e públi-
ca (Hemobrás), entende-se que o NAT deverá ser
obrigatório, uma vez que é uma boa prática de
produção, a utilização apenas de plasma derivado
de doadores submetidos a testes moleculares.
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Artigo de Revisão
DIVERSIDADE GENÉTICA DO HIV E
RESISTÊNCIA AOS ANTI-RETROVIRAIS
HIV GENETIC DIVERSITY AND ANTIRETROVIRAL DRUG RESISTANCE
Elizabeth Stankiewicz Machado1,2* e Marcelo Alves Soares1,3
Departamento de Genética, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil
2
Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil
3
Divisão de Genética, Instituto Nacional de Câncer, Rio de Janeiro, Brazil
*Endereço para correspondência: Laboratório de Virologia Humana – CCS – Bloco A – sala A2-120 – Cidade Universitária
– Ilha do Fundão – 21949-570 – Rio de Janeiro, RJ, Brazil – E-mail: [email protected]
1
RESUMO
O estudo da diversidade genética do HIV tem sugerido que diferentes subtipos possuem propriedades
biológicas e virológicas que possam impactar no tipo e grau de resistência às drogas antiretrovirais. A
maioria do conhecimento acumulado sobre o desenvolvimento de mutações de resistência aos antiretrovirais é baseada no subtipo B, que é responsável por apenas 10% do total de infecções pelo HIV.
Os diversos subtipos do HIV-1 mostram diferenças genotípicas nas regiões de transcriptase reversa,
protease, integrase e gp41, alvos da ação dos antiretrovirais atualmente disponíveis. Vários estudos
demonstraram que essas diferenças podem ter impacto na capacidade replicativa, susceptibilidade,
emergência e seleção de mutações de resistência, assim como no resultado de diversos algoritmos para
interpretação de resistência genotípica. Apesar da resposta clínica à terapia antiretroviral ter se mostrado
eficaz em indivíduos infectados por diferentes subtipos, as evidências publicadas ainda são insuficientes
para avaliar o real impacto de diferentes subtipos não-B na susceptibilidade às diferentes drogas antiretrovirais. Essas questões são relevantes para o Brasil, que tem acesso universal aos antiretrovirais e
onde circulam diversos subtipos com o B, C e F1. O impacto global deste conhecimento é também de
grande relevância, já que 90% das infecções são causadas por subtipos não-B do HIV-1.
Descritores: Resistência, anti-retrovirais, diversidade genética, HIV-1.
ABSTRACT
The study of HIV genetic diversity has suggested that different groups and subtypes have biological and
virological characteristics that may impact the type and extent of resistance to antiretroviral (ARV) drugs.
The majority of the knowledge on antiretroviral drug resistance mutation development is based on subtype
B, which accounts for only 10% of worldwide HIV infections. The diverse HIV-1 subtypes show genotypic
differences in the reverse transcriptase, protease, integrase and gp41 regions, current targets of ARV.
Several studies have shown that those differences may impact on virus replicative capacity, susceptibility
and on the emergence and selection of resistance mutations, as well on the results provided by several
algorithms for genotypic resistance interpretation. Despite that clinical response to antiretroviral therapy
has been shown effective among individuals infected by different subtypes, published evidence is still
insufficient to evaluate the actual impact of distinct subtypes in the susceptibility to different ARV. Such
issues are relevant for Brazil, where a universal access to ARV and subtypes B, C and F1 co-circulate. The
global impact of this knowledge is also of paramount importance, since 90% of worldwide HIV infections
are caused by non-B subtypes.
Keywords : Resistance, antiretrovirals, genetic diversity, subtypes, HIV-1.
13
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INTRODUÇÃO
Distribuição global dos variantes do HIV
O vírus HIV, o agente causador da aids, é classificado em 2 grandes tipos: HIV-1 e HIV-2(1,2). O HIV-1,
responsável pela pandemia de aids, divide-se em
3 grupos genéticos: grupo M (“major”), grupo O
(“outlier”) e grupo N (“new” ou “non-M, non-O”). O
grupo M representa 90% dos tipos circulantes mundialmente. Ele compreende nove diferentes subtipos genéticos (A-D, F-H, J e K) e alguns desses
subtipos são subdivididos ainda em sub-subtipos
como o subtipo F (F1 e F2) e o A (A1, A2 e A3)(3).
Subtipos e sub-subtipos podem se recombinar entre si em indivíduos infectados com dois ou mais variantes, gerando formas mosaicas(4). Esses mosaicos, quando adquirem importância epidemiológica,
são então denominadas de formas recombinantes
circulantes (do inglês: circulating recombinant forms ou CRFs). Os grupos O e N circulam em países
da África Central e Ocidental, principalmente na
República dos Camarões, Gabão e Nigéria. O HIV-2
é restrito ao Oeste da África e representa apenas
3% do total de infecções.
Vários padrões epidemiológicos podem ser observados a partir da distribuição global dos diferentes
subtipos. O subtipo B predomina nas Américas, no
Oeste da Europa, no Japão e na Austrália. Na América do Sul, além do subtipo B, há um proporção
importante de recombinantes BF, e o subtipo C é
encontrado nos estados do Sul do Brasil. O subtipo
A circula no leste europeu (onde ocorre também o
subtipo B e formas recombinantes AB) e em alguns
países da África como a República Democrática do
Congo e Tanzânia. O subtipo C predomina na região sub-sahariana, Etiópia e Índia. O subtipo D
circula na África Central e Oriental, onde também é
encontrado o subtipo A. O subtipo E (na forma da
CRF01_AE) é predominante na Tailândia. O subtipo
F é encontrado no oeste africano, Romênia e países
da América do Sul. Na Ásia, podem ser encontrados
os subtipos C, recombinantes BC e ainda o CRF01_
AE. Outros CRFs de importância epidemiológicas
são encontrados no oeste da África (CRF02_AG), e
CRF07_BC e CRF08_BC na China(2).
Essa subdivisão do grupo M se baseia em diferenças de nucleotídeos ao longo do genoma viral. A
divergência entre os subtipos pode chegar a 30%
14
na região do envelope viral, e ao redor de 15% nas
regiões de gag e pol, que são os sítios de atuação
dos anti-retrovirais(5). Estudos avaliando a presença de mutações de resistência aos anti-retrovirais
(genotipagem) ou a susceptibilidade de uma cepa
aos diferentes anti-retrovirais (fenotipagem) são derivados principalmente de estudos com o subtipo B
do HIV-1, que apesar de mais prevalente em países
desenvolvidos, está relacionado apenas com 10%
das infecções mundiais(6,7). Por outro lado, as infecções com o subtipo C são responsáveis por 50% e
junto com outros subtipos não-B compreendem 90%
das infecções. Como conseqüência direta dessas
variações genéticas, especula-se que elas possam
ser responsáveis por diferenças biológicas, influenciando não só a transmissão viral e a progressão de
doença, como também o diagnóstico, o desenvolvimento de vacinas, a resposta clínica e a emergência
de resistência aos anti-retrovirais (ARV)(8-13).
Os diversos subtipos do HIV-1 mostram diferenças
genotípicas nas regiões de transcriptase reversa,
protease, integrase e gp41, que são alvos da ação
dos anti-retrovirais disponíveis atualmente (Tabela 1). Compreender o impacto dessa diversidade
genética na resistência aos ARV em relação aos
subtipos não-B é de primordial importância para
definir o melhor regime terapêutico em países com
acesso restrito ao tratamento ou naqueles onde
diferentes subtipos circulam, como ocorre em algumas regiões do Brasil.
Diferenças genéticas entre os subtipos: mutações primárias, secundárias e polimorfismos
As mutações primárias (ou principais) são aquelas capazes de diminuir a susceptibilidade a um
anti-retroviral específico. As mutações secundárias
emergem após o aparecimento das mutações primárias, podendo diminuir não só a susceptibilidade
ao anti-retroviral como também, em alguns casos,
aumentar a adaptabilidade (“fitness”) viral, apesar
de isoladamente não terem impacto na susceptibilidade aos ARV. Por exemplo, a reduzida capacidade replicativa de uma cepa com resistência à
zidovudina, contendo as mutações M41L e T215Y, é
compensada quando a mutação L210W emerge(14).
Isolados de subtipos não-B sem história prévia de
tratamento anti-retroviral exibem, com frequência,
polimorfismos considerados como mutações seTendências em HIV • AIDS (Volume 4 - Número 1 - 13-22)
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cundárias no subtipo B. Por exemplo, a troca do
aminoácido metionina por isoleucina no codon 36
da protease (M36I) em cepas do subtipo B determina um aumento de resistência quando acompanhado de mutações primárias para os inibidores
de protease (IP), sendo considerado então uma
mutação secundária nesse subtipo. Essa mesma
mutação é o consenso para os subtipos A, AE, C,
D, F and G, sendo considerada um polimorfismo de
alta freqüência(15). Outros exemplos de polimorfimos
na região de protease são L89M e I93L no subtipos
C, V82I no subtipo G, e na região da transcriptase
reversa A98S e V179I no subtipo A13,16).
Tabela 1. Anti-retrovirais atualmente disponíveis
para uso clínico
Inibidores Nucleosídeos da Transcriptase
Reversa (INTR)
Zidovudina
Didanosina
Estavudina
Abacavir
Lamivudina
Tenofovir
Inibidores Não-Nucleosídeos da Transcriptase
Reversa (INNTR)
Nevirapina
Efavirenz
Inibidores de Protease
Amprenavir
Atazanavir
Lopinavir/r
Ritonavir
Nelfinavir
Saquinavir
Indinavir
Darunavir
Fosamprenavir
Inibidores de Fusão
Enfuvirtida (T-20)
Inibidores da Integrase
Raltegravir
Inibidores de Entrada
Maraviroc
Impacto do polimorfismo nos genes da protease
(PR) e transcriptse reversa (TR) na susceptibilidade aos anti-retrovirais (ARV) em pacientes
virgens de tratamento
Estudos sobre a variabilidade genética em subtipos
não-B em comparação com o subtipo B mostram
os primeiros apresentam polimorfismos em mais de
70 posições nas regiões da TR e PR(13,17). Uma das
principais questões envolvendo tais polimorfimos é
se, na ausência de mutações primárias, eles seriam
responsáveis por uma menor susceptibilidade ao
um ARV específico.
Estudos sobre a susceptibilidade aos ARV em
pacientes virgens de tratamento, infectados com
subtipos não-B (A, AC, B, C, D, F, G, CRF01_AE e
CRF_02_AG) não mostraram diminuição da susceptibilidade aos inibidores análogos de nucleotídeos/nucleosídeos da transcriptase reversa (INTR)
ou aos inibidores não-análogos de nucleosídeos
(INNTR)(18-20), mesmo na presença de um grande
número de polimorfismos na região da TR(21). Alguns poucos estudos encontraram entretanto, em
um número pequeno de isolados, uma discreta
diminuição da susceptibilidade para abacavir, zidovudina, estavudina e também aos INNTR. Fleury
et al.(22) observaram resistência fenotípica para abacavir em 2 de 12 isolados CRF02_AG (que foram
atribuídas às mutações D123N + I135V), resistência a efavirenz e nevirapina em 1 de 12 isolados
CFR01_AE, e resistência a atazanavir em 4 de 12
subtipos C (correlacionada à mutação I135T). Vergne et al.(23) encontraram resistência fenotípica em
14 de 35 isolados de subtipos não-B para cada
uma das 3 classes de ARV testadas (INTR, INNTR
e IP), porém com IC50 discretamente acima dos
cut-offs. Alguns subtipos exibem o polimorfismo
70R na região da protease, como a CRF01_AG, e
são mais susceptíveis aos IPs nelfinavir e ritonavir.
Outros polimorfismos, como 37D/S/T, se correlacionam a uma menor susceptibilidade a indinavir,
e 89M a lopinavir(24).
Estudos fenotípicos relataram que alguns isolados
do subtipo F, apesar de serem susceptíveis a todos
os IPs, exibem um IC50 maior do que aqueles de
cepas do subtipo B. O mesmo foi observado para
algumas cepas de subtipo G em relação a ritonavir,
nelfinavir e amprenavir(20). Já em um estudo em pacientes virgens de tratamento em Gana, infectados
15
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com o CRF02_AG, mostraram uma menor susceptibilidade para nelfinavir e lopinavir e também para
saquinavir e indinavir(25).
Em pacientes tratados, observou-se diferenças em
relação à susceptibilidade aos novos IPs tipranavir e
darunavir em pacientes de diversos subtipos. Poveda et al. observaram que subtipos não-B mostram
um número maior de mutações ao tipranavir (TPV)
quando comparados com isolados do subtipo B e
ainda encontraram alguns subtipos F, virgens de
tratamento, com reduzida susceptibilidade ao TPV.
Não houve influência do subtipo em relação à sensibilidade ao darunavir(26). Santos et al. observaram
que o subtipo G seleciona a mutação I54V/L quando exposto ao nelfinavir e que a presença de L90M
tem impacto menor na diminuição da sensibilidade
a nelfinavir quando comparada com cepas B(27).
Impacto da diversidade genética no acúmulo de
mutações, vias mutacionais e capacidade replicativa
Alguns subtipos apresentam uma menor frequência
no desenvolvimento de certas mutações quando
submetidos à pressão seletiva de um ARV específico, que é dependente da maior ou menor barreira
genética para certas mutações. Nosso grupo demonstrou que pacientes infectados com subtipo F
desenvolvem as mutações L210W e Q151M com
menor freqüência quando comparados com pacientes infectados por subtipos B e C. Para que essas
mutações ocorram em indivíduos infectados com o
subtipo F, há necessidade de duas substituições de
nucleotídeos, enquanto uma substituição apenas
é necessária para outros subtipos. Desta forma,
o subtipo F exibe uma maior barreira genética ao
desenvolvimento dessas mutações(28). Mecanismos
similares de uma maior barreira genética também
foram observados para as mutações de TR V108I
e V118I no subtipo G, Q151M nos subtipos D e F e
para mutações de PR I82A nos subtipos C e G(29),
o que pode explicar porque algumas mutações
emergem preferencialmente em certos subtipos.
Estudos que utilizaram dose única de nevirapina
para a prevenção da transmissão vertical do HIV
em países da África detectaram uma taxa maior
de resistência àquela droga em mulheres infectadas pelos subtipos C (69.2%) e D (36.1%) do que
naquelas carreando o subtipo A (19.4%)(30). Nes-
18
ses estudos, observou-se também que o subtipo
A apresenta uma susceptibilidade maior a todos
os INNTR devido a polimorfismos nos codons I31T,
N136S e N265D na região da TR(31). Além disso,
mostrou-se uma menor persistência de Y181C no
subtipo A, enquanto que K103N persistiu um tempo
maior no subtipo D(32).
Nosso grupo mostrou que pacientes infectados
pelo subtipo C adquirem menos mutações de resistência para INTR e IP quando comparados com
aqueles infectados pelo subtipo B. Ao final de quatro anos de observação, pacientes infectados com
subtipo B apresentavam 54% de resistência aos
INTR e 26% aos IPs enquanto pacientes com subtipo C apresentaram resistência aos INTR e IP de
23% e 8%, respectivamente. Em relação aos INNTR, a frequência de mutações foi a mesma nos dois
grupos estudados(33). Estudos in vitro mostram que
cepas do subtipo C desenvolvem mais rapidamente
a mutação K65R quando cultivadas na presença
de tenofovir do que outros subtipos, e em estudos
clínicos observa-se que o subtipo A desenvolve
com menor frequência as mutações K65R e Y181C
durante tratamento com terapia tripla altamente potente (HAART) quando comparados com os subtipos B e C(34,35).
Um outro tipo de impacto da diversidade genética se refere a diferentes vias mutacionais quando
diferentes subtipos são submetidos à pressão seletiva de um mesmo ARV. Pacientes do subtipo
C mostram uma tendência a desenvolver o genótipo de mutações associadas com a timidina
67N, 70R e 215Y (a via de resistência a análogos
de timidina TAM-2) quando tratados com HAART
em que o esquema de INTR são AZT+DDI, em
contraste com o subtipo B, que desenvolvem mais
frequentemente 41L, 210W/215Y (a via TAM-1)(36).
Da mesma forma, a mutação D30N, observada
com o uso de nelfinavir, ocorre com maior frequência no subtipo B (23%) do que no subtipo C (7%)
(37).
Essa diferença mostrou ter impacto virológico
em tratamentos subsequentes: em um estudo, a
resposta virológica para um segundo IP após falha com nelfinavir foi de 56% em pacientes com
D30N e de 18% naqueles com a mutação L90M(38).
Sob a pressão seletiva de INNTR, o subtipo C desenvolve a mutação V106A ao invés de V106M,
característica do subtipo B. Enquanto V106M de-
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termina resistência apenas a nevirapina no subtipo
B, V106A confere resistência cruzada a todos os
INNTR(39). Pacientes infectados pelo CRF01_AE em
tratamento com nelfinavir desenvolvem a mutação
N88S(40), que também determina ampla resistência
cruzada a outros IPs, mas aumenta a sensibilidade
ao amprenavir(41).
Polimorfismos naturais podem conferir maior ou menor capacidade replicativa, dependendo se estão
ou não presentes com outras mutações. Holguin et
al. estudaram dois polimorfismos frequentemente
encontrados em cepas não-B (K20I e M36I). Na
ausência de drogas as cepas com M36I exibiram
uma capacidade replicativa maior do que cepas selvagens ou naquelas em que M36I estava associada
à K20I, o que pode significar uma vantagem em
relação à transmissão e dissemimação de cepas
não-B. Porém ambas as mutações, sob pressão
seletiva, melhoram a capacidade replicativa do vírus, reduzindo a susceptibilidade para saquinavir e
indinavir(42). Outro estudo comparando o impacto
da mutação D30N em subtipos B e C encontrou
uma diminuição da capacidade replicativa de 10%
nos subtipos B em comparação com uma redução
de 40% em cepas C(43).
Certas mutações, raramente observadas em subtipos B, podem determinar diferentes sensibilidades
a IP em outros subtipos. A mutação I93L, comum
no subtipo C, determina hipersensibilidade ao lopinavir ao invés de resistência. González et al. encontraram IC50 16 vezes menor em isolados de subtipo
C quando comparados com uma cepa padrão de
subtipo B (HXB2/NL4-3) em relação ao lopinavir(44).
A mutação de protease M89I/V, que emerge em
subtipos F, G e C em tratamento com nelfinavir, está
associada a um aumento de susceptibilidade a outros IP, em especial atazanavir, mas não a lopinavir.
A combinação de M89I/V + L90M determina IC50
maiores para APV, ATV e IDV mas menores para
NFV, RTV e IDV(45).
Outro ponto de diferença entre os distintos subtipos
do HIV-1 se refere ao nível de resistência conferido
pelas mesmas mutações dependendo do subtipo
onde elas estão inseridas. González et al. observaram que, em presença das mutações de proteases M46V, I54V, V82A e L90M, cepas do subtipo C
apresentam maior nível de resistência a nelfinavir
e lopinavir em comparação com subtipo B(46). Por
outro lado, o aparecimento da mutação V82F no
CRF01_AE determina maior resistência ao indinavir
nesse subtipo do que no subtipo B(47).
5. Diversidade genética e novos anti-retrovirais
Inibidores de Fusão. Enfuvirtida (ENF ou T-20) é
um inibidor de fusão que se liga a região HR1 da
gp41, prevenindo a fusão do envelope viral com a
membrana celular requerida para sua entrada na
célula. Em isolados do subtipo B, a resistência a
ENF ocorre nos codons 36-45 da região HR1 da
gp41 viral. Outras mutações acessórias na região
HR2 (que é semelhante à sequência de peptídeos
do ENF) emergem de forma a aumentar o fitness viral quando acompanhada de mutações específicas
na região HR1. Resistência natural a ENF foi descrita em 9.1% em subtipos B e em 16.7% em subtipos
não-B em um estudo realizado na Espanha com
200 sequências de vários subtipos. Polimorfismos
também foram mais frequentes nos subtipos não-B.
O polimorfismo N42S, associado a um aumento de
susceptibilidade ao T-20, foi encontrado em 13.1%
no subtipo B, 73.3% no A, 90% no G, 100% no C,
mas não no subtipo F, sugerindo que esse subtipo
possa ter uma menor susceptibilidade ao T-20 em
comparação ao demais(48). Porém outros estudos
genotípicos e fenotípicos em pacientes virgens de
tratamento não observaram diferenças de susceptibilidade entre os diferentes subtipos ou à presença
de mutações primárias associadas a resistência a
ENF(49,50). Apesar dessas diferenças, as mutações
de resistência desenvolvida por subtipos não-B durante tratamento com T-20 não diferem daquelas
encontradas para o subtipo B(51).
Inibidores da Integrase: Mutações nos codons 66,
92, 121, 140, 148 e 155 foram relacionadas a uma
diminuição de cinco a dez vezes na susceptibilidade ao raltegravir. Alguns estudos sugerem que há
duas vias mutacionais para o desenvolvimento de
resistência àquela, droga, uma envolvendo a mutação Q148H e outra a N155H(52,53). O sequenciamento da integrase de diversos subtipos foi realizada
por van Laethem et al., que observaram a presença de vários polimorfimos em posições relacionas
com resistência, mas a relevância dessas mutações
na ausência de mutações primárias ainda não foi
esclarecida(54).
19
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Antagonistas do co-receptor CCR5: Estudos preliminares in vitro não observaram diferenças na resistência ao maraviroc entre diversos subtipos(55).
Troca de tropismo de CCR5 para CXCR4 já foi
observada em alguns pacientes tratados com
maraviroc(56) e diferenças de tropismo já foram
assinalados para alguns subtipos(57). Isolados do
subtipo C apresentam tropismo menor para o coreceptor CXCR4 quando comparados com subtipo
D(58). Se essas diferenças terão significado clínico
na utilização dessa nova classe de anti-retroviral
ainda é desconhecido.
Diversidade Genética e interpretação de testes
genotípicos e fenotípicos
Uma das limitações dos testes para detecção genotípica de resistência aos anti-retrovirais é a interpretação dos resultados. Quando comparados três
diferentes algoritmos de teste genotípico (ANRS,
Rega e Stanford 2007) em pacientes virgens de tratamento infectados com subtipos B e não-B, observou-se que no algoritmo ANRS os subtipos não-B
são considerados como naturalmente resistentes
ao tipranavir(59). Discordância entre os diversos algoritmos tem se mostrado maior na avaliação da
susceptibilidade aos INTRs seguidos pelos IPs, e
com concordância de 93% para INNTR(60) entre os
diferentes subtipos.
Estudos fenotípicos foram desenvolvidos para medir
alterações de susceptibilidade em subtipos B e são
baseados em cepas adaptadas em laboratório com
um background genético relacionado ao subtipo B.
Essas cepas laboratoriais são construídas utilizando
apenas uma pequena parte do gene gag do material a ser estudado junto com a região pol oriunda
do paciente estudado. A região gag codifica um
precursor poliproteico que é clivado pela protease
do HIV-1 para produzir as proteínas da matriz, do
capsídeo e do nucleocapsídeo, além de p1, p2 e
p6. Alguns estudos sugerem que polimorfismos e
mutações na proteína p6 e nos sítios de clivagem
de Gag possam influenciar a replicação viral e a susceptibilidade a drogas(61,62). Várias alterações nos sítios de clivagem de Gag foram vistos entre diversos
subtipos(63), e certas mutações foram relacionadas
com reduzida sensibilidade a amprenavir(64). O impacto desses polimorfirmos em estudos fenotípicos
ainda está para ser determinado.
20
Diversidade Genética e o HIV-2
Diferenças na susceptibilidade aos ARVs podem ser
encontradas também entre diferentes tipos do HIV. O
HIV-2 e os HIV-1 do grupo O isolados de pacientes
virgens de tratamento da República dos Camarões
são naturalmente resistentes aos INNTRs. Pacientes infectados pelo HIV-2 exibem frequentemente
as mutações 181I, 188L e 190A, que determinam
resistência aos INNTRs. Esses isolados exibem também menor susceptibilidade aos IPs como ritonavir,
nelfinavir e tipranavir. Algumas cepas de HIV-2 exibem um IC50 de 9 a 30 vezes maior para amprenavir
quando comparados ao HIV-1(65).
Resposta ao tratamento
Vários estudos comparando pacientes infectados
por subtipos não-B demostram que, apesar do
grande número de polimorfismos, a resposta aos
anti-retrovirais é independente do subtipo infectante
e do número de polimorfismos apresentados antes
do início do tratamento(66-68). Um estudo comparando o desfecho imunológico e a carga viral entre
pacientes infectados por subtipos A, C e D tratados
com HAART mostram resultados semelhantes, independente da classe de ARV (INNTR ou IP) usado no tratamento(69). Porém, um estudo na Bélgica
com 175 pacientes infectados por diversos subtipos
encontrou diferenças na recuperação imunológica
após 24 meses de tratamento com IPs como parte
do HAART. Uma pior resposta foi observada em pacientes infectados com subtipo A(70). Assim, estudos
mais extensos e controlados para avaliar o papel da
diversidade de subtipos na resposta terapêutica são
ainda necessários.
CONCLUSÕES
Tendo em vista que mais 33 milhões de indivíduos
estão infectados pelo HIV no mundo, e que uma
vacina esterilizante ou mesmo terapêutica ainda é
uma realidade distante de alguns anos, o tratamento
com drogas ARV será amplamente disseminado no
mundo na próxima década, particularmente nos países em desenvolvimento. Embora as mutações de
resistência aos ARV pareçam ser primariamente as
mesmas em diferentes subtipos do HIV, diferenças
mais sutis na susceptibilidade, na barreira genética,
e na adaptabilidade viral têm sido descritas para
vírus de diferentes subtipos, e o impacto destas
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diferenças no desfecho clínico dos pacientes está
ainda a ser completamente elucidado. Nosso entendimento dos processos de resistência aos ARV
ainda é parcial, e novas descobertas vêm surgindo
mesmo para drogas antigas como o AZT. Novas
drogas ARV vêm sendo incorporadas na clínica, e
o impacto da diversidade genética do HIV na eficácia destas drogas merecerá futura investigação.
Embora os estudos clínicos comparando diferentes
subtipos infectantes sejam encorajadores por não
mostrarem diferenças de desfecho, eles incluíram
poucos indivíduos, um tempo curto de análise, e
muitas vezes compararam diferentes grupos étnicos ou geográficos. Assim, estudos mais extensos
e controlados serão necessários para descartar por
completo o papel da diversidade viral na eficácia
de esquemas de tratamento correntes e futuros no
combate ao HIV/AIDS no mundo.
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baseline polymorphisms in RT and protease on outcome of highly active antiretroviral
therapy in HIV-1-infected African patients. AIDS 2001;15:1493-502.
70. De Wit S, Boulmé R, Poll B, Schmit JC, Clumeck N. Viral load and CD4 cell response
to protease inhibitor-containing regimens in subtype B versus non-B treatment-naive
HIV-1 patients. AIDS 2004;18:2330-1.
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Artigo de Opinião
INFECÇÃO PELO HIV E
PRÁTICAS ESPORTIVAS
HIV INFECTION AND SPORTS
Guido Carlos Levi1
Departamento de Genética, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil
Endereço para correspondência: [email protected]
1
INTRODUÇÃO
Hoje é bem sabido que a infecção pelo HIV não
contra-indica a prática esportiva. Pelo contrário,
traz indubitáveis benefícios psicológicos, e possivelmente também imunológicos. Já no caso do indivíduo com doença avançada – AIDS – são desaconselhados exercícios muito intensos, não havendo
contra-indicação para atividades leves. Este aconselhamento deverá ser reavaliado periodicamente
dependendo de evolução negativa da doença ou,
pelo contrário, melhoria progressiva decorrente da
terapêutica anti-retroviral.
Riscos de transmissão da infecção pelo HIV do atleta infectado para outros.
Trata-se de eventualidade extremamente rara, havendo poucos casos descritos até hoje. A contaminação por contacto cutâneo com sangue de
esportista infectado já foi descrita, com dois casos ocorrendo após atividades pugilísticas (Lancet
1991; 337: 731 e Lancet 1992; 339:246). Em relação
aos outros jogos calcula-se haver uma chance em
um milhão de jogos de ocorrer transmissão (Joel
Tedesco – Infecção por HIV – AIDS em Orientação
sobre Avaliação e Controle em Atividades Esportivas. Amato Neto ed., Segmento Farma Editora
Ltda. 2006, São Paulo). No entanto, pode-se observar que essas raríssimas descrições (uma só
no futebol – Lancet 1990; 335: 1105), ocorreram
ainda numa fase relativamente inicial da epidemia,
quando ainda não haviam sido implantados os cuidados universais no atendimento aos ferimentos
com sangue visível.
Já há mais de uma década o Committee on Sports
Medicine and Fitness da Academia Americana de
Pediatria publicou sua posição sobre o assunto (Pediatrics 1991; 88: 640), ressaltando que:
1 – Atletas infectados pelo HIV devem ter permissão
de participar em todos os esportes competitivos.
2 – Não é indicada sorologia rotineira em atletas.
3 – O médico deve respeitar o direito ao sigilo do
atleta infectado.
4 – Caso esse atleta atue em esportes que envolvem exposição ao sangue, como lutas, deve ser
informado dos riscos de contágio e eventualmente
encorajado a mudar de tipo de esporte.
A seguir, esse comitê elenca as precauções a serem rotineiramente adotadas.
A – Pele exposta a sangue ou outros fluidos corporais contaminados com sangue deve ser limpa o
mais rapidamente possível, preferencialmente com
sabão e água morna. Quando estes não estiverem
disponíveis, antissépticos cutâneos (por exemplo álcool ou toalhas úmidas) podem ser empregados.
B – Embora a boa lavagem de mãos seja precaução adequada, luvas impermeáveis à água (látex,
vinil, etc.) devem ser disponíveis para uso da equipe de atendimento, se desejadas, ao manejarem
sangue ou outros fluidos corporais contaminados
com sangue. Luvas devem sempre se usadas por
indivíduos com pele não intacta. Lavar as mãos
após remoção das luvas.
C – Limpar superfícies contaminadas com sangue
ou outros fluidos com solução doméstica fresca
preparada para uso indireto, contendo uma parte
de hipoclorito a 5,25% para 100 de água.
D – Não atrasar atendimento de urgência por falta
de luvas ou outros equipamentos protetores.
E – Na falta imediata de luvas, cobrir o ferimento
com toalha felpuda até chegar a local onde estas
sejam disponíveis.
F – Treinadores e “segundos” (auxiliares) devem
receber treinamento em primeiros socorros e atendimentos de urgência e receberem materiais para
tratar de ferimentos abertos.
23
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G – Para esportes com contato direto corpóreo e
outros em que pode ocorrer sangramento:
G1 – caso se observe lesão de pele, limpar imediatamente com antisséptico apropriado e cobrir
adequadamente;
G2 – se ocorre ferimento sangrante, a participação do indivíduo deve ser interrompida até que o
sangramento tenha cessado e o ferimento limpo e
coberto.
H – Embora a saliva não transmita o HIV, pelo potencial temor dos que fazem ressucitação cardiopulmonar, dispositivos para ventilação oral e ambu
devem ser disponíveis para aqueles que preferirem
não fazer ressucitação boca a boca.
I – Treinadores e “segundos” devem receber treinamento na prevenção da transmissão do HIV no
ambiente esportivo; devem após isso ajudar a implantar as medidas acima sugeridas.
Nos últimos anos esses cuidados passaram a ser
adotados praticamente em todas as atividades esportivas e em quase todas as áreas geográficas,
como pode ser observado com a transmissão televisiva desses eventos. É possível, no entanto, que
em atividades amadorísticas em regiões de menor
desenvolvimento sócio-econômico possa haver ainda inobservância dessas regras, tornando importante continuar a enfatizá-las para que seu alcance
seja o mais abrangente possível.
24
Uma outra forma de possível transmissão da infecção pelo HIV ligada a atividades esportivas é representada pelo uso comum de seringas e/ou agulhas
contaminadas. Apesar de intensa divulgação dos
riscos dessa prática, não só para a transmissão do
HIV, mas também de outros patógenos possíveis
de serem transmitidos dessa maneira, como por
exemplo os vírus das hepatites B e C, ainda continuamos a verificar a ocorrência dessa forma de
transmissão, ligada não somente ao uso de drogas
ilícitas, mas também ao uso de anabolizantes e outras substâncias destinadas a melhorar o aspecto e
o rendimento físico. Os profissionais da saúde e em
particular os médicos de nossos clubes esportivos
ou que prestam assessoria a academias esportivas
e similares, têm aí um papel vital em levar essas informações aos atletas, principalmente os iniciantes,
e repisá-las constantemente para que essa forma
de transmissão seja reduzida de maneira drástica.
Finalmente, recordemos que existe ainda uma forma excepcional de transmissão de agente infecciosos ligada às atividades esportivas: o transplante
de órgãos ou tecidos. Dois casos de transmissão
do HIV por transplante ósseo e um por transplante
ósseo-tendinoso (Am J Sports Med 1993; 21:170)
exemplificam essa possibilidade. No entanto, calcula-se que com os critérios atuais de seleção e os
protocolos de triagem utilizados o risco de obter
material ósseo ou tendinoso contaminante é menor
que um em um milhão.
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DESTAQUES DO ICAAC/IDSA, WASHINGTON DC,
25 A 28 DE OUTUBRO DE 2008
ARTEMIS, Darunavir/ritonavir versus Lopinavir/ritonavir em pacientes virgens de ARV. Mills A, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 1250c.
O ARTEMIS é um estudo de 96 semanas que comparou darunavir/ritonavir administrado uma vez ao
dia com lopinavir/ritonavir administrados tanto uma
quanto duas vezes ao dia. A combinação de Tenofovir com entricitabina em dose fixa era a base
de inibidores análogos aos nucleosídeos dos dois
braços do estudo. Este estudo aberto de fase 3 recrutou 689 indivíduos virgens de antirretrovirais com
carga viral do RNA do HIV >2000 cópias/mL sem
nenhuma restrição ao CD4 de entrada no estudo.
As medianas de CD4 e carga viral foram semelhantes em cada braço do estudo. Durante o curso do
estudo, 86% dos indivíduos do braço do lopinavir
substituíram as cápsulas por comprimidos de lopinvir/ritonavir. Após 48 semanas de tratamento, 84%
dos indivíduos no braço do darunavir obtiveram
carga viral indetectável com um limite de 50 cópias/
mL enquanto 78% dos indivíduos do braço do lopinavir apresentavam carga viral < 50 cópias/mL.
Como definido pelo protocolo, a não inferioridade
foi demonstrada para os dois braços do estudo.
Entretanto, na análise por intenção de tratamento,
não foi possível a confirmação da superioridade do
darunavir (p=0,62).
Estudo CASTLE: comparação doaAtazanavir/
ritonavir versus lopinavir/ritonavir após 96
semanas. Molina JM, et al. ICAAC/IDSA 2008.
Abstract 1250d.
Este estudo divulgou a comparação dos esquemas
com atazanavir (440 pessoas) ou lopinavir (443 pessoas) incrementados com o ritonavir em combinação com doses fixas de tenofovir/entricitabina em
pacientes previamente virgens de antirretrovirais.
Os resultados de 96 semanas confirmam os resultados de 48 semanas. Na análise por intenção de
tratamento, 74% dos indivíduos do braço do atazanavir/ritonavir em comparação a 68% dos indivíduos
do braço do lopinavir/ritonavir mantiveram a carga
viral indetectável em um limite inferior a 50 cópias/
mL, o que foi estatisticamente significante (p<0,05).
Interessante observar que a diferença entre os desempenhos dos dois antirretrovirais foi principalmente decorrente da maior descontinuação do tratamento entre as pessoas alocadas no braço do
lopinavir em comparação com o atazanavir (21% vs
16%, respectivamente). Muito importante notar que
resistência aos antirretrovirais foi incomum neste
estudo. Apenas 1 paciente apresentou resistência
aos inibidores da protease (braço do atazanavir),
enquanto foram detectados 5 pacientes no braço
do atazanavir e 7 pacientes no braço do lopinavir
com a mutação M184V e um paciente no braço do
atazanavir com K65R.
Estudo KLEAN: comparação entre fozamprenavir/
ritotavir versus lopinavir/ritonavir em pacientes
virgens de antirretrovirais. Estrada V, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 1243.
Foi apresentada uma extensão do estudo inicial
com 196 pacientes estando entre 48 e 144 semanas
de tratamento. Os pacientes foram tratados tanto
com fozamprenavir/ritonavir 700/100 mg 12/12 hs
quanto com Lopinavir/ritonavir, ambos acompanhados de doses fixas de abacavir/3TC. Os índices de
supressão viral foram semelhantes nos dois braços
do estudo, inclusive entre os pacientes com carga
viral superior a 100.000 cópias/mL. Não houve mutações de resistência aos inibidores de protease
nos três indivíduos com falhas virológicas.
Estudo COL100758: Fozamprenavir/ritonavir
1400/200 mg vs 1400/100 mg em dose única em
pacientes previamente virgens de tratamento.
DeJesus E, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract
1246.
Neste estudo, 115 indivíduos virgens de antirretrovirais foram tratados com dose única de fozamprenavir/ritonavir e doses fixas de abacavir/3TC por 96
semanas. Interessantemente, indivíduos tratados
com a dose de 1400/100 (menores doses de ritonavir) obtiveram melhor resposta virológica, melhor
25
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adesão, menores índices de abandono precoce do
tratamento e melhor perfil lipídico. A falha virológica foi observada em 5/58 (9%) do braço 1400/100
mg comparado a 8/57 (14%) do braço 1400/200
mg. Não foram observadas mutações principais na
protease entre os pacientes com falha virológica e
2/13 desenvolveram a mutação M184V.
HEAT: Estudo de 96 semanas comparativo entre
abacavir/3TC e tenofovir/FTC. Smith KY, et al. IAC
2008. Abstract LBPE1138.
Foi apresentado o estudo randomizado, duplo cego
e comparativo entre os esquemas com dose fixa de
abacavir/3TC em comparacao com tenofovir/FTC,
ambos administrados em dose única com lopinavir/
Ritonavir (poderia ser substituído por Fozamprenavir/ritonavir, sem que isto fosse considerado falha).
A falha virológica nos dois braços do estudo foi
de 14% (>200 cópias/mL) e o incremento de CD4
também foi praticamente idêntico. Não devemos
esquecer, entretanto os dados de outro estudo, o
ACTG 5202, que demonstrou que a falha virológica
no braço do abacavir foi de aproximadamente o
dobro entre os indivíduos que apresentavam carga
viral basal superior a 100.000 cópias/mL. Interessantemente, apesar dos índices de falha virológica
ter sido idêntica nos dois braços do estudo HEAT,
quando se observa somente o estrato de pacientes
com carga viral >100.000 cópias/mL, 58% destes
pacientes falharam ao abacavir enquanto 38% falharam ao tenofovir.
STARTMRK: estudo de fase três comparativo entre raltegravir e efavirenz para pacientes virgens
de tratamento. Lennox J, et al. ICAAC/IDSA 2008.
Abstract 896a.
Este estudo avalia o raltegravir, atualmente aprovado para resgate, em tratamento inicial em compa-
26
ração com o efavirenz, ambos com dose fixa de tenofovir/FTC. O estudo recrutou 563 pacientes com
carga viral > 5.000 cópias/mL e sem resistência
ao efavirenz ou tenofovir ou FTC. Após 48 semanas de estudo, a análise de intenção de tratamento
demonstrou que 86% dos indivíduos do braço do
raltegravir e 82% do braço do efavirenz obtiveram
carga viral inferior a 50 cópias/mL. Além disso,
aproximadamente 50% dos indivíduos do braço do
raltegravir já tinham carga viral indetectável na quarta semana em comparação com 20% das pessoas
do braço do efavirenz. O incremento de CD4 após
48 semanas foi de 189 células no braço do Raltegravir em comparação com 163 células no braço
do efavirenz, o que foi estatisticamente significante.
Quatro entre oito pacientes testados desenvolveram resistência ao raltegravir por ocasião da falha
virológica em comparação co 3 de 8 pacientes que
desenvolveram resistência ao efavirenz.
Estudo NA-ACCORD: comparação entre tratamento precoce e postergado. Kitahata MM, et al.
ICAAC/IDSA 2008. Abstract 896b.
O grupo conhecido como “The North American
AIDS Cohort Collaboration on Research and Design
(NA-ACCORD)” avaliou a sobrevida de pacientes
que iniciaram o tratamento com o diagnostico inicial
demonstrando CD4 entre 351-500. Estes pacientes
foram identificados entre 1996 e 2006 em 22 Centros e alocados para receberem tratamento imediato
(CD4 entre 351-500) ou postergarem o tratamento
por 1 ano e meio. Os resultados demonstraram um
beneficio na sobrevida de 70% entre as pessoas
que iniciaram o tratamento com CD4 entre 351-500
em comparação aos que iniciaram o tratamento
com CD4 inferior a 350. Estes resultados se mantêm a despeito de outras variáveis como uso prévio
de drogas injetáveis ou infecção por HCV.
23/3/2003 10:11:44
Resumo de Teses
Autor: Mariana Machado da Silva
Orientador: Ana Paula de Souza Morais
Tese de Doutorado
Instituição: Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto
(EERP) – USP
Título: Polimorfismo da região do fator de necrose tumoral (TNF) na síndrome da lipodistrofia associada à
terapia anti-retroviral em portadores do HIV-1
Resumo:
Apesar de causar um enorme impacto na história da
evolução e prognóstico a partir da infecção pelo HIV,
a terapia anti-retroviral altamente potente prolongada
apresenta vários efeitos colaterais. Dentre esses, a síndrome da lipodistrofia (SL) caracterizada por alterações
metabólicas e morfológicas. Embora tenha sido descrito
que a adesão à terapia esteja associada, sua patogenia
ainda permanece desconhecida. Um enfoque têm sido
dado aos mediadores pró-inflamatórios, como o Fator
de Necrose Tumoral (TNF), sugerindo que o aumento nos níveis dessa citocina esteja associado com o
desenvolvimento da SL. Como os sítios polimórficos
têm sido associados com a magnitude da produção de
citocinas, no presente estudo avaliamos a freqüência
de alguns sítios polimórficos na região do gene que
codifica o TNF em portadores do HIV/aids apresentando
ou não a SL. Para avaliar o polimorfismo genético dos
microssatélites TNFa-e e da região promotora do TNF
(TNF-308 e TNF-238) foram estudados 117 portadores
do HIV-1 usando terapia anti-retroviral (67 com SL e 50
sem SL) e 131 controles saudáveis. Os microssatélites
e região promotora do TNF foram tipificados usando
DNA genômico hibridizado com iniciadores específicos.
Os pacientes foram arrolados no Hospital das Clínicas
da Universidade de São Paulo (HCFMRP-USP). A analise estatística foi realizada utilizando-se o teste exato
de Fisher. Quando consideramos as comparações das
freqüências dos alelos dos microssatélites da região do
TNF podemos inferir que a presença do alelo TNFa5
pode conferir proteção aos indivíduos portadores do
HIV/aids no desenvolvimento da SL. Já as comparações
dos alelos da região promotora do TNF nos sugerem
que a presença do alelo TNF-308G, assim como seu homozigoto TNF-308GG, podem conferir susceptibilidade
para o desenvolvimento da SL. A presença do haplótipo
TNFe3 d3 -238G -308A c1 a5 b7 sugere proteção para
o desenvolvimento dessa síndrome. Esse é o primeiro
estudo associando o polimorfismo dosmicrossatelites
do TNF com a SL e aponta diversas associações entre
alelos da região do gene que codifica o TNF com a SL.
Embora os mecanismos relacionados com a participação do TNF no desenvolvimento da SL não estejam bem
esclarecidos, este estudo sugere que fatores imunogeTendências em HIV • AIDS (Volume 4 - Número 1 - 27-28)
néticos associados com a magnitude de expressão do
TNF e, provavelmente da expressão de outras citocinas
pró-inflamatórias, estejam envolvidas no desenvolvimento da SL em portadores do HIV/aids.
Aluna: Michelle Camargo
Orientador: Luiz Mário Ramos Janini
Co-orientador: Ricardo Sobhie Diaz
Tese de Doutorado
Instituição: Laboratório de Retrovirologia, Disciplina de
Infectologia, Universidade Federal de São Paulo
Título: Caracterização genética e das pressões seletivas
atuantes na região do envelope e das variantes GWGR
do subtipo B brasileiro do Vírus da Imunodeficiência
Humana Tipo 1 (HIV-1)
Resumo:
Apesar do subtipo B ser o mais predominante na epidemia da AIDS no Brasil, existem evidências de que
esse subtipo não é homogêneo. O subtipo B apresenta
no Brasil uma assinatura no tetrâmero da coroa V3 da
gp120 que é a presença de um triptofano (W) ao invés
de prolina (P) que é o aminoácido mais freqüente nessa
posição do genoma do HIV-1. Aproximadamente metade
dos isolados do subtipo B no Brasil possuem um triptofano (W) no tetrâmero do loop V3 da gp120 (GWGR).
Essa frequência não é observada em outros subtipos
e nem mesmo no subtipo B em outras epidemias de
AIDS no mundo. Para explorar mais as características
das variantes GWGR e GPGR, foi realizada uma análise
detalhada incluindo inferências filogenéticas, análise de
diversidade genética e de pressão seletiva em sequências dos genes env, pol e gag. Os resultados da análise
de diversidade genética e pressão seletiva mostraram
que os valores da razão entre dN/dS entre os genes são
distintos. Para uma aferição mais precisa da pressão
seletiva sugerida pelo método par-a-par foram realizadas
análises usando um método de verossimilhança que
estima os valores de dN/dS em cada códon individualmente presente no alinhamento de sequências. Os
resultados obtidos com essa análise indicaram códons
sob seleção positiva ao longo da seqüência da região
dos genes env, pol e gag do HIV-1 em ambas as variantes. Para realmente definir se amostras GWGR e GPGR
são variantes distintas ou amostras que contêm apenas
uma assinatura deferenciada em env, foi composta uma
sequência concatâmera e comparada a distribuição de
ambas as amostras em um agrupamento filogenético.
Essa análise mostrou que as amostras GWGR não são
variantes distintas do subtipo B brasileiro, mas apenas
sequências com assinaturas diferentes. A distribuição
encontrada demonstrou que não houve separação das
amostras GWGR e GPGR e sim uma total mistura entre
elas. Essas análises mostraram que os vírus que contém
W ou P no loop V3 não estão evoluindo diferencialmen27
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te na epidemia de AIDS no Brasil e não são variantes
distintas. Possivelmente os vírus que contêm a variante
GWGR entraram cedo na epidemia (efeito fundador),
sofrendo disseminação no Brasil.
Aluna: Mariana Leão de Lima
Orientador: Luiz Mário Ramos Janini
Tese de Doutorado
Instituição: Laboratório de Retrovirologia, Disciplina de
Infectologia, Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP
Título: Análise de correlação entre eventos de hipermutação e carga viral em pacientes infectados pelo vírus
da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1)
A extensa variabilidade genética do HIV-1 dificulta o desenvolvimento de vacinas que contemplem eficazmente
as linhagens existentes. Atualmente, diversos estudos
têm avaliado o papel da imunidade inata no combate à
infecção pelo HIV-1. A substituição monótona de bases
G → A no genoma do HIV-1 é observada desde a década
de 1990, entretanto, apenas recentemente este efeito foi
atribuído às APOBECs (apolipoprotein B editing catalytic
polypeptide). A transcrição reversa do HIV-1 consiste na
síntese de DNA de dupla fita a partir do RNA genômico
viral e ocorre no citoplasma celular. As APOBECs celulares atuam durante a etapa de transcrição reversa e
realizam deaminação de citidina a uridina na fita de DNA
viral de polaridade negativa (cDNA de fita simples), de
maneira que o efeito da ação destas proteínas pode ser
observado como excesso de bases adeninas ao longo
da fita complementar de DNA viral (fita de polaridade
positiva, que será traduzida na síntese protéica). A presença de hipermutações ocasiona perda da capacidade
replicativa da partícula do HIV-1 e pode levar populações
e subpopulações virais à extinção. Estudos in vitro demonstraram o efeito antirretroviral das APOBECs baseados, principalmente, na verificação de hipermutação. Por
outro lado, estudos sistemáticos in vivo são escassos
e os dados da literatura ainda são controversos. Assim
sendo, para responder se presença de hipermutação
tem efeito protetor no controle da infecção natural pelo
HIV, o estudo avaliou os efeitos da hipermutação em
158 amostras de pacientes HIV-positivos não tratados
correlacionando o índice de hipermutação com a carga
viral em cada indivíduo. A carga viral foi utilizada como
parâmetro de apoio no estudo por ser um importante indicador biológico de replicação do HIV-1 e clínico
de progressão para a AIDS. Realizou-se a técnica de
PCR (Reação em Cadeia da Polimerase) para amplificar
fragmentos da região da integrase do HIV-1, que é alvo
preferencial do processo de hipermutação no genoma
viral. Para a análise dos fragmentos amplificados, as
amostras clínicas foram submetidas à migração eletroforética em gel de agarose com o corante HA-Yellow. O
HA-Yellow retarda a migração das seqüências de DNA
amplificadas proporcionalmente ao conteúdo A+T das
mesmas e permite a triagem das amostras hipermutadas
no gel por inspeção visual. Das 158 amostras estudadas,
foi observada a presença de hipermutação em 74,6%
28
(n=118) dos casos e não houve associação aparente
entre presença de hipermutação e redução de viremia
(P=0,24). Adicionalmente, a presença de hipermutação
também não se mostrou associada ao status de linfócitos T CD4 (P=0,69) e nem à etnia ou ao sexo do paciente. Em resumo, embora a detecção no DNA proviral
de variantes do HIV-1 portadoras de hipermutação não
se correlacionou com menores níveis totais de carga
viral nos pacientes avaliados, entende-se o fenômeno
de hipermutação como presente e ativo no controle natural da infecção pelo HIV-1 gerando partículas provirais
inviáveis. Postula-se que os valores detectados de carga
viral em cada indivíduo reflitam a quantidade de partículas virais já filtradas pelo processo de hipermutação
e que, desta forma, o fenômeno deve exercer efeito na
dinâmica da infecção pelo HIV-1 e na seleção e extinção
de populações e subpopulações virais.
Autor: Rachel Fontella da Silva
Orientador: Marcelo Alves Soares
Co-orientadores: Carlos Guerra Schrago e Eduardo L.
M. Garcia
Tese de Doutorado
Instituição: Laboratório Nacional de Computação Científica
Título: Análise computacional da origem do subtipo C
do HIV-1 na América do Sul
Resumo:
O principal subtipo do HIV-1 na América do Sul é o
B, mas o C e o F também são importantes. Tem sido
relatados um aumento de prevalência do subtipo C
no sul do Brasil e a sua ocorrência em outros países da América Latina. O objetivo desse trabalho foi
analisar filogeneticamente amostras de HIV-1C para
testar a hipótese de que a sua entrada na América
do Sul foi um episódio único, e tentar estimar a sua
origem. Analisamos 97 seqüências virais com 975pb
(protease e dois terços da transcriptase reversa), de
amostras de regiões geográficas onde o subtipo C é
importante epidemiologicamente (América do Sul, Ásia
e África). Análises filogenéticas foram realizadas com
os métodos de Máxima Verossimilhança e Inferência
Bayesiana usando PAUP, PHYML e MrBayes. Amostras
da América do Sul formaram um grupo monofilético
em todas as árvores geradas com diferentes metodologias, com altos valores de bootstrap e de probabilidade posterior. Em todas as árvores uma amostra do
Quênia foi a mais proximamente relacionada a esse
grupo. Análises de bootscanning de seqüências do
subtipo C puras e recombinantes da Argentina e do
Uruguai demonstraram que elas são similares às seqüências brasileiras. Nossos resultados indicam que
a entrada do HIV-1C na América do Sul ocorreu em
um único episódio ou em múltiplos episódios de vírus
geneticamente próximos, possivelmente provenientes
de países do Leste da África. O HIV-1 C se espalhou
do Brasil para os outros países da América do Sul.
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TENDÊNCIAS EM HIV/AIDS
INSTRUÇÕES AOS AUTORES
A revista Tendências em HIV/AIDS é uma publicação trimestral da Disciplina de Infectologia da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP.
O intuito dessa publicação é apresentar artigos de revisão preparados
por especialistas da área que expressem o conhecimento e a experiência desses pesquisadores. Os artigos são todos escritos por líderes de
opinião nesse campo do conhecimento com o intuito de conhecer como
caminha a ciência na área, principalmente no que possa refletir a prática
do dia-a-dia do clínico. Muitas das estratégias e opiniões aqui apresentadas são inovadoras e modernas. Portanto, os conceitos apresentados
podem estar à frente de consensos e da prática corriqueira atual. Dessa
forma, pretende-se manter a missão deste periódico, que é a de disseminar a informação de alta qualidade e com potencial inovador. O
seleto corpo editorial da revista é também responsável pela escolha dos
temas de interesse e pela indicação de especialistas que se dedicam ao
desenvolvimento desses temas. A aprovação dos artigos está sujeita à
avaliação por uma comissão de revisores que recebem o texto de forma
anônima e decidem por sua publicação, sugerem modificações, requisitam esclarecimentos aos autores e efetuam recomendações ao Editor
Chefe que por fim as encaminha aos autores.
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a) artigo de revisão
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AIDS defendidas no trimestre anterior e resumos de congressos.
Artigos de revisão e atualização:
Devem ser apresentados de forma didática e conter: resumo, palavraschave, abstract, Keywords, texto, referências bibliográficas. Tabelas e
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Deverão conter: resumo, palavras-chave, abstract, Keywords, introdução,
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a) o título do artigo, na língua portuguesa e em inglês;
b) Categoria a que pertence o trabalho;
c) nome completo dos autores e afiliação institucional;
d) nome endereço, telefone e e-mail do autor responsável para correspondência.
Segunda página
a) Resumo, sem exceder 200 palavras;
b) Abstract: versão fidedigna do resumo;
c) 3 a 6 palavras-chave extraídas do vocabulário DeCS - Descritores de
Ciências da Saúde (http://decs.bvs.br);
d) 3 a 6 keywords, baseadas no MeSH - Medical Subject Headings
sss(http://www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2006/MB_cgi). Caso não sejam encontrados descritores apropriados para cobrirem o assunto do trabalho,
poderão ser indicados termos ou expressões de uso conhecido.
As referências devem ser numerar de forma consecutiva, de acordo com a
ordem em que forem mencionadas pela primeira vez no texto, utilizandose números arábicos sobrescritos e entre parênteses. As referências
devem seguir o estilo Vancouver, como exemplificado:
Revistas Científicas
Linnen J, Wages J, Jr., Zhang-Keck ZY, Fry KE, Krawczynski KZ, Alter H,
et al. Molecular cloning and disease association of hepatitis G virus: a
transfusion-transmissible agent. Science 1996;271(5248):505-8.
Livros
Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills. 2nd ed.
Albany(NY): Delmar Publisher; 1996.
Capítulos de Livro
Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner
BM, editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management.
2nd ed. New York: Raven Press; 1995. P. 465-78.
Anais de Congressos
Kimura J, Shibasaki H. Recent advances in clinical neurophysiology. Proceedings of the 10th International Congress of EMG and Clinical Neurophysiology; 1995 Oct 15-19; Kyoto, Japan. Amsterdam: Elsevier; 1996.
Dissertações e Teses
Kaplan SJ. Post-hospital home health care: the elderly’s access and utilization [dissertation]. St. Louis(MO): Washington Univ.; 1995.
Tabelas e Ilustrações
a) todas as partes do artigo devem ser incluídas em um único arquivo,
sendo que as tabelas e as ilustrações devem ser apresentadas ao final
do corpo do texto, após as referências bibliográficas;
b) as tabelas deverão ser numeradas seqüencialmente através de algarismos arábicos e identificadas na parte superior pelo termo “Tabela”
seguido do número, dois pontos, espaço e seu título;
c) as ilustrações deverão ser numeradas seqüencialmente através de
algarismos arábicos e identificadas na parte inferior pelo termo “Figura”
seguido do número, dois pontos, espaço e seu título;
d) os títulos das tabelas devem ser suficientemente explicativos.
Conflito de Interesses
Conforme exigências do Comitê Internacional de Editores de Diários
Médicos (ICMJE), grupo Vancouver e resolução do Conselho Federal de
Medicina nº 1595/2000 os autores têm a responsabilidade de reconhecer
e declarar conflitos de interesse financeiros e outros (comercial, pessoal,
político, etc.) envolvidos no desenvolvimento do trabalho apresentado
para publicação.
Reprodução
Somente a Tendências em HIV/AIDS poderá autorizar a reprodução dos
artigos nelas contidos.
Estamos acessíveis a críticas e sugestões e poderemos ser contatados
pelos endereços eletrônicos: [email protected] e [email protected]
Dúvidas e sugestões também podem ser resolvidas através da editora:
Atha Comunicação e Editora
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- CEP 04044-000 - [email protected]
23/3/2003 10:11:44

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